01/01/2012

DR. SERGIO CASTILLO SUAZO

FARMACOLOGIA DE LAS HORMONAS SEXUALES

Se conocen como hormonas gonadotrficas a las hormonas pituitarias LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona folculo estimulante) y tambin a la hCG placentaria (gonadotrofina corinica) debido a sus acciones sobre las gnadas. La sntesis y secrecin de LH y FSH est regulada por la hormona hipotalmica GnRH (hormona liberadora de gonadotrofinas) y por los esteroides gonadales.

HIPOTALAMO Opioides Dopamina GABA Noradrenalina

-

NEURONA GnRH
+

HIPOFISIS Fig. 1 El generador de pulso hipotalmico, localizado en el ncleo arqueado del hipotlamo, funciona como un reloj neuronal que dispara a intervalos horarios regulares. Esto produce la liberacin peridica de gonadotrofina liberadora de hormona (GnRH), FSH LH desde neuronas que la contienen, hacia la vasculatura portal hipotalmica-hipofisiaria. Las neuronas que contienen GnRH reciben estmulos inhibitorios de neuronas opiceas, dopaminrgicas, y GABArgicas y estmulos positivos de neuronas noradrenrgicas. Los pulsos de GnRH gatillan la liberacin intermitente de hormona luteinizante (LH) y hormona folculo estimulante (FSH) desde la hipfisis. Esto origina un perfil plasmtico pulstil. La OVARIO FSH y la LH regulan la produccin ovrica de estrgeno y progesterona, las cuales ejercen controles de feedback negativos.

ESTRADIOL

PROGESTERONA

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En los varones, la LH acta sobre las clulas de Leydig testiculares estimulando la sntesis de novo de testosterona. La FSH acta sobre las clulas de Sertoli estimulando la produccin de protenas y nutrientes necesarios para la maduracin del espermatozoide. En mujeres, la FSH estimula el crecimiento de los folculos ovricos en desarrollo e induce la expresin de receptores de LH tanto en la teca como en las clulas granulosas; tambin regula la actividad de la aromatasa en las clulas granulosas, estimulando la produccin de 17 -estradiol. La LH acta sobre las clulas teca estimulando la sntesis de androstenediona, el principal precursor de 17 -estradiol ovrico en mujeres premenopusicas. La LH tambin es necesaria para la ruptura del folculo dominante durante la ovulacin y para la sntesis de progesterona por el cuerpo lteo. Finalmente, la LH induce la expresin del receptor a FSH en las clulas granulosas, es decir, juega un rol permisivo en la accin de la FSH. La gonadotrofina corinica humana (hCG) posee la accin biolgica de la LH en los animales. Los receptores de LH/hCG se expresan en el ovario en las clulas de la teca, las intersticiales, las de la granulosa madura de folculos antrales y preovulatorios, y lutenicas. En el testculo los receptores de LH/hCG se encuentran nicamente en las clulas de Leydig. Los estrgenos y los progestgenos producen numerosas acciones fisiolgicas. En mujeres, stas incluyen efectos en el desarrollo, acciones neuroendocrinas implicadas en el control de la ovulacin, la preparacin cclica del tracto reproductor para la fertilizacin y la implantacin y acciones importantes en el metabolismo mineral, de carbohidratos, proteico y lipdico. Tambin se ha demostrado que los estrgenos tienen acciones importantes en los varones, que incluyen efectos en los huesos, en la espermatognesis y en el comportamiento. Los rasgos bsicos de la biosntesis, biotransformacin y eliminacin de estas hormonas son conocidos y su receptor nuclear se encuentra caracterizado. Usos teraputicos La GnRH sinttica y los anlogos de GnRH son usados con fines de diagnstico para diferenciar entre defectos hipofisiarios o hipotlamicos en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrfico y en la reproduccin asistida. El uso teraputico de estrgenos y progestgenos es amplio, y sus efectos farmacolgicos son extensiones de su actividad fisiolgica. Los usos ms comunes de estos frmacos son: terapia de reemplazo hormonal en mujeres post-menopusicas y como anticonceptivos, pero los compuestos especficos y la dosificacin son substancialmente diferentes en estas dos situaciones Tambin se dispone de antagonistas del receptor de estrgeno y progesterona. El uso principal de antiestrgenos es en el tratamiento del cncer de mamas dependiente de estrgeno. En ginecologa, estos antagonistas se usan en el tratamiento de la infertilidad femenina. Hasta ahora, el uso principal de los anti-progestgenos ha sido en el aborto mdico, pero se estn desarrollando otros usos. Los estrgenos naturales ms potentes en humanos son el 17 -estradiol, seguido de estrona y estriol. La Fig. 2 muestra la via biosinttica de estrgenos. Muchos compuestos esteroidales y no esteroidales exhiben actividad estrognica. En la Tabla 1 se muestra algunos de estos compuestos.

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Tabla 1 Estrgenos esteroidales Agentes no esteroidales con actividad estrognica

Dietilestilbestrol p,p-DDT (pesticida) Bisfenol A (sntesis de plsticos) Bifenilos clorinados (qumico de uso industrial) Genistena (flavonas de plantas)

Estradiol Estriol Etinil estradiol Mestranol Quinestrol Figura 2

CH 3 CH 3 HO

CH 3 CH 3

OH

CH 3 CH 3

OH

Hidroxilasa
HO

, Hidroxilasa
O deshidrogenasa

Dehidroepiandrosterona 16 -hidroxidehidroepiandrosterona -hidroxiandrostenediona 16 Hidroxilasa , deshidrogenasa , aromatasa

CH 3 CH 3 O CH 3 O CH 3 OH OH

Aromatasa
HO

Deshidrogenasas , hidroxilasa
HO

Androstenediona Deshidrogenasa
CH 3 CH 3 OH

Estrona Deshidrogenasa
CH 3 OH

Estriol Hidroxilasa

Aromatasa

A B
O HO

Testosterona

Estradiol

El anillo A es la estructura responsable de la unin de alta afinidad y selectividad al receptor de estrgeno. Muchos de los compuestos policclicos de aplicacin industrial contienen un anillo fenlico que imita al anillo A de los esteroides.

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La progesterona sufre una extensa degradacin de primer paso, lo que limita la administracin de la hormona natural a la va intramuscular o a supositorios vaginales. Recientemente se ha formulado una preparacin de progesterona micronizada, en cpsulas gelatinosas que contienen altas concentraciones de progesterona a la forma de pequeas partculas suspendidas en aceite, que permiten la administracin oral. Aunque la biodisponibilidad de esta formulacin es baja, permitira obtener niveles sricos eficaces. Los progestgenos son compuestos con actividad biolgica similar a la progesterona, pero con actividad por via oral. La medroxiprogesterona acetato (MPA) y el megestrol acetato (pregnanos) son esteroides con actividad muy similar a progesterona que se usan en la terapia de reemplazo postmenopusica; una forma de depsito de MPA se usa como forma inyectable en anticonceptivos de accin larga. Los derivados 19nortestosterona (estranos) fueron diseados para el uso en anticonceptivos orales y aunque su actividad es predominantemente progestacional, tambin exhiben actividad andrognica y otras actividades. Los gonanos son una serie ms nueva derivada de los estranos que posee menor actividad andrognica y que est siendo usada como progestgenos de los anticonceptivos orales de tercera generacin. La Tabla 2 muestra los progestgenos ms comunes y la Fig. 3 la va sinttica de la progesterona. Receptores de estrgenos Forman parte de la familia de los receptores nucleares. Existen 2 tipos de receptores, productos de genes diferentes: RE y RE . El RE es ms abundante en el tracto reproductor femenino, especialmente tero, vagina y ovarios, en las glndulas mamarias, hipotlamo, clulas endoteliales y msculo liso vascular. RE se expresa principalmente en la prstata y, en menor grado, en pulmn, cerebro, y vasculatura. Estos receptores parecen tener distintas funciones biolgicas y pueden responder distinto a diferentes compuestos estrognicos; sin embargo, ambos receptores parecen reconocer secuencias de ADN similares y, por lo tanto, regulan muchos genes blancos similares. El estrgeno entra por difusin pasiva a la clula y se une a un RE en el ncleo; una vez activados por el ligando, ambos receptores aumentan o disminuyen la sntesis de ARN mensajero por los genes blancos. La unin del ligando induce la dimerizacin del receptor; este cambio conformacional aumenta la afinidad y la velocidad de unin al ADN. El complejo ER/ADN recluta protenas co-activadoras que se unen a la regin promotora del ADN, inicindose la transcripcin. La interaccin con un antagonista tambin promueve dimerizacin y unin al ADN; sin embargo, este cambio conformacional es diferente al producido por un agonista y facilita la unin de co-represores, es decir, se reduce la habilidad del aparato transcriptor. Aparentemente, los ER y presentan distinta afinidad con co-activadores y corepresores y, en clulas que expresan ambas isoformas del receptor, las acciones de ER parecen ser opuestas a las acciones de ER . Los estrgenos son altamente eficaces para la mayora de los propsitos teraputicos. Por ello, la decisin de usarlos depende de la razn riesgo/beneficio para cada paciente. Los mayores riesgos postulados histricamente han sido cncer, tromboembolismo, cambios en el metabolismo de carbohidratos y lpidos, hipertensin, clculos biliares,

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nuseas, migraas, cambios en el comportamiento y otras reacciones adversas menores.

