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2011/2012

INFECTION A HPV QUEN EST-IL ?

PAR: EMBOLO ELISEE


MAITRE S SCIENCE BIOLOGIE MOLCULAIRE ET CELLULAIRE FACULT DES SCIENCES /UNIVERSIT DE DOUALA

PLAN DE LA PRSENTATION

Introduction Description et caractristiques des HPV Classification Biologie virale et action molculaire Mode de transmission Histoire naturelle du cancer Pathologies Facteurs de risques Diagnostique de linfection HPV Traitement, screening et prvention Problmatique dans les pays en voie de dveloppement enjeux et dfis dans les pays en voie de dveloppement actions proposes Bibliographie indicative

INTRODUCTION
Le papillomavirus humain (HPV), est largement impliqu dans la physiopathologie de nombreuses lsions pithliales, prnoplasique et noplasiques. Son rle est bien tabli comme agent tiologiques des manifestations telles que: des lsions aboutissant aux cancers anognitaux, aux verrues, aux papillomatoses. Ces lsions sont caractrises par la prsence dADN de ce virus. Il existe plusieurs gnotypes de HPV qui diffrent par leur pouvoir oncognique.

DESCRIPTION ET CARACTRISTIQUES DES HPV 1


Le Human papilloma virus est un papillomavirus qui appartient la famille des papovaviridae.; dans cette famille on y rencontre aussi le polyomavirus. Ces virus possdent un ADN bicatenaire de 3 5. 106 daltons qui se prsente sous forme hlicodale ou circulaire (structure relche par rupture dun des deux brins); la capside, non enveloppe, est icosadrique avec 72 capsomres. Ils se multiplient lintrieur du noyau des cellules cibles. Son ADN code pour plusieurs gnes diffrents, issus de trois rgions distinctes.

DESCRIPTION ET CARACTRISTIQUES DES HPV 2


on dnombre plus dune centaine de gnotypes HPV tous diffrents; ce qui complique la classification de ce virus. Trois types de classification sont observes:

CLASSIFICATION CLASSIQUE
REGNE: virus ; FAMILLE: papillomaviridae ESPECE: virus du papillome humain GROUPE: groupe I (dsDNA) GENRE: papillomavirus

CLASSIFICATION PHYLOGNTIQUE
cette classification permet de les distinguer en fonction de leur tropisme qui peut tre soit cutan soit muqueux.

LA CLASSIFICATION SELON LE POUVOIR ONCOGNIQUE

du point de vue oncognique ils sont diviss en deux groupes:

DESCRIPTION ET CARACTRISTIQUES DES HPV

les HPV de haut risques (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,51, 52, 56, 58, 59, 68, ). les HPV de bas risque ( 6, 11, 26, 40, 42, 53, 54, 55, 61, 62, 64, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 73, ). Il comporte trois rgions : prcoce (E, early), tardive (L, late)et une rgion non codante de rgulation (URR, upstream regulatory region). La rgion E comprend plusieurs cadres ouverts de lecture (E1 E7) qui codent des protines non structurales impliques dans la rplication, la transcription et la transformation cellulaire. La rgion L (L1, L2) code les protines structurales formant la capside.

BIOLOGIE VIRALE ET ACTION MOLCULAIRE 1


Trois notions fondamentales se dgagent de la biologie molculaire des cancers dues aux HPV: (1) LADN viral des HPV risque est prsent dans 90% des tumeurs. (2) Dans la plupart des cancers, lADN viral est intgr au gnome. Cette intgration interrompt la zone de lecture ORF E2 des seuls HPV risque. (3) Dans la majorit des cancers ano-gnitaux, des gnes viraux spcifiques des HPV risque sexpriment, puisque les transcrits des ORF E6-E7 peuvent tre mis en vidence dans ces lsions. Le rle des gnes viraux E6-E7 comme oncognes est clairement dmontr.

