LA COLLECTION

1 > Latome 2 > La radioactivit 3 > Lhomme et les rayonnements 4 > Lnergie 5 > Lnergie nuclaire : fusion et fission 6 > Le fonctionnement dun racteur nuclaire 7 > Le cycle du combustible nuclaire 8 > La microlectronique 9 > Le laser 10 > Limagerie mdicale

> De la mdecine nuclaire aux neurosciences > INTRODUCTION

DE LA RECHERCHE L I N D U S T R I E

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mdicale

> Limagerie

LES PRINCIPES ET LES OUTILS LES APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES AUTRES APPLICATIONS THRAPEUTIQUES LEXPLORATION FONCTIONNELLE ET LIMAGERIE MDICALE DE DEMAIN
Commissariat lnergie Atomique, 2003 Direction de la communication Btiment Sige - 91191 Gif-sur-Yvette cedex www.cea.fr ISSN 1637-5408.

De la mdecine nuclaire aux neurosciences

10 > Limagerie mdicale

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10 > Limagerie mdicale

> SOMMAIRE

> INTRODUCTION
De gauche droite : Frdric Joliot, Ernest O. Lawrence et la fabrication de radiolments au centre CEA de Saclay en 1965.

CEA Roger-Viollet

L imagerie mdicale

LES PRINCIPES ET LES OUTILS 4 Techniques bases sur les rayonnements couramment utiliss en mdecine 5 Tomographie par mission de positons (TEP) et tomographie par mission de simple photon (TEMP) 6 Limagerie par rsonance magntique nuclaire (IRM) 11 LES APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES Les sciences cognitives Les maladies neurologiques En psychiatrie AUTRES APPLICATIONS THRAPEUTIQUES En cancrologie Linnovation thrapeutique LIMAGERIE MDICALE DE DEMAIN

lorigine des imageries mdicales les plus pointues : la dcouverte des radiolments artificiels.

L
PhotoDisc

15 16 18 21

Limagerie fonctionnelle permet de mieux comprendre le cerveau.

23 24 24

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CEA/L. Mdard

Examen tomographique par mission de positons.

a mdecine nuclaire et limagerie fonctionnelle sont nes de la volont du CEA de promouvoir et de dvelopper les applications du nuclaire dans les domaines de la biologie et de la sant. La mdecine nuclaire repose sur lutilisation disotopes radioactifs des fins diagnostiques et thrapeutiques. Son essor naurait pas t possible sans les acquis de la physique atomique et nuclaire. Parmi les dcouvertes dcisives, celle des radiolments artificiels par Irne et Frdric Joliot en 1934. cette poque et pour la premire fois, un isotope radioactif de courte dure de vie est cr. Les isotopes, quils soient naturels ou synthtiques, possdent les mmes proprits chimiques que leurs homologues non radioactifs. Seule diffrence: ils sont instables et cette instabilit provoque une dsintgration qui se traduit par lmission de rayonnements. Il suffit alors de disposer doutils de dtection appropris pour les suivre la trace. Cette notion de

introduction
traceur date de 1913. Elle fut invente par George de Hevesy et se trouve la base du concept fondateur de la mdecine nuclaire. En dcouvrant les moyens de produire des isotopes radioactifs, Irne et Frdric Joliot offraient la recherche en biologie des outils nuclaires dune efficacit sans quivalent. La mdecine nuclaire et limagerie fonctionnelle sont aujourdhui les seules techniques susceptibles dapporter des informations extrmement prcises sur les organismes vivants de manire non traumatique, et sans en perturber les grands quilibres. La tomographie par mission de positons (TEP) et limagerie par rsonance magntique nuclaire (IRM) constituent les principales techniques dimagerie mises en uvre au CEA dans le cadre des recherches en neuro-imagerie. Ces techniques connaissent aujourdhui un essor important et se rvlent de plus en plus indispensables aux neurosciences mais aussi linnovation thrapeutique ou encore la cancrologie.
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IRM, SCINTIGRAPHIE, TOMOGRAPHIE : UNE
MULTITUDE DE TECHNIQUES EN CONSTANTE VOLUTION.

> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

1895

W. Rntgen, physicien allemand, dcouvre les rayons X.

1896

Les principes et les outils

H. Becquerel, physicien franais, dcouvre que luranium met des rayonnements invisibles (diffrents des rayons X). Il donne le nom de radioactivit ce phnomne.

1898

P. et M. Curie, physiciens franais, isolent le polonium et le radium, deux lments radioactifs jusqualors inconnus, prsents dans le minerai duranium. Le prix Nobel de physique leur est dcern, ainsi qu Henri Becquerel, en 1903.

