4.1.1. Hormonas placentarias polipeptdicas 4.1.1.1. Gonadotropina corionica (hCG) Durante la gestacin se produce masivamente la (hCG).

Esta molcula tiene una estructura cuaternaria con dos subunidades disimilares a y b. La subnunidad a tiene un peso molecular de 10.200, comprende 92 aminocidos. La subunidad b tiene peso de 15.500 y comprende 145 aminocidos. Las subunidades a y b aisladas no tienen actividad biolgica y al recomponerse recuperan 66% de su actividad. Contiene una gran cantidad de residuos carbohidratados los cuales prolongan su vida media. Se ha utilizado mucho su deteccin en orina y se utiliza para diagnosticar el embarazo. La actividad biolgica de la hormona est determinada por la subunidad b, la a puede ser cambiada. La cantidad de subunidad bes limitante de la cantidad de hormona secretada, por lo que la subunidad b es la activa. La mxima cantidad de esta hormona secretada durante la gestacin se produce en el humano alrededor de 9-14 semanas y coincide con el momento en que los citotrofoblastos se encuentran en la placenta en mayor abundancia. Como los sincitiotrofoblastos proceden de los citotrofoblastos se pens que la mayor produccin de hCG podra producirse por una maduracin de los sincitiotrofoblastos , pero actualmente se piensa que el factor hipotalmico LHRH que estimula en la hipfisis la hormona luteotrpica (LH), se secreta por los citotrofoblastos, y la mayor abundancia de stos producir una mayor estimulacin por el LHRH sobre los sincitiotrofoblastos,y, por consiguiente, mayor cantidad de gonadotropina corinica. Es decir, en la placenta los citotrofoblastos estimularn en sus secreciones a los sincitiotrofoblastos como el hipotlamo estimula la pituitaria en el adulto. La secrecin de hCG se incrementa en el humano cuando hay muchos fetos, y en caso de degeneracin neoplsica de los trofoblastos como el coriocarcinoma o en caso de mola hidatidiforme. En fetos con toxemia o en la diabetes mellitus de la madre, la hCG est incrementada la mayora de las veces. En caso de gestacin ectpica desciende, pero no es un sntoma muy seguro para su diagnstico. Por encima de 500 UI es diagnstico de mola hidatiforme. Biosntesis Es sintetizada en las membranas de los ribosomas. Cada subunidad a y b es sintetizada por un mRNA diferente. La mayor parte de esta hormona es sintetizada en el primer trimestre de embarazo con decadencia de su produccin al final de la gestacin. Control No se sabe qu estimula la sntesis de hCG y qu la controla desde un punto de vista fisiolgico. Se sabe que no se estimula su produccin con insulina, epinefrina, progesterona, o prostaglandinas. La dopamina inhibe su secrecin. Importancia fisiolgica Es supremamente importante en el mantenimiento del cuerpo luteo que en caso de embarazo prolonga su existencia alrededor de ocho semanas.

En un ciclo menstrual normal el cuerpo luteo dura unos 12 das, despus declinan los niveles hormonales y sobreviene la menstruacin. En caso de embarazo el cuerpo luteo subsiste las primeras siete semanas y es estimulado por la gonadotropina corinica para secretar progesterona hasta que es reemplazado, aproximadamente en 8-10 semanas de gestacin por la placenta para dicha secrecin. El mantenimiento del cuerpo luteo, en caso de gestacin, se produce por la gonadotropina corinica que es producida por el blastocito an no implantado, o por la lmina del trofoblasto, an precaria. Si antes de ocho semanas de embarazo se quita el cuerpo luteo se aborta, porque bajan los niveles de progesterona. Despus de ocho semanas, la progesterona es secretada ya por la placenta. Cuando se incrementan los niveles de hCG, se estimula la secrecin de progesterona en la placenta. Es probable que el cuerpo luteo pueda producir progesterona desde acetato, lo cual es imposible de realizar a la placenta. Adems, al principio de la gestacin se produce una interrupcin de secrecin de LH por la pituitaria materna y es por ello que la hCG mantiene el cuerpo luteo. Es muy probable que la interrupcin de LH sea debida a la supresin de LHRH por influjo de la hCG que se produce en el blastocito. Posteriormente el vulo se implanta en la placenta, y esta comienza a secretar progesterona a partir del colesterol circulante de la sangre materna. Luego, la unidad feto-placenta, comienza la produccin de esteroides. En la esteroidognesis placentaria la gonadotropina corinica parece estimular el paso de colesterol a pregnenolona y progesterona y tambin estimula la sntesis de dehidroepiandrosterona (DHEA) por la glndula adrenal fetal. Es evidente que la hCG juega un papel muy importante en la diferenciacin de las gnadas. Existe una gran correlacin entre el aumento de excrecin de hCG y la morfolgica diferenciacin de los testculos, y una considerable elevacin de testosterona en 12-18 semanas de gestacin. Quiz puede establecerse una retroalimentacin negativa entre la produccin de hCG y la secrecin de testosterona, por ello se encuentra en bajas concentraciones al final de la gestacin. Tambin se ha propuesto que la hCG es un agente inmunodepresivo que inhibe la estimulacin de linfocitos por agentes mitgenos con fitohemoaglutininas. 