Tabla 2
Agentes similares a progesterona (Pregnanos) Progesterona Megestrol acetato Medroxiprogesterona acetato Agentes similares a 19-Nortestosterona (Estranos) 19-Nortestosterona Noretindrona Etinodiol diacetato Norgestrel Desogestrel

Agentes similares a Norgestrel (Gonanos)

Figura 3
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 HO
C

CH 3 CH 3

CH 3
C

=O

=O

HO

Colesterol

Pregnenolona 17 -Hidroxipregnenolona

Progesterona Deoxicorticosterona Corticosterona

Testosterona Cortisol

18-Hidroxicorticosterona Aldosterona

Receptor de progesterona A diferencia de los estrgenos, el receptor de progesterona favorece la unin de un anillo A no fenlico. Otros receptores esteroidales tambin unen esta estructura; as, algunos progestgenos sintticos (especialmente los estranos) exhiben unin limitada a los receptores de glucocorticoides, andrgenos y mineralocorticoides, lo que, probablemente, explicara sus actividades no progestacionales.

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Un solo gen produce las dos isoformas del receptor a progesterona (RP-A y RP-B). El sitio activo de unin a ligandos es idntico en ambas isoformas. En ausencia de ligando, el RP se encuentra en el ncleo a la forma de monmero inactivo unido a protenas de choque por calor (HSP-90, HSP-70 y p59). La unin de progesterona disocia estas protenas, se fosforila el receptor y se forman dmeros que se unen con alta afinidad a elementos localizados en el gen blanco. La transcripcin comienza con el reclutamiento de coactivadores o por interaccin directa con factores generales de transcripcin. Antagonistas a progesterona tambin inducen la dimerizacin del receptor y unin al ADN, pero la conformacin del complejo receptor-antagonista es diferente a la del complejo receptor-agonista. La conformacin receptor-antagonista favorece la interaccin con corepresores. Las actividades biolgicas de RP-A y RP-B son distintas y depende del gen blanco involucrado. RP-A acta como inhibidor transcripcional de otros receptores esteroidales (estrgenos, glucocorticoides, mineralocorticoides y andrgenos); el RP-A unido a agonista reprime la estimulacin por estos esteroides de genes blancos. En la mayora de las clulas, el RP-B media las actividades estimulantes de progesterona; el RP-A inhibe marcadamente esta accin del RP-B. Datos actuales sugieren que RP-A y RP-B interactan con diferentes coactivadores y corepresores, lo que podra explicar, en parte, la actividad diferente de estas isoformas. Efectos de los estrgenos
Acciones en el desarrollo. Son los principales responsables de los cambios durante

la pubertad en las nias y de los caracteres sexuales secundarios en mujeres. Producen el crecimiento y desarrollo de la vagina, tero y trompas de Fallopio por accin directa. En conjunto con otras hormonas, producen aumento del tamao de las mamas por induccin del crecimiento ductual, desarrollo del estroma y la adicin de capas de grasa. Por un mecanismo desconocido contribuyen a moldear el contorno corporal, dar forma al esqueleto y al crecimiento explosivo de los huesos largos en la pubertad y que culmina con la fusin de las epfisis. Entre sus efectos tambin se encuentran el crecimiento del vello axilar y pbico, la pigmentacin de la zona genital y la pigmentacin de pezones y areola durante el primer trimestre del embarazo. Los andrgenos parecen tener un rol secundario en el desarrollo femenino; parecen contribuir al crecimiento de los huesos, el desarrollo total del vello axilar y pubiano y a la aparicin del acn debido al crecimiento y al aumento de secreciones de las glndulas sebceas. A su vez, los estrgenos parecen tener un rol importante en el desarrollo de varones. Su deficiencia no afecta el comienzo de la pubertad, pero disminuye el crecimiento, la maduracin del esqueleto y retrasa el cierre de las epfisis, por lo que el crecimiento continua en el adulto. En varones, la deficiencia de estrgeno produce hipergonadotropismo, macroorquidismo y aumento en los niveles de testosterona; tambin afecta el metabolismo de los carbohidratos y lpidos y la fertilidad en algunos individuos.
Efectos metablicos. Los estrgenos afectan varios tejidos y tienen muchas acciones

metablicas en humanos. No est claro si, en mucho de los casos, estos efectos son

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consecuencia directa de su accin hormonal o secundarios a efectos en otros sitios. Actualmente se ha demostrado que muchos tejidos no reproductivos (seo, endotelio vascular, hgado, SNC y corazn) expresan una cantidad baja de receptores a estrgenos (RE); por lo tanto, muchos de los efectos metablicos pueden ser el resultado de unin a receptores en el rgano afectado. Los estrgenos tienen efectos positivos sobre la masa sea. Tanto osteoclastos como osteoblastos contienen RE funcionales, receptores a andrgenos y receptores a progesterona. Los estrgenos en forma directa regulan los osteoblastos y aumentan la sntesis de colgeno tipo 1, osteocalcina, osteopontina, osteonectina, fosfatasa alcalina y otros marcadores de osteoblastos diferenciados. Sin embargo, la accin principal es la de disminuir el nmero y actividad de los osteoclastos. Aunque los estrgenos tienen muchos efectos sobre el metabolismo de los lpidos, los ms importantes son sus efectos sobre las lipoprotenas sricas y los niveles de triglicridos. Los estrgenos aumentan levemente los triglicridos plasmticos y reduce los niveles de colesterol total; sin embargo, se cree que el aumento en las lipoprotenas de alta densidad (HDL) y una disminucin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y lipoprotena (a) seran sus acciones ms importantes. Este aumento en la razn HDL/LDL sera uno de los beneficios de la terapia de reemplazo en mujeres postmenopusicas. Este efecto se debera a efectos hepticos directos, aunque no se excluyen otros sitios de accin. Los estrgenos tambin afectan la composicin de la bilis; aumentan la secrecin de colesterol y disminuyen la secrecin de cidos biliares. Esto lleva a un aumento de la saturacin de colesterol en la bilis y parece ser la responsable del aumento en la formacin de clculos biliares en mujeres tratadas con estrgenos. An cuando los estrgenos aumentan levemente los niveles de glucosa e insulina en ayunas, no parecen afectar mayormente el metabolismo de los carbohidratos. Los estrgenos tienen muchos efectos sobre las protenas plasmticas, especialmente sobre aquellas implicadas en unin de hormonas y en la cascada de la coagulacin. Aumentan los niveles de transcortina, de globulina de unin a tiroxina (TBG) y de globulina de unin a esteroides sexuales (SSBG, andrgenos y estrgenos). Los cambios metablicos afectan el sistema cardiovascular; entre ellos, los cambios en el metabolismo de las lipoprotenas y en la produccin heptica de protenas plasmticas: el leve aumento en los factores de coagulacin VII y XII, disminucin de los factores anticoagulantes protenas C, S y antitrombina III, disminucin de la protena inhibidora I del activador de plasmingeno (PAI-1) con un aumento concomitante de la fibrinolisis. As, tanto la coagulacin como la fibrinolisis son aumentadas por los estrgenos y un desbalance entre estas actividades puede causar efectos adversos. La administracin prolongada de estrgenos disminuye la renina plasmtica, la enzima convertidora de angiotensina, la endotelina-1 y la expresin del receptor de angiotensina-1. Las acciones de los estrgenos sobre la pared vascular incluyen aumento de la produccin de xido ntrico, a los minutos de administrados, induccin de xido ntrico sintetasa y un aumento ms lento de la produccin de prostaciclina; todos estos cambios promueven la vasodilatacin. Tambin inhiben el crecimiento de clulas del msculo liso vascular y promueven el crecimiento endotelial.