BIOLOGIE VIRALE ET ACTION MOLCULAIRE 2


Toutefois, la longue priode de latence entre la premire acquisition et lapparition des lsions, le nombre faible de personnes porteuses dHPV qui dveloppent finalement un cancer et les effets carcinognes des agents chimiques et physiques suggrent que linfection HPV, bien que ncessaire, nest pas suffisante pour une transformation maligne. LADN des diffrents types dHPV comporte des analogies gnomiques. Pourtant, seul le groupe des HPV risque lev (16-18) est impliqu dans la transformation, alors que le groupe des HPV bas risque (6-11) ne lest quexceptionnellement. Les oncoprotines des ORF E6-E7 des HPV 16 et 18 se fixent spcifiquement des protines cellulaires codes par des gnes suppresseurs du cancer. En bref, loncoprotine de lORF E7 des HPV 16 fixe le produit du gne de susceptibilit au rtinoblastome (pRb) et loncoprotine des ORF E6 des HPV 16 ou 18 fixe la protine p53 . La protine E7 des papillomavirus risque lev et bas risque se lie la protine pRb mais laffinit de liaison varie selon le type des HPV. Les protines E7 des HPV 6 et 11 ont une affinit respectivement 20 et 5fois plus faible que celle des protines E7 des HPV 16 et 18 . La liaison la protine pRb contribue au potentiel oncognique

MODE DE TRANSMISSION DES HPV


Il existe 4 modes de transmissions: TRANSMISSION SEXUELLE Cest le principal mode de contraction du virus HPV et aussi un des plus communs. TRANSMISSION PAR CONTACT DIRECT Elle seffectue travers travers des abrasions cutanes: verrues vulgaires, qui sont transmissible par frottement. TRANSMISSION PAR CONTACT INDIRECT Cest la principale voie de propagation des verrues plantaires, qui sont transmises par contact avec les objet ou surface contamin comme les sols des piscines. TRANSMISSION PERINATALE Au moment de laccouchement, une mre porteuse du virus HPV peut contaminer son enfant, induisant ainsi le dveloppement des condylomes larynges.

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

Deux groupes de gnes interviennent, dans la carcinognse: les proto-oncognes et les gnes suppresseurs. Les proto oncognes sont les gnes cellulaires susceptibles de devenir par la suite dune modification des oncognes ou gne capable de confrer le phnotype cancreux une cellule normale (la famille myc). Les gnes suppresseurs sont les gnes chargs de la rgulation ngative de la croissance cellulaire ou du contrle de son intgrit( P53, pRB) .

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

MODE DACTION DES ONCOGNES ET DES GNES SUPPRESSEURS

La protine Rb(retinoblastoma protein) Cest une phosphoprotine nuclaire; qui doit rgule laction de la protine E2F sous linfluence des CDK pendant la transition G1/S du cycle cellulaire. La protine P 53 Elle stoppe le cycle cellulaire en phase G1 pour permettre la rparation de lADN, avant la phase S. si cette rparation loupe elle induit lapoptose de la cellule en se fixant sur une squence SST( spcific sequence transactivation) de lADN et active les gnes apototiques.

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

PROTEINES E6 ET E7 des HPV HPV E7 est capable de moduler le cycle cellulaire en se fixant pRb, empchant ainsi la liaison normale de pRb avec E2F . De ces observations il apparat que loncoprotine HPV E7 contribue la transformation cellulaire par la liaison comptitive des protines cellulaires cls en se fixant pRb et p107 et en empchant de former des complexes avec E2F. E2F est libr de ses rpresseurs cellulaires et contribue ainsi son rle activateur de lexpression des gnes, en particulier ceux impliqus dans les stades du cycle cellulaire. Dun point de vue viral, cette libration du contrle ngatif conduit le cycle cellulaire la phase S, autorisant ainsi la rplication virale et par consquent la survenue des dysplasies. E6 se fixe sur la P53 empchant ainsi la cellule dentrer en apoptose

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

PATHOLOGIES LIES AUX HPV

les infections dues Human papillomavirus (HPV) sont actuellement des IST trs frquentes, parce que tous les types stimulent la multiplication de lpithlium quils infectent permettant ainsi la formation des lsions prolifratives. a) AU NIVEAU DES MUQUEUSES Pathologies dues aux HPV de bas risque Ce sont des tumeurs bnignes des muqueuses malpighiennes, communment appeles : papillomes -papillomatose du larynx : ce sont des condylomes larynges touchant les nourrissons ayant t infects par leur mre lors de laccouchement - les condylomes ano-gnitaux acumins ou crtes de coq. - les condylomes plans ano-gnitaux ou CIN 1 - la maladie de BUSCHKE-Lwenstein

PATHOLOGIES LIES AUX HPV

Pathologies dues aux HPV de haut risque - dysplasie de la muqueuse anognitale. - cancer du col de luterus. - cancer de la vulve et du vagin (VIN). - cancer de lanus. b) AU NIVEAU DE LEPIDERME - les verrues cutanes. - le syndrome de LUTZ-LEWANDOWSKY: Il sagit dune pidermodysplasie vrruciformes qui est une gnodermatose autonome rare et rcessive les HPV en cause sont le 5 et le 8.