4.1.1.2. Lactogeno placentario (hPL) La estructura del lactgeno placentario es de una molcula polipeptdica con peso molecular de 22.300, compuesta de 191 aminocidos, y contiene 2 puentes disulfuro. No contiene residuos de carbohidratos. El 85% de sus aminocidos, 161, son idnticos a la hormona de crecimiento, y la secuencia se parece a la prolactina. En la gestacin humana se comporta como antagonista de la insulina para el metabolismo materno. En roedores se cree que tiene una accin estimulante en la secrecin de progesterona, y en el mantenimiento de los grandes niveles de dicha hormona, pero en el humano no es as. Se secreta en el sincitiotrofoblasto 5-10 das despus del vulo implantado. Su secrecin se incrementa al avanzar la gestacin y el peso de la placenta. Su produccin al trmino es de aproximadamente el 10% de todas las protenas producidas. Los mecanismos mediante los cuales la hormona es secretada, no se han elucidado totalmente. El AMP cclico, no tiene un rol regulador, mientras

que el sistema Inositol-Fosfato-Fosfolipasa C, estimula la produccin de hPL. La regulacin autocrina puede deberse a un incremento de los receptores de angiotensina II, los cuales se incrementan durante el segundo trimestre de embarazo. Importancia fisiolgica Se ha descrito que compite con los receptores de prolactina en la mama, pero no est claro. Su accin sobre el metabolismo materno parece ir encaminado a asegurar sustratos al feto, principalmente en la ltima parte de la gestacin cuando las necesidades de este se incrementan. Su principal papel, parece ser el de suministrar glucosa, aminocidos y minerales al feto desde la madre. Durante la gestacin, en la madre, hay niveles de glucosa decrecidos, con una alta concentracin de insulina y resistencia a la insulina, adems, se presenta un incremento en el plasma de cidos grasos, se piensa que todo esto ocurre por accin de la hPL que produce liplisis, inhibe la absorcin de glucosa y tambin se ha dicho que inhibe la gluconeognesis. Estudios que se han realizado en ratas normales en embarazo, concluyen que el lactgeno placentario parece tener efectos parecidos a la insulina en el metabolismo glucdico fetal, y que podra contribuir a la acumulacin del glucgeno que se produce en las ltimas etapas de la gestacin de los mamferos. A medida que aumenta la gestacin y el peso de la placenta crece, la secrecin de lactgeno placentario aumenta en todas las especies. Por consiguiente se encontraran concentraciones aumentadas de hPL en las ltimas etapas de gestacin que es cuando se producen los acmulos de glucgeno. En 1985 en estudios realizados en hepatocitos en cultivo, de feto de rata de 20 das de gestacin, con un sistema de pretratamiento con lactgeno placentario, se observ, que se atenuaban los efectos inhibidores del glucagn sobre la sntesis de glucgeno. Concluyeron que el hPL inhibe la degradacin del glucgeno en hepatocitos fetales. Puede ser entonces, que el lactgeno placentario podra estimular el almacenamiento de glucgeno en hgado fetal por inhibir los efectos glucogenolticos de glucagn y adems por estimular la glucognesis. De acuerdo con todas las conclusiones obtenidas de diferentes tipos de estudio, se piensa que es probable que durante el perodo fetal, el lactgeno placentario, es el encargado de la glucognesis de los hepatocitos fetales, posteriormente, en el neonato, se encarga la hormona del crecimiento. 4.1.1.3. Corticotrofina placentaria (ACTH) Se ha encontrado en niveles elevados en mujeres gestantes. En humano, b-lipotropina y ACTH son los productos finales ms numerosos en la placenta. No se conoce an claramente su significado fisiolgico. 4.1.1.4. Tirotropina corionica (hCT) El principal componente de hCT es una glicoprotena con un peso molecular de 28.000. Se parece ms a la tirotropina bovina que a la humana. La hormona hipotalmica (TRH) incrementa la secrecin de TSH hipofisiario pero no de tirotropina corinica. No se sabe cul es su papel fisiolgico de forma clara.

