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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 282. Estudio del paciente con enfermedad heptica >
Estudio del paciente con enfermedad heptica: introduccin

En la mayora de los casos el diagnstico exacto de una enfermedad heptica se puede establecer mediante historia clnica cuidadosa, exploracin fsica y unas cuantas pruebas de laboratorio. En algunas circunstancias, los estudios radiolgicos son tiles o incluso diagnsticos. La biopsia heptica sigue siendo la norma en el estudio de la enfermedad heptica, pero ahora es menos necesaria para el diagnstico que para la determinacin del grado y estadio de la enfermedad. En este captulo se presentan el diagnstico y tratamiento de la enfermedad heptica, revisando brevemente la estructura y la funcin del hgado, as como las principales manifestaciones clnicas de la enfermedad heptica y la aplicacin de historia clnica, exploracin fsica, pruebas de laboratorio, estudios radiolgicos y biopsia heptica.
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Estructura y funcin del hgado

El hgado es el rgano ms grande del organismo, con peso que oscila entre 1 y 1.5 kg, por lo que representa de 1.5 a 2.5% de la masa corporal magra. Su tamao y forma varan, y normalmente se ajustan a la forma general del cuerpo (largo y estrecho o corto y ancho). El hgado se localiza en el cuadrante superior derecho del abdomen, por debajo de la caja costal derecha y apoyado sobre el diafragma, proyectndose de forma variable en el cuadrante superior izquierdo. Es mantenido en posicin por las fijaciones ligamentarias a diafragma, peritoneo, grandes vasos y rganos gastrointestinales superiores. Recibe un doble aporte sanguneo: alrededor de 20% del flujo sanguneo es sangre rica en oxgeno procedente de la arteria heptica y 80% es sangre rica en nutrimentos que proviene de la vena porta que se origina en estmago, intestino, pncreas y bazo. Gran parte de las clulas del hgado son hepatocitos, que constituyen dos tercios de la masa heptica. El resto de la celularidad est compuesta por clulas de Kupffer (miembros del sistema reticuloendotelial), clulas estrelladas (de Ito o almacenadoras de grasa), clulas endoteliales y vasos sanguneos, clulas de los conductillos biliares y estructuras de soporte. Observado al microscopio ptico, el hgado aparece bien organizado en lobulillos, con reas portales en la periferia y venas centrales en el centro de cada lobulillo. Sin embargo, desde el punto de vista funcional el hgado est organizado en cinos que reciben sangre de la arteria heptica y de la vena porta procedente de las reas portales o porta (zona 1), que luego fluye por los sinusoides hasta las venas hepticas terminales (zona 3); los hepatocitos que estn en el rea intermedia constituyen la zona 2. La ventaja de contemplar el cino como unidad fisiolgica del hgado es que ayuda a entender los patrones morfolgicos de muchas enfermedades vasculares y biliares, que no se explican con la disposicin lobulillar. Las reas portales del hgado estn formadas por pequeas venas, arterias, y conductos biliares y linfticos, organizados en un estroma formado por una matriz de soporte y pequeas cantidades de colgeno. La sangre que fluye por las reas portales es distribuida a travs de los sinusoides, pasando de la zona 1 a la zona 3 de los cinos, y drenando en las venas hepticas terminales ("venas centrales"). La bilis secretada fluye a contracorriente en el sentido opuesto, en un patrn de contracorriente de la zona 2 a la zona 1. Los sinusoides estn tapizados por clulas endoteliales nicas las cuales tienen prominentes fenestraciones de tamao variable, lo que permite el flujo libre de plasma pero no de elementos celulares. As, el plasma puede ponerse en contacto directo con los hepatocitos en el espacio subendotelial de Disse.
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Los hepatocitos tienen polaridades diferentes. El lado basolateral de los hepatocitos se alinea en el espacio de Disse y presenta en su superficie gran cantidad de microvellosidades; tiene actividad endoctica y pinoctica, con captacin pasiva y activa de nutrimentos, protenas y otras molculas. El polo apical del hepatocito forma las membranas canaliculares a travs de las cuales se secretan los componentes de la bilis. Los canalculos de los hepatocitos forman una fina red, que se funde con los elementos de los conductillos biliares cerca de las reas portales. Las clulas de Kupffer habitualmente se sitan entre el espacio vascular sinusoidal y representan el principal grupo de macrfagos fijos en el cuerpo. Las clulas estrelladas estn localizadas en el espacio de Disse, pero no son prominentes a menos que estn activadas, y entonces producen colgeno y matriz. Los hemates se mantienen en el espacio sinusoidal mientras la sangre fluye a travs de los lobulillos, pero los leucocitos pueden migrar a travs de las clulas endoteliales o alrededor de ellas hacia el espacio de Disse, y desde ah a las reas portales, de donde pueden volver a la circulacin a travs de los linfticos. Los hepatocitos desempean numerosas y vitales funciones para mantener la homeostasia y la salud. Estas funciones son la sntesis de la mayora de las protenas sricas esenciales (albmina, protenas transportadoras, factores de coagulacin, muchos factores hormonales y de crecimiento), la produccin de bilis y sus transportadores (cidos biliares, colesterol, lecitina, fosfolpidos), la regulacin de los nutrimentos (glucosa, glucgeno, lpidos, colesterol, aminocidos) y el metabolismo y conjugacin de los compuestos lipfilos (bilirrubina, cationes, frmacos) para excretarlos por la bilis o la orina. Medir estas actividades para valorar la funcin heptica es complicado a causa de la multiplicidad y variabilidad de estas funciones. Las pruebas de "funcionamiento" heptico ms utilizadas son las determinaciones de bilirrubina, albmina y tiempo de protrombina en suero. El valor srico de bilirrubina representa una medida de la conjugacin y excrecin hepticas, mientras que las concentraciones sricas de albmina y el tiempo de protrombina miden la sntesis de protenas. Las alteraciones en cualquiera de estos tres parmetros son tpicas de la disfuncin heptica. La insuficiencia heptica masiva es incompatible con la vida, y las funciones del hgado son demasiado complejas y diversas para poder ser sustituidas por una bomba mecnica, una membrana de dilisis o una infusin de una mezcla de hormonas, protenas y factores de crecimiento.
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Enfermedades del hgado

Aunque existen muchas causas de enfermedad heptica (cuadro 282-1), en clnica generalmente se presentan agrupadas en unos cuantos patrones, que por lo comn se clasifican como hepatocelulares, colestticos (obstructivos) o mixtos. En las enfermedades hepatocelulares (como las hepatitis vricas o la hepatopata alcohlica) predominan lesin, inflamacin y necrosis hepticas. En las enfermedades colestticas (como colelitiasis, obstruccin maligna, cirrosis biliar primaria o muchas enfermedades hepticas inducidas por frmacos) predominan las caractersticas de inhibicin del flujo biliar. En la forma mixta se observan signos de lesiones hepatocelular y colesttica (como en las formas colestticas de la hepatitis vrica, y en muchos trastornos del hgado inducidos por frmacos). El patrn de comienzo y el carcter llamativo de los sntomas pueden sugerir rpidamente el diagnstico, en especial si se tienen en cuenta los principales factores de riesgo, como edad y sexo del paciente y sus antecedentes de exposicin o de conductas de riesgo.
Cuadro 282-1. Enfermedades hepticas

Hiperbilirrubinemia hereditaria Sndrome de Gilbert Sndrome de Crigler-Najjar, tipos I y II Sndrome de Dubin-Johnson Sndrome de Rotor Hepatitis vricas Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Otras (hepatitis por mononucleosis, herpes, adenovirus) Hepatitis criptgena Enfermedades hepticas inmunitarias y autoinmunitarias
Cirrosis biliar primaria Hepatitis autoinmunitaria Colangitis esclerosante Sndromes de superposicin Enfermedad de injerto contra hospedador Rechazo del aloinjerto Enfermedades hepticas genticas Dficit de antitripsina
1
Hemocromatosis Enfermedad de Wilson Colestasis intraheptica recurrente benigna Colestasis intraheptica familiar, tipos I-III Otras (galactosemia, tirosinemia, fibrosis qustica, enfermedad de Newman-Pick, enfermedad de Gaucher) Hepatopata alcohlica Hgado graso agudo Hepatitis alcohlica aguda Cirrosis de Laennec Hgado graso no alcohlico Esteatosis Esteatohepatitis Hgado graso agudo del embarazo Afeccin heptica en enfermedades generales Sarcoidosis Amiloidosis Enfermedades por depsito de glucgeno Esprue celaco Tuberculosis Mycobacterium avium intracellulare Sndromes colestticos Colestasis posoperatoria benigna Ictericia de la sepsis Nutricin parenteral total: ictericia inducida Colestasis del embarazo
Colangitis y colecistitis Obstruccin biliar extraheptica (clculos, estenosis, cncer) Atresia biliar Enfermedad de Caroli Criptosporidiosis Enfermedad heptica inducida por frmacos Patrones hepatocelulares (isoniazida, paracetamol) Patrones colestticos (metiltestosterona) Patrones mixtos (sulfonamidas, fenitona) Esteatosis microvesicular y macrovesicular (metotrexato, fialuridina) Lesin vascular Enfermedad venooclusiva Sndrome de Budd-Chiari Hepatitis isqumica Congestin pasiva Trombosis de la vena porta Hiperplasia nodular regenerativa Lesiones ocupativas Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma Adenoma Hiperplasia nodular focal Tumores metastsicos Abscesos Quistes
Los sntomas tpicos de presentacin de la enfermedad heptica son ictericia, astenia, prurito, dolor en el cuadrante superior derecho, distensin abdominal y hemorragia intestinal. No obstante, en la actualidad en muchos casos se establece el diagnstico de enfermedad heptica antes de que se manifiesten los sntomas porque se encuentran alteraciones en las pruebas de bioqumica heptica realizadas de forma sistemtica o como tcnica de deteccin (cribado) para donaciones de sangre, contratacin de seguros o solicitudes de empleo. La amplia disponibilidad de bateras de pruebas hepticas hace relativamente sencillo demostrar la presencia de una lesin en el hgado, as como descartarla en alguien en quien se sospeche. El estudio de los pacientes con enfermedad heptica debe dirigirse a: 1) establecer el diagnstico etiolgico; 2) determinar la gravedad de la enfermedad (grado), y 3) establecer el estadio de la
enfermedad (estadificacin). El diagnstico debe centrarse en el tipo de enfermedad, por ejemplo lesin hepatocelular o colesttica, as como en el diagnstico etiolgico especfico. El grado se refiere a la valoracin de la gravedad o actividad de la enfermedad: activa o inactiva, y leve, moderada o grave. En la estadificacin se estima el punto de la evolucin natural en que se encuentra la enfermedad, si es aguda o crnica, precoz o tarda, precirrtica, cirrtica o terminal. El objetivo de este captulo es introducir los conceptos generales ms importantes sobre el estudio de un paciente con enfermedad heptica que pueden ayudar a entender los diagnsticos que se exponen en captulos ulteriores.
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Historia clnica
La historia clnica debe centrarse en los sntomas de la enfermedad heptica (su naturaleza, patrn de aparicin y avance) y en los posibles factores de riesgo. Los sntomas de enfermedad heptica pueden ser generales, como astenia, debilidad, nuseas, prdida de apetito y malestar general, o ms especficos del hgado, como ictericia, orina oscura, heces claras, prurito, dolor abdominal y flatulencia. Los sntomas pueden sugerir tambin la presencia de cirrosis, enfermedad heptica terminal o complicaciones de la cirrosis, como hipertensin portal. En trminos generales, el conjunto de sntomas y su patrn de comienzo, ms que un sntoma especfico, son los que orientan hacia la etiologa. La astenia o fatiga es el sntoma ms frecuente y caracterstico de la enfermedad heptica. Se describe de forma variable como letargo, debilidad, falta de atencin, malestar general, aumento de la necesidad de dormir, falta de resistencia y poca energa. La astenia en la enfermedad heptica generalmente aparece despus de la actividad o el ejercicio y rara vez se presenta o es grave por la maana despus de un descanso adecuado (fatiga por la tarde en lugar de matinal). La astenia en la enfermedad heptica con frecuencia es intermitente y variable en su intensidad de una hora a otra y de un da a otro. En algunos pacientes no queda claro si la astenia se debe a la enfermedad heptica o a otros problemas como estrs, ansiedad, alteraciones del sueo o una enfermedad concurrente. Las nuseas aparecen en la enfermedad heptica de mayor gravedad, y pueden acompaar a la astenia o ser provocadas por olores de los alimentos o por la ingestin de comidas grasosas. Puede haber vmitos, pero rara vez son persistentes o destacados. La falta de apetito con prdida de peso es habitual en las enfermedades hepticas agudas, pero rara en las crnicas, excepto en la cirrosis avanzada. La diarrea es infrecuente en la enfermedad heptica, excepto cuando hay ictericia grave, en cuyo caso la falta de cidos biliares en el intestino puede provocar esteatorrea. La molestia o el dolor en el cuadrante superior derecho ("dolor de hgado") aparece en muchas enfermedades del hgado y suele estar marcado por la hiperestesia sobre el rea heptica. El dolor se origina por la distensin o irritacin de la cpsula de Glisson, que rodea el hgado y tiene una rica inervacin. El dolor intenso es ms frecuente en enfermedades de la vescula biliar, abscesos hepticos y enfermedad venooclusiva grave, aunque algunas veces acompaa a la hepatitis aguda. El prurito aparece con la enfermedad heptica aguda, precozmente en el caso de la ictericia
obstructiva (producida por obstruccin biliar o por colestasis inducida por frmacos), y algo ms tarde en la enfermedad hepatocelular (hepatitis aguda). Tambin ocurre prurito en las enfermedades hepticas crnicas, generalmente en las formas colestticas, como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante, en la que muchas veces es el sntoma de presentacin, incluso antes que la ictericia. No obstante, puede haber prurito en cualquier enfermedad heptica, en especial una vez que se ha establecido la cirrosis. La ictericia es el sntoma fundamental de la enfermedad heptica y quizs el marcador ms fiable de la gravedad. Los pacientes suelen referir un oscurecimiento de la orina antes de que aparezca una ictericia clara de la esclertica. La ictericia rara vez es detectable cuando el valor de bilirrubina es inferior a 43 mol/L (2.5 mg/100 ml). Con la colestasis grave ocurre tambin depuracin del color de las heces y esteatorrea. La ictericia con orina oscura suele indicar hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) y es tpica de la anemia hemoltica y de los trastornos genticos de la conjugacin de la bilirrubina, de los que la forma benigna y ms frecuente es el sndrome de Gilbert, y la ms rara y grave el sndrome de Crigler-Najjar. El sndrome de Gilbert afecta hasta al 5% de la poblacin; la ictericia es ms notable despus del ayuno y con el estrs. Los principales factores de riesgo de enfermedad heptica que deben buscarse en la historia clnica son alcohol, frmacos (incluidos remedios herbales, pldoras anticonceptivas y medicamentos de venta libre), hbitos personales, actividad sexual, viajes, exposicin a personas ictricas o con otros factores de riesgo, empleo de drogas inyectadas, ciruga reciente, transfusiones remotas o recientes de sangre y hemoderivados, ocupacin, exposicin accidental a sangre o a agujas y antecedentes familiares de enfermedad heptica. Para valorar el riesgo de hepatitis aguda tiene particular importancia una historia cuidadosa de la actividad sexual, en la que se debe incluir el nmero de parejas sexuales a lo largo de la vida y, en los varones, los antecedentes de relaciones homosexuales. La exposicin sexual es una va frecuente de transmisin de la hepatitis B, aunque rara para la hepatitis C. Tambin es importante el antecedente familiar de hepatitis, hepatopata y cncer heptico. Ocurre la transmisin maternofetal en los dos tipos de hepatitis. La transmisin vertical de la hepatitis B puede ahora prevenirse mediante la inmunizacin pasiva y activa del lactante en el momento del nacimiento. Por el contrario, la transmisin vertical de la hepatitis C es infrecuente, aunque no existe ningn mtodo conocido para evitarla. Los antecedentes de empleo de drogas inyectadas, incluso en un pasado remoto, son de gran importancia para valorar el riesgo de hepatitis B y C. La inyeccin de drogas es en la actualidad el factor de riesgo individual ms frecuente de hepatitis C. La transfusin con sangre o hemoderivados ya no es un factor de riesgo importante para la hepatitis vrica aguda. Sin embargo, las transfusiones sanguneas recibidas antes de la introduccin de inmunoanlisis enzimticos sensibles para los anticuerpos del virus de hepatitis C (antibody to hepatitis Cvirus, antiHCV) en 1992 constituyen un importante factor de riesgo de hepatitis crnica C. Las transfusiones de sangre anteriores a 1986, cuando se introdujo el cribado de anticuerpos para el antgeno central (core) de la hepatitis B (antibody to hepatitis B core antigen, anti-HBc) es tambin un factor de
riesgo de la hepatitis B. El viaje a una zona subdesarrollada del mundo, la exposicin a personas con ictericia y la exposicin a nios pequeos en guarderas son factores de riesgo para la hepatitis A. Los tatuajes y el piercing (factores de riesgo para la hepatitis B y C), y la ingestin de mariscos (factor de riesgo para la hepatitis A) se mencionan muchas veces, pero en realidad son formas infrecuentes de exposicin a las hepatitis adquiridas. Los antecedentes de abuso de alcohol son importantes para valorar la causa de la enfermedad heptica, al igual que para planificar el tratamiento y las recomendaciones. En Estados Unidos, por ejemplo, al menos 70% de los adultos beben algo de alcohol, aunque el consumo intenso es menos frecuente; en los estudios de poblacin slo 5% toman ms de dos copas al da, y el consumo promedio se sita entre 11 y 15 g. La intensidad de consumo de alcohol asociado con un incremento de la tasa de hepatopata alcohlica probablemente est en ms de dos copas (22 a 30 g) al da en las mujeres y tres copas (33 a 45 g) en los varones. La mayora de los pacientes con cirrosis alcohlica presenta un consumo diario mucho mayor, y han bebido en exceso durante 10 aos o ms antes de que aparezca la enfermedad heptica. Para valorar el consumo de alcohol la historia clnica debe centrarse tambin en si existe abuso o dependencia. El alcoholismo se define habitualmente a partir de los patrones de comportamiento y las consecuencias del consumo de alcohol, no en funcin de la cantidad de alcohol ingerida. El abuso se define por un patrn repetitivo de consumo de alcohol que tiene efectos adversos sobre las actividades sociales, familiares, laborales o de salud del individuo. Por su parte, la dependencia se define como una conducta de bsqueda de alcohol, a pesar de sus efectos adversos. Muchos alcohlicos muestran tanto dependencia como abuso, y la dependencia se considera la forma ms grave y avanzada de alcoholismo. Una estrategia clnicamente til para diagnosticar dependencia y abuso de alcohol es el cuestionario CAGE (cuadro 282-2), que se recomienda aplicar en todas las historias clnicas.
Cuadro 282-2. Cuestionario CAGEa Acrnimo Pregunta

C A G E Ha sentido alguna vez la necesidad de dejar de beber (Cut)? Le han irritado (Annoyed) las crticas de las personas acerca de su modo de beber? Se ha sentido alguna vez culpable (Guilty) o mal por lo que bebe? Ha necesitado tomar una copa al levantarse para calmar los nervios o para quitarse una resaca [para "activarse" (Eyeopener)]?
a
Una respuesta afirmativa debe despertar sospechas sobre problemas con el alcohol, y ms de una es clara
indicacin de que existe abuso o dependencia.
Los antecedentes familiares pueden ser tiles para valorar la enfermedad heptica. Las causas familiares de enfermedad heptica son enfermedad de Wilson; hemocromatosis y dficit de antitripsina
1
1AT);
y enfermedades hepticas peditricas hereditarias ms infrecuentes como
colestasis intraheptica familiar, colestasis intraheptica recurrente benigna y sndrome de Alagille. La aparicin de enfermedad heptica grave en la infancia o la adolescencia, con antecedentes
familiares de enfermedad heptica o trastornos neuropsiquitricos, debe llevar a investigar una posible enfermedad de Wilson. Una historia familiar de cirrosis, diabetes o insuficiencias endocrinas, y la aparicin de enfermedad heptica en la edad adulta, deben sugerir hemocromatosis y motivar la investigacin del estado del hierro. En los pacientes con estudios anormales del hierro se debe hacer un genotipo del gen HFE para buscar las mutaciones C282Y y H63D tpicas de la hemocromatosis familiar. Los antecedentes familiares de enfisema deben llevar a investigar los valores de
1AT,
y si son bajos, el fenotipo Pi.
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Exploracin fsica
La exploracin fsica rara vez muestra signos de disfuncin heptica en un paciente sin sntomas o datos de laboratorio, y pocos signos de enfermedad heptica son especficos de un diagnstico. Por ello, la exploracin fsica en lugar de sustituir complementa otras pruebas diagnsticas. En muchos pacientes, la exploracin fsica es normal a menos que la enfermedad sea aguda o grave y avanzada. En cualquier caso, la exploracin fsica es importante porque puede ser la primera prueba de insuficiencia heptica, hipertensin portal o descompensacin heptica. Adems, la exploracin fsica puede revelar signos que apunten a un diagnstico especfico, un factor de riesgo o una enfermedad asociada. Los datos fsicos tpicos de enfermedad heptica son ictericia, hepatomegalia, hiperestesia heptica, esplenomegalia, araas vasculares (angiomas en araa), eritema palmar y excoriaciones. Los signos de enfermedad avanzada son prdida de masa muscular, ascitis, edema, dilatacin de las venas abdominales, hedor heptico, asterixis, confusin mental, estupor y coma. En varones con cirrosis, en particular la relacionada con el consumo de alcohol, se identifican a veces signos de hiperestrogenemia como ginecomastia, atrofia testicular y prdida de la distribucin capilar masculina. La ictericia se aprecia mejor explorando la esclertica del ojo bajo luz natural. En individuos de piel clara el color amarillo de la piel puede ser evidente, mientras que en los individuos de piel oscura es posible detectar la ictericia en las mucosas debajo de la lengua. La ictericia rara vez es detectable si la concentracin srica de bilirrubina es menor de 43 mol/L (2.5 mg/100 ml), aunque s suele serlo por debajo de este valor durante el perodo de recuperacin (a causa de la unin a las protenas y los tejidos de la bilirrubina conjugada). Las araas vasculares y el eritema plantar se producen tanto en la enfermedad heptica aguda como en la crnica, y son especialmente notables en las personas con cirrosis, aunque pueden aparecer en individuos normales y son frecuentes durante el embarazo. Los angiomas en araa son arteriolas superficiales y tortuosas y, a diferencia de las telangiectasias simples, generalmente se llenan desde el centro hacia la periferia. Ocurren slo en brazos, cara y parte superior del torso; pueden ser pulstiles y difciles de detectar en individuos con piel oscura. La hepatomegalia no es un signo muy fiable de enfermedad heptica, a causa de la variabilidad de tamao y forma del hgado y de las dificultades fsicas para valorar el tamao heptico mediante
percusin y palpacin. La hepatomegalia intensa es tpica de cirrosis, enfermedad venooclusiva, metstasis o cnceres primarios de hgado y hepatitis alcohlica. La valoracin cuidadosa del borde heptico tambin puede mostrar dureza inusual, irregularidad en su superficie o ndulos evidentes. Quizs el dato fsico ms fiable en la exploracin sea la hiperestesia heptica. La molestia al tocar o presionar la regin heptica debe investigarse cuidadosamente, comparando con percusin los dos cuadrantes superiores (derecho e izquierdo). La esplenomegalia ocurre en muchos trastornos mdicos, aunque puede ser un signo fsico sutil pero importante en la enfermedad heptica. La disponibilidad actual de la ecografa (ultrasound, US) permite confirmar el dato fsico. Los signos de enfermedad heptica avanzada son prdida de masa muscular y de peso, as como hepatomegalia, soplos, ascitis y edema. La ascitis se aprecia mejor al intentar detectar la matidez cambiante mediante percusin. La ecografa permite confirmar la ascitis en los casos dudosos. Los edemas perifricos pueden aparecer con o sin ascitis. En los pacientes con enfermedad heptica avanzada otros factores que contribuyen con frecuencia al edema son hipoalbuminemia, insuficiencia venosa, insuficiencia cardaca y medicamentos. La insuficiencia heptica se define como la aparicin de signos y sntomas de encefalopata heptica en la persona con enfermedad heptica aguda o crnica grave. El primer signo de encefalopata puede ser sutil e inespecfico: cambios en el patrn de sueo, modificaciones de la personalidad, irritabilidad y torpeza mental. Despus aparecen confusin, desorientacin, estupor y, finalmente, coma. Los datos fsicos comprenden asterixis y temblor alterante en el cuerpo y la lengua. El hedor heptico hace referencia a un olor ligeramente dulce y amoniacal que es frecuente en los pacientes con insuficiencia heptica, en especial si existe un cortocircuito portal-venoso o sangre alrededor del hgado. Es necesario excluir otras causas de coma y confusin, principalmente desequilibrios electrolticos, empleo de sedantes e insuficiencia respiratoria o renal. Una medida til en la encefalopata heptica es hacer un examen cuidadoso del estado mental y utilizar una prueba de formacin de series, que consiste en una serie de 25 crculos numerados que el paciente debe conectar entre s tan rpidamente como le sea posible con un lpiz. En condiciones normales, la prueba se realiza en 15 a 30 s y se prolonga considerablemente en pacientes con encefalopata heptica precoz. Otras pruebas son dibujar objetos abstractos o comparar una firma con otras previas. Otros signos de enfermedad heptica avanzada son hernia umbilical por ascitis, venas prominentes en el abdomen y la cabeza de medusa, que consiste en la presencia de venas colaterales que se irradian desde el ombligo como consecuencia de la recanalizacin de la vena umbilical. En los pacientes con cirrosis a veces se observa ensanchamiento de la presin diferencial y signos de circulacin hiperdinmica como consecuencia de retencin de lquido y sodio, aumento del gasto cardaco y reduccin de las resistencias perifricas. Las personas con cirrosis e hipertensin portal prolongadas son propensas a desarrollar el sndrome hepatopulmonar, definido por la trada de hepatopata, hipoxemia y cortocircuitos arteriovenosos pulmonares. Este sndrome se caracteriza
por platipnea y ortodesoxia, que representan dificultad para respirar y desaturacin de oxgeno que, de manera paradjica, se presentan cuando el sujeto asume la posicin erecta. En la enfermedad heptica se producen diversos trastornos y cambios cutneos. La hiperpigmentacin es frecuente en las enfermedades colestticas crnicas avanzadas, como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante. En estos mismos trastornos, como consecuencia de la retencin y los elevados valores sricos de lpidos y colesterol se producen xantelasma y xantomas del tendn. En la hemocromatosis, si los valores de hierro permanecen elevados durante un perodo prolongado se produce tambin una pigmentacin gris pizarra. Las vasculitis mucocutneas con prpura palpable, en especial de las extremidades inferiores, son tpicas de la crioglobulinemia de la hepatitis C crnica, pero tambin pueden ocurrir en la hepatitis B crnica. Algunos signos fsicos apuntan a enfermedades hepticas especficas. Los anillos de KayserFleischer se producen en la enfermedad de Wilson y consisten en un pigmento de cobre color dorado-marrn que se deposita en la membrana de Descemet en la periferia de la crnea; se observa mejor con lmpara de hendidura. En el hgado metastsico o en el carcinoma hepatocelular primario los sntomas de caquexia y consuncin pueden ser notables, al igual que una hepatomegalia dura o un soplo heptico.
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Pruebas de laboratorio
El diagnstico de enfermedad heptica se facilita en gran medida con las pruebas sensibles y fiables de funcin y lesin hepticas actualmente disponibles. En el captulo 283 se resumen el empleo y la interpretacin de estas pruebas. Una tpica batera de pruebas sanguneas utilizada como valoracin inicial de enfermedad heptica es la determinacin de los valores de aminotransferasas de alanina y aspartato ([alanine aminotransferase, ALT] y [aspartate aminotransferase, AST]), fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y total, albmina y tiempo de protrombina. El patrn de las alteraciones generalmente apunta a una enfermedad heptica hepatocelular o colesttica, y ayuda a decidir si la enfermedad es aguda o crnica, y si hay cirrosis e insuficiencia heptica. Basndose en estos resultados se pueden solicitar pruebas diagnsticas adicionales. Otras pruebas de laboratorio que pueden ser tiles son determinacin de glutamiltranspeptidasa gamma (gamma-glutamyl transpeptidase, GGT), para establecer si las elevaciones de la fosfatasa alcalina se deben a enfermedad heptica; serologa de hepatitis, para definir el tipo de hepatitis vrica; y marcadores autoinmunitarios, para diagnosticar cirrosis biliar primaria (anticuerpos antimitocondrias [antimitochondrial antibody, AMA]), colangitis esclerosante (anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos perifricos [peripheral antineutrophil cytoplasmic antibody, P-ANCA]), hepatitis autoinmunitaria (anticuerpos antinucleares, antimsculo liso y antimicrosomas hepticos-renales). En el cuadro 282-3 se enumeran alteraciones de laboratorio y enfermedades hepticas comunes.
Cuadro 282-3. Pruebas diagnsticas importantes en las enfermedades hepticas ms frecuentes Enfermedad
Hepatitis A Hepatitis B Aguda Crnica Hepatitis C Hepatitis D (delta) Hepatitis E Hepatitis autoinmunitaria HBsAg e IgM anti-HBc HBsAg y HBeAg y/o DNA del HBV Anti-HCV y RNA del HCV HBsAg y anti-HDV Anti-HEV ANA o SMA, valores elevados de IgG e histologa compatible
Prueba diagnstica
IgM anti-HAV
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Cirrosis biliar primaria
Anticuerpos antimitocondriales, valores de IgM elevados e histologa compatible
Colangitis esclerosante primaria
P-ANCA, colangiografa
Enfermedad heptica inducida por frmacos Antecedente de ingestin de frmacos Hepatopata alcohlica Antecedente de consumo excesivo de alcohol e histologa compatible Esteatohepatitis no alcohlica Datos ecogrficos o de CT de hgado graso e histologa compatible Enfermedad por dficit de antitripsina
1
Valores reducidos de antitripsina
1,
fenotipos PiZZ o PiSZ
Enfermedad de Wilson
Disminucin de ceruloplasmina srica y elevacin del cobre urinario; aumento del cobre heptico
Hemocromatosis
Aumento de la saturacin de hierro y la ferritina srica; pruebas genticas de mutaciones del gen HFE
Cncer hepatocelular
Valor de fetoprotena alfa >500; masa en ecografa o CT
Nota: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV: virus de las hepatitis A, B, C, D o E; HBsAg, antgeno de superficie de la hepatitis B; anti-HBc, anticuerpo contra antgeno central de la hepatitis B; HBeAg, antgeno e de la hepatitis B (hepatitis B e antigen); ANA, anticuerpos antinucleares (antinuclear antibodies); SMA, anticuerpos antimsculo liso (smooth-muscle antibody); P-ANCA, anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos perifricos; CT, tomografa computadorizada.
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Diagnstico por imagen

Se han producido grandes avances en la visualizacin del hgado, aunque ningn mtodo es suficientemente exacto para demostrar una cirrosis subyacente. Existen muchas modalidades para visualizar el hgado. Ecografa, tomografa computadorizada (computed tomography, CT) e imgenes por resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI) son las ms utilizadas, y se complementan entre s. En general, la ecografa y la CT tienen gran sensibilidad para detectar dilataciones de las vas biliares y son las tcnicas de eleccin para investigar al paciente en el que se sospeche una ictericia obstructiva. Ambas detectan un hgado graso, que en ambos casos aparece brillante. Los mtodos de eleccin para visualizar el rbol biliar son la colangiopancreatografa por resonancia magntica (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP) y la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP). El primero posee algunas ventajas en relacin con el segundo; no necesita medio de contraste ni aplicacin de radiacin ionizante, las imgenes se generan con mayor rapidez, depende menos de los operadores, y no conlleva el peligro de pancreatitis. La MRCP es mejor que la US y la CT para detectar coledocolitiasis, aunque es menos especfica. Es til en el diagnstico de obstruccin de conductos biliares y anormalidades congnitas de dichas vas, pero la ERCP es ms til para valorar las lesiones de la ampolla de Vater y la colangitis esclerosante primaria. La ERCP permite visualizar la ampolla y el coldoco y obtener muestras de biopsia en forma directa, y tambin practicar ecografa intraductal. Asimismo permite realizar diversas tcnicas teraputicas en pacientes con ictericia obstructiva, como esfinterotoma, extraccin de clculos y colocacin de catteres nasobiliares y endoprtesis biliares. La ecografa Doppler y la MRI se utilizan para estudiar la vascularizacin y la hemodinmica heptica, as como para vigilar las derivaciones vasculares colocadas con tcnicas quirrgicas o radiolgicas, como las derivaciones portosistmicas intrahepticas transyugulares. La CT y la MRI estn indicadas para identificar y evaluar masas hepticas, estadificar tumores hepticos y hacer el estudio preoperatorio. Con respecto a las masas, la sensibilidad de las tcnicas radiolgicas sigue incrementndose; por desgracia, su especificidad sigue siendo un problema, y con frecuencia se necesitan dos o ms estudios antes de poder establecer un diagnstico. Finalmente, las tcnicas de radiologa intervencionista permiten realizar biopsias de lesiones solitarias, introducir drenajes en los abscesos hepticos y crear derivaciones vasculares en pacientes con hipertensin portal. La eleccin de la tcnica depende de factores como su disponibilidad, su coste y la experiencia del radilogo con cada una de ellas.
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Biopsia heptica
La biopsia heptica sigue siendo el estndar en la evaluacin de los pacientes con enfermedad heptica, en particular con hepatopatas crnicas. En casos seleccionados, la biopsia heptica es necesaria para establecer el diagnstico, pero habitualmente es ms til para valorar la gravedad (grado) y el estadio de la lesin heptica, predecir el pronstico y supervisar la respuesta al tratamiento.
Diagnstico de hepatopata
Las causas principales de hepatopata y los signos diagnsticos claves se delinean en el cuadro 2823, y el algoritmo para evaluar a la persona en que se sospecha la enfermedad de hgado, en la figura 282-1. En captulos ulteriores se exponen puntos especficos del diagnstico. Las causas ms frecuentes de enfermedad heptica aguda son hepatitis vricas (en particular las hepatitis A, B y C), lesiones inducidas por frmacos, colangitis y hepatopata alcohlica. La biopsia heptica no suele ser necesaria para diagnosticar y tratar las enfermedades hepticas agudas, con la excepcin de las situaciones en que el diagnstico sigue sin aclararse a pesar de una investigacin clnica y de laboratorio exhaustiva. La biopsia heptica puede ser til para el diagnstico de las enfermedades inducidas por frmacos y para diagnosticar la hepatitis alcohlica aguda.
FIGURA 282-1.
Algoritmo para evaluar pruebas anormales de funcin heptica. En caso de sospechar hepatopata, una estrategia adecuada para la evaluacin sera la prctica inicial de las pruebas ordinarias de funcin heptica como mediciones de bilirrubina, albmina, aminotransferasa de alanina (ALT), aminotransferasa de aspartato (AST) y fosfatasa alcalina (alkaline phosphatase, AlkP). Los resultados obtenidos (complementados a veces por la medicin de la glutamiltranspeptidasa gamma; GGT) determinarn si el perfil de las anormalidades es hepatocelular, colesttico o mixto. Adems, la duracin de los sntomas o las anormalidades indicar si la enfermedad es aguda o crnica. Si el cuadro es agudo y si los datos de anamnesis, mtodos de laboratorio y estudios imagenolgicos no orientan en el diagnstico, convendr practicar biopsia de hgado para definir el diagnstico. Si la enfermedad es crnica, la biopsia de hgado ser til no slo para el diagnstico, sino para estadificar la actividad y el estado de evolucin de la enfermedad. Esta estrategia se aplica en gran medida a personas sin deficiencias inmunitarias. En caso de pacientes infectados de VIH o despus de trasplante de mdula sea u rgano slido, entre las evaluaciones diagnsticas se incluir la bsqueda de infecciones por agentes oportunistas (adenovirus, citomegalovirus, coccidioidomicosis y otros) y tambin cuadros vasculares inmunitarios (enfermedad
venooclusiva, enfermedad de rechazo inverso e injerto contra hospedador). HAV, HCV: virus de hepatitis A o C; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; antiHBc, anticuerpos contra el antgeno central de la hepatitis B; ANA, anticuerpos antinucleares; SMA, anticuerpo contra msculo de fibra lisa; MRI, resonancia magntica; MRCP, colangiopancreatografa por resonancia magntica; ERCP, colangiopancreatografa retrgrada endoscpica;
1AT,
antitripsina
1;
AMA, anticuerpo antimitocondria (antimitochondrial
antibody); P-ANCA, anticuerpo citoplsmico antineutrfilo perifrico.
Las causas ms frecuentes de enfermedad heptica crnica en orden de frecuencia son hepatitis C crnica, hepatopata alcohlica, esteatohepatitis no alcohlica, hepatitis B crnica, hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria, hemocromatosis y enfermedad de Wilson. No se han establecido criterios diagnsticos estrictos para la mayora de las enfermedades hepticas, aunque la biopsia es importante para establecer el diagnstico de hepatitis autoinmunitarias, cirrosis biliar primaria, esteatohepatitis alcohlica y no alcohlica y enfermedad de Wilson (con un valor heptico cuantitativo de cobre).
Determinacin del grado y estadificacin de la enfermedad heptica

El grado hace referencia a la valoracin de la gravedad o actividad de la enfermedad heptica, dividindola en aguda o crnica, activa o inactiva, y leve, moderada o grave. La biopsia heptica es el mtodo ms exacto para valorar la gravedad, particularmente en la hepatopata crnica. Se han utilizado los valores sricos de aminotransferasas como una forma conveniente y no invasora de vigilar la actividad de la enfermedad, pero no siempre reflejan de manera confiable su gravedad. Por ello, un valor srico normal de aminotransferasas en pacientes con antgeno de superficie de hepatitis B (hepatitis B surface antigen, HBsAg) en suero puede indicar el estado de portador inactivo del HBsAg o reflejar una hepatitis B crnica leve o una hepatitis B con actividad fluctuante. Las pruebas serolgicas para el antgeno e de la hepatitis B y para el DNA del virus de la hepatitis B pueden ayudar a aclarar estos diferentes patrones, aunque estos marcadores tambin pueden fluctuar y cambiar con el tiempo. De modo similar, en la hepatitis C crnica las aminotransferasas sricas pueden ser normales a pesar de que exista una actividad moderada de la enfermedad. Finalmente, tanto en la esteatohepatitis alcohlica como en la no alcohlica, las aminotransferasas son poco fiables como reflejo de la gravedad. En estos trastornos la biopsia heptica es til como gua del tratamiento y las recomendaciones teraputicas, particularmente si el tratamiento es difcil, prolongado y costoso, como sucede en el caso de las hepatitis vricas crnicas. Existen diversas escalas numricas bien verificadas para graduar la actividad de la hepatopata crnica; las ms utilizadas son el ndice de actividad histolgica y la escala histolgica de Ishak. La biopsia heptica es tambin el mtodo ms exacto para valorar el estadio de la enfermedad como precoz o avanzada, precirrtica y cirrtica. La estadificacin es aplicable principalmente a las enfermedades hepticas crnicas, en las que es posible el avance a cirrosis y enfermedad heptica terminal, que pueden tardar aos o decenios en desarrollarse. Las caractersticas clnicas, los estudios bioqumicos y las tcnicas de imagen son tiles para determinar el estadio, pero en general slo son anormales en los estadios intermedios o finales de la cirrosis. Los mtodos no invasores
que sugieren la presencia de fibrosis avanzada incluyen elevaciones pequeas de la bilirrubina; prolongacin del tiempo de protrombina; disminuciones leves de la albmina srica, y trombocitopenia moderada (que suele ser el primer signo que denota el agravamiento de la fibrosis). La cirrosis en sus etapas iniciales suele detectarse slo por biopsia de hgado. Para evaluar el estadio de la enfermedad, el grado de fibrosis suele usarse como un ndice cuantitativo. Dicho grado suele clasificarse en 0 a 4+ (ndice de actividad histolgica) o 0 a 6+ (escala de Ishak). La estadificacin es importante en mayor medida para el pronstico y para orientar el tratamiento de las complicaciones. Los pacientes con cirrosis son candidatos para mtodos de cribado y vigilancia en busca de varices esofgicas y carcinoma hepatocelular. Los que no tienen cirrosis avanzada no necesitan someterse a cribado. La cirrosis tambin se puede estadificar desde el punto de vista clnico. Un sistema fiable es la clasificacin modificada de Child-Pugh, que consiste en un sistema de puntuacin de 5 a 15: puntuaciones de 5 y 6 corresponden a la clase A de Child-Pugh ("cirrosis compensada"), las puntuaciones de 7 a 9 indican clase B, y las puntuaciones de 10 a 15, clase C (cuadro 282-4). Este sistema de puntuacin inicialmente se dise para estratificar a los pacientes en grupos de riesgo antes de someterlos a ciruga descompresiva portal. El sistema de puntuacin de Child-Pugh es un mtodo pronstico razonablemente fiable de supervivencia en muchas enfermedades hepticas y predice la probabilidad de complicaciones graves de la cirrosis, como hemorragias por varices y peritonitis bacteriana espontnea. Se le utiliz para evaluar el pronstico en la cirrosis y como criterio estndar para clasificar al paciente como candidato para trasplante de hgado (clase B, ChildPugh). En fechas recientes ha sido sustituido por el modelo de hepatopata en etapa terminal (model for end-stage liver disease, MELD), que permite valorar la necesidad de trasplante heptico. La puntuacin MELD es un sistema obtenido en forma prospectiva cuya finalidad es anticipar el pronstico de individuos con hepatopata e hipertensin portal. Se calcula a partir de tres variables obtenidas por mtodos no invasores: el tiempo de protrombina expresado como razn normalizada internacional (international normalized ratio, INR), y la bilirrubina y la creatinina sricas. El MELD constituye un procedimiento ms objetivo para evaluar la intensidad de la enfermedad, tiene menor variacin interinstitucional que la puntuacin de Child-Pugh, y presenta un intervalo ms amplio de valores. Se le utiliza actualmente para definir las prioridades en la lista de espera de trasplante de hgado en Estados Unidos.
Cuadro 282-4. Clasificacin de Child-Pugh de la cirrosis
Factor
Bilirrubina srica
Unidades
mol/L mg/100 ml
1
<34 <2.0 >35 >3.5 0-4 <1.7
2
34-51 2.0-3.0 30-35 3.0-3.5 4-6 1.7-2.3
3
>51 >3.0 <30 <3.0 >6 >2.3
Albmina srica
g/L g/100 ml
Tiempo de protrombina
INR prolongada al segundo
Ascitis Encefalopata de origen heptico
Ninguna Control fcil Control inadecuado Ninguna Mnima Fase avanzada
Nota: La puntuacin de Child-Pugh se calcula sumando las puntuaciones de los cinco factores, y vara de 5 a 15 puntos. La clase de Child-Pugh es A (puntuacin de 5 a 6); B (7 a 9), o C (10 o ms). La descompensacin denota la presencia de cirrosis con una puntuacin de 7 o ms de Child-Pugh (clase B). Este nivel ha sido el criterio aceptado para incluir al paciente en la lista de espera de trasplante de hgado.
As, la biopsia heptica es til no slo para establecer el diagnstico, sino tambin para planificar el tratamiento de las enfermedades hepticas crnicas y para determinar el pronstico. Dado que la biopsia heptica es una tcnica invasora y no carente de complicaciones, slo debe realizarse cuando vaya a contribuir al tratamiento y a la toma de decisiones teraputicas.
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Aspectos inespecficos en el tratamiento de individuos con hepatopata

En captulos ulteriores se consideran aspectos especficos del tratamiento de formas diferentes de enfermedad aguda o crnica del hgado, pero algunos puntos son aplicables por igual a cualquier individuo con hepatopata; comprenden orientacin en cuanto al consumo de bebidas alcohlicas, medicamentos, vacunas y vigilancia en busca de las complicaciones de la hepatopata. La persona con hepatopata debe consumir muy poco o nada de alcohol. Todos los individuos cuya hepatopata fue causada por el alcohol, cirrticos y pacientes que reciben terapia a base de interfern contra hepatitis B o C deben ser instados a abstenerse del consumo de bebidas alcohlicas. En lo que se refiere a vacunaciones, todo individuo con enfermedad del hgado debe recibir la vacuna contra hepatitis A, y los que presenten factores de riesgo, la vacuna contra hepatitis B. Tambin hay que instar a que se apliquen vacunas contra influenza y neumococos. Las personas con hepatopata deben tener gran cuidado en el uso de cualquier medicamento, salvo los ms necesarios. Los efectos txicos farmacoinducidos en el hgado pueden simular muchas formas de hepatopata y originar exacerbaciones de hepatitis y cirrosis crnicas; hay que sospechar el efecto de frmacos en cualquier situacin en que se desconozca el origen de la exacerbacin. Por ltimo, hay que considerar la prctica de vigilancia en busca de complicaciones de la hepatopata crnica, como hemorragia de varices y carcinoma hepatocelular. En los cirrticos est justificada la realizacin de endoscopia de zona alta de las vas digestivas para valorar la presencia de varices, y recibirn por largo tiempo betabloqueadores en caso que se detecten varices de grueso calibre. En los cirrticos tambin se justifica el cribado y la vigilancia a largo plazo para detectar la aparicin de carcinoma hepatocelular. No se ha definido el rgimen ptimo de tal vigilancia, pero una estrategia adecuada es practicar ecografa del hgado a intervalos de seis a 12 meses.
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Lecturas adicionales
Bacon BR, Di Bisceglie AM (eds): Liver Disease: Diagnosis and Management. Philadelphia, Churchill Livingstone, 1999 Bellentani S et al: Prevalence of chronic liver disease in the general population of Northern Italy: The Dionysos Study. Hepatology 20:1442, 1994 [PMID: 7982643] Bennett WF et al: Review of hepatic imaging and a problem-oriented approach to liver masses. Hepatology 12:761, 1990 [PMID: 2210679] Desmet VJ et al: Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. Hepatology 19:1513, 1994 [PMID: 8188183] Ewing JA: Detecting alcoholism, the CAGE questionnaire. JAMA 252:1905, 1984 [PMID: 6471323] Ishak K et al: Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 22:696, 1995 [PMID: 7560864] Kamath PS et al: A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 33:464, 2001 [PMID: 11172350] Schiff ER et al (eds): Schiff's Diseases of the Liver, 9th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002 Zakim D, Boyer TD (eds): Hepatology: A Textbook of Liver Disease, 4th ed. Philadelphia, Saunders, 2003 Zimmerman HJ: Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver, 2d ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1999
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 283. Estudio de la funcin heptica >
Estudio de la funcin heptica: introduccin

Diversas pruebas bioqumicas son tiles para estudiar y tratar a los pacientes con alteracin de la funcin heptica. Estas pruebas pueden utilizarse para: 1) detectar la presencia de enfermedad heptica; 2) distinguir entre los distintos tipos de trastornos del hgado; 3) valorar la magnitud de una lesin heptica conocida, y 4) vigilar la respuesta al tratamiento. Las pruebas hepticas tienen sus limitaciones. Pueden ser normales en los pacientes con enfermedades hepticas graves y anormales en los pacientes con trastornos que no afectan el hgado. Rara vez sugieren un diagnstico especfico; en lugar de ello, hacen pensar en un grupo general de enfermedades hepticas, como la hepatocelular o la colesttica, lo cual sirve para dirigir estudios posteriores. El hgado lleva a cabo miles de funciones bioqumicas, aunque la mayora no pueden ser fcilmente medidas con las pruebas sanguneas. Por tanto, las pruebas de laboratorio tan slo miden un nmero limitado de estas funciones. De hecho, muchas de estas pruebas, como las de aminotransferasas o la de fosfatasa alcalina, no miden la funcin heptica en absoluto, sino que detectan la presencia de lesin celular heptica o interferencias en el flujo biliar. Por ello, no existe ninguna prueba que permita al mdico valorar con exactitud la capacidad funcional total del hgado. Para incrementar tanto la sensibilidad como la especificidad de las pruebas de laboratorio de deteccin de enfermedad heptica es preferible utilizarlas como una batera. Las ms utilizadas en la prctica clnica son las pruebas de bilirrubina, aminotransferasas, fosfatasa alcalina, albmina y tiempo de protrombina. Cuando ms de una de estas pruebas es anormal, o cuando la alteracin persiste en determinaciones seriadas, la probabilidad de que exista una enfermedad heptica es alta. Si todos los resultados son normales, la probabilidad de haber pasado por alto una enfermedad heptica oculta es baja. Al estudiar a un paciente con un trastorno heptico es til agrupar estas pruebas en categoras generales. A continuacin se presenta la clasificacin que desde nuestro punto de vista resulta ms til.
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Pruebas basadas en las funciones de destoxificacin y excretoria

Bilirrubina srica
(vase tambin cap. 38) La bilirrubina, un producto de la rotura del anillo de porfirina de las protenas que contienen hemo, se encuentra en la sangre en forma de dos fracciones, conjugada y no conjugada. La fraccin no conjugada, tambin conocida como fraccin indirecta, es insoluble en agua y se une a la albmina en sangre. La fraccin de bilirrubina conjugada (directa) es hidrosoluble, y por tanto puede ser eliminada por el rin. Cuando se mide con el mtodo original de van den Bergh, la cifra de bilirrubina srica total normal es inferior a 17 mol/L (1 mg/100 ml). Hasta 30%, o 5.1 mol/L (0.3 mg/100 ml) de la bilirrubina total es directa (o conjugada). El aumento de la fraccin no conjugada de la bilirrubina rara vez se debe a una enfermedad heptica. Una elevacin aislada puede observarse principalmente en los trastornos hemolticos y en algunas enfermedades genticas, como los sndromes de Gilbert y Crigler-Najjar (cap. 38). La hiperbilirrubinemia no conjugada aislada (bilirrubina elevada, aunque por debajo de 15% de la directa) debe llevar a investigar la presencia de hemlisis (fig. 283-1). En ausencia de sta, una hiperbilirrubinemia no conjugada aislada puede atribuirse a sndrome de Gilbert y no se necesitan ms estudios.
FIGURA 283-1.
Algoritmo para la evaluacin de resultados crnicamente anormales de pruebas hepticas. ERCP, colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (endoscopic retrograde cholangiopancreatography); CT, tomografa computadorizada (computed tomography); AMA, anticuerpos antimitocondriales (antimitochondrial antibody); ANA, anticuerpos antinucleares (antinuclear antibodies); SPEP, electroforesis de protenas sricas (serum protein electrophoresis); TIBC, capacidad total de captacin de hierro (total iron-binding capacity); GGT, glutamiltranspeptidasa gamma.
Por el contrario, la hiperbilirrubinemia conjugada casi siempre implica enfermedad heptica o de las vas biliares. El paso limitante de la velocidad en el metabolismo de la bilirrubina no es la conjugacin, sino el transporte de la bilirrubina conjugada a los canalculos biliares. De este modo, el aumento de la fraccin conjugada puede verse en cualquier tipo de enfermedad heptica. En la mayora de ellas se elevan tanto la fraccin conjugada como la no conjugada. Excepto cuando existe hiperbilirrubinemia no conjugada pura, el fraccionamiento de la bilirrubina rara vez es til para determinar la causa de la ictericia.
Bilirrubina urinaria
La bilirrubina no conjugada se une siempre a la albmina en suero y no es filtrada por el rin. Por tanto, cualquier cantidad de bilirrubina que aparezca en la orina es conjugada; su presencia implica que existe enfermedad heptica. Una prueba de orina con tira reactiva tericamente puede aportar la misma informacin que el fraccionamiento de la bilirrubina srica. Esta prueba tiene exactitud del 100%. Las fenotiazinas pueden dar una lectura falsa positiva en la prueba con comprimidos Ictotest.
Amonaco sanguneo
El amonaco es producido por el organismo durante el metabolismo normal de las protenas, y tambin por las bacterias intestinales, principalmente las del colon. El hgado es esencial para destoxificar el amonaco y convertirlo en urea, que se elimina por los riones. El msculo estriado tambin participa en la destoxificacin del amonaco, que se combina con cido glutmico para formar glutamina. Los pacientes con enfermedad heptica avanzada por lo general tienen prdida de masa muscular, lo que probablemente contribuye a su hiperamoniemia. Algunos mdicos utilizan el amonaco sanguneo para detectar la presencia de encefalopata o para vigilar la funcin sinttica heptica, aunque su empleo para cualesquiera de estas indicaciones plantea algunos problemas. Apenas hay correlacin entre la presencia o el grado de encefalopata aguda y la elevacin del amonaco sanguneo; ocasionalmente es til para identificar hepatopata oculta en pacientes con trastornos del estado mental. Tambin hay poca correlacin entre el amonaco srico en sangre y la funcin heptica. El amonaco puede estar elevado en los pacientes con hipertensin portal grave y cortocircuitos portales que evitan el hgado, incluso con una funcin heptica normal o casi normal.
Enzimas sricas
El hgado contiene miles de enzimas, algunas de las cuales estn presentes en el suero en concentraciones muy bajas. Estas enzimas no tienen una funcin conocida en el suero y se comportan como otras protenas sricas. Estn distribuidas en el plasma y en el lquido intersticial y presentan vidas medias caractersticas, generalmente medidas en das. Se sabe muy poco sobre el catabolismo de las enzimas sricas, aunque tal vez sean eliminadas por las clulas del sistema reticuloendotelial. La elevacin de la actividad de una enzima determinada en el suero se considera principalmente un reflejo del incremento de su velocidad de entrada en el suero desde las clulas hepticas daadas. Las pruebas de enzimas hepticas se pueden agrupar en tres grupos: 1) enzimas cuya elevacin srica refleja lesin de los hepatocitos; 2) enzimas cuya elevacin srica refleja colestasis, y 3) enzimas que no siguen con exactitud ninguno de estos patrones.
Enzimas que reflejan dao de los hepatocitos

Las aminotransferasas (transaminasas) son indicadores sensibles de lesin de la clula heptica y son los ms tiles para detectar enfermedades hepatocelulares agudas, como las hepatitis. stas son la aminotransferasa de aspartato (aspartate aminotransferase, AST) y la aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT). La AST se encuentra en hgado, msculo cardaco, msculo esqueltico, riones, cerebro, pncreas, pulmones, leucocitos y eritrocitos, en orden decreciente de concentracin. Por su parte, la ALT se localiza principalmente en el hgado. Las aminotransferasas suelen estar
presentes en el suero en bajas concentraciones. Estas enzimas son liberadas a la sangre en mayores cantidades cuando se lesiona la membrana de la clula heptica, provocando aumento de su permeabilidad. No es necesario que se produzca necrosis de las clulas hepticas para que se liberen las aminotransferasas, por lo que existe poca correlacin entre el grado de lesin heptica celular y el valor de aminotransferasas. Por ello, su elevacin absoluta no tiene significado pronstico en los trastornos hepatocelulares agudos. Cualquier tipo de lesin celular heptica puede producir elevaciones ligeras de las aminotransferasas sricas. Valores de hasta 300 U/L son inespecficos y pueden aparecer en cualquier trastorno heptico. Las elevaciones intensas (es decir, por encima de 1 000 U/L) se producen casi exclusivamente en los trastornos asociados a lesin hepatocelular extensa, como: 1) hepatitis vricas, 2) lesin heptica isqumica (hipotensin prolongada o insuficiencia cardaca aguda) o 3) lesiones hepticas inducidas por toxinas o frmacos. El patrn de elevacin de las aminotransferasas puede ser til desde el punto de vista diagnstico. En la mayora de los trastornos hepatocelulares agudos la ALT es ms alta o igual que la AST. Una relacin AST:ALT >2:1 es sugerente, mientras que una >3:1 hace muy probable una hepatopata alcohlica. La AST rara vez supera las 300 U/L en la hepatopata alcohlica, mientras que la ALT con frecuencia es normal. Un valor bajo de ALT en suero se debe al dficit de fosfato de piridoxal inducido por el alcohol. En la ictericia obstructiva las aminotransferasas no suelen estar muy elevadas. Una excepcin notable ocurre durante la fase aguda de la obstruccin biliar provocada por el paso de un clculo al coldoco. En esta situacin, las aminotransferasas pueden elevarse brevemente hasta las 1 000 a 2 000 U/L. Sin embargo, estos valores disminuyen con rapidez y las pruebas de funcin heptica evolucionan hacia un patrn de colestasis.
Enzimas que reflejan colestasis

En la colestasis, las actividades de las enzimas fosfatasa alcalina, 5'-nucleotidasa y glutamiltranspeptidasa gamma (gamma glutamyl transpeptidase, GGT) suelen estar elevadas. Las dos primeras se encuentran en la membrana canalicular biliar de los hepatocitos o cerca de ella, mientras que la GGT se localiza en el retculo endotelial y en las clulas epiteliales de los conductos biliares. Como reflejo de su localizacin ms difusa en el hgado, la elevacin srica de la GGT es menos especfica de colestasis que la de las otras dos enzimas. Algunos han recomendado el empleo de la GGT para identificar a los pacientes que beben alcohol de manera oculta. Su falta de especificidad hace que su aplicacin en este contexto sea dudosa. La fosfatasa alcalina srica normal est formada por muchas isoenzimas distintas procedentes de hgado, hueso, placenta y, menos a menudo, intestino delgado. Los pacientes de ms de 60 aos pueden tener una elevacin leve de la fosfatasa alcalina (una a 1.5 veces el valor normal), mientras que los individuos con los grupos sanguneos O y B a veces presentan elevaciones de la fosfatasa alcalina srica despus de ingerir una comida grasosa a causa del paso de la fosfatasa alcalina intestinal a la sangre. Tambin est elevada de manera no patolgica en los nios y adolescentes en crecimiento seo rpido, y en la ltima etapa de los embarazos normales a causa del influjo de fosfatasa alcalina placentaria. La elevacin de la fosfatasa alcalina de origen heptico no es totalmente especfica de colestasis, y un
incremento inferior a tres veces el valor normal puede observarse en casi cualquier tipo de enfermedad heptica. Las elevaciones superiores a cuatro veces el valor normal se producen principalmente en los pacientes con trastornos hepticos colestticos; enfermedades hepticas infiltrativas, como el cncer; y trastornos seos caracterizados por un rpido recambio de hueso (p. ej., enfermedad de Paget). En las enfermedades seas la elevacin se debe a aumento de las isoenzimas seas. En las enfermedades hepticas la elevacin casi siempre es secundaria al aumento de la isoenzima heptica. Si una fosfatasa alcalina srica elevada es el nico dato anormal en una persona aparentemente sana, o si el grado de elevacin es mayor de lo esperado por el contexto clnico, es til identificar el origen de la isoenzima elevada (fig. 283-1). Este problema se puede abordar de diversas formas. En primer lugar, la ms precisa es el fraccionamiento de la fosfatasa alcalina mediante electroforesis. La segunda estrategia se basa en la observacin de que las fosfatasas alcalinas de los distintos tejidos difieren en cuanto a su sensibilidad a la inactivacin por calor. El dato de una fosfatasa alcalina srica elevada en un paciente con una fraccin estable al calor es muy sugerente de que el origen es placentario o tumoral. La vulnerabilidad a la inactivacin por calor se incrementa de manera progresiva en las fosfatasas alcalinas de origen intestinal, heptico y seo; esta ltima es la ms sensible. El tercer mtodo, que es adems el que tiene sustento ms slido y el ms extendido, consiste en medir la 5'-nucleotidasa o la GGT en suero. Estas enzimas rara vez se elevan en otros trastornos que no sean las enfermedades hepticas. En ausencia de ictericia o aminotransferasas elevadas, un incremento de la fosfatasa alcalina de origen heptico con frecuencia sugiere colestasis temprana y, con menor frecuencia, infiltracin heptica por tumor o granulomas. Otros trastornos que causan elevaciones aisladas de la fosfatasa alcalina son enfermedad de Hodgkin, diabetes, hipertiroidismo, insuficiencia cardaca congestiva y enfermedad inflamatoria intestinal. El valor srico de fosfatasa alcalina no es til para distinguir entre la colestasis intraheptica y la extraheptica. Esencialmente no hay diferencias entre los valores que se encuentran en la ictericia obstructiva producida por cncer, un clculo en el coldoco, colangitis esclerosante o estenosis del conducto biliar. Los valores se elevan de manera similar en los pacientes con colestasis intraheptica producida por hepatitis secundaria a frmacos, cirrosis biliar primaria, rechazo de trasplante heptico, y, ms raramente, esteatonecrosis inducida por alcohol. Los valores tambin estn muy elevados en los trastornos hepatobiliares que se observan en los pacientes con SIDA (p. ej., colangiopata del SIDA a causa de citomegalovirus o infeccin por criptosporidiosis y tuberculosis con afeccin heptica).
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Pruebas que miden la funcin biosinttica del hgado

Albmina srica
La albmina srica se sintetiza casi exclusivamente en los hepatocitos. Es una protena con vida media larga, de 15 a 20 das, y se degrada alrededor de 4% por da. Dado su lento recambio, la albmina srica no es un buen indicador de disfuncin heptica aguda o leve; en los trastornos hepticos agudos, como las hepatitis vricas, en la hepatotoxicidad producida por frmacos y en la ictericia obstructiva se observan cambios mnimos de la albmina srica. En la hepatitis, los valores de albmina por debajo de 3 g/100 ml deben hacer pensar en la posibilidad de hepatopata crnica. La hipoalbuminemia es ms frecuente en los trastornos hepticos crnicos, como la cirrosis, y por lo comn refleja lesin heptica grave y descenso de la sntesis de albmina. La excepcin la constituyen los pacientes con ascitis, en quienes la sntesis puede ser normal o incluso estar elevada, pero los valores son bajos a causa del incremento del volumen de distribucin. Sin embargo, la hipoalbuminemia no es especfica de enfermedad heptica y puede producirse en la malnutricin protenica de cualquier causa, as como en las enteropatas con prdida de protenas, el sndrome nefrtico y las infecciones crnicas que se asocian a incrementos prolongados de la interleucina 1 o el factor de necrosis tumoral en suero, que inhiben la sntesis de albmina. La albmina srica no debe utilizarse como prueba de cribado en los pacientes en que no se sospecha enfermedad heptica. Un estudio clnico mdico general de pacientes consecutivos en los que no haba indicaciones para medir la albmina srica determin que mientras 12% tenan pruebas anormales, tan slo se encontraron datos de importancia clnica en 0.4% de los casos.
Globulinas sricas
Las globulinas del suero son un grupo de protenas formadas por globulinas gamma (inmunoglobulinas), producidas por los linfocitos B, y por globulinas alfa y beta, producidas principalmente en los hepatocitos. Las gammaglobulinas estn elevadas en las enfermedades hepticas crnicas, como hepatitis crnica y cirrosis. En sta el incremento de la concentracin srica de gammaglobulina se debe a un aumento de la sntesis de anticuerpos, algunos de los cuales estn dirigidos contra las bacterias intestinales. Esto se debe a que el hgado cirrtico es incapaz de eliminar los antgenos bacterianos que normalmente alcanzan el hgado a travs de la circulacin heptica. Los incrementos en la concentracin de isotipos especficos de gammaglobulinas con frecuencia son
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tiles para detectar determinadas enfermedades hepticas crnicas. Las elevaciones policlonales difusas de IgG son frecuentes en la hepatitis autoinmunitaria; los incrementos superiores al 100% deben alertar al mdico sobre esta posibilidad. El incremento de los valores de IgM es frecuente en la cirrosis biliar primaria, mientras que la IgA se eleva en la enfermedad heptica alcohlica.
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Factores de la coagulacin
Excepto por el factor VIII, los factores de la coagulacin se producen exclusivamente en los hepatocitos. Sus vidas medias sricas son mucho ms cortas que las de la albmina, pues oscilan entre las 6 h del factor VII y los cinco das del fibringeno. A causa de este rpido recambio, la determinacin de los factores de la coagulacin es la mejor tcnica individual para medir la funcin de la sntesis heptica, y resulta til tanto para establecer el diagnstico como para determinar el pronstico de las enfermedades hepticas parenquimatosas agudas. Para este propsito es til la determinacin del tiempo de protrombina srico, que mide en conjunto los factores II, V, VII y X. La biosntesis de los factores II, VII, IX y X depende de la vitamina K. El tiempo de protrombina puede estar elevado en la hepatitis y en la cirrosis, al igual que en los trastornos que provocan un dficit de vitamina K, como la ictericia obstructiva o la malabsorcin de grasas de cualquier causa. En las hepatitis vricas agudas y en otras enfermedades hepticas agudas y crnicas, una prolongacin considerable del tiempo de protrombina (superior a 5 s por encima del testigo) que no se corrige con la administracin parenteral de vitamina K es un signo de mal pronstico.
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Otras pruebas diagnsticas

Aunque las pruebas pueden guiar al mdico hacia un determinado grupo de enfermedades hepticas, para realizar el diagnstico correcto son necesarias otras pruebas radiolgicas y de otro tipo, como se muestra en la figura 283-1. A continuacin se revisan las pruebas ms utilizadas.
Biopsia heptica percutnea

La biopsia percutnea del hgado es una tcnica segura que se puede realizar fcilmente a la cabecera del paciente con anestesia local. La biopsia del hgado tiene utilidad demostrada en las siguientes situaciones: 1) enfermedad hepatocelular de causa incierta; 2) hepatitis prolongada con posibilidad de transformacin en hepatitis crnica activa; 3) hepatomegalia no explicada; 4) esplenomegalia no explicada; 5) defectos de llenado heptico en las tcnicas radiolgicas; 6) fiebre de origen desconocido, y 7) estadificacin del linfoma maligno. La biopsia heptica es ms exacta en los trastornos que producen cambios difusos en todo el hgado, y es susceptible de errores de muestreo en los trastornos infiltrativos focales, como las metstasis hepticas. La biopsia heptica no debe ser la primera tcnica diagnstica en el estudio de la colestasis. Primero es necesario valorar la situacin del rbol biliar en busca de signos de absorcin.
Ecografa
La ecografa es la primera prueba que debe utilizarse en los pacientes en que se sospeche colestasis con base en las pruebas hepticas, en busca de dilatacin de vas biliares intrahepticas o extrahepticas o de clculos. Adems, esta tcnica revela lesiones ocupantes de espacio dentro del hgado, permite al mdico distinguir entre lesiones qusticas y masas slidas, y facilita la realizacin de biopsias percutneas. La ecografa con Doppler permite determinar la permeabilidad de la vena porta, la arteria heptica y las venas hepticas, as como la direccin del flujo sanguneo. Es la primera prueba que se debe realizar en los pacientes en que se sospeche sndrome de Budd-Chiari.
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Aplicacin de las pruebas hepticas

Como ya se ha mencionado, la mejor manera de incrementar la sensibilidad y la especificidad de las pruebas de laboratorio en la determinacin de las enfermedades hepticas es realizar una batera de pruebas que incluya las de aminotransferasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, albmina y tiempo de protrombina, junto con el empleo prudente de las dems pruebas descritas en el captulo. En el cuadro 283-1 se muestra cmo los parmetros de las pruebas hepticas pueden conducir al mdico hacia una categora de enfermedades, a partir de la cual realizar otros estudios. Sin embargo, es importante recordar que ningn grupo de pruebas hepticas proporcionar necesariamente un diagnstico. Con frecuencia, para que surja un patrn diagnstico es necesario repetir estas pruebas en varias ocasiones a lo largo de das o semanas. La figura 283-1 es un algoritmo para la evaluacin de las pruebas hepticas crnicamente anormales.
Cuadro 283-1. Patrones de pruebas hepticas en los trastornos hepatobiliares Tipo de trastorno
Hemlisis, sndrome de Gilbert
Bilirrubina
Normal hasta 86 mol/L (5 mg/100 ml) 85% por fracciones indirectas No hay bilirrubinuria
Aminotransferasas Fosfatasa alcalina