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Reacciones adversas de estrgenos. Los estrgenos pueden inducir cncer de mamas, tero, testculos, seo y renal. Un aumento de la incidencia de adenocarcinoma vaginal y cervical en hijas de mujeres expuestas a dietilestilbestrol durante el primer trimestre del embarazo demostr que la exposicin a estrgenos en las etapas del desarrollo se asocia a un aumento del cncer en humanos. Adems, la administracin de estrgenos durante el embarazo puede aumentar la incidencia de anormalidades genitales no malignas, tanto en hijas como en hijos varones. Por otro lado, el uso de estrgenos no combinados con progestgenos, como terapia de reemplazo en la postmenopausia, aumenta 5-15 veces el riesgo de carcinoma endometrial, dependiendo de la dosis y duracin de la terapia; este riesgo disminuye a niveles normales varios aos despus de discontinuar el uso de estrgenos. La relacin entre el uso de estrgenos y el cncer de mamas ha sido controversial; sto debido a la frecuencia con que se presenta esta enfermedad (1 de cada 8 mujeres que viven hasta los 85 aos) y al hallazgo que el 50 % que desarrollan este cncer no presentan otros riesgos fuera del sexo y la edad. El efecto carcinognico de los estrgenos ha sido clsicamente relacionado a sus efectos trficos; la induccin de la enfermedad sera por uno o dos mecanismos. El primero se debera a que el aumento de la proliferacin celular aumentara los errores espontneos asociados a la replicacin del ADN. El segundo se debera a que, luego que se introducen mutaciones en las clulas blancos, por este u otro mecanismo (por ejemplo, carcingenos qumicos), los estrgenos aumentaran la replicacin de clones con tales mutaciones. Un tercer mecanismo, relacionado con el metabolismo de los estrgenos, ha sido propuesto; estrgenos convertidos a semiquinonas o quinonas, u otras especies oxgeno-reactivas, podran causar dao qumico a las bases del ADN. Efectos de los progestgenos
Tracto reproductivo. La progesterona liberada durante la fase ltea del ciclo

menstrual disminuye la proliferacin endometrial, inducida por los estrgenos, y lo transforma en un endometrio secretor. Tambin cambia la abundante secrecin acuosa de las glndulas endocervicales inducida por estrgenos por una escasa secrecin viscosa. Esto tiende a disminuir la penetracin del espermio a la crvix. La progesterona suprime la menstruacin y la contractilidad uterina lo que mantiene el embarazo; por ello el uso de prgestgenos para prevenir el aborto; sin embargo, la administracin de progestgenos con este fin es cuestionable porque la causa del aborto rara vez se asocia a una disminucin de progesterona.
Glndula mamaria. Durante el embarazo y, en menor grado, durante la fase ltea, la

progesterona produce proliferacin de los acinos de la glndula mamaria. Hacia el trmino del embarazo, los acinos se llenan de secrecin y aumenta notablemente la vasculatura de la glndula, sin embargo, la lactacin slo comienza luego que los niveles de estrgenos y progesterona han disminuido despus del parto. La actividad mittica en las mamas es muy baja durante la fase folicular del ciclo menstrual para luego llegar a un peak durante la fase ltea; la progesterona gatilla un slo

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evento mittico en el epitelio mamario. Este efecto es transitorio y una exposicin continua a progesterona produce una rpida detencin del crecimiento de las clulas epiteliales. Por el contrario, la proliferacin del endometrio llega a su mximo durante la fase folicular y en la fase ltea la progesterona se opone a esta proliferacin. Este control diferente de la proliferacin en ambos tejidos es importante en la interpretacin de los efectos adversos del uso combinado de ambas hormonas.
SNC. La progesterona induce un aumento de la temperatura ( 0.56 C) en la mitad

del ciclo menstrual, que se correlaciona con la ovulacin, y que se mantiene hasta el comienzo del flujo menstrual; no se conoce el mecanismo central de esta accin, pero puede implicar una alteracin del centro regulador de la temperatura en el hipotlamo. La progesterona tambin aumenta la respuesta ventilatoria al CO2 de los centros respiratorios y lleva a una reduccin de la PCO2 arterial y alveolar durante la fase ltea y el embarazo. Adems, tiene efectos depresores e hipnticos en el SNC, lo que explica la somnolencia observada luego de su administracin. Este ltimo efecto hace que sea recomendable su administracin antes de acostarse.
Efectos metablicos. Los progestgenos tienen numerosas acciones metablicas. La

progesterona aumenta los niveles basales de insulina y el incremento de insulina postprandial, pero, normalmente, no produce cambios en la tolerancia a glucosa. Sin embargo, la administracin de progestgenos ms potentes, como norgestrel, puede disminuirla. La progesterona estimula la actividad de lipoprotena lipasa y parece aumentar el depsito de grasa. Adems, aumenta las LDL y no altera o produce una leve reduccin de las HDL; los progestgenos derivados de la 19-nortestosterona pueden tener efectos ms pronunciados sobre los lpidos debido a sus acciones andrognicas. Un estudio prospectivo de un gran nmero de mujeres postmenopusicas demostr que aunque la medroxiprogesterona no afecta en forma significativa la disminucin de las LDL inducida por estrgenos conjugados, si disminuye el efecto de stos de aumentar las HDL; sin embargo, la progesterona propiamente tal no altera el efecto de los estrgenos sobre los lpidos. Aparentemente, tambin disminuye los efectos de aldosterona en los tbulos renales y produce una disminucin de la reabsorcin de sodio, lo que puede llevar a un aumento de la secrecin de mineralocorticoides por la corteza adrenal. Efecto de estrgenos y progestgenos en el control neuroendocrino del ciclo menstrual. La naturaleza pulstil e intermitente de la liberacin de GnRH es esencial para la mantencin de los ciclos menstruales normales; la infusin constante de GnRH produce el cese de la liberacin de LH y FSH, disminucin de la produccin de estradiol y progesterona y amenorrea. El pulso generador no es dependiente de un impulso de otras regiones del cerebro; el hipotlamo tiene relativamente pocas neuronas que contienen GnRH y no existe una red de GnRH evidente. No est claro, cmo este nmero pequeo de clulas, distribuidas en forma bilateral, puede disparar en forma simultnea. La mayora de las clulas GnRH no poseen receptores a estrgenos o progesterona, pero

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pueden recibir un impulso sinptico de neuronas opiceas, simpticas y gabargicas que pueden expresar receptores a esteroides ovricos. Tampoco se conoce los mecanismos fisiolgicos que activan el pulso generador al comienzo de la pubertad. En varones, el pulso generador hipotalmico tambin libera GnRH en forma episdica, lo que provoca la liberacin pulstil de LH, necesaria para la produccin normal de testosterona por las clulas de Leydig en los testculos. La testosterona regula el eje hipotlamo-pituitaria-gnadas tanto al nivel hipotalmico como al nivel de pituitaria; la retroalimentacin es mediada principalmente por estrgenos formados va aromatizacin de testosterona. As, la administracin exgena de estrgenos disminuye los niveles de LH y testosterona en varones; la administracin de clomifeno, un anti-estrgeno, produce elevacin de la LH y sirve como test para evaluar el eje reproductivo en varones.

Ovario

Folculo

Maduracin

Ovulacin Cuerpo lteo Deg. C. lteo

Temperatura corporal LH Estradiol Progesterona FSH

Hormonas

En mujeres premenopusicas, al comienzo de la fase folicular, el pulso generador de GnRH produce el 37 correspondiente pulso de liberacin de LH y FSH, lo que produce maduracin del folculo de Graaf y secrecin de estrgenos. El efecto de los estrgenos es inhibitorio sobre 36 pituitaria y, a medida que se incrementan los niveles de estrgenos, la se reducen los niveles de LH y FSH liberados por la pituitaria y gradualmente declinan los niveles de esteroides. Inhibina, producida por el ovario, tambin ejerce una retroalimentacin negativa y disminuye los niveles de FSH. El aumento en gonadotrofinas a mitad del ciclo menstrual estimula la ruptura del folculo y la ovulacin dentro de 1-2 das. El folculo vaco da origen al cuerpo lteo que, bajo la influencia de la LH, produce grandes cantidades de progesterona y estrgenos durante la segunda mitad del ciclo. En ausencia de embarazo, el cuerpo lteo deja de funcionar despus de varios das, caen los niveles de esteroides y sobreviene la menstruacin. Cuando caen los niveles de progesterona y estrgenos, el pulso generador se activa y empieza un nuevo ciclo

Endocrino

Ovulacin

Fase folicular Menstruacin

Fase ltea

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ovrico. El aumento en progesterona durante la fase ltea afecta tanto la frecuencia como la amplitud de los pulsos de LH. La progesterona disminuye, en forma directa, la frecuencia del pulso generador hipotalmico, lo que a su vez disminuye la frecuencia de los pulsos de LH liberados por la pituitaria. La progesterona tambin ejerce un efecto directo en la pituitaria que se opone a los efectos de los estrgenos y, as, aumenta la cantidad (amplitud) de LH liberada.