4.1.2. Hormonas esteroides Desde hace mucho tiempo, se tena conocimiento de que en la placenta se produca una cantidad enorme de esteroides. Inicialmente se pens que la placenta sintetizaba esteroides de novo desde acetato, igual a como lo hacen las gnadas o la corteza adrenal. Posteriormente se demostr que la placenta es un rgano endocrino incompleto con respecto a la sntesis de esteroides. Los esteroides se sintetizan a partir del colesterol, pero la sntesis de colesterol desde acetato se realiza por una secuencia de reacciones que tiene como enzima limitante la HMG-CoA reductasa, y la placenta carece de esta enzima. En 1970 Helling demostr que la placenta utiliza para la sntesis de progesterona el colesterol circulante del plasma materno. La produccin de estrgenos: estradiol, estriol y estrona en las glndulas productoras de esteroides se realiza a partir de la progesterona que pasa a 17-a-hidroxiprogesterona y, posteriormente, a estrogenos, con la prdida de 2 tomos de carbono, la placenta tambin carece de la enzima 17-ahidroxilasa y por consiguiente no puede realizar esta sntesis. Hasta la 8 semana de gestacin, la secrecin de progesterona la realiza el cuerpo luteo y se ha demostrado que los blastocitos de varias especies de animales sintetizan esteroides en estas etapas antes de su implantacin; sintetizan progesterona y estrgenos. La formacin de estos estrgenos se realiza por va normal desde la progesterona, por ello se encuentran niveles de 17-a-hidroxiprogesterona en plasma que desaparecen a partir de la octava semana de gestacin en humano, cuando la placenta es la fuente dominante de secrecin. Estas secreciones estrognicas del blastocito y las propias de la madre juegan, junto con la progesterona del cuerpo luteo y la hCG de la rudimentaria placenta existente, un papel importante en los procesos de implantacin del vulo. 4.1.2.1. Estrogenos Son secretados por el trofoblasto y juegan un papel muy importante en la implantacin y el desarrollo de la glndula mamaria, inducen vasodilatacin del lecho uterino vascular, e incrementan la contractilidad uterina regulando diferentes mecanismos subcelulares. La placenta carece de la enzima 17-a-hidroxilasa y no los puede producir, como en otras glndulas esteroides, a partir de la progesterona, sin embargo tiene gran dotacin enzimtica y capacidad para la aromatizacin de andrgenos C19, pero no puede llegar a ellos a partir de molculas de progesterona C21. Hoy da se sabe que los sustratos andrognicos C19, especialmente la dehidroxiepiandrosterona (DHEA), de la cual procede la estrona (E1) y el estradiol (E2) y la 16-a-hidroxidehidroepiandrosterona (16a-OH-DHEA) de la que deriva el estriol, proceden de las suprarrenales fetales y maternas el primero y del hgado fetal el segundo. Las enzimas necesarias para dichas transformaciones son, en primer lugar, la 3-b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa unida a D-4,5 isomerasas, que es el mismo complejo capaz de transformar la pregnenolona en progesterona y que, existe en la placenta. Por dichas enzimas y a partir de los andrgenos C19 citados se llega respectivamente a androstenediona y a 16-a-hidroxidehidroandrostenediona. Para la aromatizacin a estrona o a 16-a-hidroxiestrona tiene la placenta aromatasas, enzimas microsomales

placentarias del tipo de las que provocan la transformacin del colesterol en pregnenolona. Estas enzimas son oxidasas de funcin mixta con intervencin del oxgeno molecular, el NADPH y el citocromo P-450. Este complejo parece ser utilizado en la placenta, para la sntesis de todos los esteroides. Se siguen realizando estudios para establecer si est localizado en el retculo endoplsmico o en mitocondrias. La sntesis de estrgenos requiere 3 hidroxilaciones y una aromatizacin en el paso de androstenediona a estrona. Los sustratos andrognicos procedentes de las cpsulas adrenales fetales y maternas llegan a la placenta en forma de sulfatos, pero la placenta tiene una activa sulfatasa en gran cantidad que libera los sulfatos de la dehidroepiandrosterona y a la 16-a-hidroxidehidroepiandrosterona. Regulacin de la produccin de estrogenos La estimulacin de la sntesis de estrgenos en las gnadas se produce por el FSH y el LH en las clulas granulosas y en las de Leyding respectivamente. La hCG estimula la conversin de C19-esteroides a estrgenos en placentas humanas perfundidas. El cAMP produce en la placenta la formacin de estrgenos y activa la aromatasa. La capacidad de la placenta para producir estrgenos es muy grande y no parece limitada por ningn sistema enzimtico, sino ms bien es dependiente de la llegada de precursores andrognicos C19. La biosntesis de estrgenos placentarios es dependiente de la actividad adrenal fetal. 