140

CAPTULO 6. OS FATORES EVOLUTIVOS

Ao discutirmos o equilbrio de Hardy e Weinberg, ficou bastante claro que a estabilidade das freqncias gnicas numa populao somente pode ser mantida se nela no estiverem atuando os fatores evolutivos, ou seja, se a populao no estiver sujeita a mutaes, seleo natural, deriva gentica e a fluxos gnicos de populaes migrantes. Os efeitos de tais fatores sero analisados no presente captulo. Antes, porm, necessrio salientar que a evoluo definida, atualmente, como a alterao das freqncias de alelos pertencentes ao conjunto gnico da populao estudada. Em vista disso, pode-se concluir que, apesar de a evoluo afetar indivduos, no so eles que evoluem e sim a populao como um todo. Assim, por exemplo, se um par de alelos A,a, que ocorre em uma determinada gerao de uma populao com freqncias p = 0,95 e q = 0,05, passar a mostrar, em uma gerrao descendente, freqncias p = 0,92 e q = 0,08, no diremos que houve evoluo dos indivduos portadores do alelo a e sim que o conjunto gnico da populao evoluiu num determinado sentido, que, no caso, foi o aumento da freqncia do alelo a.

1. MUTAO E SELEO
sabido que toda a alterao do gentipo, que surge repentina e aleatoriamente denominada mutao. Em conseqncia disso, sob esse nome esto includas tanto as alteraes submicroscpicas do material gentico, isto , as alteraes nas seqncias de bases do DNA, quanto as alteraes do material gentico visveis ao microscpio, isto , as aberraes cromossmicas. As alteraes submicroscpicas do material gentico, que so comumente chamadas de mutaes gnicas, ocorrem durante a replicao do DNA, na fase S do ciclo celular, sem que sejam reparadas, podendo tornar-se, por isso, permanentes. As mutaes gnicas, mesmo quando pontuais, isto , resultantes da substituio de uma nica base (prica ou pirimdica), podem provocar alteraes fenotpicas importantes. No difcil, pois, imaginar que as aberraes cromossmicas, por serem modificaes mais grosseiras do material gentico, notadas ao microscpio, possam ter efeitos dramticos, ao provocar profunda desorganizao da informao gentica, que pode chegar a impedir a viabilidade do organismo no qual se manifestam. Essas anomalias do caritipo so classificadas como numricas, quando existe a adio ou a perda de cromossomos, e como estruturais (translocao, inverso, deficincia, duplicao) quando ocorrem rearranjos do material gentico de um cromossomo ou entre cromossomos. Seguindo a tendncia atual, no presente captulo no discutiremos as aberraes cromossmicos, e nos ateremos apenas s mutaes gnicas, como provedoras da variabilidade gentica que submetida seleo natural, definida por Darwin (1859) como sendo a
140

141

preservao das variaes favorveis e a supresso das prejudiciais, definio essa que continua a ser aceita. Em outras palavras, a permanncia na populao dos alelos surgidos por mutao depende da ao seletiva exercida pelo ambiente contra os portadores desses alelos. Parece claro, pois, que as duas questes mutao e seleo - esto ligadas indissoluvelmente, sendo essa a razo de ambas serem discutidas em conjunto. Antes, porm, vale a pena breves comentrios sobre mutaes espontneas e induzidas, e sobre mutaes somticas e gamticas. MUTAES ESPONTNEAS E INDUZIDAS As experincias com microrganismos revelaram que, mesmo em condies normais controladas de cultura, podem ocorrer mutaes, as quais, por no terem causa aparente, so denominadas mutaes espontneas, para diferenci-las daquelas que so provocadas por agentes mutagnicos e, por isso, denominadas mutaes induzidas. A verdade que, a no ser em casos em que possvel controle laboratorial, dificilmente encontramos um ambiente desprovido de agentes mutagnicos, os quais incluem, principalmente, as radiaes ionizantes e numerosas substncias qumicas como os pesticidas e fungicidas empregados na agricultura, os perxidos, os conservantes de alimentos, o ciclamato usado como adoante, o benzopireno presente no ar poludo das grandes cidades, as alteraes de pH etc. Acredita-se que a dose mxima permitida para as pessoas que trabalham sob risco de radiaes (0,3 r por semana) prev apenas riscos individuais, mas no os riscos de induo de mutaes, pois essa dose estaria acima daquela capaz de aumentar as taxas de mutao. Outros agentes mutagnicos so as radiaes alfa e beta, os nutrons, a luz ultravioleta e a idade dos genitores. A elevao da idade materna est bastante associada ao aumento do risco de aberraes cromossmicas, mas o aumento da idade dos genitores tambm est associada a ocorrncia de mutaes submicroscpicas do material gentico. Assim, por exemplo, com a elevao da idade paterna cresce a probabilidade de nascimento de crianas com nanismo acondroplsico e de aparecimento de mutaes em genes do cromossomo X.

MUTAES SOMTICAS E GAMTICAS Evidentemente, as mutaes podem ocorrer tanto nas clulas somticas (mutaes somticas) quanto nas clulas germinativas (mutaes gamticas). As primeiras podem ter srios reflexos a nvel individual, j que a clula somtica onde ocorre a mutao pode sofrer alteraes significativas, como tornar-se cancerosa ou morrer. Entretanto, do ponto de vista gentico, as mutaes somticas no so importantes, porque elas no so transmissveis hereditariamente e desaparecem com a morte das clulas nas quais elas ocorreram ou com a morte do indivduo ao qual essas clulas pertencem.
141

142

Em oposio, as mutaes gnicas gamticas tm grande importncia gentica, porque elas podem introduzir novas formas allicas na populao, pois podem ser transmitidas hereditariamente. Em outras palavras, se o zigoto que contm a mutao for vivel e der origem a um indivduo, todas as clulas de tal indivduo apresentaro a mutao em apreo, a qual poder ser transmitida a seus descendentes por intermdio dos gametas desse indivduo. J a maioria das aberraes cromossmicas que ocorrem na linhagem germinativa no tem importncia do ponto de vista gentico, porque, geralmente, no so transmissveis hereditariamente, a exemplo das mutaes somticas. VALOR ADAPTATIVO E COEFICIENTE SELETIVO Visto que as mutaes so alteraes acidentais de um material gentico que se mostrou, de certo modo, satisfatrio, aps milnios de seleo natural, compreensvel que numerosas mutaes sejam reconhecidas pelo efeito deletrio que provocam, apesar de poderem existir aquelas que, no mesmo ambiente, tm efeito superior ou idntico ao do alelo mais antigo. Se um alelo condicionar um efeito fenotpico deletrio, seus portadores encontraro dificuldade para se manter na populao, o que prejudicar a transmisso desse gene s geraes seguintes, impedindo, assim, o aumento de sua freqncia. Em outras palavras, se um mutante tiver efeito fenotpico deletrio, seus portadores mostraro menor adequao biolgica ao ambiente, isto , menor adaptao, quando comparados aos portadores do alelo mais antigo, o qual pode ser chamado de alelo normal. Essa adequao biolgica, que recebe o nome de valor adaptativo, geralmente simbolizado por f, inicial da palavra inglesa fitness, pode ser definida como a razo entre a fecundidade mdia dos portadores de uma mutao e a fecundidade mdia dos indivduos com o fentipo tomado como referncia e considerado normal. Como se v, o valor adaptativo compara a capacidade que os portadores de uma mutao tm de transmiti-la gerao seguinte, com a capacidade que os no-portadores dessa mutao tm em transmitir o alelo mais antigo. Desse modo, o gentipo que propiciar maior nmero de filhos ser considerado melhor adaptado ao ambiente. O valor adaptativo mede, portanto, o sucesso reprodutivo, que depende da sobrevivncia at a idade reprodutiva, da seleo sexual, isto , do sucesso no acasalamento, e do nmero de descendentes. Apesar de a seleo natural ser menos rigorosa na espcie humana, em conseqncia, principalmente, da melhoria das condies sanitrias e dos avanos da medicina, devemos nos lembrar que apenas cerca de 30% dos zigotos alcanaro o estgio de indivduos aptos a se reproduzir, porque se estima que cerca de 30% das gestaes so abortadas espontaneamente, 5%

142

143

delas so natimortos ou em bito neonatal, 3% falecem na infncia, 20% sobrevivem at a idade adulta, mas no casam nem deixam descendentes e, dentre os que casam, 10% no tm filhos. Para o clculo do valor adaptativo, que um nmero que varia de zero a um, o mais correto levar em conta apenas os filhos que alcanaram a idade reprodutiva. Assim, por exemplo, se os indivduos com uma determinada anomalia gentica tiverem, em mdia, 1,5 filhos que alcanaram a idade reprodutiva, enquanto os indivduos de uma amostra controle tiverem, em mdia, 4 filhos que atingiram essa idade, diremos que o valor adaptativo dessa anomalia 0,375, porque f =
1,5 4

= 0,375.

O valor adaptativo de uma anomalia tambm pode ser calculado tomando-se como referncia a estimativa do nmero mdio de filhos de casais da populao geral que alcanam a idade de 20 anos. Assim, por exemplo, admitamos que se estima em 2,5 o nmero mdio de filhos dos casais da populao geral e que 80% dos indivduos dessa populao atingem 20 anos de idade. Aceitemos, tambm, que os indivduos com uma determinada heredopatia deixam, em mdia, 1,5 filhos, e que a taxa de sobrevivncia at os 20 anos dos indivduos com essa doena 20%. Nesse caso, calcularamos o valor adaptativo das anomalia em estudo por intermdio de f=
1,5 0,20 =0,15. 2,5 0,80

A recproca do valor adaptativo o coeficiente seletivo, geralmente simbolizado pela letra s, que serve para medir a intensidade da seleo natural sobre um determinado fentipo. Assim, por exemplo, se uma anomalia gentica tiver valor adaptativo f = 0,20, poderemos dizer que seu coeficiente seletivo s = 0,80, porque s = 1- f = 1 0,20 = 0,80. Se o valor adaptativo for f = 0,15, o coeficiente seletivo valer, obviamente, s = 0,85. bastante sabido que a seleo natural opera sobre os fentipos e no sobre os genes. Apesar disso, no caso de mutaes com efeito dominante e penetrncia completa, pode-se dizer que os conceitos de valor adaptativo e de coeficiente seletivo podem ser estendidos aos genes mutantes, porque, nesse caso, os fentipos deles resultantes e, conseqentemente, os genes mutantes, ficam expostos seleo natural desde o momento do surgimento dessas mutaes. No esse, porm, o caso das mutaes dominantes com penetrncia incompleta, nem daquelas que se manifestam apenas em homozigose (fentipo recessivo). Nesse ltimo caso, os mutantes somente se expem seleo natural quando atingem freqncias que permitem o aparecimento de homozigotos. GENES LETAIS Se uma mutao produzir um alelo que confere a seus portadores um valor adaptativo nulo (f = 0), deixando-os, portanto, sujeitos seleo total (s = 1), tal alelo ser denominado
143

144

gene letal. Evidentemente, sua freqncia na populao ser baixa e mantida apenas pela taxa de mutao. Os genes letais no tm, obrigatoriamente, que provocar a morte precoce de seus portadores, porque a seleo natural pode operar em vrios nveis, como j mencionamos acima, de sorte que o efeito deletrio de uma mutao pode manifestar-se nos gametas, nos zigotos, no embrio, nos recm-nascidos ou em qualquer outro momento do desenvolvimento do indivduo. Por isso, do ponto de vista gentico, tanto os genes que causam esterilidade quanto os que impedem seus portadores de alcanar a idade reprodutiva so considerados letais, pois, nessas situaes s = 1. Obviamente, tanto os genes letais quanto as mutaes que conferem baixo valor adaptativo a seus portadores sero encontrados em proporo muito pequena na populao. Essa a razo pela qual a esmagadora maioria dos genes que determinam efeitos deletrios so genes idiomorfos, isto , tm freqncias inferiores a 1%, e no chegam a ser genes polimorfos, que atingem freqncias entre 1% e 99%.

PERSISTNCIA MDIA Se um mutante puder ser considerado um gene neutro, isto , se, praticamente, os seus portadores no estiverem sujeitos seleo (s = 0), ele permanecer indefinidamente ou quase indefinidamente na populao. Por isso, se um mutante conferir a seus portadores maior adaptabilidade ao ambiente do que seus alelos mais antigos, a sua freqncia passar a aumentar na populao, enquanto a freqncia dos alelos mais antigos diminuir. Para tornar mais compreensveis essas afirmaes, consideremos um alelo surgido por mutao, que tenha efeito dominante e penetrncia completa. A persistncia mdia desse gene, simbolizada por i, indica o nmero mdio de geraes que esse mutante permanecer na populao, e inversamente proporcional ao coeficiente seletivo de seus portadores, podendo-se, pois, escrever i =
1 . s

Se esse alelo surgido por mutao for letal, isto , se o coeficiente seletivo

de seus portadores for s = 1, a persistncia mdia desse gene na populao tambm ser a unidade (i =
1 = 1), 1

ou seja, ele somente conseguir permanecer na populao durante uma nica

gerao, sendo, por isso, a sua freqncia igual taxa dessa mutao. Se, ao contrrio, o alelo surgido por mutao for neutro, de modo a conferir valor adaptativo f = 1, isto , s = 0 a seus portadores, esse gene permanecer indefinidamente na populao porque i =
1 0

= .

A introduo de modificaes no ambiente pode fazer com que um alelo, que, at ento, conferia pouca adaptabilidade a seus portadores, passe a sofrer pouca seleo. Desse modo, aumentar a persistncia mdia de tal alelo e, em conseqncia, a sua freqncia na populao. A
144

145

Medicina moderna est se tomando um poderoso agente anti-seletivo, j que, por intermdio dos recursos que ela vem utilizando, numerosos defeitos genticos que provocavam morte precoce ou que, de algum outro modo, diminuam as possibilidades matrimoniais dos portadores desses defeitos esto sendo corrigidos atualmente. O EQUILBRIO ENTRE MUTAO E SELEO A aceitao da existncia de um equilbrio entre mutao e seleo no difcil, se partimos do princpio de que, se tal equilbrio no existisse, as heredopatias monognicas que ocorrem atualmente deveriam ter freqncias muito altas entre os nossos ancestrais mais distantes. Assim, por exemplo, uma anomalia dominante autossmica sujeita a um coeficiente seletivo s = 0,80, isto , com valor adaptativo f = 0,20, deveria, na ausncia de mutao e de alteraes srias do ambiente, ter a sua freqncia diminuda de 80% em cada gerao. Desse modo, aceitando a existncia de quatro geraes humanas em cada sculo, ter-se-ia, em apenas dois sculos, que a freqncia de tal anomalia ficaria reduzida a f 8 = (0,2)8 = 0,00000256 de seu valor original. Em outras palavras, teramos que contrariar as evidncias histricas e admitir o absurdo de que, h alguns sculos, numerosas anomalias dominantes autossmicas teriam freqncias centenas ou milhares de vezes mais altas do que as que apresentam atualmente. Como corolrio, teramos, ainda, que admitir estarem essas anomalias em processo de extino. Visto que essa hiptese deve ser rejeitada, a melhor alternativa a admisso da existncia de um equilbrio entre o processo de eliminao dos genes com efeito deletrio (seleo) e a sua taxa de mutao, isto , a freqncia com a qual eles so introduzidos na populao em cada gerao. Analisemos, agora, de modo muito simplificado, a maneira pela qual esse equilbrio dinmico atingido. Para tanto admitamos a existncia de uma populao terica vivendo em um ambiente que no sofre alteraes. Consideremos, ainda, que essa populao mantm um nmero constante de um milho de indivduos em cada gerao, e aceitemos que na gerao inicial todos os indivduos tm gentipo aa e que a taxa de mutao () do gene a para o seu alelo A, cujo efeito em estudo dominante, igual a 1:50.000 ou 0,00002. Finalmente, admitamos que os indivduos Aa esto sujeitos a um coeficiente seletivo s = 0,80. Visto que a populao em apreo tem um milho de indivduos por gerao, pode-se dizer que na gerao inicial existiriam dois milhes de genes a e que tal gerao transmitiria seguinte
1 2.000.000 = 40 50.000

genes mutantes A. Tendo em vista o alto coeficiente seletivo ao

qual esto sujeitos os indivduos Aa, claro que essa primeira gerao filial no transmitiria os 40 mutantes para a segunda, mas apenas 8 deles, pois o valor adaptativo dos indivduos Aa f =1-s = 0,20, de sorte que se tem 0,2 40 = 8. Em conseqncia disso, e no levando em conta,
145

146

para facilidade de clculo e exposio, que a primeira gerao filial tem 2.000.000 - 40 = 1.999.960 alelos a, mas considerando que ela e todas as seguintes continuam a ter dois milhes desses genes, concluiramos que a segunda gerao filial deveria conter 48 alelos A, ou seja, 8 da gerao anterior e 40 novos mutantes. Lembrando que, por hiptese, o coeficiente seletivo contra os portadores do gene A se mantm constante, tem-se, ento, que a terceira gerao filial conteria 49,6 genes A, pois ela receberia 40 novos mutantes da segunda gerao filial, 8 dos mutantes originrios da primeira gerao filial (0,2 40) e 1,6 mutantes oriundos da gerao inicial (0,2 8). Operando de modo anlogo nas geraes seguintes chega-se concluso de que, na populao terica em apreo, o nmero de alelos A tenderia para o valor fixo de 50 alelos, ou seja, para a freqncia p=
50 2.000.000

= 0,000025, o que equivale a p =

0,00002 = 0,000025. 0,80

Se no mesmo exemplo admitssemos que a taxa de mutao fosse a metade da anterior, isto , 1: 100.000, concluiramos que o aumento da freqncia do alelo A na populao seria menor, enquanto que o equilbrio seria atingido quando o nmero de genes A atingisse o limite de 25, ou seja, a freqncia p =
25 2.000.000

= 0,0000125.