Normal Normal
Albmina Tiempo de protrombina

Normal Normal
Necrosis hepatocelular aguda (hepatitis vrica y por frmacos, hepatotoxinas, insuficiencia cardaca aguda) Trastornos crnicos
Ambas fracciones pueden estar elevadas El pico habitualmente sigue a las aminotransferasas Bilirrubinuria Ambas fracciones elevadas Bilirrubinuria
Elevadas, con frecuencia >500 UI
Normal a <3 veces elevacin normal
Normal
Por lo comn normal. Si >5X sobre el control y no se corrige
ALT > AST
con vitamina K parenteral, sugiere mal pronstico
Elevada, pero por lo comn <300 UI
Con frecuencia disminuida
Con frecuencia prolongado
hepatocelulares pueden estar
No se corrige con vitamina K parenteral
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Hepatitis alcohlica
Ambas fracciones pueden estar elevadas
AST:ALT >2 sugiere hepatitis o cirrosis alcohlicas
Con frecuencia disminuida
Con frecuencia prolongado
Cirrosis
Bilirrubinuria
No se corrige con vitamina K parenteral
Colestasis intraheptica y extraheptica (ictericia obstructiva)
Ambas fracciones pueden estar elevadas Bilirrubinuria
Elevacin normal a moderada
Elevada, con frecuencia >4 veces elevacin normal
Normal, a menos que sea crnica
Normal
Raramente >500 UI
Si est prolongado, se corregir con vitamina K parenteral
Enfermedades infiltrativas (tumor, granulomas); obstruccin parcial de va biliar
Por lo comn normal
Normal o ligeramente elevada
Elevada, con frecuencia >4 veces elevacin normal Fraccionar, o confirmar origen heptico con 5'nucleotidasa o glutamiltranspeptidasa gamma
Normal
Normal
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Bosma PJ et al: The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDPglucoronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 333:1171, 1995 [PMID: 7565971] Brensilver HL, Kaplan MM: Significance of elevated liver alkaline phosphatase in serum. Gastroenterology 68:1556, 1975 [PMID: 1093921] Cohen JA, Kaplan MM: The SGOT/SGPT ratio: An indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 24:835, 1979 [PMID: 520102] Pratt DS, Kaplan MM: Laboratory tests, in Schiff's Diseases of the Liver, 9th ed, ER Schiff et al (eds). Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2003 Weiss JS et al: The clinical importance of a protein bound fraction of serum bilirubin in patients with hyperbilirubinemia. N Engl J Med 309:147, 1983 [PMID: 6866015]
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 284. Hiperbilirrubinemias >
Metabolismo de la bilirrubina
Los detalles del metabolismo de la bilirrubina se exponen en el captulo 38, "Ictericia". Sin embargo, cabe conceptuar mejor a las hiperbilirrubinemias si se les considera en trminos de perturbaciones de aspectos especficos del metabolismo y transporte de dicho pigmento, aspecto que aqu se revisa de manera somera, como se muestra en la figura 284-1.
FIGURA 284-1.
Transporte hepatocelular de la bilirrubina. La bilirrubina unida a albmina en la sangre sinusoidal pasa a travs de las clulas endoteliales fenestradas para alcanzar la superficie del hepatocito, entrando en la clula mediante procesos de difusin facilitada y simple. Dentro de la clula se une a glutatin-S-transferasas y es conjugada por la UDPglucuronosiltransferasa de bilirrubina (UGT1A1) a monoglucurnidos y diglucurnidos, que son transportados activamente a travs de la membrana canalicular hacia la bilis. ALB, albmina; UCB, bilirrubina no conjugada (unconjugated bilirubin); UGT1A1, UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubina; BMG, monoglucurnido de bilirrubina (bilirubin monoglucuronide); GST, glutatin-S-transferasa; MRP2, protena asociada a multirresistencia a frmacos 2; BDG, diglucurnido de bilirrubina (bilirubin diglucuronide); BT, transportador de bilirrubina propuesto (bilirubin transporter).
La bilirrubina es el producto final de la degradacin del hemo. Se ha observado que 79 a 90% de ella proviene de la degradacin de la hemoglobina de eritrocitos senescentes. La bilirrubina producida en la periferia es transportada al hgado en el plasma; aqu, debido a la insolubilidad de la bilirrubina en soluciones acuosas, est fuertemente unida a la albmina. En circunstancias normales la bilirrubina abandona de manera rpida y eficaz la circulacin, al ser extrada por los hepatocitos. Su transferencia de la sangre a la bilis comprende cuatro fases diferentes pero interrelacionadas (fig. 284-1):
1.
Captacin hepatocelular: la captacin de la bilirrubina por el hepatocito sigue una cintica mediada por portador. Se han sealado diversos transportadores de bilirrubina como "candidatos posibles" pero no se ha identificado a la sustancia real.
2.
Unin intracelular: dentro del hepatocito la bilirrubina es mantenida en solucin al unirse como ligando (no sustrato) a algunas de las glutatin-S-transferasas, llamadas anteriormente ligandinas.
3.
Conjugacin: la bilirrubina es conjugada con una o dos fracciones de cido glucurnido por accin de una UDP-glucuronosiltransferasa, para formar monoglucurnido y diglucurnido de bilirrubina, respectivamente. En la conjugacin se rompe el enlace de hidrgeno interno que limita la solubilidad de la bilirrubina en las soluciones y los conjugados de glucurnido resultantes son muy solubles en agua. La conjugacin es indispensable para la excrecin de bilirrubina a travs de la membrana del conductillo heptico y de ah a la bilis. Las UDP-glucuronosiltransferasas han sido clasificadas en familias gnicas con base en el grado de homologa entre mRNA de diversas isoformas. Las variantes que conjugan la bilirrubina y otros sustratos han sido llamadas familia UGT1; son expresadas a partir de un complejo gnico nico por el uso de un promotor alternativo. Este complejo gnico contiene mltiples primeros exones especficos de sustrato llamados A1, A2, etc. (fig. 284-2), cada uno de los cuales posee su propio promotor y cada uno codifica la mitad amino terminal de una isoforma especfica. Adems, se conocen cuatro exones comunes (exones 2 a 5) que codifican la mitad carboxilo terminal compartida por todas las isoformas de UGT1. Los primeros exones codifican los sitios especficos de unin del sustrato aglicnico para cada isoforma, en tanto que los exones compartidos codifican el sitio de unin para el donante glcido, el cido UDP-glucurnico y el dominio transmembrana. El exn A1 y los cuatro exones comunes, llamados colectivamente gen UGT1A1 (fig. 284-2), codifican la enzima de mxima importancia fisiolgica, la UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubina (UGT1A1). Un corolario funcional de la organizacin del gen UGT1 es que la mutacin de uno de los primeros exones modificar solamente una isoforma de enzima. En cambio, la mutacin de los exones 2 a 5 alterar todas las isoformas codificadas por el complejo gnico UGT1.
4.
Excrecin en la bilis: los monoglucurnidos y los diglucurnidos de bilirrubina son excretados a travs de la membrana plasmtica de los conductillos y de ah pasan a los propios conductos biliares, por un fenmeno de transporte dependiente de trifosfato de adenosina (ATP) mediado por una protena de la membrana de los conductillos llamada protena 2 vinculada con la resistencia a mltiples frmacos (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2). Las mutaciones de MRP2 ocasionan el sndrome de Dubin-Johnson (vase ms adelante en este captulo).
FIGURA 284-2.
Organizacin estructural del complejo gnico UGT1 humano. Este gran complejo en el cromosoma 2 contiene como mnimo 13 primeros exones especficos de sustrato (A1, A2, etc.). Cuatro de ellos son seudogenes, por lo cual se expresan nueve isoformas de UGT1 con diferentes especificidades de sustrato. Cada exn 1 posee su propio promotor y codifica los casi 286 aminocidos con especificidad de sustrato en el extremo amino terminal de las diversas isoformas codificadas por UGT1, y los exones comunes 2 a 5 que codifican los 245 aminocidos del extremo carboxilo terminal comunes a todas las isoformas. Los mRNA de las isoformas especficas se ensamblan por empalme de un primer exn particular (como sera el exn A1 especfico de bilirrubina) a los exones 2 a 5. El mensaje resultante codifica una enzima completa, en este caso la UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubina (UGT1A1). Las mutaciones del primer exn afectan slo a una isoforma. Las que ocurren en los exones 2 a 5 afectan todas las enzimas codificadas por el complejo UGT1.
Aspectos extrahepticos de la eliminacin de la bilirrubina

Bilirrubina en los intestinos
Despus de su secrecin en la bilis, la bilirrubina conjugada llega al duodeno y pasa por las vas gastrointestinales sin ser reabsorbida por la mucosa intestinal. Una fraccin importante es transformada por el metabolismo bacteriano en el intestino hasta formar urobilingeno, un compuesto incoloro hidrosoluble. ste pasa por ciclos enterohepticos; el que no es captado por el hepatocito llega a la circulacin general, y una parte de l es eliminada por los riones. Por lo comn la bilirrubina no conjugada no llega al intestino, excepto en los neonatos, o por vas alternativas poco conocidas, en casos de hiperbilirrubinemia no conjugada grave [como el sndrome de Crigler-Najjar tipo I (CN-I)]. La bilirrubina no conjugada que llega al intestino es reabsorbida parcialmente, y as "amplifica" cualquier hiperbilirrubinemia subyacente.
Excrecin de conjugados de bilirrubina por los riones

La bilirrubina no conjugada no es excretada en la orina porque est unida demasiado fuertemente a la albmina para su filtracin eficaz por glomrulos, y no existe un mecanismo tubular para que sea secretada por los riones. En cambio, los conjugados de bilirrubina son filtrados fcilmente en el glomrulo y aparecen en la orina en enfermedades que se caracterizan por una mayor cantidad de tales conjugados en la circulacin.
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Trastornos del metabolismo de bilirrubina que originan hiperbilirrubinemia no conjugada
Mayor produccin de bilirrubina

Hemlisis
La mayor destruccin de eritrocitos hace que aumente el recambio de bilirrubina y surja hiperbilirrubinemia no conjugada; en caso de que la funcin heptica sea normal, dicho signo suele ser poco intenso. En particular, la mdula sea slo es capaz de incrementar de manera sostenida ocho veces la produccin de eritrocitos en reaccin a factores hemolticos de sobrecarga. En consecuencia, la sola hemlisis no origina hiperbilirrubinemia sostenida de ms de casi 68 mol/L (4 mg/100 ml). Cifras ms altas denotan la presencia de disfuncin heptica concomitante. Cuando la hemlisis es la nica alteracin en un individuo por lo dems sano, el resultado es una hiperbilirrubinemia no conjugada pura, en la cual la fraccin directa medida en un laboratorio clnico tpico es 15% de la bilirrubina srica total. En presencia de una enfermedad generalizada, que
puede producir cierto grado de disfuncin heptica, la hemlisis puede dar lugar a un componente de hiperbilirrubinemia conjugada adems de un incremento de la concentracin srica de bilirrubina no conjugada. La hemlisis prolongada provoca la precipitacin de sales de bilirrubina en la vescula o el rbol biliar, induciendo la formacin de clculos en los que la bilirrubina, en lugar del colesterol, es el principal componente. Estos clculos pigmentarios pueden producir colecistitis aguda o crnica, obstruccin biliar o cualquier otra consecuencia sobre el rbol biliar de la enfermedad calculosa.
Eritropoyesis ineficaz
Durante la maduracin de los eritrocitos se pueden perder pequeas cantidades de hemoglobina en el momento de la extrusin nuclear, y una fraccin de los hemates en desarrollo se destruye dentro de la mdula. Estos procesos normalmente explican una pequea proporcin de la bilirrubina producida. En diversos trastornos, como talasemia mayor, anemias megaloblsticas por dficit de folato o vitamina B12, porfiria congnita eritropoytica, intoxicacin por plomo y diversas anemias diseritropoyticas congnitas y adquiridas, la fraccin de bilirrubina total producida procedente de la eritropoyesis ineficaz se eleva, alcanzando hasta 70% del total, lo que puede ser suficiente para producir grados leves de hiperbilirrubinemia no conjugada.
Varios
La degradacin de la hemoglobina de los cmulos extravasculares de eritrocitos, como los que se producen en los infartos masivos de tejido o los grandes hematomas, puede provocar hiperbilirrubinemia no conjugada transitoria.
Decremento de la captacin de bilirrubina por el hgado

Menor captacin por hepatocitos
Se piensa que la menor captacin de bilirrubina por el hgado contribuye a la hiperbilirrubinemia no conjugada del sndrome de Gilbert (Gilbert's syndrome, GS), aunque no se ha dilucidado la base molecular de tal alteracin (vase ms adelante en este captulo). Como ya se dijo, inhiben la captacin de bilirrubina algunos frmacos como cido flavaspdico, novobiocina y algunos agentes de contraste usados en colecistografa. La hiperbilirrubinemia no conjugada resultante cede cuando se interrumpe el uso del medicamento.
Menor conjugacin
Ictericia neonatal fisiolgica
La bilirrubina producida por el feto es eliminada por la placenta y tambin por el hgado de la madre. Inmediatamente despus del nacimiento el hgado del neonato debe asumir la responsabilidad de depurar y eliminar la bilirrubina. Sin embargo, muchos aspectos de la fisiologa heptica todava no estn del todo desarrollados en ese momento. Los valores de UGT1A1 son bajos, y vas alternativas permiten el paso de bilirrubina no conjugada al intestino. Dado que la microflora intestinal que convierte la bilirrubina en urobilingeno tampoco est todava desarrollada, se produce una circulacin enteroheptica de bilirrubina no conjugada. En consecuencia, la mayora de los neonatos experimentan una hiperbilirrubinemia no conjugada leve entre los das dos a cinco despus del nacimiento. Los valores mximos generalmente son inferiores a 85 a 170 mol/L (5 a 10 mg/100 ml), y disminuyen hasta las concentraciones normales del adulto en el transcurso de dos semanas a medida que maduran los mecanismos de eliminacin de la bilirrubina. La premadurez, en la cual la inmadurez de la funcin heptica es ms profunda o existe hemlisis, como sucede en la eritroblastosis fetal, provoca concentraciones ms altas de hiperbilirrubinemia no conjugada. Un rpido incremento de la concentracin de bilirrubina no conjugada, o valores absolutos superiores a 340 mol/L (20 mg/100 ml), suponen para el lactante un riesgo de encefalopata por bilirrubina o kerncterus, en el que la bilirrubina atraviesa la barrera hematoenceflica inmadura y se precipita en los ganglios basales y en otras reas del encfalo. Las consecuencias de este hecho oscilan entre dficit neurolgicos graves y la muerte. Las principales opciones teraputicas son la fototerapia, que convierte la bilirrubina en fotoismeros hidrosolubles que se eliminan fcilmente por la bilis sin conjugar, y la exanguinotransfusin. Los mecanismos canaliculares responsables de la excrecin de bilirrubina tambin son inmaduros en el momento del nacimiento, y en ocasiones su maduracin ocurre ms tarde que la propia de la UGT1A1. Esto puede producir hiperbilirrubinemia neonatal conjugada transitoria, en especial en los lactantes con hemlisis.
Defectos adquiridos de la conjugacin

En la hepatitis avanzada o la cirrosis se puede observar un ligero decremento de la capacidad de conjugacin de la bilirrubina. No obstante, en este contexto la conjugacin se conserva mejor que otros aspectos de la eliminacin de la bilirrubina, como la excrecin canalicular. Diversos frmacos, como pregnanediol, novobiocina, cloranfenicol y gentamicina, pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada al inhibir la actividad de UGT1A1. Por ltimo, la conjugacin de bilirrubina puede ser inhibida por algunos cidos grasos presentes en la leche materna, pero no en el suero de madres cuyos lactantes tienen hiperbilirrubinemia neonatal excesiva ("ictericia por leche materna"). La patogenia de la ictericia de la lactancia materna parece ser diferente de la propia de la hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria (sndrome de Lucey-Driscoll), en la que el inhibidor de UGT1A1 est en el suero materno.
Defectos hereditarios en la conjugacin de la bilirrubina

Se han identificado tres trastornos familiares caracterizados por diferentes grados de hiperbilirrubinemia no conjugada. Las caractersticas clnicas que definen cada uno de ellos se exponen ms adelante (cuadro 284-1). Aunque se sabe desde hace decenios que estos trastornos reflejan diferentes grados de dficit en la capacidad de conjugar la bilirrubina, los recientes avances en la biologa molecular del complejo gnico UGT1 han aclarado sus interrelaciones y clarificado algunas caractersticas que antes eran desconcertantes.
Cuadro 284-1. Principales caractersticas diferenciales entre los sndromes de Gilbert y de Crigler-Najjar Sndrome de Crigler-Najjar Caracterstica
Bilirrubina srica total, mol/L [mg/100 ml]
Tipo I
310-755 (comnmente >345) [18-45 (comnmente >20)]
Tipo II
100-430 (comnmente 345)
Sndrome de Gilbert
Generalmente 70 mol/L [ 4 mg/ 100 ml] en ausencia de ayuno o hemlisis
[6-25 (comnmente
20)]
Pruebas de funcin heptica habituales Respuesta al fenobarbital
Normal
Normal
Normal
Ninguna
Disminuye la bilirrubina en >25%
Disminuye la bilirrubina a la normalidad
Kerncterus
Comn
Rara
No
Histologa heptica
Normal
Normal
Comnmente normal; aumento del pigmento lipofucsina en algunos casos
Caractersticas de la bilis Color: Fracciones de bilirrubina: Plida o incolora >90% no conjugada Pigmentada Principal fraccin (media: 57%) monoconjugados Color negro normal Principalmente diconjugados, aunque los monoconjugados estn elevados (media 23%) Actividad de UDPglucuronosiltransferasa de bilirrubina Por lo comn ausente; vestigios en algunos pacientes Herencia (todas autosmicas) Recesiva Predominantemente recesiva Mutacin promotora: recesiva Mutacin de sentido errneo: 7 de 8 dominantes; 1 se describi como recesiva Intensamente reducida: 0 a 10% de lo normal Reducida: generalmente 10-33% de lo normal
Sndrome de Crigler-Najjar tipo I (CN-I)

Este trastorno se caracteriza por una intensa hiperbilirrubinemia no conjugada de entre 340 y 765 mol/L (20 a 45 mg/100 ml) que aparece en el perodo neonatal y persiste durante toda la vida. Otras pruebas bioqumicas hepticas ordinarias, como las aminotransferasas sricas y la fosfatasa alcalina, son normales, y no hay indicios de hemlisis. La histologa heptica es tambin esencialmente normal, excepto en ocasiones por la presencia de cmulos de bilis en los canalculos. Los glucurnidos de bilirrubina estn muy reducidos o ausentes en la bilis, y no hay expresin constitutiva detectable de la actividad de UGT1A1 en el tejido heptico. Ni la actividad de UGT1A1 ni la concentracin srica de bilirrubina responden a la administracin de fenobarbital o de otros inductores enzimticos. A falta de conjugacin, la bilirrubina no conjugada se acumula en el plasma, del que se elimina muy lentamente por vas alternativas como el paso directo a la bilis y al intestino delgado. Esto favorece la presencia de pequeas cantidades de urobilingeno en heces. En la orina no se encuentra bilirrubina. Descrita por primera vez en 1952, esta enfermedad es rara (con prevalencia estimada de 0.6 a 1.0 por milln). Muchos pacientes proceden de comunidades geogrfica o socialmente aisladas en que la consanguinidad es comn, y el anlisis del rbol genealgico sugiere un patrn de herencia autosmica recesiva. La mayora de los pacientes (tipo IA) tienen defectos de la conjugacin de glucurnidos de diversos sustratos, adems de la bilirrubina, como varios frmacos y otros xenobiticos. Estos individuos presentan una mutacin en uno de los exones comunes (2 a 5) del gen UGT1 (fig. 284-2). En un subgrupo ms pequeo (tipo
IB) el defecto est limitado principalmente a la conjugacin de la bilirrubina, y la mutacin causante se sita en el exn A1 especfico de la bilirrubina. La glucuronidacin de estrgeno es mediada por UGT1A1 y es defectuosa en todos los pacientes con CN-I. Se han identificado ms de 30 mutaciones diferentes de UGT1A1 responsables del CN-I, entre las que se encuentran deleciones (supresiones), inserciones, alteraciones en los sitios intrnicos de empalme entre donante y receptor, "salto" de exones y mutaciones puntuales que introducen codones de interrupcin prematura o alteran aminocidos importantes. La caracterstica comn es que todos ellos codifican protenas sin actividad enzimtica de UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubina o con actividad mnima. Antes de que existiera la fototerapia, la mayora de los pacientes con CN-I moran de encefalopata bilirrubnica (kerncterus) en la lactancia o la infancia temprana. Unos pocos vivan hasta el principio de la edad adulta sin lesiones neurolgicas manifiestas, aunque pruebas ms sensibles solan indicar una lesin cerebral leve pero progresiva. En todos estos casos, en ausencia de trasplante heptico, la muerte era el desenlace a causa de una encefalopata tarda por bilirrubina, con frecuencia despus de una enfermedad febril inespecfica. Datos recientes sugieren que la mayor esperanza de supervivencia de un paciente neurolgicamente intacto pasa por el siguiente rgimen: 1) alrededor de 12 h al da de fototerapia desde el nacimiento y durante toda la infancia, quiz suplementada con exanguinotransfusin en el perodo neonatal inmediato; 2) empleo de protoporfirina estao para atenuar los episodios transitorios de mayor hiperbilirrubinemia; 3) administracin oral de una combinacin de fosfato y carbonato de calcio para secuestrar bilirrubina no conjugada en el intestino, y 4) trasplante de hgado antes de que ocurra dao enceflico. En un paciente, el trasplante de hepatocitos algenos aislados produjo un descenso clnicamente significativo de la concentracin de bilirrubina en suero.
Sndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II)

En 1962 se reconoci a este trastorno como una entidad propia y se caracteriz por la presencia de hiperbilirrubinemia no conjugada intensa, sin que existieran anormalidades detectadas por otras pruebas hepticas comunes o estudios histolgicos de hgado, ni hemlisis. Se diferencia del CN-I por varias caractersticas especficas (cuadro 284-1): 1) aunque existe considerable superposicin, las concentraciones medias de bilirrubina son ms bajas en el CN-II; 2) por esta razn, el CN-II se asocia pocas veces con kerncterus; 3) la bilis est intensamente coloreada y estn presentes glucurnidos de bilirrubina, con un intenso incremento de monoglucurnidos; 4) suele haber UGT1A1 en el hgado en concentraciones reducidas (generalmente 10% de lo normal), si bien
puede ser indetectable con mtodos ms antiguos o menos sensibles; 5) aunque habitualmente se detecta en la infancia, en algunos casos la hiperbilirrubinemia no se reconoce sino hasta etapas ms tardas de la vida, y en un caso, hasta los 34 aos de edad. Al igual que en el CN-I, la mayor parte de los casos de CN-II muestran alteraciones en la conjugacin de otros compuestos, como salicilamida y mentol, pero a veces el defecto se limita a la bilirrubina. La reduccin de las concentraciones sricas de bilirrubina en ms de 25% como respuesta a los inductores enzimticos como el fenobarbital distingue al CN-II del CN-I, si bien esta respuesta puede no obtenerse en la
infancia precoz, y con frecuencia no se acompaa de una induccin cuantificable de UGT1A1. Las concentraciones de bilirrubina en la administracin de fenobarbital no retornan a la normalidad, sino que es frecuente que se mantengan en el intervalo de 51 a 86 mol/L (3 a 5 mg/100 ml). Aunque la incidencia de kerncterus en el CN-II es baja, se han producido algunos casos no slo en lactantes sino tambin en adolescentes y adultos, con frecuencia en el contexto de enfermedad intercurrente, ayuno o cualquier otro factor que eleve temporalmente la concentracin srica de bilirrubina por encima del nivel basal, y se reducen las concentraciones sricas de albmina. Por esta razn, en general se recomienda utilizar fenobarbital; una dosis nica en el momento de acostarse suele ser suficiente para mantener las concentraciones plasmticas de bilirrubina dentro de lmites clnicamente seguros. Se han identificado al menos 10 mutaciones diferentes de UGT1 asociadas al CN-II. Su caracterstica comn es que codifican UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubina con actividad enzimtica muy reducida, aunque detectable. El espectro de actividad enzimtica residual explica los diferentes niveles de gravedad fenotpica de la hiperbilirrubinemia resultante. El anlisis molecular ha demostrado que una gran mayora de los pacientes con CN-II son homocigotos o heterocigotos compuestos para las mutaciones CN-II, y que los individuos portadores de un alelo mutado y otro completamente normal presentan concentraciones normales de bilirrubina. La posible herencia de una mutacin negativa dominante en un caso tiene que ser confirmada.
Sndrome de Gilbert
Este sndrome se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada leve, valores normales del resto de las pruebas hepticas e histologa heptica normal, aparte de un ligero incremento del pigmento lipofucsina en algunos pacientes. Las concentraciones sricas de bilirrubina suelen ser menores de 51 mol/L (<3 mg/100 ml), aunque son frecuentes valores tanto ms altos como ms bajos. El espectro de la hiperbilirrubinemia se superpone al del CN-II en los valores de 86 a 136 mol/L (5 a 8 mg/100 ml). En el otro extremo de la escala, la diferencia entre los casos leves de sndrome de Gilbert y un estado normal con frecuencia son difciles de determinar. Las concentraciones de bilirrubina fluctan mucho en un individuo dado, y al menos 25% de los pacientes presentan valores temporalmente normales durante un seguimiento prolongado. Los valores ms elevados se asocian con situaciones de estrs, fatiga, consumo de alcohol, reduccin de la ingesta calrica y enfermedades intercurrentes, mientras que el aumento de la ingesta calrica o la administracin de inductores enzimticos reduce los valores de bilirrubina. El sndrome de Gilbert suele diagnosticarse en la pubertad o poco despus, o durante la vida adulta con motivo de estudios sistemticos en los que se incluyen anlisis bioqumicos. La actividad de UGT1A1 est normalmente reducida a 10 a 35% de lo normal, y los pigmentos biliares en la bilis muestran un caracterstico aumento de monoglucurnidos de bilirrubina. Los estudios de cintica de radiobilirrubina indican que en promedio la depuracin heptica de bilirrubina est reducida a un tercio de lo normal. La administracin de fenobarbital normaliza tanto la concentracin srica de bilirrubina como la depuracin heptica. Sin embargo, la falta de mejora de la actividad de UGT1A1 en muchos casos
sugiere la posible coexistencia de un defecto adicional. El anlisis compartimental de los datos de la cintica de la bilirrubina sugiere que los pacientes con sndrome de Gilbert tienen un defecto tanto en la captacin como en la conjugacin de bilirrubina. En algunos pacientes se observan defectos de la captacin heptica de otros aniones orgnicos, que al menos parcialmente comparten un mecanismo de captacin con la bilirrubina, como la sulfobromoftalena y el verde indocianina (indocyanine green, ICG). El metabolismo y el transporte de cidos biliares, que no utilizan el mecanismo de captacin de la bilirrubina, son normales. La magnitud de los cambios en la concentracin plasmtica de bilirrubina inducida por las pruebas de provocacin, como el ayuno de 48 h o la administracin intravenosa de cido nicotnico, se ha descrito como una ayuda para distinguir a los pacientes con sndrome de Gilbert de los individuos normales. Otros estudios, sin embargo, contradicen esta afirmacin. Adems, desde el punto de vista terico, los resultados de estos estudios no deberan proporcionar ms informacin que las simples determinaciones de las concentraciones plasmticas basales de bilirrubina. Los estudios familiares indican que el sndrome de Gilbert y las anemias hemolticas hereditarias, como la esferocitosis hereditaria, el dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y el rasgo talasmico beta se distribuyen de manera independiente. Los informes de hemlisis hasta en 50% de los pacientes con sndrome de Gilbert probablemente reflejen una mejor deteccin de casos, ya que los pacientes que comparten estos dos trastornos presentan concentraciones ms altas de bilirrubina, y es ms probable que estn ictricos que los pacientes que slo tienen uno de los dos defectos. El sndrome de Gilbert es frecuente, y muchas series sitan su prevalencia en 8% o ms. El predominio masculino sobre el femenino se describe entre 1.5:1 y ms de 7:1. Sin embargo, estas proporciones pueden ser en buena medida artefactos, ya que los varones normales tienen valores medios de bilirrubina ms altos que las mujeres normales, y el diagnstico del sndrome de Gilbert con frecuencia se basa en la comparacin con los valores normales establecidos para los varones. La gran prevalencia de esta enfermedad en la poblacin general puede explicar la frecuencia descrita de hiperbilirrubinemia no conjugada leve en los receptores de trasplante heptico. En la mayora de los estudios publicados, distribucin, metabolismo y eliminacin de la mayor parte de los xenobiticos metabolizados por glucuronizacin parecen ser normales en el sndrome de Gilbert, al igual que el metabolismo oxidativo de frmacos. La principal excepcin es el metabolismo del antitumoral irinotecn (CPT-11). Su metabolito activo (SN-38) es glucuronizado especficamente por la UDP-glucuronosiltransferasa de bilirrubina. La administracin de CPT-11 a pacientes con sndrome de Gilbert ha provocado diversos efectos txicos como diarrea intratable y mielosupresin. Algunos artculos sugieren tambin que la eliminacin de mentol, benzoato de estradiol, paracetamol, tolbutamida y rifampicina SV en esta enfermedad puede ser anormal. Aunque algunos de estos estudios han sido criticados, y no se han comunicado complicaciones clnicas por el empleo de esas sustancias en estos pacientes, se debe ser prudente al prescribirlas (as como cualquier otro frmaco metabolizado principalmente por glucuronizacin) a pacientes con sndrome de Gilbert.
Los primeros estudios de rboles genealgicos en el sndrome de Gilbert eran congruentes con una transmisin autosmica dominante con expresividad variable. Sin embargo, los estudios del gen UGT1 en esta enfermedad han sealado diversas bases genticas moleculares para el cuadro fenotpico y distintos tipos de herencia. Los estudios realizados con pacientes europeos y estadounidenses detectaron que la mayora de los pacientes con sndrome de Gilbert tenan regiones de codificacin normales de UGT1A1, aunque eran homocigotos para la insercin de un TA extra (es decir, A[TA]7TAA en lugar de A[TA]6TAA) en la regin promotora del primer exn. Esta base gentica parece ser necesaria, aunque no suficiente, para la expresin clnica de la enfermedad, ya que 15% de los testigos normales tambin eran homocigotos para esta variante. Aunque normales conforme a los criterios habituales, estos individuos presentaban concentraciones ligeramente ms altas de bilirrubina que los dems testigos estudiados. Los heterocigotos para esta anomala tenan concentraciones de bilirrubina idnticas a los homocigotos para el alelo A[TA]6TAA. La prevalencia del alelo A[TA]7TAA en la poblacin general occidental es de 30%, en cuyo caso 9% sera homocigota. Esta proporcin es un poco mayor que la prevalencia de la enfermedad en funcin de parmetros puramente fenotpicos. Se ha sugerido que otras variables, como una hemlisis leve o un defecto en la captacin de bilirrubina, podran intervenir potenciando la expresin fenotpica del defecto. La expresin fenotpica de la enfermedad de Gilbert debida slo a una anomala del promotor A[TA]
7TAA
se hereda como un rasgo autosmico recesivo. Se han identificado varias cohortes de CN-II
en las que existe tambin un alelo que contiene una regin codificadora normal pero la anomala del promotor A[TA]7TAA. Los heterocigotos para CN-II que tienen el promotor A[TA]6TAA son fenotpicamente normales, mientras que los que poseen A[TA]7TAA expresan el cuadro fenotpico de la enfermedad de Gilbert. El sndrome de Gilbert en estos nios podra ser tambin el resultado de la homocigosidad para la anomala del promotor A[TA]7TAA. En individuos japoneses se han encontrado siete mutaciones diferentes con sentido errneo en el gen UGT1 que producen sndrome de Gilbert con patrn de herencia dominante. Otra paciente japonesa con hiperbilirrubinemia no conjugada leve era homocigota para la mutacin de sentido errneo en el exn 5. El sndrome de Gilbert pareca ser recesivo en la familia de esta paciente. Las mutaciones de sentido errneo que provocan sndrome de Gilbert no se han descrito fuera de determinadas poblaciones asiticas.
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Trastornos del metabolismo de la bilirrubina que provocan hiperbilirrubinemia mixta o predominantemente conjugada
En la hiperbilirrubinemia producida por enfermedad heptica adquirida (p. ej. hepatitis aguda, clculos en el coldoco) suele haber elevaciones de las concentraciones sricas tanto de bilirrubina conjugada como no conjugada. Aunque la obstruccin del rbol biliar o la lesin colestsica hepatocelular en ocasiones pueden presentarse con una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, en general no es posible distinguir las causas de ictericia intrahepticas de las extrahepticas basndose en los valores sricos o las proporciones relativas de bilirrubina no conjugada y conjugada. La principal razn para determinar las cantidades de ambos tipos de bilirrubina en suero es hacer una diferenciacin inicial de los trastornos parenquimatosos hepticos y obstructivos (que cursan con hiperbilirrubinemia mixta conjugada y no conjugada) de los trastornos hereditarios y hemolticos, antes expuestos, que se asocian con hiperbilirrubinemia no conjugada.
Defectos familiares en la funcin excretora heptica

Sndrome de Dubin-Johnson
Este trastorno benigno, ms o menos raro, se caracteriza por una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada de baja intensidad (cuadro 284-2). Las concentraciones totales de bilirrubina generalmente se sitan entre 34 y 85 mol/L (2 y 5 mg/100 ml), aunque en algunas ocasiones son normales o alcanzan valores de hasta 340 a 430 mol/L (20 a 25 mg/100 ml), y pueden fluctuar mucho en cada paciente. El grado de hiperbilirrubinemia puede aumentar por la presencia de enfermedades intercurrentes, anticoncepcin oral y embarazo. Dado que la hiperbilirrubinemia se debe predominantemente a un incremento de la bilirrubina conjugada, por lo general hay bilirrubinuria. Aparte del incremento de los valores sricos de bilirrubina, el resto de los parmetros bioqumicos hepticos son normales. La exploracin fsica suele ser normal, excepto por la presencia de ictericia, aunque ocasionalmente hay hepatoesplenomegalia.
Cuadro 284-2. Principales caractersticas diferenciales de enfermedades hereditarias de la funcin de los conductillos biliares
DJS
Gen Protena Colestasis -GT srica cidos biliares en suero Signos clnicos Hiperbilirrubinemia conjugada leve; por lo dems la funcin del hgado es normal; en el hgado hay pigmento oscuro; perfil caracterstico de coproporfirinas en orina Normal ABCCA MRP2 No Normal
Rotor
? ? No Normal
PFIC1
ATP8B1 FIC1 S Normal
BRIC
ATP8B1 FIC1 Episdica Normal
PFIC2
ABCB11 BSEP S Normal
PFIC3
ABCB4 MDR3 S
Normal
durante episodios
Hiperbilirrubinemia conjugada leve; por lo dems la funcin del hgado es normal; hgado sin pigmentacin anormal
Colestasis grave que comienza
Episodios recurrentes de que comienzan en cualquier edad
Colestasis grave que comienza
Colestasis grave que comenz en disminucin de fosfolpidos en la bilis
en la niez colestasis
en la niez la niez;
Nota: DJS, sndrome de Dubin-Johnson; PFIC, colestasis intraheptica familiar progresiva (progressive familial intrahepatic cholestasis); MRP2, protena 2 vinculada con resistencia a mltiples frmacos (multidrug resistance-associated protein 2); BSEP, protena excretoria de sales biliares (bile salt excretory protein); GT, glutamiltransferasa gamma; incremento.
Los pacientes con sndrome de Dubin-Johnson (Dubin-Johnson syndrome, DJS) suelen encontrarse asintomticos, aunque algunos refieren sntomas generales vagos. Es comn que estos ltimos pacientes ya hayan sido sometidos a extensos (y con frecuencia innecesarios) estudios diagnsticos por una ictericia no explicada, y presentan gran ansiedad. En las mujeres el trastorno puede ser subclnico hasta que se embarazan o empiezan a tomar anticonceptivos orales, momento en que la hiperbilirrubinemia bioqumica se convierte en ictericia manifiesta. Incluso en estas situaciones son normales el resto de las pruebas de funcin heptica, incluidas las de fosfatasa alcalina y actividades de transaminasas. Una caracterstica esencial del sndrome de Dubin-Johnson es que en los lisosomas de los hepatocitos centrolobulillares se acumula un pigmento granular intensamente negro. Como consecuencia el hgado tambin puede verse negro a simple vista. Se cree que este pigmento procede de los metabolitos de la adrenalina que no se excretan normalmente. Puede desaparecer durante los brotes de hepatitis vrica, para volver a acumularse poco a poco despus de la recuperacin. En el sndrome de Dubin-Johnson est afectada la excrecin biliar de una serie de compuestos aninicos, como varios agentes colecistogrficos, as como de la sulfobromoftalena (Bromsulphalein, BSP), un colorante sinttico utilizado antiguamente en una prueba de funcin
heptica. En esta prueba se determinaba la tasa de desaparicin de la BSP despus de administrar un bolo intravenoso. La BSP se conjuga con glutatin en el hepatocito; en condiciones normales el conjugado resultante se excreta con rapidez en el canalculo. Los pacientes con sndrome de DubinJohnson muestran un incremento caracterstico de su concentracin plasmtica 90 min despus de la inyeccin, a causa del reflujo de la BSP conjugada hacia la circulacin desde los hepatocitos. Colorantes como el verde de indocianina (ICG), que son captados por los hepatocitos pero que no sufren ninguna metabolizacin antes de su excrecin biliar, no muestran este fenmeno de reflujo. Los estudios con infusin continua de BSP sugieren que existe una reduccin del tmx de excrecin biliar. En el sndrome de Dubin-Johnson es normal la eliminacin de cidos biliares, incluida la captacin hepatocelular y la excrecin biliar. Estos pacientes tienen concentraciones sricas y biliares normales de cidos biliares, y no presentan prurito. Por analoga con lo observado en diversas cepas de ratas mutantes, se ha descubierto que el defecto selectivo en la excrecin biliar de los conjugados de bilirrubina y de algunos otros compuestos orgnicos (pero no de los cidos biliares) que caracteriza al sndrome de Dubin-Johnson refleja expresiones defectuosas de MRP2, un transportador de membrana canalicular dependiente de ATP. Varias mutaciones diferentes del gen MRP2 producen el fenotipo de Dubin-Johnson, que tiene un patrn de herencia autosmico recesivo. Aunque sin duda el MRP2 es importante en la excrecin biliar de bilirrubina conjugada, el hecho de que el pigmento siga excretndose en ausencia del transportador sugiere que otras protenas transportadoras, todava desconocidas, intervienen de manera secundaria en este proceso. Los pacientes con sndrome de Dubin-Johnson tambin tienen una anomala diagnstica en la eliminacin urinaria de coproporfirina. Existen dos ismeros naturales de coproporfirina, I y III. En condiciones normales, alrededor de 75% de la coproporfirina en orina es el ismero III. Sin embargo, en la orina de los pacientes con sndrome de Dubin-Johnson, aunque el contenido total de coproporfirina es normal, ms de 80% es ismero I. Los heterocigotos para el sndrome muestran un patrn intermedio. La base molecular de este fenmeno sigue sin dilucidarse.
Sndrome de Rotor
Este trastorno autosmico recesivo benigno es clnicamente similar al sndrome de Dubin-Johnson, aunque se observa todava con menos frecuencia (cuadro 284-2). Una de las principales diferencias fenotpicas es que el hgado de los pacientes con sndrome de Rotor no presenta aumento de la pigmentacin y su aspecto es totalmente normal. La nica anomala en las pruebas habituales de laboratorio es un incremento de la bilirrubina srica total debido a un aumento predominante de la bilirrubina conjugada. Esto se acompaa de bilirrubinuria. Existen otras caractersticas que diferencian los sndromes de Rotor y Dubin-Johnson. En el de Rotor, la vescula biliar suele visualizarse con la colecistografa oral, al contrario de lo que sucede en el sndrome de DubinJohnson. El patrn de eliminacin urinaria de coproporfirina tambin es diferente. El del sndrome de Rotor es similar al de muchos trastornos adquiridos de la funcin hepatobiliar, en los que la
coproporfirina I, el principal ismero en la bilis, refluye del hepatocito hacia la circulacin y se elimina por la orina. As, en el sndrome de Rotor, la eliminacin urinaria total de coproporfirina est muy incrementada, en contraste con los valores normales que se observan en el sndrome de DubinJohnson. Aunque la fraccin de coproporfirina I est elevada en la orina, suele ser menor de 70% del total, en comparacin con el 80% o ms del sndrome de Dubin-Johnson. Ambas enfermedades pueden distinguirse tambin por sus patrones de excrecin de BSP. Aunque el aclaramiento de la BSP del plasma en el sndrome de Rotor est retrasado, no hay reflujo de BSP conjugada hacia la circulacin como se observa en el sndrome de Dubin-Johnson. Los anlisis cinticos de los estudios de infusin plasmtica de BSP sugieren la presencia de un defecto en el almacenamiento intrahepatocelular de este compuesto. Esto nunca se ha demostrado directamente, y la base molecular del sndrome de Rotor sigue siendo desconocida.
Colestasis intraheptica recurrente benigna

La colestasis intraheptica recurrente benigna (benign recurrent intrahepatic cholestasis, BRIC) es un trastorno poco comn que se caracteriza por crisis recurrentes de prurito e ictericia. El episodio tpico comienza con malestar leve e incremento de los valores sricos de aminotransferasas, seguido rpidamente de aumento de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina, y aparicin de ictericia y prurito. Los primeros episodios pueden diagnosticarse errneamente como hepatitis vrica aguda. Los episodios colestsicos, que pueden comenzar en la infancia o en la vida adulta, tienen duracin variable entre varias semanas y algunos meses, despus de los cuales la resolucin clnica y bioqumica es completa. Los intervalos entre las crisis pueden variar desde varios meses a aos. Entre los episodios la exploracin fsica es normal, al igual que los valores sricos de cidos biliares, bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina. El trastorno es familiar y tiene un patrn de herencia autosmico recesivo. La BRIC se considera una enfermedad benigna en tanto que no produce cirrosis ni enfermedad heptica terminal. Sin embargo, los episodios de ictericia y prurito pueden ser prolongados y debilitantes, y muchos pacientes han sido sometidos a trasplante heptico para aliviar los sntomas intratables e invalidantes. El tratamiento durante el episodio colestsico es sintomtico; no existe un tratamiento especfico para evitar o acortar la aparicin de los episodios. Recientemente se identific un gen denominado FIC1, que se ha descubierto se encuentra mutado en los pacientes con esta enfermedad. Resulta curioso que este gen se expresa intensamente en el intestino delgado, pero tan slo de forma dbil en el hgado. La protena codificada por FIC1 tiene poca similitud con los genes que son importantes en la excrecin canalicular biliar de diversos compuestos. Por el contrario, parece ser miembro de una familia de trifosfatasa de adenosina (ATPasa) de tipo P que transporta aminofosfolpidos de la cara externa a la interna en diversas membranas celulares. No se ha dilucidado la relacin que guarda con la biopatologa de la enfermedad.
Colestasis intraheptica familiar progresiva

El trmino colestasis intraheptica familiar (familial intrahepatic cholestasis, FIC) progresiva se aplica a tres sndromes fenotpicamente relacionados (cuadro 284-2). El tipo 1 (enfermedad de
Byler) se presenta en la infancia temprana en forma de colestasis que inicialmente puede ser episdica. Sin embargo, en contraste con la BRIC, la enfermedad de Byler avanza a malnutricin, retraso del crecimiento y hepatopata terminal durante la infancia. Este trastorno es tambin consecuencia de una mutacin en FIC1. La relacin funcional entre la protena de FIC1 y la patogenia de la colestasis en estos trastornos es desconocida. Se han descrito otros dos tipos de FIC progresiva (tipos 2 y 3). El tipo 2 se asocia a una mutacin en la protena denominada hermana de la p-glucoprotena, que es el principal exportador canalicular biliar de cidos biliares y se conoce tambin como protena excretora de sales biliares (bile salt excretory protein, BSEP). El tipo 3 se ha asociado a una mutacin en MDR3, una protena que es esencial para la excrecin canalicular biliar normal de los fosfolpidos. Aunque los tres tipos de FIC tienen fenotipos clnicos similares, slo el tipo 3 se asocia a valores sricos elevados de glutamiltransferasa gamma. Por el contrario, la actividad de esta enzima es normal y slo est ligeramente elevada en la BRIC y en los tipos 1 y 2 de FIC progresiva.
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Bosma P et al: The genetic basis of the reduced expression of bilirubin-UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 333:1171, 1995 [PMID: 7565971] Clarke DJ et al: Genetic defects of the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1) gene that cause familial non-haemolytic unconjugated hyperbilirubinaemias. Clin Chim Acta 266:63, 1997 [PMID: 9435989] Iyanagi T et al: Biochemical and molecular aspects of genetic disorders of bilirubin metabolism. Biochim Biophys Acta 1407:173, 1998 [PMID: 9748558] Jansen PL et al: Genes and cholestasis. Hepatology 34:1067, 2001 [PMID: 11731993] Jansen PL: Diagnosis and management of Crigler-Najjar syndrome. Eur J Pediatr 158:S89, 1999 Mor-Cohen R et al: Identification and functional analysis of two novel mutations in the multidrug resistance protein 2 gene in Israeli patients with Dubin-Johnson syndrome. J Biol Chem 276:36923, 2001 [PMID: 11477083] Paulusma CC et al: A mutation in the human canalicular multispecific organic anion transporter gene causes the Dubin-Johnson syndrome. Hepatology 25:1539, 1997 [PMID: 9185779] Roy Chowdhury J et al: Hereditary jaundice and disorders of bilirubin metabolism, in The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. CR Scriver et al (eds.) New York, McGraw-Hill, 2001, pp 30633101 Seppen J et al: Discrimination between Crigler-Najjar type I and II by expression of mutant bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase. J Clin Invest 94:2385, 1994 [PMID: 7989595] Thompson R et al: Genetic defects in hepatocanalicular transport. Semin Liver Dis 20:365, 2000 [PMID: 11076402]
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 285. Hepatitis vrica aguda >
Hepatitis vrica aguda: introduccin

La hepatitis vrica aguda es una infeccin generalizada que afecta sobre todo el hgado. Casi todos los casos de hepatitis vrica aguda son causados por uno de estos cinco agentes vricos: virus de la hepatitis A (hepatitis A virus, HAV), virus de la hepatitis B (hepatitis B virus, HBV), virus de la hepatitis C (hepatitis C virus, HCV), agente delta asociado al HBV o virus de la hepatitis D (hepatitis D virus, HDV) y virus de la hepatitis E (hepatitis E virus, HEV). Tambin se han identificado otros agentes transmitidos por transfusiones, por ejemplo, los virus de la "hepatitis G" y el virus "TT", pero no producen hepatitis. Todos estos virus de las hepatitis humanas son virus RNA, excepto el de la hepatitis B, que es un virus DNA. Aunque se diferencian por sus propiedades antignicas y moleculares, desde el punto de vista clnico todos los virus de la hepatitis producen enfermedades similares. stas oscilan, por una parte, entre la enfermedad asintomtica que pasa inadvertida y la infeccin aguda fulminante y fatal en todos los tipos, y por otra, entre las infecciones persistentes subclnicas y la hepatopata crnica rpidamente progresiva, con cirrosis e incluso hepatocarcinoma, en el caso de los tipos transmitidos por va hematolgica (HBV, HCV y HDV).
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Virologa y etiologa
Hepatitis A
El virus de la hepatitis A es un virus RNA sin cubierta, de 27 nm y resistente a calor, cido y ter, que se integra dentro del gnero hepatovirus de la familia picornavirus (fig. 285-1). Su virin contiene cuatro polipptidos de la cpside, denominados VP1 a VP4, que se generan por escisin postraduccional desde el producto poliprotenico de un genoma de 7 500 nucletidos. La actividad vrica se anula mediante ebullicin durante 1 min, por contacto con formaldehdo o cloro, o con irradiacin ultravioleta. A pesar de que existe una variacin de hasta 20% en la secuencia de nucletidos de diferentes especmenes de HAV, todas las cepas de este virus son indistinguibles desde el punto de vista inmunolgico y forman un solo serotipo. La hepatitis A tiene un perodo de incubacin aproximado de cuatro semanas. El virus slo se reproduce en el hgado, pero est presente en hgado, bilis, heces y sangre durante la fase final del perodo de incubacin y en la fase aguda preictrica de la enfermedad. A pesar de la persistencia del virus en el hgado, su paso a las heces, la viremia y la infecciosidad disminuyen rpidamente una vez que la ictericia se hace evidente. El HAV puede cultivarse in vitro de manera reproducible.
FIGURA 285-1.
Izquierda. Micrografa electrnica de partculas del virus de la hepatitis A de 27 nm, purificadas a partir de las heces de un paciente con infeccin aguda por el virus de la hepatitis A, y agregadas por el anticuerpo de la hepatitis A. Derecha. Micrografa electrnica de suero concentrado de un paciente con infeccin por el virus de la hepatitis B, que muestra partculas de los viriones de 42 nm, y partculas de 22 nm, filamentosas y esfricas, del antgeno de superficie del virus de la hepatitis B. 132 000 x. (Los viriones del virus de la hepatitis D se parecen a los viriones de 42 nm del virus de la hepatitis B pero son ms pequeos, de 35 a 37 nm; el virus de la hepatitis E se parece al de la hepatitis A pero es algo ms grande, de 32 a 34 nm; el virus de la hepatitis C no se ha visualizado an con seguridad.)
Se pueden detectar anticuerpos contra el HAV (anti-HAV) durante la enfermedad aguda, cuando est elevada la actividad de las aminotransferasas sricas y an hay virus en las heces. Esta respuesta precoz se debe sobre todo a los anticuerpos de tipo IgM y se mantiene durante varios meses, raras veces ms de seis a 12. Durante la convalecencia, sin embargo, los anticuerpos anti-HAV que predominan son de tipo IgG (fig. 285-2). Por tanto, el diagnstico de hepatitis A durante la fase aguda de la enfermedad se basa en la demostracin de anti-HAV de
tipo IgM. Una vez superada la enfermedad aguda, los anti-HAV de tipo IgG se detectan de forma indefinida y los pacientes con anti-HAV son inmunes a la reinfeccin. La actividad de anticuerpos neutralizantes es paralela a la aparicin de anti-HAV, y la IgG anti-HAV presente en las inmunoglobulinas es responsable de la proteccin que stas confieren contra la infeccin por virus de la hepatitis A.
FIGURA 285-2.
Esquema de los datos clnicos y de laboratorio tpicos de la hepatitis vrica A.
Hepatitis B
El virus de la hepatitis B es un virus DNA con estructura genmica muy compacta; a pesar de su pequeo tamao, de 3 200 pares de bases dispuestos en forma circular, el DNA del HBV codifica la sntesis de cuatro grupos de productos vricos y tiene una compleja estructura multiparticulada. El HBV consigue su economa genmica gracias a una eficaz estrategia de codificacin de protenas por cuatro genes superpuestos: S, C, P y X (fig. 2853), como se explicar ms adelante. Aunque antes se consideraba que el HBV era un virus singular, ahora se incluye dentro de una familia de virus de animales, los hepadnavirus (virus DNA hepatotropos) y se clasifica como hepadnavirus de tipo 1. Hay virus similares que infectan algunas especies de marmotas, ardillas terrestres y arbreas, y al pato de Pekn, por citar slo los ms conocidos. Lo mismo que el HBV, todos estos virus muestran las tres variedades morfolgicas caractersticas, tienen equivalentes de los antgenos de la envoltura y de la nucleocpside del HBV, se multiplican dentro del hgado pero estn presentes fuera de l, contienen su propia polimerasa de DNA endgena, tienen genomas que en parte son bicatenarios y en parte monocatenarios, se asocian con hepatitis agudas y crnicas, as como con carcinoma hepatocelular, y disponen de una estrategia de multiplicacin nica entre los virus DNA pero caracterstica de los retrovirus. En lugar de duplicar directamente su DNA a partir de una plantilla de DNA, los hepadnavirus dependen de una transcripcin inversa (efectuada por la polimerasa de DNA) de una cadena de DNA de polaridad negativa a partir de un RNA pregenmico intermediario. Despus, la polimerasa de DNA dependiente de DNA transcribe una cadena de DNA de polaridad positiva desde la plantilla de polaridad negativa, y en el ncleo del hepatocito esa cadena positiva es convertida en DNA circular cerrado por un enlace covalente. A su vez, ese DNA circular sirve de plantilla para el RNA mensajero y el RNA pregenmico. Las protenas vricas son traducidas por el RNA mensajero, y las protenas y el genoma son empacados en viriones y secretados fuera del hepatocito. Aunque el HBV es difcil de cultivar in vitro segn el procedimiento tradicional a partir de muestras clnicas, se ha conseguido transfectar varias lneas celulares con DNA del HBV. Estas clulas transfectadas favorecen la multiplicacin in vitro del virus completo y de sus protenas constituyentes.
FIGURA 285-3.
La estructura genmica compacta del HBV, con genes superpuestos, permite al HBV codificar la sntesis de mltiples protenas. El gen S codifica la protena "mayor" de la envoltura, HBsAg. Los genes pre-S1 y pre-S2, situados antes ("corriente arriba") del gen S, se combinan con ste para codificar dos protenas muy grandes, la protena "intermedia", producto de pre-S2 + S, y la protena "grande", producto de pre-S1 + pre-S2 + S. El gen de mayor tamao es el P, que codifica la polimerasa de DNA. El gen C codifica dos protenas de la nucleocpside: HBeAg, una protena soluble secretada (inicio a partir de la regin pre-C del gen) y HBcAg, la protena intracelular del ncleo (inicio despus de pre-C). El gen X codifica la sntesis de HBxAg, que puede transactivar la transcripcin de genes vricos y celulares; su importancia clnica se desconoce, pero puede contribuir a la carcinogenia al unirse a p53.
Protenas y partculas vricas

De los tres tipos de partculas del HBV (cuadro 285-1), las ms abundantes son las partculas de 22 nm, que pueden presentar forma esfrica o de filamentos largos; antignicamente no difieren de la protena superficial externa o la protena de la envoltura del HBV, y se considera que representan un exceso de protena de la envoltura vrica. En una proporcin en suero 100 o 1 000 veces menor que las esferas y tbulos, se encuentran unas partculas ms grandes (de 42 nm), esfricas, con doble cubierta, que son viriones ntegros del HBV (fig. 285-1). La protena de la envoltura que se expresa en la superficie externa del virin y en las estructuras tubulares y esfricas de menor tamao se denomina antgeno de superficie de la hepatitis B (hepatitis B surface antigen, HBsAg). La concentracin de HBsAg y de partculas vricas en la sangre puede alcanzar 500 g/ ml y 10 trillones de partculas/ml, respectivamente. La protena de la envoltura o HBsAg es el producto del gen S del virus de la hepatitis B.
Cuadro 285-1. Nomenclatura y caractersticas de los virus de la hepatitis Tipo de Partcula hepatitis vrica
HAV 27 nm
Morfologa Genomaa Clasificacin Antgeno Anticuerpos Datos (s) destacables

Icosadrico, sin envoltura RNA de 7.5 kb, lineal, ss, + Hepatovirus HAV Anti-HAV Excrecin temprana por las heces Diagnstico: IgM anti-HAV Infeccin previa: IgG anti-HAV
HBV
42 nm
Virin de doble capa (superficie y ncleo) esfrico
DNA de 3.2 kb circular ss/ds
Hepadnavirus
HBsAg
Anti-HBs
Virus transmitido por la sangre; estado de portador
HBcAg
Anti-HBc
Diagnstico fase aguda: HBsAg, IgM anti-HBc
HBeAg
Anti-HBe
Diagnstico fase crnica: IgG anti-HBc, HBsAg Marcadores de multiplicacin: HBeAg, DNA del HBV Hgado, linfocitos, otros rganos
27 nm
"Ncleo" y nucleocpside
HBcAg
Anti-HBc
La nucleocpside contiene DNA y polimerasa de DNA; presente en el ncleo de los hepatocitos; el HBcAg no circula; el
HBeAg
Anti-HBe
HBeAg (soluble, no forma partculas) y el DNA del HBV circulan: correlacin con la infecciosidad y con viriones completos
22 nm
Esfrico y filamentoso; representa material en exceso de la cubierta vrica
HBsAg
Anti-HBs
HBsAg detectable en >95% de los pacientes con hepatitis B aguda; se encuentra en suero, lquidos corporales y citoplasma de los hepatocitos; el anti-HBs aparece despus de la infeccin: anticuerpo
protector HCV 40-60 nm, aproximadamente Con envoltura RNA de 9.4 kb, lineal, ss, + Similar a los flavivirus HCV Anti-HCV Agente de transmisin sangunea, anteriormente denominado virus de la hepatitis no A, no B C100-3 Diagnstico fase aguda: anti-HCV (C33c, C22-3, NS5), RNA del HCV C33c Diagnstico fase crnica: anti-HCV (C1003, C33c, C22-3, NS5) y RNA del HCV; localizacin citoplsmica en los hepatocitos C22-3 NS5 HDV 35-37 nm Partcula hbrida con envoltura de HBsAg y centro del HDV RNA de 1.7 kb, circular, ss, Se parece a los viroides y a los virus satlites de las plantas HBsAg Anti-HBs Virus RNA defectuoso, necesita la funcin auxiliar del HBV (hepadnavirus); el antgeno del HDV est presente en el ncleo de los hepatocitos Antgeno del HDV Anti-HDV Diagnstico: anti-HDV, RNA del HDV; coinfeccin HBV-HDV; IgM anti-HBc y antiHDV; sobreinfeccin por HDV: IgG anti-HBc y antiHDV
HEV
32-34 nm
Icosadrico sin envoltura
RNA de 7.6 kb, lineal, ss, +
Similar a los alfavirus
Antgeno del HEV
Anti-HEV
Agente de hepatitis de transmisin entrica; raro en Estados Unidos; se detecta en Asia, pases mediterrneos y Centroamrica Diagnstico: IgM-IgG antiHEV (mtodos en desarrollo); virus en heces, bilis, citoplasma de los hepatocitos
ss, monocatenario (single-strand); ss/ds, parcialmente monocatenario, parcialmente bicatenario (single-strand/
double strand); , polaridad negativa; +, polaridad positiva.
Se han identificado varios subdeterminantes del HBsAg. Existe un antgeno reactivo de grupo en comn, el a, presente en todos los especmenes de HBsAg. Adems, el HBsAg puede contener uno de varios antgenos especficos de subtipo, denominados d o y, w o r, as como otros identificados ms recientemente. Las cepas de hepatitis B forman uno de al menos ocho subtipos y siete genotipos (A-G). La distribucin geogrfica de genotipos y sus subtipos es variable: los genotipos A (que corresponden al subtipo adw) y D (ayw) predominan en Estados Unidos y en Europa, en tanto que los genotipos B (adw) y C (adr) predominan en Asia. La evolucin clnica y el pronstico son independientes del subtipo, pero informes preliminares sugieren que el genotipo B se vincula con una hepatopata de evolucin menos rpida y una menor posibilidad (o la aparicin tarda) de carcinoma hepatocelular, en comparacin con el genotipo C. Adems, las mutaciones "previas al centro o ncleo" (precentrales) son las ms frecuentes en algunos genotipos (vase ms adelante en este captulo). Antes ("corriente arriba") del gen S se encuentran los genes pre-S (fig. 285-3), que codifican los productos gnicos pre-S, entre los que figuran los receptores de superficie del HBV para la albmina srica humana polimerizada y para las protenas de la membrana hepatoctica. La regin pre-S en realidad est constituida por dos componentes, pre-S1 y pre-S2. Dependiendo de dnde se inicie el proceso de traduccin del gen pueden sintetizarse tres productos diferentes del gen HBsAg. El producto protenico del gen S es el HBsAg (protena mayor), el producto de la regin S ms la regin adyacente pre-S2 es la protena intermedia, y el producto de las regiones pre-S1 ms pre-S2 ms S es la protena grande. En comparacin con las partculas pequeas, esfricas y tubulares, del HBV, el virin completo de 42 nm contiene una mayor proporcin de protena grande. Durante la infeccin por el HBV se pueden detectar tanto las protenas pre-S como sus respectivos anticuerpos, y el perodo de antigenemia pre-S parece coincidir con la sntesis de otros marcadores de multiplicacin vrica, como se explicar ms adelante. El virin intacto de 42 nm contiene una partcula interna de la nucleocpside, de 27 nm. La sntesis de las protenas de la nucleocpside es codificada por el gen C. El antgeno que se expresa en la superficie de la nucleocpside se denomina antgeno central del virus de la hepatitis B (hepatitis B core antigen, HBcAg), cuyo anticuerpo correspondiente es el anti-HBc. Un tercer antgeno del HBV es el antgeno edel virus de la hepatitis B (hepatitis B e antigen, HBeAg), una protena soluble de la nucleocpside que no forma partculas y que difiere inmunolgicamente del HBcAg, aunque tambin es un producto del gen C. El gen C tiene dos codones iniciadores, una regin precentral y una regin central (fig. 285-3). Si la traduccin se inicia en la
regin precentral, el producto protenico es el HBeAg, que tiene un pptido sealizador que lo fija al retculo endoplsmico liso y permite la secrecin del antgeno a la circulacin. Si la traduccin se inicia en la regin central, el producto protenico es el HBcAg, que carece de pptido sealizador y no se secreta, sino que se ensambla dentro de las partculas de la nucleocpside que se unen al RNA, incorporndolo, y que finalmente contienen el DNA del HBV. En la nucleocpside tambin se acomoda una polimerasa de DNA que controla la multiplicacin y la reparacin del DNA del HBV. Cuando se completa el empaque dentro de las protenas vricas cesa la sntesis de la cadena de polaridad positiva incompleta; este hecho explica la zona discontinua monocatenaria y las variaciones en la longitud de dicha zona. Las partculas de HBcAg permanecen en el hepatocito, donde fcilmente se identifican mediante tinciones histoqumicas, y son exportadas tras su encapsulamiento por una cubierta de HBsAg. Por tanto, en el suero no circulan partculas centrales desnudas. La protena de la nucleocpside que s se secreta, el HBeAg, constituye un marcador cualitativo conveniente y fcilmente detectable de multiplicacin del HBV y del grado de infecciosidad relativa. Un suero HBsAg-positivo que contenga HBeAg tiene muchas ms probabilidades de ser muy infeccioso, y de acompaarse de la presencia de viriones de hepatitis B y de DNA del HBV, como se explicar ms adelante, que un suero HBeAg-negativo o anti-HBeAg-positivo. Por ejemplo, las mujeres embarazadas portadoras de HBsAg que son HBeAg-positivas transmiten de manera casi constante (en ms de 90% de los casos) la infeccin por el virus de la hepatitis B a sus hijos, mientras que las mujeres portadoras de HBsAg con anti-HBe lo hacen en raras ocasiones (10 a 15% de los casos). En los primeros momentos de la evolucin de la hepatitis B aguda aparece HBeAg de forma transitoria; su desaparicin augura una mejora clnica y la resolucin de la infeccin. En una infeccin aguda, la persistencia del HBeAg en el suero durante ms de tres meses puede indicar que se va a desarrollar una infeccin crnica, mientras que su presencia durante la hepatitis B crnica se asocia a multiplicacin vrica activa, infecciosidad y lesin inflamatoria del hgado. El tercero de los genes del HBV, el gen P (fig. 285-3), es el ms grande y codifica la sntesis de la polimerasa de DNA; como ya se dijo, esta enzima posee actividades de la polimerasa de DNA dependiente de DNA y de transcriptasa inversa dependiente de RNA. El cuarto gen es el X, que codifica la sntesis de una protena pequea que no forma partculas, antgeno x de hepatitis B (hepatitis B x antigen, HBxAg), y que ha mostrado su capacidad de transactivar la transcripcin de genes vricos y celulares (fig. 285-3). En el citoplasma, HBxAg efecta la liberacin de calcio (posiblemente de la mitocondria), que activa las vas de transduccin de seales que a fin de cuentas estimulan la transcripcin inversa de HBV y la rplica de DNA de HBV. La transactivacin mencionada quiz intensifique la rplica de HBV, lo cual ocasiona la "asociacin" clnica observada entre la expresin de HBxAg y los anticuerpos contra dicho antgeno en individuos con hepatitis crnica grave y carcinoma hepatocelular. La actividad transactivadora puede intensificar la transcripcin y la rplica de otros virus adems del HBV, como el VIH. Los elementos celulares transactivados por X incluyen el gen del interfern gamma humano y los genes de histocompatibilidad mayor de clase I; existe la posibilidad de que tales efectos contribuyan a la mayor susceptibilidad de los hepatocitos infectados por HBV a la accin de linfocitos T citolticos. La expresin de X tambin induce la muerte celular programada (apoptosis).
Marcadores serolgicos y virolgicos