Lhistoire de limagerie mdicale en quelques dates. L

TECHNIQUES BASES SUR LES RAYONNEMENTS COURAMMENT UTILISS EN MDECINE
Les premiers outils dvelopps utilisent les rayons X pour la radiographie mdicale. Ds dcembre 1895, W. C. Rntgen, dcouvreur des rayons X, ralise une premire radiographie de la main de sa femme. Cette technique met en uvre la capacit des rayons X traverser le corps humain en tant plus ou moins absorbs selon la nature des tissus traverss (les os tant plus opaques et les muscles plus transparents). Ce type de rayonnement permet donc deffectuer des radiographies afin, par exemple, de dceler une fracture ou des tissus endommags par une maladie (par exemple, radiographies pulmonaires). Le scanner permet de raliser des images en coupe du corps humain. Il utilise des rayons X mais, la diffrence de la radiographie traditionnelle, le film photographique est remplac par des capteurs. Les images sont reconstruites dans un second temps. La scintigraphie utilise une petite quantit de radiolments qui sont injects par voie veineuse et se fixent prfrentiellement sur lorgane tudier. Lisotope met des rayonnements, recueillis et analyss par une gamma-camra couple un ordinateur. Cette technique trs sensible est utilise dans lexploration de la thyrode, du squelette (scintigraphie osseuse) ou en cardiologie pour valuer le fonctionnement du cur (tomoscintigraphie myocardique).
10 > Limagerie mdicale De la mdecine nuclaire aux neurosciences La radiographie, premire application dimagerie mdicale teste en 1895, recourt aux rayons X.

PhotoDisc

La scintigraphie ici, de la colonne vertbrale met en uvre une gamma-camra couple un ordinateur.

CEA

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CEA

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> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

1913

G. C. de Hevesy, chercheur hongrois, utilise le radium, isotope radioactif naturel, pour en tudier sa distribution dans le corps dun mammifre, il sagit du premier traceur.

1928

H. Geiger et W. Mller crent le premier compteur de particules charges.

1930

E. O. Lawrence, physicien amricain, met au point un acclrateur lectromagntique de haute frquence, procd qui sera ensuite repris pour le cyclotron.

1935

I. et F. Joliot, physiciens franais, reoivent le prix Nobel pour leur dcouverte des isotopes radioactifs en 1934. Lors de la confrence de remise

du prix, Frdric Joliot dclare : La mthode des indicateurs employant des radiolments synthtiques trouvera probablement des applications pratiques en mdecine. George de Hevesy utilise

le phosphore 32 pour montrer que la formation des os est un processus impliquant en permanence des pertes et des remplacements. Ses travaux sur les traceurs seront rcompenss en 1943 par un prix Nobel de chimie.

1937

J.-G. Hamilton effectue la premire utilisation clinique du sodium radioactif.

e de limagerie mdicale en quelques dates. Lhistoire de limagerie mdicale en quelques dates. Lhistoire de limagerie mdicale en quelques dates e en quelques dates.

Les progrs technologiques permettent la conception doutils de plus en plus performants pour voir linvisible.
TOMOGRAPHIE PAR MISSION DE POSITONS (TEP) ET TOMOGRAPHIE PAR MISSION DE SIMPLE PHOTON (TEMP) Utilisation des traceurs radioactifs
Dans son principe, la mdecine nuclaire consiste administrer par voie intraveineuse une molcule marque avec un isotope radioactif afin de suivre, par dtection externe, le fonctionnement normal ou pathologique dun organe. Les traceurs radioactifs prsentent les mmes proprits physico-chimiques que leurs homologues non radioactifs si ce nest quils possdent la particularit dmettre un rayonnement. Ils servent donc de balise pour suivre, laide doutils de dtection appropris, le cheminement dune molcule pralablement marque dans lorganisme. Les valeurs ainsi recueillies sont ensuite analyses et transformes laide
De la mdecine nuclaire aux neurosciences

dun modle mathmatique afin de permettre la reconstruction lcran dune image reprsentant la position du radiotraceur dans lorganisme. Lessor de cette technique dimagerie tient au fait quil sagit dune mthode unique renseignant de faon non traumatique sur la physiologie et le fonctionnement des organismes vivants.

Les atomes radioactifs de courte dure de vie, ncessaires pour limagerie nuclaire, sont obtenus laide dun cyclotron.

CEA/L. Mdard

Production des isotopes radioactifs

Principe de fonctionnement du cyclotron

Cible Champ lectrique

Le cyclotron est un acclrateur lectromagntique de haute frquence mis au point en 1929 par Ernest Orlando Lawrence aux tatsUnis. Dans son principe, le cyclotron utilise laction combine dun champ magntique et dun champ lectrique pour dlivrer un faisceau de particules acclres. Ces particules, lectriquement charges (protons, deutons), sont introduites au centre dune enceinte o rgne un vide trs pouss. Elles dcrivent une trajectoire en spirale depuis le centre du cyclotron jusquaux bords tandis que leur vitesse saccrot. Elles parcourent ainsi plusieurs tours avant dtre extraites de lacclrateur puis projetes trs grande vitesse sur une cible situe quelques mtres. Il se produit alors des transmutations avec production disotopes radioactifs et des dsintgrations datomes, lesquels retrouvent un tat stable en mettant un rayonnement.

La TEP recourt un traceur inject par voie intraveineuse, afin de suivre le fonctionnement dun organe.