Ainda em relao ao mesmo exemplo, fcil constatar que se o coeficiente seletivo que opera contra os portadores do mutante A fosse menor, a freqncia atingida por esse alelo, no momento em que fosse alcanado o equilbrio entre a taxa de mutao e a seleo, seria mais alta do que as mencionadas anteriormente. Assim, se o coeficiente seletivo fosse igual ao valor adaptativo, isto , se s = f = 0,5, a freqncia do alelo A tenderia para o valor p = 0,00004 quando a taxa de mutao fosse 1:50.000, e para o valor p = 0,00002 quando ela fosse 1:100.000. Por outro lado, se a seleo fosse total (s = 1) claro que a freqncia do alelo A na populao seria igual taxa de mutao. Em outras palavras, se a taxa de mutao for constante e a seleo natural aumentar, a freqncia do gene mutante diminuir, ocorrendo o oposto quando houver um relaxamento do processo seletivo. Do exposto, portanto, pode-se concluir que, em relao a uma heredopatia dominante autossmica monognica, que mantida somente por mutao, a freqncia p do gene que a condiciona atingir, no mximo, o valor dado pela razo entre a taxa de mutao () e o seu coeficiente seletivo (s), ou seja, p =

Por analogia se conclui que, no caso de uma anomalia recessiva autossmica, isto , quando o mutante tem efeito detrimental apenas em homozigose, a freqncia q de tal gene atingir, no mximo, o valor dado por q =

. De fato, considerando que, no caso das anomalias

146

147

recessivas autossmicas mantidas por mutao, so eliminados os homozigotos, que devem ocorrer com freqncia q, tem-se q=

, de onde se tira q =

No caso de heredopatias recessivas ligadas ao sexo, pode-se aceitar, tambm, que a freqncia q do gene ligado ao cromossomo X responsvel por elas atingir, no mximo, q = O mais correto, na realidade, seria escrever q
3 s 3 s

porque a taxa de mutao de um gene ligado

ao cromossomo X pode no ser idntica nas mulheres (F) e nos homens (M), o que conduz a q=
2 F + M , s

porque as mulheres tm dois cromossomos X e os homens apenas um. Como se

3 . s

v, somente quando F = M tem-se q =

O CLCULO DA TAXA DE MUTAO A aceitao do equilbrio entre mutao e seleo permite entrever a possibilidade de se estimar a taxa com que so produzidos genes mutantes responsveis por heredopatias com transmisso monognica, quando se sabe apenas a sua incidncia, isto , a freqncia com que surgem casos novos na populao em um determinado intervalo de tempo. Em relao s anomalias autossmicas dominantes, a incidncia (x) de anmalos diz respeito, na prtica, apenas aos heterozigotos do gene que as determina (x = Aa), pois sabemos que, nesses casos, nula ou quase nula a ocorrncia de indivduos homozigotos (AA). Em vista disso, se a freqncia do alelo A for designada por p claro que seu valor ser igual metade da incidncia dos indivduos Aa, ou seja, p =
Aa 2

x . Considerando, por outro lado, que p = 2 s

podemos escrever que = sp, ou, ainda, que no caso das anomalias autossmicas dominantes calculado segundo: =
sx 2

A essa mesma concluso se pode chegar por intermdio de outro tipo de raciocnio. Assim, consideremos que N o nmero de indivduos de uma populao composta predominantemente por pessoas com o gentipo aa, isto , por homozigotos de um gene autossmico a, a taxa de mutao do gene a para A, que condiciona uma anomalia

dominante (Aa) sujeita a um coeficiente seletivo s, x a incidncia de tal anomalia e xN o nmero de recm-nascidos com a anomalia dominante. Nesse caso, N-xN ser o nmero total de indivduos homozigotos aa entre os recm-nascidos; 2(N-xN) ser o nmero de genes dos indivduos homozigotos aa e xN ser tanto o nmero de genes a, quanto o de genes A dos indivduos Aa. Portanto, em uma gerao, o
147

148

nmero de genes a capazes de produzir alelos A por mutao ser N(2-x) pois 2(N-xN) + xN = 2N - 2xN + xN = 2N - xN = N(2-x), de sorte que N(2-x) ser o nmero de novos mutantes por gerao. Lembrando, porm, que x tem valor muito baixo pode-se escrever que tal nmero ser obtido por intermdio de 2N. Visto que, dos xN anmalos de cada gerao, sxN so eliminados, e considerando a existncia de equilbrio entre o nmero de mutaes introduzidas na populao e aquelas eliminadas, chega-se igualdade 2N = sxN, da qual se extrai =
sx . 2

No caso das anomalias recessivas autossmicas j vimos no tpico anterior que q=

e,

tendo em mente que a freqncia x de anmalos recessivos corresponde a q conclui-se, pois que = sx. No concernente s anomalias recessivas ligadas ao sexo sabemos que q =
3 , sendo q, s

praticamente, igual freqncia x dos homens anmalos. Em vista disso, a estimativa da taxa de mutao passa a ser obtida por intermdio de =
sx . 3

Apesar da validade terica dessas frmulas, elas esto sujeitas a muitos riscos de erro, pois, para a sua aplicao necessrio que entre os casos anmalos no sejam, includas fenocpias, genocpias, nem filhos ilegtimos. Alm disso, os genes ou gentipos em estudo devem ter penetrncia completa. De fato, em relao s doenas dominantes, tanto a sua penetrncia incompleta nos genitores dos anmalos quanto as mutaes em locos diferentes que produzem fentipo semelhante (genocpias) provocariam super-estimativas das taxas de mutao. Os riscos de erro so, evidentemente, maiores no caso das doenas recessivas autossmicas, pois sabemos que muitos dos genes que as causam exercem um efeito seletivo tambm nos heterozigotos. Por outro lado, pelo fato de as populaes humanas estarem, atualmente, quebrando os isolados de modo muito intenso, em conseqncia das maiores facilidades de comunicao e transporte, fcil vislumbrar que elas no esto em equilbrio em relao a muitos genes. Por isso, a possibilidade de decrscimo da freqncia de homozigotos recessivos entre elas, impedindo a sua averiguao e eliminao, teria que ser levada em conta. Em resumo, pode-se dizer, portanto, que das frmulas citadas acima para estimar a taxa de mutao, a que fornece maior risco de erro aquela que pretende calcular a taxa de mutao de genes autossmicos responsveis por anomalias recessivas. Para calcular a taxa de mutao, no caso das doenas dominantes autossmicas, no necessrio aplicar o mtodo indireto aqui descrito, podendo-se, para esse fim, empregar o mtodo direto, que consiste em calcular a metade da incidncia dos casos espordicos que ocorrem em
148

149

um determinado intervalo de tempo. Evidentemente, o emprego do mtodo direto no exclui os riscos de erro do mtodo indireto, ou seja, a incluso de fenocpias, de genocpias e de filhos ilegtimos, bem como a incluso, entre os mutantes, de filhos de pessoas nas quais o gene no se expressou clinicamente, isto , no teve penetrncia. Para demonstrar a aplicao dos mtodos direto e indireto de clculo da taxa de mutao de genes com efeito dominante, suponhamos que, em 100.000 nascimentos ocorridos numa populao, em um determinado perodo, tenha sido diagnosticada uma anomalia autossmica dominante em 6 crianas, duas das quais representado casos familiais, isto , com um dos genitores manifestando a mesma anomalia. Visto que os quatro recm-nascidos restantes so casos espordicos, isto , gerados por genitores normais, a incidncia desses casos pode ser estimada em 4: 100.000 ou 0,00004. Aceitando-se a hiptese de que, nos casos espordicos, a anomalia dominante foi determinada por um nico gene autossmico raro com penetrncia completa e resultante de mutao, consideramos cada caso espordico como oriundo de um zigoto no qual o mutante estava acompanhado de um alelo condicionador de normalidade. Com isso, a taxa da mutao que determina a anomalia em estudo passa a ser estimada em 0,00002, pois devemos levar em conta a metade da freqncia de anmalos, isto , =
0,00004 = 0,00002 ou =210 5. Isso 2

equivale a dizer que, em cada gerao, 2 em cada 100.000 gametas apresentariam a mutao em apreo. Para calcular a taxa de mutao que origina um gene responsvel por uma anomalia dominante empregando o mtodo indireto, precisamos, inicialmente, estimar o valor adaptativo da anomalia, o que feito pela comparao da fecundidade mdia dos anmalos com a fecundidade mdia de uma amostra controle. Suponhamos que tivssemos constatado que 100 indivduos com a anomalia em estudo tiveram um total de 63 filhos que alcanaram a idade reprodutiva, enquanto que 400 pessoas normais de uma amostra controle geraram 840 filhos que ultrapassaram a maioridade. Nesse caso, a fecundidade mdia dos anmalos seria estimada em 0,63, pois
63 840 = 0,63, e a dos normais seria estimada em 2,10, pois = 2,10, o que, por sua 100 400 0,63 = 0,30. Isso equivale a 2,10

vez, permite estimar o valor adaptativo da anomalia em 0,30, pois f =

dizer que o coeficiente seletivo dessa anomalia alto, pois s = 1 -f = 0,70. Se a anomalia dominante autossmica em estudo for a mesma do exemplo anterior, poderemos estimar sua incidncia na populao em x = 0,00006, pois
6 = 0,00006. Como 100.000

149

150

conseqncia, a taxa de mutao do gene da anomalia passa a ser estimada em, praticamente, 210-5 porque =
sx 0,7 0,00006 = = 0,000021. 2 2

Saldanha (1962a) sugeriu um mtodo alternativo para calcular o valor adaptativo de anomalias dominantes autossmicas, o qual consiste em verificar a freqncia de casos familiais em uma amostra de anmalos, pois tais casos indicariam a freqncia com que os genes mutantes passariam de uma gerao a outra. Desse modo, ter-se-ia uma avaliao direta da razo entre as mutaes transmitidas e as mutaes produzidas. Assim, por exemplo, se dentre 100 propsitos com uma determinada anomalia autossmica dominante 10 forem casos familiais, o valor adaptativo dessa anomalia seria estimada em 0,10, pois f =
10 = 0,10, disso resultando que a 100

razo entre as mutaes eliminadas e as produzidas seria estimada em s = 0,90. Nesse caso, o intervalo de confiana de 95% de probabilidade que contm o valor do coeficiente seletivo est entre 0,84 e 0,96, pois o desvio padro de s estimado em 0,03, visto que =
0,90 0,10 = 0,03. 100

SELEO CONTRA ANOMALIAS DOMINANTES MONOGNICAS A velocidade com que uma anomalia dominante autossmica monognica eliminada da populao depende do seu coeficiente seletivo (s), bem como da penetrncia (P) do gene que a determina, i=
1 . Ps

porque

persistncia

mdia

(i)

desse

gene

ser

estimada

por

Se a seleo for total (s =1) e a penetrncia do gene autossmico for completa (P =1), a freqncia da anomalia dominante por ele determinada ser, evidentemente, igual apenas taxa de mutao que re-introduz esse gene na populao, pois os mutantes no tero oportunidade de deixar prole. Cada gene resultante de mutao persistir por uma nica gerao, pois i = 1. Se a seleo for total (s = 1), mas a penetrncia do gene autossmico que determina a anomalia dominante no for completa (P<1), a velocidade com que essa anomalia ser eliminada da populao depender apenas do valor da penetrncia do gene. Assim, por exemplo, consideremos dois genes mutantes determinadores de anomalias autossmicas dominantes e que um deles (A) tem penetrncia igual a 70% e o outro (B) penetrncia igual a 90%. Se ambos estiverem sujeitos a seleo total (s=1), a anomalia determinada pelo gene B ser eliminada mais rapidamente da populao do que aquela determinada pelo gene A, porque a penetrncia do gene B, sendo maior, propiciar persistncia mdia menor dos mutantes. De fato, enquanto a

150

151

persistncia mdia do gene A estimada em 1,43 geraes, pois i= em 1,11 geraes, visto que i =
1 0,9

1 , 0,7

a do gene B estimada

Se a seleo no for total (s < 1), mas a penetrncia do gene autossmico que determina a anomalia dominante for completa (P=1), claro que a velocidade de eliminao dessa anomalia depender apenas do valor de seu coeficiente seletivo. Assim, por exemplo, consideremos dois genes mutantes (A e B) com penetrncia completa (P = 1), que determinam anomalias autossmicas dominantes. Se o gene A estiver sujeito a coeficiente seletivo s = 0,8 e o gene B a s = 0,4, a anomalia determinada pelo gene A ser eliminada mais rapidamente da populao porque a persistncia mdia desse gene ser i = i=
1 = 2,5. 0,4 1 0,8

= 1,25, enquanto que a do gene B ser

Quando no h seleo total (s <1) contra um gene sem penetrncia completa (P< 1) que determina uma anomalia autossmica dominante, a velocidade de eliminao dessa anomalia ser inversamente proporcional ao produto dos valores dessas duas variveis. Para exemplificar, consideremos dois genes autossmicos resultantes de mutao (A e B) que determinam anomalias dominantes, e aceitemos que o mutante A, com penetrncia de 60%, confere

s = 0,6 a seus portadores, ao passo que o mutante B, com penetrncia de 90%, confere a seus portadores s = 0,4. Nesse caso, as duas anomalias sero eliminadas com a mesma velocidade, pois os dois mutantes tero a mesma persistncia mdia na populao (2,78 geraes). De fato, em relao ao gene A, i =
1 = 2,78, 0,6 0,6

e, em relao ao gene B, i =

1 = 2,78. 0,4 0,9

Quando a penetrncia incompleta e a seleo no total, o efeito da seleo contra anomalias dominantes ligadas ao sexo pode diferir daquele que resulta da ao seletiva contra anomalias dominantes autossmicas porque nas ligadas ao sexo, tanto o coeficiente seletivo quanto a penetrncia dos genes que as determinam podem no ser iguais em ambos os sexos.