FACTEURS DE RISQUES

FACTEURS DE RISQUES Les facteurs sexuels sont apparus prpondrants trs tt. Premiers rapports sexuels prcoces - Mariage prcoce - Age jeune la premire grossesse - Grossesses multiples - Instabilit maritale ; divorce ou partenaires sexuels multiples - Prostitution - Bas niveau socio-conomique. On peut distinguer des facteurs gnraux et locaux. FACTEURS GENERAUX -La contraception stro-progestative: (Le dithylstilbestrol (Distilbne) ou DES ). pris pendant la grossesse, il jouent un rle pas du tout ngligeable dans lapparition des adnocarcinomes cellules claires du col et surtout du vagin chez les filles issues de ces grossesses. -Le tabac: Le tabac est un facteur lui seul de risque de cancer du col indpendant des autres facteurs, avec un risque relatif de 1,5, soit une augmentation de (50%). Ce risque est fonction de la consommation de tabac.

FACTEURS DE RISQUES

Les facteurs nutritionnels: La consommation de boissons alcoolises, en particulier de la bire et des alcools forts, la consommation importante de vgtaux crucifres (choux, navets, brocolis...) et de graisses satures augmenteraient les risques. -Les facteurs lis au terrain: Au cours des tats dimmunodpression, On peut constater une infection virale (17 fois plus leve que dans le restant de la population). En consquence une surveillance cytologique rgulire est indispensable. -Facteurs gntiques: Il a t rapport des cas ou dans la mme famille des surs ou des filles et leur mre ont prsent un cancer du col et ceci sans aucun facteur risque dcelable.

FACTEURS DE RISQUES
- Labsence de dpistage:

Selon certains auteurs, la pratique rgulire de frottis cervicaux diminue le risque de dcs imputables au cancer du col de 4 sur 1000 5 sur 10 000, soit une rduction de 50%. FACTEURS LOCAUX - Les facteurs masculins: Le rle du sperme, avec les spermatozodes sont incrimins par leur ADN et auraient une action mutagne et deux types de protines prsentes dans le liquide pourraient avoir un pouvoir carcinogne ou cocarcinogne. -Les agents infectieux: Certaines infections ont pu tre considres comme facteur favorisant dans la survenue du cancer du col : - Treponema, Trichomonas vaginalis, - Neisseria gonorrhoeae, - Mycoplasma hominis, - Chlamydia trachomatis, - Cytomgalovirus et Les papillomavirus (HPV)

DIAGNOSTIQUE DE LINFECTION HPV

les manifestions des infections HPV sont trs diverses: Il sagit le plus souvent de mtrorragies, parfois de leucorrhes ou en cas de signes tardifs de douleurs pelviennes, de troubles urinaires ou rectaux voire de signes gnraux (amaigrissement, fivre, anmie). LEXAMEN CLINIQUE - La colposcopie: elle permet dobserver des formes bourgeonnantes, des formes ulcres, des formes infiltrantes stendant vers lendocol et donnant laspect dit de col en barillet Parfois le col peut paratre normal dans les formes cliniques trs limites. Il permet de rechercher une extension vaginale. - Les touchers pelviens: Ils permettent dapprcier lextension de la tumeur et de faire un bilan loco-rgional afin de mieux dfinir lattitude thrapeutique. Ce bilan se fait sous anesthsie gnrale ou sous rachianesthsie.

DIAGNOSTIQUE DE LINFECTION HPV

- le PAP test ou frottis PAP: Cest un examen de premire ligne, dans le cadre du screening des prcurseurs du cancer du col utrin. Ce test cytologique le dfaut de laisser un certain nombre de rsultats incertains (ASCUS). - le gnotypage: Elle est pratique dans le cas dun ASCUS.