Tras la infeccin por el HBV, el primer marcador vrico detectable en el suero es el HBsAg (fig. 285-4). La presencia de HBsAg circulante precede a las elevaciones de la actividad de aminotransferasas sricas y a los sntomas clnicos, y se sigue detectando durante toda la fase ictrica o sintomtica de la hepatitis B aguda e incluso despus. En los casos tpicos, el HBsAg deja de detectarse al cabo de uno o dos meses de la aparicin de la ictericia y raras veces persiste ms de seis meses. Una vez que desaparece el HBsAg, se detecta en el suero el anticuerpo contra HBsAg (anti-HBs), que a partir de entonces persiste indefinidamente. Dado que el HBcAg est enclaustrado dentro de una cubierta de HBsAg, no se detecta con los mtodos habituales en el suero de
los pacientes con infeccin por el HBV. Por otra parte, el anti-HBc es fcil de detectar en el suero al cabo de una a dos semanas de la aparicin de HBsAg, y semanas o meses antes de que existan concentraciones detectables de anti-HBs. Dado que existe variabilidad en el momento de aparicin de anti-HBs tras la infeccin por el HBV, en ocasiones hay un espacio de varias semanas, o mayor, entre la desaparicin del HBsAg y la aparicin de antiHBs. Durante este perodo de "discontinuidad" o "ventana", el anti-HBc puede constituir una prueba serolgica de infeccin actual o reciente por HBV; de hecho, la sangre con anti-HBc en ausencia de HBsAg o de anti-HBs ha transmitido la hepatitis B postransfusional. Sin embargo, debido en parte a que la sensibilidad de los inmunoanlisis para HBsAg y anti-HBs ha mejorado, este perodo de ventana es raro en la actualidad. En algunas personas, transcurridos varios aos desde la infeccin por el HBV el anti-HBc puede persistir en la sangre durante ms tiempo que el anti-HBs. Por tanto, la deteccin aislada de anti-HBc no indica necesariamente multiplicacin vrica activa; la mayor parte de las veces en que se detecta slo anti-HBc, la infeccin por el virus de la hepatitis B ocurri en un pasado lejano. En raras ocasiones, sin embargo, la presencia aislada de anti-HBc es signo de un bajo nivel de viremia de hepatitis B en el que el HBsAg est por debajo del umbral de deteccin; a veces el anti-HBc representa una reactividad inmunitaria cruzada o falsamente positiva. La diferenciacin entre infeccin reciente o antigua por el HBV puede lograrse determinando el tipo de inmunoglobulina que constituye el anti-HBc. El anti-HBc de tipo IgM (IgM anti-HBc) predomina ms o menos los seis primeros meses despus de producida la infeccin aguda, mientras que la IgG anti-HBc es el tipo predominante de anti-HBc transcurrido este perodo. Por tanto, los pacientes con hepatitis B actual o reciente, incluidos los que estn en la fase de ventana de anti-HBc, tienen IgM anti-HBc en el suero. En aquellos pacientes que se recuperaron de hepatitis B en un pasado lejano y en los portadores de infeccin crnica por el HBV, el anti-HBc es sobre todo de tipo IgG. En raras ocasiones (en no ms de 1 a 5% de los enfermos con infeccin aguda por el HBV), la concentracin de HBsAg resulta demasiado baja para ser detectada; en estos casos, la presencia de IgM anti-HBc sirve para establecer el diagnstico de hepatitis B aguda. En los escasos pacientes con hepatitis B crnica en los que aparece anti-HBc de forma aislada porque la concentracin de HBsAg se halla por debajo del umbral de sensibilidad de los inmuno-anlisis disponibles (portadores de bajo nivel), el anti-HBc es de tipo IgG. En general, la positividad de anti-HBs y anti-HBc en las personas que se han recuperado de hepatitis B persiste indefinidamente.
FIGURA 285-4.
Esquema de los rasgos clnicos y de laboratorio caractersticos de la hepatitis vrica aguda de tipo B.
La asociacin temporal entre la aparicin de anti-HBs y la resolucin de la infeccin por el HBV, junto con la observacin de que las personas con anti-HBs en el suero estn protegidas contra la reinfeccin por el HBV, sugiere que el anticuerpo protector es el anti-HBs. Por tanto, las estrategias de prevencin de la infeccin por el HBV se basan en dotar a las personas vulnerables de anti-HBs circulante (vase ms adelante). En ocasiones, en 10 a 20% de los pacientes con hepatitis B crnica se detectan anti-HBs de baja afinidad en bajas concentraciones. Este anticuerpo est dirigido contra un determinante de subtipo diferente del que presenta el HBsAg que porta el paciente; se considera que su presencia refleja el estmulo de un clon relacionado de clulas productoras de anticuerpos, pero carece de significado clnico y no es un anuncio de la resolucin inminente de la hepatitis B. El otro marcador serolgico de infeccin por el HBV fcilmente detectable, el HBeAg, aparece al mismo tiempo o poco despus que el HBsAg. Su aparicin coincide en el tiempo con tasas elevadas de multiplicacin vrica y refleja la presencia de viriones ntegros y de DNA del HBV circulantes. Durante los perodos de mxima multiplicacin tambin se expresan las protenas pre-S1 y pre-S2, pero los mtodos de deteccin de estos productos gnicos no estn disponibles de manera sistemtica. En las infecciones de evolucin limitada por el HBV, el HBeAg deja de detectarse poco tiempo despus de que el aumento de la actividad de aminotransferasas alcance el mximo y antes de que desaparezca el HBsAg; a continuacin aparece el anti-HBe, coincidiendo con un perodo de infecciosidad relativamente ms baja (fig. 285-4). Dado que los marcadores de multiplicacin del HBV aparecen de manera transitoria durante la infeccin aguda, la determinacin de estos marcadores tiene poca utilidad en los casos tpicos de infeccin aguda por el HBV. Por el contrario, los marcadores de multiplicacin vrica proporcionan valiosa informacin en los pacientes con infecciones prolongadas. Tomando como punto de partida el perfil tpico de marcadores de las infecciones agudas por el HBV, en la infeccin crnica el HBsAg contina detectndose ms de seis meses, el anti-HBc es sobre todo del tipo IgG y el anti-HBs no se detecta, o slo en concentraciones reducidas (vanse "Datos de laboratorio" ms adelante) (fig. 285-5). Durante el perodo inicial de la infeccin crnica por el HBV se puede observar DNA del HBV tanto en el suero como en los ncleos de los hepatocitos, donde est presente en forma libre o epismica. Esta fase multiplicativa de la infeccin por el HBV corresponde al perodo de mayor infecciosidad y de mxima lesin heptica; el HBeAg es un marcador cualitativo y el DNA del HBV un marcador cuantitativo de esta fase multiplicativa, durante la cual circulan las tres formas de HBV, incluidos los viriones ntegros. Con el paso del tiempo, la fase multiplicativa de la infeccin crnica por el HBV da paso a una fase relativamente no multiplicativa. Esto ocurre a un ritmo de casi 10% anual y se acompaa de seroconversin del HBeAg-positivo a anti-HBe-positivo. En la mayor parte de los casos, esta seroconversin coincide con un aumento agudo y transitorio, similar a una hepatitis aguda, de la actividad de las aminotransferasas, que se atribuye a la eliminacin mediada por inmunidad celular de los hepatocitos infectados por el virus. En la fase no multiplicativa de la infeccin crnica, si se detecta el DNA del HBV en el ncleo de los hepatocitos, suele estar integrado en el genoma del hospedador. En esta fase slo circulan formas esfricas y tubulares del HBV, pero no viriones ntegros, y el dao heptico tiende a mejorar. Muchos de estos pacientes seran clasificados como portadores asintomticos del HBV. En realidad, la clasificacin como multiplicativo y no multiplicativo es slo relativa; incluso en la denominada fase no multiplicativa puede detectarse multiplicacin del HBV utilizando sondas de amplificacin muy sensibles, como la reaccin en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR). Sin embargo, esta diferenciacin conserva su utilidad fisiopatolgica y clnica. En ocasiones, una infeccin no multiplicativa por el HBV se transforma en una infeccin multiplicativa. Esta reactivacin espontnea se acompaa de la reexpresin del HBeAg y del DNA del HBV, y algunas veces de IgM anti-HBc, as como de una exacerbacin de la lesin heptica.
FIGURA 285-5.
Esquema de los rasgos de laboratorio tpicos de la hepatitis vrica B crnica. El HBeAg y el DNA del HBV se pueden detectar en el suero durante la fase multiplicativa de la infeccin crnica, que se acompaa de infecciosidad y lesin heptica. La seroconversin de la fase multiplicativa en la fase no multiplicativa se produce a un ritmo aproximado de 10 a 15% al ao y va precedida de una elevacin de la actividad de ALT similar a la de la hepatitis aguda; durante la fase no multiplicativa, la infecciosidad y el dao heptico son limitados.
Variantes moleculares
Ocurren variaciones en cualquier punto del genoma del HBV, y las variantes del HBV aisladas en casos clnicos en que no se expresan protenas vricas tpicas se han atribuido a mutaciones nicas o mltiples de diversos loci gnicos. Por ejemplo, se han identificado variantes que carecen de protenas de la nucleocpside o de la envoltura, o de ambas. Hay dos tipos de mutaciones del HBV que han merecido una atencin especial; una de ellas se identific inicialmente en los pases mediterrneos, en pacientes con un perfil serolgico poco habitual. Estos enfermos padecan una infeccin crnica grave por el HBV y el DNA del virus era detectable, pero tenan anti-HBe en lugar de HBeAg. Se comprob que estos pacientes estaban infectados por un HBV mutado que albergaba una mutacin en la regin precentral que haca que el virus fuera incapaz de codificar la sntesis de HBeAg. Aunque se conocen varios puntos de posible mutacin en la regin pre-C, la regin del gen C necesaria para que se exprese el HBeAg (vase antes "Virologa y etiologa"), la ms frecuente en estos enfermos es una sustitucin de una nica base, G por A, en el nucletido 1896 del antepenltimo codn del gen pre-C. Esta sustitucin origina el cambio de codn TGG para el triptfano por el codn de detencin (TAG), lo cual impide que se traduzca el HBeAg. Otra mutacin en la regin promotora del centro ("ncleo" o core) impide que se transcriba la regin que codifica la sntesis de HBeAg y da lugar a un fenotipo negativo para el HBeAg. Los pacientes con estas mutaciones en la regin precentral, incapaces de segregar HBeAg, tienden a sufrir una enfermedad heptica grave que evoluciona rpidamente hacia la cirrosis. En un mismo paciente pueden coexistir un HBV "tipo normal" con un HBV con mutaciones en la regin precentral, o puede emerger un HBV mutado durante la infeccin por el HBV normal. Adems, en Israel y Japn se han producido brotes epidmicos de hepatitis B fulminante atribuidos a una fuente comn de infeccin por un mutante precentral. Sin embargo, en Estados Unidos y en Europa occidental la hepatitis B fulminante se produce en pacientes infectados por el tipo normal del HBV, sin que haya mutantes precentrales, y tanto stos como otros virus con mutaciones en otras regiones del genoma del HBV aparecen con cierta frecuencia en los pacientes con formas ms leves, tpicas y de evolucin limitada de infeccin por el HBV. La hepatitis B mutante precentral es la forma identificada ms frecuentemente de hepatitis B en pases mediterrneos y en Europa. En Estados Unidos, donde prevalece el genotipo A de HBV (una menor propensin a la mutacin G1896A), es mucho menos frecuente el HBV mutante
a nivel precentral. Entre las caractersticas de la hepatitis B crnica sin el antgeno HBe estn menores niveles de DNA de HBV y fluctuaciones peridicas en la actividad necroinflamatoria heptica. La segunda variedad importante de mutantes del HBV son los mutantes de escape, en los que ocurre la sustitucin de un solo aminocido, arginina por glicina, en la posicin 145 del determinante inmunodominante a, compartido por todos los subtipos de HBsAg. Esta modificacin del HBsAg tiene como consecuencia un cambio crtico en la conformacin, que da lugar a la prdida de la actividad neutralizante del anti-HBs. Este mutante especfico HBV/a se ha observado en dos situaciones, de inmunizacin activa y pasiva, en las que la presin inmunitaria humoral puede favorecer una modificacin evolutiva ("escape") en el virus en un pequeo nmero de receptores de vacuna de la hepatitis B que adquieren la infeccin por el HBV a pesar de la aparicin previa de anti-HBs neutralizante, y en receptores de un trasplante heptico que fueron sometidos a ste como consecuencia de una hepatitis B y que fueron tratados con una preparacin muy potente de antiHBs monoclonal humano. Aunque estas mutaciones no se han observado con frecuencia, el que ocurran hace temer que puedan complicar las estrategias de vacunacin y el diagnstico serolgico.
Localizaciones extrahepticas
Los antgenos de la hepatitis B y el DNA del HBV se han identificado fuera del hgado, en sitios como ganglios linfticos, mdula sea, linfocitos circulantes, bazo y pncreas. Aunque el virus no parece asociarse a lesin hstica (tisular) en cualquiera de estas localizaciones extrahepticas, se ha aducido su presencia en estos reservorios "remotos" para explicar la recurrencia de la infeccin por el HBV despus de un trasplante heptico ortotpico. No se sabe an lo suficiente sobre la importancia clnica del HBV extraheptico.
Hepatitis D
El agente delta de la hepatitis, o HDV, es un virus RNA defectuoso que coinfecta con el HBV (o con otros hepadnavirus) y que necesita de su ayuda funcional para multiplicarse y expresarse. El agente delta es un virus sensible al formol ligeramente ms pequeo que el HBV (mide 35 a 37 nm) y que tiene estructura hbrida. Su nucleocpside expresa el antgeno delta, que no muestra analoga con ninguno de los antgenos del HBV, y contiene el genoma vrico. El ncleo del virus delta est "encapsulado" dentro de un envoltorio externo de HBsAg que no se diferencia del de HBV, salvo por la proporcin de las protenas mayor, intermedia y grande del HBsAg. El genoma es pequeo (1 700 nucletidos), circular, constituido por RNA monocatenario (de polaridad negativa), sin analoga con el DNA del HBV (excepto en una pequea zona del gen de la polimerasa), pero con caractersticas propias del modelo de multiplicacin circular giratoria frecuente en los genomas de los virus satlites de las plantas o viroides. El RNA del HDV contiene muchas zonas de complementariedad interna; por tanto, puede plegarse sobre s mismo mediante pareamiento interno de bases para formar una estructura alargada, poco comn y muy estable. El RNA de HDV necesita de la polimerasa II de RNA del hospedador para multiplicarse, va la sntesis de RNA dirigida por RNA, por transcripcin del RNA genmico en un RNA antigenmico complementario (cadena positiva); a su vez, el RNA antigenmico sirve de plantilla para la sntesis ulterior de RNA genmico. Entre los RNA genmico y antigenmico de HDV se identifican regiones codificadoras de nueve protenas. El antgeno delta, producto de la cadena antigenmica, existe en dos formas, una especie pequea con 195 aminocidos que facilita la rplica del RNA de HDV, y otra especie grande de 214 aminocidos que al parecer suprime la rplica, pero que se necesita para el ensamblado del antgeno en los viriones. Se ha demostrado que los antgenos delta se unen directamente a la polimerasa II de RNA, y con ello estimulan la transcripcin. Aunque el apoyo funcional del HBV resulta esencial para que se originen los viriones completos de hepatitis D y se produzca el dao heptico, la multiplicacin intracelular del RNA del HDV es posible sin que haya HBV. Se ha descrito la existencia de heterogeneidad genmica en muestras de HDV, pero no se ha sealado que esta diversidad gentica tenga consecuencias fisiopatolgicas o clnicas. El HDV puede infectar a una persona simultneamente con el HBV (coinfeccin) o sobreinfectar a un individuo que ya est infectado por el HBV (sobreinfeccin); cuando la infeccin por el HDV es transmitida por un individuo con
un subtipo HBsAg determinado a un receptor positivo para HBsAg que tiene un subtipo diferente, el agente HDV asume el subtipo de HBsAg del receptor y no el del donante. Dado que el HDV depende por completo del HBV, la duracin de la infeccin por el HDV es determinada por la duracin de la infeccin por el HBV (y no puede rebasarla). El antgeno del HDV se expresa sobre todo en los ncleos de los hepatocitos y ocasionalmente aparece en el suero. Durante la fase aguda de la infeccin por el HDV predomina el anti-HDV de tipo IgM, y pueden transcurrir 30 a 40 das desde la aparicin de los sntomas antes de que pueda detectarse anti-HDV. En la infeccin de curacin espontnea, el anti-HDV est presente en ttulos bajos y de manera transitoria; raras veces contina tras la desaparicin del HBsAg y del antgeno del HDV. En la infeccin crnica por el HDV, el anti-HDV circula en concentraciones elevadas y se detectan anti-HDV de tipo IgM e IgG. Durante la multiplicacin del HDV se pueden detectar antgeno del HDV en el hgado y RNA del HDV en el suero y el hgado.
Hepatitis C
El virus de la hepatitis C, que antes de ser identificado se denominaba "de la hepatitis no A, no B", es un virus de RNA de 9 600 nucletidos, con "sentido positivo", monocatenario y lineal, cuyo genoma es semejante en organizacin al de los flavivirus y pestivirus; es el nico miembro del gnero Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El genoma de este virus contiene un solo marco grande y abierto de lectura (gen) que codifica una poliprotena vrica de unos 3 000 aminocidos. El extremo 5' del genoma es una regin no traducida (que contiene un sitio de entrada ribosmica interna) adyacente a los genes de las protenas estructurales, la protena central de la nucleocpside y dos glucoprotenas de la envoltura, E1 y E2/NS1. La regin 5' no traducida y el gen que codifica el centro se mantienen muy constantes en los diversos genotipos, pero las protenas de la envoltura son codificadas por la regin hipervariable, que cambia entre los distintos especmenes y permite al virus evadir la defensa inmunitaria del hospedador dirigida contra las protenas accesibles de la cubierta del virus. El extremo 3' del genoma contiene los genes de las protenas no estructurales (nonstructural, NS). El primer clon del HCV que se dio a conocer, 5-1-1, y la secuencia de nucletidos que codifica la C100-3, que es la protena recombinante del virus que se utiliz en el primer inmunoanlisis de deteccin de anticuerpos contra el HCV, estn ubicados dentro del gen NS4, mientras que la polimerasa de RNA dependiente de RNA, merced a la cual se multiplica el HCV, es codificada por la regin NS5 (fig. 285-6). Dado que el HCV no se multiplica a travs de un DNA intermediario, no se integra en el genoma del hospedador. Como el HCV suele circular en concentraciones muy bajas, resulta difcil visualizar las partculas del virus, con un dimetro estimado de 40 a 60 nm. Aun as, el ndice de multiplicacin del HCV es altsimo y llega a 1012 viriones al da; su vida media es de 2.7 h. El chimpanc es un modelo animal til, pero difcil de manejar. Ha sido compleja la multiplicacin in vitro, pero se han descrito lneas de clulas derivadas del carcinoma hepatocelular (sistemas de replicn) que sustentan la rplica de RNA de HCV genticamente manipulado, completo o truncado (pero no viriones intactos). No se cuenta con un modelo slido y duplicable en un animal pequeo, pero se ha corroborado la rplica de HCV en un modelo de ratn inmunodeficiente que contena explantes de hgado humano.
FIGURA 285-6.
Organizacin del genoma del virus de la hepatitis C y de sus protenas asociadas. Los genes estructurales en el extremo 5' son la regin de la nucleocpside, C, y las regiones de la envoltura, E1 y E2. La regin no traducida 5' y la regin C estn muy conservadas en los diferentes especmenes, mientras que el dominio de la envoltura E2/NS1 contiene la regin hipervariable. En el extremo 3' hay cinco regiones no estructurales (nonstructural, NS). Las protenas vricas incluidas en los inmunoanlisis de primera generacin (C100-3), segunda generacin (C200, que es una protena de fusin de C100-3 y C33c, y C22-3) y tercera generacin (C22-3, C200 o C33c y C100-3, y NS5), y en el anlisis de inmunotransferencia recombinante (5-1-1, C100-3, C33c, C22-3, NS5), se presentan bajo sus correspondientes genes (AA, aminocido).
Mediante secuenciacin de nucletidos se han identificado al menos seis genotipos diferentes de HCV, y algunos subtipos. Los genotipos difieren uno de otro en su homologa de secuencia en 30% o ms. Como las divergencias entre los especmenes del HCV pertenecientes a un genotipo o un subtipo y aislados en un mismo hospedador pueden no ser suficientes para definir un genotipo diferente, estas diferencias intragenotpicas se denominan cuasiespecies, y difieren en su homologa de secuencia tan slo en un pequeo porcentaje. La diversidad de genotipos y cuasiespecies del HCV, debida a su elevada tasa de mutacin, interfiere en una inmunidad humoral eficaz. Se ha demostrado la existencia de anticuerpos neutralizantes contra el HCV, pero suelen ser de breve duracin y no se ha probado que la infeccin por el HCV induzca inmunidad duradera contra la reinfeccin por diferentes especmenes vricos o incluso por el mismo espcimen. Por tanto, tras la infeccin aguda por el HCV no parece que se desarrolle inmunidad heterloga ni homloga. Algunos genotipos del HCV estn presentes en todo el mundo, mientras que otros muestran una mayor limitacin geogrfica. Adems, existen diferencias en los genotipos en cuanto a su capacidad de reaccin a los antivricos; sin embargo, no han sido corroborados los primeros informes de diferencias en la capacidad patgena de un genotipo a otro. Como ya se dijo, el primer anlisis disponible detectaba anticuerpos contra C100-3, un polipptido recombinante derivado de la regin NS4 del genoma. En la mayora de los pacientes con hepatitis C aguda, el anticuerpo detectado por este mtodo apareca uno y tres meses despus del comienzo de la hepatitis aguda, pero a veces no lo haca sino hasta transcurrido un ao o ms. Los anlisis de segunda generacin incluyen la protena recombinante C22-3 de la regin nucleocapsdica del centro, y la C33c (expresada en combinacin con la protena C100-3 como C200) de la regin NS3; estos mtodos son ms sensibles (casi 20% ms) y detectan el anti-HCV 30 a 90 das antes, durante la fase de hepatitis aguda. Un inmunoanlisis de tercera generacin, que incluye protenas de la regin NS5 y sustituye algunas protenas recombinantes por pptidos sintticos, detecta anti-HCV incluso antes. Como las pruebas anti-HCV carecen de especificidad en algunas muestras clnicas, se ha puesto a punto un anlisis complementario de inmunotransferencia recombinante. La reactividad de un inmunoanlisis se "confirma" mediante incubacin con una tira de nitrocelulosa que contiene bandas individuales de protenas recombinantes o sintticas del HCV. Este mtodo permite la identificacin individualizada de anticuerpos contra protenas vricas estructurales y no estructurales e identifica falsos positivos asociados con especificidades no vricas. Los mtodos de inmunotransferencia (immunobloting), a pesar de ser tiles para corroborar la validez de muestras reactivas a la presencia de anti-HCV, especialmente en individuos con escasa probabilidad previa de infeccin verdadera (como los donantes de sangre) o en pacientes con
actividad "desorientadora" en suero (como la que genera el factor reumatoide) y que pueden presentar reactividad positiva falsa de anticuerpos, han sido sustituidos por mtodos de RNA de HCV. El indicador ms sensible es la presencia de dicho RNA, que necesita amplificacin molecular por PCR o amplificacin mediada por transcripcin (transcription-mediated amplification, TMA) (fig. 285-7). Un mtodo alternativo para detectar el RNA del HCV ms fcil de automatizar pero con sensibilidad una o dos veces menor es la hibridacin con DNA complementario de cadena ramificada. El RNA del HCV se puede detectar al cabo de pocos das de haber sufrido la exposicin al virus, mucho antes de que aparezca el anti-HCV, y tiende a persistir mientras dure la infeccin por el HCV; sin embargo, en los pacientes con infeccin crnica por el HCV es posible que el RNA del HCV se detecte slo de manera intermitente. La utilizacin de sondas moleculares sensibles para el RNA del HCV ha puesto de manifiesto la existencia del HCV con actividad multiplicativa en los linfocitos de la sangre perifrica de personas infectadas; sin embargo, igual que ocurre con la presencia del HBV en los linfocitos, se ignora la trascendencia clnica de la infeccin linfoctica por el virus de la hepatitis C.
FIGURA 285-7.
Esquema de los datos de laboratorio caractersticos de la hepatitis C aguda con evolucin hacia la cronicidad. El RNA del HCV es el dato inicial, que precede a la elevacin de la ALT y a la aparicin de anti-HCV. La aparicin del anticuerpo contra C100, detectable con los anlisis de primera generacin, tarda uno a tres meses ms que la aparicin de anticuerpos contra C22 y C33, que estn incluidos en los inmunoanlisis de segunda generacin. El anti-HCV detectable con anlisis de segunda generacin aparece ya durante la hepatitis C aguda.
Hepatitis E
El HEV es el responsable de lo que antes se denominaba hepatitis no A no B epidmica o de transmisin enteral. Es un virus de transmisin enteral que se encuentra principalmente en India y el resto de Asia, frica y Centroamrica. Este agente, con caractersticas epidemiolgicas que recuerdan las de la hepatitis A, es un virus similar al HAV, sin cubierta, de 32 a 34 nm, con genoma de 7 600 nucletidos, de RNA monocatenario y sentido positivo. El HEV tiene tres marcos de lectura abierta (genes), el mayor de los cuales codifica la sntesis de protenas no estructurales implicadas en la multiplicacin del virus. El gen de tamao intermedio codifica la sntesis de la protena de la nucleocpside, y el ms pequeo, cuya funcin se desconoce, codifica protenas contra las cuales aparecen anticuerpos en el suero humano. Todos los especmenes de HEV pertenecen, en principio, a un nico serotipo, a pesar de que existe una heterogeneidad genmica de hasta 25%. Sin embargo, no existe analoga genmica o antgena entre el HEV y el HAV u otros picornavirus, y el HEV, aunque parecido a los calicivirus, parece tener los suficientes rasgos diferenciales respecto a otros agentes para merecer una nueva clasificacin propia dentro del grupo de los alfavirus. El virus se ha detectado en heces, bilis e hgado, y se excreta por las heces en la fase final del perodo de incubacin; se producen respuestas inmunitarias
contra antgenos vricos desde fases muy tempranas de la infeccin aguda. Se detectan anticuerpos anti-HEV IgM e IgG, pero disminuyen rpidamente tras la infeccin aguda hasta alcanzar valores muy bajos al cabo de nueve a 12 meses. En la actualidad no hay mtodos serolgicos para detectar la infeccin por el HEV disponibles en la prctica clnica habitual.
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Patogenia
En circunstancias normales, no hay constancia de que ninguno de los virus de la hepatitis sea directamente citoptico para los hepatocitos. Los datos disponibles sugieren que las manifestaciones clnicas y la evolucin que siguen a la lesin heptica aguda propia de una hepatitis vrica son determinadas por las respuestas inmunitarias del hospedador.
Hepatitis B
Entre las hepatitis vricas, la inmunopatogenia de la hepatitis B ha sido la mejor estudiada. Ciertamente, la existencia de portadores asintomticos del virus de la hepatitis B, con normalidad histolgica y funcional del hgado, indica que dicho virus no ejerce un efecto citoptico directo. El hecho de que pacientes con deficiencias en la inmunocompetencia celular sean ms proclives a permanecer infectados crnicamente que a eliminar el virus, respalda la importancia de las respuestas inmunitarias celulares en la patogenia de la lesin heptica secundaria al virus de la hepatitis B. El modelo con mayor base experimental est constituido por clulas T citolticas sensibilizadas especficamente para reconocer antgenos del hospedador y del virus B de la hepatitis en la superficie de las clulas hepticas. Algunos datos de laboratorio hacen pensar que son protenas de la nucleocpside (HBcAg y, posiblemente, HBeAg), presentes en la membrana celular en mnimas cantidades, los antgenos diana vricos que, junto con antgenos del hospedador, inducen a las clulas T citolticas a destruir los hepatocitos infectados por el HBV. Se han invocado diferencias en la intensidad de la respuesta de las clulas T citolticas y en la elaboracin de las citocinas antivricas por las clulas T para explicar las diferencias evolutivas entre los pacientes que se recuperan tras sufrir una hepatitis aguda y aqullos que evolucionan hacia una hepatitis crnica, y las existentes entre los que sufren una hepatitis leve y los afectados por una forma grave (fulminante) de infeccin aguda por el virus de hepatitis B. Aunque durante la hepatitis B aguda se produce una intensa reaccin citoltica T que elimina las clulas hepticas infectadas por el virus, en chimpancs infectados experimentalmente se ha encontrado que ms de 90% del DNA del HBV desaparece del hgado y de la sangre antes de que se produzca la infiltracin mxima del hgado por las clulas T y antes de que aparezcan la mayor parte de los indicios bioqumicos e histolgicos de lesin heptica. Esta observacin sugiere que las citocinas inflamatorias, independientemente de los mecanismos antivricos citopticos, participan en el aclaramiento precoz del virus; se ha demostrado que este efecto representa la eliminacin de los
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productos intermedios multiplicativos del HBV del citoplasma y del DNA vrico circular (cerrado por enlace covalente) del ncleo de los hepatocitos infectados. Contina el debate sobre la importancia relativa de los factores vricos y del hospedador en la patogenia de la lesin heptica asociada con el HBV y su evolucin. Como ya se dijo, las mutaciones genticas del HBV en la regin precentral se han vinculado con las formas evolutivas ms graves de la infeccin por el HBV (hepatitis crnica grave y hepatitis fulminante), lo que sugiere que, en determinadas circunstancias, el grado de capacidad patgena depende del virus, no del hospedador. El hecho de que la infeccin concomitante por el HDV y el HBV se asocie a una lesin heptica ms grave que la infeccin aislada por el HBV, y que las clulas transfectadas in vitro con el gen del antgeno del HDV (delta) expresen el antgeno del HDV y a continuacin sufran necrosis en ausencia de cualquier influencia inmunitaria, son argumentos a favor de un efecto vrico sobre la capacidad patgena. Del mismo modo, en los pacientes sometidos a trasplante heptico por infeccin crnica por el HBV en fase terminal, a veces se produce una lesin heptica rpidamente progresiva en el nuevo hgado. Esta evolucin clnica se asocia con un aspecto histolgico poco habitual del nuevo hgado, la hepatitis colesttica fibrosante, que, desde el punto de vista ultraestructural, representa un rebosamiento celular por cantidades ingentes de HBsAg. Esta observacin sugiere que, bajo la influencia de los potentes frmacos inmunodepresores necesarios para impedir el rechazo del injerto, el HBV puede tener un efecto citoptico directo sobre las clulas del hgado, independiente del sistema inmunitario. Aunque no se conoce todava el mecanismo exacto de la lesin heptica en la infeccin por el HBV, los estudios sobre las protenas de la nucleocpside han arrojado cierta luz sobre la profunda tolerancia inmunolgica al HBV en los nios nacidos de madres con infeccin crnica por el HBV con alta tasa de multiplicacin (positivas para el HBeAg). En ratones transgnicos que expresan el HBeAg, la exposicin intrauterina al HBeAg, que es lo suficientemente pequeo como para atravesar la placenta, induce tolerancia en las clulas T a las dos protenas de la nucleocpside. A su vez, esto puede explicar por qu, cuando la infeccin se produce a una edad tan temprana de la vida, no tiene lugar la eliminacin inmunitaria y se origina una infeccin larvada o indefinida.
Hepatitis C
Sin duda, las inmunorreacciones celulares y la elaboracin por los linfocitos T de citocinas antivricas contribuyen a contener la infeccin y la patogenia de la lesin heptica asociada con la hepatitis C. Quiz la infeccin por el HCV de las clulas linfoides tambin participe en la moderacin de la respuesta inmunitaria al virus. En los pacientes con hepatitis C crnica se ha demostrado la presencia intraheptica de clulas citolticas T restringidas al antgeno leucoctico humano (human leukocyte antigen, HLA) de clase I dirigidas contra los antgenos de la nucleocpside, la envoltura y la protena vrica NS. Sin embargo, estas respuestas de los linfocitos T citolticos especficas contra el virus no se corresponden adecuadamente con el grado de lesin heptica o con la recuperacin. Aun as, ha surgido un consenso en pro de la participacin, en la patogenia de la lesin de hgado vinculada con HCV, de las clulas T auxiliadoras CD4 activadas por virus, que a travs de las
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citocinas que elaboran estimulan a las clulas T citotxicas CD8 especficas de HCV. Las respuestas mencionadas al parecer son ms intensas en sujetos que se recuperan del ataque de HCV que en quienes tienen infeccin crnica. Diversos alelos del HLA se han asociado con la hepatitis C de evolucin limitada, aunque estas asociaciones no son de aplicacin universal. Finalmente, la reactividad cruzada entre los autoantgenos del hospedador y los vricos se ha invocado como una posible explicacin del vnculo entre la hepatitis C y un subgrupo de pacientes que presentan hepatitis autoinmunitaria y anticuerpos contra el antgeno microsmico hepatorrenal (liver-kidney microsomal, LKM), anti-LKM (cap. 287).
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Manifestaciones extrahepticas
La lesin hstica mediada por inmunocomplejos parece tener un efecto patgeno en las manifestaciones extrahepticas de la hepatitis B aguda. El sndrome ocasional prodrmico similar a la enfermedad del suero observado en la hepatitis B aguda al parecer depende del depsito de inmunocomplejos circulantes de HBsAg-anti-HBs en las paredes de vasos sanguneos de los tejidos, lo cual activa el sistema de complemento y disminuye sus valores sricos. Los pacientes con hepatitis B crnica pueden sufrir otras enfermedades por inmunocomplejos. Ocasionalmente se detecta una glomerulonefritis con sndrome nefrtico; en la membrana basal glomerular se han hallado depsitos de HBsAg, inmunoglobulinas y C3. Aunque la poliarteritis nudosa ocurre en mucho menos de 1% de los enfermos con infeccin por el HBV, de 20 a 30% de los enfermos con poliarteritis nudosa tienen HBsAg en el suero (cap. 306). En estos pacientes se ha comprobado que las arteriolas afectadas de mediano y pequeo tamao contienen HBsAg, inmunoglobulinas y componentes del complemento. Otra manifestacin extraheptica de la hepatitis vrica, la crioglobulinemia mixta esencial (essential mixed cryoglobulinemia, EMC), al principio se consider asociada con la hepatitis B. Este trastorno se caracteriza clnicamente por artritis y vasculitis cutnea (prpura palpable) y serolgicamente por la presencia de inmunocomplejos circulantes capaces de precipitar en fro, que contienen ms de un tipo de inmunoglobulina (caps. 264 y 306). Muchos sujetos con el sndrome tienen enfermedad crnica de hgado, pero es poco el vnculo con la infeccin por HBV; en vez de ello, una proporcin sustancial muestra infeccin crnica por HCV, con complejos inmunitarios circulantes que contienen RNA de HCV. Otra manifestacin extraheptica identificada de la hepatitis C crnica es la glomerulonefritis por inmunocomplejos.
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Anatoma patolgica
Las lesiones morfolgicas tpicas de todos los tipos de hepatitis vrica son similares y consisten en infiltrado panlobulillar de clulas mononucleares, necrosis de hepatocitos, hiperplasia de las clulas de Kupffer y grados variables de colestasis. Hay regeneracin de hepatocitos, que se pone de manifiesto por numerosas figuras de mitosis, clulas multinucleadas y formacin de "rosetas" o "seudocinos". El infiltrado mononuclear est constituido sobre todo por linfocitos pequeos, aunque ocasionalmente se observan clulas plasmticas y eosinfilos. La lesin celular heptica consiste en degeneracin y necrosis de los hepatocitos, colapsos celulares, abombamiento de las clulas y degeneracin acidfila de los hepatocitos (que forman los denominados cuerpos de Councilman). En la infeccin crnica por el HBV, pero no en la aguda, pueden observarse hepatocitos grandes con citoplasma de aspecto similar al vidrio esmerilado; se ha comprobado que estas clulas contienen HBsAg y se les puede identificar histoqumicamente con orcena o fucsina aldehdica. En la hepatitis vrica no complicada, la red de reticulina est conservada. En la hepatitis C, la lesin histolgica destaca a menudo por la escasa presencia de inflamacin, el marcado incremento de la activacin de las clulas del revestimiento sinusoidal, la existencia de cmulos linfoides y de grasa (frecuente en el genotipo 3 y ligado al aumento de fibrosis) y, a veces, por lesiones de los conductos biliares cuyas clulas epiteliales parecen estar apiladas sin interrupcin de la membrana basal. En la hepatitis D ocasionalmente se detecta esteatosis microvesicular. Un rasgo histolgico frecuente en la hepatitis E es la presencia de colestasis intensa. Tambin se ha descrito una variante colesttica de hepatitis A aguda que se resuelve de forma muy lenta. En algunos pacientes con hepatitis aguda se observa una lesin histolgica ms grave, la necrosis heptica en puentes, tambin denominada necrosis subaguda o confluente. La formacin de "puentes" entre los lbulos se debe a la desaparicin de amplios grupos de clulas hepticas, con colapso de la red de reticulina. De manera caracterstica, el puente est formado por retculo condensado, detritos inflamatorios y clulas hepticas en degeneracin, y une entre s espacios portales adyacentes, espacios portales con venas centrolobulillares o estas venas en s. Se ha considerado que esta lesin tiene significado pronstico; muchos de los pacientes en los que se describi inicialmente siguieron una evolucin subaguda que termin en la muerte al cabo de unas semanas o meses, en una hepatitis crnica grave o en una cirrosis posnecrtica. Investigaciones ms recientes no han podido confirmar la asociacin entre la necrosis en puentes y un pronstico
tan nefasto en los pacientes con hepatitis aguda. Por tanto, aunque la presencia de esta lesin en los pacientes con hepatitis crnica posee significado pronstico (cap. 287), su demostracin durante la hepatitis aguda tiene menos significado y ya no se realizan biopsias hepticas de forma sistemtica para identificar esta lesin en los pacientes con hepatitis aguda. En la necrosis heptica masiva (hepatitis fulminante, atrofia aguda amarilla), el dato ms llamativo en el estudio necroscpico es la presencia de un hgado pequeo, retrado y blando. El estudio histolgico pone de manifiesto necrosis masiva y desaparicin de hepatocitos en la mayor parte de los lobulillos, con colapso amplio y condensacin de la red de reticulina. Si se necesita corroboracin histolgica en el tratamiento de la hepatitis fulminante o muy grave, cabe obtener tejido para biopsia por la va transyugular guiada angiogrficamente, que permite la prctica de este mtodo invasor en presencia de alguna coagulopata grave. Por medio de estudios inmunohistoqumicos y de microscopia electrnica se han localizado HBsAg en el citoplasma y la membrana plasmtica de hepatocitos infectados. A diferencia de ello, el HBcAg predomina en el ncleo, pero ocasionalmente se han identificado cantidades pequeas en el citoplasma y en la membrana celular. El antgeno de HDV se localiza en el ncleo del hepatocito, en tanto que los antgenos de HAV, HCV y HEV se detectan en el citoplasma.
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Epidemiologa
Antes de que se dispusiera de pruebas serolgicas para la identificacin de los virus de la hepatitis, todos los casos de hepatitis vrica se etiquetaban como hepatitis "srica" o "infecciosa". Sin embargo, los mecanismos de transmisin se superponen y la diferenciacin clara entre los distintos tipos de hepatitis vrica no puede basarse solamente en las caractersticas clnicas o epidemiolgicas (cuadro 285-2). La forma ms segura de diferenciar entre los distintos tipos de hepatitis vrica se basa en los anlisis serolgicos especficos.
Cuadro 285-2. Caractersticas clnicas y epidemiolgicas de las hepatitis vricas Caracterstica

Incubacin (das)
HAV
15-45, media 30
HBV
30-180, media 60-90 Gradual o agudo
HCV
15-160, media 50 Gradual
HDV
30-180, media 60-90 Gradual o agudo
HEV
14-60, media 40 Agudo
Comienzo
Agudo
Edad ms frecuente
Nios, adultos jvenes
Adultos jvenes (va sexual y percutnea), 4 aos
Cualquier edad, pero ms adultos
Cualquier edad (como el HBV)
Adultos jvenes (20 a 40 aos)
nios de hasta 3- frecuente en
Transmisin Fecal-oral Percutnea Perinatal +++ Infrecuente +++ +++ +++ a +++ + +++
Sexual
++
++
Clnica Gravedad Fulminante Leve 0.1% A veces grave 0.1-1% Moderada 0.1% A veces grave Leve 5-20%b 1-2%e
Progresin a la cronicidad
No
Ocasional (110%) (90% en recin nacidos)
Frecuente (50-70% de hepatitis crnicas; 8090% de infeccin crnica)
Frecuented
No
Estado de portador
No
0.1-30%c
1.5-3.2%
Variablef
No
Cncer
No
+ (infeccin neonatal)
No
Pronstico
Excelente
Empeora con la edad y la debilidad
Reservado
Agudo, favorable Crnico, adverso
Favorable
Profilaxis
IG Vacuna inactivada
HBIG Vacuna recombinante
No
Vacuna del HBV (ninguna en portadores de HBV)
Desconocida
Tratamiento
No
Interfern Lamivudina Adefovir
Interfern pegilado ms ribavirina
Interfern
No
Sobre todo con coinfeccin por el VIH y con viremia elevada en el caso inicial; el riesgo es de
aproximadamente el 5 por ciento.

b
Hasta 5% en la coinfeccin aguda HBV/HDV; hasta 20% en la sobreinfeccin por el HDV de la infeccin
crnica por el virus de hepatitis B.

c
Vara considerablemente en distintas zonas del mundo y en subpoblaciones dentro de cada pas; vase el
texto.
d
En la coinfeccin aguda HBV/HDV, la frecuencia de cronicidad es la misma que para el HBV; en la
sobreinfeccin por el HDV la cronicidad es constante.

e f
10-20% en mujeres embarazadas. Frecuente en pases mediterrneos; rara en Estados Unidos y Europa occidental.
Hepatitis A
Este agente se transmite casi exclusivamente por la va fecal-oral. La diseminacin del HAV de una persona a otra aumenta con la higiene personal deficiente y el hacinamiento, y se han detectado brotes epidmicos as como casos individuales en relacin con alimentos, agua, leche, frambuesas, fresas congeladas y mariscos. Tambin es frecuente la diseminacin intrafamiliar e intrainstitucional. Las primeras observaciones epidemiolgicas sugirieron que la hepatitis A se
manifiesta ms al final del otoo y a comienzos del invierno. En las zonas templadas se han registrado olas epidmicas cada cinco a 20 aos, conforme emergan nuevos segmentos de poblacin no inmune; sin embargo, en los pases desarrollados la incidencia de la hepatitis de tipo A est disminuyendo, quiz como consecuencia de la mejora de las condiciones sanitarias, y ya no se observa este esquema cclico. No se ha identificado ningn estado de portador despus de padecer hepatitis A aguda; la persistencia del virus en la naturaleza depende, probablemente, de infecciones subclnicas asintomticas no epidmicas. En la poblacin general, la prevalencia del anti-HAV, un marcador excelente de infeccin previa por el HAV, se incrementa con la edad y la precariedad socioeconmica. En el decenio de 1970 se detectaban indicios serolgicos de infeccin previa por HAV en casi 40% de la poblacin urbana de Estados Unidos sin que la mayora de estos sujetos recordara haber padecido una hepatitis sintomtica. En los decenios siguientes, sin embargo, la prevalencia de anti-HAV ha ido disminuyendo en Estados Unidos. En los pases en vas de desarrollo, la exposicin, la infeccin y la consiguiente inmunidad son casi universales en la infancia. Conforme disminuye en los pases desarrollados la frecuencia de infecciones subclnicas en la infancia, emerge una cohorte de adultos predispuestos. La hepatitis A tiende a ser ms sintomtica en los adultos; por tanto, y paradjicamente, a medida que disminuye la frecuencia de la infeccin por el HAV, las enfermedades clnicamente evidentes e incluso graves causadas por l aumentan en la poblacin adulta predispuesta. El viaje a reas endmicas constituye una fuente habitual de infeccin en adultos de zonas no endmicas. Otros focos epidemiolgicos de infeccin por el HAV identificados ms recientemente son las guarderas, las unidades de cuidados intensivos neonatales, los varones homosexuales promiscuos y los adictos a drogas por va intravenosa. Aunque la hepatitis A se contagia raras veces a travs de la sangre, se han identificado varios brotes en receptores de concentrados de factores de coagulacin.
Hepatitis B
Se sabe desde hace mucho tiempo que la va percutnea es una de las ms importantes en la transmisin de la hepatitis B, pero la denominacin anticuada de "hepatitis srica" no es adecuada para el espectro epidemiolgico de la infeccin por HBV que hoy conocemos. Como se ver, la mayora de las hepatitis transmitidas por transfusin sangunea no son causadas por el HBV; adems, en aproximadamente dos tercios de los pacientes con hepatitis aguda de tipo B no hay antecedentes de ninguna exposicin percutnea identificable. En la actualidad se acepta que muchos casos de hepatitis de tipo B se deben a formas menos evidentes de transmisin no percutnea o percutnea encubierta. Se ha detectado HBsAg en casi todos los lquidos corporales de las personas infectadas, y al menos algunos de estos lquidos corporales (en especial semen y saliva) se han revelado infecciosos, aunque menos que el suero, cuando se administran por va percutnea o no percutnea a animales de experimentacin. Entre las vas no percutneas de transmisin del HBV se ha demostrado que la oral es una ruta de contagio potencial pero ineficaz. Por otra parte, las dos vas no percutneas cuyo impacto se considera ms importante son el
contacto ntimo (especialmente si es sexual) y la transmisin perinatal. En el frica subsahariana se considera que el contacto estrecho entre los nios pequeos es bsico para el mantenimiento de la elevada frecuencia de hepatitis B en la poblacin. La transmisin perinatal ocurre en nios nacidos de madres portadoras de HBsAg o de madres que padecen hepatitis B aguda durante el tercer trimestre del embarazo o en el puerperio inmediato. La transmisin perinatal es rara en Estados Unidos y en Europa occidental, pero muy frecuente en el Lejano Oriente y en los pases en desarrollo, donde supone la principal forma de perpetuacin del HBV. Aunque no se conoce el modo exacto en que se produce la transmisin perinatal, y a pesar de que el 10% de las infecciones pueden ser de adquisicin intrauterina, los datos epidemiolgicos sugieren que la mayor parte de las infecciones se presentan en el momento del parto y no guardan relacin con la lactancia materna. La probabilidad de transmisin perinatal del HBV depende de la presencia de HBeAg: 90% de las madres positivas para HBeAg transmiten la infeccin a sus hijos, en contraste con slo 10 a 15% de las madres anti-HBe-positivas. En la mayora de los casos, la infeccin aguda en el recin nacido es asintomtica, pero es muy probable que el nio se convierta en un portador de antgeno de superficie de hepatitis B. Hay ms de 350 millones de portadores de HBsAg en el mundo, que constituyen el principal reservorio de hepatitis B en la especie humana. La presencia de HBsAg en suero es poco frecuente (0.1 a 0.5%) en las poblaciones normales de Estados Unidos y de Europa occidental; sin embargo, en el Lejano Oriente y en algunos pases tropicales se ha detectado una prevalencia de 5 a 20%, lo mismo que en las personas con sndrome de Down, lepra lepromatosa, leucemias, enfermedad de Hodgkin, poliarteritis nudosa, pacientes con nefropatas crnicas en tratamiento con hemodilisis y drogadictos que utilizan agujas. Otros grupos con tasas elevadas de infeccin por el HBV son cnyuges de personas con infeccin aguda, personas sexualmente promiscuas (en especial los varones homosexuales con mltiples parejas), profesionales sanitarios que estn expuestos a sangre, personas que precisan transfusiones repetidas, especialmente de concentrados obtenidos de donaciones mltiples (p. ej., hemoflicos), personas que trabajan o residen en centros para pacientes con deficiencias del desarrollo, presidiarios y, en menor medida, familiares de los pacientes con infeccin crnica. En los donantes altruistas de sangre, la prevalencia de anti-HBs, que refleja infeccin previa por el HBV, oscila entre 5 y 10%, pero esta tasa es ms elevada en estratos de nivel socioeconmico bajo, en ancianos y en personas (incluyendo las antes mencionadas) que estn expuestas a sangre y sus derivados. La prevalencia de la infeccin, sus modos de transmisin y la conducta humana cooperan para regular patrones geogrficos diferentes desde el punto de vista epidemiolgico de la infeccin por el HBV. En el Lejano Oriente y en frica, la hepatitis B es una enfermedad de recin nacidos y nios pequeos que se perpeta mediante un ciclo de transmisin materno-neonatal. En Estados Unidos y en Europa occidental, la hepatitis B es fundamentalmente una enfermedad de la adolescencia y de las primeras etapas de la vida adulta, perodos de la vida en que suelen ser ms frecuentes los
contactos sexuales y la exposicin percutnea recreacional o laboral.
Hepatitis D
La infeccin por el HDV tiene distribucin mundial, pero existen dos patrones epidemiolgicos. En los pases mediterrneos (frica del norte, Europa del sur y Cercano Oriente), la infeccin por HDV es endmica en los sujetos con hepatitis B, y se transmite sobre todo por rutas no percutneas, en especial el contacto personal ntimo. En zonas no endmicas, como Estados Unidos y norte de Europa, la infeccin por el HDV est restringida a personas con exposicin frecuente a sangre y sus productos, en particular drogadictos y hemoflicos. La infeccin por el HDV puede ser introducida en una poblacin por drogadictos o por emigracin desde zonas endmicas a otras que no lo son. Por tanto, los movimientos migratorios y las conductas humanas que facilitan el contacto percutneo intervienen de modo importante en la introduccin y propagacin de la infeccin por el HDV. A veces, la epidemiologa migratoria de la hepatitis D se pone de manifiesto a travs de brotes explosivos de hepatitis grave, como los que han ocurrido en pueblos remotos de Sudamrica o en algunas ciudades de Estados Unidos. A la larga, estos brotes de hepatitis D (ya sean en coinfeccin con hepatitis B aguda o por sobreinfeccin de sujetos ya infectados por el HBV) pueden desdibujar los lmites entre zonas endmicas y no endmicas. A escala global, se observa un decremento en la frecuencia de infeccin por HDV. Incluso en Italia, rea endmica de dicha forma de hepatitis, las medidas de salud pblica introducidas para desterrar la infeccin por HBV originaron en el decenio de 1990 un descenso de 1.5%/ao en la prevalencia de infeccin por virus de hepatitis D.
Hepatitis C
La bsqueda sistemtica de HBsAg en donantes de sangre y la eliminacin de las donaciones retribuidas de sangre a principios del decenio de 1970 redujo la frecuencia de las hepatitis secundarias a transfusiones, pero no las elimin. Durante ese decenio, la probabilidad de adquirir hepatitis tras recibir sangre procedente de donantes altruistas analizada para identificar HBsAg era de casi 10% para cada paciente (hasta 0.9% por unidad transfundida); 90 a 95% de estos casos se clasificaban como hepatitis "no A, no B" tomando como base criterios de exclusin serolgica de las hepatitis A y B. En los pacientes que precisaban transfusin de derivados obtenidos de mltiples donaciones, como concentrados de factores de coagulacin, el riesgo era an mayor, de hasta 20 a 30 por ciento. Durante el decenio de 1980, la autoexclusin voluntaria como donantes de sangre de las personas con factores de riesgo para el SIDA y la introduccin del anlisis de anti-VIH en los donantes redujo an ms la probabilidad de sufrir una hepatitis secundaria a transfusin hasta lmites inferiores al 5%. A finales del decenio de 1980 y comienzos del de 1990 la aplicacin, primero de marcadores indirectos de hepatitis no A no B [aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT) y anti-HBc, que identifican donantes de sangre con mayor probabilidad de transmitir la hepatitis no A no B a los receptores], y despus, cuando se descubri el HCV, de los inmunoanlisis de primera generacin para el anti-HCV, redujo an ms la frecuencia de hepatitis asociada a transfusiones. Un
anlisis prospectivo de la hepatitis secundaria a transfusiones realizado entre 1986 y 1990 puso de manifiesto que la incidencia de hepatitis asociada a transfusin en un hospital universitario urbano haba descendido desde una tasa inicial de 3.8% por paciente (0.45% por unidad transfundida) a 1.5% por paciente (0.19% por unidad) tras introducir los marcadores indirectos, y al 0.6% por paciente (0.03% por unidad) tras la aparicin de los anlisis para el anti-HCV de primera generacin. La introduccin de la segunda generacin de mtodos para cuantificar anti-HCV disminuy la frecuencia de hepatitis C vinculada con transfusiones a niveles casi imperceptibles de un caso por 100 000, y tales adelantos han sido reforzados por la aplicacin de mtodos de PCR automatizados a la sangre donada en busca de RNA de virus de hepatitis C. Adems de contagiarse por las transfusiones, la hepatitis C puede transmitirse mediante otras vas percutneas, como el uso de drogas por va intravenosa. Por otra parte, este virus tambin se contrae por exposicin laboral a la sangre, y la probabilidad de resultar infectado aumenta en las unidades de hemodilisis. Aunque la frecuencia de hepatitis C secundaria a transfusin disminuy gracias al control de los donantes de sangre, la frecuencia global de la hepatitis C permaneci estable hasta comienzos del decenio de 1990, momento a partir del cual la frecuencia global disminuy en 80%, paralelamente a la disminucin del nmero de nuevos casos entre los adictos a drogas por va intravenosa. Tras la eliminacin de las unidades de plasma positivas para anti-HCV del colectivo de donaciones, se han producido algunos casos espordicos de hepatitis C en receptores de preparados de inmunoglobulinas (IG) para uso intravenoso, aunque no intramuscular. Los indicios serolgicos de infeccin por el HCV se detectan en ms de 90% de los pacientes con hepatitis asociada a transfusin (casi todos detectados antes de 1992, cuando se introdujo la segunda generacin de pruebas para la deteccin del HCV), hemoflicos y otros pacientes tratados con factores de coagulacin, o adictos a drogas por va intravenosa; en 60 a 70% de los pacientes con hepatitis "no A, no B" espordica, sin factor de riesgo conocido; en 0.5% de los donantes altruistas de sangre, y en 1.8% de la poblacin general de Estados Unidos, lo que supone unos cuatro millones de personas. En gran parte de los pases se detectan frecuencias similares de infeccin por HCV, es decir, 170 millones de personas infectadas, pero en algunos, como Egipto, hay una prevalencia extraordinariamente grande de infeccin por HCV, y en l estn infectadas ms de 20% de las personas en algunas ciudades. La elevada frecuencia en Egipto es atribuible a uso de equipo contaminado en procedimientos mdicos y a prcticas de inyeccin peligrosas. En Estados Unidos, los afroestadounidenses y los mexicoestadounidenses tienen frecuencias mayores de infeccin por HCV que los sujetos de raza blanca, y los varones adultos de 30 a 49 aos muestran las mximas frecuencias de infeccin. La hepatitis C comprende 40% de las hepatopatas crnicas, es la indicacin ms frecuente para trasplante de hgado, y se estima que es la causa de 8 000 a 10 000 fallecimientos al ao en Estados Unidos. La mayora de los donantes asintomticos de sangre que resultan tener anticuerpos contra HCV y 20 a 30% de los casos notificados de hepatitis C aguda no corresponden a algn grupo reconocido de riesgo; sin embargo, muchos donantes de sangre con esas caractersticas recordaron haber
seguido comportamientos de riesgo cuando se les interrog cuidadosamente. Al ser una infeccin transmitida por la sangre, el HCV se puede transmitir tambin por va sexual y perinatal; sin embargo, ambos modos de transmisin son ineficaces en el caso de la hepatitis C. Aunque de 10 a 15% de los pacientes con hepatitis C aguda refieren un posible contagio sexual, la mayora de los estudios no han podido demostrar la transmisin sexual de este agente. La posibilidad de transmisin sexual y perinatal se ha estimado en casi 5%, tasas muy por debajo de las que se observan en las infecciones por VIH y HBV. Adems, la transmisin sexual parece estar limitada a subgrupos como las personas con mltiples parejas sexuales y con enfermedades de transmisin sexual; la transmisin de la infeccin por el HCV es rara entre las parejas sexuales estables y mongamas. La lactancia materna no incrementa el riesgo de infeccin por el HCV entre una madre infectada y su hijo. La infeccin de los trabajadores sociales no es notablemente ms alta que la de la poblacin general; sin embargo, estos trabajadores tienen ms probabilidades de adquirir la infeccin a travs de punciones accidentales con agujas; la eficacia de esta va es alrededor de 3%. La infeccin de los contactos domsticos del paciente tambin es rara. Otros grupos que presentan frecuencia creciente de infeccin por HCV son los pacientes en hemodilisis y los receptores de trasplantes de rganos, as como los que necesitan transfusiones a causa de la quimioterapia para el tratamiento del cncer. En los individuos inmunodeprimidos, los valores de anti-HCV pueden ser indetectables, y para establecer el diagnstico tal vez sea necesario recurrir a la determinacin del RNA del HCV. Aunque los nuevos casos agudos de hepatitis C son raros, son frecuentes los casos de nuevo diagnstico entre personas por lo dems sanas que experimentaron brevemente con la administracin de drogas por va intravenosa dos o tres decenios antes. Estos casos pasan inadvertidos durante aos, hasta que son descubiertos por pruebas de deteccin de laboratorio realizadas como parte de un examen mdico sistemtico para adquirir un seguro o cuando van a donar sangre.
Hepatitis E
La forma enteral de hepatitis no A no B identificada en India, Asia, frica y Centroamrica se parece a la hepatitis A en su mecanismo de diseminacin enteral. Los casos que se detectan habitualmente se producen por contaminacin del suministro de agua, como ocurre tras las lluvias monznicas, pero tambin ocurren casos espordicos aislados. Un rasgo epidemiolgico que diferencia la HEV de otros agentes de transmisin entrica es la baja frecuencia de la transmisin interpersonal desde los sujetos infectados a los que estn en contacto estrecho con ellos. Las infecciones surgen en poblaciones inmunes al HAV y muestran predileccin por los adultos jvenes. No se sabe si la hepatitis E aparece en zonas diferentes de las reas endmicas conocidas, por ejemplo en Estados Unidos, pero hay estudios preliminares que sugieren que el HEV no es responsable de ninguno de los casos espordicos "no A, no B" que se producen en las zonas no endmicas. En Estados Unidos se han detectado casos importados de zonas endmicas. Diversos informes plantean la posibilidad de un reservorio zoontico en el caso del HEV porcino.
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Manifestaciones clnicas y de laboratorio

Sntomas y signos
La hepatitis vrica aguda aparece tras un perodo de incubacin que vara con el virus responsable. Por lo general el perodo de incubacin de la hepatitis A oscila entre 15 y 45 das (media de cuatro semanas), el de las hepatitis B y D entre 30 y 180 das (media de cuatro a 12 semanas), el de la hepatitis C entre 15 y 160 das (media de siete semanas) y el de la hepatitis E entre 14 y 60 das (media de cinco a seis semanas). Los sntomas prodrmicos de la hepatitis vrica aguda son generales y bastante variables. Los sntomas que indican afeccin general, como anorexia, nuseas, vmitos, fatiga, malestar, artralgias, mialgias, cefalea, fotofobia, faringitis, tos y coriza, pueden preceder en una a dos semanas a la aparicin de la ictericia. Las nuseas y los vmitos, as como la anorexia, con frecuencia se acompaan de alteraciones del olfato y el gusto. La fiebre baja, de entre 38 y 39C, es ms frecuente en las hepatitis A y E que en las formas B o C, salvo cuando la hepatitis B va precedida de un sndrome similar a la enfermedad del suero; en raras ocasiones los sntomas generales se acompaan de fiebre de 39.5 a 40C. El paciente puede observar orina oscura y heces del color de la arcilla uno a cinco das antes de que aparezca clnicamente la ictericia. Al aparecer la ictericia clnica suelen disminuir los sntomas generales prodrmicos, aunque algunos pacientes experimentan una ligera prdida de peso (de 2.5 a 5 kg) que se mantiene durante toda la fase ictrica. El hgado est agrandado, es doloroso y pueden existir dolor y molestias en el hipocondrio derecho. En raras ocasiones, los pacientes presentan un cuadro colesttico que sugiera una obstruccin biliar extraheptica. De 10 a 20% de los pacientes con hepatitis vrica presentan esplenomegalia y adenopatas cervicales. Tambin en ocasiones poco frecuentes durante la fase ictrica aparecen algunos angiomas en araa que desaparecen durante la convalecencia. Durante la fase de recuperacin los sntomas generales ceden pero an suelen persistir una ligera hepatomegalia y ciertas alteraciones en la bioqumica heptica. La duracin de la fase posictrica es variable, entre dos y 12 semanas, y generalmente es mayor en las hepatitis B y C agudas. Cabe esperar una recuperacin clnica y bioqumica completa al cabo de uno o dos meses en todos los casos de hepatitis A y E, y de tres a cuatro meses tras la aparicin de la ictericia en las tres cuartas partes de los casos no complicados de hepatitis B y C. En los restantes, la recuperacin clnica puede demorarse. Una proporcin importante de pacientes con hepatitis vrica nunca presentan ictericia.
La infeccin por el HDV puede ocurrir en presencia de infeccin aguda o crnica por el HBV; la duracin de la infeccin por el HBV determina la duracin de la infeccin por el HDV. Cuando las infecciones agudas por el HBV y el HDV se establecen simultneamente, las manifestaciones clnicas y bioqumicas pueden no diferir de las de la infeccin por el HBV aislada, aunque en ocasiones son ms graves. Al contrario de lo que ocurre en los pacientes con infeccin aguda por el HBV, los pacientes con infeccin crnica por el HBV pueden mantener indefinidamente la multiplicacin del HDV. Esto sucede cuando la infeccin aguda por el HDV se produce en el seno de una infeccin aguda por el HBV que no remite. Es ms frecuente que la infeccin aguda por el HDV se haga crnica si se superpone a una infeccin crnica preexistente por el HBV. En estos casos, la sobreinfeccin por el HDV se parece a una exacerbacin clnica o a un episodio similar a una hepatitis vrica aguda en un sujeto que ya est infectado de forma crnica con el HBV. La sobreinfeccin con el HDV de un paciente con hepatitis B crnica suele inducir deterioro clnico (vase ms adelante). Los episodios clnicos similares a una hepatitis aguda en las personas con hepatitis B crnica no slo se deben a sobreinfecciones por otros agentes causantes de hepatitis, sino que pueden acompaar la seroconversin espontnea de HBeAg a anti-HBe, o ser consecuencia de una reactivacin espontnea, es decir, del retroceso desde una infeccin no multiplicativa a otra multiplicativa. Estas reactivaciones pueden ocurrir tambin en los pacientes sometidos a inmunodepresin con fines teraputicos en caso de infeccin crnica por el HBV cuando se interrumpe la administracin de los medicamentos citotxicos-inmunodepresores; en estos casos, se considera que la restauracin de la competencia inmunitaria permite el restablecimiento de la citlisis mediada por clulas de los hepatocitos infectados por el HBV, que anteriormente estaba inhibida. En ocasiones las exacerbaciones clnicas agudas de hepatitis B crnica representan la aparicin de un mutante precentral (vase antes "Virologa y etiologa" en este captulo), y la evolucin ulterior de dichos enfermos puede caracterizarse por exacerbaciones peridicas.
Datos de laboratorio
Las aminotransferasas sricas aminotransferasa de aspartato (aspartate aminotransferase, AST) y ALT (llamadas anteriormente SGOT y SGPT) muestran un incremento variable durante la fase prodrmica de la hepatitis vrica aguda que precede al aumento de la concentracin de bilirrubina (figs. 285-2 y 285-4). Sin embargo, la elevacin aguda de estas enzimas no se correlaciona bien con el grado de lesin hepatoctica. La mxima elevacin oscila entre 400 y 4 000 UI o ms; estas concentraciones suelen alcanzarse cuando el enfermo presenta ictericia clnicamente evidente y disminuyen de manera progresiva durante la fase de recuperacin de la hepatitis aguda. El diagnstico de hepatitis anictrica se basa en las manifestaciones clnicas y en la elevacin de las aminotransferasas. La ictericia suele apreciarse en la esclertica o en la piel cuando la concentracin srica de bilirrubina supera los 43 mol/L (2.5 mg/100 ml). Cuando aparece ictericia, lo habitual es que la concentracin de bilirrubina se eleve hasta lmites que fluctan entre 85 y 340 mol/L (5 a 20
mg/100 ml). La bilirrubina srica puede seguir elevndose a pesar de que se inicie un descenso de las concentraciones de aminotransferasas sricas. En la mayor parte de los casos la bilirrubina total se reparte de forma equitativa entre las fracciones conjugada y no conjugada. Las concentraciones de bilirrubina por encima de los 340 mol/L (20 mg/100 ml) que persisten durante largo tiempo en el curso de la enfermedad suelen asociarse a formas graves de sta. Sin embargo, en algunos pacientes con anemia hemoltica subyacente, como los afectados de dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o de anemia drepanoctica, es frecuente que se detecten concentraciones elevadas de bilirrubina srica, debido a la hemlisis sobreaadida. En estos pacientes se han observado concentraciones de bilirrubina superiores a 513 mol/L (30 mg/100 ml), que no implican necesariamente un pronstico desfavorable. La neutropenia y la linfopenia son transitorias y van seguidas de linfocitosis relativa. Durante la fase aguda son frecuentes los linfocitos atpicos (entre 2 y 20%). En los pacientes con hepatitis vrica aguda es importante determinar el tiempo de protrombina (prothrombin time, PT), porque un aumento de este parmetro puede poner de manifiesto un grave trastorno de la funcin de sntesis, que a su vez indica la existencia de una necrosis hepatocelular extensa e implica un pronstico peor. A veces puede detectarse un aumento del PT con slo ligeras elevaciones de las concentraciones sricas de aminotransferasas y de bilirrubina. Las nuseas y los vmitos prolongados, la ingestin insuficiente de hidratos de carbono y las reservas insuficientes de glucgeno heptico son factores que pueden contribuir a la hipoglucemia que se observa ocasionalmente en los pacientes con hepatitis vrica grave. La fosfatasa alcalina srica puede ser normal o estar slo ligeramente elevada, mientras que en la hepatitis vrica aguda no complicada es raro que descienda la albmina srica. En algunos pacientes se ha constatado esteatorrea leve y transitoria, as como ligera microhematuria y proteinuria mnima. Durante la hepatitis vrica aguda es frecuente una difusa y ligera elevacin de la globulina gamma. Durante la fase aguda de la hepatitis, las IgG e IgM sricas estn aumentadas en alrededor de la tercera parte de los pacientes, aunque la elevacin de IgM es ms caracterstica de la hepatitis A aguda. Durante el perodo agudo de la hepatitis vrica pueden detectarse anticuerpos contra el msculo liso y contra otros elementos celulares, y ocasionalmente se comprueban ttulos bajos de factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y anticuerpo heterfilo. En las hepatitis C y D pueden aparecer anticuerpos antimicrosomas de hgado y rin (anti-LKM); sin embargo, la clase de anticuerpos anti-LKM es diferente en cada tipo de hepatitis y en ambos casos tambin difiere de los que se detectan en la hepatitis crnica autoinmunitaria de tipo 2 (cap. 287). Los autoanticuerpos presentes en la hepatitis vrica son inespecficos y pueden aparecer en el curso de otras enfermedades vricas y generales. Por el contrario, los anticuerpos especficos de virus, que aparecen durante la infeccin por virus de hepatitis o despus de sta, son marcadores serolgicos con utilidad diagnstica. Como ya se dijo, actualmente se dispone de pruebas serolgicas que permiten establecer el diagnstico de hepatitis A, B, D y C, pero en la prctica clnica habitual no se dispone de pruebas
para detectar el HAV en heces o en suero. Por tanto, el diagnstico de hepatitis de tipo A se basa en la identificacin de anti-HAV IgM durante la fase aguda de la enfermedad (fig. 285-2). En este anlisis, el factor reumatoide puede originar falsos positivos. Suele ser posible diagnosticar una infeccin por HBV al detectar el HBsAg en el suero. En raras ocasiones, la concentracin de HBsAg es demasiado baja para ser detectada durante la infeccin aguda por el HBV, incluso con la actual generacin de inmunoanlisis de alta sensibilidad. En estos casos, el diagnstico puede establecerse por la presencia de IgM anti-antgeno central de hepatitis B. El ttulo del HBsAg guarda poca relacin con la gravedad clnica de la enfermedad. Es ms, puede existir una correlacin inversa entre la concentracin srica de HBsAg y el grado de lesin hepatocelular. Por ejemplo, los ttulos son ms altos en pacientes inmunodeprimidos, ms bajos en la hepatopata crnica (aunque ms altos en las formas leves de hepatitis crnica que en las graves) y muy bajos en la hepatitis aguda fulminante. Estas observaciones sugieren que, en la hepatitis B, el grado de lesin hepatocelular y la evolucin clnica guardan quiz ms relacin con las variaciones en la respuesta inmunitaria del paciente frente al HBV que con la cantidad de HBsAg circulante. Sin embargo, en las personas inmunocompetentes existe una correlacin entre los marcadores de multiplicacin del HBV y la lesin heptica (vase ms adelante). Otro marcador serolgico que puede ser valioso en los pacientes con hepatitis B es el HBeAg, que encuentra su principal utilidad clnica como ndice del grado de infecciosidad. Como el HBeAg est presente de modo constante durante la fase temprana de la hepatitis B aguda, su determinacin est indicada sobre todo en el seguimiento de la infeccin crnica. En los pacientes con antigenemia de superficie del HBV de duracin desconocida, por ejemplo donantes de sangre en los que se detecta positividad para HBsAg y que son remitidos al mdico para estudio, la determinacin del IgM anti-HBc puede ser til para diferenciar entre una infeccin aguda o reciente (IgM anti-HBc positiva) o una infeccin crnica por el HBV (IgM anti-HBc negativa, IgG anti-HBc positiva). En los pacientes con ttulos elevados de factor reumatoide puede existir falsa positividad para IgM anti-antgeno central de hepatitis B. En los pacientes con hepatitis B aguda es raro detectar anti-HBs en presencia de HBsAg, pero de 10 a 20% de las personas con infeccin crnica por el HBV pueden presentar concentraciones bajas de anti-HBs. Este anticuerpo no est dirigido contra el determinante a comn de grupo, sino contra el determinante de subtipo heterotpico (p. ej., HBsAg del subtipo ad con anti-HBs del subtipo y). En la mayora de los casos este espectro serolgico no puede atribuirse a infeccin por dos subtipos diferentes del HBV, y la presencia de este anticuerpo no puede interpretarse como un anuncio de la depuracin inminente del HBsAg. Cuando se detecta este anticuerpo, su presencia carece de significado clnico conocido (vase antes "Virologa y etiologa"). Tras la inmunizacin con la vacuna de la hepatitis B, que est compuesta slo por HBsAg, el nico marcador serolgico que aparece es el anti-HBs. El cuadro 285-3 muestra un resumen de los
patrones serolgicos que suelen encontrarse en relacin con la hepatitis B y cmo interpretarlos. Ya se dispone de mtodos para detectar DNA del HBV en el hgado y en el suero. Al igual que el HBeAg, el DNA del HBV es un indicador de multiplicacin del HBV, pero los anlisis de DNA del HBV son ms sensibles y cuantitativos. Los anlisis de hibridacin del DNA del HBV tienen una sensibilidad aproximada de 105 a 106 viriones/ml, un umbral por debajo del cual la infecciosidad y la lesin heptica son limitadas y el HBeAg suele ser indetectable. Actualmente, las pruebas de DNA del HBV han cambiado de los anlisis de hibridacin, insensibles, a los anlisis de amplificacin, por ejemplo el anlisis basado en la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), que permite detectar cifras tan bajas como 100 a 1 000 viriones/ml. Con el aumento de la sensibilidad, los anlisis de amplificacin siguen siendo positivos muy por debajo de los niveles de infectividad y lesin heptica. Estos marcadores son tiles para el seguimiento de la multiplicacin del HBV en los pacientes con hepatitis B crnica que reciben quimioterapia antivrica, por ejemplo con interfern o lamivudina (cap. 287). En las personas inmunocompetentes parece existir una correlacin general entre el grado de multiplicacin del HBV, puesto de manifiesto por la tasa de DNA del HBV en el suero, y la intensidad de la lesin heptica. Hay un paralelismo entre los ttulos elevados de DNA del HBV, la expresin marcada de antgenos vricos y la actividad necroinflamatoria en el hgado, salvo que una inmunodepresin interfiera en las respuestas de las clulas T citolticas frente a las clulas infectadas por el virus; el decremento de la multiplicacin del HBV con medicamentos antivricos tiende a asociarse a una mejora de la histologa heptica.
Cuadro 285-3. Caractersticas serolgicas ms comunes de la infeccin por hepatitis B HBsAg Anti-HBs Anti-HBc HBeAg Anti-HBe Interpretacin
+ + + IgM IgG IgG + + + Hepatitis B aguda de alta infectividad Hepatitis B crnica de alta infectividad 1. Hepatitis B aguda tarda o crnica de baja infectividad 2. Hepatitis B sin el antgeno HBeAg ("mutante precentral") (crnica o rara vez aguda) + + + +/ +/ 1. HBsAg de un subtipo y anti-HBs heterotpica (comn) 2. Proceso de seroconversin de HBsAg a anti-HBs (rara) IgM +/ +/ 1. Hepatitis B aguda 2. "Ventana" anti-HBc IgG +/ 1. Portador de bajo nivel de hepatitis B 2. Hepatitis B en el pasado remoto
+ +
IgG
+/
Recuperacin de hepatitis B 1. Inmunizacin con HBsAg (despus de vacunacin) 2. Hepatitis B en el pasado remoto (?) 3. Resultado positivo falso
En los pacientes con hepatitis C es frecuente la elevacin intermitente de las aminotransferasas. Se puede realizar un diagnstico serolgico especfico de hepatitis C demostrando la presencia de antiHCV en el suero. Si se utilizan inmunoanlisis de segunda o tercera generaciones (que detectan anticuerpos contra protenas no estructurales y contra las de la nucleocpside), se puede detectar anti-HCV en la hepatitis aguda ya durante la fase inicial de elevacin de la actividad de las aminotransferasas. Este anticuerpo puede no detectarse nunca en 5 a 10% de los pacientes con hepatitis C aguda, y la concentracin de anti-HCV puede hacerse indetectable tras la recuperacin de una hepatitis C aguda. En los pacientes con hepatitis C crnica, el anti-HCV se detecta en ms de 95% de los casos. A causa de la falta de especificidad de los inmunoanlisis para anti-HCV, stos pueden inducir a confusin, especialmente en las personas con baja probabilidad previa de infeccin, como los donantes voluntarios de sangre o los que tienen factor reumatoide circulante, que se puede unir de manera inespecfica a los reactivos del anlisis. En estos casos es conveniente realizar un anlisis complementario con inmunotransferencia recombinante (recombinant immunoblot assay, RIBA), en el que el suero se incuba con una tira de nitrocelulosa que contiene bandas de protena vrica, con el fin de establecer cules son las protenas vricas especficas contra las que se dirige el anti-HCV (vase antes "Virologa y etiologa"). Estas determinaciones con RIBA se utilizan de manera sistemtica para confirmar la reactividad al anti-HCV en los donantes de sangre, aunque en muchas situaciones clnicas han sido sustituidas por la determinacin del RNA del HCV. ste es el anlisis ms sensible para detectar una infeccin por el HCV, y constituye la norma para establecer un diagnstico de hepatitis C. El RNA del HCV puede detectarse ya antes de que se produzca la elevacin de la actividad de las aminotransferasas y de la aparicin del anti-HCV en los pacientes con hepatitis C aguda. Adems, en los pacientes con hepatitis C crnica (incluso en algunas personas con pruebas de funcin heptica normal, es decir, en portadores asintomticos) el RNA del HCV sigue detectndose indefinidamente, en la mayor parte de las ocasiones de modo continuo y en otras de modo intermitente. En la pequea minora de pacientes con hepatitis C carentes de anti-HCV el diagnstico puede basarse en la deteccin de RNA del HCV. Si todos estos anlisis son negativos y el paciente presenta un cuadro claro de hepatitis tras una exposicin percutnea a sangre o a sus derivados, cabe sospechar el diagnstico de hepatitis originada por otro agente an no identificado. Para detectar el RNA del HCV se necesitan tcnicas de amplificacin; actualmente se dispone de dos. Una es el anlisis del DNA complementario de cadena ramificada (branched-chain complementary DNA, bDNA), en el que se amplifica la seal de deteccin (una enzima detectable colorimtricamente unida a una sonda de DNA complementario). La otra tcnica entraa la
amplificacin del segmento en estudio, es decir, la sntesis de mltiples copias del genoma vrico; lo anterior se puede hacer con PCR o TMA, en el cual el RNA vrico es transcrito en forma inversa en DNA complementario, para ser amplificado en ciclos repetidos de sntesis de DNA. Los dos procedimientos se pueden utilizar como tcnicas cuantitativas y para medicin de la "carga" vrica relativa; PCR y TMA, con sensibilidad de 102 UI/ml, son ms sensibles que bDNA, que posee sensibilidad de 105. La estimacin de la carga o el nmero de virus no constituye un marcador fiable de la intensidad de la enfermedad o del pronstico, pero es til para anticipar la reactividad relativa a los antivricos. Lo mismo es vlido para la cuantificacin del genotipo de HCV (cap. 287). Algunos pacientes con hepatitis C tienen anti-HBc aislado en sangre, algo que pone de manifiesto la frecuencia con que determinados grupos de poblacin estn expuestos a diversos agentes productores de hepatitis y transmitidos por la sangre. En estos casos, el anti-HBc es casi invariablemente del tipo IgG y suele indicar una infeccin por HBV ocurrida en un pasado remoto, y raras veces una infeccin actual por el HBV con un nivel bajo de viremia. La existencia de infeccin por el HDV puede identificarse demostrando en el hgado el antgeno del HDV o, lo que es ms prctico, poniendo de manifiesto la seroconversin del anti-HDV (aumento del ttulo o aparicin de novo de anti-HDV). El antgeno HDV circulante, tambin diagnstico de infeccin aguda, slo es detectable, si acaso, durante un breve perodo. Dado que el anti-HDV deja de detectarse una vez que desaparece el HBsAg, es difcil realizar un diagnstico serolgico retrospectivo de infeccin aguda autolimitada simultnea por HBV y HDV. El diagnstico precoz de la infeccin aguda se puede ver dificultado por el retraso en la aparicin de anti-HDV, que quiz sea de hasta 30 o 40 das. Cuando un paciente con hepatitis aguda tiene HBsAg y anti-HDV en el suero, la determinacin del tipo de anti-HBc es til para establecer la relacin entre las infecciones por el HBV y el HDV. Aunque la IgM anti-HBc no diferencia de manera absoluta la infeccin aguda por el HBV de la crnica, su presencia es un ndice fiable de infeccin reciente, y su ausencia, de infeccin en un pasado remoto. En la infeccin aguda simultnea por el HBV y el HDV se detectar IgM anti-HBc, mientras que en la infeccin aguda por el HDV sobreaadida a infeccin crnica por el HBV, el anti-HBc ser del tipo inmunoglobulina G. Los anlisis para detectar RNA del HDV ayudan a establecer si existe multiplicacin activa del HDV y el grado de infecciosidad. Actualmente, las sondas para identificar este marcador estn disponibles en un nmero limitado de laboratorios de investigacin. En algunos pases fuera de Estados Unidos se dispone en el comercio de mtodos diagnsticos de hepatitis E; en ese pas las tcnicas diagnsticas se realizan en los Centers for Disease Control and Prevention. Raras veces se precisa o est indicada la biopsia heptica en la hepatitis vrica aguda, salvo cuando hay dudas diagnsticas o clnicas sugerentes de una hepatitis crnica. Para evaluar la hepatitis vrica aguda cabe aplicar un algoritmo diagnstico. Un paciente con hepatitis aguda debe ser sometido a cuatro pruebas serolgicas: HBsAg, IgM anti-HAV, IgM anti-
HBc y anti-HCV (cuadro 285-4). La presencia de HBsAg, con o sin IgM anti-HBc, indica infeccin por el HBV. Si hay IgM anti-HBc, la infeccin por el HBV es aguda. Si no existe IgM anti-HBc, la infeccin por el HBV se considera crnica. Se puede establecer el diagnstico de hepatitis B aguda en ausencia de HBsAg si se detecta IgM anti-HBc. El diagnstico de hepatitis A aguda se basa en la presencia de IgM anti-HAV. Si la IgM anti-HAV coexiste con HBsAg puede establecerse el diagnstico de infeccin simultnea por el HAV y el HBV. Si se detecta IgM anti-HBc (con o sin HBsAg), el paciente padece simultneamente hepatitis A y B agudas, mientras que si no se detecta IgM anti-HBc el paciente padece una hepatitis A aguda sobreaadida a una infeccin crnica por el HBV. Si se detecta y se confirma la presencia de anti-HCV, hay bases para diagnosticar una hepatitis C aguda. En ocasiones, para establecer el diagnstico es necesario determinar el RNA del HCV, o repetir los anlisis de anti-HCV a lo largo de la evolucin de la enfermedad. La ausencia de cualquier marcador serolgico apoya el diagnstico de hepatitis "no A, no B, no C" si el contexto epidemiolgico es el adecuado.
Cuadro 285-4. Estudio diagnstico simplificado en pacientes con hepatitis aguda Anlisis serolgicos en el suero del paciente HBsAg IgM antiHAV
+ + + +
IgM antiHBc
+
Anti-HCV Interpretacin diagnstica