SELEO CONTRA ANOMALIAS RECESSIVAS MONOGNICAS A seleo natural contra as anomalias recessivas autossmicas monognicas tem efeito muito pobre, quando comparado ao que ela exerce sobre as anomalias dominantes. para demonstrar isso, consideremos uma gerao qualquer de uma populao, que chamaremos de inicial, na qual os gentipos determinados por um par de alelos autossmicos A,a, com freqncias p e q =1- p se distribuem segundo a lei de Hardy e Weinberg. Aceitemos, ainda, que o gene a somente se expressa em homozigose, provocando uma anomalia sujeita a seleo total.
151

152

Partindo de uma gerao inicial na qual as freqncias genotpicas se distribuem segundo AA = p, Aa = 2pq, aa = q ter-se- que, na primeira gerao filial, a freqncia do alelo a depender da proporo de indivduos com gentipo Aa nas geraes seguintes. A freqncia q do alelo a na primeira gerao filial ser, ento,
q1 = q , 1+ q

pois

1 Aa pq q q q q1 = 2 = 2 = = = AA + Aa p + 2 pq p + 2q (1 q) + 2q 1 + q

Se o mesmo processo seletivo continuar na primeira gerao filial bvio que, no levando em conta a ocorrncia de mutaes, a freqncia do alelo a na segunda gerao filial
q q1 q q 1+ q ser calculada por intermdio de q 2 = , pois q 2 = 2 . = = = q 1 + 2q 1 + q1 1 + 2q p1 + 2 p1 q1 1+ 1+ q p1 q1

Admitindo que o mesmo processo persista durante n geraes, chega-se concluso de que na ensima gerao a freqncia qn do alelo a ser obtida por intermdio de
qn = q 1 + nq

Essa frmula permite estimar, tambm, o nmero de geraes necessrias para que a freqncia q do alelo a na gerao inicial baixe para uma determinada freqncia qn, bastando, para isso, resolv-la em funo de n, obtendo
n= q qn qq n

Alm disso, pode-se concluir que, no levando em conta a taxa de mutao, a freqncia de um gene que condiciona uma anomalia recessiva autossmica sujeita a seleo total somente ficar reduzida metade quando o nmero de geraes (n) for igual a acontece, qn =
q . 2 1 , pois, quando isso q

Assim, por exemplo, lembrando que, em mdia, existem quatro geraes humanas por sculo, e no levando em conta a taxa de mutao, que sempre muito baixa, tem-se que, para reduzir a incidncia de uma anomalia autossmica recessiva monognica de

1: 10.000 para 2,5: 100.000 seriam necessrias 100 geraes, isto , 2.500 anos de seleo total. Somente assim a freqncia do gene responsvel pela anomalia baixaria de 0,01 para 0,005. A pouca eficincia da seleo natural sobre as anomalias recessivas autossmicas se acentua sensivelmente quando ela no total ou quando a penetrncia incompleta. Realmente, se a seleo dos homozigotos aa no for total, ter-se-, em uma gerao inicial, que as
152

153

freqncias genotpicas que devem ser levadas em conta para estimar a freqncia do gene a na gerao seguinte sero Aa = 2pq e aa = q - sq . Desse modo, a freqncia q1 do alelo a na primeira gerao filial ser obtida por intermdio de q1 =
q1 = pq + q 2 sq 2 1 sq 2 = q sq 2 1 sq 2 =

, pois:
q sq 2 1 sq 2

(1 q)q + q 2 sq 2 1 sq 2

No caso de o valor do coeficiente seletivo ser pequeno, o denominador da ltima frmula pode ser considerado como igual unidade, sendo possvel derivar uma outra, escrita como abaixo (Li, 1972), que permite calcular o nmero de geraes necessrias para que a freqncia de um gene que apenas se expressa em homozigose baixe de q at qn :
q qn qp + 2,303 log10 n qqn qn p n= s

De acordo com essa frmula tem-se, por exemplo, que um gene condicionador de uma anomalia recessiva, sujeito a um coeficiente seletivo s = 0,10 necessitaria de 1.007 geraes para reduzir a sua freqncia de 0,01 para 0,005 pois:
0,01 0,005 0,01 0,995 + 2,303 log 10 0,01 0,005 0,05 0,99 = 1.007 n= 0,10

A seleo natural opera de modo mais eficiente quando as heredopatias recessivas so determinadas por genes do cromossomo X. Realmente, se uma anomalia recessiva ligada ao sexo ficar sujeita seleo total, tem-se, na hiptese de ausncia de mutao, que o gene com efeito letal eliminaria, em cada gerao, um tero dos genes da gerao anterior.

SELEO CONTRA ANOMALIAS RECESSIVAS POLIGNICAS Quando uma anomalia recessiva tem determinao polignica, o efeito da seleo contra elas ainda menos eficiente do que a que opera contra as anomalias recessivas com transmisso monognica. Para facilitar a demonstrao dessa afirmao consideremos apenas dois pares de alelos autossmicos, A,a e B,b que segregam independentemente, e aceitemos que o gentipo aabb determina uma anomalia sujeita seleo total. Consideremos, ainda, para maior facilidade de exposio, a existncia de uma populao na qual os genes A,a,B,b tm, em uma determinada gerao, considerada inicial, freqncias A = p1, a = q1 = 1 - p1 , B= p2,

b = q2= 1 p2, as quais so todas iguais a 0,5, de sorte que seja possvel escrever A = a = B= b = 0,5 = q.

153

154

Se nessa gerao inicial os gentipos decorrentes desses dois pares de alelos estiverem distribudos segundo a lei de Hardy e Weinberg ter-se-ia, pois, que as freqncias genotpicas esperadas seriam as seguintes:
2 2 AABB = p1 p 2 = q4 2 AABb = 2 p1 p2q2 = 2q4 2 2 AAbb = p1 q 2 = q4 2 AaBB = 2p1q1 p 2 = 2q4 AaBb = 4p1q1p2q2 = 4q4 2 Aabb =2p1q1 q 2 =2q4 2 2 aaBB = q1 p 2 = q4 2 aaBb =2 q1 p2q2 = 2q4 2 2 aabb = q1 q 2 = q4

Visto que os indivduos com gentipo aabb, que ocorrem com freqncia q4 = 6,25% na gerao inicial, esto sujeitos a seleo total evidente que eles no podero contribuir com seus genes para a gerao seguinte. Desse modo, a populao geneticamente ativa passar a contar com 1 - q4 indivduos, dentre os quais, apenas os seis tipos de casais apresentados na Tabela 1.6 podero dar origem a indivduos aabb na primeira gerao filial. Tabela 1.6. Freqncias dos casais que do origem a indivduos aabb e dos filhos com tal gentipo quando existe seleo completa contra eles. Nesse exemplo A = a = B = b = q . Casais Filhos aabb
Tipo Freqncia

AaBb AaBb AaBb Aabb AaBb aaBb Aabb Aabb Aabb aaBb aaBb aaBb

16q 8 (1 q 4 ) 2 16q 8 (1 q 4 ) 2 16q 8 (1 q 4 ) 2 4q 8 (1 q 4 ) 2 8q 8 (1 q 4 ) 2 4q 8 (1 q 4 ) 2

Proporo familial 1 16

Freqncia

q8 (1 q 4 ) 2 2q 8 (1 q 4 ) 2 2q 8 (1 q 4 ) 2 q8 (1 q 4 ) 2 2q 8 (1 q 4 ) 2 q8 (1 q 4 ) 2

1 8 1 8 1 4 1 4 1 4

Com base nos dados da Tabela 1.6, na qual a soma da ltima coluna fornece

9q 8 (1 q 4 ) 2

conclui-se, pois, que, na populao utilizada para exemplo, a freqncia de indivduos com o gentipo aabb baixar, aps uma gerao na qual h seleo total contra eles, de 6,25% para 4%, visto que
9q 8 (1 q )
4 2

9 0,003906 (1 0,0625) 2

= 0,04.

Entretanto, a freqncia dos genes a e b no sofrer

decrscimo to grande, pois cada um deles passar a ser encontrado na primeira gerao filial com freqncia igual a 46,67% visto que
q q4 1 q
4

0,4375 = 0,4667. 0,9375

154

155

A partir dessa gerao o resultado do processo seletivo ser cada vez menos marcante, mesmo que prevaleam as condies de seleo total contra os indivduos com gentipo aabb. Assim, por exemplo, na segunda gerao filial, a freqncia dos alelos a e b passar a ser 44,01%, na terceira 41,83%, na quarta 39,99% e assim por diante. Em outras palavras, a diminuio relativa da freqncia dos alelos a e b, que na primeira gerao filial de 6,66%, pois
0,5 0,4667 = 0,0666, passar a ser de 5,70% na segunda gerao filial, 4,95% na terceira gerao, 0,5

4,40% na quarta, e assim por diante, sendo, por isso, muito difcil a eliminao de tais genes. Essa demonstrao serve, portanto, de argumento poderoso para falar contra o valor que as medidas drsticas de esterilizao de indivduos com anomalias recessivas com determinao polignica teriam para as populaes humanas. De fato, mesmo supondo que essas medidas pudessem ser aplicadas a todos os anmalos, o que pouco provvel, seria remota a possibilidade de extinguir novos casos nas geraes seguintes, porque sempre haveria uma alta proporo de portadores dos genes cuja eliminao se pretende. Em nosso exemplo, pode-se constatar que a grande maioria dos indivduos da populao inicial possui os genes a ou b em heterozigose, pois 1 - (AABB + aabb) = 1 - (0,0625 + 0,0625) = 0,875 ou 87,5%. SELEO CONTRA ANOMALIAS INCOMPLETAMENTE RECESSIVAS Consideremos dois pares de alelos autossmicos A,a e B,b que, numa gerao inicial de uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg apresentam as freqncias A = B = p e a = b = q = 1 - p. Suponhamos, ainda, que os genes a e b provocam, cada qual, uma anomalia, quando em homozigose (aa e bb) e aceitemos que apenas o gene a possa se expressar em parte dos heterozigotos Aa. Em outras palavras, consideremos que uma frao dos heterozigotos Aa possa manifestar alguns ou todos os sinais da anomalia presente nos homozigotos aa, mas que fenmeno anlogo no ocorra nos heterozigotos Bb. Tendo em vista que a anomalia causada pelo gene b , por hiptese, completamente recessiva, e que o gene a exerce efeitos desvantajosos nos heterozigotos Aa, claro que, se os homozigotos aa e bb forem selecionados com a mesma intensidade, o efeito seletivo contra o gene a ser mais eficiente do que contra o gene b. Designando por h a freqncia de heterozigotos Aa ou Bb sujeitos seleo em decorrncia da capacidade de expresso dos alelos a ou b, ter-se- h > 0 em relao aos heterozigotos Aa e h = 0 em relao aos heterozigotos Bb. Em vista disso considerar-se- que a seleo natural operar selecionando tanto os homozigotos aa quanto os bb com freqncia sq e os heterozigotos Aa com freqncia sh2pq.

155

156

Com base no exposto no difcil demonstrar que a eliminao do gene a pela seleo que opera contra os heterozigotos ser tanto mais eficiente, quanto maior for a freqncia de heterozigotos em que esse gene se expressa (h), e quanto menor for a freqncia desse alelo na populao. De fato, a relao entre os efeitos da seleo por intermdio dos heterozigotos Aa e homozigotos aa permite escrever
sh 2 pq sq
2

2hp . q

Por outro lado, sabendo que essa razo exprime a comparao entre a seleo contra os zigotos Aa (numerador) e os zigotos aa (denominador), tem-se que a eliminao gamtica, isto , de genes, ser igual metade desse valor. Isso permite escrever que a eliminao do gene a pelos heterozigotos Aa em comparao aos homozigotos aa se faz segundo
hp . Essa relao pode ser q

mais simplificada, ainda, se levarmos em conta que no caso de anomalias recessivas, a freqncia p pode ser considerada semelhante unidade, pois q = 1 - p tem valor muito baixo. Para tornar ainda mais claro o que foi exposto tomemos um exemplo numrico. Assim, consideremos um par de alelos autossmicos A, a, com freqncia p = 0,99 e q = 0,01, e que o alelo a determine uma anomalia letal em todos os homozigotos aa e em metade dos heterozigotos Aa. Nesse caso, a eliminao do gene a por intermdio dos heterozigotos Aa seria cerca de 50 vezes mais alta do que por meio dos homozigotos aa pois
h 0,5 = 50. = q 0,01 hp 0,5 0,99 = = 49,5 ou q 0,01

Se, nesse exemplo, o valor de h fosse menor evidente que a eliminao por

intermdio dos heterozigotos seria menos intensa. Assim, se h fosse igual a 25% ter-se-ia
hp 0,25 0,99 h 0,5 = = 24,75 ou = 25. Consideremos, agora, que a freqncia do gene a = q 0,01 q 0,01

q = 0,005. Nesse caso, para valores de h = 0,5 e h = 0,25 teramos que a eliminao do gene a por intermdio dos heterozigotos seria mais eficiente que no exemplo anterior, pois igual a 100 quando h = 0,5 e igual a 50 quando h = 0,25.
h passa a ser q

SELEO CONTRA HETEROZIGOTOS Para analisar as conseqncias genticas da seleo contra heterozigotos, consideremos um par de alelos autossmicos A,a e aceitemos que os homozigotos AA e aa esto sujeitos mesma presso seletiva, enquanto os heterozigotos Aa sofrem maior seleo do que os homozigotos. Se a freqncia desses dois alelos for igual, isto , se p = q = 0,5, mesmo que os heterozigotos sofram seleo total, as freqncias gnicas permanecero inalteradas, porque, com
156

157

a eliminao de cada heterozigoto haver a eliminao simultnea dos dois alelos, isto , no haver seleo preferencial de um deles. Contudo, se p > q ou p < q, a seleo contra os heterozigotos tender a eliminar o alelo com menor freqncia na populao, pois a taxa de seleo ser a mesma em relao a alelos que ocorrem com freqncias diferentes. Para exemplificar, consideremos que um par de alelos autossmicos A,a ocorra com freqncia p = 0,70 e q = 0,30 em uma populao em equilbrio gentico, de sorte que AA = 0,49, Aa = 0,42, aa = 0,09. Se os heterozigotos Aa passarem a sofrer seleo total, tem-se que, em uma gerao, a freqncia do alelo a passar de q = 0,30 para q1 = 0,1552 porque, com a eliminao dos heterozigotos, a freqncia de aa ser AA ser relativamente maior, isto ,
0,09 = 0,1552 enquanto que a freqncia de 0,58

0,49 = 0,8448. Se o processo de seleo total dos 0,58

heterozigotos Aa continuar, a freqncia do aleio a baixar rapidamente para q2 = 0,0327 e q3 = 0,0012 at que se d sua eliminao da populao. A seleo contra os heterozigotos Dd do sistema Rh que, antes do advento da globulina anti-Rh0, operou nas populaes humanas, se enquadra no tipo de seleo que acabamos de expor, pois durante milnios as crianas Rh-positivo Dd geradas por mes multparas Rhnegativo (dd) estiveram sujeitas eritroblastose fetal. , pois, surpreendente que o alelo d desse sistema ainda seja mantido com freqncias altas nas populaes humanas, e que elas variem em torno de 35% a 40% em numerosas populaes caucasides. Vrias hipteses j foram propostas para explicar esse achado, as quais, entretanto, no so mutuamente exclusivas. Uma delas a de que em eras passadas certas populaes humanas teriam sido compostas predominantemente por indivduos Rh positivo e outras por indivduos Rh negativo. Assim, as populaes atuais teriam surgido por miscigenao entre aqueles grupamentos humanos, de sorte que a seleo ainda estava se processando em muitas delas, com a finalidade de eliminar o alelo d. A favor dessa hiptese tem-se as populaes da China e do Japo, nas quais a freqncia do alelo d do sistema Rh muito baixa ou mesmo nula, e os bascos, nos quais a freqncia desse alelo maior que a do gene D. Alis, os bascos so considerados como remanescentes de uma populao europia primitiva. Uma outra hiptese considera que os indivduos Rh positivo heterozigotos (Dd) teriam maior valor adaptativo que os homozigotos DD ou dd, de modo que a perda dos heterozigotos por eritroblastose fetal seria compensada pelo maior valor adaptativo dos que passassem pelo crivo da seleo natural. Para explicar a manuteno de altas freqncias do alelo d do sistema Rh tambm se sups que as mes Rh negativo casadas com homens Rh positivo teriam a necessidade
157

158

psicolgica de gerar muitos filhos, para compensar a perda daqueles com eritroblastose fetal. Assim, as mulheres Rh negativo casadas com heterozigotos Dd teriam, a possibilidade de repor os alelos d, perdidos por intermdio dos heterozigotos Dd, ao gerar mais filhos Rh negativo (dd). Finalmente, apesar de no existir qualquer evidncia a favor, existe a hiptese de que a taxa de mutao do gene D para seu alelo d seria alta.