USOS CLNICOS DE LAS HORMONAS SEXUALES USOS TERAPUTICO DE GnRH GnRH sinttica (gonadorelina) y agonistas de GnRH de accin prolongada (leuprolida, goserelina) son usados en protocolos de ovulacin inducida para suprimir el peak preovulatorio de LH y de esta forma prevenir la luteinizacin folicular prematura. Los anlogos poseen mayor potencia y duracin del efecto en comparacin a GnRH (t1/2 2-4 min). USOS TERAPUTICO DE GONADOTROFINAS Existen diferentes preparaciones de gonadotrofinas urinarias. La gonadotrofina corinica, que imita la accin de LH, se obtiene de la orina de mujeres embarazadas. Las menotrofinas, que contienen aproximadamente cantidades iguales de FSH y LH, se obtiene de la orina de mujeres postmenopusicas; las preparaciones de menotrofinas son relativamente impuras y se administran por via im para disminuir la incidencia de reacciones de hipersensibilidad. La urofolitrofina (uFSH) es una preparacin de FSH purificada de la cual se ha removido por inmunodeplecin la mayora de la LH. Finalmente, por inmunoconcentracin con anticuerpos monoclonales, se ha desarrollado una preparacin altamente purificada de FSH (Metrodina HP), que se puede administrar por via sc. La FSH recombinante (rFSH), es obtenida por expresin de los genes que codifican las subunidades y de FSH en lneas celulares mamferas, e imita la FSH humana. Infertilidad femenina. La infertilidad femenina afecta aproximadamente al 10 % de las parejas en edad reproductiva. Las gonadotrofinas se usan en el tratamiento de la infertilidad, para inducir la ovulacin en mujeres que no ovulan, como tambin en las tcnicas de reproduccin asistida. Cuando hay falla en la ovulacin, se administra FSH diariamente para inducir la maduracin folicular (se puede usar un agonista de GnRH de accin larga en conjunto para suprimir la secrecin endgena de LH). La respuesta ovrica a la administracin de FSH se evala por ecografa transvaginal determinando el nmero y tamao de los folculos en desarrollo; la ecografa se realiza cada 2 a 3 das a partir del da 6 o 7 del ciclo. El hallazgo de un folculo de dimetro mayor que 18 mm indica que el desarrollo folicular ha progresado en forma adecuada. Generalmente, se deja de administrar la gonadotrofina si se encuentran 3 o ms folculos de dimetro mayor de 16 mm para

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prevenir embarazos mltiples o para evitar el sndrome de hiperestimulacin ovrica. Tambin se mide el estradiol srico; niveles sricos menores de 500 a 1500 pg/mL indican una estimulacin inadecuada por gonadotrofina y niveles superiores pronostican riesgo de hiperestimulacin ovrica. Se cree que la hiperestimulacin ovrica es el resultado de un aumento de la secrecin ovrica de una substancia que aumenta la permeabilidad vascular. Se caracteriza por una rpida acumulacin de fluido en la cavidad peritoneal, trax, e incluso, pericardio. Los signos y sntomas incluyen dolor y/o distensin abdominal, nuseas, vmitos, marcado aumento de los ovarios, disnea y oliguria. Las consecuencias de la hiperestimulacin ovrica incluyen hipovolemia, alteraciones electrolticas, acumulacin anormal de fluido (ascites, efusin pleural, hemoperitoneo), sndrome agudo de insuficiencia respiratoria, eventos tromboemblicos y disfuncin heptica. Para completar la maduracin folicular e inducir la ovulacin, se administra CG un da antes de la ltima dosis de FSH. No debe administrarse CG si existe la sospecha clnica de hiperestimulacin ovrica en desarrollo. El mismo procedimiento se usa en la fertilidad asistida, slo que los vulos maduros son aspirados 36 h despus de la administracin de CG. Los vulos son fertilizados in vitro al ponerlos en contacto con espermatazoides (IVF) o por inyeccin de espermatozoide al vulo (ICSI); luego los huevos son transferidos a las trompas de Fallopio o al tero. El riesgo de embarazos mltiples depende del nmero de huevos transferidos. No existen evidencias que las menotrofinas o la FSH aumenten la tasa de defectos congnitos en nios productos de oocitos estimulados por FSH. Infertilidad masculina. En hombres con infertilidad secundaria a deficiencia de gonadotrofina, el tratamiento con gonadotrofinas puede establecer o restaurar la fertilidad. El tratamiento estndar es inducir el desarrollo sexual con andrgenos y reservar el uso de gonadotrofinas para cuando se desea el estado frtil. Esto debido al costo del tratamiento con gonadotrofinas, como tambin al desarrollo ocasional de resistencia a gonadotrofinas con su uso prolongado. Criptorqudea. La falla en el descenso al escroto de uno o ambos testculos afecta al 3% de los nios varones, pero se hace menos prevalente con la edad. El criptorquismo produce defectos en la espermatognesis y aumenta el riesgo de desarrollo de tumores de las clulas germinales. Lo indicado es reposicionar los testculos lo ms temprano posible (generalmente al ao de vida y antes de los 2 aos). Como los andrgenos estimulan el descenso de los testculos, se puede usar CG con este fin, siempre y cuando no exista bloqueo anatmico al descenso. TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL EN POSTMENOPAUSIA En las mujeres postmenopusicas se producen numerosos cambios: adelgazamiento de la piel; cambios en la uretra, vulva y genitales externos; disminucin de la altura; joroba de la espalda; protuberancia del abdomen, secundario a la osteoporosis producto de la deficiencia de estrgeno; y otros como cefaleas, cansancio y dificultad en concentrarse,

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probablemente debido a la falta de sueo inducida por los bochornos y transpiracin nocturna y otros sntomas vasomotores. La terapia de reemplazo con estrgenos puede aliviar o disminuir algunos de estos efectos por efecto directo (sntomas vasomotores, efectos sobre el esqueleto) o por efectos secundarios asociados a una sensacin de bienestar. En las dcadas de los 60 y los 70, hubo un aumento de la terapia con estrgenos en mujeres postmenopusicas con el fin de reducir los sntomas vasomotores, la vaginitis y la osteoporosis. En la dcada de los 80, un estudio prospectivo indic que este tratamiento se asociaba con un aumento importante en la incidencia de carcinoma endometrial, presumiblemente debido a la estimulacin continua de hiperplasia endometrial sin contrarresto de progesterona. Esto llev al uso de una terapia de reemplazo que incluye estrgenos, para los efectos benficos, y progestgenos, para limitar la hiperplasia endometrial. Los efectos de los progestgenos en el endometrio incluye una disminucin de la cantidad de RE, un aumento de la conversin de estradiol a estrona, que es menos potente, por induccin de la 17 -hidroxiesteroide deshidrogenasa en el tejido y/o conversin del endometrio proliferativo a secretor. En mujeres sin tero que no toleran los progestgenos o que tienen un perfil de lipoprotenas de alto riesgo, se prefiere el uso de estrgenos solos. Los regmenes usados son variados; la mayora incluyen estradiol ms medroxiprogesterona que posee menos efectos andrognicos que los derivados 19nortestosterona, pero tambin existen los que contienen los progestgenos noretindrona o norgestimato. La va de administracin es oral o transdrmica (parches). La oral expone al hgado a una alta dosis de estrgenos va vena porta y una mayor conversin de estradiol o estrona conjugada a estrona. Ambas rutas alivian los sntomas vasomotores y protegen contra la prdida sea. La va oral podra producir un mayor aumento del colesterol biliar, pero la transdrmica parece producir menores beneficios en el perfil de lipoprotenas (aproximadamente un 50 %). Entre 1993 y 1998, la Women's Health Initiative (WHI) monitore a 161809 mujeres postmenopusicas, en un rango de edad de 50 a 79 aos, con el fin de determinar los riesgos y beneficios del uso de estrgenos combinados con progestgenos en mujeres con tero y de estrgenos en mujeres histerectomizadas. Durante casi una dcada se esperaron los resultados del estudio WHI que, se supona, brindaran informacin definitiva respecto al empleo de la terapia de reemplazo hormonal en la mujer menopusica. A partir de julio de 2002, han aparecido informes de este estudio que, en general, son contrarios a lo que se esperaba y a las creencias que se tenan previamente con respecto a los beneficios y a los riesgos de estas terapias. La combinacin de 0.65 mg de estrgenos conjugados (EC) con 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, administrados en forma continua, aumenta el riesgo de sufrir enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad trombtica y cncer de mama y disminuye la posibilidad de sufrir fracturas o de padecer de cncer de colon. El empleo de igual dosis de EC sin progestgeno aumenta el riesgo de sufrir enfermedad cerebrovascular, disminuye el de sufrir fracturas y no parece ejercer efecto ni benfico ni deletreo sobre la enfermedad coronaria, la trombosis, el cncer de mama o colon. Este balance general de riesgos y beneficios es el que llev a los investigadores a concluir que no se recomiendan estas terapias para la prevencin de enfermedades crnicas de la mujer posmenopusica.