Choix et production des radiopharmaceutiques

Une fois produit, latome radioactif est incorpor dans une molcule choisie en fonction de ses capacits marquer un paramtre biologique donn : mtabolique, physiologique ou encore mdica- Ensemble des transformations chimiques et physico-chimiques. menteux. Lisotope incorpor sert de balise pour reprer le devenir de la molcule concerne dans lorganisme. La production de radiopharmaceutiques ncessite des comptences spcifiques en radiochimie ainsi que des installations particulires, du mme type que les salles blanches. La courte dure de vie de certains isotopes utiliss en mdecine (tomographie par mission de positons) impose que cyclotron, laboratoires de radiochimie et appareillage dimagerie se situent proximit.
10 > Limagerie mdicale

C: Champ magntique

C
Particules

La production de radio-isotopes seffectue dans un cyclotron, combinant deux champs, lun magntique et lautre lectrique.
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> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

S. Hertz utilise de liode radioactif (131I) pour ltude de la physiologie thyrodienne.

1938

G. C. de Hevesy met au point une mthode de dtermination du volume sanguin utilisant des globules rouges marqus au phosphore (32P). J.H. Lawrence utilise ce procd pour tudier les leucmies.

1939

1942

J.-G. Hamilton effectue les premires applications thrapeutiques de l131I et du 32P.

1950

Le premier scanner manuel apparat, dot dun compteur Geiger-Mller, puis dun compteur scintillations. Cette technique sera amliore lanne suivante par B. Cassen, qui cre un scanner rectilinaire.

istoire de limagerie mdicale en quelques dates. Lhistoire de limagerie mdicale en quelques dates. Lhistoire de limagerie mdicale en quelques
Processus de limagerie par TEP

Limagerie par tomographie par mission de positons (TEP)

Une fois produit, le radiotraceur est inject au patient, en gnral par voie intraveineuse. Lorsque latome radioactif se dsintgre, le positon mis parcourt un trajet de quelques millimtres dans lorganisme avant de se combiner avec un lectron. Les deux particules sannihilent et donnent naissance lmission simultane de deux photons gamma en ligne droite et dans deux directions opposes. Cette paire de photons est recueillie par la couronne de dtecteurs de la camra positons situe autour du patient. Les diffrentes dsintgrations provenant du mme site sont recoupes au moyen de droites dont lintersection correspond la rgion mettrice. Cette particularit permet, dune part, de localiser trs prcisment le traceur dans lorganisme et, dautre part, elle

La tomographie par mission de positons est une mthode quantitative.

fait de limagerie par tomographie par mission de positons une mthode quantitative. Lensemble des donnes est enregistr, analys et transform mathmatiquement. Des algorithmes de corrections sont utiliss pour tenir compte des phnomnes de diffusion et dabsorption des rayons gamma par les tissus. Ces oprations faites, la position du radiotraceur au sein dune tranche de quelques mm dpaisseur de lorgane examin est ainsi reconstruite sur ordinateur. Par combinaison de tranches successives, on peut obtenir des images tridimensionnelles. Par la suite, laide dun modle mathmatique, les valeurs locales de radioactivit sont transformes en paramtres tels que le dbit sanguin, la vitesse de raction chimique, la densit de rcepteurs dun neurotransmetteur

Production des isotopes radioactifs

Incorporation dans une molcule

Injection du traceur et acquisition des donnes

Traitement informatique, image, interprtation

Employs, notamment, pour limagerie par tomographie, les traceurs sont des balises radioactives inoffensives que lon suit dans lorganisme.

Pour tre utilisable en mdecine, lisotope doit remplir certaines conditions : dlivrer une dose dirradiation la plus faible possible ; avoir une dure de vie dans lorganisme courte mais suffisante pour permettre une observation physiologique ; mettre un rayonnement qui prsente le plus dinnocuit possible et soit dcelable lextrieur du corps. Le rayonnement gamma, qui par nature interagit peu avec la matire, est le rayonnement le plus utilis en mdecine nuclaire (voir livret La radioactivit). On utilise donc des isotopes metteurs de rayonnements gamma ou des isotopes metteurs de positons qui donnent naissance lmission Particule de mme masse et de charge oppose llectron. de photons gamma.
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CHOIX DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Les radiotraceurs utilisent diffrentes structures chimiques ou molcules biologiques parmi lesquelles : des molcules deau (observation des variations du dbit sanguin) ; une molcule proche du glucose, le FDG (mesure de la consommation de sucre) ; des acides amins (synthse protique) ; des molcules usage diagnostique ou thrapeutique (localisation et valuation de lefficacit de mdicaments).

La tomographie par mission de simple photon (TEMP)

La TEMP utilise des isotopes radioactifs metteurs de simples photons dtects laide dune gamma-camra, compose de scintillateurs. Lmission dun photon unique rend plus dlicate
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CEA/L. Mdard

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> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

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1957

H.O. Anger invente une camra scintillations, gamma-camra capable de produire des images en corrlation avec le fonctionnement des organes, cest la scintigraphie.

1963

Godfrey Newbold Hounsfield, ingnieur britannique, met au point des algorithmes mathmatiques, qui sont appliqus ensuite par Allan M. Cormack pour les scanners.