SELEO A FAVOR DE HETEROZIGOTOS Para compreendermos o resultado da seleo a favor de heterozigotos, consideremos uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg em relao a um par de alelos A,a, cujas freqncias so iguais, respectivamente, a p e q = 1 - p. Consideremos, ainda, que o gentipo homozigoto AA passe a sofrer seleo de intensidade s1 e o gentipo homozigoto aa fique sujeito a seleo de intensidade s2. A seleo contra o gentipo heterozigoto Aa ser considerada nula, porque a viabilidade desse gentipo ser tomada como referncia para a dos gentipos homozigotos AA e aa. Nesse caso, a freqncia do alelo a na primeira gerao aps seleo ser:
q1=

q 2 s 2 q 2 + pq 1 ( s1 p 2 + s 2 q 2 )

q( p + q) s 2 q 2 1 ( s1 p 2 + s 2 q 2 )

q s2 q 2 1 ( s1 p 2 + s 2 q 2 )

de sorte que a diminuio da freqncia desse alelo aps uma gerao de seleo poder ser escrita como q- q1 = qq s2 q 2 1 ( s1 p + s 2 q )
2 2

ou, mais simplificadamente, q - q1 =

pq ( s 2 q s1 p ) 1 ( s1 p 2 + s 2 q 2 )

Nessa equao fcil constatar que, se persistirem as mesmas condies de seleo, as freqncias gnicas cessaro sua variao, atingindo equilbrio quando s1p for igual a s2q, o que promover a nulidade da variao da freqncia do alelo a atravs das geraes. Quando isso acontecer pode-se escrever s1p = s2q ou s1(1 - q) = s2q, de onde se tira q = pode escrever, claro, s1p = s2 (1 - p) de onde se extrai p =
s2 . s1 + s 2 s1 .Tambm se s1 + s 2

Essas ltimas frmulas permitem verificar facilmente que, se os homozigotos AA e aa estiverem sujeitos mesma presso seletiva, isto , se s1 = s2, as freqncias dos alelos A e a se igualaro (p = q = 0,5), independentemente do valor dos coeficientes seletivos, ou seja, de a seleo ser total ou parcial.

158

159

A MANUTENO DOS POLIMORFISMOS GENTICOS NEUTROS As anomalias com transmisso monognica, dominante ou recessiva, no oferecem dificuldades para explicar sua ocorrncia nas populaes, porque fcil admitir que os genes raros que as determinam so conseqncia de mutao dos alelos normais, sendo os genes raros mantidos com freqncia baixa pela ao da seleo natural. Entretanto, como explicar a ocorrncia de sistemas de alelos freqentes, em que nenhum dos genes polimrficos produz qualquer efeito anormal evidente, estando, assim, seus portadores sujeitos a coeficiente seletivo nulo (polimorfismos neutros)? Do ponto de vista terico fcil demonstrar que um polimorfismo neutro pode ser mantido graas, apenas, presso de mutao (polimorfismo neutro mutacional). Para tanto, basta considerar uma populao na qual os alelos autossmicos A,a, com freqncias, respectivamente, p e q = 1 - p, conferem o mesmo valor adaptativo a seus portadores. Se designarmos por a taxa de mutao de a para A, e por v a taxa de mutao inversa, isto , de a

para A, o equilbrio gentico estvel ser atingido quando a freqncia de alelos a surgidos por mutao ( p) for igual de alelos A surgidos por mutao inversa (vq). Quando isso acontecer ter-se- p = vq ou (1 - q) = vq, frmula essa que permite escrever q( + v) = e, finalmente, q =
+v

- q = vq, de onde se tira

o que permite dizer que o equilbrio gentico estvel da . Assim, por exemplo, se a

populao ser atingido quando a freqncia do alelo a for q = taxa de mutao de A para a fosse

+v

= 1,4 10-6 e a taxa de mutao inversa fosse v = 1,1 10-6, o

equilbrio gentico estvel seria atingido quando a freqncia do alelo a fosse igual a 56%, pois q=
1,4 = 0,56. 1,4 + 1,1

Na prtica, porm, certos dados fazem restries aceitao da existncia de polimorfismos neutros mutacionais. Assim, se os pequenos grupamentos humanos do passado no tivessem sofrido to intensamente os efeitos da deriva gentica, que sero estudados em outro tpico deste captulo, as populaes atuais no deveriam diferir significativamente entre si quanto s freqncias de genes aparentemente neutros. No entanto, os vrios sistemas de grupos sangneos, de protenas sricas e de enzimas eritrocitrias, que, como se sabe, so polimrficos, so prova eloqente de que as populaes humanas diferem muito entre si quanto distribuio das freqncias dos alelos que compem esses sistemas.

159

160

Por outro lado, admitindo a ao da deriva gentica no passado, deveramos observar nas populaes humanas atuais variao muito maior das freqncias gnicas dos sistemas polimrficos estudados. A clssica anlise feita por Alice Brues (1954), a respeito da limitao da distribuio das freqncias dos genes A e B do sistema sangneo eritrocitrio ABO em 251 populaes, serve bem para ilustrar essa afirmao. A representao grfica da distribuio dessas freqncias na Figura 1.6 evidencia logo que somente cerca de 20% da rea do tringulo correspondente s freqncias possveis dos alelos A e B, foram ocupados pelas freqncias observadas, o que no deixa de ser surpreendente. Uma situao semelhante foi assinalada por Saldanha (1964) em relao ao polimorfismo da reao gustativa feniltiouria, pois a freqncia do gene responsvel pela insensibilidade a essa substncia nunca ultrapassa 60%. Em conseqncia desses argumentos, aventou-se a hiptese de que a existncia e a manuteno dos genes polimrficos que no produzem efeito anormal evidente tambm deveriam ser conseqncia de um processo seletivo. Em outras palavras, os polimorfismos neutros no existiriam, porque os portadores de genes polimrficos que, aparentemente, no tm efeito anormal, tambm estariam sujeitos seleo, apesar de o processo seletivo contra eles no ser to drstico quanto o que opera contra os portadores de genes responsveis por anomalias.

Fig. 1.6.Variao das freqncias dos genes A e B do sistema sangneo eritrocitrio ABO observadas em 215 populaes, dentro da rea correspondente variao possvel (Brues,1954).. Essa hiptese comeou a ganhar fora quando se constatou que os grupos sangneos do sistema ABO mostravam associao com doenas, isso indicando que, entre os efeitos pleiotrpicos desses genes, estaria includa a predisposio a diversas molstias. A associao do grupo sangneo A com carcinoma gstrico e outros tipos de cncer, e com a anemia perniciosa, ou a associao do grupo O com a lcera gstrica e a lcera duodenal (Aird et al., 1953; Roberts,
160

161

1957) no resultariam em efeito seletivo, porque essas doenas incidem, geralmente, em pessoas que j ultrapassaram a idade reprodutiva. Entretanto, a associao do grupo sangneo A e a hansenase virchowiana (lepromatosa) e do grupo O com a hansenase tuberculide (Beiguelman, 1963, 1964a; Yankah, 1965; Vogel e Chakravartti, 1966) resultariam em efeito seletivo, porque a hansenase pode causar esterilidade dos indivduos do sexo masculino, em conseqncia de orqui-epididimite. Situaes semelhantes foram observadas no polimorfismo da reao gustativa feniltiouria. Assim, em pacientes com bcio nodular, a proporo de insensveis feniltiouria foi significativamente mais alta do que a esperada (Harris et al., 1949; Kitchin et al., 1959), ao passo que os sensveis a essa tiouria foram mais freqentes do que se esperava em indivduos com bcio difuso, em tuberculosos, em hansenianos e em hansenase com tuberculose (Saldanha, 1956, 1964; Kitchin et al., 1959; Beiguelman, 1962b, 1964b, 1964c). Outras observaes falaram a favor de que foras seletivas de pouca intensidade operariam sobre os alelos aparentemente neutros de vrios sistemas. Assim, por exemplo, em relao ao sistema sangneo ABO, verificou-se que dos casais compostos por mulher sem anticorpos sricos correspondentes aos antgenos ABH das hemcias dos maridos, isto , dos casais compatveis no sistema ABO resultaram mais filhos do que dos casais incompatveis nesse sistema (Tabela 2.6).

Tabela 2.6. Casais compatveis e incompatveis no sistema sangneo ABO.

Compatveis Marido Mulher O O O A O B O AB A A A AB B B B AB AB AB Incompatveis Marido Mulher A O A B B O B A AB O AB A AB B

Visto que os casais incompatveis podem gerar filhos com antgenos eritrocitrios para os quais as mes tm anticorpos sricos correspondentes, a maior taxa de abortos desses casais poderia ser explicada por incompatibilidade sangnea materno-fetal no sistema ABO. Assim, no Japo, verificou-se que a taxa de mortes intra-uterinas antes do sexto ms de gestao foi de 11,8% nos casais constitudos por marido O e mulher A, enquanto que nos casais compostos por marido A e mulher O essa taxa foi de 17,1% (Matsunaga, 1955; Matsunaga e Itoh, 1958).

161

162

Apesar dos argumentos aqui expostos, existe, atualmente, a tendncia a aceitar a ocorrncia de polimorfismos neutros mutacionais, porque um gene pode ser considerado neutro se o produto do coeficiente seletivo de seus portadores pelo tamanho efetivo da populao for muito inferior unidade (Kimura,1968). Desse modo, um mesmo gene pode ser neutro ou praticamente neutro em uma populao com pequeno tamanho efetivo e no ser neutro em outra, com grande tamanho efetivo. Um outro tipo de polimorfismo neutro, que sempre teve aceitao fcil, o polimorfismo neutro migratrio. Realmente, no existem obstculos admisso de que uma populao composta, apenas ou quase totalmente, por homozigotos de um gene neutro qualquer A se tome polimrfica porque recebe alta proporo de um alelo a, cujos portadores tm o mesmo valor adaptativo do gene A, em decorrncia de miscigenao com outra, que possui o alelo a em proporo elevada. Assim, por exemplo, nas populaes europias ou de origem europia, com exceo dos judeus sefaraditas da Turquia, a freqncia de indivduos com o antgeno eritrocitrio Dia do sistema Diego pode ser considerada nula. Em ndios, japoneses e chineses, entretanto, esse antgeno polimrfico, pois pode atingir freqncias iguais a 36% em ndios, 8% a 12% em japoneses e 2,5% em chineses (Layrisse et al., 1955; Layrisse e Arends, 1956; Lewis et al., 1956). A presena do gene Dia em freqncia alta nas populaes caucasides de alguns pases das Amricas , sem dvida, o resultado do fluxo gnico de ndios nessas populaes. A MANUTENO DOS POLIMORFISMOS ADAPTATIVOS Na espcie humana reconhecem-se alguns polimorfismos cuja manuteno somente pode ser explicada se admitirmos a existncia de presso seletiva. Dentre tais polimorfismos, denominados polimorfismos adaptativos, o mais estudado na espcie humana foi o polimorfismo equilibrado, cuja manuteno somente pode ser explicada levando em conta a desvantagem ou a vantagem seletiva dos heterozigotos em relao aos homozigotos. Esse tipo de polimorfismo tambm tem sido chamado por alguns de polimorfismo balanceado, numa traduo imperfeita do ingls (balanced polymorphism). Os aspectos tericos da seleo contra e a favor dos heterozigotos j foram discutidos em tpicos anteriores. Por isso, basta enfatizar, aqui, que a seleo contra heterozigotos somente conduz a uma estabilidade nas freqncias genotpicas, isto , a um polimorfismo equilibrado, no caso particular de os dois alelos de um par terem freqncias iguais. J a seleo a favor dos heterozigotos conduz sempre a um polimorfismo equilibrado. O exemplo mais divulgado de polimorfismo equilibrado por seleo a favor de hetrozigotos o da hemoglobina S nas populaes africanas e em algumas reas do sul da Europa (Siclia, Calbria, Grcia) e do sul da sia. Visto que, nessas populaes, os indivduos
162

163

com anemia falciforme (homozigotos SS) nunca atingiam a idade reprodutiva, claro que a freqncia do gene responsvel por essa hemoglobinopatia deveria corresponder apenas taxa de mutao. No entanto, esse gene atinge propores muito altas em algumas populaes africanas (Allison,1954b), entre as quais comum o encontro de freqncias iguais ou superiores a 10%. Isso equivale a dizer, pois, que, para explicar a manuteno do gene da hemoglobina S nessa freqncia to alta, deveramos supor a taxa de mutao de 1%, o que, evidentemente, um absurdo. Em vista disso, recorreu-se hiptese de que os indivduos com o trao siclmico (heterozigotos AS) teriam uma vantagem seletiva em relao aos homozigotos do gene da cadeia beta de hemoglobina normal (AA) e, claro, em relao aos indivduos afetados pela anemia falciforme (SS). Essa vantagem ocorreria em reas tropicais e subtropicais onde a malria causada pelo Plasmodium falciparum ou era freqente. Como se sabe, nas reas holo-endmicas, a malria causada por P. falciparum o tipo mais letal em crianas entre os seis meses e os trs anos de idade. Antes dos seis meses de vida as crianas dessas regies so imunes malria, porque apresentam imunidade adquirida passivamente das mes. Por outro lado, aps o terceiro ano de idade, o quadro clnico tende a ser menos drstico, mesmo em indivduos com alta concentrao de parasitas no sangue. Em outras palavras, nessas regies, as crianas com anemia falciforme (homozigotos SS) estariam condenadas morte precoce por causa da prpria heredopatia, enquanto que as crianas com hemoglobina totalmente normal (homozigotos AA) teriam maior probabilidade do que as heterozigotas AS de ir a bito por malria causada por P. falciparum. Essa hiptese ganhou apoio porque: 1. no perodo entre os seis meses e os trs anos de idade as crianas de regies endmicas de P. falciparum revelaram que os heterozigotos AS tinham menor parasitemia que os homozigotos AA (Allison, 1954b); 2. em crianas com mais de mil parasitas por milmetro cbico de sangue, a freqncia de heterozigotos AS (13,7% em 386 crianas) foi, praticamente, a metade da esperada (24,4% em 1.180 controles) na hiptese de inexistncia de seleo (Vandepitte e Delaisse, 1957); 3. reunindo os dados de vrios autores a respeito de bitos infantis em diversas populaes africanas, causados por malria predominantemente do tipo cerebral, verificou-se que, dentre 100 desses bitos, havia apenas um caso com trao siclmico, o que contrasta com o nmero terico esperado de heterozigotos AS (22,6%) na hiptese de inexistncia de seleo preferencial (Motulsky, 1964). Alm desses, existem, ainda, os dados de Allison (1954a) sobre os resultados das inoculaes de P. falciparum em 30 negros africanos de uma rea hiper-endmica de malria.
163