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Este estudio no consider otros efectos como clculos biliares, diabetes, funcin cognitiva y calidad de vida ni evalu los riesgos y beneficios a corto plazo cuando esta combinacin se usa para aliviar los sntomas menopusicos. TERAPIA CONTRACEPTIVA De los frmacos que requieren receta mdica, los anticonceptivos orales son los ms usados en el mundo. Desde que aparecieron en 1960, han tenido un enorme impacto sobre la sociedad ya que es un mtodo confiable, conveniente y de bajo costo para la planificacin familiar y evitar embarazos no deseados. Es importante sealar que: - los anticonceptivos hormonales constituyen unos de los frmacos ms efectivos y, para la mayora de las mujeres, tienen una baja incidencia de efectos adversos, - se encuentran disponibles en una gran variedad, que difieren en componentes, dosis y reacciones adversas y, por lo tanto, proveen de opciones teraputicas reales, - a diferencia de otros frmacos, generalmente se usan en una poblacin joven y sana, por lo que las reacciones adversas adquieren especial importancia, - adems de su efecto anticonceptivo, son benficos en otras situaciones, - sus efectos adversos no se pueden extrapolar al uso de hormonas de reemplazo puesto que las dosis y los componentes son distintos. En la dcada del 50, Pincus, Garca y Rock, en un intento de tratar la infertilidad con progestinas o una combinacin de estrgeno-progestina, encontraron que la progesterona y 19-nor progestinas bloqueaban la ovulacin en las mujeres. Sus hallazgos iniciales indicaban que tanto progestinas como la combinacin estrgeno-progestina eran efectivos; sin embargo, el temor a que los estrgenos (dietilestilbestrol) produjera cncer u otras reacciones adversas, los llev a usar progestinas solas. El compuesto usado como progestina fue noretinodrel, que estaba contaminado con pequeas cantidades de un estrgeno (mestranol). Cuando se purific la progestina, se observ que el tratamiento con sta produca sangramiento a lo largo del ciclo menstrual y menos consistencia en el bloqueo de la ovulacin. Se re-incorpor el mestranol a la preparacin y esta combinacin se us para el primer ensayo clnico a gran escala. En 1959, Enovid (noretinodrel + mestranol) fue la primera "pildora" aprobada para ser usada como anticonceptivo. En 1966 haba ms de una docena de preparados en el mercado, que contenan ya sea mestranol o etinilestradiol en combinacin con una variedad de diferentes 19-nor progestinas. Ese mismo ao se report que las progestinas sintticas podan ser usadas en forma parenteral como anticonceptivos de accin prolongada. A mediados de la dcada del 60, millones de mujeres usaban los anticonceptivos orales y en la dcada del 70 empezaron a aparecer en la literatura los primeros casos de reacciones adversas. Pronto se reconoci que estos efectos adversos eran dependientes de la dosis y que la accin sinrgica de los estrgenos con las progestinas, en bloquear la ovulacin, haca innecesario el uso de estas dosis; as, se desarrollaron los anticonceptivos de dosis bajas. El uso de preparados bifsicos y trifsicos en la dcada de los 80, redujo an ms la dosis de esteroides y las que se usan en la actualidad son las menores que pueden producir efecto anticonceptivo en forma confiable. Otro hallazgo de la dcada de los 80 fue descubrir que los anticonceptivos orales poseen numerosos efectos benficos, aunque a

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las dosis actuales se teme que stos no acompaen al efecto anticonceptivo.

Tipos de Anticonceptivos Hormonales

Anticonceptivos orales combinados

La combinacin de estrgeno y progestina son los agentes ms usados. Son altamente eficaces; tericamente poseen una efectividad del 99.9 % y una efectividad prctica de 97 a 98 %. Generalmente se combina etinil estradiol o mestranol con una variedad de progestinas. Las 19-nor progestinas varan en grado de actividades andrognica, estrognica y anti-estrognica; el desogestrel y el norgestimato, de reciente aparicin, poseen la menor actividad andrognica. Los anticonceptivos orales (AO) combinados pueden ser mono, bi o trifsicos; generalmente vienen en envases para 21 das. En los monofsicos, cada pldora trae la misma cantidad de estrgeno y de progestina; se toman por 21 das y se discontina su administracin por siete das. Las preparaciones bi o trifsicas traen 2 o 3 pldoras diferentes que contienen cantidades variables de los principios activos y se administran a diferentes tiempos durante el ciclo de 21 das. Esto reduce la dosis total de esteroides administrada y sigue en forma ms aproximada las razones de estrgeno a progestina del ciclo menstrual (razn mayor en la fase luteal). El propsito de estas preparaciones fue el reducir las dosis de progestinas para evitar efectos cardiovasculares adversos. El contenido de estrgeno vara entre 20 y 50 ug; la mayora contiene 30 a 35 ug. Los que contienen 35 ug o menos se conocen como "AO de dosis bajas" o "AO modernos". La dosis de progestina es ms variable porque depende de la potencia del compuesto usado, pero la mayora contiene 1 mg o menos de estos compuestos. El Enovid (150 ug de mestranol y 10 mg de noretinodrel) no se usa en la actualidad como AO, pero s para el tratamiento de la endometriosis y la hipermenorrea. Mecanismo de accin. Los AO combinados bloquean la ovulacin en el 95-98% de los ciclos. Suprimen la FSH y el aumento de la LH en la mitad del ciclo; disminuyen los niveles de esteroides endgenos y no se produce la ovulacin. Las acciones de los esteroides en el hipotlamo juegan un rol importante en la accin anticonceptiva. La progesterona disminuye la frecuencia de pulsos de factor liberador de gonadotrofina y la frecuencia apropiada de pulsos de la LH, fundamental para la ovulacin. Aunque los estrgenos, normalmente, no afectan la frecuencia del pulso generador, lo disminuyen marcadamente durante una ausencia prolongada de ciclo menstrual y la progesterona potencia este efecto. En teora, este efecto de los estrgenos podra estar presente cuando se administran AO durante un tiempo prolongado. Los AO tambin disminuyen la respuesta de la pituitaria al factor liberador de gonadotrofina. Los estrgenos normalmente suprimen la liberacin de FSH de la pituitaria durante la fase folicular del ciclo menstrual y esto podra explicar la falta de desarrollo folicular cuando se administra AO. Adems, dosis farmacolgicas de progestina inhiben el peak de LH, inducido por estrgenos, caracterstico de la mitad del ciclo. Otros efectos contribuiran, adems, a la extraordinaria eficacia de los AO: alteran la