Hepatitis B aguda Hepatitis B crnica Hepatitis A aguda superpuesta a hepatitis B crnica
+ + +
+ +
Hepatitis A y B agudas Hepatitis A aguda Hepatitis A y B agudas (HBsAg por debajo del umbral de deteccin)
Hepatitis B aguda (HBsAg por debajo del umbral de deteccin)
Hepatitis C aguda
En los pacientes con hepatitis crnica, los anlisis iniciales deben ser HBsAg y anti-HCV. La presencia de anti-HCV apoya, y la determinacin del RNA del HCV confirma, el diagnstico de hepatitis C crnica. Si se establece un diagnstico serolgico de hepatitis B crnica, para valorar el grado de infecciosidad est indicado realizar anlisis de HBeAg y anti-HBe. La determinacin de DNA del HBV en estos pacientes proporciona un mtodo ms sensible y cuantitativo para valorar la multiplicacin vrica y resulta, por tanto, muy til durante el tratamiento antivrico (cap. 287). En los pacientes con hepatitis B, la determinacin de anti-HDV parece til en las siguientes circunstancias: casos graves y fulminantes, casos crnicos graves, casos de exacerbacin similar a
una hepatitis aguda en los pacientes con hepatitis B crnica, personas con exposiciones percutneas frecuentes y personas que viven en zonas donde la infeccin por HDV es endmica.
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Pronstico
Casi todos los pacientes previamente sanos con hepatitis A se recuperan por completo de su enfermedad sin ninguna secuela clnica. Del mismo modo, en la hepatitis B aguda, de 95 a 99% de los pacientes siguen una evolucin favorable y se recuperan por completo. Existen no obstante determinados rasgos clnicos y de laboratorio que anuncian una evolucin ms complicada y prolongada. Los pacientes de edad avanzada y con enfermedades subyacentes graves pueden seguir una evolucin prolongada y tienen ms probabilidades de sufrir una hepatitis grave. La aparicin como rasgos clnicos iniciales de ascitis y edema perifrico o de sntomas de encefalopata heptica sugiere un mal pronstico. Adems, el alargamiento del PT, la concentracin baja de albmina srica, la hipoglucemia o tasas muy elevadas de bilirrubina, sugieren afeccin hepatocelular grave. Los pacientes con estas caractersticas clnicas y de laboratorio requieren ingreso hospitalario inmediato. La mortalidad en las hepatitis A y B es muy baja (casi 0.1%) pero aumenta en los pacientes de edad avanzada o con enfermedades debilitantes subyacentes. La tasa de mortalidad en los pacientes con hepatitis B aguda cuya situacin clnica requiere su ingreso es del 1%. La hepatitis C es menos grave durante la fase aguda que la hepatitis B, y la posibilidad de que sea anictrica es mayor; la mortalidad es infrecuente pero se desconoce su tasa exacta. En epidemias de hepatitis E transmitidas a travs del agua en India y en el resto de Asia la tasa de mortalidad es de 1 a 2%, y hasta de 10 a 20% en mujeres embarazadas. Los pacientes con hepatitis B y D agudas simultneas no presentan necesariamente una mayor tasa de mortalidad que los afectados slo por hepatitis B aguda; sin embargo, en varios brotes epidmicos recientes de infeccin aguda simultnea por HBV y HDV en drogadictos, la tasa de mortalidad ha sido de aproximadamente 5% del total de casos. En los casos de sobreinfeccin por HDV en una persona con hepatitis B crnica, la probabilidad de sufrir una hepatitis fulminante y de morir aumenta en grado considerable. Aunque la tasa de mortalidad de la hepatitis D no se ha definido con exactitud, en brotes epidmicos de sobreinfeccin grave por el HDV de poblaciones concretas con alta tasa de portadores de hepatitis B, la tasa de mortalidad ha superado el 20 por ciento.
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Complicaciones y secuelas
Una pequea proporcin de pacientes con hepatitis A sufre una recada en la hepatitis al cabo de semanas o meses de haberse recuperado aparentemente de la hepatitis aguda. Las recadas se caracterizan por recurrencia de los sntomas, elevacin de las aminotransferasas, en ocasiones ictericia, y eliminacin fecal del HAV. Otra forma poco habitual de hepatitis A es la hepatitis colesttica, caracterizada por ictericia colesttica prolongada y prurito. En raras ocasiones las alteraciones en los resultados de las pruebas hepticas persisten durante muchos meses, incluso ms de un ao; pero aunque se produzcan estas complicaciones, la hepatitis A es una enfermedad limitada que no evoluciona a hepatopata crnica. Durante la fase prodrmica de la hepatitis B aguda, aparece en 5 a 10% de los pacientes un sndrome similar a la enfermedad del suero que se caracteriza por artralgias o artritis, erupcin, angioedema y, en raras ocasiones, hematuria y proteinuria. Este sndrome se produce antes de que emerja clnicamente la ictericia, y con frecuencia se diagnostica de manera errnea como enfermedades reumatolgicas. El diagnstico se establece determinando la concentracin de aminotransferasas sricas, que prcticamente siempre estn elevadas, y el HBsAg en el suero. Como ya se dijo, la EMC es un trastorno por inmunocomplejos que complica la hepatitis C crnica y es parte del espectro de las enfermedades linfoproliferativas por linfocitos B, que en raras situaciones evolucionan hasta transformarse en linfoma de clulas B (cap. 97). Tambin se ha concedido atencin a los vnculos entre la hepatitis C y los trastornos cutneos como la porfiria cutnea tarda y el liquen plano. Se desconoce si existe algn mecanismo de tales vnculos. La complicacin ms temible de la hepatitis vrica es la hepatitis fulminante (necrosis masiva del hgado), que por fortuna es rara. Se observa predominantemente en las hepatitis B y D, y tambin en la E, pero algunos casos fulminantes raros de hepatitis A ocurren ms a menudo en adultos mayores y en personas con alguna hepatopata crnica subyacente, que incluye, segn algunas notificaciones, hepatitis B y C crnica. La hepatitis B comprende ms de 50% de los casos de hepatitis fulminante, y una proporcin considerable de ellos estn vinculados con la infeccin por HDV, y otros casos, con la hepatitis C crnica subyacente. La hepatitis fulminante es rara en la hepatitis C, pero como ya se dijo complica 1 a 2% de todos los casos de hepatitis E y hasta 20% de los casos en mujeres gestantes. Los pacientes suelen presentar signos y sntomas precoces de encefalopata heptica que puede desembocar en coma profundo. El hgado suele ser pequeo y el PT est muy aumentado. La combinacin de decremento rpido del tamao del hgado, aumento
muy rpido de la concentracin de bilirrubina y prolongacin marcada del PT, incluso con decremento de la concentracin de aminotransferasas, junto con signos clnicos de confusin, desorientacin, somnolencia, ascitis y edema, indica que el paciente sufre insuficiencia heptica con encefalopata. Es frecuente el edema cerebral. Los acontecimientos terminales habituales son compresin del tronco enceflico, hemorragia digestiva, sepsis, insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular e insuficiencia renal. La mortalidad es muy elevada (superior al 80% en los pacientes en coma profundo), pero los enfermos que sobreviven pueden experimentar una recuperacin bioqumica e histolgica completas. Si se localiza a tiempo un hgado de donante, el trasplante heptico puede salvar la vida a los enfermos con hepatitis fulminante (cap. 291). Es muy importante documentar la desaparicin del HBsAg tras la aparente recuperacin de una hepatitis B aguda. Antes de que se dispusiera de mtodos de laboratorio adecuados para distinguir entre hepatitis aguda y exacerbaciones agudas de una hepatitis B crnica (reactivaciones espontneas), los datos disponibles sugeran que alrededor de 10% de los pacientes mantenan la positividad del HBsAg durante ms de seis meses desde el comienzo clnicamente aparente de una hepatitis B aguda. En la mitad de estas personas, en los aos siguientes se comprobaba la desaparicin del antgeno de la circulacin, pero el otro 5% segua siendo HBsAg positivo de forma crnica. Observaciones ms recientes sugieren que la tasa real de infeccin crnica tras una hepatitis B aguda clnicamente manifiesta es de 1% en adultos jvenes, normales e inmunocompetentes. Es posible que las estimaciones ms elevadas de antes hayan estado sesgadas por la inclusin inadvertida de casos de exacerbacin aguda en pacientes infectados crnicamente; estos pacientes con positividad crnica para HBsAg antes de sufrir la exacerbacin raras veces experimentan tras ella la seroconversin a la negatividad del HBsAg. Independientemente de que la tasa de cronicidad sea de 10 o 1%, estos pacientes tienen anti-HBc en el suero; el anti-HBs puede no detectarse, o detectarse slo en ttulos bajos dirigidos contra el subtipo antignico de especificidad opuesta (vase antes "Datos de laboratorio", en este captulo). Estos pacientes pueden 1) ser portadores asintomticos; 2) presentar una hepatitis crnica leve, o 3) padecer una hepatitis moderada a grave, con o sin cirrosis. La probabilidad de convertirse en portador de HBsAg tras haber sufrido una infeccin aguda por el HBV es especialmente elevada en recin nacidos, personas con sndrome de Down, pacientes en hemodilisis crnica y sujetos inmunodeprimidos, incluidos los infectados por el virus de inmunodeficiencia humana. La hepatitis crnica es una importante complicacin tarda de la hepatitis B aguda que aparece en una pequea proporcin de los casos agudos, pero que resulta ms frecuente en los sujetos que presentan infeccin crnica sin haber sufrido la enfermedad aguda (cap. 287). Hay ciertos datos clnicos y de laboratorio que sugieren la progresin de una hepatitis aguda hacia una hepatitis crnica: 1)ausencia de resolucin completa de sntomas clnicos como anorexia, prdida de peso y fatiga, as como persistencia de hepatomegalia; 2) presencia de necrosis en puentes o multilobulillar en la biopsia heptica coincidiendo con una hepatitis prolongada y grave; 3) ausencia de normalizacin completa de aminotransferasas, bilirrubina y globulinas en el suero en los seis a
12 meses que siguen a la enfermedad aguda, y 4) presencia mantenida de HbeAg por tres meses y de HBsAg durante seis meses despus de iniciada la hepatitis aguda. Aunque la hepatitis D aguda no aumenta el riesgo de paso a la cronicidad de una hepatitis B aguda simultnea, la hepatitis D puede incrementar la gravedad de la hepatitis B crnica. La sobreinfeccin por hepatitis D puede transformar una hepatitis B crnica asintomtica o leve en una hepatitis crnica grave y progresiva y cirrosis; tambin puede acelerar la evolucin de la hepatitis B crnica. Algunas sobreinfecciones por el HDV en pacientes con hepatitis B crnica originan hepatitis fulminante. Aunque las infecciones por el HDV y el HBV se asocian con afeccin heptica grave, en algunos pacientes slo producen una hepatitis leve e incluso un estado de portador asintomtico, y la enfermedad puede volverse indolente tras los primeros aos de la infeccin. Despus de la infeccin aguda por HCV, la posibilidad de que persista en la forma de infeccin crnica va de 85 a 90%. Muchos pacientes con hepatitis C crnica no tienen sntomas, pero puede surgir cirrosis hasta en 20% luego de 10 a 20 aos de acaecida la enfermedad aguda; en algunas series de casos, se notific cirrosis incluso en la mitad de los enfermos de hepatitis C crnica. A pesar de que esta ltima forma de la enfermedad comprende como mnimo 40% de los casos de hepatopata crnica y de enfermos a quienes se practica trasplante del hgado por hepatopata terminal en Estados Unidos y Europa, en la mayora de los enfermos de hepatitis C crnica las cifras de morbilidad y mortalidad son limitadas en los primeros 20 aos de haber comenzado la infeccin. Es posible que la evolucin de la hepatitis mencionada sea influida por genotipos de la hepatitis C, fecha de contagio, duracin de la infeccin, inmunodepresin, consumo excesivo de bebidas alcohlicas como trastorno coexistente, otras infecciones por virus de hepatitis y coinfeccin por VIH. De hecho, en sujetos con infeccin por VIH (cap. 173) se identifican con frecuencia cada vez mayor casos de hepatitis B y C crnicas de evolucin rpida. En cambio, HAV o HEV no originan hepatopata crnica. Algunas complicaciones raras de la hepatitis vrica son pancreatitis, miocarditis, neumona atpica, anemia aplsica, mielitis transversa y neuropata perifrica. Las personas con hepatitis B crnica, en especial aqullas que adquirieron la infeccin durante los primeros aos de su vida y en especial quienes son portadores de HBeAg, tienen un riesgo elevado de padecer carcinoma hepatocelular. El riesgo de carcinoma hepatocelular est tambin incrementado en los pacientes con hepatitis C crnica, en los cuales est restringido prcticamente a los que tienen cirrosis, y aparece varias dcadas, casi siempre tres, despus del comienzo de la enfermedad (cap. 78). En los nios, la hepatitis B cursa en raras ocasiones como una hepatitis anictrica con una erupcin papulosa no pruriginosa en cara, nalgas y extremidades, junto con linfadenopata (acrodermatitis papular de la infancia o sndrome de Gianotti-Crosti).
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Diagnstico diferencial
Ciertas enfermedades vricas, como la mononucleosis infecciosa o las debidas a citomegalovirus, herpes simple y virus coxsackie, as como la toxoplasmosis, pueden compartir determinadas caractersticas clnicas con la hepatitis vrica y originar una elevacin de las aminotransferasas sricas y, con menor frecuencia, de la concentracin de bilirrubina srica. Anlisis como la determinacin de anticuerpos heterfilos y las pruebas serolgicas para identificar estos agentes pueden ser tiles en el diagnstico diferencial si las determinaciones de HBsAg, anti-HBc, IgM antiHAV y anti-HCV son negativas. Casi todas las infecciones vricas generales pueden producir elevaciones de las aminotransferasas; otras causas raras de lesin heptica que se confunden con hepatitis vrica son las infecciones por Leptospira, Candida, Brucella, Mycobacterias y Pneumocystis. Es muy importante recoger con cuidado los antecedentes de toma de medicamentos, puesto que muchos frmacos y algunos anestsicos pueden producir un cuadro de hepatitis aguda o de colestasis (cap. 286). Igual importancia tienen los antecedentes inexplicables de "episodios repetidos" de hepatitis aguda, que deben alertar al mdico sobre la posibilidad de que el trastorno subyacente sea una hepatitis crnica. Tambin hay que tener presente la hepatitis alcohlica, aunque las concentraciones de aminotransferasas sricas no suelen estar tan elevadas y se observan otros estigmas de alcoholismo. La presencia en la biopsia heptica de infiltracin grasa, reaccin inflamatoria neutrfila y "hialina alcohlica" son datos que apoyan un origen alcohlico de la lesin heptica ms que vrico. Dado que la hepatitis aguda puede manifestarse con dolor en el hipocondrio derecho, nuseas, vmitos, fiebre e ictericia, es frecuente confundirla con colecistitis aguda, coledocolitiasis o colangitis ascendente. Los pacientes con hepatitis aguda toleran mal la ciruga y por tanto es importante excluir este diagnstico; y, en casos poco claros, puede ser necesario realizar una biopsia heptica percutnea antes de la laparotoma. En los ancianos, la hepatitis vrica a menudo se diagnostica como ictericia obstructiva secundaria a coledocolitiasis o a carcinoma del pncreas. Dado que la hepatitis aguda en el anciano puede ser bastante grave y que la mortalidad operatoria es elevada, es necesario realizar un estudio exhaustivo que incluya anlisis bioqumicos, estudios radiogrficos del rbol biliar e incluso una biopsia heptica para excluir una hepatopata parenquimatosa primaria. Otra situacin clnica que puede remedar una hepatitis aguda es la insuficiencia ventricular derecha con congestin heptica pasiva, o los sndromes de hipoperfusin, como el que acompaa a choque, hipotensin grave o insuficiencia ventricular izquierda. En esta amplia gama de trastornos hay que incluir tambin todos aqullos que interfieren
en el retorno venoso al corazn, como el mixoma auricular, la pericarditis constrictiva, la obstruccin de las venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) o la enfermedad venooclusiva. Las manifestaciones clnicas suelen diferenciar estos trastornos vasculares de la hepatitis vrica. Durante el embarazo pueden confundirse con la hepatitis vrica el hgado graso agudo del embarazo, la colestasis del embarazo, la eclampsia y el sndrome HELLP (hemlisis, alteracin de los anlisis hepticos [elevated liver tests] y descenso de las plaquetas). En muy raras ocasiones, los tumores con metstasis hepticas pueden remedar una hepatitis vrica aguda e incluso fulminante. En ocasiones, se confunden con la hepatitis trastornos genticos o metablicos del hgado (como la enfermedad de Wilson o la deficiencia de antitripsina alfa1) y tambin el hgado graso no alcohlico.
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Tratamiento
Tratamiento de la fase aguda
En la hepatitis B, 99% de los adultos previamente sanos que presentan un cuadro clnico evidente de hepatitis aguda se recuperan del todo; por tanto, es poco probable que el tratamiento antivrico mejore las tasas de recuperacin, y no es necesario emplearlo. En los casos raros de hepatitis B aguda grave, se ha intentado con xito el tratamiento con lamivudina (en dosis de 100 mg/da por va oral), uno de los anlogos de nuclesido empleados para el tratamiento de la hepatitis B crnica (cap. 287). Sin embargo, no se han llevado a cabo ensayos clnicos para comprobar la eficacia de esta estrategia, la hepatitis B aguda grave no es una indicacin aprobada para este tratamiento y se desconoce su duracin necesaria. En los casos tpicos de hepatitis C aguda, la recuperacin es rara y la progresin a la hepatitis crnica es la norma; los metaanlisis de pequeos ensayos clnicos sugieren que el tratamiento con interfern alfa (3 millones de U por va subcutnea tres veces por semana) es beneficioso, pues reduce considerablemente la tasa de cronicidad, al inducir respuestas mantenidas en 30 a 70% de los pacientes. En un estudio multicntrico de 44 sujetos con hepatitis C sintomtica aguda en Alemania, la administracin intensiva de interfern alfa (5 millones de U en plano subcutneo todos los das durante cuatro semanas, para seguir con la misma dosis tres veces por semana, otras 20 semanas) en un promedio de tres meses despus de la infeccin, produjo un ndice de respuesta virolgica sostenida de 98%. En dicho estudio se recomienda tratar la hepatitis C aguda, pero no se precisa la duracin del tratamiento ni el momento para emprenderlo. Muchas autoridades optan por el mejor rgimen identificado para el tratamiento de la hepatitis C crnica, que es la administracin de interfern pegilado de larga accin ms ribavirina, un anlogo de nuclesido. La eficacia de tal combinacin es mayor que la de la monoterapia estndar a base de interfern (cap. 287). Dada la intensa reduccin que se ha producido en las dos ltimas dcadas en la frecuencia de la hepatitis C aguda, ya son raras las oportunidades para identificar y tratar a los pacientes con esta enfermedad. No obstante, los epidemilogos de los hospitales todava debern atender a profesionales sanitarios que se pinchan accidentalmente con agujas contaminadas con hepatitis C; vigilando la elevacin de los niveles de ALT y del RNA del HCV despus de estos accidentes es posible identificar la aparicin de la hepatitis C aguda, y en tal caso debe iniciarse el tratamiento. Aparte de estas consideraciones teraputicas especficas, en la mayora de los casos de hepatitis vrica aguda tpica no suele ser necesario ningn tratamiento especfico. Aunque las formas clnicas
graves exigen hospitalizacin, la mayora de los pacientes no precisan atencin hospitalaria. El reposo en cama estricto y prolongado no es esencial para la recuperacin total, pero muchos pacientes mejoran con una restriccin de la actividad fsica. Es deseable que la dieta sea hipercalrica, y dado que muchos pacientes sienten nuseas al final del da, el aporte calrico principal se tolera mejor por la maana. La nutricin intravenosa es necesaria en la fase aguda si el paciente sufre vmitos persistentes y no puede alimentarse adecuadamente por va oral. Hay que evitar los medicamentos que causan reacciones adversas, como colestasis, y aqullos que son metabolizados por el hgado. Si surge prurito intenso, es til la colestiramina, resina que secuestra sales biliares. La corticoterapia no es til en la hepatitis vrica aguda, incluso en casos graves que se acompaan de necrosis confluente, y puede ser peligrosa. Casi nunca es necesario el aislamiento fsico de los pacientes con hepatitis en una habitacin y bao individual, salvo en los casos de hepatitis A o E con incontinencia fecal, o de hepatitis B (con o sin hepatitis D concomitante) o C con hemorragia profusa y no controlada. Dado que la mayora de los pacientes hospitalizados con hepatitis A no excretan el HAV por las heces o lo hacen en muy pequea cantidad, la posibilidad de que transmitan el HAV durante su ingreso es baja. Por tanto, las enojosas precauciones enterales no se recomiendan actualmente. Deben utilizarse guantes para manejar los cmodos o la materia fecal de los pacientes con hepatitis A, pero estas precauciones no difieren de las que se recomiendan en todos los pacientes hospitalizados. En los pacientes con hepatitis B y C hay que hacer hincapi en las precauciones con la sangre, evitando el contacto directo con sangre y otros lquidos corporales mediante el uso de guantes. No son necesarias las precauciones entricas. Nunca se insistir lo suficiente en la importancia de las precauciones higinicas sencillas, como el lavado de manos. Las precauciones que se toman con todos los pacientes deben aplicarse a los que tienen hepatitis vrica. Los pacientes hospitalizados deben recibir el alta cuando se haya producido una mejora clnica apreciable, acompaada de un descenso significativo de las cifras de aminotransferasas y de bilirrubina sricas y la normalizacin del PT. Una elevacin ligera de las aminotransferasas no contraindica que el paciente reanude gradualmente su actividad normal. En la hepatitis fulminante, el objetivo del tratamiento es mantener al paciente con vida a travs del control del equilibrio hidroelectroltico, el apoyo circulatorio y respiratorio, el control de la hemorragia, la correccin de la hipoglucemia y el tratamiento de otras complicaciones de la situacin de coma, en la esperanza de que se produzca la regeneracin y la recuperacin del hgado. Se debe restringir el consumo de protenas y administrar lactulosa o neomicina. Los ensayos controlados han demostrado que el tratamiento con glucocorticoides no es eficaz. De modo similar, no prolongan la supervivencia tcnicas como exanguinotransfusin, plasmafresis, circulacin cruzada humana, perfusin cruzada con hgado de cerdo ni hemoperfusin; sin embargo, en estudios en seres humanos est en fase de evaluacin la eficacia de aparatos de apoyo extracorporal del hgado, que comprenden cmaras de fibra hueca con hepatocitos. Un factor que s parece mejorarla es el empleo meticuloso de cuidados intensivos. Cada vez se recurre con ms
frecuencia al trasplante ortotpico de hgado en pacientes con hepatitis fulminante, con resultados excelentes (cap. 291).
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Profilaxis
Ya que las posibilidades teraputicas en la hepatitis vrica aguda son limitadas, y que el tratamiento antivrico de la hepatitis vrica crnica slo resulta eficaz en algunos enfermos (cap. 287), el nfasis se centra en la prevencin mediante la inmunizacin. El planteamiento de la profilaxis es diferente para cada tipo de hepatitis vrica. En el pasado, la inmunoprofilaxis se basaba nicamente en la inmunizacin pasiva con preparaciones de globulinas que contenan anticuerpos y que haban sido sometidas a purificacin mediante fraccionamiento con etanol en fro a partir del plasma de centenares de donantes normales. En la actualidad se dispone adems de vacunas para conseguir la inmunizacin activa contra las hepatitis A y B.
Hepatitis A
Se dispone de inmunizacin pasiva con inmunoglobulina (IG) y de inmunizacin activa con una vacuna de virus muertos. Todas las preparaciones de IG contienen una concentracin suficiente de anti-HAV para ser protectoras. Cuando se administra antes de la exposicin o durante la fase inicial del perodo de incubacin, la IG previene la hepatitis A clnicamente manifiesta. Para la profilaxis posexposicin de contactos ntimos (en el hogar, la actividad sexual o en instituciones) de personas con hepatitis A, se recomienda administrar 0.02 ml/kg tan pronto como sea posible despus de la exposicin; este proceder es eficaz hasta dos semanas despus de la exposicin. No es necesario establecer una profilaxis para los contactos ocasionales (oficina, fbrica, colegio u hospital), en la mayora de las personas mayores, que probablemente sern inmunes, ni en los portadores conocidos de anti-HAV en suero. En guarderas (centros de atencin diurna), la deteccin de casos de hepatitis A entre los nios o el personal debe estimular la aplicacin de inmunoprofilaxis en el centro y en los familiares de los nios. Cuando se detecta la mayor parte de los brotes epidmicos de hepatitis A que tienen un mismo origen, el perodo de incubacin suele estar demasiado avanzado para que la IG sea eficaz; sin embargo, la profilaxis puede reducir la frecuencia de casos secundarios. En las personas que viajan a zonas tropicales, pases en desarrollo o a otras zonas que no forman parte de las rutas tursticas habituales, antes de que se dispusiera de una vacuna se recomendaba la profilaxis con IG. Cuando el viaje duraba menos de tres meses se administraban 0.02 ml/kg; para viajes ms largos o cuando la residencia se fijaba en estas zonas, se recomendaba una dosis de 0.06 ml/kg cada cuatro a seis meses. La administracin de globulina derivada de plasma es innocua; todos los lotes contemporneos de IG se someten a procedimientos de inactivacin vrica y deben estar libres de RNA de HCV, segn lo indiquen los mtodos de PCR. La
administracin intramuscular del lote de IG no se ha acompaado de transmisin de HBV, HCV ni virus de inmunodeficiencia humana. Se ha comprobado que una vacuna inactivada con formol, obtenida a partir de una cepa del HAV atenuada en cultivo de tejidos, es innocua, inmungena y eficaz para prevenir la hepatitis A. Est aprobado su empleo en personas de al menos dos aos de edad y parece conferir proteccin adecuada al cabo de cuatro semanas de la primera dosis. Si puede administrarse al menos cuatro semanas antes de que se vaya a producir una posible exposicin, como un viaje a una zona endmica, la vacuna contra la hepatitis A constituye el mtodo de eleccin para la inmunoprofilaxis preexposicin. Si el viaje es ms inminente, debe administrarse IG (0.02 ml/kg) en un punto de inyeccin distinto, junto con la primera dosis de vacuna. Dado que la vacuna proporciona una proteccin muy duradera (pueden mantenerse concentraciones protectoras de anti-HAV hasta 20 aos despus de la vacunacin), las personas en riesgo permanente (p. ej., que viajen con frecuencia a reas endmicas o que residan en ellas durante perodos prolongados) deben vacunarse; la vacuna elimina la necesidad de administrar inyecciones repetidas de IG. Otros grupos candidatos a recibir la vacuna de la hepatitis A son personal militar, poblaciones con brotes epidmicos cclicos de hepatitis A (p. ej., los nativos de Alaska), empleados de centros de atencin diurna, cuidadores de primates, trabajadores de laboratorio expuestos a la hepatitis A o a muestras de heces, nios de comunidades con gran frecuencia de hepatitis A y pacientes con hepatopata crnica. Dado el incremento del riesgo de hepatitis A fulminante (observada en algunas experiencias, pero no confirmada por otras) entre los pacientes con hepatitis C crnica, este grupo tambin se ha sealado como candidato para recibir la vacuna de la hepatitis A. Otros grupos de poblacin que presenten un aumento del riesgo de sufrir la infeccin tambin deben ser vacunados, como los varones homosexuales, los adictos a drogas por va parenteral y los pacientes con trastornos de la coagulacin que precisan de la administracin frecuente de concentrados de factores de coagulacin. Las recomendaciones en cuanto a dosis y frecuencia varan segn los dos preparados disponibles (cuadro 285-5); ambos se administran por va intramuscular. Se ha descrito que la vacuna de la hepatitis A es eficaz para prevenir los casos secundarios de hepatitis A aguda en los contactos domsticos (convivientes) del paciente, aunque su utilidad como profilaxis en otras situaciones posexposicin todava no se ha demostrado.
Cuadro 285-5. Calendario de vacunacin contra hepatitis A
Edad en aos Nm. de dosis Dosis

HAVRIX (GLAXOSMITHKLINE) 2-18 2 720 ELUa (0.5 ml)
Calendario en meses
0, 6-12
>18 VAQTA (MERCK) 2-17 >17

a
1 440 ELU (1.0 ml) 0, 6-12
2 2
25 U (0.5 ml) 50 U (1.0 ml)
0, 6 0, 6-18
ELU, unidades de inmunoensayo ligado a enzima (enzyme-linked immunoassay units).
Hepatitis B
Hasta 1982, la prevencin de la hepatitis B se basaba en la inmunoprofilaxis pasiva, ya fuera con IG ordinaria, con bajo contenido de anti-HBs, o con inmunoglobulina de la hepatitis B (hepatitis B immune, globulin, HBIG), con ttulo elevado de anti-HBs. Nunca se ha demostrado, y sigue siendo cuestionable, la eficacia de la IG ordinaria; se ha puesto incluso en duda la eficacia de la HBIG, demostrada en varios ensayos clnicos, y su contribucin parece limitarse a reducir la frecuencia de la enfermedad clnica, no a prevenir la infeccin. La primera vacuna para la inmunizacin activa, que apareci en 1982, se obtuvo a partir de partculas esfricas de 22 nm purificadas no infecciosas de HBsAg, extradas del plasma de portadores sanos de HBsAg. En 1987, la vacuna obtenida del plasma fue sustituida por una vacuna obtenida por ingeniera gentica a partir de una levadura recombinante. Esta ltima vacuna est formada por partculas de HBsAg no glucosiladas, pero por lo dems indistinguibles del HBsAg natural; en Estados Unidos existen dos vacunas recombinantes autorizadas. Las recomendaciones actuales para su empleo profilctico pueden dividirse en funcin de que se apliquen antes o despus de la exposicin. La profilaxis contra la hepatitis B previa a la exposicin en situaciones de exposicin frecuente (profesionales sanitarios con riesgo de contacto con sangre, pacientes y personal de unidades de hemodilisis, personas que viven o trabajan en instituciones dedicadas a la atencin de minusvlidos, drogadictos por va parenteral, presos con largas condenas de reclusin, varones homosexuales y personas heterosexuales promiscuas, enfermos que, como los hemoflicos, precisan tratamiento prolongado con cantidades elevadas de derivados sanguneos, contactos domsticos y sexuales de portadores de HBsAg, personas que viven en zonas endmicas o que viajan con frecuencia a stas, nios menores de 18 aos que no hayan sido vacunados, y nios no vacunados nativos de Alaska o de las islas del Pacfico, o que convivan con inmigrantes de la primera generacin procedentes de pases endmicos) debe realizarse con tres inyecciones intramusculares (en el deltoides, no en el glteo) de vacuna contra la hepatitis B en los meses cero, uno y seis. El embarazo no supone una contraindicacin para recibir la vacuna. En zonas poco endmicas para HBV, como Estados Unidos, la estrategia de vacunar a las personas pertenecientes a grupos de alto riesgo no se ha mostrado eficaz a pesar de que se dispone de vacunas contra la hepatitis B seguras
y eficaces. La incidencia de nuevos casos de hepatitis B contina aumentando en Estados Unidos despus de la introduccin de las vacunas; menos de 10% de las personas incluidas en los grupos de alto riesgo han sido vacunadas realmente, y casi 30% de las personas que contraen hepatitis B aguda espordica no pertenecen a ningn grupo de alto riesgo. Por tanto, para influir sobre la frecuencia de la infeccin por el HBV en una zona poco endmica, como Estados Unidos, se aconseja la vacunacin universal en la infancia. En los nios no vacunados nacidos despus de la implantacin de la vacunacin universal en la primera infancia, se aconseja vacunar al comienzo de la adolescencia, a los 11 o 12 aos de edad; esta recomendacin se ha extendido hasta incluir a todos los nios no vacunados entre los cero y 18 aos. En reas en que es hiperendmico el HBV, como Asia, la vacunacin universal de los nios ha originado una disminucin notable (10 a 15 aos) en el ndice de hepatitis B y sus complicaciones. Hay dos vacunas recombinantes contra la hepatitis B que son comparables. Una de ellas contiene 10 g de HBsAg (Recombivax-HB), y la otra, 20 g de HBsAg (Engerix-B). Las dosis recomendadas para cada inyeccin difieren entre ambos preparados (cuadro 285-6).
Cuadro 285-6. Calendario de vacunacin contra hepatitis B antes de exposiciones Grupo destinatario
RECOMBIVAX-HB (MERCK) Lactantes y nios (<11 aos) Adolescentes (11-19 aos) Adultos (20 aos y mayores) Sujetos en hemodilisisa 3 3 3 3 5 g (0.5 ml) 5 g (0.5 ml) 0-2, 1-4, 6-18 0-2, 1-4, 4-6
Nm. de dosis Dosis
Calendario en meses
10 g (1.0 ml) 0-2, 1-4, 4-6 40 g (1.0 ml) 0, 1, 6
ENGERIX-B (GLAXOSMITHKLINE) Lactantes y nios (<10 aos) Adolescentes (10-19 aos) Adultos (20 aos y mayores) Sujetos en hemodilisisa 3 3 3 3 10 g (0.5 ml) 0-2, 1-4, 6-18 10 g (0.5 ml) 0-2, 1-4, 4-6 20 g (1.0 ml) 0-2, 1-4, 4-6 40 g (1.0 ml) 0, 1, 6
aIncluye
otras personas inmunodeficientes.
En las personas no vacunadas que se exponen al HBV se recomienda realizar profilaxis despus de la exposicin mediante una combinacin de HBIG (para obtener rpidamente ttulos elevados de anti-HBs circulante) y de vacuna contra la hepatitis B (para conseguir una inmunidad duradera y aprovechar la posible eficacia de la vacuna para atenuar la enfermedad clnica si se administra tras el contagio). En el caso de la exposicin perinatal de nios nacidos de madres HBsAg-positivas, se debe administrar por va intramuscular una dosis nica de 0.5 ml de HBIG en el muslo
inmediatamente despus del nacimiento, seguida de un tratamiento completo con tres inyecciones de vacuna recombinante contra la hepatitis B (vanse antes las dosis), la primera de las cuales se administrar dentro de las primeras 12 h de vida. En las personas que hayan sufrido una inoculacin percutnea directa o una exposicin transmucosa a sangre o lquidos corporales positivos para HBsAg (p. ej., pinchazos accidentales con aguja, otras inoculaciones a travs de una mucosa, o ingestin), se administrar lo antes posible una dosis nica intramuscular de 0.06 ml/kg de HBIG, seguida de un tratamiento completo de vacunacin contra la hepatitis B que se iniciar antes de que transcurra una semana. En las personas que hayan sufrido una exposicin por contacto sexual con un enfermo con hepatitis B aguda, debe administrarse una dosis nica por va intramuscular de 0.06 ml/kg de HBIG antes de que hayan pasado 14 das desde la exposicin, seguida de un tratamiento completo de vacunacin. Si se recomienda aplicar HBIG y vacuna contra la hepatitis B, pueden administrarse simultneamente pero en lugares separados. No se sabe cunto dura exactamente la proteccin de la vacuna contra la hepatitis B; sin embargo, alrededor de 80 o 90% de los sujetos inmunocompetentes que han sido vacunados conservan tasas protectoras de anti-HBs durante al menos cinco aos, y de 60 a 80% durante 10 aos. Despus, incluso si deja de detectarse el anti-HBs, persiste la proteccin contra la hepatitis B clnicamente manifiesta, contra la antigenemia de superficie de la hepatitis B y contra la infeccin crnica por el HBV. En la actualidad no se recomienda administrar de forma sistemtica dosis de refuerzo, salvo en las personas inmunodeprimidas en las que no se detecte anti-HBs, o en las personas inmunocompetentes que sigan expuestas a posibles inoculaciones con material HBsAg-positivo tras la desaparicin de anti-HBs. En concreto, en el caso de los pacientes en hemodilisis se recomienda la determinacin anual de anti-HBs tras la vacunacin; se aconseja administrar dosis de recuerdo cuando la concentracin de anti-HBs desciende por debajo de 10 mUI/ml. Para personas expuestas al riesgo de presentar hepatitis A y B, se cuenta con una vacuna combinada que contiene 720 U (de enzimoinmunoensayo ligado a enzima) de HAV inactivada y 20 g de HBsAg obtenido por bioingeniera (se aplica en los meses cero, uno y seis).
Hepatitis D
La infeccin por hepatitis D puede prevenirse vacunando contra la hepatitis B a las personas predispuestas. No hay ningn producto disponible para realizar inmunoprofilaxis de la sobreinfeccin por el HDV en los portadores de HBsAg; en estos casos se recomienda evitar las exposiciones percutneas y excluir los contactos ntimos con personas que padezcan la infeccin por el virus de hepatitis D.
Hepatitis C
Se ha comprobado que la IG no previene eficazmente la hepatitis C y ya no se recomienda su uso en la profilaxis posexposicin en casos de exposicin perinatal, por pinchazo o por va sexual. Aunque se ha obtenido un prototipo de vacuna que induce anticuerpos contra las protenas de la envoltura del HCV, actualmente en la prctica no cabe utilizar ninguna vacunacin contra la
hepatitis C. La heterogeneidad marcada por el genotipo y las cuasiespecies, as como la celeridad con que este virus evade los anticuerpos neutralizantes a consecuencia de la rapidez de sus mutaciones, hacen que este virus constituya un objetivo difcil para conseguir la inmunoprofilaxis con una vacuna. Se ha logrado prevenir la hepatitis C postransfusional mediante una serie de medidas aplicadas a lo largo del tiempo: exclusin de los donantes retribuidos y utilizacin del suministro proporcionado por donantes voluntarios; estudio sistemtico de la sangre donada con marcadores sustitutos, como la ALT (que ya no se recomienda) y el anti-HBc, que son marcadores que identifican un segmento de la poblacin de donantes con un riesgo elevado de sufrir infecciones de transmisin sangunea; exclusin de donantes pertenecientes a grupos de alto riesgo de SIDA y aplicacin de pruebas de cribado de anti-VIH, y anlisis progresivamente ms sensibles para detectar anti-HCV. Se estn desarrollando mtodos de tratamiento qumico y trmico de las unidades de sangre que, tras ser mezcladas, se utilizan para obtener hemoderivados simples y concentrados. En ausencia de inmunizacin activa o pasiva, la prevencin de la hepatitis C se basa en cambios de conducta y toma de precauciones para limitar la exposicin a personas infectadas. Las recomendaciones emitidas para identificar a los pacientes con hepatitis clnicamente asintomtica como candidatos a recibir tratamiento mdico tiene como beneficio secundario el permitir identificar a las personas cuyos contactos podran estar en riesgo de infectarse. Se ha recomendado un programa para identificar a las personas que fueron transfundidas antes de 1992 con sangre de donantes en los que posteriormente se detect hepatitis C. Adems, se aconseja realizar una determinacin de anti-HCV en cualquier persona que recibiera una transfusin de sangre o fuera sometida a un trasplante de rgano antes de la introduccin de las pruebas de cribado de segunda generacin en 1992, en las personas adictas a drogas parenterales, en los pacientes en hemodilisis crnica, en quienes presentan trastornos de la coagulacin tratados antes de 1987 con factores de coagulacin obtenidos de mltiples donantes, en las personas con valores elevados de aminotransferasas, en los profesionales sanitarios expuestos a sangre o agujas contaminadas HCVpositivas y en los nios nacidos de madres HCV-positivas. En el caso de las parejas sexuales mongamas y estables, la transmisin sexual de la hepatitis C es poco probable, y no se recomienda emplear mtodos preventivos de barrera. En las personas con mltiples parejas sexuales o con enfermedades de transmisin sexual, el riesgo de adquirir la hepatitis C es mayor, por lo que se recomienda el empleo de mtodos de barrera (preservativos de ltex). Una persona con hepatitis C no debe compartir con sus parejas sexuales y los miembros de su familia instrumentos como cuchillas de afeitar, cepillos de dientes y cortauas. No se recomiendan precauciones especiales en el caso de los nios nacidos de madres con hepatitis C, y no es necesario restringir la lactancia materna.
Hepatitis E
No se ha dilucidado si la IG evita la hepatitis E. Se ha elaborado una vacuna por bioingeniera y est en fase de evaluacin en seres humanos.
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 286. Hepatitis inducida por agentes txicos y medicamentos >
Hepatitis inducida por agentes txicos y medicamentos: introduccin

La inhalacin, ingestin o administracin parenteral de numerosos frmacos y productos qumicos pueden causar lesin heptica. Entre estos productos se incluyen agentes txicos industriales (p. ej., tetracloruro de carbono, tricloroetileno y fsforo amarillo), los octapptidos termoestables bicclicos txicos de determinadas especies de Amanita y Galerina (envenenamiento por setas hepatotxicas) y, lo que es ms frecuente, los productos farmacolgicos utilizados para tratar algunas enfermedades. Es fundamental interrogar cuidadosamente a todo paciente con ictericia o alteraciones de la bioqumica heptica acerca de la posible exposicin a productos qumicos en el trabajo o en casa, o sobre el uso de medicamentos con o sin receta mdica, y remedios herbales o de medicina alternativa. Los hepatotxicos daan el hepatocito de manera directa, por ejemplo a travs de un radical libre o un producto intermedio metablico que causa peroxidacin de los lpidos de la membrana y lesiona la clula. Otra posibilidad es que el frmaco, o alguno de sus metabolitos, distorsionen la membrana celular u otras molculas de la clula, o bloqueen vas bioqumicas o afecten la integridad celular. Estas lesiones, a su vez, llegan a producir necrosis de los hepatocitos; a lesionar los conductos biliares, provocando colestasis; o a bloquear las vas de movimiento de los lpidos, inhibir la sntesis de protenas o alterar la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos, dando lugar a la acumulacin de grasas (esteatosis). En algunos casos, el frmaco sensibiliza hepatocitos lbiles a citocinas txicas, y las diferencias entre receptores susceptibles y no susceptibles al medicamento pudieran atribuirse a polimorfismos en la elaboracin de citocinas protectoras que compiten, como se ha sugerido en el caso de los efectos txicos del paracetamol en el hgado (vase ms adelante). Adems, se ha demostrado que la activacin de los transportadores nucleares, como sera el receptor de androstano constitutivo (constitutive androstane receptor, CAR), participa en la induccin de los efectos txicos de frmacos en el hgado. En trminos generales, se han identificado dos grandes tipos de hepatotoxicidad qumica: 1) txica directa y 2) idiosincrsica. La mayor parte de los frmacos, que son insolubles en agua, sufren una serie de pasos de transformacin metablica que culminan en una forma hidrosoluble adecuada para su eliminacin renal o biliar. Este proceso comienza con la oxidacin o la metilacin, mediada inicialmente por las oxigenasas de funcin mixta del citocromo P450 (reaccin de fase I), seguida de la glucuronizacin o sulfatacin (reaccin de fase II), o la inactivacin por el glutatin. La mayor parte de la hepatotoxicidad producida por frmacos es mediada por un metabolito txico de la fase I, aunque tambin puede contribuir la disminucin de glutatin, lo que impide la inactivacin de compuestos nocivos por la S-transferasa de glutatin. Segn se muestra en el cuadro 286-1, la hepatitis por toxicidad directa se manifiesta de manera predecible en los individuos expuestos al agente nocivo y depende de la dosis. El perodo de latencia entre la exposicin al agente txico y la lesin heptica suele ser corto (a menudo unas cuantas horas), aunque las manifestaciones clnicas tardan a veces hasta 24 o 48 h. Los productos que causan hepatitis txicas suelen ser venenos sistmicos o son transformados en el hgado en metabolitos txicos. Los agentes txicos hepticos directos originan alteraciones morfolgicas que son relativamente caractersticas y reproducibles para cada uno. Por ejemplo, el tetracloruro de carbono y el tricloroetileno generalmente originan una necrosis zonal centrolobulillar, mientras que la lesin tpica de la intoxicacin por fsforo amarillo es periportal. Los octapptidos hepatotxicos de Amanita phalloides suelen producir necrosis heptica masiva. La dosis letal de esta toxina es de 10 mg, aproximadamente la cantidad contenida en el sombrerillo de una sola seta. La tetraciclina, administrada en
dosis superiores a 1.5 g/da por va intravenosa, origina cmulos microvesiculares de grasa en el hgado. La alteracin heptica, que a menudo slo es una parte de la toxicosis producida por los agentes hepatotxicos directos, puede no detectarse sino hasta que aparece la ictericia.
Cuadro 286-1. Algunas caractersticas de la lesin heptica inducida por agentes txicos y medicamentos Modelos de efecto txico directoa Modelos de reaccin idiosincrsicaa Otrosa
Caractersticas Tetracloruro Paracetamol Halotano Isoniazida Clorpromazina Anticonceptivos de carbono orales

Toxicidad predecible y dependiente de la dosis Perodo de latencia Artralgias, fiebre, erupcin cutnea, eosinofilia Morfologa heptica Necrosis, infiltracin grasa Necrosis centrolobulillar Similar a hepatitis vrica
a
Corto 0
Corto 0
Variable +
Variable 0
Variable +
Variable 0
Similar a
Colestasis con
Colestasis sin inflamacin portal, lesiones vasculares
hepatitis vrica inflamacin portal
Los frmacos enumerados son ejemplos tpicos.
Entre las reacciones idiosincrsicas por medicamentos, la hepatitis suele ser infrecuente e impredecible, la respuesta no guarda relacin con la dosis y puede suceder en cualquier momento durante la exposicin, o al poco tiempo de despus de ella. Adems de la dificultad de predecir o identificar la hepatotoxicidad idiosincrsica a frmacos, est la aparicin de incrementos leves y transitorios no progresivos de aminotransferasas sricas, que muestran resolucin si se contina el uso del frmaco. Dicha "adaptacin", que acaece por un mecanismo desconocido, se observa en frmacos como isoniazida, valproato, fenilhidantona e inhibidores de reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) (estatinas). En alrededor de la cuarta parte de los pacientes con reacciones hepatotxicas idiosincrsicas a medicamentos se producen manifestaciones extrahepticas de hipersensibilidad, como erupcin cutnea, fiebre, leucocitosis y eosinofilia; este hecho, junto con la imposibilidad de predecir la hepatotoxicidad idiosincrsica de los medicamentos, refuerza la hiptesis de que este tipo de reacciones inducidas por frmacos son mediadas inmunitariamente. Sin embargo, datos ms recientes sugieren que, en la mayor parte de los casos, incluso las reacciones idiosincrsicas se deben a hepatotoxicidad directa, en este caso de los metabolitos de los medicamentos y no del compuesto original. Los prototipos de las reacciones hepatotxicas idiosincrsicas, la hepatitis por halotano y la hepatotoxicidad por isoniazida, que con frecuencia se acompaan de manifestaciones de hipersensibilidad, se consideran actualmente mediadas por metabolitos txicos que lesionan de manera directa los hepatocitos. Ahora se piensa que la mayor parte de las reacciones idiosincrsicas se deben a diferencias en el comportamiento metablico ante productos especficos; la predisposicin individual es regulada por la cintica de la produccin de metabolitos txicos, que muestra diferencias interindividuales. Sin embargo, a veces es difcil pasar por alto la existencia de manifestaciones clnicas de una reaccin alrgica (eosinofilia hstica intensa, autoanticuerpos, etc.). Se han descrito modelos in vitro de citotoxicidad linfoctica contra hepatocitos de conejo alterados mediante incubacin con el medicamento potencialmente lesivo. Adems, diversos casos de hepatotoxicidad mediada por frmacos se asocian con la aparicin de autoanticuerpos, incluido un tipo de anticuerpos contra los microsomas hepticos y renales, los anti-LKM2, dirigidos contra una enzima del citocromo P450. De forma similar, en algunos casos se ha demostrado que un medicamento o su metabolito se unen a un componente celular del individuo afectado para formar un hapteno; se considera que la respuesta inmunitaria contra este "neoantgeno" interviene en la patogenia de la lesin heptica. Por tanto,
algunos expertos subdividen la hepatotoxicosis idiosincrsica por medicamentos en dos tipos: por hipersensibilidad (alrgica) y "metablica". No obstante, salvo algunas excepciones, es difcil admitir que en la mayor parte de los casos idiosincrsicos de lesin heptica inducida por medicamentos exista una autntica alergia a frmacos. Las reacciones idiosincrsicas originan un espectro morfolgico ms variable que las debidas a txicos directos; con frecuencia un mismo medicamento es capaz de originar diferentes lesiones, aunque algunas predominan. Dependiendo del producto implicado, la hepatitis idiosincrsica puede consistir en un cuadro clnico y morfolgico indistinguible de la hepatitis vrica (p. ej., halotano) o simular una obstruccin extraheptica de las vas biliares, con datos morfolgicos propios de colestasis. La colestasis inducida por frmacos oscila entre los siguientes tipos, ordenados por gravedad creciente: 1) colestasis en banda con lesin hepatocelular limitada (p. ej., los estrgenos, andrgenos 17, -sustituidos); 2) colestasis inflamatoria (p. ej., fenotiazinas,
amoxicilina-cido clavulnico, oxacilina, eritromicina estolato); 3) colangitis esclerosante (p. ej., despus de la infusin intraheptica del quimioterpico fluxoridina para el tratamiento de las metstasis hepticas del carcinoma primitivo de colon); 4) desaparicin de los conductos biliares, colestasis "ductopnica", similar a la que se observa en el rechazo crnico despus del trasplante heptico (p. ej., carbamazepina, clorpromazina, antidepresivos tricclicos). La colestasis puede surgir al unirse los frmacos a transportadores de membrana de conductillos, al acumularse cidos biliares txicos como consecuencia de la ineficacia de la bomba canalicular, o provenir de defectos genticos en las protenas de los transportadores canaliculares. Tambin se pueden encontrar alteraciones morfolgicas a manera de necrosis heptica confluente (p. ej., metildopa) o, ms raramente, granulomas hepticos (p. ej., sulfamidas). Hay sustancias que provocan esteatosis macrovesicular o microvesicular, o esteatohepatitis, que en algunos casos se asocia con disfuncin mitocondrial y peroxidacin de lpidos. La hepatotoxicosis grave asociada a la esteatohepatitis, muy probablemente producida por toxicosis mitocondrial, se est identificando con frecuencia creciente entre los pacientes que reciben tratamiento antirretrovrico con inhibidores de la transcriptasa inversa (p. ej., zidovudina, didanosina) o inhibidores de proteasa (p. ej., indinavir, ritonavir) para la infeccin por el VIH (cap. 173). En trminos generales, es reversible la hepatotoxicidad mitocondrial de dichos antirretrovricos, pero la hepatotoxicidad no reversible e impresionante acompaada de lesin mitocondrial (inhibicin de la polimerasa gamma de DNA) fue la causa de insuficiencia heptica aguda detectada en los primeros estudios de fialuridina en seres humanos, un anlogo pirimidnico fluorado con potente actividad contra el virus de la hepatitis B. Otro "punto" en que puede surgir la hepatotoxicidad idiosincrsica a frmacos son las clulas del revestimiento sinusoidal; si son lesionadas, como despus de usar dosis altas de quimioterpicos (como la ciclofosfamida, el melfaln y el busulfn) administradas antes del trasplante de mdula sea, puede surgir enfermedad venooclusiva. No todas las reacciones adversas a medicamentos pueden clasificarse como txicas o idiosincrsicas. Por ejemplo, los anticonceptivos orales que combinan estrgenos y progestgenos en ocasiones alteran los anlisis hepticos y ocasionalmente producen ictericia. Sin embargo, no causan necrosis ni infiltracin grasa, suelen faltar las manifestaciones de hipersensibilidad, y la vulnerabilidad a la colestasis inducida por anticonceptivos orales parece estar determinada genticamente. Dicha colestasis inducida por estrgenos es ms comn en mujeres con colestasis gravdica, trastorno vinculado con defectos genticos en las protenas del transportador canalicular vinculado con resistencia a mltiples frmacos. Se han identificado otros casos de hepatotoxicidad por frmacos determinada genticamente. Por ejemplo, alrededor de 10% de la poblacin tiene un rasgo autosmico recesivo asociado con la ausencia de la enzima 2D6 en el citocromo P450, y presenta un trastorno de la actividad de la enzima debrisoquina-4-hidroxilasa. Como consecuencia de ello, no pueden metabolizar ciertos compuestos como la desipramina, el propranolol y la quinidina, por lo que tienen mayor riesgo de sufrir hepatotoxicosis por estos compuestos. Algunas formas de hepatotoxicosis medicamentosa son tan raras, es decir, surgen en menos de un caso por 10 000 receptores, que no se manifiestan en estudios clnicos que abarcan slo algunos miles de receptores y se
realizan para lograr el registro de un medicamento. Un ejemplo de hepatotoxicosis medicamentosa idiosincrsica rara pero grave surgi despus de la aprobacin y el uso generalizado de la troglitazona (un agonista de receptores activador gamma y proliferador peroxismico), que fue el primer agente sensibilizador a insulina de la familia de la tiazolidindiona en comercializarse. Esta situacin de hepatotoxicidad medicamentosa se identific slo despus que se introdujo en el mercado al frmaco, lo cual destaca la importancia de la vigilancia despus de la comercializacin, para identificar frmacos txicos y tener la opcin de retirarlos del mercado. Dado que el diagnstico de hepatitis inducida por medicamentos suele ser de presuncin y que hay otros muchos trastornos que inducen un cuadro clnico y anatomopatolgico similar, puede ser difcil establecer con seguridad la relacin causal entre el uso de un medicamento y la aparicin subsiguiente de lesin heptica. Esta relacin es ms convincente en el caso de las hepatotoxinas directas, que con gran frecuencia originan una alteracin heptica tras un perodo de latencia breve. En algunas ocasiones pueden reproducirse las reacciones idiosincrsicas administrando de nuevo el medicamento tras un perodo asintomtico y comprobando la recurrencia de los sntomas y los signos, as como las alteraciones morfolgicas y bioqumicas. Sin embargo, esta medida es ticamente inviable por las reacciones graves potenciales. En trminos generales, la hepatotoxicosis medicamentosa no es ms frecuente en personas con hepatopata crnica subyacente. Entre las excepciones notificadas estn los casos de aspirina, metotrexato, isoniazida (slo en algunos casos) y antirretrovricos contra la infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana.
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Tratamiento
El tratamiento de las alteraciones hepticas inducidas por agentes txicos y medicamentos es en gran medida de sostn, como en la hepatitis vrica aguda, salvo en la hepatotoxicosis por paracetamol (vase ms adelante). A los pacientes con hepatitis fulminante por hepatotoxicosis asociada a frmacos, el trasplante de hgado puede salvarles la vida (cap. 291). Ante las primeras manifestaciones de una reaccin adversa se debe interrumpir la administracin del medicamento sospechoso. En el caso de los agentes txicos hepticos directos, la afeccin heptica no debe hacer que se pase por alto la del rin o la de otros rganos, que tambin puede poner en peligro la vida. Nunca se ha demostrado la eficacia de los glucocorticoides para combatir la hepatotoxicosis medicamentosa con signos alrgicos; de la silibinina en casos de intoxicacin hepatotxica por setas, y del cido ursodesoxiclico para tratar la hepatotoxicosis por frmacos colestsicos, y por ello no se les recomienda. En el cuadro 286-2 se enumeran varios tipos de productos qumicos junto con ejemplos del tipo de lesin heptica que producen. Algunos medicamentos provocan lesiones hepticas tanto agudas como crnicas. As, oxifenisatina, metildopa e isoniazida se han relacionado con hepatitis crnica moderada o grave, y halotano y metotrexato se han visto implicados en casos de cirrosis. Tras el tratamiento con clorpromazina, metiltestosterona, tolbutamida y otros frmacos se ha descrito un sndrome similar a la cirrosis biliar primaria. Las alteraciones de la estructura heptica producidas por la vitamina A, la intoxicacin por arsnico, la exposicin industrial a cloruro de vinilo o la administracin de dixido de torio pueden causar hipertensin portal en ausencia de cirrosis. Estos tres ltimos productos se han relacionado tambin con el angiosarcoma heptico. Los anticonceptivos orales se han visto implicados en la aparicin de adenomas hepticos y, en raras ocasiones, de carcinoma hepatocelular y obstruccin de las venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari). Se ha observado otra lesin infrecuente, la prpura heptica (quistes de contenido hemtico dentro del hgado), en algunos pacientes tratados con esteroides anablicos. La existencia de estas alteraciones en el hgado ampla el espectro de las lesiones hepticas inducidas por productos qumicos y refuerza la necesidad de realizar una anamnesis exhaustiva de la toma de medicamentos en todos los pacientes con disfuncin heptica.
Cuadro 286-2. Alteraciones principales en la morfologa heptica producida por algunos frmacos y sustancias qumicas de uso comna
Cambio morfolgico principal

Colestasis
Clase de agente
Esteroides anablicos Antiinflamatorios Antitiroideos Antibiticos
Ejemplo
Metiltestosterona Sulindac Metimazol Estolato de eritromicina, nitrofurantona, rifampicina, amoxicilina-cido clavulnico, oxacilina
Anticonceptivos orales Hipoglucemiantes orales Tranquilizantes
Noretinodrel con mestranol Cloropropamida Clorpromazinab
Quimioterpicos
Esteroides anablicos, busulfn, tamoxifn
Inmunosupresores Anticonvulsivos
Ciclosporina Carbamazepina
Bloqueadores de canales de calcio Nifedipina, verapamilo Hgado graso Antibitico Anticonvulsivo Antiarrtmico Antivricos Tetraciclina Valproato sdico Amiodarona Didesoxinuclesidos (como zidovudina); inhibidores de proteasa (como indinavir, ritonavir) Quimioterpicos Hepatitis Anestsicos Asparaginasa, metotrexato Halotanoc
Anticonvulsivos Antihipertensivos
Fenilhidantona, carbamazepina Metildopa,c captoprilo, enalaprilo
Antibiticos
Isoniazida,c rifampicina, nitrofurantona
Diurticos Laxantes
Clorotiazida Oxifenisatinac
Antidepresivos
Iproniazida, amitriptilina, imipramina, trazodona, venlafaxina
Antiinflamatorios
Ibuprofn, indometacina, diclofenac, sulindac, bomfenac
Antimicticos Antivricos
Ketoconazol, fluconazol, itraconazol Zidovudina, didanosina, nevirapina
Bloqueadores de canales de calcio Nifedipina, verapamilo, diltiazem Inhibidor de colinesterasa Hipoglucemiante oral Antiandrgenos Combinacin de hepatitiscolestasis Inmunosupresores Hipolipemiantes Tacrina Troglitazona Flutamida Azatioprina cido nicotnico, lovastatina y otras estatinas Antibiticos Amoxicilina-cido clavulnico, trimetoprim-sulfametoxazol Antimicticos Efectos txicos (necrosis) Hidrocarburos Metales Setas Analgsicos Solventes Granulomas Antiinflamatorios Antibiticos Terbinafina Tetracloruro de carbono Fsforo amarillo Amanita phalloides Paracetamol Dimetilformamida Fenilbutazona Sulfonamidas
Inhibidores de oxidasa de xantina Alopurinol Antiarrtmicos Anticonvulsivos

a b c
Quinidina, diltiazem Carbamazepina
Algunos agentes causan ms de un tipo de lesin en el hgado y por ello aparecen en diversas categoras. Rara vez se vincula con una lesin biliar primaria similar a cirrosis. Vinculado ocasionalmente con hepatitis crnica o necrosis heptica en puentes o cirrosis.
A continuacin se describen los tipos de reacciones adversas hepticas causadas por algunos medicamentos prototpicos.
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Hepatotoxicosis por paracetamol (agente txico directo)