164

(Teriam eles se submetido voluntria e conscientemente a essas inoculaes?). Dentre os indivduos inoculados 15 eram heterozigotos AS e 15 eram homozigotos AA (controles). Dos 15 portadores do trao siclmico apenas dois contraram malria e, mesmo assim, a contagem de parasitas no sangue foi pequena, ao passo que todos os controles manifestaram malria e alguns casos precisaram de tratamento. Beutler et al. (1955), entretanto, no conseguiram obter resultado semelhante ao repetir o mesmo experimento em prisioneiros negros norte-americanos, j que no encontraram diferena significativa entre o grupo controle e o grupo com trao siclmico. Uma explicao plausvel para a proteo conferida pela hemoglobina S contra a malria causada pelo P. falciparum pode ser a de que as hemcias com os trofozotos ficariam retidas nos capilares durante um tempo suficiente para causar hipxia, devida tanto perda de oxignio para os tecidos quanto para os parasitas. Esse acontecimento, aliado ao fato de que as hemcias com os trofozotos de P. falciparum tendem a aderir s paredes dos capilares dos tecidos perifricos, facilitaria a falciformao das hemcias parasitadas, as quais, por isso, seriam destrudas (Miller et al., 1956). A explicao dada para a manuteno do polimorfismo da hemoglobina S foi estendida hemoglobina C, que ocorre em alta freqncia na frica Ocidental, principalmente em Gana, e hemoglobina E, que tem freqncia alta no Sudoeste da sia, apesar de os homozigotos CC e EE no manifestarem complicaes to graves quanto os homozigotos SS. Do mesmo modo, a alta freqncia da talassemia beta nas populaes vizinhas ao Mar Mediterrneo e nas asiticas tem sido explicada como uma conseqncia da melhor viabilidade dos heterozigotos em regies onde a malria causada pelo P. falciparum foi endmica. Alis, importante lembrar que foi a coincidncia da distribuio geogrfica da talassemia beta e, no passado, do P. falciparum (Figura 2.6) que levou o grande geneticista, bioqumico e humanista ingls John Burdon Sanderson Haldane a sugerir a hiptese de que os indivduos com talassemia heterozigtica teriam vantagem seletiva sobre os homozigotos (Haldane, 1949). Como se sabe, os indivduos com talassemia beta homozigtica apresentam uma anemia grave (anemia de Cooley ou talassemia major) com alteraes eritrocitrias (alvcitos, microcitose, anisocitose, hipocromia, aumento da resistncia osmtica),

esplenomegalia, hepatomegalia, alm de outras alteraes que podem prejudicar a sobrevivncia at a idade reprodutiva. Os homozigotos do gene que confere ritmo de sntese normal da cadeia beta de hemoglobina seriam, por sua vez, mais selecionados pela malria do que os heterozigotos assintomticos (talassemia mnima) ou que aqueles com uma forma pouco grave de talassemia (talassemia minor). Tal proteo poderia decorrer das necessidades nutricionais do P.

164

165

falciparum, o qual, eventualmente, poderia encontrar obstculos ao seu desenvolvimento nas hemcias dos heterozigotos do gene da talassemia beta. A ocorrncia de populaes com alta freqncia de indivduos com deficincia de G-6PD tambm foi atribuda malria causada pelo P. falciparum (Motulsky, 1960a,1960b), por causa da grande correlao entre a distribuio geogrfica das antigas reas malargenas e das populaes com alta freqncia de homens com deficincia de G-6PD. Essa correlao chega a ser to grande que, na Sardenha, a freqncia de homens com deficincia de G-6PD relativamente baixa nos locais montanhosos (3% a 4%) e muito alta no litoral dessa grande ilha (Siniscalco et al., 1961), onde a malria foi endmica, podendo atingir 35%. Alm disso, nas populaes africanas, a freqncia da variante A- de G-6PD mostra forte correlao positiva com o gene da hemoglobina S e, de modo anlogo, na Sardenha, a freqncia da variante mediterrnea de G-6PD est correlacionada positivamente com a do gene da talassemia beta (Siniscalco et al., 1961;Motulsky, 1964). Essas correlaes ganham grande significao pelo fato de que a deficincia de G-6PD ligada ao sexo, ao passo que as hemoglobinopatias em discusso so autossmicas. A maior preservao dos portadores da deficincia de G-6PD pelo P. falciparum talvez seja uma conseqncia de esse parasito desenvolver-se nas hemcias mais velhas, as quais, nos indivduos com a variante africana deficiente de G-6PD, so as que mostram enzimopenia. Assim, sabendo-se que as hemcias deficientes de G-6PD podem ter nveis muito baixos de glutatio reduzido (Beutler, 1959), que o P. falciparum se utiliza da via oxidativa direta da gliclise (Geiman,1951), que tal parasito requer glutatio reduzido para crescer in vitro (McGhhee e Trager,1950) e que 50% desse glutatio das hemcias contribuem para a produo da cistena necessria a ele (Fulton e Grant,1956), pode-se supor que o P. falciparum, por causa de suas necessidades nutricionais, tambm tenha preservado no s os homens deficientes de G6PD, mas, tambm, as mulheres heterozigotas, do gene da deficincia, j que elas possuem duas populaes de hemcias (normais e deficientes de G-6PD). Num ambiente com P. falciparum, as mulheres heterozigotas poderiam ter uma vantagem seletiva em relao aos homens com deficincia de G-6PD porque estes estariam sujeitos a crises hemolticas e elas no. Os polimorfismos equilibrados, decorrentes da seleo a favor dos heterozigotos no implicam, obrigatoriamente, em maior valor adaptativo dos heterozigotos em todos os ambientes, ou, o que d no mesmo, em um ambiente constante (polimorfismo equilibrado univalente). De fato, se os homozigotos de um dos alelos de um par autossmico A,a forem favorecido em um grupo de nichos ecolgicos, enquanto os homozigotos do outro alelo forem favorecidos em outro grupo de nichos, pode acontecer que, apesar de os heterozigotos no terem o maior valor adaptativo em nenhum dos nichos ecolgicos, a mdia ponderada da viabilidade dos
165

166

heterozigotos ser, no conjunto, superior dos homozigotos. Nesse caso, o polimorfismo ser dito polimorfismo equilibrado ambivalente e ser classificado como espacial se as diferenas seletivas se distriburem no espao e estacional ou sazonal se elas se distriburem no tempo (Saldanha, 1964). Contrastando com o que ocorre nos polimorfismos adaptativos do tipo equilibrado, que so mantidos por um mecanismo homeosttico, existem os polimorfismos adaptativos que so fadados extino (polimorfismos transitrios). Um polimorfismo transitrio poder existir quando os heterozigotos esto em desvantagem seletiva em relao aos homozigotos e os alelos tm freqncias diferentes. Nesse caso, como sabemos, o alelo menos freqente desaparecer da populao. Um polimorfismo transitrio pode, tambm, ser conseqncia de mutaes recorrentes, tendo o mutante vantagem seletiva sobre seu alelo. Durante a fase de substituio do alelo mais antigo pelo mutante existir o polimorfismo. importante assinalar, porm, que nem sempre um polimorfismo transitrio deve ser adaptativo. Realmente, pode-se supor que um polimorfismo transitrio seja conseqncia de deriva gentica ou de migrao diferencial, sem que essas causas estejam associadas, obrigatoriamente, a um processo seletivo.

Fig.2.6. Antiga distribuio geogrfica do Plasmodium flaciparum, da talassemia, da hemoglobina S e da deficincia de G-6PD.

166

167

2. A DERIVA GENTICA No tpico final do captulo sobre Efeito da consanginidade foi frisado que os efeitos genticos resultantes do isolamento dependem do tamanho dos isolados. Nessa ocasio, tivemos oportunidade de verificar que, se uma populao for dividida em isolados grandes, o efeito do isolamento semelhante ao dos casamentos consangneos, isto , h aumento da freqncia de homozigotos na populao (efeito Wahlund). Nesse caso, portanto, o isolamento no tem efeito evolutivo, pois somente h alterao das freqncias genotpicas, mas no das gnicas. Nos isolados pequenos, contudo, o isolamento tem efeito evolutivo porque tais grupamentos no conseguem manter um equilbrio estvel da distribuio genotpica, segundo a lei de Hardy e Weinberg, mesmo supondo panmixia na ausncia de migrao, mutao e seleo. Nessas pequenas subpopulaes, a variao aleatria das freqncias gnicas ao longo das geraes pode provocar a eliminao ou, ao contrrio, a fixao casual de um gene, independentemente de seu coeficiente seletivo. Em outras palavras, nos pequenos isolados, um gene com alto valor adaptativo pode desaparecer, enquanto outro, com baixo valor adaptativo pode ser fixado. Tal fenmeno, que, em ingls, denominado genetic drift, foi chamado, em portugus, durante algum tempo, de oscilao gentica, e depois, renomeado, mais apropriadamente, por Freire-Maia (1974), de deriva gentica. No difcil demonstrar, algebricamente, que ao longo das geraes de uma pequena populao possa ocorrer a eliminao ou a fixao completa de um gene como decorrncia, simplesmente, da variao casual de sua freqncia. De fato, cada gerao pode ser considerada como uma amostra aleatria de 2n gametas retirados da gerao precedente de n indivduos geneticamente ativos. Desse modo, por exemplo, se os alelos A e a estiverem presentes em uma gerao de uma populao, com freqncias p e q=1-p, respectivamente, eles tero 95% de probabilidade de se apresentar na gerao seguinte com freqncias contidas nos intervalos praticamente iguais a dois desvios padro acima e abaixo das freqncias p e q, ou seja, nos intervalos p 2 e q 2. (O desvio padro de p ou de q calculado por intermdio de =
pq , no caso de os alelos serem autossmicos, ou por intermdio de = 2n pq 3n

se eles

pertencerem ao cromossomo X). Visto que o desvio padro de p ou de q depende do valor de n, est claro que, se n for grande ser pouco provvel que a variao das freqncias gnicas provoque desvios significativos das freqncias originais nas geraes que se sucedem, desde que se admita ausncia de migrao, seleo e mutao. Entretanto, se n for pequeno ser bastante provvel

167

168

que, entre uma gerao e outra, ocorram desvios significativos das freqncias p e q em relao s da gerao anterior. Com a finalidade de ilustrar essa discusso consideremos uma gerao inicial de duas populaes tericas (A e B), nas quais os alelos autossmicos A e a tm freqncias p= q = 0,5. Consideremos, ainda, que as populaes A e B so constitudas por um nmero constante de casais igualmente frteis, que geram o mesmo nmero de filhos ao longo das geraes, mas que o nmero de casais da populao A 500.000, enquanto na populao B existem apenas 25 casais. Visto que na populao A n =1.000.000 e na populao B n = 50, sendo n a populao geneticamente ativa, tem-se, portanto, que, na primeira, o desvio padro de q ser =
0 ,5 0,5 = 0,00035, enquanto na segunda ele ser estimado como = 2 1.000.000 0,5 0 ,5 = 0,05. 2 50

Em conseqncia disso, na gerao seguinte inicial da populao A, a freqncia do alelo a ter 95% de probabilidade de estar contida no intervalo muito estreito de 0,4993 e 0,5007. Em oposio, na primeira gerao filial da populao B, a freqncia do alelo a tem 95 % de probabilidade de estar contida em intervalo mais amplo, isto , de 0,4 a 0,6. Em outras palavras, enquanto a freqncia do alelo a tem pouca probabilidade de ficar significativamente alterada ao longo das geraes da populao A, tal probabilidade grande na populao B. Assim, se na primeira gerao filial da populao B a freqncia do alelo a fosse, por acaso, q = 0,45, ter-se-ia que, na segunda gerao filial dessa populao, o gene a teria 95% de probabilidade de ocorrer com uma freqncia contida no intervalo entre 0,35 e 0,55, pois =
0,45 0,55 = 0,0497. 2 50

Diante do exposto, no difcil vislumbrar que, se o mesmo processo continuar, pode-se chegar extino do gene a, com a conseqente fixao de seu alelo A. Por outro lado, considerando a possibilidade de ocorrncia de um aumento casual do gene a, pode-se imaginar, tambm, um fenmeno oposto, ou seja, a fixao desse gene e a eliminao de seu alelo A. Quanto menor o isolado, maior ser a probabilidade de as variaes casuais das freqncias gnicas provocarem a extino ou a fixao de um dos alelos, podendo-se dizer que nos isolados pequenos as flutuaes de amostragem deixam as freqncias gnicas sujeitas a variaes aleatrias comparveis s alteraes de rumo de um barco abandonado deriva. Alm disso, pode-se dizer que nos pequenos isolados ocorre uma queda da variabilidade gentica, pois parte dos alelos fixada e parte eliminada, sendo a probabilidade de eliminao igual de fixao. evidente que nas populaes reais o fenmeno da deriva gentica pode ser um processo bem mais drstico do que aquele apresentado em nosso exemplo, baseado em populaes
168

169

tericas. Isso porque nas populaes reais, alm de ter que levar em conta a influncia do nmero de casais frteis, devemos considerar a ocorrncia de outros fatores, um dos quais, por exemplo, o tamanho das famlias. Realmente, se dois pequenos isolados, A e B, tiverem o mesmo nmero de casais e o mesmo nmero mdio de filhos por casal, mas se no isolado A metade dos casais tiver 2 filhos e a outra metade 6, enquanto no isolado B todos os casais tiverem quatro filhos, este ltimo ter maior probabilidade de apresentar maior heterogeneidade gentica do que o primeiro. Um outro fator importante que deve ser levado em conta o sistema de casamentos da populao, isto , se ele monogmico ou poligmico, ou se a monogamia est restrita ou no a uma parcela da populao ou, ainda, se a monogamia constante ou se ela se alterna com perodos de promiscuidade sexual como acontecia com os esquims do Alaska. Alm disso, deve-se levar em conta a existncia ou no de fatores que favorecem o aumento da consanginidade entre os cnjuges. Obviamente, tanto a poligamia quanto o aumento da consanginidade entre os cnjuges favorecem a queda da variabilidade gentica. Tendo em vista a influncia desses fatores foi que Wright (1931) criou o conceito de tamanho efetivo da populao. Assim, o tamanho efetivo da populao, obtido por intermdio de frmulas que levam em conta tais fatores, informar que ela se comporta como se fosse uma populao na qual existem n indivduos reprodutores, com o mesmo nmero de homens e de mulheres ( ) que se acasalam de modo aleatrio, onde a varincia do desvio das freqncias de genes autossmicos (
pq 1 ) e a queda da variabilidade gentica . Tais frmulas permitiram 2n 2n
1 do seu tamanho 4

n 2

verificar que o tamanho efetivo das populaes humanas varia em torno de total, havendo estimativas desde
1 1 at desse tamanho. 6 3

A fim de tomar mais claro o entendimento do conceito de tamanho efetivo de uma populao, consideremos que num isolado com 200 habitantes se tivesse estimado seu tamanho efetivo em 46 indivduos. Esse nmero nos indicaria que a queda da variabilidade gentica desse isolado, isto , o decrscimo da heterozigose por gerao seria idntico ao de um isolado onde houvesse apenas 23 casais geneticamente ativos (46 indivduos). Alm disso, poderamos estimar a queda da variabilidade gentica nesse isolado razo de
1 ou 1,09% por gerao, o que 92

equivale a dizer que, aps 92 geraes, toda a populao seria constituda por homozigotos. A distribuio das freqncias de certos genes em algumas populaes humanas tem grande probabilidade de ter sido conseqncia da deriva gentica, a qual deve ter tido papel evolutivo muito mais relevante do que a seleo natural nas populaes primitivas, constitudas
169