4.1.2.2. Progesterona La progesterona juega un papel muy importante en la implantacin, el mantenimiento del endometrio, el desarrollo de la glndula mamaria y posee un efecto supresivo en la actividad y proliferacin de los linfocitos. Se considera la hormona de la gestacin y de indudable importancia en su mantenimiento. Se desarrolla en los folculos ovricos que se han roto y, tambin se forma en la placenta durante la ltima parte del embarazo. Antagoniza la accin de los estrgenos en varios tejidos, incluyendo el moco cervical, el epitelio vaginal y las trompas de falopio. Cuando ocurre el embarazo, la progesterona mantiene el cuerpo amarillo, suspende la menstruacin y la ovulacin. Si no hay fertilizacin, las hormonas foliculares progestacionales sbitamente disminuyen alrededor del 26 da del ciclo, comenzando nuevamente el ciclo con el sangrado menstrual y l desprendimiento de la pared uterina. La progesterona se produce a partir del colesterol que proviene del plasma materno. En 1959 Cassmer mostr que ligando el cordn umbilical de fetos durante el 2 trimestre de la gestacin no se encontraba disminucin del pregnandiol urinario en la madre, demostrando que la sntesis de progesterona se haba mantenido independiente del feto. En el mismo experimento se encontraba, una reduccin en la excrecin de estrgenos que demostraban la contribucin del metabolismo fetal en su produccin. La primera cuestin en la biosntesis de la progesterona, es si el colesterol de la sangre materna lo toma la placenta unido a protenas de bajo peso molecular (LDL), y si en la placenta existen receptores para este complejo como en tejidos no hepticos humanos. Se ha establecido que en muchos tejidos humanos no hepticos hay receptores de membrana de alta afinidad y el complejo LDL-Colesterol es fijado e introducido por absorcin endocitsica. Las vesculas de LDL se funden por los lisosomas. Los

componentes proteicos de LDL en lisosomas producen aminocidos y por la hidrlisis de los esteres de colesterol stos se degradan a colesterol y cidos grasos. Las clulas trofoblsticas en cultivo degradan LDL. Todo esto supone una metabolizacin de LDL-Colesterol por la placenta de forma similar a otros tejidos. Las LDL estimulan la formacin de esteres de colesterol; sin embargo, estos no se encuentran ms que pequeas cantidades en el tejido placentario, tambin se ha demostrado que la progesterona inhibe una enzima clave acil-CoA-colesterol-acil-transferasa que cataliza la sntesis de dichos esteres. La progesterona se encuentra en grandes cantidades en la placenta por lo que inhibir la formacin de esteres de colesterol. De esta forma de se puede concluir que la fuente fundamental de la biosntesis de progesterona en la placenta es el complejo LDL-Colesterol maternal, la sntesis de novo de colesterol es muy limitada y adems se ha visto que la presencia de LDL la inhibe. La biosntesis de progesterona a partir del colesterol se realiza convirtiendo el colesterol (C27) a C21-esteroides por paso de ste a pregnenolona, como en todos los tejidos productores de esteroides. Este es el primer escaln en la biosntesis de todas las hormonas esteroides en todos los tejidos endocrinos y el que limita su sntesis. Para ello se rompe el enlace C20-C22 y se pierden 6 tomos de C, los de la cadena lateral del colesterol. Estos procesos se realizan en la mitocondria, sin embargo, las hidroxilaciones son microsomales con un sistema de transporte electrnico diferente, no por fosforilacin oxidativa: el transporte del material reductor arrancado al NADPH es llevado al oxgeno molecular y el ltimo eslabn reductor de oxgeno es el citocromo P-450. Estas oxidasas de funcin mixta y el citocromo P-450 se han encontrado en tejidos placentarios. La pregnenolona es convertida en progesterona por enzimas 3-ahidroxiesteroide deshidrogenasa unida a isomerasas D-4,5, isomerasas que se encuentran en placenta y en todos los tejidos productores de esteroides. Regulacin de la biosntesis de progesterona La reduccin de la cadena de colesterol (C27) con prdida de 6 tomos de C, es decir la formacin de pregnenolona es estimulada en las distintas glndulas por hormonas pituitarias; en las gnadas por LH y en la corteza suprarrenal por ACTH. Aunque se ha descrito que es estimulada en la placenta por la hCG, no es clara su actividad. Se puede afirmar que el factor limitante de dicha produccin sera la llegada del colesterol materno por el flujo sanguneo y tambin el nmero de receptores LDL sobre la superficie de las clulas trofoblsticas. 4.2. Glandula adrenal fetal