El paracetamol ha provocado necrosis heptica centrolobulillar grave tras ser ingerido en grandes cantidades en intentos de suicidio o de manera accidental por nios. Una dosis nica de 10 a 15 g, e incluso menor, llega a causar alteraciones clnicas por lesin heptica. Para que se produzca un trastorno letal y fulminante suele ser precisa la ingestin de 25 g o ms, aunque no necesariamente. La concentracin sangunea de paracetamol est relacionada con la intensidad del dao heptico (una concentracin superior a 300 g/ml a las 4 h de la ingestin anuncia lesin grave, mientras que un valor por debajo de 150 g/ml indica que la probabilidad de que se produzca lesin heptica es muy baja). En 4 a 12 h posingestin aparecen manifestaciones precoces consistentes en nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal y choque. Transcurridas 24 a 48 h, cuando estos sntomas iniciales estn desapareciendo, se hace evidente el dao heptico. Las alteraciones ms intensas y la insuficiencia heptica pueden no manifestarse sino hasta cuatro a seis das despus de la ingestin, momento en el que no es raro que el valor de aminotransferasas se aproxime a 10 000 U. Pueden ocurrir insuficiencia renal y lesin miocrdica. El paracetamol se metaboliza principalmente por una reaccin de fase II a metabolitos sulfato y glucurnido innocuos; sin embargo, una pequea proporcin se metaboliza en una reaccin de fase I a un metabolito hepatotxico formado a partir del compuesto inicial por 2E1 del citocromo P450. Este metabolito, la N-acetil-benzoquinona-imida (NAPQI), se neutraliza cuando se une al glutatin "hepatoprotector" para convertirse en el innocuo e hidrosoluble cido mercaptoprico, que se elimina por la orina. Cuando se forman cantidades excesivas de NAPQI, o los valores de glutatin son bajos, ste se reduce y es superado, permitiendo la unin covalente del compuesto txico a macromolculas nuclefilas de los hepatocitos. Se considera que este proceso conduce a la necrosis del hepatocito; no se conoce la secuencia exacta de los acontecimientos ni su mecanismo. La lesin heptica puede verse potenciada por la administracin previa de alcohol o de otros medicamentos, por circunstancias que estimulen el sistema de oxidasas de funcin mixta o por trastornos que, como la desnutricin, reducen el contenido heptico de glutatin. Se ha demostrado en el modelo murino de hepatotoxicidad del paracetamol que CAR, receptor xenobitico (del entorno o como sustancia exgena) induce las enzimas metabolizadoras de dicho frmaco y con ello regula e intensifica la toxicidad mencionada. La cimetidina, que inhibe las enzimas de P450, posee la capacidad de reducir la generacin del metabolito txico. El alcohol induce 2E1 de P450; en consecuencia, en los alcohlicos crnicos se producen valores ms altos del metabolito txico
NAPQI despus de la ingestin de paracetamol. Adems, el alcohol suprime la produccin heptica de glutatin. Por tanto, en los alcohlicos crnicos la dosis txica de paracetamol puede ser de apenas 2 g, y estos pacientes deben ser especialmente informados sobre los peligros que corren con la ingestin incluso de dosis habituales de este frmaco tan comn. Estas "desgracias teraputicas" tambin se dan a veces en los pacientes con sndromes febriles o dolorosos graves; en este contexto, varios das de anorexia y ayuno casi completo, junto con la administracin regular de preparados con paracetamol para tratar los sntomas, hacen que se produzca una reduccin del glutatin, y que existan niveles relativamente altos de NAPQI en ausencia de antecedente de ingestin de una sobredosis de paracetamol.
Tratamiento
El tratamiento de la sobredosis de paracetamol consiste en lavado gstrico, medidas de sostn y administracin oral de carbn activado o de colestiramina para impedir la absorcin del medicamento residual. Ninguna de estas medidas parece eficaz si se emprenden ms de 30 min despus de la ingestin del paracetamol; si se aplican, el lavado gstrico debe realizarse antes de la administracin oral de los productos citados. A partir de un nomograma (factible en todo servicio de urgencias) (fig. 286-1) de los valores de paracetamol en plasma, en funcin de las horas transcurridas desde la ingestin es posible deducir si la hepatotoxicidad es posible, probable o de alto riesgo. En los pacientes con concentraciones sanguneas elevadas de paracetamol (>200 g/ml a las 4 h o >100 g/ml a las 8 h despus de la ingestin), la administracin de compuestos con grupos sulfhidrilo (p. ej., cisteamina, cistena o N-acetilcistena) parece reducir la intensidad de la necrosis heptica. Estos productos proporcionan una reserva de grupos sulfhidrilo que se unen a los metabolitos txicos o estimulan la sntesis y la recuperacin del glutatin heptico. El tratamiento debe iniciarse antes de transcurridas 8 h desde la ingestin, pero puede ser eficaz incluso si se administra al cabo de 24 o 36 h de la sobredosis. La administracin ms tarda de compuestos sulfhidrlicos es de dudosa eficacia. El empleo sistemtico de N-acetilcistena ha reducido en grado sustancial la frecuencia de la hepatotoxicidad letal por paracetamol. Si se administra por va oral, la N-acetilcistena se diluye como solucin al 5%. Se debe dar una dosis inicial de 140 mg/kg, seguida de otra de 70 mg/kg cada 4 h hasta un total de 15 a 20 dosis. Siempre que se sospeche que un paciente puede tener hepatotoxicosis por paracetamol, se debe buscar ayuda en el centro de toxicologa local. El tratamiento debe interrumpirse cuando la concentracin plasmtica de paracetamol indica que el peligro de lesin heptica es bajo. Si surgen signos de insuficiencia heptica (como ictericia progresiva, coagulopata o confusin) a pesar de administrar Nacetilcistena contra los efectos txicos del paracetamol en hgado, quiz la nica opcin ser el trasplante de dicha glndula. Datos preliminares sugieren que los valores tempranos de lactato en sangre arterial en los pacientes de insuficiencia heptica aguda permitirn diferenciar a quienes tienen mayor probabilidad de necesitar trasplante de hgado (valores de lactato >3.5 mmol/L) de aqullos que es probable que sobrevivan sin necesitar el injerto.
FIGURA 286-1.
Nomograma para definir el riesgo de toxicidad del paracetamol en hgado, segn la concentracin inicial plasmtica de dicho frmaco. (Con permiso de BH Rumack, H Matthew, Pediatrics 55:871, 1975.)
Los que sobreviven a una sobredosis aguda de paracetamol no suelen mostrar indicios de secuelas hepticas. En un pequeo nmero de pacientes, la administracin prolongada o repetida de paracetamol en dosis teraputicas causa hepatitis crnica y cirrosis.
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Efectos txicos del halotano en hgado (reaccin idiosincrsica)

Los efectos txicos de dicho anestsico en hgado, aunque ahora son muy raros, constituyeron uno de los ejemplos mejor estudiados y prototpicos de las reacciones txicas idiosincrsicas a medicamentos. La administracin de halotano, un hidrocarburo anestsico fluorado no explosivo de estructura similar al cloroformo, puede originar necrosis heptica grave en una pequea proporcin de sujetos, muchos de los cuales ya haban estado expuestos a este producto. La imposibilidad de inducir lesiones hepticas similares en animales, la rareza de la afeccin heptica en los seres humanos y la aparicin tarda de la lesin heptica sugieren que el halotano no es un agente txico heptico directo, sino un producto sensibilizante. Sin embargo, las manifestaciones de hipersensibilidad slo se dan en menos de 25% de los casos. Se ha sugerido la existencia de una predisposicin gentica que origina reactividad metablica idiosincrsica, y ste parece el mecanismo ms verosmil de la hepatotoxicosis por halotano. Los adultos (ms que los nios), las personas obesas y las mujeres parecen estar particularmente predispuestos. Durante la semana que sigue a la administracin de halotano pueden aparecer fiebre, leucocitosis moderada y eosinofilia. La ictericia suele detectarse al cabo de siete a 10 das tras la exposicin, pero puede aparecer ms precozmente en pacientes ya expuestos con anterioridad. La aparicin de la ictericia va precedida de nuseas y vmitos. La hepatomegalia suele ser ligera, pero es frecuente que el hgado sea doloroso con la palpacin. Las concentraciones de las aminotransferasas sricas estn elevadas. Las alteraciones anatomopatolgicas detectadas en la necropsia no difieren de la necrosis masiva del hgado secundaria a hepatitis vrica. La tasa de mortalidad de la hepatitis por halotano se desconoce, pero en los casos con afeccin grave del hgado oscila entre 20 y 40%. Los pacientes que presentan fiebre elevada de origen no identificado, especialmente si es de aparicin tarda, o ictericia despus de ser anestesiados con halotano, no deben volver a recibir este producto. Dado que se han comunicado reacciones cruzadas entre el halotano y el metoxifluorano, este ltimo tampoco debe utilizarse despus de las reacciones por halotano. Los hidrocarburos anestsicos halogenados de ltima generacin, que han sustituido al halotano, salvo en contadas excepciones (p. ej., ciertos tipos de ciruga torcica) se asocian con un riesgo menor de hepatotoxicidad.
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Hepatotoxicosis por metildopa (reaccin txica e idiosincrsica)

Alrededor de 5% de los pacientes tratados con este medicamento antihipertensivo presentan alteraciones hepticas leves. Es habitual que estas alteraciones triviales desaparezcan a pesar de seguir administrando el frmaco. En menos de 1% de los pacientes se observa una forma aguda de alteracin heptica, que se parece a una hepatitis vrica crnica o, en raras ocasiones, a una reaccin colestsica, una a 20 semanas despus de iniciado el tratamiento; en la mitad de los casos, el intervalo es de menos de cuatro semanas. En los das que preceden al comienzo de la ictericia puede haber prdromos de fiebre, anorexia y malestar general. Es raro que haya erupcin cutnea, linfadenopatas, artralgias y eosinofilia. Pocas veces se detectan marcadores serolgicos de autoinmunidad, y menos de 5% de los pacientes presentan anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva. Alrededor de 15% de los enfermos con hepatotoxicosis por metildopa presentan rasgos clnicos, bioqumicos e histolgicos propios de una hepatitis crnica moderada o grave, con o sin necrosis en puentes y cirrosis macronodular. Al suspender el medicamento, el trastorno suele resolverse. En la actualidad se usa poco la metildopa, pero se han definido con toda exactitud sus efectos txicos en el hgado. Entre los antihipertensivos de uso ms difundido, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (angiotensin-converting enzyme, ACE) como el captoprilo y el enalaprilo se han considerado la causa de efectos txicos en el hgado (predominantemente colestasis y hepatitis colestsica, pero tambin lesin hepatocelular). Los antagonistas de los receptores de angiotensina II, como el losartn, probablemente no tengan efectos txicos en el hgado, aunque existen informes de que podran tenerlos.
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Hepatotoxicosis por isoniazida (reaccin txica e idiosincrsica)

En aproximadamente 10% de los adultos que reciben el frmaco antituberculoso isoniazida, durante las primeras semanas del tratamiento se producen elevaciones de las aminotransferasas sricas; este fenmeno parece representar una respuesta de adaptacin a un metabolito txico del medicamento. Ya sea que se mantenga o se interrumpa la administracin de isoniazida, estas cifras (casi siempre por debajo de 200 U) se normalizan en pocas semanas. En alrededor de 1% de los pacientes tratados se produce una enfermedad indistinguible de una hepatitis vrica; ms o menos la mitad de estos episodios aparecen durante los dos primeros meses de tratamiento, mientras que en los dems la enfermedad clnicamente manifiesta puede demorarse muchos meses. La biopsia heptica pone de manifiesto alteraciones morfolgicas similares a las de la hepatitis vrica o a las de la necrosis heptica. La enfermedad puede ser grave, con una tasa de mortalidad de 10%. La gravedad de la lesin heptica parece relacionarse con la edad y aumenta en grado notable a partir de los 35 aos; la mayor frecuencia se da en quienes rebasan los 50 aos, y la ms baja, en los menores de 20. Incluso entre los pacientes mayores de 50 aos vigilados cuidadosamente durante el tratamiento, slo en 2% de los casos se produce hepatotoxicidad, muy por debajo del riesgo estimado en las primeras experiencias. La hepatotoxicidad por isoniazida se ve potenciada por alcohol, rifampicina y pirazinamida. Son notoriamente raras las manifestaciones de alergia a frmacos, como fiebre, erupcin cutnea, eosinofilia u otras. La lesin heptica puede ser producida por un metabolito reactivo de la acetilhidrazina, que a su vez es un metabolito de la isoniazida. Los pacientes acetiladores rpidos seran ms propensos a esta alteracin. Contra lo que podra intuirse, en algunos informes se menciona que ocurre lo opuesto; hay mayor probabilidad de que los acetiladores lentos presenten efectos txicos en hgado y que stos sean mucho ms graves que los observados en los acetiladores rpidos. A diferencia de lo sealado en notificaciones anteriores, algunas investigaciones recientes sugieren que los efectos txicos en hgado de la isoniazida, as como de las combinaciones de antituberculosos que incluyan a dicho frmaco, surgen con mayor frecuencia en individuos con hepatitis B crnica subyacente. En unos cuantos pacientes se ha observado un cuadro que se asemeja a la hepatitis crnica. En individuos que reciben isoniazida es conveniente la vigilancia cuidadosa mediante estudios de funcin heptica.
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Hepatotoxicosis por valproato sdico (reaccin txica e idiosincrsica)

El valproato sdico, un anticonvulsivo til en el tratamiento del petit mal y de otros trastornos convulsivos, se ha relacionado con la aparicin de toxicidad heptica grave y, en raras ocasiones, con muertes, principalmente en nios pero tambin en adultos. Hasta en 45% de la poblacin de pacientes tratados se han observado elevaciones asintomticas de las aminotransferasas sricas. Sin embargo, estos cambios "adaptativos" parecen no tener importancia clnica, puesto que en la mayora de los pacientes no se produce hepatotoxicidad grave aunque se contine el tratamiento. En los pocos pacientes que manifiestan ictericia, encefalopata y signos de insuficiencia heptica, el estudio del tejido heptico muestra depsito microvesicular de grasa y necrosis heptica en puentes, ms marcados en la zona centrolobulillar. Tambin puede observarse lesin de los conductos biliares. Parece probable que el valproato sdico no resulte directamente hepatotxico, sino que el causante de la lesin heptica sea un metabolito suyo, el cido 4-pentenoico. Los efectos txicos del valproato en el hgado son ms comunes en personas con deficiencias de enzimas mitocondriales, y pueden mejorar si se administra carnitina, aminocido que se agota con la administracin de valproato.
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Hepatotoxicosis por fenitona (reaccin idiosincrsica)

La fenitona (antes difenilhidantona) es fundamental en el tratamiento de los trastornos convulsivos y en raras ocasiones se ha relacionado con una lesin heptica similar a la hepatitis grave que causa insuficiencia heptica fulminante. En muchos pacientes la hepatitis se acompaa de fiebre elevada, linfadenopata, erupcin cutnea (sndrome de Stevens-Johnson o dermatitis exfoliativa), leucocitosis y eosinofilia, lo que sugiere un mecanismo de hipersensibilidad mediado inmunitariamente. A pesar de estas observaciones, hay tambin datos que apuntan a que la idiosincrasia metablica puede ser la causa de la lesin heptica. En el hgado, la fenitona es transformada por el sistema del citocromo P450 en metabolitos, entre los que figuran xidos de hidrocarburos aromticos, electrfilos y muy reactivos. Estos metabolitos son normalmente procesados a su vez por las hidrolasas de epxido. Una deficiencia (gentica o adquirida) de la actividad de tales enzimas permitira la formacin de enlaces covalentes entre xidos de areno y macromolculas hepticas, lo que provocara la lesin heptica. Independientemente del mecanismo, la alteracin heptica suele presentarse antes de dos meses desde el comienzo del tratamiento con fenitona. Con excepcin de la abundancia de eosinfilos en el hgado, el cuadro clnico, bioqumico e histolgico se parece al de la hepatitis vrica. En raras ocasiones, el aspecto ms destacado de la hepatotoxicosis por fenitona es la lesin de los conductos biliares, con rasgos llamativos de colestasis intraheptica. En una proporcin significativa de pacientes que reciben tratamiento prolongado con fenitona se han observado elevaciones asintomticas de aminotransferasas y de fosfatasa alcalina. Algunos consideran que estas alteraciones hepticas reflejan la gran capacidad que tiene la fenitona de inducir las enzimas hepticas, y se acompaan histolgicamente de tumefaccin de los hepatocitos en ausencia de actividad necroinflamatoria o de signos de alteracin heptica crnica.
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Hepatotoxicosis por amiodarona (reaccin txica e idiosincrsica)

De 15 a 50% de los pacientes tratados con este potente antiarrtmico presentan ligeras elevaciones de las aminotransferasas sricas, que permanecen estables o disminuyen aunque se mantenga el tratamiento. Estas alteraciones pueden presentarse al cabo de unos das de iniciado el tratamiento o muchos meses ms tarde. Parte de los pacientes con elevacin de aminotransferasas sufren hepatomegalia, y en menos de 5% ocurre una hepatopata clnica. Los rasgos indicativos de un efecto directo del medicamento sobre el hgado, frecuentes en la mayora de los sujetos tratados durante perodos prolongados, son fosfolipidosis ultraestructural, que no se acompaa de hepatopata clnica, e interferencia en el metabolismo heptico de otros medicamentos, cuando es catalizado por el sistema de oxidasas de funcin mixta. El frmaco anfiflico catinico y su principal metabolito, la desetilamiodarona, se acumulan en los lisosomas y las mitocondrias de los hepatocitos y en el epitelio de los conductos biliares. La elevacin relativamente frecuente de la concentracin de aminotransferasas sricas se considera tambin un efecto hepatotxico directo, predecible y dependiente de la dosis. Por otra parte, en los raros casos en que ocurre una enfermedad heptica clnicamente evidente y sintomtica, se observa una lesin heptica similar a la de la hepatopata alcohlica. La tambin llamada lesin heptica seudoalcohlica puede oscilar de la esteatosis a la cirrosis, pasando por una infiltracin por neutrfilos con presencia hialina de Mallory, parecida a la hepatitis alcohlica. La identificacin mediante microscopia electrnica de cuerpos laminares lisosmicos cargados de fosfolpidos puede ayudar a distinguir la hepatotoxicidad por amiodarona de la hepatitis alcohlica tpica. Este tipo de lesin heptica parece deberse a una idiosincrasia metablica que motiva la generacin de metabolitos hepatotxicos. Es infrecuente que sobrevenga un cuadro de lesin hepatocelular aguda de tipo idiosincrsico parecido a hepatitis vrica o colestsica. A veces se han observado granulomas hepticos. Dado que la amiodarona tiene vida media muy prolongada, la lesin heptica puede persistir durante meses una vez suspendido el medicamento.
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Hepatotoxicosis por eritromicina (reaccin idiosincrsica colestsica)

El efecto adverso ms importante relacionado con la eritromicina, ms frecuente en los nios que en los adultos, es una rara reaccin colestsica. Aunque la mayor parte de estas reacciones se han asociado con el estolato de eritromicina, existen otros compuestos de eritromicina que tambin pueden ser la causa. La reaccin suele comenzar la segunda o tercera semana del tratamiento y consiste en nuseas, vmitos, fiebre, dolor en hipocondrio derecho, ictericia, leucocitosis y elevacin moderada de las concentraciones de aminotransferasas. El cuadro clnico recuerda una colecistitis aguda o a una colangitis bacteriana. La biopsia heptica pone de manifiesto un grado variable de colestasis, inflamacin portal con linfocitos, leucocitos polimorfonucleares y eosinfilos, as como focos dispersos de necrosis de hepatocitos. Los sntomas y las alteraciones de laboratorio suelen ceder al cabo de pocos das de suspendido el tratamiento, y durante el seguimiento posterior no se ha apreciado evolucin hacia una hepatopata crnica. El mecanismo exacto de esta reaccin no se conoce bien.
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Hepatotoxicosis por anticonceptivos orales (reaccin colestsica)

La administracin de anticonceptivos orales basados en combinaciones de esteroides estrognicos y progestgenos en una pequea proporcin de pacientes origina colestasis intraheptica con prurito e ictericia al cabo de semanas o meses de uso. La predisposicin aumenta en las pacientes con ictericia recurrente idioptica del embarazo y prurito intenso del embarazo, o con antecedentes familiares de estos trastornos. Los anlisis de laboratorio son normales, salvo la bioqumica heptica, y no hay manifestaciones extrahepticas de hipersensibilidad. La biopsia heptica revela colestasis con trombos biliares dentro de los canalculos dilatados y una llamativa coloracin bilirrubnica de las clulas hepticas. Al contrario de lo que sucede en la colestasis inducida por clorpromazina, no hay inflamacin portal. La lesin revierte al suspender el medicamento. Los dos componentes esteroideos parecen actuar de manera sinrgica sobre la funcin heptica, aunque el agente responsable principal parece ser el estrgeno. Los anticonceptivos orales estn contraindicados en las pacientes con antecedentes de ictericia recurrente del embarazo. Otros procesos relacionados con el tratamiento con anticonceptivos orales son las neoplasias primitivas del hgado, casi siempre benignas pero en algunas ocasiones malignas, as como la obstruccin de las venas suprahepticas y la dilatacin perifrica de los sinusoides. La hiperplasia nodular focal del hgado no es ms frecuente entre mujeres que consumen anticonceptivos.
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Esteroides anablicos 17, -alquil-sustituidos (reaccin colestsica)

En la mayora de los pacientes que utilizan estos frmacos (cuya principal indicacin teraputica es la insuficiencia de la mdula sea, pero que son usados subrepticiamente y sin prescripcin mdica por deportistas con el fin de mejorar su rendimiento) aparecen alteraciones hepticas leves. El trastorno predominante afecta la funcin excretoria, pero su mecanismo exacto se desconoce. La ictericia, que parece estar relacionada con la dosis, slo ocurre en una pequea proporcin de pacientes y puede ser la nica manifestacin clnica de hepatotoxicosis, aunque pueden observarse tambin anorexia, nuseas y malestar general. El prurito no constituye un sntoma destacado. Las aminotransferasas sricas suelen estar por debajo de 100 U y la concentracin de fosfatasa alcalina puede ser normal, estar ligeramente elevada o, en menos de 5% de los casos, ser del triple o ms del lmite mximo de la normalidad. La histologa heptica revela colestasis sin inflamacin ni necrosis. En algunos pacientes se ha observado dilatacin de los sinusoides hepticos y prpura heptica. El trastorno colestsico suele corregirse al suspender el tratamiento, aunque se han producido muertes secundarias a la peliosis. Se ha sealado la asociacin con adenomas hepticos y carcinomas hepatocelulares.
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Hepatotoxicosis por trimetoprim-sulfametoxazol (reaccin idiosincrsica)

Esta combinacin antibitica es de uso comn en las infecciones del aparato urinario en personas inmunocompetentes, y en la profilaxis y el tratamiento de la neumona por Pneumocystis carinii en personas inmunodeprimidas (receptores de trasplantes, enfermos de SIDA). Conforme se ha incrementado su empleo, ha aumentado tambin la frecuencia con que se detecta su hepatotoxicidad ocasional. El riesgo es impredecible, pero cuando aparece hepatotoxicidad por trimetoprim-sulfametoxazol, se observa un perodo de latencia relativamente constante de varias semanas y, ms tarde, eosinofilia, erupcin cutnea y otras caractersticas de una reaccin de hipersensibilidad. Predomina la necrosis aguda hepatocelular, tanto bioqumica como histolgicamente, pero los rasgos de colestasis son bastante frecuentes. A veces se detecta colestasis sin necrosis y, muy rara vez, un espectro lesional heptico de colangiolitis intensa. En la mayor parte de los casos la lesin heptica cura de manera espontnea, pero se han comunicado algunas defunciones. Esta hepatotoxicosis es atribuible al sulfametoxazol incluido en el medicamento, y es de caractersticas similares a la que se observa con otras sulfamidas; pueden apreciarse eosinofilia hstica y granulomas. El peligro de efectos txicos de trimetoprimsulfametoxazol en hgado aumenta en sujetos con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana.
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Inhibidores de la reductasa de hidroximetilglutaril-coenzima (HMGCoA) (estatinas) (reaccin idiosincrsica mixta hepatocelular y colestsica)
Entre 1 y 2% de los pacientes que toman lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o alguna de las estatinas ms modernas para el tratamiento de la hipercolesterolemia experimentan elevaciones (por encima del umbral) asintomticas y reversibles de la actividad de la aminotransferasa. En varios casos se han descrito alteraciones histolgicas del tipo de la hepatitis aguda, la necrosis centrolobulillar y la colestasis centrolobulillar. En una proporcin mayor de pacientes, durante las primeras semanas de tratamiento aparecen elevaciones menores de la aminotransferasa. La vigilancia cuidadosa mediante pruebas de laboratorio permite distinguir a los pacientes con cambios transitorios menores, que pueden continuar el tratamiento, de los que presentan alteraciones ms profundas y mantenidas, que deben suspenderlo.
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Nutricin parenteral total (esteatosis, colestasis)

Con frecuencia la nutricin parenteral total (total parenteral nutrition, TPN) se complica con hepatitis colestsica atribuible a esteatosis, colestasis o colelitiasis (o barro biliar). La esteatosis o la esteatohepatitis pueden deberse a un exceso de caloras procedentes de los hidratos de carbono en estos preparados nutricionales, y es la forma predominante de hepatopata asociada a la TPN en los adultos. La frecuencia de esta complicacin se ha reducido sustancialmente con la introduccin de frmulas de TPN ms equilibradas, que como fuente alternativa de caloras contienen lpidos. La colestasis y la colelitiasis, producidas por la falta de estmulo de la secrecin y el flujo biliar que produce la alimentacin oral, es la forma predominante de hepatopata asociada a TPN en los nios, en especial los neonatos prematuros. Con frecuencia, la colelitiasis en estos neonatos es multifactorial, y contribuyen a ella otros factores como sepsis, hipoxemia e hipotensin; ocasionalmente, la colestasis inducida por la TPN en neonatos culmina en hepatopata crnica e insuficiencia heptica. Cuando se producen alteraciones en las pruebas de funcin heptica asociadas a la TPN en los adultos, la primera intervencin debe ser corregir la frmula de la TPN para aumentar la proporcin de lpidos. En los lactantes con colestasis asociada a TPN la adicin de alimentacin oral puede aliviar el problema. Otras intervenciones teraputicas sugeridas, pero de eficacia no comprobada, son la administracin de colecistocinina, cido ursodesoxiclico, Sadenosilmetionina y taurina.
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"Medicina alternativa" (hepatitis idiosincrsica, esteatosis)

La popularidad equvoca de productos fitoterpicos cuya eficacia no ha sido probada cientficamente, y la falta de supervisin prospectiva y segura por organismos normativos han dado como resultado casos ocasionales de efectos txicos en el hgado; entre los remedios herbales que pueden ocasionar hepatitis txica estn Jin Bu Huan (cap. 10), xiao-chai-hu-tang, camedrio, caminera, sen, murdago, escutelaria, genciana, consuelda (que contiene alcaloides pirrolizidnicos), Ma huang, polen de abeja, raz de valeriana, aceite de poleo, kawa, celidonia, Impila (Callilepsis laureaola), Lipokinetix e infusiones herbales. En fecha reciente se han definido las lesiones histolgicas agudas similares a las de la hepatitis despus del consumo de Jin Bu Huan: necrosis hepatocelular focal, infiltracin mixta de la trada porta por mononucleares, necrosis coagulativa, degeneracin apoptsica de hepatocitos, eosinofilia hstica y esteatosis microvesicular. Las megadosis de vitamina A lesionan el hgado, y tambin lo hacen los alcaloides pirrolizidnicos que suelen contaminar los preparados chinos fitoterpicos y que pueden originar una lesin venoocluyente que culmina en obstruccin de los sinusoides de la vena heptica. Algunos medicamentos alternativos inducen efectos txicos por medio de sus metabolitos activos, razn por la cual el alcohol y los frmacos que estimulan las enzimas del citocromo P450 pueden intensificar la toxicidad de algunos de dichos productos. Por el contrario, algunos medicamentos alternativos tambin estimulan la accin del citocromo P450 y como consecuencia pueden causar o intensificar los efectos txicos de hepatotoxinas medicamentosas reconocidas. Dado el uso generalizado de preparados fitoterpicos de los que no se tienen especificaciones precisas, es posible que ocurra hepatotoxicosis con frecuencia cada vez mayor; por tal razn, el interrogatorio en busca de los antecedentes medicamentosos en individuos con hepatopata aguda o crnica debe incluir el uso de tales "productos alternativos" y otros preparados que se adquieren sin receta en las llamadas tiendas naturistas.
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Tratamiento con antirretrovirales muy activos contra la infeccin por VIH (efectos txicos mitocondriales, idiosincrsicos y esteatosis; hepatocelulares, colestsicos y mixtos)
La identificacin de los efectos txicos en el hgado de personas con infeccin por VIH es complicada, por las muchas otras causas de dao de dicha glndula (hepatitis vrica crnica, infiltracin grasa, trastornos infiltrativos, infeccin por micobacterias, etc.), pero la hepatotoxicosis por frmacos que se usan en el tratamiento con antirretrovricos muy activos (highly active antiretroviral therapy, HAART) es un tipo cada vez ms frecuente de dao de la glndula en personas afectadas por VIH (cap. 173). No se ha identificado algn antivrico individual como hepatotoxina potente, pero los regmenes combinados, que incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa y de la proteasa, ocasionan hepatotoxicidad en alrededor de 10% de los pacientes tratados. Entre las combinaciones a las que se atribuyen ms a menudo tales complicaciones estn los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesido como zidovudina, didanosina y, en menor medida, estavudina; los inhibidores de proteasa ritonavir e indinavir; los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa, como la nevirapina, y en menor magnitud el efavirenz. Los frmacos originan predominantemente dao hepatocelular, pero tambin lesin colestsica, y el consumo prolongado (ms de seis meses) de inhibidores de la transcriptasa inversa se ha vinculado con dao en mitocondrias, esteatosis y acidosis lctica. Diferenciar la trascendencia de la hepatotoxicosis del esquema HAART en individuos con VIH y una infeccin coexistente por virus de hepatitis es una tarea que es dificultada por los elementos siguientes: 1) las hepatitis B y C crnicas pueden alterar la evolucin natural de la infeccin por VIH y la reaccin a HAART, y 2) el HAART puede influir en la hepatitis vrica crnica. Por ejemplo, la reconstitucin inmunolgica con HAART puede originar una lesin de hepatocitos por mecanismos inmunitarios en individuos con infeccin concomitante, por ejemplo hepatitis B crnica, si se deja de usar lamivudina o si surge resistencia a este frmaco. Se ha informadoo que la infeccin por VIH, y en particular cuando el nmero de linfocitos T CD4+ es pequeo, aumenta el ndice de fibrosis heptica que acompaa a la hepatitis C crnica, y el esquema HAART incrementa los valores de aminotransferasas sricas y de RNA del virus de la hepatitis C en individuos que tambin tienen esta ltima enfermedad como entidad coexistente.
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 287. Hepatitis crnica >
Hepatitis crnica: introduccin

Dentro del concepto de hepatitis crnica se incluyen diversas alteraciones hepticas de etiologa y gravedad variables, caracterizadas por inflamacin y necrosis heptica que persisten durante ms de seis meses. Las formas leves no experimentan progresin o lo hacen lentamente, en tanto que las ms graves se acompaan de cicatrizacin y organizacin estructural que, en fases avanzadas, culminan en cirrosis. Se han identificado varios tipos de hepatitis crnicas: vricas (cap. 285), inducidas por frmacos (cap. 286) y autoinmunitarias. En muchos casos, los datos clnicos y de laboratorio son insuficientes para clasificar un caso dentro de una de estas tres categoras; estos casos "idiopticos" se asignan tambin al grupo de hepatitis crnica autoinmunitaria. Por ltimo, ocasionalmente se observan rasgos clnicos y de laboratorio propios de una hepatitis crnica en los pacientes con trastornos hereditarios o metablicos como la enfermedad de Wilson (sobrecarga de cobre), e incluso en los pacientes con lesin heptica alcohlica (cap. 288). Aunque todos los tipos de hepatitis crnica comparten algunas caractersticas clnicas, bioqumicas e histopatolgicas, las hepatitis crnicas vricas y autoinmunitarias difieren entre s lo suficiente para ser analizadas por separado.
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Clasificacin de las hepatitis crnicas

Son comunes a todas las formas de hepatitis crnicas distinciones histopatolgicas acordes al sitio y la extensin del dao. La lesin vara desde las formas ms leves, previamente denominadas hepatitis crnica persistente y hepatitis crnica lobulillar, hasta la forma ms grave, antes conocida como hepatitis crnica activa. Cuando se propusieron estas denominaciones, se consider que conllevaban implicaciones pronsticas, algo que ha sido puesto en entredicho por observaciones ms recientes. En comparacin con la poca en que se establecieron las categoras histolgicas de hepatitis crnica persistente, lobulillar y activa, hace ya ms de dos decenios, se dispone ahora de informacin mucho ms amplia acerca de las causas, la evolucin, la patogenia, las caractersticas serolgicas y el tratamiento de las hepatitis crnicas. Por tanto, la clasificacin de las hepatitis crnicas basada fundamentalmente en los rasgos histopatolgicos ha sido sustituida por una clasificacin ms informativa, apoyada en una combinacin de variables clnicas, serolgicas e histolgicas. Esta clasificacin de las hepatitis crnicas se basa en: 1) su causa, 2) su actividad histolgica o grado, y 3) su grado de progresin o estadio. Por tanto, ni las caractersticas clnicas ni los rasgos histolgicos (que requieren biopsia heptica) considerados por separado bastan para definir y diferenciar las distintas categoras de hepatitis crnicas.
Clasificacin etiolgica
Los datos clnicos y serolgicos permiten establecer el diagnstico de hepatitis crnica vrica, causada por el virus de la hepatitis B solo o asociado al virus D, el virus de la hepatitis C u otros virus desconocidos; de hepatitis autoinmunitaria, que incluye varias subcategoras, los tipos 1, 2 y 3, en funcin de las diferencias serolgicas; de hepatitis crnica inducida por medicamentos, y de hepatitis crnica criptgena, de causa desconocida (cuadro 287-1). Ms adelante se analizar con mayor detalle esta clasificacin.
Cuadro 287-1. Caractersticas clnicas y de laboratorio de las hepatitis crnicas
Tipo de hepatitis Pruebas diagnsticas

Hepatitis B crnica HBsAg, IgG, antiHBc, HBeAg, DNA del HBV Hepatitis C crnica AntiHCV, RNA del HCV
Autoanticuerpos
Infrecuentes
Tratamiento
IFN- , lamivudina
AntiLKM1a
PEG-IFN-
ms ribavirina
Hepatitis D crnica
AntiHDV, RNA del HDV, HBsAg, IgG antiHBc
AntiLKM3
Interfern alfa (?)
Hepatitis autoinmunitaria
ANAb (homogneo), antiLKM1 (), hiperglobulinemia
ANA, anti-LKM1, antiSLAc Prednisona, azatioprina
Asociada a medicamentos Criptgena
Infrecuentes
Suspensin del medicamento
Todos negativos
Ninguno
Prednisona (?), azatioprina (?)
Anticuerpos contra los microsomas hepticos y renales de tipo 1 (hepatitis autoinmunitaria de tipo II y
algunos casos de hepatitis C).

b c
Anticuerpos antinucleares (hepatitis autoinmunitaria de tipo I). Anticuerpos contra el antgeno soluble del hgado (hepatitis autoinmunitaria de tipo III).
Nota: HBsAg, antgeno de superficie del virus de la hepatitis B; INF- , interfern alfa; PEG-INF- , interfern alfa pegilado.
Clasificacin en grados
El grado, una valoracin histolgica de la actividad necroinflamatoria, se basa en el examen de la biopsia heptica. Los rasgos histolgicos hepticos ms importantes son el grado de necrosis periportal y la rotura de la placa limitadora de hepatocitos periportales por clulas inflamatorias (denominada necrosis en sacabocados o hepatitis de interfaz); el grado de necrosis confluente que enlaza o forma puentes entre las estructuras vasculares (de vas portales entre s o, lo que es an ms importante, de vas portales con venas centrolobulillares) y que se denomina necrosis en puentes; el grado de degeneracin y necrosis focal hepatoctica en el seno del lobulillo heptico, y el grado de inflamacin portal. Se han elaborado varios sistemas de puntuacin que tienen en cuenta estas caractersticas histolgicas, y el de uso ms extendido es el ndice numrico de actividad histolgica (histologic activity index, HAI), basado en los trabajos de Knodell e Ishak (cuadro 287-2). Tcnicamente, el HAI, que es en realidad una medida del grado, incluye tambin una valoracin de la fibrosis, que hoy en da se emplea para establecer el estadio de la enfermedad, como se indic antes. Teniendo en cuenta la existencia y la intensidad de estos aspectos de la actividad histolgica, la hepatitis crnica puede clasificarse como de grado leve, moderado o grave.
Cuadro 287-2. ndice de actividad histolgica (HAI) (puntuacin de KnodellIshak) en la hepatitis crnica HAIa Caractersticas histolgicas
1. Necrosis periportal, que incluye las formas en sacabocados (PN), en puentes (BN) o ambas
HAI modificadob Puntuacin Intensidad

0 1 3 4 Ninguna Leve Leve a moderada Moderada Intensa
Intensidad
Ninguna PN leve PN moderada PN intensa
Puntuacin
0 1 2 3 4
PN + BN moderadas 5 PN + BN intensas Necrosis multilobulillar 2. Necrosis interlobulillar Ninguna Leve Moderada 0 1 3 6 10
Confluente Ninguna Focal Zona 3 algunos casos
0 1 2
Intensa
Zona 3 la mayor parte de los casos Zona 3 + BN pocos casos Zona 3 + BN mltiples casos Panacinar a multiacinar Focal Ninguna 1 foco/campo 10x 2-4 focos/campo 103 5-10 focos/campo 103 >10 focos/campo 10x
0 1 2
3. Inflamacin portal
Ninguna Leve Moderada
0 1 3
0 1 2
Moderada a intensa Intensa 4. Fibrosis Ninguna Fibrosis portal algunas veces Fibrosis portal las ms de las veces Fibrosis en puentes pocas veces Fibrosis en puentes muchas veces Cirrosis incompleta Cirrosis Puntuacin mxima
a b
3 4 0 1
3 4 0 1
3 4 22
5 6 Grado 18/estadio 6
"Puntuacin de Knodell", Hepatology 1:431, 1981. "Puntuacin de Ishak", Hepatology 24:289, 1996.
Abreviaturas: PN, necrosis en sacabocado (piecemeal necrosis); BN, necrosis en puentes (bridging necrosis).
Clasificacin en estadios
La determinacin del estadio de la hepatitis crnica, que refleja el grado de progresin de la enfermedad, se basa en el grado de fibrosis. Cuando la fibrosis es tan extensa que los tabiques fibrosos delimitan ndulos de parnquima y alteran la estructura normal del lobulillo heptico, la lesin histolgica se define como cirrosis. La estadificacin se basa en el grado de fibrosis como lo indican algunas de las escalas numricas disponibles (cuadro 287-2).
Reconciliacin entre la clasificacin histolgica y la nueva

Con fines histricos y para facilitar el estudio de decenios de publicaciones sobre hepatitis crnica, en el cuadro 287-3 se establece una correlacin de las categoras histolgicas de hepatitis persistente y lobulillar crnica y la forma activa crnica, junto con equivalentes contemporneos. Cuando se elabor la clasificacin original se pens que las hepatitis crnicas persistente y lobulillar tenan un pronstico satisfactorio, en tanto que se consideraba que la forma activa crnica constitua una enfermedad progresiva con pronstico insatisfactorio. Sin embargo, se advirti que era escasa la utilidad pronstica de tales distinciones histolgicas, y este esquema de clasificacin fue cambiado por el de diferenciaciones en gradacin y etapas (estadios).
Cuadro 287-3. Correlacin entre las nomenclaturas antigua y actual de la hepatitis crnica
Clasificacin actual Clasificacin antigua

Hepatitis crnica persistentea
Grado (actividad)
Mnima o leve
Estadio (fibrosis)
Ninguna o leve
Hepatitis crnica lobulillarb
Leve o moderada
Leve
Hepatitis crnica activac
Leve, moderada o grave
Leve, moderada o grave
a b
Infiltrado inflamatorio localizado en los espacios portales y limitado a ellos. La inflamacin portal se circunscribe a los espacios portales y adems hay focos de necrosis e inflamacin
en el lobulillo heptico que se asemeja al cuadro de hepatitis aguda de resolucin lenta.

c
Erosin de la lmina limitante de los hepatocitos periportales por clulas inflamatorias ("necrosis en
sacabocado" o "hepatitis de interfaz"), por lo comn con tabiques de tejido conjuntivo periportal que se extienden al interior del lobulillo. Algunos casos ms graves comprenden la desaparicin de los hepatocitos (hepatocelular) y el colapso de los lobulillos "en puente" (necrosis multilobulillar) y, en su forma ms grave, colapso y necrosis multilobulillares y colapso de los lobulillos, cuadro extenso y vinculado con deterioro clnico rpido.
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Hepatitis crnica viral

Las dos formas de hepatitis vrica de transmisin enteral, las variantes A y E, curan de manera espontnea y no causan hepatitis crnica (a pesar de que existen informes aislados de casos en que la hepatitis A ha actuado como desencadenante de una hepatitis autoinmunitaria en pacientes genticamente predispuestos). Por el contrario, en los pacientes con hepatitis B y C crnicas, as como en los portadores de hepatitis D crnica superpuesta a una hepatitis B crnica, se observa toda la gama clinicopatolgica de la variante crnica.
Hepatitis B crnica
La probabilidad de que una hepatitis B aguda se vuelva crnica vara con la edad. La infeccin adquirida al nacer se acompaa de una infeccin aguda clnicamente asintomtica, pero la probabilidad de que se transforme en una infeccin crnica es de 90%, mientras que la infeccin en un adulto joven e inmunocompetente se sigue casi siempre de una hepatitis aguda muy clara en clnica pero con riesgo de cronicidad de tan slo 1%. Sin embargo, la mayor parte de los casos de hepatitis B crnica en adultos se dan en pacientes que nunca han padecido un episodio clnicamente manifiesto de hepatitis vrica aguda. La intensidad de la lesin heptica (grado) en los pacientes con hepatitis B crnica es variable y oscila desde su ausencia, en los portadores asintomticos, a una intensidad entre leve y grave. Los datos histolgicos en los pacientes adultos con hepatitis B crnica tienen importancia pronstica. En un estudio a largo plazo de pacientes con hepatitis B crnica, los investigadores establecieron que la supervivencia a los cinco aos era de 97% en las personas con hepatitis persistente (hepatitis crnica leve), de 86% en los pacientes con hepatitis crnica activa (hepatitis crnica moderada o grave) y de slo 55% en quienes presentaban hepatitis crnica activa con cirrosis posnecrtica. La supervivencia a 15 aos en este grupo fue de 77, 66 y 40%, respectivamente. Por otra parte, estudios ms recientes impiden ser tan optimistas respecto al pronstico de los pacientes con hepatitis crnica leve: ms de la cuarta parte de los casos de pacientes que antes se clasificaban como portadores de hepatitis crnica persistente experimentaron progresin a formas ms graves de hepatitis crnica y a cirrosis, a lo largo de un perodo de seguimiento de uno a 13 aos. En los pacientes con hepatitis B crnica es probablemente ms importante valorar el grado de multiplicacin del virus de la hepatitis B (hepatitis B virus, HBV) que slo la histologa. Segn se analiz en el captulo 285, la hepatitis B crnica puede clasificarse en dos fases conforme a la tasa
relativa de multiplicacin del HBV. La fase multiplicativa se caracteriza por la presencia en el suero de marcadores de multiplicacin del HBV [antgeno e del virus de la hepatitis B (hepatitis B e antigen, HBeAg) y DNA del HBV], por la presencia en el hgado de antgenos de la nucleocpside intrahepatocticos [sobre todo antgeno del centro (core) del virus de la hepatitis B (hepatitis B core antigen, HBcAg)], por una elevada infecciosidad y por una lesin heptica asociada. En el hgado puede detectarse DNA del HBV, pero en situacin extracromosmica. Por el contrario, la fase no multiplicativa (en trminos relativos) se caracteriza por la ausencia de los marcadores ordinarios de multiplicacin del HBV (HBeAg y DNA del HBV medido por hibridacin) en presencia de antiHBe, as como por la ausencia de HBcAg intrahepatoctico, por una infecciosidad limitada y por una lesin heptica mnima; es posible detectar DNA del HBV en el hgado, integrado en este caso en el genoma del hospedador. Los sujetos en fase multiplicativa tienden a padecer una hepatitis crnica ms grave, mientras que los que se encuentran en fase no multiplicativa suelen padecer una hepatitis crnica mnima o leve, o son portadores asintomticos de hepatitis B; sin embargo, los datos sobre multiplicacin vrica no siempre coinciden con la categora histolgica. La probabilidad de que se produzca una transformacin espontnea de una infeccin crnica por el HBV en fase relativamente multiplicativa a una infeccin crnica no multiplicativa es de 10 a 15% al ao. Segn se ha indicado en el captulo 285, el paso de una hepatitis B crnica multiplicativa a la fase no multiplicativa se acompaa de aumento transitorio de la actividad de las aminotransferasas parecida a una hepatitis aguda; a veces se produce una reanudacin espontnea de la actividad multiplicativa en una infeccin hasta entonces no multiplicativa, y ocasionalmente aparecen variantes del HBV en las que faltan los marcadores serolgicos de multiplicacin vrica (HBeAg), a pesar de la existencia de una infeccin multiplicativa (vase ms adelante). La infeccin crnica por el HBV, especialmente si se adquiri al nacer o en la primera infancia, se asocia con un riesgo elevado de carcinoma hepatocelular (cap. 78). En el captulo 285 se analiza con detalle la
patogenia de la lesin heptica en los pacientes con hepatitis B crnica. Como se expuso en el captulo 285, la hepatitis B crnica HBeAg-negativa; es decir, infeccin crnica por HBV con rplica activa del virus y DNA de HBV fcilmente detectable (por mtodos de hibridacin insensibles, con umbrales de sensibilidad de 105 a 106 viriones/ml), pero sin el antgeno HBe (antiHBe reactivo), es ms comn que la hepatitis B crnica reactiva con HBeAg en pases mediterrneos y europeos y en Asia (y, de manera correspondiente, en los genotipos de HBV diferentes de A). Muchos de los casos con tales caractersticas representan mutaciones precentrales o del promotor central, que se suceden en etapa tarda de la evolucin natural de la enfermedad (en gran parte comienza en los inicios de la vida; intervalo de edad de 40 a 55 aos, y edad mayor que la que correspondera a la hepatitis B crnica por HBeAg); estas mutaciones impiden la traduccin de HBeAg a partir del componente "precentral" del genoma HBV (mutantes precentrales) o se caracterizan por la transcripcin minusregulada de mRNA precentral (mutantes del promotor central; cap. 285). Las concentraciones de DNA de HBV tienden a ser menores que en los enfermos que tienen hepatitis B crnica reactiva a HBeAg, pero las personas con la hepatitis recin mencionada sin el antgeno HBeAg tienden a mostrar una lesin heptica progresiva (complicada
ms a menudo por cirrosis y carcinoma hepatocelular), a experimentar reactivacin episdica de hepatopata, la cual se refleja en los niveles fluctuantes de actividad de aminotransferasas ("exacerbaciones"), y en trminos generales, a ser ms refractarias a la accin de los antivricos (vase ms adelante). El espectro de las manifestaciones clnicas de la hepatitis B crnica es amplio y va desde la infeccin asintomtica hasta una enfermedad debilitante que llega incluso a una insuficiencia heptica terminal y fatal. Como ya se dijo, el comienzo de la enfermedad en la mayora de los pacientes suele ser insidioso, con las escasas excepciones en que la enfermedad crnica representa el fracaso en la curacin de una hepatitis B aguda clnicamente manifiesta. Las caractersticas clnicas y de laboratorio que acompaan al paso de una hepatitis B aguda a la forma crnica se analizan en el captulo 285. La astenia supone un sntoma frecuente, y en los casos ms graves o avanzados tambin lo es la ictericia continua o intermitente. Hay fases intermitentes de aumento de la ictericia, recidiva del malestar general y de la anorexia e incremento de la astenia que recuerdan a la hepatitis aguda; estas exacerbaciones pueden producirse de manera espontnea, coincidiendo a menudo con signos de reactivacin virolgica, acelerar la evolucin de la lesin heptica y, si se presentan en un sujeto con cirrosis ya establecida, originar descompensacin heptica. En la fase final de la hepatitis crnica aparecen las complicaciones de la cirrosis, consistentes en ascitis, edema, varices gastroesofgicas sangrantes, encefalopata heptica, coagulopata o hiperesplenismo. En ocasiones son estas complicaciones las que llevan al paciente a buscar atencin mdica por primera vez. Las complicaciones extrahepticas de la hepatitis B crnica, similares a las que pueden observarse durante la fase prodrmica de la hepatitis B aguda, guardan relacin con el depsito de inmunocomplejos circulantes formados por antgenos del virus B y sus correspondientes anticuerpos. Estas alteraciones comprenden artralgias y artritis, que son bastante frecuentes, y menos a menudo, lesiones purpricas cutneas (vasculitis leucocitoclstica), glomerulonefritis por inmunocomplejos y vasculitis generalizada (poliarteritis nudosa) (caps. 285 y 306). Los datos de laboratorio de la hepatitis B crnica no permiten diferenciar adecuadamente las formas histolgicas graves de hepatitis de las menos intensas. En la variante B crnica las elevaciones de las aminotransferasas suelen ser discretas, pero pueden oscilar entre 100 y 1 000 U. Lo mismo que en la hepatitis B aguda, la aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT) suele estar ms elevada que la aminotransferasa de aspartato (aspartate aminotransferase, AST); sin embargo, una vez que se ha establecido una cirrosis, la AST tiende a superar a la ALT. La actividad de fosfatasa alcalina suele ser normal o estar slo ligeramente elevada. En los casos graves se detecta una elevacin moderada de la bilirrubina srica [51.3 a 171 mol/L (3 a 10 mg/100 ml)]. En los casos graves o en fase terminal aparecen hipoalbuminemia y alargamiento del tiempo de protrombina. Al contrario de lo que sucede en la hepatitis autoinmunitaria, es caracterstica la ausencia de hiperglobulinemia y de autoanticuerpos circulantes detectables en la hepatitis B crnica. Los marcadores vricos de la infeccin crnica por el HBV se analizan con detalle
en el captulo 285.
Tratamiento
La evolucin hasta llegar a la cirrosis es ms probable en la hepatitis B crnica grave que en las formas leves o moderadas, pero todas las variantes de tal hepatitis crnica pueden ser progresivas, y la evolucin se observa predominantemente en individuos con rplica activa de HBV. Adems, en poblaciones de enfermos de hepatitis B crnica en peligro de presentar carcinoma hepatocelular (cap. 78), el riesgo llega al mximo en quienes muestran rplica incesante y copiosa de HBV. Por tal razn, el tratamiento de la hepatitis B crnica se orienta a suprimir el nivel de rplica vrica. En la etapa inicial de la sntesis de antivricos contra la hepatitis B, tal terapia estaba orientada ms bien a sujetos con la forma crnica reactiva de HBeAg; sin embargo, la hepatitis B crnica sin el antgeno HBe (HBeAg-negativo) ha aparecido como un objetivo importante para tratar con antivricos tambin. Hasta la fecha se han aprobado tres frmacos para tratar la hepatitis B crnica: interfern (IFN) alfa inyectable y dos agentes ingeribles, lamivudina y dipivoxilo de adefovir; la eficacia en seres humanos de otros frmacos ms est en fase de evaluacin.
Interfern
El interfern alfa fue el primer producto teraputico aprobado en Estados Unidos contra la hepatitis B crnica. En el caso de adultos inmunocompetentes con hepatitis B crnica y la presencia del antgeno HBe (con tendencia a presentar DNA de HBV detectable por hibridacin y manifestaciones histolgicas de hepatitis crnica en la biopsia de hgado), la aplicacin subcutnea de IFN en dosis diarias de 5 millones de U o tres veces por semana en dosis de 10 millones de U, durante 16 semanas, propiciaba la desaparicin del antgeno HBe y de DNA de HBV detectable por hibridacin (es decir, descenso de las concentraciones de partculas vricas por debajo de 105 a 106 viriones/ ml) en alrededor de 30% de los pacientes, con mejora concomitante en la arquitectura histolgica del hgado. La seroconversin de HBeAg a antiHBe se observa en ~20%, y en los primeros estudios, el antgeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) desapareca en alrededor de 8% de los enfermos. Los buenos resultados con el interfern y la seroconversin a menudo se acompaan de un incremento agudo en la actividad de aminotransferasa similar al observado en la hepatitis aguda; se ha propuesto que esto se debe a que se fomenta el que los linfocitos T citolticos fagociten los hepatocitos infectados por HBV. Rara vez hay recidiva despus del tratamiento fructfero (1 o 2%). La posibilidad de reaccionar a interfern es mayor en individuos con valores menores de DNA de HBV e incrementos sustanciales de ALT. Los nios pueden reaccionar igual que los adultos, pero no ha sido eficaz la administracin de IFN en pequeos de muy corta edad infectados al nacer. En forma similar, la terapia con IFN no ha sido eficaz en sujetos inmunodeprimidos, en asiticos con incrementos mnimos o leves de ALT o en individuos con hepatitis B crnica descompensada (en quienes el tratamiento en cuestin pudiera ser nocivo en realidad, pues a veces desencadena descompensacin y se acompaa de efectos adversos graves). En individuos en quienes desaparece el antgeno HBe durante el tratamiento, los datos de vigilancia a largo plazo han demostrado que 80% terminan por perder el antgeno de superficie (HBsAg), es decir, todos los marcadores serolgicos de infeccin, y se normaliza su ALT en un lapso de nueve aos despus del tratamiento.
Adems, entre quienes mejoran con el interfern se ha corroborado supervivencia mayor a largo plazo y sin complicaciones, as como decremento en la frecuencia de carcinoma hepatocelular, y ello refuerza la conclusin de que el tratamiento con interfern mejora el curso natural de la hepatitis B crnica. La repeticin del tratamiento a base de interfern en pacientes que no mejoran, es decir, otro ciclo del producto teraputico, puede intensificar en cierta forma los ndices de respuesta; sin embargo, en la actualidad muchos de los especialistas optaran por ofrecer a quienes no mejoran con IFN alguna de las terapias nuevas con frmacos ingeribles. Los resultados de los primeros estudios con la administracin breve de IFN en sujetos con hepatitis B crnica sin antgenoHBe (Ag-negativos) fueron desalentadores; hubo supresin de la rplica de HBV transitoriamente durante la terapia, pero casi nunca se alcanzaron respuestas antivricas sostenidas. No obstante, en nuevas investigaciones con el interfern en individuos con la misma forma de hepatitis sin el antgeno HBe se informa que tratamientos ms largos, de incluso 18 meses, originaron remisiones sostenidas con supresin de DNA de HBV y actividad de aminotransferasa en alrededor de 20% de los enfermos. Entre las complicaciones del tratamiento con IFN estn sntomas generalizados "similares a la gripe", supresin de mdula sea, labilidad emocional (ms a menudo irritabilidad y pocas veces depresin), reacciones autoinmunitarias (en particular tiroiditis autoinmunitaria) y efectos adversos varios como alopecia, erupciones, diarrea e insensibilidad y hormigueo de las extremidades. Con la posible excepcin de la tiroiditis autoinmunitaria, todos esos efectos adversos son reversibles al disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento. Siga siendo o no competitivo el interfern ante la nueva generacin de antivricos, represent el primer antivrico que logr buenos resultados y se transform en el producto "normativo" con el cual se compararon nuevos frmacos: logro de respuestas virolgicas, serolgicas, bioqumicas e histolgicas duraderas; consolidacin del beneficio virolgico y bioqumico en los aos que siguieron a su administracin, y mejora en el curso natural de la hepatitis B crnica. Las indicaciones para administrar interfern en individuos con hepatitis B crnica se resumen en el cuadro 287-4.
Cuadro 287-4. Pacientes con hepatitis B crnica candidatos a recibir antivricos
Signo clnico
Marcadores detectables de rplica de HBV Actividad de ALT normal ALT <2 x lmite superior de lo normal ALT >2 x lmite superior de lo normal Sujeto inmunocompetente Sujeto inmunodeficiente Contagio en la vida adulta (continente americano) Contagio en la niez (Asia) Hepatopata compensada Hepatopata descompensada "Tipo natural" HBeAg-reactivo Hepatitis crnica HBeAg-negativa Hepatitis refractaria a interfern
Interfern
S No No S S No S No S No S S No
Lamivudina
S No No S S S S S S S S S S
Adefovir
S No No S S S S S S S S S S
Nota: HBV, virus de la hepatitis B; ALT, aminotransferasa de alanina; HBeAg, antgeno e de la hepatitis B.
En individuos con hepatitis B crnica la administracin de glucocorticoides por largo tiempo, adems de ser ineficaz, tambin es nociva. Sin embargo, si se practica por lapsos breves, al incrementar la rplica de HBV y la expresin del virus en hepatocitos, tambin deprime los linfocitos T citolticos y por ello ha sido recomendada como una posible estrategia antivrica. Un ciclo breve a base de glucocorticoides interrumpido en forma repentina permite que los linfocitos T suprimidos por ellos reanuden su funcin contra los hepatocitos enriquecidos en cuanto a la expresin de HBV a causa de la reciente exposicin intensa a esteroides. A esto sigue una intensificacin de la actividad de aminotransferasa similar a la de hepatitis aguda y puede acompaarse de disminucin impresionante o incluso desaparicin de la rplica de HBV. La "preparacin" con glucocorticoides antes de administrar interfern no ha sido ms eficaz que el solo interfern, y por ello no se le practica.
Lamivudina
Estn en fase de evaluacin y desarrollo algunos anlogos nuclesidos que son activos contra HBV. El primero que fue aprobado, la lamivudina, un didesoxinuclesido, inhibe la actividad de la transcriptasa inversa en VIH y HBV y es un agente potente y eficaz en sujetos con hepatitis B crnica. La lamivudina suprime el DNA de HBV en una mediana de cuatro rdenes de magnitud en las dosis diarias ingeribles de 100 mg. En estudios en seres humanos la administracin del frmaco durante 12 meses se acompa de supresin casi universal e indefectible de DNA de HBV detectable por tcnicas de hibridacin; hubo desaparicin de HBeAg en 32 a 33%; seroconversin de HBeAg (es decir, conversin de un estado de reactividad a HBeAg a otro con anticuerpos contra HBe) en 16 a 20%; normalizacin de ALT de aproximadamente 40%; mejora en la estructura
histolgica en ms de 50%; retardo en la aparicin de fibrosis en 20 a 30% y freno para que el cuadro no evolucionara hasta llegar a la cirrosis. Pueden surgir respuestas de tipo HBeAg incluso en subgrupos que son resistentes al interfern (como los que tenan gran cantidad de DNA de HBV) o que en lo pasado no reaccionaban a l. Como se ha observado con la administracin de este producto en casos de hepatitis B crnica, los individuos con actividad de ALT casi normal no presentan respuestas de HBeAg (a pesar de la supresin del DNA de HBV), y los sujetos con valores de ALT que rebasan cinco tantos el lmite superior de lo normal pueden esperar cifras de 50 a 60% de seroconversin de HBeAg en plazo de un ao. En trminos generales, las seroconversiones de HBeAg se limitan a individuos en quienes la supresin de DNA de HBV llega a ser menor de 104 genomas/ml. En personas en quienes se advierten respuestas de HBeAg durante el tratamiento, stas persisten y se conservan en la mayor parte de los individuos (alrededor de 70 a 80%) durante cuatro a seis meses despus de interrumpir el tratamiento; en consecuencia, lograr una respuesta de HBeAg representa un punto viable de interrupcin en el tratamiento. Adems, en el caso de individuos con las respuestas de HBeAg sostenidas por varios meses, la posibilidad de que persistan en los dos aos siguientes (el lmite de vigilancia y seguimiento en estudios actuales) se acerca al 80% y se acompaa, en los individuos del continente americano, como mnimo de una cifra de seroconversin mayor de 20% de HBsAg, similar a la observada dos aos despus de respuestas de HBeAg inducida por interfern. Si el valor del antgeno recin mencionado no se modifica con la administracin de lamivudina, la estrategia actual es continuar el tratamiento hasta que aparece la respuesta de dicho antgeno (HBeAg), pero a veces se necesita administrarla por largo tiempo para suprimir la rplica de HBV y a su vez limitar la lesin del hgado. Observaciones preliminares indican que las seroconversiones de HBeAg aumentan hasta un nivel de 50% despus de cinco aos de farmacoterapia. La mejora histolgica persiste con la teraputica que se contine ms all del primer ao; despus de un ciclo acumulativo de tres aos con lamivudina, disminuye en la mayora de los enfermos la actividad necroinflamatoria y se ha demostrado que la cirrosis muestra regresin a etapas precirrticas. Las desapariciones de HBsAg han sido escasas en los primeros aos de administrar lamivudina, lo que se ha citado como una ventaja del interfern comparado con sta; sin embargo, en comparaciones directas entre la administracin de uno y otro frmacos usados como medicamento nico, en ambos grupos rara vez desapareci el HBsAg. Los estudios en que se administraron lamivudina e interfern combinados no indicaron beneficio alguno de tal combinacin, en contraste con la lamivudina sola, para tratar individuos que no haban recibido tratamiento u otros que previamente no haban reaccionado al interfern; sin embargo, estn en marcha investigaciones para evaluar la utilidad posible de la combinacin de lamivudina e IFN pegilado de accin larga (creado para tratar la hepatitis C crnica; vase ms adelante). En enfermos con hepatitis B crnicaHBeAg-negativa (es decir, quienes muestran mutaciones precentral y del promotor central del HBV), al administrar lamivudina durante un ao se induce supresin del DNA de HBV y normalizacin de ALT en 75% de los pacientes, y mejora histolgica
en alrededor de 66%. Se ha demostrado que la terapia mencionada suprime en 39% el DNA de HBV hasta niveles no detectables, medidos por tcnicas sensibles de amplificacin como la reaccin en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction, PCR). Al no poseer desde el comienzo el antgeno HBeAg, los individuos con hepatitis B crnica sin dicho antgeno no logran una respuesta a HbeAg; se trata de un punto de terminacin en personas HBeAg-reactivas; invariablemente, si se interrumpe el tratamiento, la norma es la reactivacin. Por tales razones, estos pacientes necesitan teraputica por largo tiempo; en aos sucesivos aumenta la proporcin de los que muestran supresin de DNA de HBV y nivel de ALT normal. Los efectos adversos clnicos y de estudios de laboratorio con lamivudina son insignificantes, prcticamente idnticos a los observados en quienes reciben placebo. Durante la administracin de dicho frmaco, en 25% de los enfermos se detectan incrementos transitorios de ALT que se semejan a los observados durante la administracin de IFN y durante las seroconversiones espontneas de HBeAg a antiHBe. Dichos incrementos de ALT pueden ser consecuencia de la restauracin de la activacin de linfocitos T citolticos que aparece al suprimir la rplica de HBV. Sin embargo, se observan elevaciones similares en dicha enzima con frecuencia idntica en quienes reciben placebo, pero las elevaciones de ALT que acompaan a la seroconversin de HBeAg se limitan slo a los sujetos tratados con lamivudina. Si despus de un ao de administrar el frmaco se interrumpe su uso, en 20 a 30% de quienes recibieron lamivudina se observan elevaciones de dos o tres tantos en ALT, lo cual representa una "renovacin" de la lesin del hepatocito conforme reaparece la rplica del virus HBV. Tales exacerbaciones despus del tratamiento casi siempre son transitorias y leves, aunque se han observado exacerbaciones intensas en raras ocasiones, especialmente en cirrticos, lo que obliga a la vigilancia clnica y virolgica minuciosa y constante despus de interrumpir el tratamiento. La administracin a largo plazo de lamivudina sola (monoterapia) se acompaa de mutaciones de metionina a valina o de metionina a isoleucina en el motivo YMDD (tirosina-metionina-aspartatoaspartato) de la polimerasa de DNA del HBV, mutaciones anlogas a las que se observan en personas con infeccin por VIH tratadas con dicho frmaco. Durante el ao de tratamiento se observan las mutaciones de YMDD en 15 a 30% de los pacientes; la frecuencia de ellas aumenta con cada ao de tratamiento, y para el quinto ao alcanza 70%. Cuando surgen tales variantes hay elevaciones transitorias en los valores de ALT y DNA de HBV, pero al parecer el HBV con YMDD variante tiene menor capacidad o competencia de rplica y es un patgeno menos "potente". Incluso despus de que aparecen las mutaciones de YMDD, los valores de DNA de HBV y ALT y tambin las puntuaciones histolgicas tienden a seguir siendo menores que los valores basales o iniciales en pacientes inmunocompetentes. En personas inmunosuprimidas, una fraccin de las que muestran mutaciones de YMDD presentan descompensacin heptica. Incluso en individuos inmunocompetentes, al final, despus de dos a tres aos, el HBV con YMDD variante causa un deterioro en la arquitectura histolgica. Por tales razones, si se comienza el tratamiento con la sola lamivudina, la aparicin de YMDD variante, que se refleja clnicamente por un incremento en los valores de DNA de HBV y ALT que haban estado en el nivel de supresin, se combate al agregar
otro antivrico al que sean sensibles los YMDD variantes (como el adefovir, vase ms adelante). La administracin de la lamivudina sola ocasiona indefectiblemente la aparicin rpida de YMDD variantes en individuos con infeccin por VIH, por lo cual habr que buscar en todo sujeto con hepatitis B crnica anticuerpos anti-VIH antes del tratamiento; si se identifica la infeccin por tal virus, est contraindicado administrar lamivudina sola en la dosis diaria de 100 mg que se usa contra el HBV. Tales pacientes deben ser tratados con tres antirretrovricos que incluyan una dosis diaria de 300 mg de lamivudina (cap. 173). No se ha definido la innocuidad de la lamivudina durante el embarazo.
Dipivoxilo de adefovir
El dipivoxilo de adefovir, anlogo nucletido acclico, es el profrmaco del adefovir, y es un potente antivrico que en dosis diarias orales de 10 mg disminuye el DNA de HBV 3.5 a 4 logs y es igualmente eficaz en personas que no haban sido tratadas y en quienes no reaccionan al interfern. En el caso de hepatitis B crnica con reactividad de HBeAg, con un ciclo de 48 semanas a base de dipivoxilo de adefovir se obtuvo mejora histolgica (disminucin del avance a la fibrosis) y normalizacin de ALT en la mitad de los pacientes; seroconversin de HBeAg en 12%; desaparicin del antgeno HBe en 23% y supresin de DNA de HBV a nivel no detectable en 21% de los casos, medido por PCR. El dipivoxilo de adefovir, a semejanza de IFN y lamivudina, muy probablemente producir una respuesta de HBeAg en individuos que desde la primera medicin tienen una cifra alta de ALT; por ejemplo, en personas que recibieron adefovir y tienen un valor de ALT que excede cinco tantos del lmite superior de lo normal, se observaron en 25% seroconversiones de HBeAg. No se ha corroborado la duracin a largo plazo de las respuestas de HBeAg inducidas por adefovir, pero se espera que sean igualmente duraderas como las que se producen durante la administracin de lamivudina y que sea posible depender de las respuestas del antgeno HBe como punto de interrupcin o terminacin de la terapia con adefovir. En individuos con hepatitis B crnica HBeAg-negativa, la administracin de 10 mg de dipivoxilo de adefovir al da durante 48 semanas produjo mejora histolgica en 66%, normalizacin de ALT en 75% y supresin del DNA de HBV a niveles no detectables por PCR en 50%. Como ocurri con la lamivudina, ante el hecho de que no se pueden lograr en este grupo respuestas de HBeAg (un posible punto de terminacin), la reactivacin es la norma cuando se interrumpe la administracin de adefovir, y cabe anticipar que ser necesario el tratamiento por un largo perodo, tal vez por tiempo indefinido. El adefovir contiene un enlazador acclico flexible en vez del anillo L-nuclesido de la lamivudina, y as se evita el bloqueo estrico por los aminocidos mutados. Adems, la estructura molecular del adefovir fosforilado es muy similar a la de su sustrato natural; por tal causa, las mutaciones para el adefovir tambin afectaran la unin del sustrato natural, dATP. Hipotticamente stas seran algunas de las razones por las que no se ha detectado resistencia al dipivoxilo de adefovir en un ao de administracin en estudios en seres humanos, y slo ha surgido en 2.5% despus de dos aos de terapia en pacientes inmunocompetentes y en los inmunodeficientes. En personas en que
hay infeccin concomitante por los virus de hepatitis B y VIH, y cuyo nmero de clulas T CD4+ es normal, el dipivoxilo de adefovir ha sido eficaz para suprimir en grado impresionante el HBV (en un estudio, 5 logs). Adems, el frmaco en cuestin es eficaz contra HBV con la variante YMDD vinculada con lamivudina, y puede utilizarse cuando aparecen tales variantes inducidas por ese frmaco. En el pasado, cuando se utilizaba dicho medicamento para evaluarlo contra las infecciones por VIH, se necesitaban dosis de 60 a 120 mg para suprimir VIH, y en ese nivel de dosis el frmaco era nefrotxico. Incluso con una dosis de 30 mg/da surgen en 10% de los enfermos incrementos de creatinina de 44 mol/L (0.5 mg/100 ml); sin embargo, a la dosis de 10 mg, eficaz contra HBV, rara vez ocurren tales incrementos de la creatinina. En caso de presentarse tal nefrotoxicidad, rara vez aparece antes de seis a ocho meses de tratamiento. La lesin de tbulos renales es un posible efecto adverso raro y se recomienda la medicin seriada de creatinina durante el tratamiento; a pesar de ambas situaciones, es grande el ndice teraputico del dipivoxilo de adefovir, y la nefrotoxicosis observada en seres humanos con dosis mayores fue reversible. En el caso de pacientes con alguna nefropata primaria se recomienda disminuir las dosis de dipivoxilo de adefovir; disminuir la frecuencia de administracin del frmaco, y en vez de darlo cada 48 h para lograr depuracin de creatinina de 20 a 49 ml/min, hacerlo cada 72 h para que la depuracin de dicho producto sea de 10 a 19 ml/min y tambin una vez a la semana despus de la dilisis en los sujetos a quienes se practica hemodilisis. El dipivoxilo de adefovir es perfectamente tolerado y los incrementos en el valor de ALT durante el lapso en que se administra y despus de interrumpir su uso son semejantes a los observados y descritos en investigaciones de lamivudina en seres humanos. No se recomienda tratamiento alguno de los portadores de hepatitis B "sin rplica" inactivos, y tampoco se cuenta con l. En el caso de pacientes con valores de ALT menores del doble del lmite superior de lo normal, en quienes no es probable que surjan respuestas sostenidas y que necesitaran varios aos de tratamiento, no se recomienda en la actualidad el uso de antivricos. En el caso de personas con ALT que tienen ms del doble del lmite superior, se recomienda cualquiera de los tres frmacos disponibles, pero en pacientes con hepatitis B crnica HBeAg-negativos la necesidad del tratamiento por lapso indefinido se orienta a usar un frmaco como el dipivoxilo de adefovir, lo que slo raras veces se complica por la aparicin de resistencia. Se recomienda usar lamivudina o adefovir en individuos refractarios al interfern. Las personas con hepatitis B crnica descompensada no son candidatas para recibir IFN, pero pueden reaccionar a la lamivudina o al dipivoxilo de adefovir con reversin de los signos de descompensacin. El cuadro 287-4 resume las indicaciones para el uso de antivricos en individuos con hepatitis B crnica. Como frmacos de primera lnea cabe utilizar interfern, lamivudina o adefovir (cuadro 287-5). En el caso del interfern se necesita terapia breve, muy limitada en su duracin, para apoyar las variantes vricas, pero requiere de inyecciones subcutneas y se acompaa de un nivel alto de intolerancia. En muchos pacientes se necesita administrar la lamivudina por largo tiempo, y si se utiliza sola, permite la aparicin de variantes vricas. Por otro lado, la lamivudina es un frmaco ingerible tolerado satisfactoriamente, mejora la imagen histolgica incluso en caso de no haber respuestas
de HBeAg, y es eficaz en personas que no mejoran con el interfern. El adefovir, a semejanza de la lamivudina, se ingiere y es bien tolerado, y eficaz en quienes no responden al interfern. Su principal ventaja es que con l casi no surge resistencia. Es un frmaco innocuo, pero se recomienda la medicin seriada de creatinina y de su depuracin. Algunos autores prefieren comenzar el tratamiento con interfern, pero casi todos los mdicos y los pacientes prefieren la lamivudina o el adefovir como productos de primera lnea.
Cuadro 287-5. Comparacin de interfern, lamivudina y dipivoxilo de adefovir contra la hepatitis B crnicaa Factores por considerar
Va de administracin Duracin del tratamientob
Interfern
Inyectable Cuatro meses
Lamivudina
Va oral 52 semanas
Adefovir
Va oral 48 semanas
Tolerancia
Poco tolerado
Tolerada satisfactoriamente
Tolerado satisfactoriamente Se recomienda la medicin seriada de creatinina
Nefrotoxicidad
Ninguna
Ninguna
Desaparicin de HBeAg Seroconversin de HBeAg Seroconversin de HBeAg si ALT >5 x normal Disminucin de log10 de DNA de HBV
33% 18-20%
32-33% 16-20%
23% 12%
No se ha notificado
>50%
21%
3.5 a 4
Negatividad de DNA de HBV en PCR Normalizacin de ALT
Poco probable
30% de HBeAg+ 39% HBeAg
21% HBeAg+ 51% HBeAg 50% HBeAg+ 72% HBeAg Poco probable
Se limita a quienes responden al antgeno HBe
>40% HBeAg+ >70% HBeAg 2 a 4%
Desaparicin de HBsAg durante el tratamiento Desaparicin de HBsAg
3-8%
80% en un lapso de
23% en dos aos
No se ha precisado
despus del tratamiento nueve aos Mejora histolgica Centrado en quienes responden al HBeAg >50% HBeAg+ >50% HBeAg+
>66% HBeAg Retardo en la evolucin de la fibrosis Resistencia vrica Ninguna 15-30% a un ao 70% a cinco aos Evolucin natural Disminucin de la mortalidad, descompensacin, HCC Hepatitis B crnica HBeAg-negativo En alrededor de 20% respuesta sostenida despus de un ao o ms de tratamiento Rangos de los candidatosc Estrecho >60-70% de respuesta virolgica e histolgica; es posible la recidiva despus del tratamiento Amplio No se ha precisado No se ha demostrado 20-30%
>66% HBeAg 20-30%
Ninguna a un ao 2.5% a dos aos No se ha precisado
Igual que lamivudina
Amplio
Coste en dlares estadounidenses

a
$5 000/cuatro meses
$1 700/ao
$5 600/ao
En trminos generales, estas comparaciones se basan en datos de estudios individuales de cada frmaco en
comparacin con placebo en investigaciones clnicas para registro; dado que con raras excepciones tales comparaciones no se basan en "estudios directos" de los frmacos, hay que interpretar con cautela sus ventajas y desventajas relativas.
b c
Duracin del tratamiento en estudios de eficacia clnica; el empleo en la prctica con pacientes puede variar. Consltese el cuadro 287-4.
Nota: HBeAg, antgeno e de la hepatitis B; ALT, aminotransferasa de alanina; HBV, virus de la hepatitis B; PCR, reaccin en cadena de la polimerasa; HBsAg, antgeno de superficie de la hepatitis B; HCC, carcinoma hepatocelular.
En pacientes con hepatitis B crnica en etapa terminal la nica intervencin que puede salvar la vida es el trasplante de hgado. Si no se usan antiretrovricos es casi indefectible la nueva infeccin del hgado recin trasplantado; sin embargo, es variable la posibilidad de dao heptico vinculado con hepatitis B en la nueva glndula. La mayor parte de los pacientes se transforman en portadores virmicos en alto nivel, con mnima lesin al hgado. Por desgracia, una proporcin no anticipable de pacientes muestra dao heptico vinculado con hepatitis B grave, a veces una forma de hepatitis similar a la fulminante, y en otras, una recapitulacin rpida de la hepatitis B crnica original intensa (cap. 291). Se ha logrado evitar la hepatitis B recurrente despus de trasplante de hgado por medio de profilaxis con concentrado inmunoglobulnico de hepatitis B y con los anlogos de nuclesido lamivudina y adefovir; adems, se han utilizado con buenos resultados los anlogos de nuclesido para revertir la lesin heptica despus del trasplante debida a la recurrencia de la hepatitis B (cap. 291).
Nuevos antivricos y estrategias