170

por pequenos isolados genticos, cujo tamanho efetivo no deveria exceder a 100. Nesses pequenos isolados existia a possibilidade de um nico indivduo, altamente fecundo, ou com descendentes muito fecundos, provocar a predominncia de um ou mais genes na populao originria de tais isolados, ainda que um desses genes conferisse baixo valor adaptativo a seus portadores. Quando se reconhece a existncia desse processo, costuma-se falar em efeito do fundador. Nas populaes primitivas tambm era freqente a diminuio abrupta de seu tamanho, pela reduo do nmero de pessoas em conseqncia de guerras, epidemias, fome e outras catstrofes, dizimando famlias, independentemente do valor adaptativo de seus genes. As freqncias gnicas dos sobreviventes nem sempre correspondiam da populao original, de sorte que a populao oriunda deles podia mostrar uma composio gentica diversa da que existia anteriormente. Esse efeito, decorrente do estreitamento da passagem de genes de uma populao original para outra por intermdio de uma gerao reduzida por uma catstrofe, que afetou uma parte do isolado e que, evidentemente, nada tem a ver com o processo de seleo natural, costuma ser denominado efeito do gargalo. Dentre os exemplos de possveis conseqncias de deriva gentica pode-se mencionar o caso dos indgenas sul-americanos no miscigenados, os quais apresentam, praticamente, apenas o grupo sangneo O. Assim, por exemplo, todos os 1.622 ndios do Amazonas e do Mato Grosso estudados por vrios pesquisadores (Biocca e Ottensooser, 1944; Ottensooser e Pasqualin, 1949; Lima, 1950; Junqueira e Wishart, 1956) mostraram ser do grupo sangneo O. A ausncia dos genes A e B do sistema ABO entre eles poderia ser explicada como conseqente de deriva gentica ocorrida nos pequenos grupos que compunham as geraes ancestrais que lhes deram origem. Existem, entretanto, outros exemplos em que o efeito da deriva gentica est bem mais evidente, porque os genes que se manifestam com alta freqncia conferem a seus portadores valor adaptativo baixo. o caso da porfiria heptica do tipo sul-africano (dominante autossmica), que rara na maioria das populaes humanas, mas ocorre em alta proporo nos africnderes (cerca de dois milhes de descendentes de pequeno nmero de holandeses e de franceses, que se estabeleceram na frica do Sul em fins do sculo XVII). As investigaes genealgicas realizadas levam a crer que a maioria dos casos de porfiria heptica entre os africnderes seja constituda por descendentes de um holands que chegou Cidade do Cabo em 1686. Outro caso interessante o da populao dos atis de Pinguelape e Moki1 e de seus migrantes para a ilha vizinha de Ponape. Nessas ilhas, que fazem parte das Ilhas Carolinas, a freqncia da acromatopsia associada miopia altssima, pois est em torno de 5%. A
170

171

explicao para to alta freqncia dessa anomalia autossmica recessiva baseia-se no conhecimento de que a populao atual dessas ilhas descende dos poucos sobreviventes (cerca de 30) que restaram na ilha de Pinguelape depois que, em 1775, o tufo Lengkieki e o perodo de fome que a ele se seguiu devastaram a ilha, matando a maioria dos seus habitantes. Um desses sobreviventes (Muahuele), que deve ter sido heterozigoto do gene raro que produz acromatopsia, deixou prole exageradamente grande, fazendo com que tal alelo se acumulasse na populao e aparecesse na forma homozigtica aps cinco geraes (Morton, 1973; Maumenee, 1976). A alta freqncia de albinos entre os habitantes da Ilha de Lenis, no Maranho (FreireMaia e Cavalli, 1972,1973) tem, tambm, todas as caractersticas de ser conseqncia de deriva gentica, pois num local to ensolarado como essa ilha o albinismo tem, evidentemente, valor adaptativo muito baixo.

3. FLUXO GNICO DE POPULAES MIGRANTES Do mesmo modo que a deriva gentica, as migraes tm um efeito evolutivo porque so capazes de promover alteraes das freqncias gnicas tanto nas populaes da qual se originam os imigrantes, quanto naquelas que os recebem. De fato, se de uma populao X emigrar um grupo que no uma amostra representativa dessa populao no concernente a certas freqncias gnicas, esse grupo emigrante poder, dependendo do seu tamanho e da intensidade da corrente migratria, passar a acusar as perdas gnicas provocadas pela emigrao. Por outro lado, se o grupo que emigra da populao X se estabelecer no territrio ocupado por uma populao Y e diferir desta ltima quanto freqncia de certos genes, tal situao tambm provocar uma alterao da freqncia desses genes na populao que recebe os imigrantes. Para exemplificar essas afirmaes consideremos o caso de uma corrente migratria de uma populao X para o territrio ocupado por uma populao Y, que incentivada pelas autoridades governamentais dessa ltima, as quais, entretanto, a troco do incentivo, exigem a seleo mdica dos imigrantes. Suponhamos, que na populao X existe uma freqncia aprecivel dos genes da talassemia beta e da deficincia de G-6PD, e que na populao Y tais genes estejam ausentes ou, praticamente ausentes. Se as autoridades da populao Y somente autorizarem a imigrao de pessoas que esto livres dos genes da talassemia beta e da deficincia de G-6PD, evidente que as freqncias desses genes crescero ainda mais na populao X, j que ela sofrer emigrao diferencial. O grupo migrante, por sua vez, poder passar a constituir um grupo racial diverso do original, mesmo que no entre em miscigenao com outras populaes. De fato, ele ser um conjunto humano que difere da populao da qual procede em relao s freqncias de certos genes. Se,
171

172

entretanto, a seleo mencionada no existisse, estabelecer-se-ia um fluxo de genes da talassemia beta e da deficincia de G-6PD da populao X para a populao Y. Os resultados do fluxo gnico de um grupamento humano em outro, pode ser detectado facilmente em populaes de reas nas quais as barreiras geogrficas, scio-culturais, polticas e religiosas so pouco acentuadas. Esse ingresso de genes tambm pode ser apreciado em populaes humanas separadas por grandes distncias geogrficas, desde que as diferenas gnicas entre elas sejam acentuadas e que essas distncias sejam ocupadas por populaes pelas quais os genes possam fluir. Assim, por exemplo, a freqncia do gene que determina a produo de antgeno B nas hemcias mais alta nas populaes monglicas do que nas populaes caucasides europias, ocorrendo o inverso em relao ao gene da insensibilidade gustativa feniltiouria (PTC). Entretanto, quando se examina a distribuio das freqncias do gene B nas populaes europias e asiticas, pode-se notar um gradiente que diminui no sentido da sia para a Europa, e um gradiente no sentido oposto no concernente ao gene da insensibilidade gustativa PTC. As invases monglicas a partir do ano 500 poderiam explicar essas observaes. Nas populaes em que h miscigenao com grupos imigrantes, o efeito do fluxo gnico oriundo desses ltimos depende, evidentemente, da diferena entre as freqncias gnicas das populaes que se miscigenam, bem como do tamanho relativo delas. Para exemplificar, consideremos uma cidade predominantemente caucaside do Estado de So Paulo, na qual se estabeleceu um isolado japons, que passou a constituir 10% de sua populao. Tomemos como marcadores genticos dessas populaes o gene d, responsvel, quando em homozigose, pelo grupo sangneo Rh-negativo, e o gene t que, em homozigose, determina a insensibilidade gustativa feniltiouria. Sabendo-se que as freqncias dos genes d e t nos caucasides de So Paulo so estimados, respectivamente, em 0,304 e 0,497, enquanto que nos japoneses desse Estado so estimados em 0,055 e 0,356, respectivamente (Beiguelman e Marchi, 1962; Beiguelman,1962, 1963, 1964), vejamos o que aconteceria na populao da cidade de nosso exemplo se nela houvesse miscigenao completa. Visto que o componente caucaside corresponde a 90% da populao total e o japons a 10% dela, claro que as freqncias dos genes d e t passariam a ser iguais a 27,9 % e 48,3 %, pois o valor mdio da freqncia do gene d q = xq = (0,9 0,304) + (0,1 0,058) = 0,279, enquanto o valor mdio da freqncia do gene t q = xq = (0,9 x 0,497) + (0,1 x 0,356) = 0,483. No clculo da freqncia do gene d no levamos em conta a possibilidade de efeito seletivo resultante da incompatibilidade sangnea materno-fetal, porque no Estado de So Paulo as mulheres Rh-negativo que geram uma criana Rh-positivo tm o direito de receber a globulina anti-D para impedir sua sensibilizao pelo antgeno D.
172

173

Quando uma populao o resultado da miscigenao de duas outras, que diferem entre si quanto freqncia de um determinado gene, evidente que a freqncia desse gene na populao miscigenada ( q ) ser obtida por intermdio de q = xql + (1-x)q2, onde ql e q2 representam as freqncias do gene nas populaes originais, enquanto x e 1-x representam as propores com que cada urna delas participou para a formao da populao miscigenada. Por isso, conhecendo-se as freqncias gnicas q , ql e q2 pode-se estimar as propores x e 1-x, pois desenvolvendo q = xql + (1-x)q2 obtm-se, sucessivamente:
q = xql + q2 - xq2 q - q2 = x(ql - q2) x=

q q2 q1 q 2

Tomemos um exemplo numrico para demonstrar a aplicabilidade do que foi exposto, considerando a freqncia do gene da insensibilidade gustativa PTC em afro-brasileiros (0,359 segundo Saldanha,1965), em africanos negros (0,188, em mdia, segundo vrios dados da literatura) e em caucasides brasileiros (0,497, segundo Beiguelman,1964). Sabendo-se que a populao afro-brasileira sofreu miscigenao com brancos, pode-se, com base nesse marcador gentico, tentar estimar qual foi a intensidade da contribuio caucaside para a composio do grupo afro-brasileiro. Para tanto escrevemos q = 0,359, ql = 0,497 e q2 = 0,188 e calculamos
x=
0,359 0,188 = 0,553 0,497 0,188

o que nos levar a estimar que, para a constituio da populao afro-brasileira, os caucasides contriburam com, praticamente, 55%. Visto que o componente caucaside da populao afronorte-americana varia entre 10% e 30%, pode-se, pois, concluir que os afro-brasileiros so mais caucasides do que os afro- norte-americanos. Com base na informao de que os ndios brasileiros, do mesmo modo que outros ndios sul-americanos, eram todos do grupo sangneo O, pode-se empregar um mtodo muito simples (Beiguelman, 1980) para estimar em que proporo os ndios, os africanos negros e os caucasides participaram da composio das populaes do nordeste brasileiro, sabidamente tri-hibridas. Se as freqncias dos genes A, B e O do sistema ABO dos caucasides e dos negros africanos que contriburam para a formao das populaes nordestinas forem designadas, respectivamente, por pl , ql e rl, e p2, q2, e r2, entre os ndios deveremos levar em conta apenas a freqncia r3 = 1, pois os ndios no miscigenados no possuem os genes A e B. Na populao nordestina atual as freqncias dos genes A, B e O devem, pois, ser representadas por p , q e r .
173

174

Se as propores de caucasides, africanos e ndios que entraram na composio dessa populao forem indicadas, respectivamente, por x1, x2 e x3, poderemos escrever:
p = x1 p1 + x2 p2 q = x1 q1 + x2 q2
r = x1

r1 + x2 r2 + x3 r3

Na primeira equao x2 pode ser substitudo por seu significado obtido a partir da segunda equao, isto , por x2 =
q x1 q1 , q2

o que permitir estimar a contribuio da populao caucaside

para a populao nordestina por intermdio de:

x1 =
pq 2 p 2 q p1 q 2 p 2 q1

Depois de calcular o valor de x1, pode-se estimar facilmente os valores de x2 e de x3 por meio de:
x2 =
q x1 q1 q2

x3 = 1 - (x2 + x2) ou

x3 = r - (x1 r1 + x2 r2)

Para ilustrar a aplicao desse mtodo, consideremos as freqncias gnicas do sistema ABO estimadas por Saldanha (1962) em migrantes procedentes de vrios Estados do nordeste brasileiro, que, numa determinada poca, passaram pela Hospedaria de Imigrantes de So Paulo ( p = 0,210; q = 0,083; r = 0,707). Como representativas dessas freqncias gnicas em caucasides, tomemos as fornecidas por Cunha e Morais (1959) para a populao de Portugal (p1 = 0,304; q1 = 0,066; r1 = 0,630), j que foram os imigrantes portugueses os caucasides que predominaram no nordeste do Brasil. Para os negros africanos consideremos como representativas as fornecidas por Mourant et al. (1958) (p2 = 0,157; q2 = 0,150; r2 = 0,693).

Visto que os ndios brasileiros possuam apenas o grupo sangneo O no sistema ABO, escreveremos r3 = 1 . Com base nesses dados podemos estimar que os caucasides, os negros africanos e os ndios contriburam, respectivamente, com 53%, 32% e 15% de seus genes para a populao nordestina representada pelos migrantes estudados por Saldanha (1962), pois:
(0,210 0,150) (0,157 0,083) = 0,53 (0,304 0,150) (0,157 0,066) 0,083 (0,528 0,066) x2 = = 0,32 0,150 x3 = 1 (0.53 + 0,32) = 0,15 x1 =

Esses percentuais esto muito prximos daqueles obtidos por Saldanha (1962), empregando outro mtodo (48% de caucasides, 34% de negros africanos e 18% de ndios). Esse
174

175

mtodo consistiu em avaliar a contribuio desses trs grandes grupos raciais a partir de um marcador gentico ausente em caucasides e negros africanos, mas presente em ndios (gene Di do sistema sangneo Diego), e de outro praticamente ausente em caucasides e em ndios, mas muito freqente em africanos (gene R ou combinao cDe do sistema Rh). Desse modo, Saldanha (1962) pde tratar a populao como di-hbrida, usando a frmula x =
q q2 q1 q 2

considerando, no caso do sistema Diego, os grupos raciais ndios e "no-ndios", e, no caso do sistema Rh, os grupos raciais afro e no-afro. Para finalizar este tpico importante assinalar que, quando pretendemos avaliar a contribuio de duas ou mais populaes para outra, resultante de miscigenao, evidente que a alternativa mais correta o estudo de vrios sistemas genticos simultaneamente, porque, desse modo, aumentamos a preciso da estimativa da contribuio genmica das populaes originais. Foi o que fizeram Krieger et al. (1965) quando analisaram 17 sistemas allicos em outro conjunto de migrantes nordestinos que passaram pela Hospedaria de Imigrantes de So Paulo. Isso lhes permitiu estimar as contribuies dos caucasides, afros e ndios para a populao nordestina brasileira em, respectivamente, 59%, 30% e 11%, percentuais esses que, entretanto, no divergem muito daqueles estimados por Saldanha (1962) e pelo autor deste volume. MISTURA RACIAL E HEREDOPATIAS RECESSIVAS Em relao s heredopatias recessivas que mostram grande variao de freqncia em diferentes populaes, a mistura racial tem um efeito benfico, pelo menos durante um longo perodo, pois ela provoca uma diminuio da freqncia de homozigotos na populao miscigenada. Para exemplificar, consideremos que em uma rea geogrfica convivem duas populaes (A e B) que constituem isolados de mesmo tamanho. Suponhamos, ainda, que duas anomalias autossmicas recessivas monognicas (a e b) ocorrem com freqncias, respectivamente, 1: 10.000 e 1: 1.000.000 no isolado A e com freqncias inversas, isto , 1: 1.000.000 e 1: 10.000 no isolado B. Se houver quebra dos isolados A e B, com miscigenao completa e pamnixia dos indivduos que os compem evidente que as anomalias a e b passaro a ocorrer na populao miscigenada, cada qual com freqncia igual a 3: 100.000. Em outras palavras, a miscigenao beneficiar o isolado A ao baixar a freqncia da anomalia a e o isolado B ao diminuir a freqncia da anomalia b. O fluxo de genes responsveis por heredopatias, em conseqncia de mistura racial, tambm pode fazer com que uma anomalia recessiva, que considerada relativamente freqente, mostre, paradoxalmente, alta proporo de casais consangneos entre os genitores de pessoas afetadas por ela.
175