TRAITEMENT, SCREENING ET PRVENTION

TRAITEMENT: Il nexiste pas de traitements visant liminer, les virus HPV; seul la destruction des lsions qui ne sont pas rsorbes dellesmmes, peut tre envisages, grce diffrentes mthodes: cryothrapies, laser, conisation. SCREENING: Il est recommand dffectuer un screening annuel chez le gyncologue, au moyen dun Pap test. PREVENTION: - Prservatifs. - Vaccination: Deux vaccins prophylactiques sont disponibles sur le march . GARDASIL (MSD) dirig contre les HPV 6, 11, 16, 18. . CERVIVAX (GSK) dirig contre les HPV 16, 18.

PROBLMATIQUE

Problmatique dans les pays en voie de dveloppement dveloppement. Les infection HPV induisant le cancer du col de lutrus sont la principale cause de mortalit par cancer chez la femme dans les pays en dveloppement. De fortes incidences sont observes en Afrique avec des taux suprieurs 50 pour 100 000 et des taux de mortalit standardiss sur lge dpassant parfois 40 pour 100 000. La prvention primaire du cancer du col utrin repose essentiellement sur des modes de vie sains et sur la vaccination contre le VPH. La prvention secondaire du cancer du col se fait grce au dpistage des lsions prcancreuses et au diagnostic prcoce du cancer suivis dun traitement adquat. La prvention tertiaire du cancer du col de lutrus concerne le diagnostic et le traitement des cancers avrs.

ENJEUX ET DFIS

enjeux et dfis dans les pays en voie de dveloppement. dveloppement. 1) Absence de politique, stratgies et programmes de lutte contre le cancer du col de lutrus. 2) Insuffisance de donnes rcentes et compltes. 3) Lourde charge conomique et psychosociale. 4) Insuffisance voire inexistence des informations et des comptences. 5) Cot lev de la vaccination contre le VPH. 6) Indisponibilit de la prvention secondaire. 7)Moyens thrapeutiques inabordables et soins palliatifs ngligs. 8) Inaccessibilit gographique de la prvention tertiaire. 9)Insuffisance de collaboration et de coordination des interventions menes.

ACTIONS PROPOSES

laborer et mettre en uvre des programmes de prvention et de lutte contre les infections HPV fonds sur une politique clairement dfinie. Mobiliser et allouer des ressources suffisantes. Assurer la promotion de la sant et impliquer les communauts. Amliorer les connaissances et les comptences du personnel de sant. Mettre en uvre les techniques dexamen visuel pour le dpistage du cancer du col, accompagnes dun traitement immdiat. Introduire la vaccination contre le VPH comme lun des moyens de lutte contre le cancer du col de lutrus. Assurer la prise en charge des patientes atteintes de cancers un stade avanc. Mettre en place un systme de surveillance adquat, contrler les interventions et valuer limpact du programme de prvention. Renforcer la collaboration interdisciplinaire et les partenariats intersectoriel et multisectoriel pour une synergie daction.

BIBLIOGRAPHIE

Mlanie STETTLER. travail de diplme, introduction dun test de gnotypage HPV. laboratoire AMS mars 2008. Omar DAHMANI, Amal BELCAID, Ouafa EL AZZOUZI, Hayat EL HAMI. Rgulation de la Prolifration cellulaire. Q42, 2010. OMS. Le cancer du col de luterus dans la region africaine de lOMS: situation actuelles et perspectives. 67me session du comit rgional de lafrique, malabo, guine quatoriale,30 aot- 3 septembre 2010. Joseph MONSONEGO. Papilloma virus et cancer du col de luterus. mdecine/sciences 1996 ; 12 : 733-44. H.J.A. FLEURY. Virologie humaine. 4me ditions. MASSON, 2005; 14:11517. Jean-Philippe SPANO, Anne-Genevieve MARCELIN, Guislaine CARCELIN. Cancer et infection papillomavirus humain. BullCancer2005;92(1):59-64. N. CIRARU- VIGNERON, J. FERRAND. JOURNEES DIMAGERIE MEDICALE PHYSIOLOGIE & BIOLOGIE HUMAINE. LUNDI 08 NOVEMBRE 2009.