1973
Premire image dIRM.

e limagerie mdicale en quelques dates. Lhistoire de limagerie mdicale dates.

la localisation du radiotraceur et les corrections par algorithme. la diffrence de la TEP, la tomographie par mission de simple photon nest pas une mthode quantitative. Dautres spcificits caractrisent la TEMP. Les isotopes metteurs de photons gamma (xnon 133, iode 123, techntium 99) ne figurent pas dans les molcules biologiques comme le carbone, loxygne, lhydrogne, lazote, le phosphore ou le soufre. Ils peuvent donc modifier lactivit de la molcule dintrt biologique dans laquelle ils sont incorpors. De plus, leur priode radioactive (quelques heures) est bien plus longue que celle des metteurs de positons. Cependant, les gamma-camras, plus simples techniquement et moins coteuses que les camras utilises pour la TEP, sont beaucoup plus rpandues en milieu hospitalier (cardiologie, scintigraphie osseuse).

Des techniques dimagerie fonctionnelle au service de la science, de la mdecine, de linnovation thrapeutique.

L IMAGERIE PAR RSONANCE MAGNTIQUE NUCLAIRE (IRM)
Limagerie par rsonance magntique nuclaire est une mthode dimagerie fonctionnelle dinvestigation in vivo non traumatique. Elle utilise le phnomne de la Rsonance magntique nuclaire (RMN), technique de spectroscopie dcouverte en 1946.
Instrument permettant lanalyse par dispersion dun rayonnement sous forme de spectre.

Principe de fonctionnement de la gamma-camra

Blindage en plomb Matrice de photomultiplicateurs Guide de lumire Cristal scintillateur Ordinateur Collimateur Scintillation Visualisation Calculateur de positionnement

Les gamma-camras, plus simples et moins coteuses que celles utilises pour la TEP, sont trs rpandues en milieu hospitalier.

Priode des radiolments

COMPOSITION DU CORPS HUMAIN lments % (masse) C 18 O 65 H 10 N 3 P 1,1 S 0,25 CI 0,15 Na 0,15 K 0,35 Ca 2 Fe 0,004 Mg 0,05

RADIO-ISOTOPES METTEURS DE POSITONS isotope priode

11

13

CEA/L. Mdard

15

18

76

Br

20,38 min

9,96 min

2,04 min

109,74 min

960 min

RADIO-ISOTOPES METTEURS DE PHOTONS GAMMA UNIQUES isotope priode

99

Tcm

111

In

123

133

Xe

201

TI

6,01 h

67,31 h

13,21 h

125,86 h

72,98 h

En haut, abondance compare des principaux lments prsents dans le corps humain. En bas, priode des radio-isotopes metteurs de positons, dune part, et metteurs de photons uniques, dautre part.

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> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

> LES PRINCIPES ET LES OUTILS

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LIRM utilise les proprits magntiques des noyaux atomiques des molcules prsents naturellement dans lorganisme.

CEA/A. Gonin

Lorganisme est constitu datomes ou dassemblages datomes (molcules). La RMN et limagerie par RMN (IRM) font appel aux proprits magntiques des noyaux atomiques des molcules. Elles utilisent un aimant avec un champ magntique lev et homogne ainsi quun quipement lectronique et informatique spcialis. Limagerie par rsonance magntique (ou IRM) est une technique capable dtudier des tissus dits mous, tels que le cerveau, la moelle pinire, les muscles Elle permet den connatre la structure anatomique, mais galement den suivre le fonctionnement ou le mtabolisme ; il sagit dans le premier cas dune IRM anatomique, dans le deuxime dune IRM fonctionnelle.

pour un mme noyau. Avec une onde de frquence fixe, seule une rgion entrera en rsonance et fournira un signal. En dcalant le champ magntique, une rgion diffrente se trouvera en situation de rsonance. Ceci permet de sonder une autre zone de lobjet. Le signal magntique mis par les noyaux juste aprs la rsonance est dtect et un traitement informatique permet de reconstruire une image tridimensionnelle prsente en coupes successives. IRM anatomique En observant, sous leffet dun champ magntique intense, la rsonance des noyaux dhydrogne, prsents en abondance dans leau et les graisses des tissus biologiques, on peut visualiser la structure anatomique dun organe. Cette mthode peut tre utilise pour le diagnostic de tumeurs cancreuses ou pour localiser certaines malformations (par exemple lorigine dpilepsies). IRM fonctionnelle (IRMf) Avec le dveloppement de techniques ultrarapides dacquisition et de traitement de donnes, il est devenu possible de raliser des images RMN en des temps suffisamment brefs (jusqu 0,02 seconde) pour suivre certains aspects du mtabolisme. Quand nous parlons, lisons, bougeons, pensons, certaines aires de notre cerveau sactivent. Cette activation des neurones se traduit par une augmentation du dbit sanguin local dans les rgions crbrales concernes.
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Schma dune salle IRM

cran Mdecin
Salle dimagerie par rsonance magntique.