176

Para exemplificar, tomemos o caso da fibrose cstica do pncreas, a qual , sabidamente, decorrente de numerosos mutantes alelos, pertencentes a um mesmo loco do cromossomo 7. Visto que tais mutantes determinam essa anomalia recessiva tanto em homozigose quanto em heterozigose entre si, tudo se passa como se houvesse um nico alelo responsvel por esse defeito gentico. Desse modo, em decorrncia da alta freqncia dessa heredopatia entre os caucasides (1:1.000 a 1:3.000), no se deve esperar alta proporo de filhos de casais consangneos entre os pacientes caucasides com fibrose cstica do pncreas, pois, nesse caso, a heterogeneidade gentica, como vimos, no diz respeito a diferentes locos gnicos, mas a um nico. Em pases onde h grande mistura racial, como no Brasil, pode acontecer, entretanto, que se assinale alta proporo de casais consangneos entre os genitores de pacientes com fibrose cstica do pncreas. De fato, sabendo-se que essa heredopatia praticamente ausente tanto em negros africanos quanto nas populaes de origem monglica, est claro que nas populaes resultantes da miscigenao de caucasides com negros ou com mongolides a freqncia do gene responsvel pela fibrose cstica do pncreas estar diminuda. Dependendo do componente caucaside na populao miscigenada, a freqncia desse gene poder ser muito baixa e, assim, propiciar o aparecimento de uma alta proporo de filhos de consangneos entre os pacientes com essa heredopatia. 4. O TAMANHO DOS ISOLADOS Os isolados podem crescer por reproduo de seus indivduos (crescimento dentro de
suas fronteiras) ou por miscigenao com imigrantes (quebra dos isolados), mas eles podem, ao

invs, diminuir ou, ao menos, manter seu tamanho, em conseqncia da pouca reprodutibilidade e(ou) de emigrao de seus elementos. Por isso, a medida do tamanho dos isolados deve sempre referir-se a um perodo definido. Alm disso, considerando que os geneticistas esto interessados na populao geneticamente ativa, da qual depende a variao do tamanho dos isolados, a medida desse tamanho deve ser feita com o objetivo de estimar no o nmero de indivduos que os constituem, mas sim o nmero de pessoas do isolado que, em um determinado perodo, esto se casando (Dahlberg, 1929) ou que esto se unindo e deixando prole (Frota-Pessoa, 1957,1963). Para estimar esse nmero Dahlberg (1929) partiu do princpio de que, em panmixia, os casamentos entre consangneos ocorrem aleatoriamente e, nesse caso, a freqncia desses casamentos depender apenas do tamanho mdio das famlias e do tamanho do isolado. Assim, se i for o tamanho mdio das irmandades, i - 1 ser o nmero mdio de irmos de cada indivduo e 2(i - 1) ser o nmero mdio de tios de cada indivduo, isto , i - 1 tios paternos e i - 1 tios maternos. Portanto, cada indivduo da populao ter, em mdia,
176

177

2i(i-1) primos em primeiro grau e i(i - 1) primos em primeiro grau do sexo oposto, dentre os quais poder escolher seu cnjuge. Desse modo, a probabilidade c de ocorrncia casual de um casamento entre primos em primeiro grau ser c =
i (i 1) 2i (i 1) = n n 2

se n for o tamanho do isolado e

n 2

for o nmero de

indivduos do sexo oposto dentre os quais um indivduo escolhe o seu cnjuge. Por isso, resolvendo a ltima frmula em relao a n, o tamanho do isolado calculado, segundo Dahlberg (1929), a partir de n =
2i (i 1) c

Apliquemos essa frmula a uma comunidade que constitui um isolado, a qual, em determinado perodo apresentava um nmero mdio de filhos por casal i = 2,2 e uma taxa de casamentos entre primos em primeiro grau c = 5%. Nesse caso, diramos que, no perodo em estudo,
n=

tamanho

do

isolado

era

de

106

nubentes,

pois

2 2,2 1,2 =105,6. 0,05

Se, posteriormente, o mesmo isolado continuasse apresentando um nmero

mdio de filhos por casal i = 2,2, mas a taxa de casamentos entre primos em primeiro grau fosse menor, c = 1%, por exemplo, diramos que o isolado cresceu porque n passaria a ser constitudo por 528 nubentes, j que n =
2 2,2 1,2 = 528. 0,01

Frota-Pessoa (1963) melhorou a frmula de Dahlberg porque levou em conta as freqncias x1, x2, x3,,..., xk das irmandades com 1, 2, 3 .... k indivduos, de modo que o tamanho do isolado passa a ser medido por intermdio de n =
2xi(i 1) c

Para ilustrar a aplicao dessa ltima frmula, consideremos que, no exemplo anterior, soubssemos que o nmero de indivduos nas irmandades geradas pelos casais desse isolado varia de 1 a 5, e que tais irmandades ocorrem na populao com freqncias iguais, respectivamente, a 30%, 35%, 25%, 5% e 5%. Diante dessas informaes operaramos como no quadro abaixo e concluiramos que o isolado em questo teve, nos dois perodos, tamanho maior do que o calculado segundo a frmula de Dahiberg, pois no primeiro perodo n = segundo n =
2 3,8 = 760. 0,01 2 3,8 =152 0,05

e no

x 0,30 0,35 0,25 0,05 0,05 1,00

i 1 2 3 4 5

xi 0,30 0,70 0,75 0,20 0,25 2,20

xi(i-1) 0,70 1,50 0,60 1,00 3,80

177

178 .

Quando essas tcnicas de mensurao dos isolados so aplicadas a pequenos grupos humanos bem definidos (populaes de pequenas ilhas, pequenas comunidades rurais isoladas, ou pequenos grupos religiosos) claro que o tamanho do isolado d unia idia de uma entidade real. Contudo, quando essas mesmas tcnicas so aplicadas a isolados de limites indefinidos, como o caso das subpopulaes estratificadas que constituem os grupamentos urbanos, tambm bvio que as medidas do tamanho dos isolados devem ser aceitas como mensuraes de entidades abstratas. Essa a razo pela qual, nesses casos, se fala em tamanho mdio dos isolados. Outras frmulas, que levam em conta outros tipos de casamentos consangneos, tambm foram apresentadas na literatura especializada com a finalidade de estimar o tamanho dos isolados. Entretanto, a sua aplicabilidade muito pequena, seja porque mais difcil obter dados censitrios a respeito de casais com consanginidade distante (primos em terceiro grau e em graus superiores), seja porque se referem a casamentos entre colaterais de geraes diferentes (casamentos entre tios(as) e sobrinhas(os) ou entre primos em segundo grau, por exemplo). A crtica mais importante que se faz ao emprego das frmulas aqui apresentadas para estimar o tamanho dos isolados a de que elas partem do princpio de que os casamentos consangneos podem ser considerados como ocorrendo aleatoriamente, quando, na realidade, eles no ocorrem ao acaso (Morton, 1955). Assim, em populaes nas quais existam fatores favorecendo os casamentos entre primos em primeiro grau, a aplicao dessas frmulas conduzir a sub-estimativas do tamanho dos isolados, pois c ter valores altos. Em oposio, nos isolados constitudos por imigrantes, onde as possibilidades matrimoniais entre consangneos podem ficar diminudas pela reduo do nmero de parentes, as frmulas em discusso daro super-estimativas do seu tamanho.

QUESTES E RESPOSTAS Q 1. A incidncia de acondroplsicos entre os recm-nascidos de uma populao foi estimada em 1: 18.000. Qual a taxa de mutao da acondroplasia (anomalia autossmica dominante monognica) que pode ser estimada nessa populao, se o coeficiente seletivo dessa anomalia for
s = 0,90.

R 1.

2,5: 100.000 ou 2,5

1 . 36.000

10-5, porque p =

1 1 1 , = 2 18.000 36.000

de sorte que

= sp = 0,90

= 0,000025.

Q 2. A incidncia de uma doena recessiva autossmica monognica em uma populao estimada em 1:25.000. Visto que o coeficiente seletivo dessa anomalia foi estimado em 0,98,
178

179

qual a taxa de mutao que pode ser calculada para o gene determinador da anomalia em questo? R 2. 3,9 10-5 porque q2 =
1 ; 25.000

= sq2 = 0,98.

1 = 0,000039. 25.000

Q 3. A taxa de mutao do gene da distrofia muscular do tipo Duchenne (anomalia recessiva ligada ao cromossomo X) foi estimada em 9 10-5 em uma determinada populao. Visto que o coeficiente seletivo dessa anomalia igual unidade, qual a freqncia de indivduos com essa miopatia que pode ser estimada nessa populao? R 3. 27:100.000 porque q = 3 0,00009 = 0,00027, pois q =
3 . s

Q 4. Em uma amostra de 100 indivduos com uma anomalia autossmica dominante monognica verificou-se que eles tiveram 30 filhos que chegaram at a idade reprodutiva. Em uma amostra controle de 500 indivduos normais constatou-se um total de 1.000 filhos que alcanaram essa idade. Com base nesses dados estimar o coeficiente seletivo da anomalia em discusso. R 4. Visto que a fecundidade mdia dos indivduos com a anomalia indivduos normais
1000 500 30 100

= 0,3 e a dos

= 2, pode-se calcular s = 0,85, pois f =

0,3 = 0,15. 2

Q 5. Em uma amostra de 40 indivduos com uma determinada anomalia autossmica dominante monognica verificou-se que 8 eram casos familiais, sendo os restantes casos espordicos. Qual o coeficiente seletivo que se pode estimar para essa anomalia? R 5. s = 0,80; pois f =
8 40

= 0,20.

Q 6. Uma anomalia autossmica dominante monognica est sujeita a um coeficiente seletivo

s = 0,5. Visto que o gene que a determina tem 70% de penetrncia, quer-se saber qual a

persistncia de um mutante causador dessa anomalia. R 6. 2,86 geraes, porque i =

1 0,70 0,5

= 2,86.

Q 7. Certas publicaes preconizam a esterilizao de indivduos que apresentam anomalia genticas. Se tal prtica fosse adotada, quantos anos seriam necessrios para que uma anomalia recessiva autossmica monognica tivesse a sua freqncia reduzida de 1:22.500 para 1:90.000? R 7.
qn 2 =

3.750 anos, porque q2 =

1 90.000

1 e q 22.500

1 150

na gerao inicial. Na ensima gerao para

1 isto , metade, 300 150 = 37,5 sculos. 4

e qn =

1 300

. Portanto, para reduzir q de

1 q

1 150

necessrio

que o nmero de geraes (n) seja igual a

= 150 geraes ou

Q 8. A esterilizao compulsria de todos os indivduos com uma anomalia dominante autossmica monognica pode deixar as geraes futuras livres dessa anomalia?
179

180

R 8. No, porque novos casos surgiro, por mutao. Q 9. Numa populao os alelos autossmicos A,a tm freqncias iguais, respectivamente, a

p = 0,80 e q = 0,20. Se em uma determinada gerao dessa populao, e na seguinte, ocorrer

seleo completa dos homozigotos aa antes da idade reprodutiva, qual ser a distribuio dos gentipos AA, Aa e aa entre os recm-nascidos da segunda gerao filial? R
q2 =

9.

AA

73,96%,

Aa

24,08%

aa

1,96%

porque

1 1 + (2 0,2)

= 0, 14 e, portanto p2 = 0,86.

Q 10. Se na populao da questo anterior, em vez de seleo completa dos homozigotos aa, ocorresse seleo completa contra os dois tipos de homozigotos (AA e aa), qual seria a distribuio dos gentipos AA, Aa e aa entre os recm-nascidos da segunda gerao filial? R 10. AA = 25%, Aa = 50% e aa = 25%, pois apenas os indivduos Aa se reproduziriam. Q 11. Numa populao de negros africanos, a freqncia de indivduos com anemia falciforme que alcanam a idade reprodutiva nula. Nessa mesma populao, a incidncia do trao siclmico 10%. Se 8 % dos indivduos com o trao siclmico no atingirem a idade reprodutiva por causa de complicaes decorrentes da hemoglobina S, a eliminao do gene da hemoglobina S por intermdio dos heterozigotos ser mais eficiente do que aquela feita por intermdio dos homozigotos? R 11. Sim, porque ela ser 1,52 vezes maior. De fato, q =
hp q 0,10 = 2

0,05 e p = 0,95, de sorte que

0,08 0,95 0,05

= 1,52.

Q 12.

Suponha que um carter condicionado por dois pares de alelos autossmicos (A,a e

B,b), cujas freqncias em uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg so A = p1 = 0,90;

a = q1 = 0,10; B = p2 = 0,50; b = q2 = 0,50. Se os indivduos duplamente homozigotos aabb dessa populao passassem a sofrer seleo completa antes da idade reprodutiva, qual seria a freqncia dos genes a e b aps a primeira gerao de seleo natural? R 12. a = 0,0977; b = 0,4987, porque a =
0,10 (0,01 0,25) = 0,0977 1 (0,01 0,25)

e b =

0,50 (0,01 0,25) 1 (0,01 0,25)

0,4987. Q 13. Considere um par de alelos autossmicos A,a em uma populao, e que os homozigotos

estejam sujeitos a um mesmo processo seletivo, enquanto os heterozigotos esto sujeitos ao dobro da seleo que opera contra os homozigotos AA e aa. Se a freqncia do gene A for p e a do gene a for q, o que deve acontecer com essas freqncias gnicas se: a) p > q b) p < q c) p = q
180

181

R 13. a) A freqncia do gene a deve diminuir. b) A freqncia do gene A deve diminuir. c) No deve haver alterao das freqncias dos alelos A e a. Q 14. Suponha uma regio, na qual a malria por Plasmodium falciparum endmica, habitada por uma populao na qual o gene da hemoglobina S est presente. Se nessa populao se tiver observado que chegaram idade reprodutiva: a) 540 dentre 1.000 indivduos com hemoglobina normal (AA); b) 600 dentre 1.000 indivduos com o trao siclmico (AS); c) Nenhum indivduo com anemia falciforme (SS); Qual dever ser a estimativa da freqncia do gene S na populao em equilbrio gentico sob seleo natural? R 14. Pode-se estimar a freqncia do gene S em 9%. De fato, o valor adaptativo dos

homozigotos AA pode ser estimado em 0,54, o dos heterozigotos AS em 0,60 e a dos homozigotos SS pode ser considerado nulo. Desse modo, se o valor adaptativo dos heterozigotos for considerado como a unidade de comparao, o valor adaptativo dos homozigotos AA passar a ser
0,54 0,60

= 0,9 de sorte que seu coeficiente seletivo ser estimado em 0,1. Visto que o
0,1 = 0,09 0,1 + 1

coeficiente seletivo dos homozigotos SS l, pode-se calcular q =

ou 9%.

Q 15. Um gene determina uma anomalia neurolgica dominante autossmica, que se manifesta por volta dos 30 anos de idade e causa a morte do seu portador por volta dos 40 anos de idade. Tal gene pode ser considerado letal? R 15. No, porque ele permite a reproduo de seu portador, podendo, por isso, ser transmitido s geraes futuras. Q 16. Existem genes com coeficiente seletivo praticamente igual a 1, que so considerados como determinadores de anomalias dominantes autossmicas. De que decorre a aceitao desse padro de herana? R 16. A aceitao desse padro de herana decorre do estudo dos descendentes de alguns poucos casos espordicos que alcanam a idade reprodutiva. Q 17. Os poucos casos de epilia que se reproduzem indicam que essa anomalia determinada por um gene autossmico e que ela transmitida de modo dominante. Isso nos permite concluir que a esmagadora maioria dos casos de epilia constituda por mutantes.? R 17. Sim.