Adems de los tres antivricos aprobados contra hepatitis B, estn en fase de evaluacin en seres humanos otros ms que se incluyen en el cuadro 287-6. Los datos preliminares indican que el entecavir y la telbivudina disminuyen 5 a 6 logs los valores de DNA de HBV, y que el entecavir es activo contra YMDD variantes vinculados con lamivudina. El tenofovir, semejante al adefovir, se desarroll contra la infeccin por VIH, pero al parecer tiene actividad similar a la del adefovir contra el HBV "natural" y el YMDD variante; sin embargo, hasta la fecha no se le ha estudiado extensamente en individuos con infeccin por virus de la hepatitis B.
Cuadro 287-6. Nuevos antivricos actualmente en desarrollo para tratar la hepatitis B crnica
Entecavira
Telbivudina (L-dT) Clevudina (L-FMAU) Emtricitabina (FTC) Interferones alfa pegilados

a
Se informa que tiene actividad contra el HBV con YMDD variante vinculado con lamivudina.
Nota: YMDD, tirosina-metionina-aspartato-aspartato.
Al principio del desarrollo de antivricos contra la hepatitis B se insisti en la monoterapia; sin embargo, en el futuro se estudiarn terapias de combinacin; si con ellas disminuye la rplica de HBV en forma ms sustancial que con la monoterapia y se evita la resistencia, la norma ser utilizar regmenes teraputicos combinados.
Hepatitis D crnica (hepatitis delta)

Las caractersticas clnicas y de laboratorio de la infeccin crnica por el virus de la hepatitis D (hepatitis D virus, HDV) se exponen en el captulo 285. La hepatitis D crnica puede seguir a la coinfeccin aguda por el HBV, pero no con frecuencia mayor que en el caso de la infeccin aislada por el HBV. Es decir, aunque la coinfeccin por el HDV puede incrementar la gravedad de la hepatitis B aguda, el HDV no aumenta su riesgo de progresin a la cronicidad. Sin embargo, cuando ocurre sobreinfeccin por el HDV en una persona que ya est infectada crnicamente por el HBV, la infeccin prolongada por el HDV es la regla, y el empeoramiento de la enfermedad heptica su consecuencia lgica. Salvo por su mayor gravedad, la hepatitis B y D crnica muestra rasgos clnicos y de laboratorio similares a los que se observan en la hepatitis B. Lo habitual es que se produzca una hepatitis crnica relativamente grave, con o sin cirrosis, y la hepatitis crnica leve es la excepcin. En ocasiones se observa hepatitis leve, e incluso en raros casos, estado de portador inactivo en sujetos con hepatitis B y D crnica, y observaciones recientes sugieren que la enfermedad puede tornarse indolente despus de varios aos de infeccin. Un rasgo serolgico que distingue a la hepatitis D crnica es la presencia en la circulacin de anticuerpos contra los
microsomas hepticos y renales (antibodies to liver-kidney microsomes, anti-LKM); sin embargo, los anti-LKM detectados en la hepatitis D se denominan anti-LKM3, estn dirigidos contra la glucuronosiltransferasa de uridindifosfato, y son diferentes de los anti-LKM1 que se observan en los pacientes con hepatitis autoinmunitaria y en un subgrupo de pacientes con hepatitis C crnica (vase ms adelante).
Tratamiento
El tratamiento no est bien establecido. Los glucocorticoides son ineficaces y no se emplean. Los ensayos clnicos preliminares con interfern alfa sugirieron que las dosis habituales administradas durante el tiempo acostumbrado slo reducen las tasas de RNA del HDV y la actividad de las aminotransferasas mientras dura el tratamiento, pero carecen de efecto sobre la evolucin de la enfermedad. Aunque una dosis elevada de interfern alfa (9 millones de U) tres veces a la semana durante 12 meses puede ir seguida de la desaparicin mantenida de la multiplicacin del HDV y de mejora clnica hasta en 50% de los pacientes, tarde o temprano vuelve la multiplicacin del HDV tras interrumpir el tratamiento. Siguen siendo objeto de estudios experimentales los antivricos contra la hepatitis D crnica; la lamivudina no es eficaz, pero datos preliminares indican que pudiera serlo la clevudina (L-FMAU). El trasplante heptico ha tenido xito en los pacientes con enfermedad heptica terminal secundaria a hepatitis D crnica. Si la hepatitis D recurre en el nuevo hgado sin que se exprese la hepatitis B (un perfil serolgico poco habitual en las personas inmunocompetentes, pero frecuente en los pacientes trasplantados), la lesin heptica es limitada. De hecho, los resultados del trasplante en la hepatitis D crnica son mejores que los obtenidos en la hepatitis B crnica (cap. 291).
Hepatitis C crnica
Independientemente del mecanismo epidemiolgico de adquisicin de la infeccin por el virus de la hepatitis C (hepatitis C virus, HCV), en 50 a 70% de los casos la hepatitis crnica sigue a la hepatitis aguda; incluso aunque los niveles de aminotransferasa vuelven a la normalidad despus de una hepatitis C aguda, la infeccin crnica es frecuente, y contribuye a que la probabilidad de una infeccin crnica por el HCV despus de una hepatitis C aguda sea de 85 a 90%. Adems, en los pacientes con hepatitis crnica secundaria a transfusin controlados durante 10 a 20 aos, en alrededor del 20% ocurre progresin hacia la cirrosis. Esto se da incluso en los pacientes con hepatitis crnica relativamente leve desde el punto de vista clnico, incluso en los que no tienen sntomas y slo muestran ligeras elevaciones de la actividad de las aminotransferasas y una hepatitis crnica leve en la biopsia heptica. De hecho, en grupos de pacientes con hepatitis C crnica compensada (sin complicaciones propias de las hepatopatas crnicas y con una funcin heptica de sntesis normal), la prevalencia de cirrosis puede alcanzar 50%. Muchos casos de hepatitis C se diagnostican en pacientes asintomticos que no tienen antecedentes de haber padecido hepatitis C aguda. Es el caso de los que se descubren cuando el sujeto quiere donar sangre o como consecuencia de la realizacin de estudios analticos de rutina. En la mayor parte de estos casos no es posible precisar el origen de la infeccin por el HCV, aunque en muchos de ellos
puede que el paciente acabe recordando una exposicin percutnea en un pasado remoto. Alrededor de 33% de las personas con hepatitis C crnica tienen actividad normal o casi normal de aminotransferasa; a pesar de que de 33 a 50% de tales pacientes tienen hepatitis crnica observable en la biopsia de hgado, el grado de lesin de la glndula y el estadio de la fibrosis tienden a ser pequeos en la mayor parte de ellos. En algunos casos se ha sealado lesin ms grave del hgado, e incluso en raras ocasiones cirrosis, muy probablemente como resultado de actividad histolgica previa. En personas que durante cinco aos o ms mostraron actividad persistentemente normal de aminotransferasa, se ha demostrado que no se produce la progresin histolgica; sin embargo, alrededor de 25% de los individuos con actividad normal de dicha enzima ms adelante mostrarn elevaciones de ella, y el dao histolgico puede ser progresivo una vez que se reanuda la actividad bioqumica anormal. En consecuencia, conviene la vigilancia clnica ininterrumpida, incluso en sujetos con actividad normal de aminotransferasa. A pesar de esta considerable tasa de progresin de la hepatitis C crnica y de que sta puede desembocar en insuficiencia heptica, el pronstico a largo plazo en la mayora de los pacientes es relativamente benigno. La mortalidad a los 10 a 20 aos de los pacientes con hepatitis C crnica secundaria a transfusin no difiere de la que se observa en una poblacin comparable de pacientes transfundidos que no sufrieron hepatitis C. Aunque en el grupo de hepatitis es mayor la probabilidad de muerte debida a insuficiencia heptica, y aunque ~15% de estos pacientes sufren descompensacin heptica a lo largo de 10 aos, la mayora (casi 60%) de los enfermos permanecen asintomticos y compensados, sin presentar secuelas clnicas de hepatopata crnica. As, la hepatitis C crnica considerada en conjunto tiende a avanzar, si es que lo hace, de forma muy lenta e insidiosa en la gran mayora de los pacientes, aunque aproximadamente la cuarta parte de los casos experimentan una progresin que acaba originando una cirrosis avanzada. Los errores en la remisin al especialista pueden justificar las evoluciones ms graves descritas en los grupos de pacientes comunicados por los centros terciarios, frente a las evoluciones ms benignas de los grupos de pacientes que son vigilados desde el comienzo de la hepatitis aguda asociada a hemoderivados. No obstante, todava no se han explicado los amplios mrgenes de progresin a cirrosis descritos, que varan desde el 2% en 17 aos en una poblacin de mujeres con infeccin por hepatitis C adquirida a partir de inmunoglobulina anti-D contaminada, hasta 30% en un perodo igual o inferior a 11 aos en receptores de inmunoglobulina intravenosa contaminada. La progresin a hepatopata en los pacientes con hepatitis C crnica es ms probable en los de mayor edad, los que presentan infecciones de mayor duracin, con estadios y grados histolgicos avanzados, genotipo 1, diversidad de cuasiespecies ms complejas e incremento del hierro heptico. No obstante, entre estas variables la duracin de la infeccin parece ser la ms importante, y las dems probablemente reflejen en cierto grado la duracin de la enfermedad (p. ej., la diversidad de cuasiespecies, o la acumulacin heptica de hierro). Quizs el mejor indicador pronstico de la hepatitis C crnica sea la histologa heptica. Los pacientes con necrosis e inflamacin leve, as como los que presentan fibrosis limitada, tienen
pronstico excelente y progresin limitada hacia la cirrosis. Por el contrario, entre los pacientes con actividad necroinflamatoria o fibrosis moderada o grave, que incluyen puentes o tabiques fibrosos, la progresin a cirrosis es muy probable en el transcurso de 10 a 20 aos. Entre los pacientes con cirrosis compensada asociada a hepatitis C la supervivencia a 10 aos se acerca a 80%; la mortalidad tiene una tasa de 2 a 6% por ao, la descompensacin, de 4 a 5% por ao, y el carcinoma hepatocelular, de 1 a 4% por ao. Adems, en los pacientes con hepatitis C crnica asociada a otra enfermedad heptica, como hepatopata alcohlica, hepatitis B crnica, infeccin por VIH, hemocromatosis y dficit de antitripsina alfa1, la gravedad de la hepatitis crnica es mayor, y ms rpida la progresin a hepatopata crnica. Otras caractersticas epidemiolgicas o clnicas de la hepatitis C crnica (p. ej., gravedad de la hepatitis aguda, elevacin de la actividad de las aminotransferasas, RNA del HCV, existencia o no de ictericia) carecen de significado pronstico. A pesar de la evolucin relativamente benigna de la hepatitis C crnica a lo largo del tiempo, la cirrosis secundaria a esta enfermedad se ha relacionado con la aparicin tarda, al cabo de varias dcadas, de carcinoma hepatocelular (hepatocellular carcinoma, HCC) (cap. 78). Como se ha visto anteriormente, la tasa de HCC en los pacientes cirrticos con hepatitis C es de 1 a 4 por ciento. Las manifestaciones clnicas de la hepatitis C crnica son similares a las antes descritas para la hepatitis B crnica. En general, la astenia es el sntoma ms frecuente; la ictericia es rara. Las complicaciones extrahepticas de la hepatitis C crnica mediadas por inmunocomplejos son menos comunes que en la hepatitis B crnica, con la excepcin de la crioglobulinemia mixta esencial (cap. 285). Esto es as a pesar de que los anlisis para detectar actividad similar a la de los inmunocomplejos en los pacientes con hepatitis C crnica son con frecuencia positivos. Adems, la hepatitis C crnica se ha relacionado con complicaciones extrahepticas que nada tienen que ver con la lesin inducida por inmunocomplejos, como el sndrome de Sjgren, el liquen plano y la porfiria cutnea tarda. Los datos de laboratorio de la hepatitis C crnica son similares a los observados en los pacientes con hepatitis B crnica, pero las concentraciones de aminotransferasas tienden a fluctuar ms (el caracterstico perfil intermitente de la actividad de las aminotransferasas) y son ms bajas, en especial en los pacientes con enfermedad de larga evolucin. Un dato interesante y que en ocasiones induce a error en los pacientes con hepatitis C crnica es la presencia de autoanticuerpos. En raras ocasiones, los pacientes con hepatitis autoinmunitaria (vase ms adelante) e hiperglobulinemia muestran enzimoinmunoanlisis falsamente positivos para antiHCV. Por otra parte, algunos pacientes con hepatitis C crnica confirmada serolgicamente tienen anticuerpos anti-LKM circulantes. Estos anticuerpos son del tipo anti-LKM1, como los que se detectan en los pacientes con hepatitis autoinmunitaria de tipo 2 (vase ms adelante) y estn dirigidos contra una secuencia de 33 aminocidos del P450 IID6. La aparicin de anti-LKM1 en algunos pacientes con hepatitis C crnica puede obedecer a la analoga parcial de la secuencia entre el eptopo reconocido por los anti-LKM1 y dos segmentos de la poliprotena del HCV. Adems, la presencia de este autoanticuerpo en algunos pacientes con hepatitis C crnica sugiere que la
autoinmunidad podra contribuir a la patogenia de la hepatitis C crnica.
Los rasgos
histopatolgicos de la hepatitis C crnica, especialmente aquellos que la diferencian de la hepatitis B, se describen en el captulo 285.
Tratamiento
En los 15 aos que han transcurrido desde que se introdujo el interfern alfa para combatir la hepatitis C crnica, la teraputica de la enfermedad ha evolucionado sustancialmente. Al ser aprobado el uso del interfern, se administraba por inyeccin subcutnea tres veces por semana durante seis meses, pero se lograba una respuesta virolgica sostenida en menos de 10% de los casos (disminucin de RNA de HCV a valores no detectados por PCR cuando se meda seis meses o ms despus de haber completado el tratamiento). La duplicacin y la duracin del tratamiento (aunque sin incrementar la dosis ni cambiar los preparados de IFN) incrementaba la respuesta virolgica sostenida a ~20%, y la adicin de ribavirina (un nuclesido de guanosina ingerible) diaria aumentaba las respuestas virolgicas sostenidas a 40%. La ribavirina sola no es eficaz ni disminuye los niveles de RNA de HCV, pero s intensifica la eficacia del interfern al disminuir la posibilidad de recidiva virolgica despus de que se ha alcanzado la respuesta de tratamiento final (respuesta medida durante el tratamiento y que se conserv hasta el final de ste). Los mecanismos propuestos para explicar la accin de la ribavirina incluyeron disminucin directa sutil de la rplica de HCV, inmunomodulacin e induccin de una catstrofe mutacional virolgica. De la experiencia con el uso de interfern solo y en combinacin con la ribavirina se obtuvieron muchas lecciones en cuanto al uso de antivricos contra la hepatitis C crnica. Incluso en ausencia de respuestas bioqumicas y virolgicas, se observa mejora histolgica en ~75% de todos los pacientes tratados. A diferencia de lo que ocurre en la hepatitis B, en la hepatitis C crnica las reacciones al tratamiento no se acompaan de incrementos de aminotransferasa transitorios similares a los de la hepatitis aguda; en vez de ello, los valores de ALT disminuyeron repentinamente durante el tratamiento. Hasta 90% de las respuestas virolgicas se obtienen en las primeras 12 semanas del tratamiento, y despus de esa fecha son raras tales reacciones. Las respuestas virolgicas sostenidas son muy duraderas; cinco a seis aos despus del tratamiento exitoso se ha corroborado que la ALT es normal, mejor el cuadro histolgico y no se detect RNA de HCV en el suero y el hgado, y prcticamente no han aparecido "recidivas" dos aos despus de la respuesta sostenida. Por ello, las respuestas virolgicas sostenidas a los antivricos en caso de hepatitis C crnica equivalen a curacin. Las variables del paciente tienden a guardar relacin con la reactividad virolgica sostenida a IFN e incluyen un nivel basal o primario bajo de RNA de HCV (menos de dos millones de copias/ml), hepatitis histolgicamente de poca intensidad y fibrosis mnima, genotipo favorable (genotipos 2 y 3 a diferencia de los genotipos 1 y 4), edad menor de 40 aos, ausencia de obesidad y sexo femenino. Los individuos con cirrosis pueden reaccionar, aunque no es grande la probabilidad de que as suceda. Los datos de los estudios con la combinacin IFN-ribavirina demostraron de manera concluyente que en personas con el genotipo 1, el tratamiento debe durar como mnimo un ao, en
tanto que en los enfermos con los genotipos 2 y 3 basta un ciclo de seis meses de tratamiento. El ndice de respuesta de los afroestadounidenses es desconcertantemente pequeo, por razones no dilucidadas. Por ltimo, hay gran posibilidad de que se produzca la respuesta sostenida si el enfermo cumple fielmente el rgimen medicamentoso, es decir, si recibe 80% o ms de las dosis de IFN y ribavirina y si contina el tratamiento por 80% de la duracin prevista. Otras variables que han mostrado relacin con un aumento de la tasa de respuestas son breve duracin de la infeccin, poca diversidad de cuasiespecies del HCV, inmunocompetencia y contenido bajo de hierro en el hgado. Las concentraciones elevadas de RNA del HCV, una hepatopata histolgicamente ms evolucionada y una gran diversidad de cuasiespecies actan conjuntamente con una larga duracin de la infeccin, que es la variable individual ms importante a la hora de predecir la capacidad de respuesta al interfern. Lo ms irnico es que los pacientes cuya enfermedad corre menos riesgo de avanzar son los que ms probabilidades tienen de responder al interfern, y viceversa. Por ltimo, en los pacientes con genotipo 1b, la respuesta al interfern se ve potenciada en los portadores de mutaciones por sustitucin de aminocidos en el gen de la protena no estructural 5A. Los efectos adversos del interfern se describieron en la seccin sobre tratamiento de la hepatitis B crnica. El ms intenso de ellos es la hemlisis; cabe prever que disminuir el valor de hemoglobina hasta en 2 a 3 g, o el hematcrito en 5 a 10%. Una fraccin pequea e impredecible de pacientes presentan hemlisis intensa y profunda que origina anemia sintomtica; por tal razn, es importante la prctica seriada de hematimetras, y ser mejor no usar ribavirina en individuos con anemia o hemoglobinopatas y en los pacientes de arteriopata coronaria o enfermedad cerebrovascular, en quienes la anemia puede desencadenar un problema isqumico. Al surgir anemia sintomtica se necesitar disminuir la dosis del antivrico o agregar eritropoyetina para mejorar los valores eritrocticos. Adems, como la ribavirina se excreta por los riones no debe usarse en personas con insuficiencia renal; tambin es teratgena y por tal motivo es imposible usarla durante el embarazo, y se necesitan medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento en mujeres. La ribavirina tambin origina congestin nasal y del pecho y prurito, y desencadena gota. La combinacin de interfern y ribavirina es ms difcil de tolerar que el solo interfern. En un estudio grande en seres humanos en que se utiliz la combinacin y se le compar con la monoterapia, entre las personas que fueron parte del grupo de tratamiento durante un ao, 21% del grupo que recibi la combinacin (pero slo 14% del grupo con monoterapia) tuvieron que interrumpir el tratamiento, en tanto que 26% del grupo con combinacin (slo 9% del grupo sometido a monoterapia) necesit disminucin de las dosis. Los estudios sobre cintica vrica han demostrado que a pesar de que la vida media del virin en suero es de slo 2 o 3 h, el nivel del HCV se mantiene mediante una alta tasa de multiplicacin de 1012 viriones de hepatitis C por da. El interfern alfa bloquea la reproduccin o liberacin del virin con una eficacia que se incrementa con la dosis; adems, la tasa de muerte calculada de las clulas infectadas durante el tratamiento con interfern est inversamente relacionada con la viremia: los
pacientes con la tasa de muerte ms rpida de los hepatocitos infectados son los que tienen ms probabilidades de conseguir que el RNA del HCV sea indetectable a los tres meses; el conseguir este objetivo no supone que la respuesta posterior vaya a mantenerse. Por tanto, para conseguir un aclaramiento rpido del virus del suero y del hgado se ha invocado el tratamiento de induccin con dosis altas. Sin embargo, en la prctica esta estrategia no ha conseguido una tasa de respuestas mantenidas ms elevada.
Tratamiento ms indicado
Para el tratamiento de la hepatitis C crnica en la actualidad se ha suplantado al interfern ordinario por sus formas "pegiladas" de larga accin, unidas a polietilenglicol (PEG). Los interferones pegilados tienen tiempo de eliminacin siete veces ms largos que la presentacin corriente, es decir, la vida media es mucho ms larga y alcanzan concentraciones duraderas, lo cual permite administrar el frmaco una vez por semana y no tres veces. En vez de alcanzar niveles mximos frecuentemente (vinculados con efectos adversos) y mnimos (en que falta el frmaco), que se observan con la administracin frecuente de interfern de corta accin, el uso del interfern pegilado permite obtener concentraciones medicamentosas ms estables y sostenidas en el transcurso del tiempo. Los estudios originales indicaron que el uso del interfern pegilado solo, una vez por semana, tuvo eficacia del doble (como monoterapia) que su equivalente ordinario, se acerc a la eficacia de ste en combinacin con ribavirina, y tambin fue tolerado ms satisfactoriamente, sin que surgieran trombocitopenia y leucopenia ms difciles de corregir, que con el IFN normal. Sin embargo, el tratamiento habitual incluye una combinacin de interfern pegilado y ribavirina. Se cuenta con dos tipos de interferones pegilados, 2b y 2a. En el estudio de registro de la
combinacin de IFN- 2b pegilado y ribavirina, el mejor rgimen result ser el de 48 semanas a base de 1.5 g del frmaco pegilado/kg de peso una vez a la semana, y adems 800 mg de ribavirina diariamente. El anlisis post hoc sugiri que hubiera sido ms eficaz usar dosis de ribavirina basadas en el peso y no la dosis fija de 800 mg en el estudio. El primer estudio para registro de la combinacin de INF- 2a pegilado y ribavirina como el mejor rgimen, incluy 48 semanas a base de 180 g de IFN pegilado y adems 1 000 mg de ribavirina, para pacientes que pesaban menos de 75 kg (hasta 1 200 mg para personas que pesaban 75 kg o ms). En los dos estudios se notificaron respuestas virolgicas sostenidas, de 54 y 56%, respectivamente; otro estudio ulterior de IFN- 2a pegilado y ribavirina indic que en el caso de sujetos con genotipos 2 y 3 bast que el tratamiento se hiciera durante seis meses y que la dosis de ribavirina fuera de 800 mg. En los tres estudios, en el caso de pacientes en el componente de tratamiento ptimo los ndices de respuesta sostenida de individuos con genotipo 1 fueron de 42 a 51%, y para pacientes con genotipos 2 y 3, de 76 a 82 por ciento. En los estudios iniciales de registro de la combinacin de IFN pegilado y ribavirina, ambos regmenes combinados se compararon con el de interfern 2b normal y ribavirina. Los efectos
adversos del rgimen por combinacin (IFN- 2b pegilado) fueron similares a los obtenidos con el
rgimen combinado con interfern normal; sin embargo, cuando se compar la combinacin del rgimen de IFN- 2a pegilado con el de IFN- 2b normal en combinacin, fueron menos frecuentes los sntomas similares a gripe y la depresin en el grupo que recibi la combinacin con IFN pegilado. Los dos regmenes combinados con dicha forma de interfern no fueron sometidos a comparaciones directas, pero cada uno fue comparado con la combinacin de IFN- 2b ordinario y ribavirina; sin embargo, al parecer fue mejor tolerada la combinacin de IFN- 2a pegilado y ribavirina. En el cuadro 287-7 se presentan las dosis recomendadas de los dos interferones pegilados y la ribavirina, y otras combinaciones entre ambos tratamientos.
Cuadro 287-7. Comparacin de los interferones 2a y 2b pegilados contra la hepatitis C crnicaa PEG-IFN- 2b
Tamao de PEG Vida media terminal media Media de eliminacin Monoterapia con la mejor dosis Terapia por combinacin con la mejor dosis Almacenamiento Ribavirina Genotipo 1 800 mgb 1 000-1 200 mgc 12 kDa lineal 40 h 94 ml/h/kg de peso 1.0 g/kg (basado en peso) 1.5 g/kg (basado en peso) Temperatura ambiente
PEG-IFN- 2a
49 kDa ramificado 80 h 22 ml/h/kg de peso 180 g 180 g Refrigeracin
Genotipo 2/3 Duracin de la terapia Genotipo 1 Genotipo 2/3
800 mg
800 mg
48 semanas 48 semanasd
48 semanas 24 semanas
Eficacia de la combinacin teraputica Genotipo 1 Genotipo 2/3
54% 42% 82%
56% 46-51% 76-78%
Efectos adversos de interfern pegilado-ribavirina en comparacin con interfern normal-ribavirinae
Fiebre Mialgias Calosfros Depresin Irritabilidad
46 en comparacin con 33% 56 en comparacin con 50% 48 en comparacin con 41% 31 en comparacin con 34% 35 en comparacin con 34%
43 en comparacin con 56% 42 en comparacin con 50% 24 en comparacin con 35% 22 en comparacin con 30% 24 en comparacin con 28%
Estas comparaciones se basaron en datos de cada frmaco estudiado individualmente en comparacin con
otros regmenes en estudios para registro; no se basaron en "comparaciones directas" entre los dos frmacos, y las poblaciones en estudio no fueron totalmente anlogas, por lo cual hay que interpretar con cautela las ventajas y desventajas relativas de tales frmacos.
b
En el estudio para registro que incluy IFN- 2b pegilado y ribavirina, el rgimen ptimo comprendi 1.5 g
de IFN pegilado y 800 mg de ribavirina; sin embargo, el anlisis post hoc del estudio y datos de otras investigaciones sugieren que podran ser mejores 1 000 mg (para pacientes que pesan menos de 75 kg) a 1 200 mg (para pacientes que pesan 75 kg o ms) de ribavirina, sin duda para el genotipo 1, y muchos clnicos administran dosis todava ms altas de dicho antivrico.
c d
1 000 mg para pacientes que pesan menos de 75 kg; 1 200 mg para pacientes que pesan 75 kg o ms. En el estudio para registro de la combinacin de IFN- 2b pegilado y ribavirina, todos los pacientes fueron
tratados durante 48 semanas; sin embargo, los datos de otros estudios de IFN normal y otros IFN pegilados sugieren que deben bastar 24 semanas para individuos con los genotipos 2 y 3.
e
Estas comparaciones sealan la frecuencia (en los estudios para registro) de los efectos adversos sealados
en el cuadro para el IFN pegilado respectivo ms ribavirina, en comparacin con los efectos adversos mencionados en los grupos de comparacin que recibieron IFN- 2b normal y ribavirina. Como ya se dijo, las comparaciones no representan estudios "directos" de los dos interferones pegilados. Nota: PEG, polietilenglicol; IFN, interfern.
Salvo que est contraindicada la ribavirina (vase antes), el ciclo recomendado de teraputica comprende la combinacin de IFN pegilado y ribavirina (24 semanas en los genotipos 2 y 3 y 48 semanas en lo que toca al genotipo 1). Medir los valores cuantitativos de RNA de HCV a las 12 semanas es til para orientar el tratamiento; si para esa fecha no se ha logrado una disminucin de 2 log del RNA de HCV, son muy escasas las posibilidades de una respuesta virolgica sostenida. Si el objetivo es lograr esta respuesta, el que no se logre la disminucin de 2 log de RNA de HCV a las 12 semanas puede tomarse como seal para interrumpir el tratamiento, en especial en personas que no toleran satisfactoriamente los frmacos. Como cabe pensar, aun algunos enfermos pueden lograr beneficio histolgico sin que se obtenga una respuesta virolgica, y algunos clnicos se deciden por continuar el tratamiento incluso sin que a las 12 semanas haya disminuido 2 log el RNA de HCV. Estn en marcha estudios para dilucidar si, incluso en ausencia de una respuesta virolgica, la terapia de sostn con interfern pegilado lentifica la evolucin histolgica y clnica de la hepatitis C.
Indicaciones para el tratamiento con antivricos

Los sujetos con hepatitis C crnica que muestran valores altos de ALT, RNA de HCV detectable y hepatitis crnica de grado y estadio al menos moderados (fibrosis portal o confluente) son candidatos para recibir antivricos, como la combinacin de IFN pegilado y ribavirina, salvo que este ltimo frmaco est contraindicado (cuadro 287-8). Se ha demostrado que el empleo de IFN prolonga la supervivencia, en particular la que est libre de complicaciones, y que lentifica la evolucin de la fibrosis. Es importante identificar el genotipo de HCV antes del tratamiento, pues gracias a l se conocer la duracin de la teraputica, que es de un ao (48 semanas) en sujetos
con el genotipo 1 y seis meses (24 semanas) en los que tienen los genotipos 2 y 3. Como ya se dijo, el que no disminuya 2 log el RNA de HCV en la semana 12 ("respuesta virolgica temprana") es un elemento de gran peso que merma la posibilidad de obtener una respuesta virolgica sostenida incluso si se contina el tratamiento el resto del ao planeado; por tal razn, se recomienda sistemticamente medir el RNA de HCV en la primera sesin y a las 12 semanas, en especial en sujetos con genotipo 1. El consenso de expertos seala interrumpir el tratamiento si no se logra la respuesta virolgica temprana; sin embargo, puede obtenerse algn beneficio histolgico incluso sin que se produzca la respuesta virolgica. Adems, si las investigaciones actuales demuestran que la terapia de sostn lentifica la evolucin de la hepatitis C crnica, podr identificarse a las personas que no tienen respuesta virolgica temprana como candidatas para teraputica de sostn; hay inters por conocer los resultados de dichos estudios. Los ndices de respuesta son menores en individuos con algunas variables previas al tratamiento, pero la seleccin para recibirlo no debe basarse en sntomas, genotipo, valor de RNA de HCV, mecanismo de contagio de la hepatitis C o fibrosis heptica avanzada. Los cirrticos pueden reaccionar an, y no debe descartrseles como candidatos al tratamiento.
Cuadro 287-8. Indicaciones y recomendaciones para usar antivricos contra la hepatitis C crnica
INDICACIONES COMUNES PARA EMPRENDER Tratamiento Mayor actividad de ALT Fibrosis portal-en puentes o hepatitis moderada o intensa en la biopsia de hgado RNA de HCV detectable RECOMENDACIN PARA REPETIR EL Tratamiento Personas que recaen despus de un ciclo previo de monoterapia con IFN normal o combinacin de IFN normal-ribavirina Ciclo de IFN pegilado y ribavirina Personas que no mejoraron con un ciclo anterior de monoterapia a base de IFN normal o una combinacin de IFN normal-ribavirina Un ciclo de IFN pegilado y ribavirina (mayor probabilidad de lograr una respuesta virolgica sostenida en sujetos de raza blanca que no haban recibido ribavirina, con baja concentracin inicial de RNA de HCV, disminucin sustancial en dicho RNA durante la terapia previa, genotipos 2 y 3 y sin disminucin en la dosis de ribavirina NO SE RECOMIENDA SISTEMTICAMENTE ADMINISTRAR ANTIVIRALES, PERO LAS DECISIONES TERAPUTICAS SE HACEN SOBRE BASES INDIVIDUALES Nios (menores de 18 aos) Personas mayores de 60 aos Valor normal de ALT Hepatitis leve en la biopsia de hgado
Cirrosis compensada Individuos con infeccin por VIH y recuento normal de linfocitos CD4+ RECOMENDACIN DE Tratamiento DE SOSTN POR LARGO TIEMPO Vasculitis cutnea y glomerulonefritis que acompaan a hepatitis C crnica Tratamiento A LARGO PLAZO DE SOSTN EN FASE DE EVALUACIN EN ESTUDIOS EN SERES HUMANOS Personas que recaen Personas que no mejoran NO SE RECOMIENDA Tratamiento ANTIVIRAL Cirrosis descompensada REGMENES TERAPUTICOS Tratamiento de primera lnea: aplicacin subcutnea de IFN pegilado una vez a la semana e ingestin diaria de ribavirina 1. Genotipo 1 de HCV: 48 semanas de tratamiento IFN- 2a pegilado, 180 g, y ribavirina 1 000 mg/da (para quienes pesan menos de 75 kg) hasta 1 200 mg/da (para quienes pesan 75 kg o ms) o IFN- 2b pegilado, 1.5 g/kg, y ribavirina, 800 mg/da (aunque son mayores, las dosis de ribavirina basadas en peso anteriores son preferidas por muchos autores) 2. Genotipos 2 y 3 de HCV: 24 semanas de tratamiento IFN- 2a pegilado, 180 g, y ribavirina, 800 mg/da o IFN- 2b pegilado, 1.5 g/kg, y ribavirina, 800 mg/da Rgimen alternativo: aplicacin subcutnea de IFN pegilado ( 2a, 180 g o durante 24 semanas (genotipos 2 y 3) o 48 semanas (genotipo 1) FACTORES VINCULADOS CON UNA MENOR REACTIVIDAD Fibrosis avanzada (p. ej., cirrosis) Enfermedad de larga duracin Genotipo 1 Gran nmero de partculas de RNA de HCV (ms de dos millones de copias/ml) Gran diversidad de cuasiespecies de HCV Inmunodepresin Etnia afroestadounidense Obesidad Menor cumplimiento teraputico (dosis menores de los frmacos y acortamiento de la duracin de la terapia) Nota: ALT, aminotransferasa de alanina; HCV, virus de hepatitis C; IFN, interfern. 2b, 1.0 g/kg) una vez a la
semana (preferentemente para individuos en quienes est contraindicada la ribavirina o no la toleran)
Los individuos que han sufrido recidiva despus de un ciclo de monoterapia a base de interfern solo son candidatos para repetir el tratamiento con el frmaco pegilado y ribavirina. En las personas que no han mejorado con un ciclo previo de interfern solo, la repeticin del tratamiento con el interfern solo o combinado con ribavirina probablemente no logre la respuesta virolgica sostenida; sin embargo, podra ser provechoso intentar un lapso de prueba de interfern pegilado y ribavirina. En dichas situaciones se observan a veces respuestas virolgicas de final de tratamiento, incluso de 40%, pero en menos de 20% de los enfermos se obtiene como punto final la respuesta virolgica sostenida. Tal respuesta a la repeticin del tratamiento en personas que no reaccionaron es ms frecuente en sujetos que no recibieron ribavirina en el pasado, en quienes tienen genotipos 2 y 3 y en pacientes con valores bajos de RNA de HCV antes del tratamiento, pero es menos frecuente en afroestadounidenses, en personas que no mostraron una disminucin sustancial de RNA de HCV en el ciclo previo de tratamiento y en individuos que necesitaron disminuciones de la dosis de ribavirina. El tratamiento temprano est indicado en personas con hepatitis C aguda (cap. 285). En sujetos con valores de ALT persistentemente normales o casi normales, los estudios de vigilancia a largo plazo han indicado la ausencia de progresin histolgica, lo que tambin se observa en individuos con hepatitis C histolgicamente leve; sin embargo, en los sujetos con ALT normal y dicha forma leve de hepatitis la reaccin fue igual de satisfactoria que en los enfermos con ALT elevado y hepatitis histolgicamente ms intensa a la combinacin de interfern y ribavirina (y, a pesar de que no se ha publicado, quiz a la combinacin de IFN pegilado y ribavirina). Por lo expuesto, hay que analizar el tratamiento de dichos enfermos y decidir con base en factores como motivacin del paciente, su genotipo, estadio de la fibrosis, edad y cuadros patolgicos coexistentes. Antes del tratamiento se recomienda obtener una muestra de hgado para biopsia en casi todos los pacientes, para evaluar desde antes del tratamiento el estadio y la gradacin histolgicas. Los individuos con cirrosis compensada pueden mejorar con el tratamiento, aunque la posibilidad de que tengan una respuesta sostenida es menor que en los que no tienen cirrosis. Es punto de controversia saber si en los cirrticos se prolonga la supervivencia despus de la terapia satisfactoria con antivricos. En forma semejante, a pesar de que algunos estudios retrospectivos han sugerido que la administracin de antivricos en cirrticos con hepatitis C crnica disminuye la frecuencia de HCC, la enfermedad menos avanzada en los cirrticos tratados, y no el propio tratamiento, quiz fue el factor que posiblemente explic la menor frecuencia de dicho carcinoma observado en la cohorte tratada; estn en marcha estudios prospectivos para dilucidar ese dilema. Los pacientes con cirrosis descompensada no son candidatos para recibir antivricos en que el frmaco bsico sea el interfern, sino que ser mejor someterlos a trasplante de hgado. Despus del injerto, la norma es la recurrencia de la hepatitis C, y la evolucin del trastorno es ms acelerada que en personas inmunocompetentes (cap. 291). En casi todos los pacientes es insatisfactoria la teraputica actual con IFN pegilado y ribavirina, pero los intentos de llevar al mnimo la inmunodepresin son beneficiosos. La vasculitis cutnea y renal de la crioglobulinemia
mixta esencial asociada al HCV (cap. 285) puede responder al interfern, aunque las respuestas mantenidas son raras despus de interrumpir el tratamiento; por tanto, en este grupo se recomienda un tratamiento prolongado y quiz por tiempo indefinido. Notificaciones aisladas sugieren que los antivricos pueden ser eficaces en la porfiria cutnea tarda o el liquen plano que acompaan a la hepatitis C. En individuos en que coexisten las infecciones por HCV y VIH se han notificado en personas con recuentos normales de linfocitos T CD4+ respuestas similares a las observadas en otros grupos; tambin es recomendable la vigilancia cuidadosa en busca de los efectos adversos de la combinacin de IFN y ribavirina y de los antirretrovricos. Los sujetos con el antecedente de consumo de drogas inyectables y alcoholismo pueden ser tratados satisfactoriamente de su hepatitis C crnica, de preferencia junto con programas para combatir esas adicciones.
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Hepatitis autoinmunitaria
Definicin
La hepatitis autoinmunitaria (anteriormente denominada hepatitis crnica activa autoinmunitaria) es un trastorno crnico caracterizado por necrosis hepatocelular sostenida e inflamacin, por lo general con fibrosis, que tiende a evolucionar hacia cirrosis e insuficiencia heptica. Cuando rene todos los criterios de gravedad, este tipo de hepatitis crnica alcanza una tasa de mortalidad a seis meses de hasta el 40%. La destacada presencia de rasgos extrahepticos debidos a autoinmunidad, as como las alteraciones seroinmunolgicas propias de este trastorno, avalan que en su patogenia intervenga un trastorno autoinmunitario, concepto reflejado en las denominaciones de hepatitis "lupoide", de clulas plasmticas o autoinmunitaria. Sin embargo, dado que no en todos los casos existen autoanticuerpos y otros rasgos caractersticos de autoinmunidad, una denominacin ms amplia y adecuada para este tipo de hepatitis crnica es la de "idioptica" o criptgena. Merecen esta denominacin los casos en que se ha excluido la intervencin de virus hepatotropos, alteraciones gentico-metablicas y frmacos hepatotxicos, y probablemente dentro de ella queda incluida tambin una gama de enfermedades hepticas heterogneas de causa desconocida, algunas de las cuales muestran rasgos caractersticos de autoinmunidad.
Inmunopatogenia
Los datos disponibles sugieren que la lesin heptica progresiva de los pacientes con hepatitis idioptica-autoinmunitaria es consecuencia de un ataque inmunitario celular contra las clulas hepticas; con toda probabilidad, la predisposicin a la autoinmunidad se hereda, mientras que la especificidad heptica de este trastorno es desencadenada por factores ambientales (p. ej., qumicos o vricos). En este sentido, se han comunicado casos de pacientes en que episodios de hepatitis A aguda o B aparentemente benignos desembocaron en una hepatitis autoinmunitaria, quiz a causa de una vulnerabilidad o predisposicin gentica. Las pruebas que apoyan que este tipo de hepatitis tiene una patogenia autoinmunitaria son los siguientes: 1) las lesiones histopatolgicas hepticas estn constituidas sobre todo por clulas T citotxicas y clulas plasmticas; 2) son frecuentes los autoanticuerpos circulantes (antinucleares, antifibra lisa, antitiroideos, etc.; vase ms adelante), el factor reumatoide y la hiperglobulinemia; 3) la frecuencia de otras enfermedades autoinmunitarias (como tiroiditis, artritis reumatoide, anemia hemoltica autoinmunitaria, colitis ulcerosa, glomerulonefritis proliferativa, diabetes mellitus juvenil
y sndrome de Sjgren) es mayor en los pacientes con hepatitis autoinmunitaria y en sus familiares; 4) en los enfermos con hepatitis autoinmunitaria son frecuentes determinados haplotipos de histocompatibilidad asociados con enfermedades autoinmunitarias, como antgeno leucoctico humano (human leukocyte antigen, HLA) B1, B8, DR3 y DR4 y 5) este tipo de hepatitis crnica responde al tratamiento con glucocorticoides e inmunodepresores, que es eficaz en numerosos trastornos autoinmunitarios. En la patogenia de la hepatitis autoinmunitaria al parecer son importantes los mecanismos de inmunidad celular. Estudios in vitro han sugerido que, en los pacientes con esta enfermedad, los linfocitos se sensibilizan frente a protenas de la membrana de los hepatocitos y destruyen las clulas hepticas. Tambin podran influir determinadas alteraciones de la inmunorregulacin de los linfocitos citotxicos (alteraciones de las influencias supresoras de las clulas). Los estudios sobre la predisposicin gentica a la hepatitis autoinmunitaria han demostrado que existen determinados haplotipos que se asocian con este trastorno, como ya se mencion. No estn bien definidos los factores desencadenantes concretos, las influencias genticas, ni los mecanismos citotxicos e inmunorreguladores implicados en este tipo de lesin heptica. La observacin de una elevada prevalencia de autoanticuerpos circulantes en los pacientes con hepatitis crnica ha abierto algunas interrogantes sobre la patogenia de esta enfermedad. Entre los anticuerpos detectados en estos pacientes figuran los dirigidos contra los ncleos [los denominados anticuerpos antinucleares (ANA), generalmente con un patrn homogneo] y el msculo liso (denominados anticuerpos antifibra lisa, dirigidos contra la actina), los anti-LKM (vase ms adelante), los anticuerpos contra el "antgeno heptico soluble" (dirigidos contra un miembro de la familia de genes de la transferasa de glutatin S), as como los anticuerpos contra el receptor de asialoglucoprotena especfico del hgado (o "lectina heptica") y contra otras protenas de la membrana hepatoctica. Aunque algunos de estos anticuerpos son marcadores diagnsticos tiles, su participacin en la patogenia de la hepatitis autoinmunitaria no est establecida. Se ha comprobado que los mecanismos de inmunidad humoral intervienen en la gnesis de las manifestaciones extrahepticas de la hepatitis autoinmunitaria-idioptica. Las artralgias, artritis, vasculitis cutneas y glomerulonefritis que ocurren en los pacientes con hepatitis autoinmunitaria parecen mediadas por el depsito de inmunocomplejos circulantes en los vasos del tejido afectado, seguido por activacin del complemento, inflamacin y lesin tisular (hstica). Mientras que en la hepatitis vrica aguda y crnica se pueden identificar complejos vricos antgeno-anticuerpo especficos, en la hepatitis autoinmunitaria no se ha establecido la naturaleza de los inmunocomplejos. Muchas de las manifestaciones clnicas de la hepatitis autoinmunitaria son similares a las descritas en la hepatitis vrica crnica. El comienzo de la enfermedad puede ser gradual o brusco; la enfermedad puede comportarse inicialmente como una hepatitis aguda y ser confundida con ella, y no es raro recoger una historia de brotes recurrentes que haban sido calificados de hepatitis aguda. Un subgrupo de pacientes con hepatitis autoinmunitaria tiene rasgos diferentes. Estos pacientes
suelen ser mujeres jvenes o de edad madura con hiperglobulinemia intensa y un ttulo elevado de ANA circulantes. ste es el grupo con fenmeno LE positivo (hepatitis inicialmente denominada "lupoide") en el que son frecuentes otras manifestaciones de autoinmunidad. Son sntomas habituales astenia, malestar general, anorexia, amenorrea, acn, artralgias e ictericia. A veces se presentan artritis, erupciones maculopapulosas (como vasculitis cutneas), eritema nudoso, colitis, pleuritis, pericarditis, anemia, hiperazoemia y sndrome seco (queratoconjuntivitis, xerostoma). En algunos casos, la causa que lleva inicialmente al paciente a solicitar atencin mdica es una complicacin de la cirrosis, como ascitis o edema (asociado con hipoalbuminemia), encefalopata, hiperesplenismo, coagulopata o varices sangrantes. La evolucin de la hepatitis autoinmunitaria es variable. En los pacientes con enfermedad leve o con lesiones histolgicas limitadas (p. ej., necrosis en sacabocados sin puentes), la evolucin hacia la cirrosis es poco habitual. En aquellos pacientes afectados por una hepatitis autoinmunitaria sintomtica y grave (concentraciones de aminotransferasas 10 veces ms elevadas de lo normal; hiperglobulinemia marcada; lesiones histolgicas "agresivas", como necrosis en puentes, colapso multilobulillar o cirrosis), la mortalidad a los seis meses sin tratamiento puede alcanzar el 40%. Este grado de gravedad slo se da en 20% de los casos; la evolucin de la enfermedad leve es variable, a veces acentuada por remisiones y exacerbaciones espontneas. Entre los signos que implican un mal pronstico figuran la presencia de colapso multilobulillar cuando se efecta el diagnstico y que no descienda la bilirrubina al cabo de dos semanas de tratamiento. La muerte puede deberse a insuficiencia heptica, coma heptico, otras complicaciones de la cirrosis (p. ej., hemorragia por varices esofgicas) o a una infeccin intercurrente. En los pacientes con cirrosis ya establecida, el carcinoma hepatocelular puede constituir una complicacin tarda (cap. 78). Los datos de laboratorio de la hepatitis autoinmunitaria son similares a los que se observan en la hepatitis vrica crnica. Las determinaciones de la bioqumica heptica estn siempre alteradas, pero no guardan relacin con la gravedad clnica o los datos histopatolgicos de cada caso concreto. Muchos pacientes con hepatitis autoinmunitaria tienen resultados normales de la bilirrubina srica, la fosfatasa alcalina y las gammaglobulinas, con slo elevaciones mnimas de las aminotransferasas. Las concentraciones de AST y ALT en suero estn elevadas y oscilan entre 100 y 1 000 U. En los casos graves, la bilirrubina srica est moderadamente elevada [51 a 171 mol/L (3 a 10 mg/100 ml)]. En los pacientes con enfermedad muy activa o avanzada aparece hipoalbuminemia. La concentracin srica de fosfatasa alcalina puede estar ligeramente elevada o ser casi normal. En un pequeo porcentaje de pacientes se producen elevaciones notables de la actividad de la fosfatasa alcalina; en estos pacientes, los datos clnicos y de laboratorio se superponen con los de la cirrosis biliar primaria (cap. 289). El tiempo de protrombina con frecuencia est elevado, en especial en las fases avanzadas o activas de la enfermedad. La hipergammaglobulinemia (>2.5 g/100 ml) es frecuente en la hepatitis autoinmunitaria, lo mismo que el factor reumatoide y, como ya se dijo, tambin lo son los autoanticuerpos circulantes. Los ms caractersticos son los ANA, con un patrn de tincin homogneo. Los anticuerpos antimsculo
liso son menos especficos, pues se detectan con frecuencia en la hepatitis vrica crnica. Debido a las elevadas concentraciones de gammaglobulinas que se alcanzan en la sangre de algunos pacientes con hepatitis autoinmunitaria, stas pueden reaccionar inespecficamente con los inmunoanlisis en fase slida para detectar anticuerpos vricos. Esto ha ocurrido sobre todo en los anlisis de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, como ya se seal. En la prctica, los estudios de autoanticuerpos en la hepatitis autoinmunitaria han permitido identificar nuevos tipos de sta. La hepatitis autoinmunitaria de tipo I es el sndrome clsico en las mujeres jvenes, y se acompaa de hiperglobulinemia marcada, rasgos lupoides y ANA circulantes. La hepatitis autoinmunitaria de tipo II, que con frecuencia afecta a nios y que es ms frecuente en poblaciones de origen mediterrneo, no se asocia con ANA, sino con anti-LKM. En realidad, los anti-LKM representan un grupo heterogneo de anticuerpos. En la hepatitis autoinmunitaria de tipo II el anticuerpo es el anti-LKM1, dirigido contra el citocromo P450 IID6. Este anti-LKM es el mismo que se detecta en algunos pacientes con hepatitis C crnica. Los anti-LKM2 se detectan en las hepatitis inducidas por frmacos, y los anti-LKM3, en los pacientes con hepatitis D crnica. La hepatitis autoinmunitaria de tipo II ha sido subdividida por algunos expertos en dos categoras, una ms tpicamente autoinmunitaria y otra relacionada con la hepatitis vrica C. La hepatitis autoinmunitaria de tipo IIa se considera genuinamente autoinmunitaria, ocurre con mayor frecuencia en mujeres jvenes, se acompaa de hiperglobulinemia, muestra anti-LKM1 en ttulos elevados, responde al tratamiento con glucocorticoides y se observa con frecuencia en Europa occidental y el Reino Unido. La hepatitis autoinmunitaria de tipo IIb se asocia a infeccin por el virus de la hepatitis C, tiende a afectar a varones mayores, se acompaa de concentraciones normales de inmunoglobulinas y de ttulos bajos de anti-LKM1, responde al interfern y aparece sobre todo en pases mediterrneos. Adems, se ha identificado otro tipo de hepatitis autoinmunitaria, la hepatitis autoinmunitaria de tipo III. Estos enfermos no presentan ANA ni anti-LKM1, pero tienen anticuerpos circulantes contra el antgeno soluble del hgado, dirigidos contra las citoqueratinas citoplsmicas 8 y 18 del hepatocito. La mayor parte de estos casos se dan en mujeres, y sus manifestaciones clnicas son similares a las de la hepatitis autoinmunitaria de tipo I. Las anormalidades en el estudio histopatolgico del hgado en la biopsia son similares a las descritas en la hepatitis vrica crnica. Se detecta un infiltrado a base de mononucleares que expande la trada portal y que va ms all de la lmina de los hepatocitos periportales hasta penetrar en el parnquima (la llamada "hepatitis de interfaz" o "necrosis segmentaria"), y en la hepatitis autoinmunitaria puede incluir la presencia de plasmacitos. La actividad necroinflamatoria es el signo que caracteriza al parnquima lobulillar, y las pruebas de regeneracin hepatocelular se reflejan en la formacin de "rosetas", el engrosamiento de lminas de hepatocitos, y los "seudolobulillos" regenerativos. Es frecuente observar fibrosis del tabique y "confluente" y cirrosis. Pocas veces se identifica lesin de conductos biliares y granulomas; sin embargo, un subgrupo de enfermos de hepatitis autoinmunitaria tiene signos histolgicos, bioqumicos y serolgicos que se superponen con los de la cirrosis biliar primaria (cap. 289).
Criterios diagnsticos
Un grupo internacional ha sugerido un conjunto de criterios para corroborar el diagnstico de hepatitis autoinmunitaria. La exclusin de hepatopata causada por trastornos genticos, hepatitis vrica, efectos txicos de frmacos en el hgado y alcoholismo, se vincula con criterios de diagnstico "incluyentes" como hiperglobulinemia, autoanticuerpos y signos histolgicos caractersticos. Dicho grupo internacional tambin ha sugerido un sistema "integral" de cuantificacin diagnstica, que si bien raras veces se necesita en casos tpicos, puede ser til cuando estos rasgos tpicos no estn presentes. Los factores que inclinan la balanza en pro del diagnstico incluyen gnero femenino; elevacin predominante de aminotransferasas; presencia y nivel de elevaciones de globulinas; presencia de autoanticuerpos antinucleares, contra msculo de fibra lisa y LKM1; coexistencia con otras enfermedades autoinmunitarias; signos histolgicos caractersticos (hepatitis de interfaz, plasmacitos y rosetas); marcadores de HLA DR3 o DR4 y respuesta al tratamiento (vase ms adelante). Entre los elementos que no confirman el diagnstico estn elevacin predominante de la fosfatasa alcalina, anticuerpos antimitocondriales, marcadores de hepatitis vrica, antecedente del consumo de frmacos hepatotxicos o exceso de bebidas alcohlicas; cambios biliares histolgicos o algunos signos histolgicos atpicos como infiltracin grasa, sobrecarga de hierro e inclusiones vricas.
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 287. Hepatitis crnica > Hepatitis autoinmunitaria >
Tratamiento
La base del tratamiento de la hepatitis autoinmunitaria o idioptica (no vrica) son los glucocorticoides. Varios ensayos clnicos han demostrado que este tratamiento induce una mejora sintomtica, clnica, bioqumica e histolgica, y prolonga la supervivencia. En 80% de los pacientes cabe esperar una respuesta teraputica. Por desgracia, la teraputica no evita la evolucin final hasta la cirrosis; pero se han sealado casos de reversin de la fibrosis y la cirrosis en individuos que reaccionan y mejoran con el tratamiento. Aunque algunos expertos han recomendado utilizar prednisolona, el metabolito heptico de la prednisona, esta ltima es igualmente eficaz y es la preferida por la mayora de los autores. El tratamiento puede iniciarse con 20 mg/da, pero en Estados Unidos el esquema ms comn consiste en una dosis inicial de 60 mg/da. Esta dosis se va reduciendo gradualmente a lo largo de un mes hasta conseguir una dosis de mantenimiento de 20 mg/da. Un enfoque alternativo pero igualmente eficaz es comenzar con la mitad de la dosis de prednisona (30 mg/da) asociada con azatioprina (50 mg/da). Manteniendo la azatioprina en 50 mg/ da se reduce la prednisona a lo largo de un mes hasta dejarla en una dosis de mantenimiento de 10 mg/da. La ventaja de este esquema combinado es la reduccin, a lo largo de los 18 meses previstos de tratamiento, de la incidencia de las graves complicaciones del tratamiento esteroideo (que en ocasiones ponen en peligro la vida) del 66 a menos del 20% de los casos. Sin embargo, la azatioprina sola no induce la remisin, ni tampoco el tratamiento con esteroides en das alternos. Se ha demostrado eficacia del tratamiento contra la hepatitis autoinmunitaria grave (AST 10 veces el lmite superior de lo normal o 5 veces o ms el lmite superior de lo normal junto con una cifra de globulina srica 2 veces lo normal; necrosis en puentes o multilobulillar en la biopsia de hgado; presencia de sntomas), pero no est indicada en las formas leves de hepatitis crnica (las llamadas antes hepatitis persistente o lobulillar crnica) y no se ha definido la eficacia de la terapia en hepatitis autoinmunitaria leve o asintomtica. La mejora de la astenia, la anorexia, el malestar general y la ictericia suele resultar evidente al cabo de pocos das o semanas de iniciado el tratamiento; la mejora bioqumica se produce a lo largo de unas semanas o meses, con disminucin de las concentraciones sricas de bilirrubina y de gammaglobulinas, e incremento de la albmina srica. Las concentraciones sricas de aminotransferasas suelen disminuir pronto, pero el descenso aislado de AST o ALT no parece un indicio fiable de recuperacin en un paciente especfico; la mejora histolgica, caracterizada por disminucin del infiltrado mononuclear y de la necrosis hepatocelular, puede tardar de seis a 24
meses en producirse. Sin embargo, las concentraciones de aminotransferasas, interpretadas con precaucin, son indicadores vlidos del grado de actividad de la enfermedad, y muchos autores desaconsejan la prctica seriada de biopsias hepticas para confirmar el xito del tratamiento, modificarlo o suspenderlo. El tratamiento debe durar al menos 12 a 18 meses. Tras reducirlo gradualmente hasta su suspensin, la probabilidad de una recada asciende, como mnimo, al 50%, incluso aunque la histologa heptica haya mejorado hasta mostrar slo hepatitis crnica leve, y la mayora de los pacientes precisa un tratamiento de mantenimiento indefinido. La administracin aislada de azatioprina (2 mg/kg de peso corporal al da) tras suspender el tratamiento con prednisona puede reducir la frecuencia de las recadas. En pacientes refractarios a medidas mdicas, se intentar intensificar el tratamiento con altas dosis de glucocorticoides como monoterapia (60 mg/da) o combinados (30 mg/da), ms dosis altas de azatioprina (150 mg/da). Despus de un mes se puede disminuir 10 mg por mes las dosis de prednisona y 50 mg por mes las de azatioprina hasta llegar a las dosis de sostn ordinarias finales. Las personas que no mejoran con dicho rgimen pueden ser tratadas con ciclosporina, tacrolimo o mofetil de micofenolato; sin embargo, hasta la fecha slo sealamientos escasos y espordicos aportan datos en pro de tales mtodos. Al ser ineficaces las medidas mdicas o si la hepatitis crnica evoluciona y llega a la cirrosis y se acompaa de complicaciones potencialmente letales propias de la descompensacin heptica, el nico recurso es el trasplante de hgado (cap. 291). En gran parte de las experiencias publicadas rara vez reaparece la hepatitis autoinmunitaria en el hgado injertado, pero segn otros se observa hasta en 33% de quienes reciben dicha glndula.
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Diagnstico diferencial
En sus fases iniciales, la hepatitis crnica puede parecerse a una hepatitis vrica aguda tpica. Sin un estudio histolgico no es fcil diferenciar tan slo por los criterios clnicos o analticos una hepatitis crnica grave de otra forma ms leve. En la adolescencia, la enfermedad de Wilson puede manifestarse con los rasgos propios de una hepatitis crnica mucho antes de que aparezcan las manifestaciones de la alteracin neurolgica y antes de que se originen los anillos de KayserFleischer; en este grupo de edad, las determinaciones de ceruloplasmina en suero y de cobre en suero y orina, junto con la medicin de la concentracin heptica de cobre, servirn para establecer correctamente el diagnstico. La cirrosis posnecrtica o criptgena y la cirrosis biliar primaria comparten rasgos clnicos con la hepatitis autoinmunitaria; el estudio bioqumico, serolgico e histolgico suele bastar para distinguir estos procesos de la hepatitis autoinmunitaria. Por supuesto, la diferenciacin entre hepatitis crnica autoinmunitaria ("idioptica") y vrica no siempre es sencilla, en especial cuando se detectan anticuerpos antivricos en pacientes con enfermedad autoinmunitaria o cuando aparecen autoanticuerpos en pacientes con enfermedad vrica. Por ltimo, la existencia de alteraciones extrahepticas, como artritis, vasculitis cutnea o pleuritis (por no mencionar la presencia de autoanticuerpos circulantes) puede originar cierta confusin con enfermedades reumticas, como artritis reumatoide o lupus eritematoso diseminado. La existencia de datos clnicos y bioqumicos de afeccin necroinflamatoria progresiva del hgado distingue la hepatitis crnica de estas otras enfermedades, que no se acompaan de afeccin grave del hgado. Por ltimo, a veces hay superposicin de los signos de hepatitis autoinmunitaria con los de trastornos biliares autoinmunitarios como cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria o, incluso en casos ms raros, colangitis autoinmunitaria sin presencia de anticuerpos antimitocondriales. Los sndromes de "superposicin" mencionados son difciles de clasificar, y a menudo el factor diferenciador que permite confirmar el diagnstico es su reaccin al tratamiento.
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Hepatopata alcohlica: introduccin