Rideau Patient Tunnel

Console PC-STIM Unit contrle ASL Salle de contrle

Aimant 1,5 Tesla Camra ASL Projecteur Salle IRM

Principe de la rsonance magntique nuclaire (RMN)

Certains noyaux, tel que lhydrogne, sont dots dun moment magntique ou spin. Ils se comportent comme des aiguilles aimantes et adoptent diffrentes orientations selon le champ magntique. Lapplication dune onde lectromagntique de frquence adapte la frquence de rsonance peut faire basculer lorientation de ces spins, lesquels mettent des signaux lectromagntiques lorsquils retrouvent leur position dorigine. Cette technique remonte au dbut des annes 1970. Pour obtenir une image, le principe consiste appliquer un champ magntique lev et variable dans lespace de sorte que la frquence de rsonance change dun point lautre de lobjet
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Images du cerveau obtenues par IRM anatomique.

CEA/SHFJ

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LIMAGERIE NEUROFONCTIONNELLE
OFFRE DE MULTIPLES DVELOPPEMENTS EN MDECINE ET EN BIOLOGIE.

du cerveau. En faisant lacquisition dimages une cadence rapide (une image toutes les secondes), il est possible de suivre en direct, sous forme de film, les modulations de dbit sanguin lies lactivit crbrale.

Les applications aux neurosciences

La Spectroscopie par rsonance magntique nuclaire (SRM)

La SRM complte ce panel de technologies en fournissant une mthode non invasive dtude de la biochimie et du mtabolisme du systme nerveux central. Elle permet la quantification prcise de plusieurs dizaines de molcules et est base sur le mme principe que lIRM.
IRM fonctionnelle crbrale. Les rgions en jaune correspondent aux zones corticales actives lors de la stimulation du sujet.

CEA/SHFJ

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CEA.

LIRM permet dobtenir des images du dbit sanguin avec une grande prcision anatomique (1 mm) et temporelle (1/10e de seconde). La mthode la plus utilise actuellement est celle base sur laimantation de lhmoglobine contenue dans les globules rouges du sang. Lhmoglobine se trouve sous deux formes : les globules rouges oxygns par les poumons contiennent de loxyhmoglobine (molcule non active en RMN) ; les globules rouges dsoxygns par les tissus contiennent de la dsoxyhmoglobine (active en RMN). En suivant la perturbation du signal de RMN mis par cette molcule, il est donc possible dobserver lafflux de sang oxygn, qui chasse le sang dsoxygn, et ainsi les zones actives

CEA/SHFJ

Spectre RMN haute rsolution du cerveau.

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> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES

> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES

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La neuro-imagerie permet aujourdhui de comprendre le fonctionnement du cerveau.

Les outils et mthodes de neuro-imagerie ont considrablement enrichi les connaissances en neurosciences. Ces techniques se rvlent particulirement bien adaptes ltude non traumatique dorganes profonds, rputs difficiles daccs tels que le cerveau. De plus, elles permettent dtudier le fonctionnement de lorgane sans interfrer avec son fonctionnement normal. Dune faon gnrale, limagerie biomdicale sest impose au cours de ces dernires annes dans de nombreux domaines de la biologie et de la mdecine.

LES SCIENCES COGNITIVES

Limagerie fonctionnelle crbrale ou imagerie neurofonctionnelle relve de ltude des processus cognitifs humains. Elle vise relier les fonctions cognitives Mcanismes crbraux sous-tendant lesprit. suprieures (perception des objets, langage, attention, mmoire, raisonnement, action) avec leur composante biologique, les neurones. La neuro-imagerie, aujourdhui devenue indispensable aux tudes de neurosciences cognitives, est utilise chez le sujet normal ou le patient pour la dtermination des bases du calcul, du langage, de la mmoire, de la prparation laction ou encore de la conscience. Elle repose essentiellement sur lutilisation de lIRM. Les circuits crbraux, utiliss dans le processus de pense, sont les mmes que ceux requis lors de la perception ou dactions relles. En considrant que certaines formes de pense, comme lvocation de souvenirs ou
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la visualisation mentale dune image, ne sont autres que des simulations ou des reproductions dvnements que nous pourrions vivre ou que nous avons vcus, ce rsultat est loin dtre surprenant. La neuro-imagerie apporte ainsi la preuve de lutilisation de circuits crbraux communs aussi bien la pense qu la perception ou laction. Limagerie neurofonctionnelle dmontre galement les limites du traitement dune information subliminale. Des mots prsents trop De lordre du subconscient. brivement pour tre perus consciemment stimulent une fraction seulement des aires crbrales participant au processus de lecture. Cette activation, mme inconsciente, permet une reconnaissance ultrieure plus rapide du mot mais reste insuffisante pour provoquer lactivation crbrale caractristique dun effort conscient.

CEA

Vue du cerveau montrant les zones actives lors dun calcul complexe. En vert, les zones impliques chez tous ; en rouge, celles actives uniquement chez un prodige.

Variabilit de la localisation crbrale des aires du langage.

Parmi les applications de la radioactivit en physiologie et en mdecine, la tomographie par mission de positons permet de localiser des rcepteurs neuronaux afin de mieux connatre le fonctionnement du cerveau. De la mdecine nuclaire aux neurosciences

GIN/CEA-Universit de Caen

CEA

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> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES

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Limagerie crbrale dmontre que certaines zones sont actives lors dun calcul approximatif.