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coordinacin entre el transporte del huevo en las trompas de Fallopio y el desarrollo apropiado del endometrio para su implantacin; la consistencia y propiedades del mucus cervical son importantes para la sobrevivencia y penetracin del espermio y los AO alteran estos parmetros, Sin embargo, debido a que son tan efectivos en bloquear la ovulacin, no se sabe cun importante son las otras acciones en su efecto. Reacciones adversas. Las reacciones adversas de los AO combinados se pueden clasificar en varias categoras: efectos adversos cardiovasculares, varios tipos de cncer, y un nmero de efectos endocrinos y metablicos. Existe consenso que las dosis bajas que se usan en la actualidad poseen un riesgo mnimo de alteracin de la salud en mujeres que no tienen factores de predisposicin al riesgo y que, por el contrario, estos AO pueden producir efectos benficos a la salud. Efectos cardiovasculares. Para los combinados de bajas dosis y para no fumadoras sin otro factor de riesgo, no hay aumento significativo en el riesgo de infarto al miocardio o accidente cerebral; el riesgo de tromboembolismo venoso es mnimo. Sin embargo, en mujeres fumadoras mayores de 35 aos, el riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta, especialmente, el infarto. Los estrgenos aumentan las HDL y disminuyen las LDL sricas; los progestgenos tienden a producir los efectos opuestos. Los combinados de dosis bajas no cambian en forma significativa el colesterol total o el perfil de lipoprotenas sricas, aunque se ha reportado un leve aumento en los triglicridos. Los estudios con AO combinados de dosis alta (50 ug de estrgeno y 1-4 mg de progesterona) mostraron un aumento en la aparicin de hipertensin en un 4 a 5 % de las mujeres normotensas; en hipertensas se produca un aumento de la presin en el 10 al 15 % de ellas. La incidencia es mucho menor con las dosis bajas (30 ug de estrgeno), y cualquier efecto es reversible cuando se interrumpe la administracin. Trabajos como el Nurses' Health Study, concluyeron que el riesgo relativo de HTA era mayor en +1.8veces 95% IC, entre las mujeres que utilizaban anticonceptivos orales versus las que no los utilizaban. Las mujeres con antecedentes de HTA inducida por el embarazo, las obesas, las que tienen historia familiar de hipertensin, las diabticas, las fumadoras y las que padecen de enfermedad renal, son al parecer las ms susceptibles de desarrollar HTA con estos frmacos Entre las causas responsables del aumento tensional se encuentran: el aumento del sodio intercambiable y de la insulina plasmtica, la resistencia a la insulina, el aumento de la sntesis heptica de angiotensingeno y el aumento del peso.
Cncer. Actualmente se acepta que no existe una amplia asociacin entre el uso de

AO y cncer. Los AO combinados disminuyen en un 50 % la incidencia de cncer endometrial, y este efecto dura hasta 15 aos despus de interrumpido su uso. Se supone que el efecto se debera al efecto de las progestinas de oponerse a la proliferacin inducida por estrgenos. Tambin disminuyen la incidencia de cncer ovrico, probablemente por disminucin de la estimulacin ovrica de la gonadotropina. Producen aumento de la frecuencia de cncer cervical; sin embargo, la incidencia depende de la actividad sexual, la cual transmite un virus papiloma implicado en la etiologa de la enfermedad. As, este aumento en incidencia se explicara porque las

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mujeres que usan anticonceptivos tendran mayor frecuencia de actividad sexual que las mujeres no protegidas por AO. La mayor preocupacin se centra en el cncer de mamas. En la mayora de las mujeres que usan AO durante la edad reproductiva no se produce un aumento significativo de cncer de mamas. Un grupo pequeo de mujeres que usaron AO de dosis altas por un tiempo prolongado y que empezaron a usarlos antes de los 20 aos de edad o 5 aos antes de un embarazo de trmino, presentan un aumento de 1.5 veces en el riesgo relativo de desarrollar cncer de mamas antes de los 45 aos; incluso este riesgo es menor si el preparado que usaron contena menos de 50 ug de estrgenos. En resumen, el riesgo de cncer de mamas no aumenta para la mayora de las mujeres que usan AO durante la mayor parte de los aos reproductivos, es decir, entre los 20 y los 45 aos. Efectos metablicos y endocrinos. Los AO de dosis altas producen intolerancia a la glucosa (aumento de los niveles de glucosa en ayunas y de insulina). Estos efectos han disminuido con las dosis bajas. En la actualidad no existe consenso sobre la contribucin relativa de los estrgenos y progestinas a los cambios en el metabolismo de los carbohidratos. Parecen aumentar 2 a 3 veces la incidencia de enfermedad de la vescula biliar. Esto parece deberse al efecto de los estrgenos de aumentar la razn colesterol/cidos biliares en la bilis; la solubilidad alterada del colesterol aumenta la incidencia de clculos biliares. Efectos miscelneos. Pueden producir cloasmas, nuseas, edema y cefalea suave; en una pequea fraccin de mujeres pueden precipitar ataques de migraa. Tambin, aumento de peso, acn e hirsutismo, que parecen estar mediados por la actividad andrognica de las 19-nor progestinas. Progestgenos solos Estos AO son levemente menos efectivos que los combinados; poseen una efectividad prctica de 96 a 97.5 %. Bloquean la ovulacin pero en forma menos consistente que los combinados. Estos anticonceptivos fueron desarrollados con el fin de evitar los efectos cardiovasculares adversos inherentes a los estrgenos (hipertensin, tromboembolismo) y otros efectos adversos (nuseas, sensibilidad mamaria, leucorrea, hipermenorrea, cefaleas, cloasmas, edema corneal, etc.). A diferencia de los estrgenos, los progestgenos no inhiben la unin de prolactina a sus receptores, por lo que no afectan la lactancia; adems, los progestgenos no son excretados a la leche materna. Si se acepta un riesgo remoto que pequeas cantidades de estrgenos y progestgenos puedan tener un efecto en lactantes, los progestgenos tendran la ventaja que son fcilmente degradados por stos. Las preparaciones incluyen: la "minipldora" o preparaciones orales con dosis bajas de progestinas, que se toman diariamente sin interrupcin; implantes subcutneos de 216 mg de norgestrel, para liberacin lenta y accin prolongada (hasta 5 aos); y preparaciones de acetato de medroxiprogesterona para inyeccin i.m., 150 mg cada 3 meses. Tambin existe un dispositivo intrauterino que libera pequeas cantidades locales de progesterona y que se debe cambiar todos los aos, tiene una efectividad de 97 a 98

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% y el efecto anticonceptivo, probablemente, se debe a efectos locales sobre el endometrio. Mecanismo de accin. Previenen la ovulacin en el 70 a 80 % de los ciclos; principalmente, por alteracin de la funcin hipotlamo-hipfisis-ovario, por disminucin de la frecuencia del pulso generador de factor liberador de gonadotrofina, y por bloqueo del peak de LH y FSH en la mitad del ciclo. Sin embargo, en mujeres que usan este tipo de AO, se observa una gran variacin en los patrones de LH y FSH. Se cree que estos efectos los ejercen, principalmente, a nivel hipotalmico puesto que la pituitaria de mujeres en tratamiento puede responder al factor liberador de gonadotrofina exgeno. Puesto que la efectividad es de un 96 a 98 %, se cree que otros mecanismos participaran en su efecto anticonceptivo: un mucus cervical ms espeso, que disminuira la penetracin del espermio al tero, inhibicin de la activacin de enzimas hidrolticas espermticas necesarias para la fertilizacin, disminucin de la velocidad de transporte del vulo en los tubos de Fallopio, e inhibicin del implante por alteracin de los peaks de LH y FSH, de manera que disminuye la produccin de progesterona por el cuerpo lteo. Reacciones adversas. Spotting (manchas de sangre) impredecibles y en forma irregular; sangramiento en cualquier periodo del ciclo y que ocurren dentro del primer ao de uso, son las reacciones adversas ms frecuentes y la razn por la que muchas mujeres interrumpen su uso. La incidencia disminuye en el tiempo y la amenorrea es comn al final del primer ao de uso. La mayor incidencia de embarazos ectpicos (tubales) se debera a la disminucin de la velocidad de transporte del vulo en los tubos de Fallopio Otros efectos incluyen: edema, aumento de peso e hinchazn abdominal; tambin se han reportado cefaleas y depresin. No existe evidencia epidemiolgica de aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres que usan progestinas solas, pero el efecto sobre las lipoprotenas plasmticas y el efecto a largo plazo sobre la trombosis no ha sido investigado con igual profusin que con los anticonceptivos combinados. Algunos cnceres de mamas son sensibles a progestgenos. Los distintos progestgenos no slo varan en su potencia progestgena sino que tambin en el grado de conversin metablica a compuestos estrognicos. As, los progestgenos tienen efectos estrognicos como antiestrognicos. Adems, debido a su estructura qumica similar a testosterona, presentan varios grados de actividad andrognica. Los efectos andrognicos de los progestgenos (cansancio, fatiga, alopecia, acn, hirsutismo, aumento del apetito) deberan ser menores debido a la baja cantidad de progestgenos que contiene la minipil. Contraindicaciones al uso de AO Aunque el uso de los AO modernos se considera esencialmente seguro en la mayora de las mujeres sanas, estos agentes pueden contribuir, si existiesen otros factores de riesgo, a la incidencia y severidad de algunas enfermedades. Las siguientes condiciones se consideran como contraindicaciones absolutas a su uso: historia o presencia de enfermedad tromboemblica; enfermedad vascular cerebral; infarto al miocardio; enfermedad coronaria; hiperlipidemia congnita; sospecha o