181

182

Q 18. A distrofia muscular do tipo Duchenne, determinada por um gene do cromossomo X, impede, como se sabe, que os indivduos do sexo masculino hemizigotos desse gene cheguem idade reprodutiva. Isso nos permite concluir que a esmagadora maioria nos casos de distrofia muscular do tipo Duchenne composta por mutantes? R 18. No, porque esses casos podem ser gerados por mulheres heterozigotas. Q 19. Em uma pequena comunidade tribal africana, completamente isolada de outras por barreiras geogrficas, viviam, em uma determinada poca, 10 casais. Dentre eles, 8 eram constitudos por cnjuges com hemoglobina normal do adulto (AA AA), um era composto por um cnjuge com o trao siclmico e outro com hemoglobina normal do adulto (AS AA) e um era composto por cnjuges com o trao siclmico (AS AS). Os 8 casais AA AA geraram um total de 40 filhos que chegaram idade reprodutiva, o casal AS AA gerou trs filhos que chegaram idade reprodutiva, todos com hemoglobina normal, enquanto o casal AS AS revelou-se estril, em conseqncia de uma orqui-epididimite infecciosa que afetara o cnjuge masculino. Pergunta-se: a) Qual a freqncia do gene que condiciona a produo da cadeia S de hemoglobina na gerao paterna? b) Qual a freqncia do gene que condiciona a produo da cadeia S de hemoglobina na gerao filial? c) O que ocorreu com os genes A e S na comunidade tribal em apreo? d) Qual a causa dessa ocorrncia?
3 20 0,15 = 0,075. 2

R 19. a) 7,5 %, pois AS = b) Nula.

= 0, 15, de modo que S =

c) O gene A foi fixado e o gene S foi eliminado da populao que constitui o isolado. d) A deriva gentica.

Q 20. Se, na questo anterior, no soubssemos o que ocorreu na gerao filial, nem tivssemos informaes sobre a orqui-epididimite que afetou um dos indivduos AS da gerao paterna, o que se poderia prever a respeito da freqncia do gene responsvel pela produo das cadeias S de hemoglobina? R 20. A eliminao do gene S, a manuteno de sua freqncia original ou o aumento de sua freqncia, pois, na gerao paterna, o desvio padro da freqncia do gene S estimado em 4% porque =
0,925 0,075 = 0,04. 40
182

183

Q 21. Um isolado A constitudo por 260 habitantes e tem tamanho efetivo de 42 indivduos. Outro isolado B, de estrutura gentica, social e econmica similar a A constitudo por 150 habitantes e tem tamanho efetivo de 60 indivduos. Se as mesmas condies de isolamento persistirem nos dois isolados, qual deles mostrar maior velocidade de diminuio da variabilidade gentica? Por que? R 21. O isolado A, porque, nele, a queda da variabilidade gentica por gerao feita na taxa de 1,19 %, pois
1 = 0,0119, 84

enquanto que no isolado B essa taxa de 0,83%, pois

1 120

= 0,0083.

Q 22. O papel da deriva gentica nas populaes humanas deve ter sido mais importante no passado ou no presente? R 22. No passado, porque as populaes humanas eram menores e o isolamento gentico mais acentuado. Q 23. Dois isolados, A e B, tm o mesmo tamanho efetivo, mas no isolado A o sistema de casamentos poligmico, enquanto no isolado B ele monogmico. Em qual dos dois o aumento da homozigose se far mais rapidamente? R 23. No isolado A, porque a poligamia favorece a identidade gentica dos descendentes desses casamentos. Q 24. Em uma pequena povoao de uma ilha isolada do continente verificou-se que 8% dos casais so constitudos por primos em primeiro grau. Nessa povoao as irmandades variam de um a seis indivduos e so encontradas segundo o percentuais abaixo: Irmandades % 1 25 2 40 3 15 4 10 5 5 6 5 Estimar o tamanho do isolado dessa ilha segundo as frmulas de: a) Dahlberg. b) Frota-Pessoa. R 24. a) 88,8 nubentes. b) 135 nubentes. Realmente, operando como abaixo, tem-se:
i 1 2 3 4 5 6 Total x 0,25 0,40 0,15 0,10 0,05 0,05 xi 0,25 0,80 0,45 0,40 0,25 0,30 2,45 xi(i-1) 0,80 0,90 1,20 1,00 1,50 5,40
183

184

n=

2 2,45 1,45 = 88,8 0,08

n=

2 5,40 = 135 0,08

Q 25. Em uma cidade foram registrados 100.000 nascimentos em um determinado perodo. Dentre eles, 10.000 eram crianas pertencentes a um isolado gentico, duas das quais manifestaram uma anomalia recessiva autossmica monognica. Qual a freqncia de heterozigotos do gene dessa anomalia que se estimaria: a)Se no soubssemos que a anomalia ocorreu apenas nas crianas do isolado? b) Conhecendo essa informao? R 25. a) 0,89%, pois q = 0,00002 permite estimar q = 0,00447, de sorte que Aa = 2pq = 2 0,99553 0,00447 = 0,0089 b) 2,78% no isolado, porque q = 0,0002; q = 0,0141; Aa = 2pq = 2 0,9859 0,0141 = 0,0278. Fora do isolado a freqncia de heterozigotos nula. Q 26. Sabemos que uma populao C resultado da miscigenao de dois grupos raciais distintos, A e B, e que na populao C um determinado fentipo recessivo autossmico monognico ocorre com freqncia igual a 16%. Sabendo-se que a freqncia desse fentipo estimada em 64% no grupo racial A e em 9 % no grupo racial B, quer-se estimar a proporo de indivduos do grupo racial A que interveio na formao da populao C. R 26. 20%, porque:
q2 = 0,16; q = 0,40
q 2 A = 0,64; q A = 0,80 q 2 B = 0,09; q B = 0,30
x=

0,40 0,30 = 0,20 0,80 0,30

Q 27. Uma pequena cidade recebeu um contingente de imigrantes que equivalia a cerca de 20% da populao receptora. O exame dos grupos sangneos de uma amostra aleatria de 100 indivduos da populao imigrante e de 100 da populao receptora revelou a seguinte distribuio quanto aos grupos sangneos M, MN e N: Populao Receptora Migrante M 35 40 MN 50 40 N 15 20

Se houver miscigenao entre as populaes receptora e imigrante, ela afetar as freqncias dos genes M e N na populao resultante da miscigenao? R 27. No, porque os genes M e N ocorrem com freqncias idnticas nas duas populaes (M = 0,60; N = 0,40) Q 28. Uma anomalia recessiva autossmica monognica ocorre com freqncia igual a 1:10.000 na populao A e com freqncia 0,01:10.000 na populao B. Se a populao B se miscigenar
184

185

com a A em uma proporo tal que A constitua 20% da populao total, qual ser a freqncia da anomalia em discusso na populao hbrida? R 28. 0,08: 10.000 porque:
qA = 0,0001; qA = 0,01 qB = 0,000001; qB = 0,001
q q

= (0,20 0,01) + (0,80 0,001) = 0,0028

2

= 0,000008

REFERNCIAS
Aird, J., Bentall, H.H. & Roberts, J.A.F. A relationship between cancer of stomach and ABO blood groups. Brit. Med. J. 1: 794-801, 1953. Allison, A.C. Protection afforded by sickle-cell trait against subtertian malarial infection. Brit. Med. J 1: 290-294, 1954a. Allison, A.C. The distribution of the sickle-cell trait in East Africa and elsewhere and its apparent relationship to the incidence of subtertian malaria. Tr. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 48: 312-318, 1954b. Beiguelman, B. Taste sensitivity to PTC among Japanese immigrants in Brazil. Rev. Bras. Biol. 22: 93-97, 1962a. Beiguelman, B Reao fenil-tio-carbamida (PTC) e lepra. Rev. Bras. Lepr 30: 111-124, 1962 b. Beiguelman, B. Grupos sangneos e lepra. Rev. Bras. Lepr. 31: 34-44, 1963. Beiguelman, B. Sistema ABO e epidemiologia de lepra. Rev. Paul. Med. 65: 80-86, 1964a. Beiguelman, B. Taste sensitivity to pheny1thiourea among patients affected with both tuberculosis and leprosy. Acta Genet. Med. Gemellol. 13: 190-192, 1964b. Beiguelman, B. Taste sensitivity to pheny1thiourea and leprosy. Acta Genet. Med. Gemellol. 13: 193-196, 1964c. Beiguelman, B. Um mtodo simples para o estudo da mistura racial no Brasil. Cincia e Cultura 32(Supl.): 745, 1980. Beiguelman, B. & Marchi, A. The frequency of blood groups among Japanese immigrants in Brazil. Am. J. Phys. Anthrop. 20:29-31, 1962. Beutler, E. The hemolytic effect of primaquine and related compounds. A review. Blood 14: 103-139,1959. Beutler, E., Dern, RJ. & Flanagan, C.L. Effect of sickle-cell trait on resistance to malaria. Brit. Med. J. 1: 11891191, 1955. Biocca, E. & Ottensooser, F. Estudos etnobiolgicos sobre os ndios da regio do Alto Rio Negro: Amazonas. I. Grupos sangneos comuns e fatores MN. Arq. Biol. (So Paulo) 28: 111-118, 1944. Brues, A.M. Selection and polymorphsm in the A-B-0 blood groups. Am. J. Phys. Anthrop. 12: 559-557, 1954. Cunha, A.X. & Morais, M.X Os grupos sangneos dos portugueses. Contribuio ao Estudo da Antropologia Portuguesa, 7:17-36,1959, cf. Saldanha, P.H. op. cit. Dahlberg, G. Inbreeding in man. Genetics 14: 421-454, 1929. Darwin, C. Origem das espcies. Ed. Itatiaia Ltda./EDUSP, S. Paulo, 1985.Traduo de AMADO, E., da 1a edio de On the origin of species by means of natural selection, John Murray, Abennale Street, London, 1859. 185

186 Frota-Pessoa, O. The estimation of the size of isolates based on census data. Am. J. Hum. Genet., 9: 9-16, 1957. Frota-Pessoa, O. O tamanho mdio dos isolados das populaes brasileiras. Tese de Livre Docncia, Universidade de So Paulo, 1963. Freire-Maia, N. Gentica de populaes humanas. HUCITEC, Editora da USP, So Paulo, 1974. Freire-Maia, N. & Cavalli, I.J. Estudos mdicos e genticos na Ilha dos Lenis, Maranho. III -Aspectos genticos. Cincia e Cultura, 24(Supl.): 179, 1972. Freire-Maia, N. & Cavalli, I.J. Breeding structure and genetic drift in the population of Lenis Island. Cincia e Cultura, 25(Supl.): 229-230,1973. Fulton, J.D. & Grant, J.P. The sulphur requirements of the erythrocytic form of Plasmodium knowlesi. Biochem. J. 63: 274-282, 1956. Geiman, P.M. The cultivation of malarial parasites. Em Most, H. (Ed.) Parasite infections in man. Columbia University Press, N. York, 1951. Glass, B. The action of selection on the principal Rh alelles. Am. J. Hum. Genet 2: 269-278, 1950. Haldane, J.B.S. Discase and evolution. Supp. La Ricerca Sci. 19: 68-76, 1949. Harris, H., Kalmus,H.& Trotter, W.R. Taste sensitivity to phenylthourea in goitre and diabetes. Lancet 2: 1038, 1949. Junqueira, P.C. & Wishart, RJ. Blood groups of Brazilian Indians (Carajas). Nature, 177: 40,1956. Kimura, M. Genetic variability maintained in a finite population due to mutational production of neutral and nearly neutral isoalleles. Genet. Res. 11: 247-269, 1968. Kitchin, F.D.; Howel-Evans, W.; Clarke, C.A.; McConnell, R.B. & Sheppard, P.M. PTC taste response and thyroid disease. Brit. Med. J. 1: 1069-1084, 1959. Krieger, H., Morton, N.E., Mi, M.P., Azevedo, E., Freire-Maia, A. & Yasuda, N. Racial amixture in north-eastern Brazil. Ann. Hum. Genet., 29:113-125,1965. Layrisse, M. & Arends, T. The Diego blood factor in Chinese and Japanese. Nature 177:1083-1084, 1956. Layrisse, M.; Arends, T. & Dominguez Sisco, R. Nuevo grupo sanguineo encontrado en descendientes de ndios. Acta Med. Venezolana 3: 132-138, 1955. Lewis, M.; Ayukawa, H.; Chown, B. & Levine, P. The blood group antigen Diego in North American Indians and in Japanese. Nature 177: 1084, 1956. Li, C.C. Population genetics. Univ. Chicago Press, Chicago, 7a. reimpresso, 1972. Lima, P.E. Grupos sangneos dos ndios do Xingu. Bol. Museu Nac. (Rio de Janeiro), 11: 1-4, 1950. Matsunaga, E. Intra-uterine selection by the ABO incompatibility of mother and foetus. Am. J. Hum. Genet. 7: 6671, 1955. Matsunaga, E. & Itoh, S. Blood groups and fertility in a Japanese population, with special reference to intra-uterine selection due to maternal-foetal incompatibility. Ann. Hum. Genet. 22: 111-131, 1958. Maumenee, I.H. Um padro gentico. A Sade do Mundo (fevereiro e maro): 30-31, 1976. McGhee, R. & Trager, W. The cultivation of Plasmodium lophurae in vitro in chicken erythrocyte suspensions and the effects of some constituents of the culture medium upon its growth and multiplication. J. Parasitol. 36: 123-127, 1950.

186

187 Miller, M.J., Neel, J.V. & Livingstone, F.B. Distribution of parasites in the red cells of sickle-cell trait carriers infected with Plasmodium falciparum. Tr. Roy. Soc. Trop. Med., Hyg. 50: 294-196, 1956. Morton, N.E. Non-randomness in consanguineous marriage. Ann. Hum. Genet., 20: 116-124, 1955. Morton, N.E. Population structure and historical genetics of isolates. Israel J. Med. Sci., 9: 1299-1307, 1973. Motulsky, A.G. Population genetics of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency of the red cell. Proc. Conf Genet. Polym. Geog. Variations Disease, U.S. Dept. Health Educ. Welf: 258-292, 1960a. Motulsky, A.B Metabolic polymorphisms and the role of infectious diseases in human evoltuion. Human Biol. 32: 28-62, 1960b. Motulsky, A.G. Hereditary red cell traits and malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg. 13: 147-158, 1964. Mourant, A.E.,Kopeq, A.C. & Domaniewska-Sobczak, K. The ABO bloodgroups. Blackwell Scient. Publ., Oxford, 1958. Ottensooser, F. & Pasqualin, R. Blood types of Brazilian Indians (Mato Grosso). Am. J. Hum. Genet., 1: 141-155,1949. Raper, A.B. Further observations on sickling and malaria. Tr. Roy. Soc. Trop. Med., Hyg. 53: 110, 1959. Roberts, J.A.F. Blood groups and susceptibility to disease. Brit. J. Prev. Soc. Med. 11: 107-125, 1957. Saldanha, P.H. Apparent pleiotropic effect of genes determining taste thresholds for phenylthiourea. Lancet 271: 74, 1956. Saldanha, P.H.. The estimation of relative fitness of gene determining achondroplasia based on the equilibrium between mutation and selective elimination rates. J. Gnt. Hum. 11: 314-324, 1962a. Saldanha, P.H. Race mixture among northeastern Brazilian populations. Am. Anthrop., 64: 751-759, 1962b. Saldanha, P.H Significao gentica do polimorfismo da sensibilidade fenil-tio-uria. Cincia e Cultura 16: 3 27, 1964. Saldanha, P.H. Contribuio ao estudo da mistura racial no Brasil. Tese, Universidade de So Paulo, 1965. Siniscalco, M., Bernini, L., Latte, B. & Motulsky, A.G. Favism and thalassaemia in Sardinia and their relationship to malaria. Nature 190: 1170-1180, 1961. Vandepitte, J. & Delaisse, J. Sicklemie et paludisme. Ann. Soc. Belge Med. Trop. 37: 703-735, 1957. Vogel, F. & Chakravartti, M.R. ABO blood groups and the type of leprosy in an Indian population. Humangenet. 3: 186-188, 1966. Wright, S. Evolution in mendelian populations. Genetics 16: 97-159,1931. Yankah, J.A.K. Observation on thc frequency of ABO blood groups in leprosy and non-leprosy people in Ghana. Lep. Rev. 36: 73-74, 1965.

187