Dans le domaine du calcul mental, la neuroimagerie montre que deux rgions crbrales parfaitement localises sactivent ds lors que nous effectuons un calcul ou que nous rflchissons une quantit numrique. Au cours de lapprentissage de la lecture, une rgion crbrale particulire et bien dtermine se spcialise progressivement dans le codage des squences de lettres. Rcemment, au service hospitalier Frdric-Joliot du CEA, il a pu tre montr quune lsion de cette rgion ou de ses connexions se traduisait par une incapacit lire.

Les tudes menes sur les maladies neurodgnratives ouvrent la voie de nouvelles thrapies.
Les maladies neurodgnratives
En France, plus dune personne sur 500 aprs 50 ans est directement concerne par une maladie dgnrative affectant le systme nerveux central (maladie dAlzheimer, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, sclrose latrale amyotrophique, sclrose en plaques). Ces maladies, aujourdhui incurables, provoquent la mort lente et trs progressive des neurones et demeurent, pour la plupart, dpourvues de tout traitement efficace. Pour lutter contre ces pathologies, les techniques dimagerie permettent dapprhender les altrations

crbrales spcifiques des pathologies neurodgnratives et offrent la possibilit dun suivi quantifi de lefficacit thrapeutique en cours de traitement. La maladie de Parkinson se caractrise par la perte de neurones impliqus dans la production dun neurotransmetteur, la dopamine, caractrise par une dimi- Substance chimique nution du contrle des mou- modulant lactivit des cellules nerveuses. vements. La perte de ces structures crbrales peut tre observe par tomographie par mission de positons (TEP). Cette technique permet de diagnostiquer la maladie avant que les symptmes cliniques napparaissent, cest--dire ds la perte de 20 40 % de dopamine. Lanalyse par TEP permet dtudier et de dmontrer lefficacit de mdicaments neuroprotecteurs pour stabiliser ou ralentir lvolution de la maladie.

CEA/SHFJ/INSERM

LES MALADIES NEUROLOGIQUES

Le fonctionnement pathologique du cerveau est abord laide des mmes techniques dimagerie. On value le retentissement de certaines affections neurologiques sur le fonctionnement crbral gnral en mesurant, par exemple, la consommation doxygne ou le mtabolisme. Pour certaines affections particulires, il est galement possible de caractriser certains neurones en suivant la synthse de neurotransmetteurs ou leur capacit rceptionner leur surface ce Molcules permettant la transmission dune messager chimique. information dune cellule nerveuse une autre. Couple dautres techniques, limagerie crbrale constitue une aide prcieuse pour concevoir, dvelopper et valider de nouvelles approches thrapeutiques (par greffe de cellules ou thrapie gnique) ou de chirurgie interventionnelle.

Mais des zones distinctes agissent pour un calcul exact.

volution dune greffe dans la maladie de Parkinson: en rouge, apparat une augmentation de la concentration du radiopharmaceutique, signe de la reprise dactivit.

G 2

CEA/SHFJ/INSERM

Avant
CEA/SHFJ

3 mois

6 mois Aprs la greffe [18F]-Fluorodopa

12 mois

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> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES

> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES

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Ltude des greffes par TEP a rvl une rcupration des fonctions motrices et cognitives, chez des malades de Parkinson ou de Huntington.
Greffe neuronale dans la maladie de Huntington. gauche: avant lopration; droite, deux ans aprs, la rgion o les neurones ftaux ont t greffs recouvre son activit (flche blanche).

ont permis dtablir une corrlation entre la svrit clinique de la dmence, latteinte de certaines zones crbrales et la baisse dactivit de cette enzyme.

que son ablation ne provoquera aucune squelle fonctionnelle. Dans ce cadre, la TEP constitue un outil unique de diagnostic pr-opratoire. Lautisme est apparu, grce aux techniques dimagerie, comme une pathologie neurologique et non pas psychologique. Lanalyse par TEP denfants autistes montre en effet une diminution bilatrale du dbit sanguin crbral au repos, localise dans la partie suprieure du lobe temporal. En IRM, des anomalies anatomiques apparaissent dans ces mmes rgions temporales. Cette zone du lobe temporal serait lorigine de nombreux symptmes de lautisme et jouerait un rle central dans le traitement des signaux environnementaux perus par les organes Action de donner sens au visuels et auditifs et monde qui nous entoure. transcrits dans le systme nerveux. La combinaison de ces deux procds dimagerie a mis en vidence des anomalies tant fonctionnelles que structurelles.

EN PSYCHIATRIE
Limagerie crbrale permet de rechercher comment les modifications du fonctionnement du cerveau sont impliques dans les troubles mentaux, et de trouver des informations utiles au dveloppement de traitements spcifiques chez les patients.