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presencia de carcinoma de mamas; carcinoma del aparato reproductivo u otras neoplasias dependientes de hormona; sangramiento vaginal anormal y no diagnosticado; sospecha o seguridad de embarazo; historia de tumores hepticos o alteracin de la funcin heptica. El riesgo de efectos cardiovasculares serios es particularmente alto en mujeres de ms de 35 aos que fuman ms de 15 cigarrillos diarios, e incluso los AO de dosis bajas estn contraindicados en tales pacientes. Varias condiciones ameritan una contraindicacin relativa y deben ser consideradas en una base personal. Estas incluyen: migraa, hipertensin, diabetes mellitus, ictericia obstructiva del embarazo o ictericia previa al uso de AO, enfermedad de la vescula biliar. Es conveniente suspender su administracin por varias semanas o un mes antes de ciruga electiva para minimizar el riesgo de tromboembolismo post-ciruga. Se deben usar con cuidado en mujeres que han sufrido diabetes gestacional o leiomiomas uterinos, y en estos casos se deben usar los de dosis bajas. Efectos estrognicos, progestgenos y andrognicos de los anticonceptivos orales Efectos estrognicos (la mayora de las pldoras con menos de 50 ug de etinilestradiol no producen efectos
laterales molestos o complicaciones mediadas por estrgeno). Nuseas Aumento tamao mamas (ductal y tejido graso) y sensibilidad de las mamas Ganancia de peso cclica debido a retencin de fluido Leucorrea Trastorno cervical o ectopa Hipertensin Aumento de la concentracin de colesterol en la vescula biliar Telangiectasia Adenomas hepatocelulares o cncer hepatocelular (raro) Accidentes cerebrovasculares (raro) Complicaciones tromboemblicas incluyendo embola pulmonar (raro) Estimulacin de neoplasias mamarias (muy raro) Efectos molestos: hipermenorrea, edema corneal, cambios en refraccin visual por cambio en la calidad de las lgrimas.

Efectos progestgenos (Tanto los componentes estrognicos como progestgenos de los anticonceptivos orales
pueden contribuir al desarrollo de los siguientes efectos adversos) Spotting al principio o al final del ciclo o sangramiento durante el ciclo Sensibilidad mamaria Cloasmas Cefaleas Oligomenorrea Hipertensin Amenorrea Infarto del miocardio (raro)

Efectos andrognicos
Aumento de los niveles de LDL-colesterol Disminucin de los niveles de HDL-colesterol Disminucin de la tolerancia a carbohidratos; aumento de la resistencia a la insulina

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Prurito

Efectos molestos: aumento del apetito y ganancia de peso; alopecia/hirsutismo; Disminucin de la libido y/o del placer
sexual; acn, piel grasa;aumento de la sensibilidad de las mamas o aumento del tamao de las mamas.

Beneficios adicionales del uso de anticonceptivos orales Los efectos benficos de los AO, aparte de los contraceptivos, incluyen efectos sobre el cncer endometrial y ovrico, una variedad de desrdenes menstruales comunes y varias otras enfermedades. Reducen la incidencia de cncer ovrico y endometrial dentro de los 6 meses de uso y disminuyen la incidencia en un 50 % al cabo de 2 aos de uso. El efecto protector dura hasta 15 aos despus de interrumpido su uso. Tambin disminuyen la incidencia de quistes del ovario y de enfermedad fibroqustica benigna de mamas. En muchas mujeres tienen efectos mayores relacionados con la menstruacin; stos incluyen menstruaciones ms regulares, disminucin de la prdida de sangre menstrual y menos anemia con deficiencia de fierro, disminucin de la tensin premenstrual y disminucin de la frecuencia de dismenorrea. Tambin disminuyen la incidencia de enfermedad plvica inflamatoria y embarazos ectpicos; adems, pueden etenuar la endometriosis. Aproximadamente el 20 % de las mujeres embarazadas son hospitalizadas antes del parto debido a complicaciones y la incidencia de muerte asociada a parto no es despreciable (en los pases desarrollados, aproximadamente 20 por 100.000 nacimientos en mujeres menores de 35 aos). Para la mayora de las mujeres y desde un punto de vista estadstico, la regulacin de la fertilidad por AO es substancialmente ms segura que el embarazo o el parto. TERAPIA CONTRACEPTIVA POSTCOITAL Varios regmenes han sido reportados como efectivos para la contracepcin postcoital: - dietilestilbestrol, 25 mg dos veces al da por 5 das, - etinilestradiol solo, 2.5 mg dos veces al da por 5 das, - estrgenos conjugados, 30 mg diarios por 5 das, - estrona, 5 mg tres veces al da por 5 das, - etinilestradiol (100 ug) y norgestrel (1 mg), administrados 2 veces (cada 12 horas), - etinilestradiol (100 ug) y levonorgestrel (0.5 mg), administrados 2 veces (cada 12 horas), - levonorgestrel (0.75 mg), administrado 2 veces (cada 12 horas). - mifepristona (RU 486), 10 mg. Los primeros mtodos consistan en dosis altas de estrgenos por 5 das. Para que fueran efectivos deban completarse los 5 das a pesar de las nuseas y los vmitos. La combinacin de etinilestradiol-norgestrel (rgimen Yuzpe) contiene dosis ms bajas de estrgenos y las reacciones adversas son menos frecuentes y menos severas. Se ha estimado una reduccin de un 75 % del riesgo de embarazo si se inicia el rgimen Yuzpe dentro de las 72 horas de efectuado el coito. La formulacin donde el progestgeno es levonorgestrel, que posee el doble de la potencia de norgestrel, se conoce como Preven.

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Dosis altas de progestgenos solos (levonorgestrel) reducen en un 89 % el riesgo de embarazo; este mtodo se conoce como el Plan B. En pases donde no estn autorizadas estas formulaciones, quienes utilizan este tipo de contracepcin recurren a la administracin de anticonceptivos orales combinados o progestgenos solos en dosis altas. En Chile existen formulaciones de AO combinados que contienen 30 mcg de etinil estradiol y 150 mcg de levonorgestrel y de progestgenos solos que contienen 30 mcg de levonorgestrel. El mtodo Yuzpe y el Plan B tienen una ventana de efectividad de 72 horas, pero son menos efectivos mientras ms tarde sean administrados. Se ha demostrado que la administracin de 1.5 mg de levonorgestrel en una sola dosis es tan efectiva como la administracin de 0.75 mg cada 12 horas No son un sustituto para la contracepcin regular; la reduccin en un 75 % del riesgo de embarazo no se compara con el 99 % de efectividad por ao de los anticonceptivos orales. An con el mtodo Yuzpe se presenta nuseas y vmitos, que impide su uso frecuente. La mifepristona es un derivado de la 19-noretindrona con potente efectos de antagonista competitivo de receptores a progesterona y a glucocorticoides. Ha sido usada como abortivo mdico y aunque, administrada a una dosis de 1/60 de la requerida para aborto (10 mg vs. 600 mg), es tan efectiva como los progestgenos solos en contracepcin de emergencia, no se vislumbra su libre comercializacin con este fin en un futuro cercano. Mientras ms temprana su administracin mayor es su efectividad. Mecanismo de accin. Se cree que varios mecanismos interferiran con el embarazo: inhibicin de la ovulacin y de la fertilizacin, alteracin de la motilidad de las trompas de Fallopio y de la receptividad a la implantacin del endometrio. Adems, estas dosis pueden acelerar el transporte del vulo, disminuyendo el tiempo disponible para fertilizacin en las trompas de Fallopio. Tambin degradan el cuerpo lteo (luteolisis), previniendo la implantacin del embrin y la unin de la placenta. Dosis altas postcoitales de estrgenos tienen efectos antiprogestgenos en el tero; esto altera el desarrollo secretor del tero, el cual exhibe una alternancia de reas edematosas y reas densamente celulares, lo que inhibe la implantacin del huevo El mecanismo por el cual mifepristona impide el embarazo es por retardo de la ovulacin y, posiblemente, retardo de la maduracin del endometrio; debido slo a un retardo en la ovulacin, se debe advertir a las pacientes que se abstengan de relaciones sexuales o usen un AO hasta el prximo periodo mestrual. Reacciones adversas. Las altas dosis de estrgenos producen, a menudo, efectos adversos serios que incluyen: cefalea, mareos, hinchazn y dolor de mamas, calambres de las piernas y clicos abdominales. Las nuseas y vmitos son frecuentes y suficientemente severos como para tener que ser tratados con antiemticos. Por las dosis altas de estrgeno y la frecuencia y severidad de las reacciones adversas, no son apropiados para el uso rutinario y, generalmente, se reservan para situaciones como violacin o incesto. La incidencia de reacciones adversas serias es tan bajo con el rgimen Yuzpe o el Plan B que la Organizacin Mundial de la Salud slo indica el embarazo como contraindicacin. La inclusin de etinilestradiol en el rgimen Yuzpe es responsable del