La ingestin excesiva y por largo tiempo de bebidas alcohlicas constituye una de las principales causas de hepatopata en los pases occidentales. Los signos patolgicos de la hepatopata alcohlica incluyen tres lesiones importantes que rara vez ocurren de manera aislada: 1) esteatosis heptica (hgado graso); 2) hepatitis alcohlica, y 3) cirrosis. El primero de estos signos aparece en ms de 90% de quienes beben intensamente y lo han hecho por largos perodos (crnicos). Un porcentaje mucho menor de estos bebedores evolucionarn hasta presentar hepatitis alcohlica, que se piensa es precursora de la cirrosis. El pronstico de la hepatopata alcohlica grave es sombro; la mortalidad de los sujetos que tienen la hepatitis alcohlica y cirrosis es de alrededor de 60% a los cuatro aos. Se considera al alcohol una hepatotoxina directa, pero slo 10 a 20% de los alcohlicos terminarn por mostrar hepatitis alcohlica. No se ha dilucidado esta paradoja, pero entraa la interaccin de factores facilitadores y coexistentes como gnero (sexo), herencia e inmunidad.
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Etiologa y patogenia
La cantidad y la duracin de la ingesta de alcohol son los factores de riesgo ms importantes implicados en el desarrollo de la hepatopata alcohlica (cuadro 288-1). La participacin de tipo de bebida y patrn de consumo es menos clara. El avance hacia la lesin heptica ms all del estadio de hgado graso parece precisar de factores de riesgo adicionales que todava no estn claramente definidos. Las mujeres estn ms predispuestas a la lesin heptica alcohlica que los varones; desarrollan enfermedad heptica avanzada con un consumo de alcohol sustancialmente menor que los varones. En general, el tiempo que tarda en desarrollarse la enfermedad heptica est directamente relacionado con la cantidad de alcohol consumido. Es til estimar el consumo de alcohol para entender que una cerveza, 113.6 ml de vino o 28.4 ml de licor con 80% de alcohol contienen todos aproximadamente 12 g de alcohol. El umbral para desarrollar una enfermedad heptica alcohlica grave en los varones es un consumo superior a los 60 a 80 g/da de alcohol durante 10 aos, mientras que las mujeres tienen un mayor riesgo de experimentar niveles similares de lesin heptica consumiendo tan slo de 20 a 40 g/da. Las diferencias entre los gneros en el metabolismo gstrico y heptico del alcohol, junto con factores hormonales mal conocidos, probablemente contribuyan a esta mayor predisposicin de las mujeres a la lesin heptica inducida por el alcohol. Se han propuesto factores sociales, nutricionales, inmunolgicos y del hospedador para explicar en parte el desarrollo de este proceso patgeno.
Cuadro 288-1. Factores de riesgo de hepatopata alcohlica Factor de riesgo Comentarios

Cantidad En los varones, 40-80 g de etanol/da originan hgado graso; 160 g/da durante 10 a 20 aos causan hepatitis o cirrosis. Solamente 15% de los alcohlicos terminan por sufrir hepatopata por alcohol. Gnero Las mujeres presentan mayor susceptibilidad a la hepatopata alcohlica si consumen ms de 20 g de alcohol/da; dos bebidas al da probablemente no son dainas. Hepatitis C La infeccin por HCV que coexiste con hepatopata alcohlica se asocia a edad ms temprana de inicio de signos de gravedad, dao citoestructural ms avanzado y acortamiento de la supervivencia. Aspectos genticos Los polimorfismos gnicos pueden incluir a deshidrogenasa alcohlica, citocromo P4502E1 y los asociados a alcoholismo (estudios en gemelos).
Malnutricin
El dao por alcohol no necesita de la malnutricin, pero pudieran intervenir la obesidad y el hgado graso por el efecto de los carbohidratos en el control transcriptivo de la sntesis y el transporte de lpidos. El paciente debe recibir atencin absoluta al apoyo nutricional.
La infeccin crnica por el virus de hepatitis C (hepatitis C virus, HCV) (cap. 287) es un cuadro coexistente importante en la evolucin de la hepatopata alcohlica hasta originar cirrosis en personas que beben crnicamente en exceso. Ingerir ms de 50 g de alcohol/da duplica sobradamente el riesgo de cirrosis en personas infectadas por HCV. Los individuos con hepatopata alcohlica e infeccin por HCV terminan por sufrir hepatopata descompensada desde edad ms temprana y tienen un ndice de supervivencia global ms corto. Como consecuencia de la superposicin de cuadros dainos secundaria al alcoholismo y la infeccin por HCV, el individuo puede presentar una mayor carga de hierro en el hgado y, en raras ocasiones, porfiria cutnea tarda. Adems, la ingestin de alcohol en sujetos cirrticos infectados por HCV agrava el peligro de carcinoma hepatocelular. Nuestro conocimiento sobre la patogenia de la enfermedad heptica alcohlica es incompleto. El alcohol es una hepatotoxina directa, pero su ingestin inicia diversas reacciones metablicas que influyen en la respuesta hepatotxica final. El concepto inicial de la malnutricin como un mecanismo patgeno importante ha dado lugar al concepto actual de que el metabolismo del alcohol por el hepatocito inicia una cascada de acontecimientos que implican produccin de conglomerados de protena-aldehdo, peroxidacin de lpidos, acontecimientos inmunitarios y liberacin de citocinas (fig. 288-1). La compleja interaccin de diferentes tipos de hepatocitos es crucial en la hepatopata mediada por alcohol. La activacin de clulas estrelladas y la produccin de colgeno son fenmenos fundamentales en la fibrognesis heptica. La fibrosis resultante es el elemento que rige la magnitud de las perturbaciones citoestructurales del hgado despus de la ingestin de bebidas alcohlicas por largo tiempo.
FIGURA 288-1.
Patogenia biomdica y celular de la lesin del hgado que es consecuencia del consumo prolongado de etanol. MAA, malondialdehdo-acetaldehdo; TNF, factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor); TGF, factor transformador de crecimiento (transforming growth factor); IL, interleucina; PPAR, receptor de peroxisoma activado por proliferador (peroxisome proliferator-activated receptor); RXR, receptor X de retinoide.
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Anatoma patolgica
El hgado tiene un repertorio limitado de reacciones a la lesin. El hgado graso es la respuesta histolgica inicial ms frecuente al incremento del consumo de alcohol. La acumulacin de grasa en los hepatocitos perivenulares coincide con la localizacin de la deshidrogenasa de alcohol, la principal enzima responsable del metabolismo de dicha sustancia. El consumo continuo de alcohol da lugar a la acumulacin de grasa en todo el lobulillo heptico. A pesar de los extensos cambios grasos y de la distorsin de los hepatocitos con grasa macrovesicular, la interrupcin del consumo de alcohol normaliza la estructura heptica y el contenido de grasa del hgado. El hgado graso alcohlico se ha considerado de manera tradicional como enteramente benigno; pero al igual que el espectro de la esteatohepatitis no alcohlica, ciertas caractersticas anatomopatolgicas, como las mitocondrias gigantes, la fibrosis perivenular y la grasa macrovesicular pueden asociarse con lesin heptica progresiva. La transicin entre el hgado graso y el desarrollo de hepatitis alcohlica es poco clara. La caracterstica fundamental de la hepatitis alcohlica es la lesin de los hepatocitos, que se manifiesta por degeneracin en baln, necrosis en placas, infiltracin polimorfonuclear y fibrosis en los espacios perivenular y perisinusoidal de Disse. En los casos floridos los cuerpos de Mallory estn presentes con frecuencia pero ni son especficos ni representan una condicin necesaria para establecer el diagnstico. Se piensa que la hepatitis alcohlica es la precursora del desarrollo de la cirrosis. No obstante, al igual que el hgado graso, es potencialmente reversible cuando se interrumpe el consumo de alcohol. Ocurre cirrosis hasta en 50% de los pacientes con hepatitis alcohlica demostrada por biopsia.
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Caractersticas clnicas
Las manifestaciones clnicas del hgado graso alcohlico son sutiles y generalmente se detectan como consecuencia de la visita al mdico por un problema no relacionado. Con frecuencia el nico dato fsico es una hepatomegalia previamente no sospechada, aunque en ocasiones los pacientes con hgado graso presentan molestias en el cuadrante superior derecho, hepatomegalia tensa, nuseas e ictericia. La distincin entre el hgado graso alcohlico y no alcohlico es difcil a menos que pueda verificarse el consumo de alcohol. El alcoholismo no respeta clases sociales ni econmicas. En todos los casos en que existe enfermedad heptica es necesario hacer un interrogatorio cuidadoso y exhaustivo sobre el consumo de alcohol. La hepatitis alcohlica se asocia con un amplio espectro de manifestaciones clnicas. Se piensa que la produccin de citocinas es el elemento que rige las manifestaciones generalizadas de la hepatitis por alcohol. El extremo del espectro est representado por fiebre, araas vasculares, ictericia y dolor abdominal que simula abdomen agudo, aunque muchos pacientes se encuentran completamente asintomticos. Identificar las caractersticas clnicas de la hepatitis alcohlica resulta esencial para iniciar una estrategia diagnstica y teraputica adecuada.
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Caractersticas de laboratorio
Los pacientes con hgado graso alcohlico con frecuencia se identifican a travs de las pruebas de cribado habituales. Las alteraciones tpicas de laboratorio son inespecficas y consisten en elevaciones ligeras de las aminotransferasas de aspartato (aspartate aminotransferase, AST) y de alanina (alanine aminotransferase, ALT) y la gamma-glutamiltranspeptidasa (gamma-glutamyl transpeptidase, GGTP), acompaadas de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y, ocasionalmente, hiperbilirrubinemia. En la hepatitis alcohlica, al contrario de lo que sucede en el hgado graso, la AST y la ALT suelen estar elevadas dos a siete veces. Rara vez superan las 400 UI y la relacin AST/ALT es mayor de uno (cuadro 288-2). La hiperbilirrubinemia es frecuente y se acompaa de incrementos moderados de la fosfatasa alcalina. Las alteraciones en la funcin sinttica del hepatocito indican una enfermedad ms grave. La hipoalbuminemia y la coagulopata son frecuentes en la enfermedad heptica avanzada. El incremento en el nmero de polimorfonucleares circulantes que rebasa las 5 500 clulas/ l se correlaciona con la infiltracin de neutrfilos en lobulillos observada en la lesin florida de la hepatitis por alcohol. La ecografa es til para detectar la infiltracin grasa del hgado y su tamao. La demostracin mediante ecografa de inversin del flujo venoso portal, ascitis y presencia de colaterales abdominales indica lesin heptica grave, con menos capacidad de recuperacin completa.
Cuadro 288-2. Diagnstico del hgado graso alcohlico y la hepatitis alcohlica con base en datos de laboratorio Estudio Comentario
AST ALT AST/ALT GGTP Aumento de dos a siete veces, menor de 400 U/L; aumento mayor que ALT Aumento dos a siete veces, menor de 400 U/L Por lo comn es mayor de 1 No es especfico del alcohol, se puede inducir fcilmente y aumenta en todas las formas de hgado graso Bilirrubina Puede haber incremento extraordinario en la hepatitis alcohlica a pesar de incremento leve en el valor de fosfatasa alcalina PMN Si el nmero excede de 5 500 clulas/ l anticipa la presencia de hepatitis alcohlica grave cuando la funcin discriminativa rebasa los 32 puntos
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ATS, aminotransferasa de aspartato; ATL, aminotransferasa de alanina; GGTP, gammaglutamiltranspeptidasa; PMN, polimorfonucleares.
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Pronstico
Los individuos en estado crtico que tienen hepatitis por alcohol presentan ndices de mortalidad a breve plazo cercanos a 70%. La hepatitis grave por alcohol es antecedida por coagulopatas (tiempo de protrombina >5 s), anemia, concentraciones de albmina srica menores de 25 g/L (2.5 mg/100 ml) y de bilirrubina srica mayores de 137 mol/L (8 mg/100 ml), insuficiencia renal y ascitis. Una funcin discriminatoria, calculada mediante la frmula 4.6 x [tiempo de protrombina testigo (segundos)] + bilirrubina srica (mg/100 ml), permite identificar a los pacientes con mal pronstico (funcin discriminatoria >32). La presencia de ascitis, hemorragias por varices, encefalopata profunda o sndrome hepatorrenal predice un pronstico ominoso. El estado patolgico de la lesin puede ser til como factor pronstico. La biopsia heptica debe realizarse siempre que sea posible para confirmar el diagnstico, establecer la capacidad de reversin de la enfermedad heptica y como gua para tomar decisiones teraputicas.
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Tratamiento
La abstinencia completa del alcohol es la clave del tratamiento de la hepatopata alcohlica. La abstinencia absoluta mejora las tasas de supervivencia y la capacidad de reversin de las lesiones histolgicas, independientemente de la presentacin clnica. Es esencial remitir a estos pacientes a consejeros con experiencia en alcoholismo o a programas de tratamiento de alcohlicos. Durante la evaluacin y el tratamiento la atencin debe dirigirse a los estados nutricional y psicolgico. Dado que los datos sugieren que los mecanismos patgenos de la hepatitis alcohlica implican la liberacin de citocinas y la perpetuacin de la lesin mediante procesos inmunitarios, se ha estudiado extensamente el cometido de los glucocorticoides en el tratamiento de la hepatitis alcohlica. En un estudio realizado en pacientes con hepatitis alcohlica grave, definida como una funcin de discriminacin >32, se administr prednisona, 40 mg/da, y prednisolona, 32 mg/da durante cuatro semanas, siguiendo luego con un rgimen descendente (fig. 288-2). Los criterios de exclusin fueron hemorragia digestiva activa, sepsis, insuficiencia renal o pancreatitis. Los nuevos conocimientos sobre la importancia de las citocinas en la hepatopata alcohlica y la experiencia reciente con la inhibicin del factor de necrosis tumoral por pentoxifilina, han originado que se incluya en fecha reciente a dicho frmaco en vez de los glucocorticoides en el tratamiento de la hepatitis alcohlica grave (fig. 288-3). Dadas las anormales tasas de mortalidad quirrgica y los elevados porcentajes de recidiva despus del trasplante, los pacientes con hepatitis alcohlica no son candidatos al trasplante heptico inmediato. Para llegar a serlo deben ser estudiados de nuevo despus de un perodo definido de abstinencia.
FIGURA 288-2.
Efecto de la corticoterapia en la supervivencia a breve plazo en la hepatitis alcohlica intensa: resultado de un metaanlisis de datos individuales obtenidos de tres investigaciones. La prednisona est sealada por la lnea continua, y el placebo, por la discontinua. (Adaptado de Mathurin et al., con autorizacin de Elsevier Science.)
FIGURA 288-3.
Algoritmo del tratamiento de la hepatitis alcohlica. Como se ha identificado por la funcin discriminativa calculada mayor de 32 (consltese el texto), los individuos con hepatitis alcohlica grave que no presentan hemorragia o infeccin de vas gastrointestinales seran candidatos para recibir glucocorticoides o pentoxifilina.
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Cirrosis y sus complicaciones: introduccin

La cirrosis es una entidad definida histopatolgicamente que se acompaa de un espectro de manifestaciones clnicas caractersticas. Los datos patolgicos cardinales reflejan dao crnico e irreversible del parnquima heptico y consisten en fibrosis extensa acompaada de la formacin de ndulos de regeneracin. Estos rasgos son consecuencia de la necrosis de hepatocitos, el colapso de la red de soporte de reticulina con posterior depsito de tejido conjuntivo, la distorsin del lecho vascular y la regeneracin nodular del parnquima heptico restante. El fenmeno central que produce la fibrosis heptica es la activacin de las clulas hepticas estrelladas. Cuando son activadas por los factores liberados por los hepatocitos y las clulas de Kupffer, las clulas estrelladas asumen una conformacin de tipo miofibroblasto, y bajo la influencia de citocinas como el factor transformador de crecimiento (transforming growth factor, TGF) beta, producen colgeno de tipo I formador de fibrillas. El punto exacto en que esta fibrosis se vuelve irreversible no est claro. El proceso lesivo puede considerarse como la va final comn de muchos tipos de lesin crnica del hgado. Las manifestaciones clnicas de la cirrosis son consecuencia de las alteraciones morfolgicas y a menudo reflejan la gravedad de la lesin heptica ms que la etiologa de la hepatopata subyacente. La disminucin de la masa hepatocelular funcionante puede originar ictericia, edema, coagulopata y diversas alteraciones metablicas; la fibrosis y la distorsin vascular conducen a hipertensin portal y sus secuelas, principalmente varices esofgicas y esplenomegalia. La ascitis y la encefalopata heptica son consecuencia tanto de la insuficiencia hepatocelular como de la hipertensin portal. La clasificacin de los diversos tipos de cirrosis basada slo en la etiologa o en la anatoma patolgica no es satisfactoria. Un mismo aspecto anatomopatolgico puede ser consecuencia de diversos agentes lesivos, mientras que uno solo de stos puede originar diversos patrones morfolgicos. Sin embargo, es posible clasificar de manera conveniente la mayor parte de los tipos de cirrosis en funcin de criterios etiolgicos y morfolgicos combinados, como sigue: 1) alcohlica; 2) criptgena y poshepattica; 3) biliar; 4) cardaca, y 5) metablica, hereditaria y producida por medicamentos. En este captulo se analizan los diferentes tipos de cirrosis y sus complicaciones.
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Cirrosis alcohlica
Definicin
La cirrosis alcohlica es slo una de las muchas consecuencias que acarrea el consumo crnico de alcohol, y frecuentemente se asocia con otras formas de lesin heptica inducida por ste, como el hgado graso alcohlico y la hepatitis alcohlica (cap. 288). La cirrosis alcohlica, conocida histricamente como cirrosis de Laennec, es el tipo de cirrosis que se detecta con mayor frecuencia en Norteamrica y en muchas zonas de Europa occidental y de Sudamrica. Se caracteriza por una cicatrizacin difusa y sutil, por la prdida bastante homognea de clulas hepticas y por la aparicin de ndulos de regeneracin de pequeo tamao, por lo cual se denomina a veces cirrosis micronodular. Sin embargo, la cirrosis micronodular tambin puede deberse a otros tipos de lesin heptica (p. ej., tras una derivacin yeyunoileal); por ello, cirrosis alcohlica y cirrosis micronodular no son necesariamente sinnimos. A la inversa, la cirrosis alcohlica puede evolucionar a una cirrosis macronodular con el paso del tiempo.
Etiologa
Vase captulo 288, "Hepatopata alcohlica".
Anatoma patolgica y patogenia

Si se mantiene la ingestin de alcohol y la destruccin de hepatocitos, aparecen fibroblastos (incluidas las clulas estrelladas, que se han transformado en miofibroblastos con propiedades contrctiles) en el lugar de la lesin y depositan colgeno. En las zonas periportales y pericentrales aparecen tabiques reticulares de tejido conjuntivo que terminan por conectar las tradas portales y las venas centrolobulillares. Esta fina red de tejido conjuntivo rodea pequeos grupos de hepatocitos supervivientes, que se regeneran y forman ndulos. Aunque ocurre regeneracin en las pequeas zonas donde el parnquima subsiste, la prdida celular supera su sustitucin. La destruccin persistente de hepatocitos y la acumulacin de colgeno determinan que el hgado se reduzca de tamao, adquiera un aspecto nodular y se endurezca conforme se va desarrollando la "etapa final" de la cirrosis. Aunque la cirrosis alcohlica suele ser una enfermedad progresiva, el tratamiento adecuado y la abstinencia alcohlica absoluta pueden detener la enfermedad en la mayora de sus fases y permitir una mejora funcional. Adems, existen datos concluyentes de que la infeccin concomitante por el virus de la hepatitis C (hepatitis C virus, HCV) acelera significativamente el desarrollo de la cirrosis alcohlica.
Manifestaciones clnicas
Signos y sntomas
La cirrosis alcohlica puede ser clnicamente silenciosa y en muchos casos (10 a 40%) se descubre por casualidad en una laparotoma o en la necropsia. A menudo los sntomas tienen comienzo gradual, suelen aparecer al cabo de 10 o ms aos de consumo excesivo de alcohol y son lentamente progresivos a lo largo de las siguientes semanas o meses. La anorexia y la malnutricin originan prdida de peso y decremento de la masa muscular. El paciente puede observar que aparecen equimosis con facilidad y notar debilidad creciente y astenia. En un momento dado se presentan las manifestaciones clnicas propias de la disfuncin celular y de la hipertensin portal: ictericia progresiva, hemorragia por varices gastro-esofgicas, ascitis y encefalopata. La presentacin brusca de una de estas complicaciones puede ser la primera manifestacin que lleve al paciente a solicitar asistencia mdica. En otros casos, la cirrosis se pone de relieve al acudir el paciente en bsqueda de tratamiento de sntomas relacionados con una hepatitis alcohlica. Un signo precoz de la enfermedad suele ser la palpacin de un hgado duro y nodular; el tamao del hgado puede ser normal o estar disminuido o aumentado. Otros signos frecuentes son ictericia, eritema palmar, angiomas en araa, aumento de tamao de las glndulas partidas y lagrimales, acropaquias, esplenomegalia, prdida de masa muscular y ascitis con o sin edema perifrico. Los varones pueden presentar disminucin del vello corporal, o ginecomastia y atrofia testicular, debidas, lo mismo que las alteraciones cutneas, a trastornos del metabolismo hormonal, entre los cuales hay que sealar el aumento de la formacin perifrica de estrgenos debido a una reduccin del aclaramiento heptico de su precursor androstendiona. La atrofia testicular puede ser consecuencia de las alteraciones hormonales o del efecto txico del alcohol sobre los testculos. En las mujeres se detectan ocasionalmente signos de virilizacin o irregularidades menstruales. La contractura de Dupuytren, debida a fibrosis de la fascia palmar y que origina contractura en flexin de los dedos, es una consecuencia del alcoholismo, pero no es especfica de la cirrosis. Aunque el paciente cirrtico puede estabilizarse si deja de beber, con el transcurso de los aos aparece emaciado, dbil y con ictericia crnica. La ascitis y otros signos de hipertensin portal van cobrando protagonismo. Por ltimo, la mayora de los pacientes con cirrosis avanzada mueren en coma heptico, que muchas veces va precedido de una hemorragia por rotura de varices esofgicas o de una infeccin. El trastorno progresivo de la funcin renal complica a menudo la fase terminal de la enfermedad.
En las hepatopatas alcohlicas ms avanzadas, las alteraciones de las pruebas de laboratorio son ms frecuentes. Puede producirse anemia como consecuencia de prdidas gastrointestinales agudas y crnicas, dficit nutricionales concomitantes (en especial de cido flico y vitamina B12), hiperesplenismo, as como del efecto mielosupresor directo del alcohol sobre la mdula sea. En
algunos alcohlicos con cirrosis se ha identificado una anemia hemoltica, probablemente debida a los efectos de la hipercolesterolemia sobre las membranas eritrocticas, que forma proyecciones aciculares poco frecuentes (acantocitosis). Puede existir hiperbilirrubinemia ligera o intensa, generalmente asociada con aumentos variables de la fosfatasa alcalina srica. Las concentraciones sricas de aminotransferasa de aspartato (aspartate aminotransferase, AST) suelen ser altas, pero no es habitual que superen los 5 kat (300 U), un dato que exige descartar rpidamente otros factores que coincidan con la enfermedad o la compliquen. Al contrario de lo que ocurre en la hepatitis vrica, la AST srica suele estar mucho ms elevada que la aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT), originando una relacin AST/ALT >2. Este hecho discrepante en la hepatitis alcohlica puede deberse a un mayor grado de inhibicin de la sntesis de ALT por el etanol, que en parte se corrige administrando fosfato de piridoxal. El tiempo de protrombina suele estar aumentado, como reflejo de una menor sntesis de protenas de la coagulacin, en especial de los factores dependientes de la vitamina K (vase "Coagulopata" ms adelante). La albmina srica suele estar disminuida, en tanto que las globulinas se elevan. La hipoalbuminemia refleja en parte la afeccin global de la sntesis heptica de protenas, mientras que la hiperglobulinemia se considera el resultado del estmulo inespecfico del sistema reticuloendotelial. La elevacin de las concentraciones de amonaco en los pacientes con encefalopata heptica es consecuencia de decremento de su eliminacin por el hgado, secundario al trastorno funcional heptico y a la desviacin de la sangre de la vena porta, que evita su paso por el hgado antes de llegar a la circulacin generalizada (vase "Encefalopata heptica" ms adelante). Pueden detectarse diversos trastornos metablicos. A veces existe intolerancia a la glucosa, por resistencia a la insulina endgena; sin embargo, es raro que haya diabetes clnicamente manifiesta. La hiperventilacin de origen central puede producir alcalosis respiratoria en pacientes con cirrosis. Los dficit dietticos y el aumento de las prdidas urinarias originan hipomagnesemia e hipofosfatiemia. En los pacientes con ascitis e hiponatriemia de dilucin, puede presentarse hipopotasiemia por aumento de las prdidas urinarias de potasio, que en parte obedecen a hiperaldosteronismo. En estos pacientes puede detectarse tambin hiperazoemia prerrenal.
Diagnstico
Hay que sospechar con firmeza la existencia de cirrosis alcohlica en pacientes con antecedentes de consumo excesivo y prolongado de alcohol y con signos fsicos de hepatopata crnica. Sin embargo, dado que slo 10 a 15% de los individuos que consumen alcohol en exceso contraen cirrosis, es necesario excluir otras causas o tipos de enfermedad heptica. Las manifestaciones clnicas y los datos de laboratorio suelen bastar para proporcionar indicaciones razonables acerca de la existencia y la intensidad de la alteracin heptica. Aunque no suele ser preciso realizar una biopsia heptica con aguja percutnea para confirmar los rasgos clnicos caractersticos de hepatitis alcohlica o de cirrosis, puede ser til para diferenciar a los pacientes con hepatopata menos avanzada de aqullos que ya tienen cirrosis, y para excluir otros tipos de lesin heptica, como la
hepatitis vrica. La biopsia puede ser tambin un instrumento diagnstico til para valorar a los pacientes con datos clnicos sugerentes de hepatopata alcohlica que niegan el consumo de alcohol. En los pacientes con manifestaciones de colestasis, la ecografa puede ser adecuada para excluir la existencia de obstruccin biliar extraheptica. Cuando se deteriora sin causa aparente la situacin clnica de un paciente cirrtico hasta entonces estable, es necesario descartar una complicacin, como infeccin, trombosis de la vena porta o carcinoma hepatocelular.
Pronstico
La abstinencia de alcohol, junto con una atencin mdica precoz y adecuada, pueden reducir la morbimortalidad a largo plazo y retrasar o impedir la aparicin de ulteriores complicaciones. Los pacientes que han presentado alguna complicacin grave de la cirrosis y que siguen bebiendo tienen supervivencia a los cinco aos inferior al 50%. Sin embargo, los pacientes que se mantienen abstemios tienen un pronstico notablemente mejor. En general, el pronstico global de los pacientes con hepatopata avanzada sigue siendo sombro; la mayora de estos enfermos terminan falleciendo de hemorragia masiva por varices o encefalopata heptica grave.
Tratamiento
La cirrosis alcohlica es una enfermedad grave que precisa vigilancia mdica sostenida y tratamiento cuidadoso. El tratamiento de la hepatopata de base es fundamentalmente de sostn. El tratamiento especfico se orienta a determinadas complicaciones, como la hemorragia por varices y la ascitis (vase ms adelante). Aunque algunos estudios sealan que la administracin de glucocorticoides en dosis moderadas durante cuatro semanas es til en los pacientes con hepatitis alcohlica grave y encefalopata, estos frmacos no tienen aplicacin en el tratamiento de la cirrosis heptica establecida. Los datos de un estudio sugieren una mayor supervivencia en sujetos con cirrosis alcohlica que recibieron S-adenosilmetionina, que reduce la concentracin de citocinas proinflamatorias. Hay que procurar que el enfermo comprenda que no existe ningn medicamento que proteja al hgado de los efectos del consumo sostenido de alcohol. Por tanto, el alcohol ha de ser radicalmente prohibido. Un aspecto importante del tratamiento global de estos pacientes es animarlos para que se integren en un programa adecuado de tratamiento antialcohlico. Todos los medicamentos deben administrarse con precaucin a los pacientes con cirrosis, en especial aqullos que se eliminan o se modifican a travs del metabolismo heptico o de las vas biliares. Hay que tener especial cuidado para evitar el empleo intensivo de medicamentos que pueden desencadenar complicaciones de la cirrosis de manera directa o indirecta. Por ejemplo, el tratamiento intensivo de la ascitis con diurticos puede originar alteraciones electrolticas o hipovolemia, que a su vez pueden inducir coma. Del mismo modo, dosis incluso bajas de sedantes pueden desencadenar una encefalopata progresiva. Se debe evitar el uso de cido acetilsaliclico en los pacientes con cirrosis, a causa de sus efectos sobre la coagulacin y la mucosa gstrica. El paracetamol se debe emplear con precaucin, y en dosis inferiores a los 2 g/da. Los pacientes que
beben alcohol son ms sensibles a los efectos txicos del paracetamol, probablemente a causa del incremento del metabolismo del frmaco a sus metabolitos txicos y el descenso de los valores de glutatin.
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Cirrosis poshepattica y criptgena
Definicin
La cirrosis poshepattica o posnecrtica es la va final comn de muchos tipos de lesin heptica crnica. Cirrosis macronodular o multilobulillar son trminos sinnimos de cirrosis poshepattica. La denominacin cirrosis criptgena se ha utilizado con el mismo sentido que cirrosis poshepattica, pero debe reservarse para los casos en que se desconoce la etiologa de la cirrosis (~10% de todos los pacientes cirrticos).
Etiologa
Cirrosis poshepattica es un trmino morfolgico que denota la etapa definida de la hepatopata crnica avanzada, de causas especficas o desconocidas (criptgenas). Las pruebas epidemiolgicas y serolgicas sugieren que en 25 a 75% de los casos de dicha forma de cirrosis un factor antecedente fue hepatitis vrica (hepatitis B o C). En las zonas en las que la infeccin por el virus de la hepatitis B (hepatitis B virus, HBV) es endmica (p. ej., sudeste de Asia y frica subsahariana), hasta 15% de la poblacin puede adquirir la infeccin al principio de la infancia; la cirrosis acaba por desarrollarse en la cuarta parte de estos portadores crnicos. Aunque la infeccin por el virus de la hepatitis B es mucho menos prevalente en Estados Unidos, es relativamente frecuente entre determinados grupos de alto riesgo (p. ej., personas con mltiples parejas sexuales, en especial varones homosexuales, drogadictos por va intravenosa), en los que contribuye a incrementar la frecuencia de cirrosis. En Estados Unidos, la hepatitis C es responsable de muchos casos de cirrosis postransfusional. Antes de que se implantara el cribado de la hepatitis C en los donantes de sangre, ocurra hepatitis C en 5 a 10% de los receptores. Despus de la infeccin, ms de 20% de los individuos padeca cirrosis al cabo de 20 aos. El conocimiento cada vez ms amplio de la naturaleza progresiva de la hepatopata grasa no alcohlica (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) indica que es posible atribuir a dicho trastorno (cap. 290) muchos casos que haban sido clasificados como cirrosis criptgena. La cirrosis poshepattica tambin puede aparecer en individuos con hepatitis autoinmunitaria (cap. 287). Las causas ms frecuentes de cirrosis en Estados Unidos que culminan en la necesidad de trasplante de hgado incluyen infeccin crnica por HCV, alcoholismo, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y NAFLD. En el cuadro 289-1 se presentan causas menos frecuentes de cirrosis poshepattica, incluidos frmacos, drogas y toxinas.
Cuadro 289-1. Causas de cirrosis, hepatopata crnica o ambas entidades

Enfermedades infecciosas Brucelosis (cap. 141) Capilariasis (cap. 201) Equinococosis (cap. 240) Esquistosomosis (cap. 203) Toxoplasmosis (cap. 198) Hepatitis vricas [hepatitis B, C, D; por citomegalovirus; virus de Epstein-Barr (caps. 285, 165, 166)] Trastornos hereditarios y metablicos (cap. 290) Deficiencia de antitripsina alfa1 (cap. 290)
Sndrome de Alagille (cap. 282) Atresia de vas biliares (cap. 292) Colestasis intraheptica familiar, tipos 1-3 (cap. 292) Sndrome de Fanconi (cap. 340) Galactosemia (cap. 341) Enfermedad de Gaucher (cap. 340) Enfermedad de depsito de glucgeno (cap. 341) Hemocromatosis (cap. 336) Intolerancia hereditaria a la fructosa (cap. 341) Tirosinemia hereditaria (cap. 343) Enfermedad de Wilson (cap. 339) Frmacos, drogas y toxinas (cap. 286) Alcohol (cap. 288) Amiodarona Arsenicales Anticonceptivos orales (Budd-Chiari) Alcaloides de pirrolidizina y antineoplsicos (enfermedad venooclusiva) Otras causas Obstruccin de vas biliares (crnica) (cap. 292) Fibrosis qustica (cap. 241) Enfermedad de injerto contra hospedador (cap. 100) Derivacin yeyunoileal (cap. 36) Hepatopata grasa no alcohlica (cap. 290)
Cirrosis biliar primaria (cap. 289) Colangitis esclerosante primaria (cap. 292) Sarcoidosis (cap. 309)
Anatoma patolgica
El hgado posnecrtico tpico es de pequeo tamao y morfologa distorsionada y est constituido por ndulos de clulas hepticas separadas por anchas bandas de fibrosis densa. La imagen microscpica concuerda con el aspecto macroscpico. La cirrosis poshepattica se caracteriza morfolgicamente por: 1) extensa prdida confluente de hepatocitos; 2) colapso del estroma y fibrosis, que da lugar a la formacin de anchas bandas de tejido conjuntivo que contienen los restos de muchos espacios portales, y 3) ndulos irregulares de hepatocitos en regeneracin, de tamao variable, que oscila entre el microscpico y varios centmetros de dimetro.
En los pacientes con cirrosis de etiologa conocida que evoluciona a un estadio poshepattico, las manifestaciones clnicas son una prolongacin de las producidas por la enfermedad inicial. Generalmente, los sntomas clnicos dependen de la hipertensin portal y sus secuelas: ascitis, esplenomegalia, hiperesplenismo, encefalopata y hemorragia por varices esofgicas. Las alteraciones hematolgicas y de la funcin heptica son similares a las observadas en otros tipos de cirrosis. En algunos pacientes con cirrosis posnecrtica el diagnstico se establece de forma casual, en una intervencin quirrgica, en la autopsia o mediante una biopsia heptica con aguja realizada para investigar una alteracin en las pruebas de funcin heptica o una hepatomegalia.
Diagnstico y pronstico
Hay que sospechar cirrosis posnecrtica en pacientes con sntomas y signos de cirrosis o de hipertensin portal. La biopsia con aguja o quirrgica confirma el diagnstico, aunque la falta de uniformidad del proceso patolgico puede originar errores de muestreo. El diagnstico de cirrosis criptgena debe reservarse para aquellos pacientes en los que no ha sido posible identificar una causa conocida. Alrededor de 75% de los pacientes sufren una enfermedad progresiva a pesar del tratamiento de sostn y mueren al cabo de uno a cinco aos como consecuencia de las complicaciones, como hemorragia masiva por varices, encefalopata heptica o carcinoma hepatocelular sobre-aadido.
Tratamiento
El tratamiento suele limitarse al de las complicaciones de la hipertensin portal, como el control de la ascitis, la supresin de medicamentos o de aportes protenicos excesivos que puedan desencadenar un coma heptico, y el tratamiento precoz de las infecciones (vase ms adelante). En los pacientes con cirrosis asintomtica es adecuado mantener una actitud expectante. En aqullos cuya cirrosis posnecrtica es consecuencia de una enfermedad susceptible de tratamiento, la actuacin sobre la enfermedad de base puede impedir el avance del trastorno heptico (p. ej.,
enfermedad de Wilson, hemocromatosis).
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Cirrosis biliar
La cirrosis biliar se debe a lesin u obstruccin prolongada del sistema biliar intraheptico o extraheptico. Se acompaa de trastorno de la excrecin biliar, destruccin del parnquima heptico y fibrosis progresiva. La cirrosis biliar primaria (primary biliary cirrhosis, PBC) se caracteriza por inflamacin crnica y obliteracin fibrosa de los conductillos biliares intrahepticos. La cirrosis biliar secundaria (secondary biliary cirrhosis, SBC) es consecuencia de la obstruccin prolongada de los conductos biliares extrahepticos. Aunque las cirrosis biliares primaria y secundaria son entidades diferentes desde un punto de vista fisiopatolgico con respecto a su desencadenante inicial, muchos de sus rasgos clnicos son similares.
Cirrosis biliar primaria

La causa de la cirrosis biliar primaria (PBC) es desconocida. Diversas observaciones sugieren que puede estar implicado un trastorno de la respuesta inmunitaria. La PBC ocurre con frecuencia en asociacin con diversos trastornos de presunta naturaleza autoinmunitaria, como el sndrome CREST (calcinosis, fenmeno de Raynaud, alteracin de la motilidad esofgica, esclerodactilia [sclerodactyly] y telangiectasias); el sndrome seco (sequedad de ojos y boca); la tiroiditis autoinmunitaria; la diabetes mellitus de tipo 1, y el dficit de inmunoglobulina A. De mayor importancia, se ha detectado en ms de 90% de los sujetos con PBC y slo en raras ocasiones en otras formas de hepatopatas, un anticuerpo IgG circulante antimitocondrial (antimitochondrial antibody, AMA). Se ha demostrado que tales autoanticuerpos reconocen las protenas de la membrana mitocondrial interna identificadas como enzimas del complejo de deshidrogenasa de piruvato (pyruvate dehydrogenase complex, PDC), el complejo de deshidrogenasa de 2-oxocido de cadena ramificada (branched chain-2-oxoacid dehydrogenase complex, BCOADC), y el complejo de deshidrogenasa de 2-oxoglutarato (2-oxoglutarate dehydrogenase complex, OGDC). Como principal autoantgeno en la PBC (presente en 90% de los pacientes) se ha identificado el componente de 74 kDa E2 de la PDC denominado acetiltransferasa de dihidrolipoamida. Los anticuerpos estn dirigidos contra una regin esencial para la unin de un cofactor de cido lipoico e inhiben la actividad enzimtica global del PDC. En pacientes con PBC se detectan otros autoanticuerpos AMA dirigidos contra componentes similares de los complejos BCOADC y OGDC, que tambin pueden inhibir su funcin enzimtica. No est demostrado que estas
propiedades ejerzan un efecto patgeno directo en el desarrollo de la PBC. Adems de los AMA, en 80 a 90% de los pacientes se detectan concentraciones sricas elevadas de IgM y crioprotenas, constituidas por inmunocomplejos capaces de activar la va alternativa del complemento. En el epitelio biliar se ha detectado expresin aberrante de molculas de la clase II del complejo principal de histocompatibilidad asociada con la PBC, lo que sugiere que estas clulas pueden actuar como clulas presentadoras de antgenos en estas circunstancias. Abundan los linfocitos en los espacios portales y alrededor de los conductos biliares lesionados. Estos rasgos histolgicos son similares a los observados en la enfermedad de injerto contra hospedador que ocurre despus de un trasplante de mdula sea, la que sugiere que la lesin de los conductos biliares puede estar mediada inmunitariamente, tal vez como consecuencia de una deficiencia en una poblacin de clulas supresoras. Se ha sugerido que puede desencadenarse PBC por "mimetismo" molecular despus de infeccin o de exposicin a genobiticos, pero no se cuenta con pruebas definitivas.
Anatoma patolgica
La PBC suele clasificarse en cuatro estadios, en funcin de los hallazgos morfolgicos. La lesin inicial (estadio I), denominada colangitis destructiva no supurativa crnica, es un proceso inflamatorio y necrosante de los espacios portales. Se caracteriza por destruccin de los conductos biliares de calibre pequeo y mediano, por un denso infiltrado de clulas inflamatorias agudas y crnicas, por fibrosis leve y, en ocasiones, por estasis biliar. A veces se observan granulomas periductales y folculos linfoides adyacentes a los conductos biliares afectados. Ms adelante, el infiltrado inflamatorio resulta menos evidente, el nmero de conductos biliares se reduce y proliferan conductillos biliares de menor calibre (estadio II). La evolucin durante meses o aos origina disminucin de los conductos interlobulillares, con prdida de hepatocitos y expansin de la fibrosis periportal para formar una red cicatrizal de tejido conjuntivo (estadio III). Por ltimo, se establece una cirrosis, que puede ser micronodular o macronodular (estadio IV).
Signos y sntomas
Muchos enfermos con PBC estn asintomticos y la enfermedad se detecta inicialmente por la presencia de concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina en un anlisis realizado por otro motivo. La mayora de estos enfermos se mantienen asintomticos durante perodos prolongados, aunque muchos terminan presentando una alteracin heptica progresiva. El 90% de los pacientes con enfermedad sintomtica son mujeres de entre 35 y 60 aos de edad. A menudo el sntoma inicial es prurito, que puede ser generalizado o limitarse a palmas y plantas. Adems, la astenia suele ser un sntoma inicial destacado. Al cabo de varios meses o aos pueden aparecer ictericia y un oscurecimiento gradual de las zonas expuestas de la piel (melanosis). Otras manifestaciones tempranas de la PBC ponen de manifiesto el trastorno de la excrecin biliar. Es el caso de la esteatorrea y de la malabsorcin de las vitaminas liposolubles. La elevacin prolongada de los lpidos sricos, especialmente del colesterol, origina un depsito lipdico subcutneo alrededor
de los ojos (xantelasma) o sobre las articulaciones y los tendones (xantomas). Durante un perodo de meses o aos empeoran gradualmente el prurito, la ictericia y la hiperpigmentacin. Ms adelante aparecen signos de insuficiencia hepatocelular y de hipertensin portal, y se desarrolla ascitis. La evolucin puede ser bastante variable. Una parte de los pacientes asintomticos a veces no muestran signos de progresin durante 10 aos o ms, pero otros mueren por insuficiencia heptica al cabo de cinco a 10 aos de haber aparecido los signos iniciales de la enfermedad. Esta descompensacin a menudo es desencadenada por una infeccin o una hemorragia por varices no controlada. La exploracin fsica puede ser completamente normal en las fases iniciales de la enfermedad, cuando los pacientes estn asintomticos o el prurito es el nico trastorno. Ms adelante puede haber ictericia de intensidad variable, hiperpigmentacin en las zonas expuestas de la piel, xantelasmas y xantomas tendinosos, hepatomegalia moderada o evidente, esplenomegalia y acropaquias digitales. Tambin se puede apreciar dolor seo con la presin, signos de compresin vertebral, equimosis, glositis y dermatitis. Hasta en 75% de los pacientes se producen manifestaciones clnicas de sndrome seco y hay signos serolgicos de enfermedad tiroidea autoinmunitaria en 25%. Otras alteraciones cuya frecuencia es mayor son artritis reumatoide, sndrome CREST, queratoconjuntivitis seca, dficit de IgA, diabetes mellitus de tipo 1, esclerodermia, anemia perniciosa y acidosis tubular renal. La alteracin sea se convierte con frecuencia en un problema significativo en algn momento de la evolucin de la enfermedad. La osteomalacia se debe a decremento de la absorcin de vitamina D, pero en estos pacientes (la mayora de los cuales son mujeres posmenopusicas) la osteoporosis acelerada es an ms frecuente.
Es cada vez ms frecuente diagnosticar la PBC en una fase asintomtica cuando, en un anlisis de cribado, se detecta un incremento del doble o mayor en la concentracin de fosfatasa alcalina srica. La actividad de 5'-nucleotidasa y los valores de gamma-glutamiltranspeptidasa en suero tambin estn aumentados. En esta fase, la bilirrubina srica suele ser normal y los valores de aminotransferasas estn mnimamente elevados. El diagnstico se ve reforzado por la positividad de una determinacin de anticuerpos antimitocondriales (AMA) (ttulo >1:40). Este ltimo dato es slo relativamente especfico y sensible; ms de 90% de los pacientes sintomticos presenta un resultado positivo en este anlisis, y se encuentra en poco menos de 5% de los pacientes con otras hepatopatas. Conforme avanza la enfermedad, la concentracin de bilirrubina srica aumenta progresivamente y puede alcanzar valores de 510 mol/L (30 mg/100 ml) o mayores en las fases finales. Las concentraciones sricas de aminotransferasas no suelen rebasar las 2.5 a 3.3 kat (150 a 200 U). Es frecuente la hiperlipidemia, acompaada a menudo de una elevacin llamativa del colesterol srico no esterificado. En la PBC se puede detectar en el suero una lipoprotena anormal (lipoprotena X), pero no es especfica y puede aparecer en otras situaciones de colestasis. El dficit de sales biliares en el intestino origina una esteatorrea moderada y un trastorno de la absorcin de
vitaminas liposolubles con hipoprotrombinemia. Los pacientes con PBC presentan concentraciones elevadas de cobre en el hgado, pero este dato es inespecfico y comn a todos los trastornos que cursan con colestasis prolongada.
Diagnstico
Hay que sospechar PBC en mujeres de mediana edad con prurito inexplicable o con concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina en el suero, en las cuales pueden existir otros rasgos clnicos o de laboratorio indicativos de alteracin prolongada de la excrecin biliar. Aunque la positividad de la determinacin de AMA en el suero es una importante prueba diagnstica, existen falsos positivos y por tanto hay que realizar una biopsia heptica para confirmar el diagnstico. En raras ocasiones, la determinacin de AMA es negativa en pacientes con caractersticas histolgicas de PBC. Es frecuente que los enfermos tengan anticuerpos contra la protena E2 en aquellos anlisis que utilizan estos antgenos especficos. En algunos casos que presentan caractersticas histolgicas de PBC y AMA negativos, se detectan anticuerpos antinucleares o antimsculo liso (como en la hepatitis autoinmunitaria), y en ellos se utiliza la denominacin de colangitis autoinmunitaria. La evolucin de este trastorno, sin embargo, se asemeja a la de la PBC. Si la determinacin de AMA es negativa, hay que estudiar la va biliar para excluir una obstruccin biliar extraheptica susceptible de resolucin, en especial si se tiene en cuenta la frecuencia de colelitiasis concomitante.
Tratamiento
Aunque no existe ningn tratamiento especfico para la PBC, se ha comprobado que el ursodiol mejora las caractersticas bioqumicas e histolgicas y puede prolongar la supervivencia, en particular la supervivencia sin trasplante heptico (aunque este extremo todava no est demostrado). El ursodiol debe administrarse en dosis de 13 a 15 mg/kg/ da, aunque dosis ms bajas son a veces igual de eficaces para reducir los valores sricos de fosfatasa alcalina y aminotransferasa. Se debe administrar con alimento y se puede tomar en una dosis nica al da. Los efectos secundarios son raros: se producen ocasionalmente intolerancia gastrointestinal (diarrea) y exantemas cutneos. En pacientes con enfermedad avanzada se han descrito casos aislados de exacerbacin grave del prurito. Es probable que el ursodiol acte sustituyendo los cidos biliares hidrofbicos producidos de manera endgena por el ursodesoxicolato, un cido biliar hidrfilo y relativamente poco txico. Por desgracia, el ursodiol no evita la evolucin final de la PBC que es predicha eficazmente por la puntuacin de riesgo de Mayo, y la nica "cura" probada es el trasplante de hgado. Los resultados de esta tcnica en la PBC son excelentes, con supervivencia que supera la de los pacientes receptores de un trasplante heptico por la mayora de las dems formas de hepatopata terminal. Se ha descrito la recurrencia de la PBC despus del trasplante heptico, pero es infrecuente, y la enfermedad recurrente es de lenta evolucin. La mayora de los pacientes siguen teniendo AMA positivos despus del trasplante, y hasta un 25% presentan caractersticas histolgicas de PBC en la biopsia heptica cinco aos despus. Otros tratamientos, como glucocorticoides, colquicina,
metotrexato, azatioprina, ciclosporina y tacrolimo han mostrado eficacia en series pequeas de pacientes, aunque no se ha demostrado la eficacia de ninguno de ellos en ensayos clnicos adecuadamente controlados. El alivio de los sntomas es tambin una parte importante del tratamiento de la PBC. Segn se ha indicado, el ursodiol puede ser til para el control de los sntomas y la mejora subjetiva del paciente. Aunque el mecanismo del prurito rebelde no est totalmente aclarado, la colestiramina, una resina de administracin oral con efecto secuestrante de las sales biliares, puede ser til en dosis de 12 a 16 g/da para reducir el prurito y la hipercolesterolemia. Para el tratamiento del prurito se han probado con resultados variables rifampicina, antagonistas de los opiceos (naloxona o naltrexona), ondansetrn, plasmafresis y radiacin ultravioleta. La esteatorrea puede reducirse mediante una dieta escasa en grasas y sustituyendo en ella los triglicridos de cadena media por triglicridos de cadena larga. Hay que administrar por va parenteral y a intervalos regulares las vitaminas liposolubles A, D, E y K, para impedir o corregir la ceguera nocturna y la hipoprotrombinemia, respectivamente. Puede ser necesario administrar suplementos de cinc si la ceguera nocturna es resistente al tratamiento con vitamina A. Una parte importante del tratamiento de la PBC y de cualquier enfermedad colesttica del hgado es el tratamiento de la osteoporosis y la osteomalacia. Es necesaria la prctica peridica de la densitometra sea como mtodo de "cribado" y administrar, segn sea necesario, suplementos de calcio (1 500 mg/da), vitamina D (1 000 UI/ da), agentes de bisfosfonato (como el alendronato) o los tres productos juntos, en caso de haber osteoporosis. La evolucin de la PBC origina las complicaciones tpicas de la hepatopata avanzada (vase ms adelante).
Cirrosis biliar secundaria

Etiologa
La cirrosis biliar secundaria (SBC) se origina como consecuencia de la obstruccin prolongada parcial o completa del coldoco o de sus ramas principales. En los adultos, las causas ms frecuentes de esta obstruccin son las estenosis posoperatorias o los clculos biliares, generalmente con colangitis infecciosa sobreaadida. La pancreatitis crnica puede originar estenosis biliar y cirrosis secundaria. La SBC es tambin una importante complicacin de la colangitis primaria esclerosante, un trastorno inmunitario progresivo del rbol biliar intraheptico y extraheptico (cap. 292). Los enfermos con tumores malignos del coldoco o del pncreas no suelen vivir lo suficiente para padecer SBC. En los nios, la atresia biliar congnita y la fibrosis qustica son causas frecuentes de SBC. Los quistes del coldoco, si no se diagnostican, tambin pueden ser una causa rara de cirrosis biliar secundaria.
Anatoma patolgica y patogenia

La obstruccin persistente de las vas biliares extrahepticas origina: 1) estasis biliar y zonas focales de necrosis centrolobulillar seguidas de necrosis periportal; 2) proliferacin y dilatacin de los conductos y conductillos biliares portales; 3) colangitis estril o infectada con acumulacin de infiltrados de polimorfonucleares alrededor de los conductos biliares, y 4) dilatacin progresiva de
los espacios portales por edema y fibrosis. La bilis extravasada desde los conductos biliares interlobulillares rotos y acumulada en zonas de necrosis periportal induce la formacin de "lagos biliares", rodeados de clulas seudoxantomatosas ricas en colesterol. Al igual que en otras formas de cirrosis, la lesin se acompaa de regeneracin del parnquima residual. Estas modificaciones conducen de modo gradual a una cirrosis finamente nodular. En general, son precisos al menos tres a 12 meses para que la obstruccin biliar produzca cirrosis. La eliminacin de la obstruccin suele ir seguida de mejora bioqumica y morfolgica.
Los signos, sntomas y datos bioqumicos de la SBC son similares a los de la PBC. Los rasgos ms llamativos suelen ser la ictericia y el prurito. Adems, son caractersticos la fiebre y el dolor en el hipocondrio derecho, como reflejo de brotes de colangitis o de clico biliar. Las manifestaciones de hipertensin portal slo se detectan en casos avanzados. Hay que pensar en la posibilidad de SBC en cualquier paciente con datos clnicos y de laboratorio indicativos de obstruccin prolongada del flujo biliar, en especial si hay antecedentes de ciruga del rbol biliar o de litiasis, brotes de colangitis ascendente o dolor en el hipocondrio derecho. La colangiografa (percutnea o endoscpica) suele poner de manifiesto el proceso patolgico subyacente. La biopsia heptica, aunque no siempre es necesaria desde el punto de vista clnico, puede demostrar el desarrollo de cirrosis.
Tratamiento
El aspecto ms importante en la prevencin y el tratamiento de la SBC es la eliminacin de la obstruccin del flujo biliar, ya sea por mtodos endoscpicos o quirrgicos. La descompresin eficaz del rbol biliar se sigue de una mejora significativa de los sntomas y de la supervivencia, incluso en pacientes con cirrosis ya establecida. Si no es posible aliviar la obstruccin, como ocurre en la colangitis esclerosante, los antibiticos pueden ser tiles a corto plazo para controlar la infeccin sobre-aadida o, si se administran de forma prolongada, como profilaxis para impedir episodios recurrentes de colangitis ascendente. Si no se alivia la obstruccin, ocurre una evolucin gradual hacia la cirrosis avanzada y sus manifestaciones terminales.
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Cirrosis cardaca
Definicin
La insuficiencia cardaca derecha congestiva de naturaleza prolongada y grave puede originar una lesin crnica del hgado y cirrosis cardaca. Los rasgos anatomopatolgicos caractersticos de fibrosis y ndulos de regeneracin permiten diferenciar la cirrosis cardaca de la congestin pasiva y reversible del hgado debida a insuficiencia cardaca aguda, y de la necrosis hepatocelular aguda ("hepatitis isqumica" o "choque heptico") secundaria a hipotensin e hipoperfusin hepticas.
Etiologa y anatoma patolgica

En la insuficiencia cardaca derecha, la transmisin retrgrada de la presin venosa elevada a travs de la cava inferior y de las venas hepticas origina congestin heptica. Los sinusoides hepticos se dilatan e ingurgitan de sangre y el hgado se distiende a tensin. La congestin pasiva prolongada y la isquemia debida a la mala perfusin secundaria al decremento del gasto cardaco producen necrosis de los hepatocitos centrolobulillares y fibrosis de estas zonas centrales. Finalmente, sobreviene una fibrosis centrolobulillar, con una irradiacin estrellada caracterstica de la extensin del colgeno a partir de la vena central. El examen macroscpico del hgado muestra gran cantidad de zonas rojas (congestivas) y plidas (fibrticas) alternativas, aspecto que se conoce como "hgado en nuez moscada". Los avances en el control de las enfermedades cardacas, y especialmente en el tratamiento quirrgico, han reducido la frecuencia de la cirrosis cardaca.
Se pueden detectar diversas alteraciones de las pruebas de funcin heptica, aunque ninguna de manera constante. La bilirrubina srica suele estar ligeramente elevada, tanto la fraccin conjugada como la no conjugada. En ocasiones se detectan aumentos ligeros o moderados de la fosfatasa alcalina y del tiempo de protrombina. Tambin es caracterstico un leve incremento de la AST, que puede ser transitoriamente muy notable tras un perodo de hipotensin generalizada intensa (choque heptico), momento en que el cuadro clnico puede parecerse al de una hepatitis vrica o inducida por frmacos. En casos de insuficiencia tricuspdea, el hgado puede ser pulstil, pero este dato desaparece cuando se establece la cirrosis. En la insuficiencia cardaca derecha prolongada el hgado es grande y duro y no suele doler. Los signos y sntomas de la insuficiencia cardaca a menudo enmascaran los de la hepatopata. La hemorragia por varices esofgicas es rara, pero la encefalopata crnica puede ser llamativa, con un curso intermitente que refleja las oscilaciones en
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la gravedad de la insuficiencia cardaca derecha. La ascitis y el edema perifrico, por lo general secundarios a la disfuncin cardaca subyacente, pueden verse agravados por la hepatopata sobreaadida.
Diagnstico
La presencia de un hgado duro y aumentado de tamao, junto con signos de hepatopata crnica en un paciente con valvulopata, pericarditis constrictiva o cor pulmonale de larga evolucin (>10 aos), debe sugerir una cirrosis cardaca. La biopsia heptica puede confirmar el diagnstico, pero generalmente est contraindicada debido a ascitis o a coagulopata. La coexistencia de una enfermedad crnica de corazn e hgado debe indicar tambin hemocromatosis (cap. 336), amiloidosis (cap. 310) u otras enfermedades infiltrantes. El sndrome de Budd-Chiari, ocasionado por la oclusin de las venas hepticas o de la vena cava inferior, puede confundirse con hepatomegalia congestiva aguda. En este sndrome, el hgado est muy agrandado y es doloroso, y existe ascitis intensa y resistente al tratamiento. Sin embargo, es notable la ausencia de signos y sntomas de insuficiencia cardaca. La causa ms frecuente es trombosis de las venas hepticas, generalmente en el contexto de policitemia rubra vera, sndromes mieloproliferativos, hemoglobinuria paroxstica nocturna, empleo de anticonceptivos orales u otras situaciones de hipercoagulabilidad; tambin puede ser consecuencia de invasin de la vena cava inferior por un tumor, como el carcinoma renal o hepatocelular. En Japn, la causa ms frecuente del sndrome es la obstruccin membranosa idioptica de la vena cava inferior. La flebografa heptica, o la biopsia, que muestra congestin centrolobulillar y dilatacin sinusoidal en ausencia de insuficiencia cardaca derecha, establecen el diagnstico de sndrome de Budd-Chiari. La enfermedad venooclusiva, que afecta las ramas sublobulillares de las venas hepticas y las vnulas hepticas, puede ser consecuencia de irradiacin heptica, tratamiento con determinados medicamentos antineoplsicos o ingestin de alcaloides pirrolidicnicos presentes en algunas infusiones ("enfermedad por infusin de hierbas"), y remedar una hepatomegalia congestiva.
Tratamiento
La prevencin o el tratamiento de la cirrosis cardaca dependen del diagnstico y del tratamiento de la enfermedad cardiovascular subyacente. La mejora de la funcin cardaca suele ir seguida de mejora de la funcin heptica y estabilizacin de la hepatopata.
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Cirrosis metablicas, hereditarias, secundarias a medicamentos y otras

(Vase cuadro 289-1.) Otros muchos procesos, incluidos los originados por la gama de factores etiolgicos citada en el cuadro 289-1, pueden causar cirrosis o hepatitis. Aunque algunas de estas enfermedades muestran rasgos clnicos o morfolgicos caractersticos, las manifestaciones de la cirrosis son independientes en gran medida del mecanismo patgeno subyacente.
Cuadro 289-2. Algunas causas de fibrosis heptica no cirrtica

Hipertensin portal idioptica (fibrosis portal no cirrtica, sndrome de Banti); existen tres variantes: Fleboesclerosis y fibrosis intrahepticas Esclerosis de las venas porta y esplnica Trombosis de las venas porta y esplnica Esquistosomosis (fibrosis en "tallo de pipa" con hipertensin portal presinusoidal) Fibrosis heptica congnita (puede acompaarse de enfermedad poliqustica del hgado y los riones)
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Fibrosis no cirrtica del hgado

Varias enfermedades, tanto congnitas como adquiridas, pueden acompaarse de fibrosis heptica localizada o generalizada. Se diferencian de la cirrosis por la ausencia de lesin hepatocelular y la falta de actividad regenerativa nodular. Las manifestaciones clnicas en estos casos se deben sobre todo a hipertensin portal. Los distintos tipos de estos trastornos se enumeran en el cuadro 289-2; a excepcin de la esquistosomosis en algunas zonas del mundo, todas estas alteraciones son relativamente raras.
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Principales complicaciones de la cirrosis

La evolucin clnica de los pacientes con cirrosis avanzada se complica a menudo con una serie de secuelas importantes, independientes de la etiologa de la hepatopata de base. Estas complicaciones son hipertensin portal y sus consecuencias (p. ej., varices gastroesofgicas y esplenomegalia), ascitis, encefalopata heptica, peritonitis bacteriana espontnea, sndrome hepatorrenal y carcinoma hepatocelular.
Hipertensin portal
Definicin y patogenia
La presin normal en la vena porta es baja (5 a 10 mmHg) porque la resistencia vascular en los sinusoides hepticos es mnima. La hipertensin portal (>10 mmHg) suele deberse a aumento de la resistencia al flujo sanguneo portal. Dado que el sistema venoso porta carece de vlvulas, la resistencia ejercida en cualquier nivel de dicho sistema, entre las cavidades cardacas derechas y los vasos esplcnicos, induce la transmisin retrgrada de una presin elevada. La resistencia puede aumentar a tres niveles con respecto a los sinusoides hepticos: 1) presinusoidal, 2) sinusoidal y 3) postsinusoidal. La obstruccin del compartimiento venoso presinusoidal puede localizarse anatmicamente fuera del hgado (p. ej., trombosis de la vena porta) o dentro de l, pero a un nivel funcional proximal a los sinusoides hepticos, de modo que el parnquima heptico no se ve expuesto a la presin venosa elevada (p. ej., esquistosomosis). La obstruccin postsinusoidal puede originarse tambin fuera del hgado, a la altura de las venas suprahepticas (p. ej., sndrome de Budd-Chiari) o de la vena cava inferior, o, con menor frecuencia, dentro del hgado (p. ej., enfermedad venooclusiva). Cuando la cirrosis se complica con hipertensin portal, el aumento de la resistencia suele ser sinusoidal. Si bien la diferenciacin entre procesos presinusoidales, sinusoidales y postsinusoidales es conceptualmente interesante, el aumento de la resistencia al flujo portal en un paciente dado puede acaecer en ms de un nivel. La hipertensin portal puede deberse tambin a un aumento del flujo sanguneo (p. ej., esplenomegalia masiva o fstulas arteriovenosas), pero la baja resistencia al flujo de salida del hgado normal determina que este problema clnico se presente en raras ocasiones. La cirrosis es la causa ms frecuente de hipertensin portal en Estados Unidos. Ms de 60% de los pacientes con cirrosis tienen hipertensin portal clnicamente significativa. La obstruccin de la vena porta es la segunda causa por orden de frecuencia; puede ser idioptica o aparecer como
consecuencia de cirrosis, infeccin, pancreatitis o traumatismo abdominal. La trombosis idioptica de la vena porta puede ocurrir en diversos estados de hipercoagulabilidad, como policitemia vera; trombocitemia esencial; dficit de protena C, protena S o antitrombina III; resistencia a la protena C activada (factor V Leiden); y mutacin del gen de la protrombina (G20210A). La trombosis de la vena porta puede ser idioptica, aunque es posible que algunos de los pacientes as clasificados padezcan un trastorno mieloproliferativo oculto. La trombosis de las venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) y la enfermedad venooclusiva son causas relativamente raras de hipertensin portal (vase antes). La oclusin de la vena porta puede producir una hematemesis masiva por varices gastroesofgicas, pero la ascitis suele aparecer slo si existe cirrosis. La fibrosis portal no cirrtica (cuadro 289-2) es responsable slo de algunos casos de hipertensin portal.
Las principales manifestaciones clnicas de la hipertensin portal son hemorragia por varices gastroesofgicas, esplenomegalia con hiperesplenismo, ascitis, y encefalopata heptica aguda y crnica. Estos trastornos guardan cierta relacin con el desarrollo de derivaciones colaterales portosistmicas. La ausencia de vlvulas en el sistema porta facilita el flujo retrgrado (hepatfugo) de la sangre desde el sistema venoso porta de presin elevada a la circulacin venosa generalizada, cuya presin es ms baja. Los principales lugares en que se establece flujo colateral son las venas situadas alrededor del recto (hemorroides), la unin cardioesofgica (varices esofagogstricas), el espacio retroperitoneal y el ligamento falciforme del hgado (colaterales periumbilicales o de la pared abdominal). Las colaterales de la pared abdominal aparecen como venas epigstricas tortuosas que emergen radialmente del ombligo y se dirigen hacia el xifoides y el reborde costal (cabeza de Medusa). Un indicador frecuente de la presencia de cirrosis en un paciente vigilado por una hepatopata crnica es el progresivo descenso en el recuento plaquetario. Un recuento en el lmite bajo de la normalidad puede ser el primer indicio de progresin a cirrosis. Finalmente, puede ocurrir un marcado descenso de las plaquetas (de 30 000 a 60 000/ l) y de los linfocitos.
Diagnstico
En los pacientes con enfermedad heptica conocida, la existencia de hipertensin portal suele manifestarse por esplenomegalia, ascitis, encefalopata o varices esofgicas. A su vez, cualquiera de estas alteraciones debe motivar un estudio del paciente para detectar la presencia de hipertensin portal y hepatopata subyacentes. La forma ms fiable de detectar las varices es la esofagoscopia fibroptica; su existencia es un apoyo indirecto del diagnstico de hipertensin portal. La resonancia magntica y la tomografa computadorizada con medio de contraste intravenoso tambin son mtodos sensibles para detectar circulacin colateral en la hipertensin portal. Aunque no suele ser necesario, se puede medir directamente la presin dentro de la vena porta mediante cateterismo percutneo y transheptico con aguja fina, o indirectamente por cateterismo transyugular de las venas suprahepticas. Deben medirse las presiones libre y de enclavamiento dentro de las venas
suprahepticas. La presin de enclavamiento est elevada en la hipertensin portal sinusoidal y postsinusoidal, y por tanto en las cirrosis, pero suele ser normal en la hipertensin portal presinusoidal. En los pacientes en que es necesario disponer de ms datos [p. ej., durante la evaluacin preoperatoria previa a una derivacin (o cortocircuito) portosistmica], o cuando no se puede efectuar el cateterismo percutneo, puede ser til la angiografa mesentrica y heptica. Debe prestarse especial atencin a la fase venosa, para comprobar la permeabilidad de la vena porta y la direccin del flujo sanguneo portal.
Tratamiento
Aunque el tratamiento suele estar orientado a las complicaciones especficas de la hipertensin portal, a veces se intenta reducir la presin en el sistema venoso porta. Durante muchos aos se utilizaron mtodos quirrgicos de descompresin para reducir la presin portal en pacientes con varices esofgicas sangrantes (vase ms adelante). Sin embargo, las intervenciones para establecer derivaciones portosistmicas no mejoran las tasas de supervivencia en pacientes con cirrosis. En la actualidad se puede conseguir una descompresin no quirrgica mediante la colocacin percutnea de una derivacin portosistmica, denominada cortocircuito portosistmico intraheptico transyugular (transjugular intrahepatic postosystemic shunt, TIPS). El bloqueo adrenrgico beta con propranolol o nadolol disminuye la presin portal mediante sus efectos vasodilatadores tanto sobre el lecho arterial esplcnico como sobre el sistema venoso porta, a lo que se une la reduccin del gasto cardaco. Este tratamiento se ha mostrado eficaz en la profilaxis de la primera hemorragia por varices y en la prevencin secundaria de nuevos episodios una vez que se ha producido el primero. El tratamiento de individuos con secuelas clnicamente importantes de hipertensin porta, y en particular la hemorragia de varices, se ajusta para que disminuya el gradiente tensional venoso heptico ([hepatic venous pressure gradient, HVPG] = presin venosa heptica capilar presin venosa heptica libre) a menos de 12 mmHg o 20% de la cifra inicial. Si es imposible o no practicable la reduccin del HVPG, es razonable disminuir 25% el pulso en reposo, si no existen contraindicaciones para tal medida teraputica. Una actitud teraputica enrgica en pacientes con hepatitis y cirrosis alcohlica, hepatitis crnica activa u otras enfermedades hepticas puede disminuir la presin portal y el tamao de las varices. En general, sin embargo, la hipertensin portal secundaria a cirrosis no es reversible. En pacientes seleccionados adecuadamente, el trasplante heptico puede ser beneficioso.
Hemorragia por varices