Autres maladies neurologiques

Lpilepsie partielle, forme dpilepsie qui affecte une rgion du cortex, se caractrise en gnral par une faible efficacit des mdicaments. Seule une intervention chirurgicale permet de gurir les patients qui en souffrent. La tomographie par mission de positons permet de localiser prcisment la zone responsable des crises. Cette indication donne au mdecin lassurance
CEA/SHFJ

La maladie de Huntington se traduit par une atteinte prcoce des rcepteurs de la dopamine et une baisse de la consommation de glucose. Des greffes de neurones ftaux ont permis trois patients atteints par cette maladie de recouvrer une activit normale (travailler, nager, faire du vlo). Ltude de ces greffes par TEP a rvl une amlioration du mtabolisme nergtique, non seulement dans les zones greffes mais galement dans les aires corticales essentielles pour la ralisation de tches cognitives. Une corrlation a ainsi t tablie entre lamlioration du mtabolisme nergtique de certains circuits neuronaux et la rcupration de fonctions motrices et cognitives, perdues au cours de lvolution de la maladie. La maladie dAlzheimer se manifeste par une dmence dgnrative. Limagerie TEP a rvl des anomalies de lactivit crbrale et a mis en vidence la diminution de lactivit dune enzyme (lactylcholinestrase). Ces rsultats
De la mdecine nuclaire aux neurosciences

pilepsie partielle : lanomalie morphologique (IRM en haut) se traduit par la diminution du mtabolisme crbral (TEP, flches jaunes, en bas).

Les techniques dimagerie ont permis de rvler la dimension neurologique de lautisme.

Gauche

Droite

Rsultats obtenus avec la tomographie par mission de positons dans lautisme. Les taches vertes correspondent aux rgions prsentant une diminution significative du dbit sanguin crbral observe chez 32 enfants autistes (rgions temporales suprieures). 10 > Limagerie mdicale De la mdecine nuclaire aux neurosciences 10 > Limagerie mdicale

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CEA/M. Zilbovicius

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> APPLICATIONS AUX NEUROSCIENCES

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LES TECHNIQUES DIMAGERIE MDICALE ACTUELLES : UN ENJEU MAJEUR, NOTAMMENT
DANS LE DVELOPPEMENT DE NOUVEAUX MDICAMENTS ET LE TRAITEMENT DU CANCER.

La TEP et lIRM tentent dexpliquer les processus de dpression ou de schizophrnie.

sont galement utilises pour guider de nouvelles mthodes thrapeutiques.

La schizophrnie
La schizophrnie est une maladie mentale chronique dbutant chez ladolescent, se caractrisant par un retrait social, des dlires et des hallucinations. La TEP et lIRM ont dmontr la prsence daltrations des rgions impliques dans la slection dinformations conscientes. Une mesure des interactions de mdicaments, habituellement utiliss dans cette affection, avec les rcepteurs crbraux de la dopamine, permet de mieux connatre les doses utiles, de prciser les rgions du cerveau jouant un rle dans leffet thrapeutique ou dans les effets indsirables. Ces recherches sont utiles au dveloppement de mdicaments antipsychotiques.

Autres applications thrapeutiques

CEA

Dpression mlancolique : fusion dimage en tomographie par mission de positons mesurant lactivit nergtique rgionale, avec limage en IRM anatomique du cerveau dun patient. Les zones dhypoactivit sont dtectes individuellement.

La dpression
La dpression se traduit par des modifications localises et volutives de lactivit du cerveau mesures grce la TEP. Le cerveau apparat hypoactif lorsque les symptmes de dpression sont majeurs et son fonctionnement samliore sous leffet des mdicaments. Toutefois, le recouvrement dune activit normale prend plus de temps que la disparition des symptmes de dpression et tmoigne de la fragilit des patients la rechute pendant plusieurs mois. Les informations obtenues sur les dysfonctionnements des rgions du cerveau de patients dprims et rsistant aux traitements usuels
De la mdecine nuclaire aux neurosciences Schizophrnie : rgions altres lors du contrle des rponses dans une tche de mmoire immdiate.

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CEA/L. Mdard

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> DAUTRES APPLICATIONS

> DAUTRES APPLICATIONS

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Limagerie mdicale et la mdecine nuclaire, des techniques en pleine expansion dans le domaine de la cancrologie.

EN CANCROLOGIE
La mdecine nuclaire qui utilise principalement deux techniques dimagerie isotopique connat actuellement une expansion remarquable dans le domaine de la cancrologie. La scintigraphie utilise des radiotraceurs metteurs dun seul photon dtect laide de gammacamras. Certains radiotraceurs, notamment le gallium 67, utilis dans les lymphomes ou le techntium 99m, employ dans le dpistage du cancer du sein, fournissent des informations sur laccroissement de la densit cellulaire ou le mtabolisme des lsions tumorales. La scintigraphie permet le ciblage spcifique des molcules et une imagerie mtabolique. De plus, elle a une grande sensibilit de dtection surtout lorsque le cancer capte intensment le traceur. Quant la tomographie par mission de positons, ses applications en cancrologie concernent les cancers pulmonaires, les lymphomes, les mlanomes, les cancers du tube digestif, de la zone ORL et du sein. Elle utilise comme traceur radioactif un sucre analogue au glucose marqu au fluor 18 (le 18F-FDG) de courte dure de vie (110 minutes environ). Les cellules cancreuses ayant en effet la particularit daccrotre leur consommation de glucose, le FDG sy accumule prfrentiellement. Lanalyse par TEP de la distribution de ce compos sert dceler dventuelles tumeurs. En un seul examen, il est alors possible de diffrencier le tissu sain des tumeurs malignes et de leurs mtastases. Grce cette
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Tumeurs bronchiques avec adnopathies mtastatiques mdiastinales.