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aumento en la incidencia de nuseas (50 %) y vmitos (23 %) y que se considere como contraindicacin relativa historia de enfermedad tromboemblica y migraa. Con el Plan B la incidencia de nuseas y vmitos es menor (19 y 6 %, respectivamente; se considera como contraindicacin el sangramiento genital no diagnosticado. Se recomienda la administracin de una segunda dosis, precedida por un antiemtico, si la paciente vomita dentro de la hora de la administracin o se observa pastillas en el vmito. Podran presentarse efectos temporales como cefaleas, sensibilidad de mamas, mareos, fatiga y retencin de lquidos. En el 10-20 % de las mujeres se puede presentar spotting (manchas de sangre). Se debe realizar un test de embarazo si no hay menstruacin a los 21 das de administrada la contracepcin de emergencia. La mifepristona presenta pocas reacciones adversas; la incidencia de vmitos es de un 1%. Bloquea receptores a corticosteroides, por ello, est contraindicada en tratamientos crnicos con corticosteroides y en insuficiencia suprarrenal; tambin est contraindicada en porfiria, desrdenes hemorrgicos y cuando existe una terapia anticoagulante. Estas contraindicaciones son para dosis abortivas y no se sabe si son relevantes para una dosis de 10 mg. MODULADORES SELECTIVOS ANTIESTRGENOS DEL RECEPTOR DE ESTRGENO Y

El hallazgo de a lo menos dos receptores a estrgenos y cmo los ligandos alteran la conformacin del receptor permiti vislumbrar que los ligandos pueden presentar una amplia gama de actividades, desde solamente estrognicos o antiestrognicos en todos los tejidos a parcialmente estrognicos en algunos tejidos con actividad antiestrognica o sin actividad en otros tejidos. Esto permiti, en la ltima dcada, el diseo racional con patrones selectivos de actividad estrognica. Uso clnico de moduladores selectivos del receptor de estrgeno (Tamoxifeno, Raloxifeno, Clomifeno e ICI 182780). Los moduladores selectivos de los RE son compuestos con selectividad tisular. La conformacin de los RE cuando une 17 -estradiol es diferente a cuando une tamoxifeno, raloxifeno o ICI 182780. Esto tiene dos importantes consecuencias: diferentes conformaciones parecen reclutar distintos coactivadores y corepresores, por diferentes interacciones protenas-protenas en la superficie del receptor, hacia el promotor del gen en ADN como tambin el que distintos tejidos poseen un repertorio distinto de coactivadores y corepresores. El objetivo farmacolgico de estos frmacos es producir efectos estrognicos en aquellos tejidos donde las acciones son benficas (tejido seo, cerebro, hgado durante la terapia de reemplazo postmenopusica) y que no tengan actividad o que sean antagonistas en tejidos como glndulas mamarias y endometrio, donde la proliferacin celular puede ser daina. Tamoxifeno. Tiene actividad antiestrognica (glndula mamaria), estrognica (tejido seo, hgado y endometrio) o mixta. Inhibe la proliferacin de clulas cancergenas mamarias y reduce el tamao y nmero de tumores, pero estimula la proliferacin de clulas endometriales y produce engrosamiento del endometrio. Actualmente es

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ampliamente usado y es el tratamiento de eleccin del cncer mamario precoz y avanzado en mujeres de cualquier edad. La tasa de respuesta es de un 50 % en mujeres con tumores RE-positivos y de un 60 a un 70 % en mujeres con tumores RE-positivos y PE-positivos. El tratamiento con tamoxifeno aumenta 2 a 3 veces el riesgo de cncer endometrial. Tiene un efecto anti reabsortivo seo y disminuye el colesterol total, las LDL y la lipoprotena (a), pero no aumenta las HDL ni los triglicridos. La disminucin de los lpidos parece ser mayor en mujeres postmenopusicas que en premenopusicas. El tratamiento con tamoxifeno aumenta 2 a 3 veces el riesgo de trombosis de venas profundas y de embolismo pulmonar. Produce bochornos (efecto antiestrognico), descarga vaginal o sequedad vaginal, cataratas y nuseas. Raloxifeno. Es agonista estrognico en tejido seo (anti reabsortivo seo), disminuye (dosis-dependiente) en un 50 % el nmero de fracturas vertebrales. Tambin reduce el colesterol total y las LDL, pero no aumenta las HDL en mujeres postmenopusicas. No produce proliferacin ni engrosamiento del endometrio. Estudios preclnicos indican que inhibe la proliferacin de clulas cancergenas mamarias. No alivia los sntomas vasomotores de la menopausia. Los efectos adversos incluyen bochornos y calambres en las piernas; reacciones ms serias incluyen un aumento en 3 veces en la incidencia de trombosis de venas profundas y de embolismo pulmonar. Clomifeno. El efecto ms prominente de clomifeno es el aumento del tamao de los ovarios e induccin de la ovulacin en pacientes con amenorrea, sndrome de SteinLeventhal y sangramiento disfuncional con ciclos anovulatorios. El uso ms importante de clomifeno es para inducir ovulacin en mujeres con un sistema hipotlamo-hipfisis-ovario funcional y produccin de estrgenos endgenos adecuada. ICI 182780. Es un antiestrognico puro; sus efectos incluyen inhibicin de la actividad de P-glicoprotena y la expresin del gen de la aromatasa y actividad antiprogestgena. En un ensayo clnico pequeo mostr actividad en el tratamiento de tumores mamarios resistentes a tamoxifeno. INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE ESTRGENOS La administracin continua de GnRH o de agonistas GnRH de accin prolongada previene la sntesis ovrica de estrgenos pero no la sntesis perifrica a partir de andrgenos adrenales. Los inhibidores de la aromatasa, ya sea esteroidales (formestano y exemestano) o no esteroidales (anastrozole, letrozole y vorozole) han sido usados como tratamiento de segunda lnea en cncer de mamas resistente a tamoxifeno. ANTIPROGESTGENOS En presencia de progestgenos, la mifepristona acta como inhibidor competitivo de las formas A y B del receptor de progesterona. Su principal uso, desde 1982, ha sido la interrupcin del embarazo; sin embargo, tiene el potencial para numerosos usos: contraceptivo, induccin del parto, tratamiento de

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leiomiomas uterinos, endometriosis, meningiomas y cncer mamario. Administrada en las primeras etapas del embarazo, produce ruptura decidual por bloqueo de los receptores a progesterona en el tero. Esto produce desprendimiento del blastocisto, lo que disminuye la produccin de hormona corinica, lo que se traduce en una disminucin de la secrecin de progesterona por el cuerpo lteo y un aumento en la ruptura decidual. La disminucin de la progesterona, acoplada al bloqueo de los receptores uterinos, aumenta los niveles de prostaglandinas y sensibiliza al endometrio a las acciones contrctiles de las prostaglandinas. Un efecto adicional es el reblandecimiento cervical, lo que facilita la expulsin del blastocisto. Cuando se usa con fines abortivos, se administra una prostaglandina (sulprostona i.m., gemeprost intravaginal, misoprostol oral) 48 h despus de administrada la mifepristona para aumentar las contracciones del miometrio y asegurar la expulsin del blastocisto desprendido. La tasa de xito es mayor al 90 % en embarazos de menos de 49 das a contar de la ltima menstruacin. Puesto que asegurara el desprendimiento del endometrio y la menstruacin en cada ciclo, se ha propuesto su uso como contraceptivo regular en la fase ltea.