technique, les rcidives ventuelles sont dpistes plus prcocement. Lanalyse par TEP de la distribution du FDG, pratique peu aprs ladministration dun traitement anticancreux, permet galement dvaluer beaucoup plus rapidement la rponse aux traitements et de mieux les adapter.

mdicament contre la schizophrnie. Par tomographie par mission de positons, ces essais nont ncessit que onze patients et quelques jours pour aboutir un rsultat quivalent et mme plus prcis. La tomographie par mission de positons propose une mthode unique pour tudier le mcanisme daction dun mdicament directement chez lhomme. Le traceur choisi peut tre le principe actif du mdicament ou un paramtre physiologique reprsentatif de limpact quil peut avoir. Ces tudes aident ltablissement des futures posologies. Cependant, bien avant ltablissement de ces posologies, cest--dire ds les premires phases de dcouverte et de dveloppement du mdicament, la TEP se rvle dj un outil prcieux et permet destimer, ds les premiers

essais, la distribution du mdicament ainsi que sa facult agir sur une cible prdtermine. Ces tudes vitent trs tt le dveloppement de mdicaments aux effets indsirables trop nombreux rsultants dune mauvaise localisation du principe actif. Dans une phase plus avance de dveloppement, le mcanisme daction du mdicament chez le sujet sain et chez le malade est valu pour vrifier le concept pharmacologique du compos. Enfin, lorsque des marqueurs spcifiques dune pathologie existent, lefficacit du mdicament peut tre mesure avec prcision avant lautorisation de mise sur le march. La TEP a ainsi permis de confirmer lefficacit de traitements mdicamenteux visant ralentir ou stabiliser lvolution de la maladie de Parkinson. Cest dans le domaine des mdicaments agissant sur le cerveau que lavance procure par la TEP a t la plus spectaculaire ces dernires annes.

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LINNOVATION THRAPEUTIQUE
Dans le domaine de linnovation thrapeutique, lusage de la TEP rduit considrablement les dlais dautorisation de mise sur le march et diminue dautant les cots de dveloppement de nouveaux mdicaments. Ainsi par exemple, il aura fallu huit ans et plusieurs milliers de patients pour fixer, par des mthodes conventionnelles, la posologie et les doses limites dun
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Grce la TEP, dterminer la posologie adapte et tester lefficacit dun mdicament peuvent ne ncessiter que quelques jours.
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LE CEA CONTRIBUE AU DVELOPPEMENT DE NOUVELLES MTHODES DIMAGERIE ET DE NOUVELLES THRAPIES.

> LIMAGERIE MDICALE DE DEMAIN

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Limagerie mdicale de demain

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Limagerie fonctionnelle est une discipline en plein essor. Rgulirement, de nouvelles mthodes apparaissent et les recherches dans ce domaine sont de plus en plus importantes et varies. Son utilisation dans les milieux hospitaliers saccrot et sintensifie. Les tats-Unis, avant les autres, ont pris la pleine mesure de ce besoin et des retombes potentielles de limagerie. En Europe, le service hospitalier Frdric-Joliot du CEA est aujourdhui le seul centre regrouper sur un mme site, lensemble des mthodes dexploration fonctionnelle chez lhomme, tout en possdant galement des laboratoires de recherche fondamentale et une unit clinique en mdecine nuclaire. Comme nous lavons vu, une meilleure comprhension du fonctionnement du cerveau humain aura un impact direct dans diffrents domaines de la sant : neuroradiologie et imagerie mdicale, neurologie, neurochirurgie, psychiatrie de ladulte et de lenfant. Pour cela, la science a besoin actuellement doutils encore plus prcis et plus rapides, pour repousser plus loin les limites dans lexploration du cerveau. Dans ce cadre, le CEA, en partenariat avec les autres organismes de recherche nationaux et les universits, envisage la cration de deux nouveaux centres dimagerie : le premier, NeuroSpin, est un centre de neuroimagerie en champ intense. Il repose sur limagerie par rsonance magntique utilisant un aimant trs haut champ magntique et dot de calculateurs trs puissants. Car lIRM permet
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Deux nouvelles plates-formes technologiques pour mieux comprendre le cerveau humain et gurir les maladies neurodgnratives.
dobserver des organes profonds avec une sensibilit dautant plus grande que le champ magntique est intense. le second, Imagene, est une plate-forme dimagerie prclinique pour la thrapie gnique et cellulaire ddie notamment aux traitements des maladies neurodgnratives comme les maladies de Parkinson et de Huntington. Tous deux situs en rgion Ile-de-France, ces centres permettront de fdrer, autour de ressources exceptionnelles et doutils performants, des quipes multidisciplinaires du plus haut niveau composes de physiciens, neurobiologistes, psychologues, linguistes, cliniciens, mdecins, virologistes et spcialistes en imagerie. Lensemble de ces installations donnera aux quipes les moyens de poursuivre et damplifier leurs recherches, permettra dvaluer de nouvelles mthodes dimagerie et de nouvelles thrapies et assurera la formation des jeunes mdecins et chercheurs tout en contribuant la constitution dun ple dexcellence en matire dimagerie neurofonctionnelle.
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