Patogenia
Aunque una hemorragia copiosa puede originarse en cualquier punto donde haya colaterales venosas portosistmicas, el asiento ms comn de esta complicacin son las varices situadas en la unin gastroesofgica. Los factores que colaboran a la hemorragia por varices gastroesofgicas no se conocen por completo, pero incluyen el grado de hipertensin portal (>12 mmHg) y el tamao de las varices.
Manifestaciones clnicas y diagnstico

La hemorragia por varices puede aparecer sin que haya habido ningn factor desencadenante obvio, y a menudo causa una hematemesis indolora pero masiva, con o sin melena. Los signos acompaantes van desde taquicardia ortosttica leve hasta choque profundo, dependiendo de la cantidad de sangre perdida y del grado de hipovolemia. Dado que la hemorragia en los pacientes con varices puede proceder de otras lesiones gastrointestinales (p. ej., lcera pptica o gastritis), es importante excluir otros puntos sangrantes, incluso en pacientes que ya haban sangrado antes por varices. La endoscopia es el mejor modo de evaluar la hemorragia digestiva alta en pacientes con hipertensin portal conocida o presunta.
Tratamiento
Tratamiento de la hemorragia aguda
(vase fig. 289-1) La hemorragia por varices es una situacin de urgencia que pone en peligro la vida. La evaluacin clnica rpida y la reposicin activa de la prdida sangunea para mantener el volumen intravascular son aspectos esenciales que tienen preferencia sobre la prctica de estudios diagnsticos y sobre las actuaciones dirigidas especficamente a detener la hemorragia. Sin embargo, un aporte excesivo de lquidos puede incrementar la presin portal y con ello la hemorragia, por lo que debe evitarse. En los pacientes con coagulopata es importante aportar factores de coagulacin administrando plasma fresco congelado. Es preferible mantener a los pacientes en una unidad de cuidados intensivos, y se debe vigilar estrechamente la presin venosa central o la presin de enclavamiento pulmonar, la diuresis y el estado mental. Cuando el paciente est hemodinmicamente estable debe centrarse la atencin en la prctica de estudios diagnsticos especficos (en especial endoscopia) y en otros mtodos teraputicos para prevenir la persistencia o la reaparicin de la hemorragia.
FIGURA 289-1.
Enfoque teraputico de un paciente con varices esofgicas sangrantes. El empleo de un betabloqueador es el nico tratamiento que ha demostrado eficacia profilctica en un paciente que nunca ha sangrado. TIPS, cortocircuito portosistmico transyugular intraheptico; HVPG, gradiente heptico de presin venosa.
Alrededor de la mitad de los episodios de hemorragia por varices cesan de manera espontnea, aunque el riesgo de que reaparezca la hemorragia es muy elevado. El tratamiento mdico de la hemorragia aguda por varices se basa en el uso de vasoconstrictores (somatostatina/octretido o vasopresina), taponamiento con globo, y ligadura endoscpica con bandas (endoscopic variceal ligation, EVL) o bien esclerosis endoscpica de las varices (escleroterapia). La infusin intravenosa de vasopresina en dosis de 0.1 a 0.4 U/min origina una vasoconstriccin generalizada que reduce el flujo sanguneo en el sistema venoso porta. La infusin intravenosa de vasopresina es tan eficaz como su administracin intraarterial selectiva. El control de la hemorragia se logra hasta en 80% de los casos, pero la hemorragia recidiva en ms de la mitad de los pacientes cuando se reduce la dosis o se suspende la vasopresina. Adems, el tratamiento con vasopresina puede acompaarse de diversos efectos secundarios graves, como isquemia cardaca o gastrointestinal, insuficiencia renal aguda e hiponatriemia. El uso simultneo de venodilatadores, como la nitroglicerina en infusin intravenosa o el dinitrato de isosorbida en administracin sublingual, puede incrementar la eficacia de la vasopresina y reducir las complicaciones. La somatostatina y su anlogo, el octretido, son
vasoconstrictores esplcnicos directos. En algunos estudios la somatostatina, administrada en un bolo inicial de 250 g, seguida de una infusin constante (250 g/h), ha sido tan eficaz como la vasopresina. El octretido, en dosis de 50 a 100 g/h, tambin es eficaz. Estos medicamentos pueden ser preferibles a la vasopresina, puesto que ofrecen una eficacia similar con menos complicaciones. Si la hemorragia es demasiado copiosa o no se dispone de la posibilidad de realizar endoscopia, se puede conseguir el taponamiento con globo de las varices sangrantes colocando una sonda con globos gstrico y esofgico de luz triple (Sengstaken-Blakemore) o cudruple (Minnesota). Antes de colocar una de estas sondas es necesario realizar intubacin endotraqueal, dado el elevado riesgo de aspiracin. Una vez introducida la sonda hasta el estmago, se hincha el globo gstrico y se tira de la sonda hasta que ste se coloca en el cardias. Si la hemorragia no cesa, se hincha el globo esofgico para proporcionar un taponamiento suplementario. Se producen complicaciones en 15% o ms de los pacientes, entre ellas neumonitis por aspiracin y rotura esofgica. Si se dispone de la intervencin endoscpica habr que utilizarla como tratamiento de primera lnea para cohibir inmediatamente la hemorragia (caps. 37 y 272). En vez de la inyeccin de esclerosantes por va endoscpica para la hemostasia de la hemorragia aguda por varices se utiliza ahora EVL, en que las varices del esfago son ligadas y "estranguladas" por pequeos anillos circulares elsticos colocados por va endoscpica. La EVL tambin inhibe la hemorragia aguda incluso en 90% de los casos y es un mtodo que debe repetirse hasta obliterar todas las varices. El tratamiento operatorio de la hipertensin porta y la hemorragia de varices entraa la creacin de una derivacin portosistmica que permite descomprimir el sistema porta. Se han utilizado dos tipos de derivaciones de esa ndole: las no selectivas, que descomprimen todo el sistema porta, y las selectivas, que descomprimen slo las varices en tanto conservan la corriente sangunea al propio hgado. Las derivaciones no selectivas comprenden las anastomosis portocava terminolateral y laterolateral y la esplenorrenal proximal; las selectivas abarcan la esplenorenal distal. Hay mayor posibilidad de que las primeras (no selectivas) sean complicadas por encefalopata que las segundas (selectivas). Las derivaciones no selectivas portosistmicas realizadas como tcnica de urgencia pueden inhibir la hemorragia aguda, pero la operacin de esa ndole por lo comn se utiliza slo como ltimo recurso, porque la mortalidad operatoria temprana puede ser alta. En el TIPS, una tcnica desarrollada para crear un cortocircuito portosistmico a travs de un abordaje percutneo, se coloca en las venas suprahepticas, bajo control angiogrfico, una endoprtesis (stent) metlica expansible y luego del propio tejido heptico, para crear una comunicacin portocava directa. Esta tcnica ofrece una alternativa a la ciruga en casos de hemorragia resistente secundaria a hipertensin portal. Sin embargo, es frecuente que los tubos expansibles (stents) se estenosen u ocluyan al cabo de varios meses, lo que obliga a practicar un segundo TIPS o a utilizar un tratamiento alternativo. Puede ocurrir encefalopata despus del TIPS igual que en los cortocircuitos quirrgicos, y resulta especialmente problemtica en los ancianos y en los pacientes con encefalopata previa. El TIPS debe reservarse para los individuos en los que
falla el tratamiento mdico o endoscpico, y para los que tienen un alto riesgo quirrgico. EL TIPS puede ser til como "puente" para los pacientes con cirrosis terminal que estn a la espera de un trasplante heptico. Algunos especialistas han recomendado la prctica de mtodos como el corte (transeccin) esofgico para tratar la hemorragia aguda de varices, pero no se ha corroborado su eficacia, y las tcnicas implicadas suelen considerarse un "ltimo recurso". El tratamiento de las varices fndicas sangrantes, solas o combinadas con varices esofgicas, es ms difcil, dado que en general tanto la esclerosis endoscpica como las bandas no resultan eficaces. Est indicado emplear tratamiento farmacolgico, mientras que no se deben intentar ni el TIPS ni el cortocircuito quirrgico por su alto riesgo y la alta tasa de resangrado. En el caso de las varices gstricas aisladas se debe buscar especficamente una trombosis de la vena esplnica, ya que la esplenectoma es curativa.
Prevencin de la primera hemorragia

En sujetos con varices grandes ("de alto riesgo") que nunca han sangrado, al parecer las medidas profilcticas a base de antiadrenrgicos beta no selectivos (propranolol o nadolol) disminuyen la incidencia de hemorragia 40 a 50% y prolongan la supervivencia. Por tales razones, conviene el "cribado" en busca de varices por medio de endoscopia en cirrticos; algunos autores han sugerido repetir tal medida cada 24 meses. La colocacin de bandas en varices esofgicas como mtodo profilctico en caso de no haber hemorragia probada no puede recomendarse, pero una notificacin sugiri que tal procedimiento pudiera ser ms eficaz que los betabloqueadores para la prevencin primaria de la hemorragia de varices en sujetos de alto riesgo.
Prevencin de hemorragia recurrente

La obliteracin de las varices por ligadura con banda colocada por endoscopia disminuye ms de 50% el riesgo de hemorragia recurrente. Tambin se ha demostrado beneficio con los agentes farmacolgicos. La utilidad de los betabloqueadores pudiera ser menoscabada por la hipotensin concomitante, pero diversos estudios han demostrado su utilidad para la prevencin secundaria de hemorragia recurrente de varices. La farmacoterapia y la terapia endoscpica son similares en cuanto a la disminucin global del riesgo de nuevas hemorragias, pero el subgrupo de enfermos en quienes se obtiene una respuesta hemodinmica a la farmacoterapia al parecer obtiene beneficio en su supervivencia. Los sujetos con hipertensin porta en ausencia de contraindicaciones especficas deben recibir propranolol o nadolol en dosis que disminuyan 25% la frecuencia cardaca (sujeto en reposo) o reduzcan el HVPG a 12 mmHg o 20% por debajo de la cifra inicial o basal, si tal mtodo es practicable. El propranolol tambin evita la reaparicin de la hemorragia causada por alguna gastropata intensa por hipertensin porta en cirrticos. No se ha definido cul es la combinacin ptima de terapia endoscpica y farmacoterapia para evitar las hemorragias recurrentes. No hay certeza de la utilidad de las operaciones para crear derivaciones portosistmicas despus de
inhibir inicialmente la hemorragia por medios no quirrgicos. Las derivaciones hechas con tcnicas operatorias aminoran eficazmente el peligro de hemorragia recurrente, pero la mortalidad global de los pacientes que se someten a dicha ciruga es similar a la de pacientes no operados. La cifra de fallecimientos por hemorragia recurrente en individuos a quienes se practican operaciones portosistmicas es menor que en sujetos no operados, pero tal ventaja es anulada por la cifra mayor de morbilidad (complicaciones) por encefalopata, y el sujeto muere de insuficiencia heptica progresiva. Cada vez con ms frecuencia se reserva la prctica de derivaciones portosistmicas con fines teraputicos para individuos que presentan nuevas hemorragias a pesar de la terapia endoscpica seriada.
Gastropata de la hipertensin portal

Aunque la hemorragia por varices es la complicacin hemorrgica ms frecuente de la hipertensin portal, muchos pacientes sufren una gastropata congestiva por la hipertensin venosa. En este trastorno, que se diagnostica endoscpicamente, la mucosa est ingurgitada y friable. Se produce una hemorragia mucosa lenta y mantenida, en lugar de la hemorragia brusca caracterstica de las varices. En ocasiones el bloqueo adrenrgico beta con propranolol (que reduce la presin arterial esplcnica adems de la presin portal) consigue mejorar este trastorno. Los inhibidores de la bomba de protones y otros medicamentos tiles en el tratamiento de la enfermedad pptica no suelen ser eficaces en este proceso.
Esplenomegalia
La esplenomegalia congestiva es frecuente en los pacientes con hipertensin portal grave. En raras ocasiones, una esplenomegalia masiva debida a una enfermedad no heptica origina hipertensin portal por aumento de flujo sanguneo en la vena esplnica.
Aunque suele ser asintomtica, la esplenomegalia puede ser masiva y contribuir a la trombocitopenia o pancitopenia de la cirrosis. Si no existe cirrosis, la esplenomegalia asociada a hemorragia por varices debe sugerir el diagnstico de trombosis de la vena esplnica.
Tratamiento
La esplenomegalia no suele requerir tratamiento especfico, aunque en ocasiones la existencia de un bazo muy grande puede hacer necesaria una esplenectoma cuando se lleva a cabo el cortocircuito quirrgico. Sin embargo, hay que sealar que la esplenectoma no acompaada de la realizacin de un cortocircuito puede incrementar la presin portal y originar una trombosis de la vena porta. La esplenectoma est tambin indicada si la esplenomegalia es la causa, y no la consecuencia, de la hipertensin portal (como en la trombosis de la vena esplnica). La trombocitopenia no suele ser tan grave para requerir por s sola la extirpacin del bazo. La esplenectoma debe evitarse en pacientes candidatos a un trasplante heptico.
Ascitis
Definicin
La ascitis es la acumulacin excesiva de lquido libre dentro de la cavidad peritoneal. Se da con mayor frecuencia en pacientes con cirrosis y otras formas graves de hepatopata, pero hay una serie de trastornos que pueden producir ascitis trasudativa o exudativa (cap. 39).
Patogenia
La acumulacin de lquido asctico representa una situacin de exceso corporal total de sodio y agua, pero no se conoce con exactitud el acontecimiento que pone en marcha este desequilibrio. Se han propuesto tres teoras (fig. 289-2). La teora del "llenado insuficiente" sugiere que el trastorno inicial es la retencin inadecuada de lquido dentro del lecho vascular esplcnico, debido a la hipertensin portal y al consiguiente descenso del volumen sanguneo circulante eficaz. Segn esta teora, el rin detecta el aparente descenso del volumen intravascular (llenado insuficiente) y responde reteniendo sal y agua. La teora del "rebosamiento" sugiere que el trastorno primario es una retencin inadecuada de agua y sal por el rin en ausencia de decremento de volumen. Una tercera teora ms reciente, la hiptesis de la vasodilatacin arterial perifrica, unifica las teoras anteriores y explicara la combinacin de hipotensin arterial y aumento del gasto cardaco con las elevadas concentraciones de sustancias vasoconstrictoras que se detectan sistemticamente en los pacientes con cirrosis y ascitis. Tambin aqu la retencin de sodio se considera secundaria al llenado arterial insuficiente a consecuencia de un aumento desproporcionado del compartimiento intravascular, debido a la vasodilatacin arteriolar ms que a decremento del volumen intravascular. Segn esta teora, la hipertensin portal origina una vasodilatacin arteriolar esplcnica, mediada posiblemente por el xido ntrico, que determina un llenado insuficiente del espacio vascular arterial y provoca un estmulo mediado por barorreceptores del sistema reninaangiotensina, del tono simptico y de la liberacin de hormona antidiurtica.
FIGURA 289-2.
Mltiples factores implicados en la aparicin de la ascitis. Los conceptos actualmente aceptados sugieren que el factor desencadenante puede ser la retencin primaria de sodio (* "flujo aumentado"), la reduccin efectiva del volumen intravascular, ( "llenado insuficiente") o la vasodilatacin arteriolar ( "vasodilatacin"). NO, xido nitroso (nitric oxide).
Con independencia del acontecimiento desencadenante, hay una serie de factores que contribuyen a la acumulacin de lquidos en la cavidad abdominal (fig. 289-2). Ha quedado bien documentada la existencia de concentraciones elevadas de adrenalina y noradrenalina. Se produce un aumento del estmulo simptico central en los pacientes con cirrosis y ascitis, pero no en los que slo tienen cirrosis. El aumento del tono simptico reduce la natriuresis al activar el sistema reninaangiotensina y reducir la sensibilidad al pptido natriurtico auricular. La hipertensin portal desempea un importante cometido en la formacin de ascitis al incrementar la presin hidrosttica dentro del lecho capilar esplcnico. La hipoalbuminemia y el descenso de la presin onctica plasmtica tambin favorecen la salida de lquido desde el plasma a la cavidad peritoneal, por lo que la ascitis no es comn en los pacientes cirrticos salvo que coincidan la hipertensin arterial y la hipoalbuminemia. La linfa heptica puede exudar libremente en la superficie del hgado cirrtico, debido a la distorsin y a la obstruccin de los sinusoides y de los linfticos hepticos, contribuyendo de este modo a la formacin de ascitis. Al contrario de lo sealado acerca de la trasudacin de lquido desde el lecho vascular portal, la linfa heptica puede verterse a la cavidad peritoneal incluso aunque no haya hipoproteinemia marcada, porque el revestimiento endotelial de los sinusoides hepticos es discontinuo. Este mecanismo puede ser el responsable de la elevada
concentracin de protenas en el lquido asctico de algunos pacientes con enfermedad venooclusiva o sndrome de Budd-Chiari. Los factores renales tambin tienen un cometido importante en la perpetuacin de la ascitis. Los enfermos con ascitis no son capaces de eliminar una sobrecarga hdrica de manera normal. Presentan un incremento de la reabsorcin renal de sodio tanto en el tbulo proximal como en el distal, en este ltimo como consecuencia del incremento de la actividad de renina plasmtica y el consiguiente hiperaldosteronismo secundario. En muchos pacientes puede colaborar en grado importante la prdida de sensibilidad frente al pptido natriurtico auricular circulante, cuyas concentraciones suelen estar elevadas en los enfermos con cirrosis y ascitis. Esta prdida de sensibilidad se ha puesto de manifiesto en los pacientes con mayor reduccin de la excrecin de sodio, que tambin muestran normalmente baja presin arterial y notable hiperactividad del eje renina-aldosterona. La vasoconstriccin renal, debida tal vez a un aumento de las concentraciones plasmticas de prostaglandinas o catecolaminas, puede contribuir tambin a la retencin de sodio. Recientemente se ha sugerido la posible intervencin de la endotelina, un potente pptido vasoconstrictor. Aunque algunos autores han detectado concentraciones elevadas de endotelina, otros no lo han confirmado.

Por lo general, el paciente nota que tiene ascitis al observar un aumento del permetro abdominal. Una acumulacin ms notoria de lquido puede causar dificultad respiratoria por la elevacin del diafragma. Cuando el volumen de lquido acumulado supera los 500 ml, la ascitis puede ponerse de manifiesto en la exploracin fsica ante la demostracin de matidez cambiante, de oleada asctica o de distensin de los vacos. La exploracin ecogrfica, preferiblemente con Doppler, puede detectar cantidades menores de ascitis y debe realizarse cuando la exploracin fsica es equvoca o cuando no hay certeza sobre el origen de una ascitis de aparicin reciente (p. ej., para excluir sndrome de Budd-Chiari).
Tratamiento
(Vase fig. 289-3) En el paciente cuya ascitis haya aparecido o aumentado recientemente debe realizarse un estudio exhaustivo para identificar factores desencadenantes, tales como consumo excesivo de sal, incumplimiento del rgimen farmacolgico, infeccin sobreaadida, empeoramiento de la hepatopata, trombosis de la vena porta o aparicin de un carcinoma hepatocelular. Cuando se observa ascitis en el seno de una hepatopata aguda grave, su desaparicin suele indicar una mejora de la funcin heptica. Lo ms frecuente es que la ascitis aparezca en pacientes con funcin heptica estable o que se deteriore gradualmente. Debe realizarse paracentesis con aguja de pequeo calibre al estudiar por primera vez al enfermo cirrtico con ascitis y ante cualquier empeoramiento clnico posterior. Debe obtenerse una pequea cantidad de lquido (<200 ml) y analizarlo para descartar infeccin, tumor u otras posibles causas y complicaciones de la ascitis. La intervencin teraputica est indicada tanto para prevenir las posibles complicaciones como para
controlar el aumento progresivo de la ascitis, que puede ser tan copiosa que origine incomodidad fsica. En los pacientes con ascitis moderada el tratamiento puede prescribirse en rgimen ambulatorio y debe ser suave y gradual (vase ms adelante). El objetivo es inducir una disminucin ponderal mxima de 1 kg/da si hay ascitis y edema perifrico, y de 0.5 kg/da en los pacientes que slo tienen ascitis. En algunos enfermos, en especial los que tienen gran cantidad de lquido, puede ser aconsejable la hospitalizacin para controlar diariamente el peso, vigilar a menudo las concentraciones de electrlitos y garantizar el cumplimiento teraputico. Aunque con frecuencia se usan las mediciones del permetro abdominal como ndice de la disminucin de lquidos, suelen ser poco fiables.
FIGURA 289-3.
Enfoque teraputico de un paciente con ascitis [y peritonitis bacteriana espontnea (SBP)]. PMN, leucocitos polimorfonucleares; TIPS, cortocircuito portosistmico intraheptico transyugular. *Calcular el SAAG [gradiente de albmina entre suero y ascitis (serum ascites albumin gradient) = albmina srica albmina en lquido asctico (g/100 ml)] para confirmar el amplio gradiente (>1.1 g/100 ml) propio de la hipertensin portal. Si los PMN son >250/ l pero el cultivo es negativo = ascitis neutrfila con cultivo negativo; iniciar antibioticoterapia emprica y repetir (la paracentesis diagnstica) a las 48 h; si el cultivo es positivo pero los PMN son <250/ l = bacterioascitis monomicrobiana no neutrfila; repetir la paracentesis diagnstica; tratar si los PMN son >250/ l; si hay infeccin polimicrobiana, descartar peritonitis secundaria. UNa, sodio en orina; UKa, potasio en orina; BUN, nitrgeno de la urea sangunea (blood urea nitrogen).
El aspecto ms importante del tratamiento es la restriccin de sal. Una dieta con 800 mg de sodio (2 g de NaCl) suele ser adecuada para inducir un balance negativo de sodio y facilitar la diuresis. Las probabilidades de respuesta con la prescripcin exclusiva de restriccin de sal son mayores si la ascitis es de aparicin reciente, la hepatopata subyacente es reversible, puede corregirse un factor desencadenante o el paciente presenta eliminacin urinaria de sodio elevada (>25 mmol/da) con funcin renal normal. La restriccin de lquidos a unos 1 000 ml/da incrementa poco la diuresis, pero puede ser necesaria para corregir la hiponatriemia. Si la restriccin de sodio no basta por s sola para incrementar la diuresis e iniciar la prdida de peso, es necesario administrar diurticos. Teniendo en cuenta el cometido del hiperaldosteronismo en el mantenimiento de la retencin de sal, los diurticos de eleccin son la espironolactona u otros que acten tambin sobre el tbulo distal (triamtereno y amilorida). La aparicin de hiperazoemia o hipercaliemia puede ser un factor limitante, o incluso justificar una disminucin de la dosis de tales frmacos. En algunos pacientes no se produce la diuresis a pesar de usar dosis mximas de agentes con accin en el tbulo distal, a causa de la absorcin vida de sodio en el tbulo proximal. Al rgimen pueden aadirse diurticos de accin proximal, ms potentes (furosemida, bumetanida, torasemida); por todo lo expuesto, la espironolactona se administra inicialmente en dosis de 100 mg/da con 40 mg de furosemida/da o sin ella, y se puede aumentar la dosis de los dos agentes en incrementos de 100 y 40 mg, respectivamente: la dosis total no debe exceder de 400 mg/da para la espironolactona y 160 mg/ da para la furosemida. Se obtiene un indicio de que se ha llegado a la dosis eficaz mnima de espironolactona al medir en forma seriada las concentraciones de electrlitos en orina; un incremento del sodio y una disminucin del potasio reflejan inhibicin competitiva eficaz de la aldosterona. Hay que tener enorme cuidado para evitar la deplecin volumtrica del plasma, la hiperazoemia y la hipocaliemia, elementos que pueden ocasionar encefalopata. En los enfermos con abundante ascitis, en especial los que precisan ingreso hospitalario, se ha comprobado que las paracentesis evacuadoras son un modo ms eficaz y menos oneroso de iniciar el tratamiento que el reposo en cama prolongado y el tratamiento diurtico ordinario. Si se aplica este tratamiento, el lquido asctico se extrae mediante una cnula peritoneal en condiciones estrictas de asepsia y controlando las funciones renal y hemodinmica. Este procedimiento puede realizarse en una sola sesin sin riesgo para la seguridad. La reposicin concomitante de albmina por goteo intravenoso es prudente en la persona sin edema perifrico, para no causar deplecin del espacio intravascular y desencadenar hipotensin. En estos casos, para evitar la ascitis recurrente
cabe utilizar terapia de sostn con diurticos, junto con restriccin de sodio. Una minora de pacientes con cirrosis avanzada tienen "ascitis refractaria" o sufren una rpida reacumulacin de lquido tras la paracentesis evacuadora. En algunos de estos pacientes la realizacin de un cortocircuito portocava laterolateral puede mejorar la ascitis, aunque generalmente estos enfermos tienen un riesgo quirrgico muy alto. En el pasado, la ascitis resistente se trataba mediante la implantacin quirrgica de un cortocircuito peritoneovenoso de plstico, con una vlvula unidireccional sensible a la presin que permita al lquido asctico pasar desde la cavidad abdominal a la vena cava superior. Sin embargo, la utilidad de esta tcnica se ve limitada por la gran frecuencia de complicaciones como infeccin, coagulacin intravascular diseminada y trombosis del cortocircuito. Ms recientemente, en pacientes seleccionados la realizacin de un TIPS ha sido eficaz para controlar la ascitis refractaria, aunque la descompresin portal, al tiempo que ha movilizado el lquido asctico, ha desencadenado una encefalopata heptica grave en algunos casos. Ninguno de estos cortocircuitos ha demostrado aumentar la esperanza de vida.
Peritonitis bacteriana espontnea

Las personas con ascitis y cirrosis pueden sufrir al final peritonitis bacteriana aguda, con una fuente primaria de infeccin o sin ella. Los sujetos con hepatopata avanzada son particularmente susceptibles a padecer peritonitis bacteriana espontnea (spontaneous bacterial peritonitis, SBP), situacin que conlleva mal pronstico (cap. 112).
Sndrome hepatorrenal
El sndrome hepatorenal es una grave complicacin en un paciente con cirrosis y ascitis, y se caracteriza por hiperazoemia progresiva con retencin vida de sodio y oliguria sin que exista ninguna causa identificable especfica de disfuncin renal. Se desconoce el mecanismo exacto de este sndrome, pero al parecer interviene una alteracin de la hemodinmica renal. Han surgido datos de vasoconstriccin renal inapropiadamente intensa, quiz en respuesta a la vasodilatacin esplcnica que acompaa a la cirrosis. Los riones presentan integridad estructural, con anlisis de orina y pielografas habitualmente normales. La biopsia renal, aunque no suele ser necesaria, es tambin normal, e incluso los riones extrados de estos pacientes se han trasplantado con xito.

Los rasgos caractersticos del sndrome hepatorrenal son aumento progresivo de la hiperazoemia junto con hiponatriemia, oliguria progresiva e hipotensin. Este sndrome, que es diferente de la hiperazoemia prerrenal, puede ser desencadenado por hemorragia digestiva grave, sepsis o utilizacin demasiado enrgica de tratamiento diurtico o de paracentesis evacuadoras; tambin puede aparecer sin causa aparente. Es fundamental excluir otras causas de afeccin renal que son frecuentes en estos enfermos, como uremia prerrenal o necrosis tubular aguda por hipovolemia (p.
ej., secundaria a hemorragia gastrointestinal o a tratamiento diurtico), o por una sobrecarga nitrogenada como la que origina una hemorragia. Tambin hay que tener en cuenta la nefrotoxicidad de los medicamentos, en especial en los pacientes que hayan recibido un aminoglucsido o un medio de contraste yodado. El diagnstico se basa en el dato de creatinina srica elevada [>133 mol/L (>1.5 g/100 ml)] que no mejora con la expansin de volumen o la supresin de los diurticos, junto con un sedimento urinario sin datos de inters. El diagnstico se refuerza al comprobar una vida retencin renal de sodio. Es caracterstico que la concentracin urinaria de sodio sea inferior a 5 mmol/L, que es an ms baja que la que suele detectarse en la hiperazoemia prerrenal no complicada.
Tratamiento
El tratamiento suele ser ineficaz. Aunque algunos pacientes con hipotensin y decremento del volumen plasmtico reaccionan a la infusin de albmina con bajo contenido de sal, la expansin de volumen debe realizarse con cautela para no desencadenar una hemorragia por varices. El tratamiento vasodilatador, incluida la infusin intravenosa de dopamina en dosis bajas, no es eficaz. En fecha reciente han surgido pruebas del beneficio de los vasoconstrictores generalizados solos o en combinacin con otros agentes como terlipresina, noradrenalina con albmina y octretido con midodrina, pero se necesitan ms estudios al respecto. Si bien se ha notificado que el TIPS mejora la funcin renal en algunos enfermos, a la fecha no se puede recomendar su uso. En candidatos apropiados, el tratamiento ms indicado contra el sndrome hepatorrenal es el trasplante de hgado. En algunos pacientes con peritonitis bacteriana espontnea, mediante el goteo intravenoso temprano de albmina se puede evitar que surja el sndrome hepatorrenal.
Encefalopata heptica
Definicin
La encefalopata heptica (portosistmica) es un sndrome neuropsiquitrico complejo caracterizado por alteraciones de la conciencia y de la conducta, cambios de la personalidad, signos neurolgicos fluctuantes, asterixis o "temblor aleteante" y alteraciones electroencefalogrficas caractersticas. La encefalopata puede ser aguda y reversible o crnica y progresiva. En los casos graves es posible que ocurra coma irreversible y la muerte. Los episodios agudos recidivan con frecuencia variable.
Patogenia
No se conoce la causa especfica de la encefalopata heptica. Los factores ms importantes en su patogenia, actuando solos o combinados, son la disfuncin hepatocelular avanzada y el cortocircuito intraheptico o extraheptico de la sangre venosa portal, que accede a la circulacin generalizada evitando su paso por el hgado. Como consecuencia de estos trastornos, una serie de productos txicos absorbidos en el intestino no son desintoxicados por el hgado y ocasionan alteraciones metablicas en el sistema nervioso central (SNC). El amonaco es el producto que ms se ha visto implicado en la patogenia de la encefalopata. Muchos pacientes con encefalopata heptica tienen concentraciones elevadas de amonaco en la sangre, y la mejora en la encefalopata suele ir
acompaada de una disminucin de las concentraciones sanguneas de amonaco. Otras sustancias y metabolitos que pueden colaborar a la aparicin de encefalopata son mercaptanos (que derivan del metabolismo intestinal de la metionina), cidos grasos de cadena corta y fenol. Tambin pueden intervenir falsos transmisores neuroqumicos (p. ej., la octopamina), que resultan en parte de las alteraciones de las concentraciones plasmticas de los aminocidos aromticos y ramificados. Un factor adicional implicado en la patogenia de la encefalopata heptica podra ser el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica para algunas de estas sustancias. Hay datos que sugieren que las concentraciones excesivas del neurotransmisor inhibidor cido gammaaminobutrico (gamma-aminobutyric acid, GABA) en el SNC influyen en la reduccin del nivel de conciencia que se observa en la encefalopata heptica. El aumento del GABA en el SNC puede poner de manifiesto el fracaso del hgado para depurar eficazmente los aminocidos precursores o para eliminar el GABA que se produce en el intestino. Apoyando esta teora, hay tambin datos que sugieren que las benzodiazepinas endgenas, que actan a travs del receptor de GABA, pueden colaborar a la aparicin de la encefalopata heptica. Entre estos datos hay que citar la identificacin de 1,4-benzodiazepinas en el tejido cerebral de pacientes con insuficiencia heptica fulminante y la respuesta parcial que se ha observado en algunos enfermos y en animales de experimentacin tras administrar flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas. Sin embargo, la irregularidad del efecto del flumazenilo en pacientes con encefalopata, junto con los posibles errores metodolgicos en la determinacin de las benzodiazepinas endgenas, impide aceptar de modo definitivo que estas sustancias intervengan en la patogenia de la encefalopata heptica. El dato de una amplificacin directa de la activacin del receptor del GABA por el amonaco sugiere que los diversos factores antes descritos pueden operar a travs de una va final comn que produce la depresin neuronal de la encefalopata heptica. Finalmente, la observacin de hiperintensidad en los ganglios basales mediante resonancia magntica en los pacientes cirrticos sugiere que un depsito excesivo de manganeso podra tambin contribuir a la patogenia de la encefalopata. Se necesitan ms estudios para determinar si el tratamiento quelante tiene algn beneficio a largo plazo. En un paciente con cirrosis por lo dems estable, la encefalopata heptica suele ser consecuencia de un acontecimiento desencadenante fcil de identificar (cuadro 289-3). Tal vez el factor predisponente ms comn es la hemorragia gastrointestinal, que induce un incremento de la produccin de amonaco y de otras sustancias nitrogenadas que a continuacin se absorben. Del mismo modo, el aumento de las protenas de la dieta puede precipitar una encefalopata como consecuencia del aumento de la generacin de productos nitrogenados por las bacterias del colon. Los trastornos electrolticos, especialmente la alcalosis hipopotasimica desencadenada por un empleo excesivo de diurticos, por paracentesis masivas o por vmitos, puede precipitar una encefalopata heptica. La alcalosis generalizada origina un aumento de la proporcin de amonaco no ionizado (NH3) en relacin con los iones amonio (NH4). Slo el amonaco no inico (sin carga elctrica) atraviesa fcilmente la barrera hematoenceflica y se acumula en el sistema nervioso central. La hipopotasiemia tambin estimula directamente la produccin renal de amonaco. El
empleo imprudente de frmacos depresores del SNC (p. ej., barbitricos o benzodiazepinas) y las infecciones agudas pueden desencadenar o agravar una encefalopata heptica, aunque los mecanismos implicados no estn totalmente esclarecidos. Otros posibles factores precipitantes son hepatitis vrica aguda sobreaadida, hepatitis alcohlica, obstruccin de los conductos biliares extrahepticos, estreimiento, intervenciones quirrgicas y otras complicaciones mdicas coexistentes.
Cuadro 289-3. Factores desencadenantes ms frecuentes de encefalopata heptica

Aumento del aporte de nitrgeno Hemorragia gastrointestinal Exceso de protenas en la alimentacin Hiperazoemia Estreimiento Desequilibrio electroltico y metablico Hipopotasiemia Alcalosis Hipoxia Hiponatriemia Hipovolemia Frmacos Opiceos, tranquilizantes, sedantes Diurticos (vase "Desequilibrio electroltico") Varios Infeccin Ciruga Hepatopata aguda sobreaadida Enfermedad heptica progresiva Derivaciones portosistmicas
La encefalopata heptica se manifiesta de manera muy variable y en ella puede presentarse cualquier alteracin neurolgica, incluidos dficit focales. En los enfermos con encefalopata aguda, los dficit neurolgicos son completamente reversibles una vez que se han corregido los factores desencadenantes subyacentes o ha mejorado la funcin heptica, pero en los sujetos con encefalopata crnica estas alteraciones pueden ser irreversibles y progresivas. Con frecuencia existe edema cerebral que contribuye al cuadro clnico e incrementa la mortalidad en el conjunto de pacientes con encefalopata aguda o crnica.
Hay que plantear el diagnstico de encefalopata heptica cuando estn presentes cuatro factores principales: 1) enfermedad hepatocelular aguda o crnica o amplios cortocircuitos portosistmicos colaterales, ya sean espontneos (p. ej., secundarios a hipertensin portal) o creados quirrgicamente (p. ej., TIPS); 2) alteraciones de la atencin y del estado mental que pueden evolucionar hacia trastornos de la memoria, confusin, estupor y finalmente coma; 3) combinaciones variables de signos neurolgicos, como asterixis, rigidez, hiperreflexia, reflejo plantar de extensin y, raras veces, convulsiones, y 4) un trazado electroencefalogrfico caracterstico, aunque no especfico, con ondas lentas (dos a cinco por segundo) trifsicas, simtricas y de alto voltaje. La asterixis ("aleteo heptico", "temblor aleteante") consiste en breves claudicaciones asimtricas y arrtmicas del control voluntario del mantenimiento de la postura de las extremidades, la cabeza y el tronco. Como mejor se pone de manifiesto es pidiendo al paciente que extienda los brazos y coloque las manos en flexin dorsal. Dado que la aparicin de asterixis depende de que exista una contraccin muscular voluntaria y mantenida, no se observa si el paciente est en coma. La asterixis no es especfica y ocurre tambin en pacientes con otros tipos de alteracin metablica cerebral. Uno de los signos ms precoces de encefalopata son las alteraciones del sueo, con inversin del ciclo sueo-vigilia. Otras manifestaciones clnicas propias de la encefalopata son trastornos de la personalidad y del estado de nimo, confusin y deterioro en el cuidado personal y en la escritura, as como somnolencia diurna. El hedor heptico es un olor caracterstico, a moho o a lugar cerrado y hmedo, del aliento y de la orina que se cree debido a la presencia de mercaptanos y que puede apreciarse en pacientes con grados variables de encefalopata. Suele ser conveniente clasificar los estadios o grados de la encefalopata heptica para dar seguimiento al curso de la enfermedad y valorar la respuesta al tratamiento. El cuadro 289-4 muestra una clasificacin til.
Cuadro 289-4. Estadios clnicos de la encefalopata heptica Estadio Estado mental

I Euforia o depresin, confusin ligera, habla farfullante, trastorno del sueo II III Letargo, confusin moderada Gran confusin, habla incoherente; dormido, aunque se le puede despertar IV Coma; inicialmente responde a estmulos dolorosos; ms tarde, no Actividad delta + + Ondas trifsicas Ondas trifsicas
Asterixis Electroencefalograma
+/ Ondas trifsicas
El diagnstico de encefalopata heptica suele hacerse por exclusin. No hay ninguna alteracin especfica de las pruebas de funcin heptica, aunque las concentraciones sricas elevadas de amonaco en un contexto clnico adecuado son muy sugerentes del diagnstico. El anlisis del lquido cefalorraqudeo no ofrece datos de inters, y la tomografa computadorizada no muestra
alteraciones caractersticas sino hasta estadios muy avanzados (IV), cuando puede sobrevenir edema cerebral. Hay una serie de trastornos, especialmente los relacionados con el alcoholismo agudo y crnico, que pueden imitar las manifestaciones clnicas de la encefalopata heptica, como intoxicacin alcohlica aguda, sobredosis de sedantes, delirium tremens, encefalopata de Wernicke y psicosis de Korsakoff (cap. 361). Tambin hay que tener en cuenta hematoma subdural, meningitis, hipoglucemia u otras encefalopatas metablicas, en especial en pacientes con cirrosis alcohlica. En los pacientes jvenes con hepatopata y alteraciones neurolgicas es necesario excluir la enfermedad de Wilson.
Tratamiento
(Vase fig. 289-4) El diagnstico precoz y el tratamiento rpido de la encefalopata heptica son fundamentales. Los pacientes con encefalopata heptica aguda y grave (estadio IV) necesitan las medidas de sostn habituales en el paciente comatoso. El tratamiento especfico de la encefalopata heptica trata de: 1) eliminar o tratar los factores desencadenantes, y 2) reducir la concentracin sangunea de amonaco (o de otros agentes txicos) disminuyendo la absorcin de protenas y otros productos nitrogenados en el intestino. Si se ha producido una hemorragia gastrointestinal aguda, hay que eliminar rpidamente la sangre del intestino mediante laxantes (y enemas, si es necesario) para reducir la sobrecarga de nitrgeno. Es necesario eliminar las protenas de la dieta y evitar el estreimiento. La absorcin de amonaco puede reducirse administrando lactulosa, un disacrido no absorbible que acta como laxante osmtico. El metabolismo de la lactulosa por las bacterias del colon acidifica el pH, lo que favorece la conversin del amonaco en ion amonio, que se absorbe menos. Adems, la lactulosa puede incluso reducir la produccin de amonaco por sus efectos directos sobre el metabolismo bacteriano. En el perodo agudo, se puede administrar jarabe de lactulosa en dosis de 30 a 60 ml/h hasta que ocurra diarrea; a continuacin la dosis se ajusta (normalmente entre 15 y 30 ml tres veces al da) para que el paciente haga de dos a cuatro deposiciones blandas al da. Se puede reducir tambin la produccin intestinal de amonaco administrando por va oral antibiticos "no absorbibles", como la neomicina (0.5 a 1 g cada 6 h). Sin embargo, aunque se absorbe mal, la neomicina puede alcanzar concentraciones sanguneas suficientes para provocar toxicosis renal. Se pueden conseguir resultados similares con antibiticos de amplio espectro, como metronidazol. El flumazenilo, un antagonista de accin corta de las benzodiazepinas, puede ser til en el tratamiento de la encefalopata heptica desencadenada por el consumo de benzodiazepinas, si es necesario aplicar un tratamiento urgente. Tampoco se ha demostrado la utilidad de la hemoperfusin para eliminar los productos txicos ni del tratamiento especfico del edema cerebral en la encefalopata aguda. La eficacia de los sistemas de apoyo heptico extracorpreo utilizando hepatocitos humanos o porcinos para ayudar a los pacientes a recuperarse del trasplante todava no est demostrada, aunque se estn realizando estudios con esta tcnica.
FIGURA 289-4.
Enfoque teraputico del paciente con encefalopata heptica. BUN, nitrgeno de la urea sangunea.
La encefalopata crnica puede controlarse adecuadamente con lactulosa. El enfoque teraputico en el caso de los pacientes con encefalopata crnica debe incluir la restriccin de protenas de la dieta (generalmente a 60 g/da) junto con dosis bajas de lactulosa o neomicina. El empleo prolongado de neomicina puede verse limitado por su nefrotoxicidad u ototoxicidad. Hay datos que sugieren que las protenas de origen vegetal pueden ser preferibles a las de procedencia animal.
Otras secuelas de la cirrosis

Coagulopata
Los pacientes con cirrosis suelen mostrar una serie de alteraciones en su coagulacin, tanto celulares como humorales. El hiperesplenismo puede producir trombocitopenia. En los pacientes alcohlicos el etanol a veces ejerce un efecto depresor directo de la mdula sea. La disminucin de la sntesis protenica es capaz de reducir la produccin de fibringeno (factor I), protrombina (factor II) y factores V, VII, IX y X. La disminucin de las concentraciones de todos los factores, excepto del V, puede agravarse si al mismo tiempo existe malabsorcin del cofactor de la vitamina liposoluble K secundaria a colestasis (cap. 275). De todos ellos, el esencial parece ser el factor VII. En la cirrosis es el primero de los factores que disminuye, y a causa de su corta vida media, la
reposicin con plasma con frecuencia es incapaz de corregir un tiempo de protrombina elevado. Los estudios preliminares sugieren que la reposicin selectiva del factor VII puede corregir el tiempo de protrombina en los pacientes con cirrosis.
Carcinoma hepatocelular
Vase captulo 78.
Hipoxemia y sndrome hepatopulmonar

Aproximadamente la tercera parte de los pacientes con hepatopata crnica tienen una hipoxemia ligera. El sndrome hepatopulmonar se caracteriza por hipoxemia, platipnea y ortopnea. La hipoxemia se debe a la aparicin de cortocircuitos intrapulmonares de derecha a izquierda a travs de dilataciones de los vasos pulmonares, que pueden detectarse mediante ecocardiografa con medio de contraste o gammagrafas de perfusin pulmonar con macroagregados de albmina. Los mecanismos de la formacin de estos cortocircuitos no estn claros, aunque un modelo animal sugiere que los valores de endotelina 1 y de xido ntrico pulmonar, elevados en la cirrosis, se correlacionan con el grado de cortocircuito.
Tratamiento
No hay ningn tratamiento de eficacia demostrada, aunque es posible embolizar los cortocircuitos arteriovenosos de mayor tamao. Hay datos cada vez ms numerosos de que el trasplante heptico puede finalmente aliviar el sndrome hepatopulmonar en los casos que todava no se han complicado con hipertensin pulmonar avanzada.
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 290. Enfermedades infiltrativas, genticas y metablicas que afectan el hgado >
Enfermedades infiltrativas, genticas y metablicas que afectan el hgado: introduccin

Muchas enfermedades diseminadas, generales o metablicas afectan el hgado de manera difusa, ya sea por la infiltracin de clulas anormales o por la acumulacin de productos qumicos o metabolitos. La acumulacin de productos qumicos puede ser intracelular o extracelular y afectar los hepatocitos, las clulas de Kupffer y otros componentes del sistema reticuloendotelial. Aunque las enfermedades infiltrativas pueden diferir ampliamente en cuanto a su causa y a sus manifestaciones extrahepticas, los datos en el hgado pueden ser bastante parecidos. Son rasgos caractersticos de este grupo de enfermedades el agrandamiento y la dureza del hgado, el deterioro gradual e inespecfico de la funcin heptica y, con menos frecuencia, los signos de hipertensin portal y ascitis. El diagnstico diferencial basado en el cuadro clnico puede resultar difcil, pero en aquellos pacientes en que los datos del estudio clnico habitual no permitan establecer el diagnstico, la infiltracin difusa del hgado constituye una reserva hstica (tisular) excelente para lograrlo.
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Hepatopata grasosa no alcohlica, esteatosis heptica (hgado graso) y esteatohepatitis no alcohlica

El agrandamiento ligero o moderado del hgado debido al depsito difuso de grasa neutra (triglicridos) en los hepatocitos es un dato clnico y anatomopatolgico importante. Las tcnicas de imagen, como tomografa computadorizada (computed tomography, CT), ecografa o resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI) pueden mostrar alteraciones que sugieran un aumento del contenido graso del hgado. Algunos mecanismos contribuyen a la acumulacin de lpidos en el hgado. El hgado graso puede clasificarse en dos tipos, segn las gotas de grasa de los hepatocitos sean macrovesiculares o microvesiculares (cuadro 290-1). Adems, la infiltracin grasa puede acompaarse de actividad necroinflamatoria, trastorno denominado esteatohepatitis no alcohlica y que es una forma de hepatopata grasosa no alcohlica (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD). Son escasos los datos prospectivos de la evolucin natural, pero hay un nmero cada vez mayor de pruebas de que los pacientes pueden pasar por varios estadios histolgicamente diferentes que comienzan con el hgado graso y que culminan en la cirrosis, con etapas intermedias de esteatohepatitis sola o acompaada de fibrosis (fig. 290-1).
FIGURA 290-1.
Sucesin hipottica de las fases de la hepatopata grasa no alcohlica. NASH, esteatohepatitis no alcohlica.
Cuadro 290-1. Causas de esteatosis heptica

Forma macrovesicular (grandes gotas de grasa en los hepatocitos) Alcohol, hepatopata alcohlicaa
Resistencia a la insulina Sndrome X (obesidad, diabetes, hipertrigliceridemia, hipertensin) Lipodistrofia Disbetalipoproteinemias Malnutricin proteinicocalrica, inanicin Nutricin parenteral total,a derivacin yeyunoileal
Prdida ponderal rpida Frmacosa como metotrexato, aspirina, vitamina A, glucocorticoides, amiodarona, bloqueadores de canales de calcio y estrgenos sintticos, anlogos de nuclesidos (ddI, AZT)
Enteropata inflamatoria Forma microvascular (gotas pequeas en los hepatocitos) Sndrome de Reye Hgado graso agudo del embarazo Enfermedad de vmitos de Jamaica Frmacos como cido valproico, tetraciclina, anlogos de nuclesido Hepatotoxinas del entorno (como fsforo, hidrocarburos)
a
Tambin puede acompaarse de enfermedad necroinflamatoria.
Hgado graso macrovesicular

ste es el tipo ms frecuente de hgado graso y se observa sobre todo en alcoholismo o hepatopata alcohlica, diabetes mellitus, obesidad y tras nutricin parenteral prolongada. Los cortes de hgado teidos con hematoxilina y eosina muestran hepatocitos con grandes vacuolas vacas que "empujan" el ncleo hacia la periferia de la clula. En general, la grasa en el hgado no es intrnsecamente daina y desaparece cuando mejora o se cura la enfermedad predisponente.
Etiologa
Las principales causas de hgado graso macrovesicular guardan relacin con la edad, la localizacin geogrfica y el estado metablico-nutricional de la poblacin de pacientes. El alcoholismo crnico es la causa ms frecuente de esteatosis heptica en Estados Unidos y en otros pases con elevado consumo de alcohol. La gravedad de la infiltracin grasa se correlaciona en alguna medida con la duracin y la intensidad del consumo excesivo de alcohol. Adems, en los pases occidentales la
combinacin de NAFLD y esteatohepatitis no alcohlica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) se asocia con obesidad. Muchos de estos pacientes (hasta un tercio) tienen diabetes mellitus de tipo 2 o hiperlipidemia. El conjunto de obesidad, diabetes, hipertrigliceridemia e hipertensin ha recibido el nombre de sndrome X y guarda un vnculo especialmente fuerte con la NAFLD progresiva. Factores como edad de ms de 45 aos, obesidad (ndice de masa corporal de 30 o ms), razn aminotransferasa de aspartato (aspartate aminotransferase, AST)/aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT) mayor de la unidad, y diabetes, se han vinculado con un mayor peligro de fibrosis importante. Cuando hay actividad inflamatoria puede reflejar los efectos combinados de la agresin oxidativa, la consiguiente peroxidacin de lpidos y la expresin anormal de citocinas, en especial el incremento del factor de necrosis tumoral. La malnutricin protenica, especialmente en la lactancia y los primeros aos de la infancia, es la causa de la mayor parte de los casos graves de hgado graso en las zonas tropicales de frica, Sudamrica y Asia. Las alteraciones hepticas pueden aparecer asociadas a otras manifestaciones clnicas y anatomopatolgicas del kwashiorkor. El establecimiento quirrgico de un cortocircuito yeyunoileal para tratar la obesidad mrbida se asoci en ocasiones a hgado graso grave y a una insuficiencia heptica potencialmente fatal. Como dato paradjico, tambin pueden presentar NAFLD las personas que pierden rpidamente peso o que son sometidas a operaciones de derivacin gstrica para tratar la obesidad patolgica. En los enfermos con sndrome de Cushing y en los que reciben dosis altas de glucocorticoides puede ocurrir infiltracin grasa del hgado. En muchas enfermedades crnicas, en particular aqullas que se acompaan de nutricin deficiente o de malabsorcin, se detecta un incremento del contenido graso en las clulas hepticas. Por ejemplo, los pacientes con colitis ulcerosa grave, pancreatitis crnica o insuficiencia cardaca prolongada suelen tener un grado moderado de esteatosis heptica cuando fallecen. Los pacientes mantenidos con nutricin parenteral total prolongada pueden padecer tambin hgado graso. En algunos casos, la infiltracin grasa y la esteatohepatitis pueden ocurrir sin que se detecte causa alguna. Numerosos agentes hepatotxicos pueden producir hgado graso agudo que se acompaa frecuentemente de signos y sntomas de insuficiencia heptica. La intoxicacin por tetracloruro de carbono o por DDT y la ingestin de productos que contienen fsforo amarillo originan esteatosis heptica grave. La ingestin aguda y prolongada de alcohol puede incluirse dentro de esta categora y se acompaa de un rpido crecimiento con acumulacin grasa del hgado.
Los signos y sntomas de la esteatosis heptica dependen del grado de infiltracin por grasa, de la velocidad con que sta se acumula y de la causa subyacente. El paciente obeso o diabtico con hgado graso crnico suele estar asintomtico y slo tiene una hepatomegalia ligeramente dolorosa a la palpacin. Las pruebas de funcin heptica son normales o muestran ligeras elevaciones de la fosfatasa alcalina o de las aminotransferasas. Por el contrario, la acumulacin rpida de grasa como consecuencia de un estado de hiper-alimentacin puede producir dolor intenso, debido
probablemente a la distensin de la cpsula de Glisson. Del mismo modo, los pacientes alcohlicos con hgado graso agudo tras un abuso alcohlico masivo pueden tener dolor espontneo y a la palpacin en el hipocondrio derecho, a menudo junto con datos de laboratorio propios de colestasis. La presentacin clnica del hgado graso debido a productos hepatotxicos es similar a la de la insuficiencia heptica fulminante de cualquier causa, con manifestaciones de encefalopata heptica, alargamiento pronunciado del tiempo de protrombina, elevaciones intensas de las aminotransferasas y grados variables de ictericia. Aunque se considera que la esteatohepatitis sigue en general una evolucin clnica benigna, con mejora cuando se elimina la causa desencadenante, algunos individuos pueden evolucionar hacia fibrosis significativa e incluso a cirrosis. Estudios recientes indican que puede haber fibrosis sustancial o cirrosis en 15 a 50% de los pacientes con NASH. En el nico estudio con seguimiento a largo plazo, 30% de los pacientes con fibrosis tenan cirrosis a los 10 aos. Es posible que algunos casos de cirrosis "criptgena" se deban a NASH de larga evolucin y que la grasa abandone el hgado a medida que se desarrolla la etapa final de la hepatopata.
Diagnstico
La deteccin de un hgado de mayor consistencia, no doloroso y generalmente agrandado, con disfuncin mnima en un paciente con alcoholismo crnico, malnutricin, diabetes mellitus mal controlada u obesidad, debe sugerir la existencia de esteatosis heptica. Por lo general su presencia se confirma mediante CT, MRI o ecografa. A menudo se detectan elevaciones ligeras de las aminotransferasas en relacin con esteatohepatitis. Un aumento desproporcionado de la AST que origine una relacin AST/ALT mayor de dos suele ser consecuencia de hepatitis alcohlica. Cuando haya dudas diagnsticas, la biopsia heptica con aguja mostrar el aumento de contenido graso del hgado, la presencia de cierta fibrosis y, posiblemente, el trastorno responsable.
Tratamiento
El aporte nutricional adecuado, la eliminacin del alcohol o de los txicos responsables y la correccin de los trastornos metablicos asociados suelen ir seguidos de la recuperacin. No hay fundamento clnico para utilizar agentes lipotrpicos como la colina. Cuando proceda, hay que centrar la atencin en la abstinencia alcohlica, el control cuidadoso de la diabetes (por insulinoterapia o uso de agentes hipoglucemiantes), la prdida de peso o la correccin de los trastornos de la absorcin intestinal. En el hgado graso alcohlico se aprecia disminucin gradual de la grasa heptica al cabo de cuatro a ocho semanas con dieta adecuada y abstinencia del alcohol. Del mismo modo, la infiltracin grasa suele desaparecer en las dos semanas que siguen a la suspensin de la hipernutricin parenteral. Estudios piloto en sujetos con NASH sugieren que es benfico el tratamiento con ursodiol, betana (precursora de la S-adenosilmetionina), vitamina E y flebotoma. La troglitazona ha producido algn beneficio en individuos que tambin tienen resistencia a la insulina.
Hgado graso microvesicular

ste es el tipo menos frecuente de hgado graso. En el examen microscpico, la grasa ocupa muchas vacuolas pequeas. Aunque las gotas estn formadas por triglicridos tanto en el tipo macrovesicular como en el microvesicular, la razn de esta diferencia morfolgica no est clara. El hgado graso agudo del embarazo (acute fatty liver of pregnancy, AFLP) es un sndrome que aparece en la ltima etapa de la gestacin y que se acompaa con frecuencia de ictericia e insuficiencia heptica. El hgado es normalmente pequeo. Este cuadro es ms frecuente cuando la madre tiene un feto masculino y se puede asociar con un dficit de 3-hidroxiacil-COHdeshidrogenasa de cadena larga. La AFLP por lo comn obliga a terminar la gestacin, ante el peligro de deterioro rpido y letal. La preeclampsia o el sndrome de hemlisis, enzimas hepticas elevadas (elevated liver enzymes) y recuento plaquetario bajo (low platelet count) (HELLP), que pueden complicar la eclampsia, se presentan de forma similar y pueden avanzar a una disfuncin heptica grave, aunque caractersticamente el tamao del hgado es normal. Tambin es caracterstico que las elevaciones de la aminotransferasa sean discretas en todos estos trastornos (por lo general <500). Si se diagnostica a tiempo, la enfermedad habitualmente se resuelve con la terminacin del embarazo. La recurrencia en embarazos posteriores es rara. Tambin puede producirse una acumulacin microvesicular de grasa como respuesta txica al cido valproico y a dosis excesivas de tetraciclina. Es un dato caracterstico de la enfermedad de los vmitos de Jamaica, que se debe a la hipoglicina A presente en los frutos inmaduros del ackee. Se ha descrito como una complicacin del tratamiento con los anlogos de nuclesidos la combinacin de acidosis lctica y lesin heptica grave, con hgado graso microvesicular.
Sndrome de Reye (hgado graso con encefalopata)

Esta enfermedad aguda acontece tan slo en nios menores de 15 aos de edad. Se caracteriza clnicamente por vmitos, signos de lesin progresiva del sistema nervioso central y de alteracin heptica e hipoglucemia. Morfolgicamente, existe una extensa vacuolizacin grasa del hgado y de los tbulos renales. Ocurre disfuncin mitocondrial con descenso de la actividad de las enzimas mitocondriales hepticas. La causa es desconocida, aunque se ha sugerido la intervencin de virus y medicamentos, en especial los salicilatos. En los brotes epidmicos de sndrome de Reye se ha sealado un mayor uso de cido acetilsaliclico, con concentraciones sricas de salicilatos ms elevadas en los nios con la enfermedad que en la poblacin general. La constatacin de esta relacin y el consiguiente descenso del empleo de cido acetilsaliclico puede ser responsable de la disminucin de la incidencia del sndrome de Reye. Sin embargo, esta enfermedad puede aparecer sin que haya habido exposicin a los salicilatos. En los casos letales, el hgado est aumentado de tamao y es amarillo, con microvacuolizacin celular difusa muy notable. En algunos casos se ha observado tambin una necrosis heptica zonal perifrica. Las alteraciones extrahepticas ms importantes son degeneracin grasa de las clulas tubulares, y edema y degeneracin neuronal cerebrales. Los estudios con microscopia electrnica ponen de manifiesto alteraciones estructurales de las mitocondrias en hgado, cerebro y msculo.
El cuadro clnico suele sobrevenir tras una infeccin de las vas respiratorias altas, en especial gripe o varicela. Al cabo de uno a tres das se presentan vmitos persistentes junto con estupor, que suele avanzar con rapidez a convulsiones generalizadas y coma. El hgado est aumentado de tamao, pero es caracterstico que la ictericia sea mnima o nula. Las alteraciones de laboratorio ms llamativas son elevacin de las aminotransferasas sricas, alargamiento del tiempo de protrombina, hipoglucemia, acidosis metablica e incremento de la concentracin srica de amonaco. La mortalidad del sndrome de Reye es de ~50%. El tratamiento consiste en infusin de glucosa al 20% y de plasma fresco congelado, as como manitol intravenoso para reducir el edema cerebral. No se ha detectado hepatopata crnica en los sobrevivientes.
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Enfermedades por depsito

Entre las enfermedades por depsito de lpidos se incluyen las enfermedades hereditarias de Gaucher y de Niemann-Pick. Otras enfermedades raras asociadas a aumento de la grasa heptica son abetalipoproteinemia, enfermedad de Tangier, enfermedad de Fabry e hiperlipoproteinemias de los tipos I y V (cap. 335). Se observa agrandamiento heptico a causa de la distensin de las clulas hepticas por glucgeno en algunos diabticos mal controlados y frecuentemente en la diabetes juvenil. Ms a menudo, sin embargo, la hepatomegalia se debe a infiltracin grasa (vase antes). La cetoacidosis y el tratamiento intenso con insulina pueden incrementar la hepatomegalia.
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Otras enfermedades infiltrativas y metablicas
Dficit de
1-antitripsina
1-antitripsina
Los pacientes con dficit homocigtico de
1AT)
srica son propensos a padecer
enfisema en la edad adulta. La enfermedad debe sospecharse ante la ausencia de globulina alfa1 en la electroforesis srica (la
1AT
constituye normalmente hasta 90% de esta fraccin) y se confirma

1AT.
por la determinacin directa de
El fenotipo especfico puede establecerse mediante
electroforesis en gel de almidn. Aunque se conocen alrededor de 75 alelos, slo los alelos PiZ y PiS se asocian con enfermedad clnicamente manifiesta. Las bases moleculares de estos productos alterados se han relacionado con sustituciones aisladas de cidos nucleicos. Por ejemplo, el genotipo PiZ se debe a una transposicin de guanina (G) por adenina (A), que determina la sustitucin de cido glutmico por lisina en la posicin 292 de la cadena protenica de la
1AT.
Los
hepatocitos de algunos pacientes con este dficit contienen glbulos positivos para la tincin con cido perydico-colorante de Schiff. Alrededor de 10% de los nios con dficit homocigtico de
1AT
(fenotipo PiZZ) experimentan una alteracin heptica significativa, incluidas hepatitis neonatal
y cirrosis progresiva. Se ha sugerido que de 15 a 20% de todas las hepatopatas crnicas de la infancia pueden atribuirse a dficit de dficit de
1AT 1AT.
En la edad adulta, la manifestacin ms frecuente de
es una cirrosis asintomtica, que puede evolucionar hacia una forma micronodular o
macronodular y complicarse con el desarrollo de un carcinoma hepatocelular. La aparicin de hepatopata en estos pacientes no guarda relacin con el desarrollo de enfermedad pulmonar. Vanse ms detalles en el captulo 242.
Sndrome de Hurler
Se trata de una enfermedad hereditaria rara caracterizada por el depsito extenso de mucopolisacridos (condroitinsulfato B y heparn sulfato) en muchos tejidos. El hgado suele ser grande y duro. Microscpicamente, las clulas de Kupffer y otros macrfagos estn agrandados y repletos de un material granular metacromtico. Puede ocurrir cirrosis como complicacin tarda. Vanse ms detalles en el captulo 340.
Porfirias
Vase captulo 337
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Alteraciones del sistema reticuloendotelial

(Vanse tambin caps. 52 y 98.) En los diversos tipos de leucemias y linfomas es frecuente la hepatomegalia moderada o masiva. La ictericia, si existe, suele ser ligera y secundaria a hemlisis, aunque en los linfomas puede ocurrir colestasis como manifestacin paraneoplsica. Una ictericia intensa y prolongada es muy rara y se debe a la obstruccin de los conductos biliares intrahepticos o extrahepticos por el tumor. La biopsia heptica pone de manifiesto infiltracin portal y sinusoidal en gran parte de los casos de leucemia, pero el patrn celular suele ser mixto e inespecfico. La biopsia heptica slo es diagnstica en 5% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin. Este porcentaje aumenta en los pacientes con enfermedad ms avanzada o con esplenomegalia. La biopsia dirigida por laparoscopia u obtenida por laparotoma tiene mayores probabilidades de ser positiva que la obtenida de manera "ciega" con aguja. En pacientes con linfoma se han descrito alteraciones inespecficas del hgado, que pueden contribuir a que las pruebas de funcin heptica sean anormales. La metaplasia mieloide y otros trastornos mieloproliferativos que originan hematopoyesis extramedular producen hepatomegalia, que puede alcanzar gran tamao, en especial tras practicar una esplenectoma. Con frecuencia se detectan elevaciones de la fosfatasa alcalina srica. La ascitis y la hipertensin portal son complicaciones raras, debidas a la afeccin difusa de las vnulas portales y de los linfticos.
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Infiltraciones granulomatosas
Debido tal vez a la gran poblacin de fagocitos mononucleares en el hgado, este rgano se ve afectado por diversas enfermedades granulomatosas generalizadas, como sarcoidosis, tuberculosis miliar, histoplasmosis, brucelosis, esquistosomosis, beriliosis y reacciones inducidas por medicamentos (cuadro 290-2). Adems pueden detectarse ocasionalmente granulomas aislados, sin trascendencia diagnstica, en pacientes con diversos tipos de cirrosis y hepatitis. El hgado infiltrado por granulomas puede estar ligeramente agrandado y endurecido, pero la disfuncin heptica suele ser leve. Es frecuente que se eleve la fosfatasa alcalina srica de forma ligera o intensa. A veces se detectan tambin elevaciones leves de las aminotransferasas. En algunos pacientes con sarcoidosis o brucelosis puede ocurrir hipertensin portal, y en ocasiones la curacin de las lesiones granulomatosas se sigue de una extensa cicatrizacin fibrosa posnecrtica o de cirrosis posnecrtica, como ocurre en la esquistosomosis.
Cuadro 290-2. Algunas causas de granulomas hepticos

ENFERMEDADES GENERALIZADAS Sarcoidosis Linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos Cirrosis biliar primaria Beriliosis Enfermedad de Crohn Granulomatosis de Wegener Hepatitis granulomatosa idioptica INFECCIONES Bacterianas Tuberculosis Mycobacterium avium-intracellulare Brucelosis Lepra Vricas
Virus de Epstein-Barr Citomegalovirus Varicela Parasitarias Esquistosomosis Por rickettsias Fiebre Q Por espiroquetas Sfilis Medicamentos Sulfamidas Isoniazida Alopurinol
La biopsia heptica con aguja suele proporcionar la primera prueba definitiva de que existe una enfermedad granulomatosa generalizada o diseminada. En los enfermos con sarcoidosis que no muestran indicios clnicos o de laboratorio de afeccin heptica, la biopsia con aguja revela granulomas sarcoideos en alrededor de 80% de los casos. Si se sospecha tuberculosis miliar, hay que destinar un fragmento de la muestra de biopsia para realizar tinciones y cultivos en busca de micobacterias. Se puede detectar el patgeno en la mayora de los casos, especialmente si existen granulomas caseificantes. Hay que estudiar cortes seriados de la muestra de biopsia si no aparecen granulomas en un primer examen. Por s solo, el aspecto microscpico de los granulomas no suele ser especfico, y el diagnstico definitivo requiere de otros datos clnicos, histolgicos y de laboratorio. En ~20% de los pacientes no es posible identificar la causa de la infiltracin granulomatosa. Cuando estos infiltrados se acompaan de fiebre de origen desconocido, debe plantearse la posibilidad diagnstica de hepatitis granulomatosa. ste es un raro trastorno de causa desconocida que se diagnostica por exclusin. Aunque la hepatitis granulomatosa responde a dosis moderadas de glucocorticoides, las recadas son frecuentes y este tratamiento nunca se debe instaurar salvo que se hayan descartado tuberculosis u otras causas de infiltracin granulomatosa. En este proceso debe haberse incluido un intento emprico inicial de tratamiento antituberculoso.
Amiloidosis
(vase tambin cap. 310) La amiloidosis generalizada, ya sea una forma familiar, primaria e idioptica, o una forma secundaria a enfermedades inflamatorias crnicas o a una neoplasia, afecta con frecuencia al hgado. Macroscpicamente, el hgado infiltrado por amiloide est aumentado de tamao, es plido y de consistencia elstica. Al microscopio, el depsito birrefringente de amiloide se observa como un material homogneo y creo en el seno del espacio de Disse, que se concentra
con frecuencia en las zonas periportales y se acompaa de atrofia de las laminillas hepatocticas adyacentes. La afeccin selectiva de las paredes de los vasos sanguneos, especialmente las arteriolas hepticas, puede ser un rasgo muy llamativo de amiloidosis primaria. Sin embargo, con esta posible excepcin, las lesiones hepticas son las mismas en todas las formas de amiloidosis y estn presentes en 60 a 90% de los casos. Se detecta un hgado firme y aumentado de tamao en alrededor de 60% de los pacientes, y en las fases avanzadas de la enfermedad ocurre ascitis en aproximadamente 20%. No suele haber ictericia, hipertensin portal ni otros signos propios de hepatopata crnica. Las alteraciones de la funcin heptica son frecuentes, pero no guardan relacin directa con el grado de infiltracin heptica. Son comunes la hipoalbuminemia y la elevacin de la fosfatasa alcalina srica. No obstante, la hipoalbuminemia puede ser consecuencia de un sndrome nefrtico; el tiempo de protrombina suele ser normal. El diagnstico se establece por biopsia rectal, cutnea, heptica o de otros rganos afectados, y por la demostracin de los depsitos caractersticos, que se tien con rojo Congo y se observan en la microscopia con luz polarizada.
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Hepatopata asociada a SIDA

La hepatopata se ha tornado una causa importante de morbilidad y mortalidad en sujetos con VIH/ SIDA, en gran medida por las complicaciones de la hepatitis activa crnica, en que participa la infeccin por virus de hepatitis B y C solos o en combinacin (caps. 173 y 285). Todo lo anterior se ha vuelto particularmente evidente en la poca actual en que se cuenta con tratamiento con antirretrovricos muy activos (highly active antiretroviral therapy, HAART), que ha sido muy exitoso para disminuir la viremia por VIH (cap. 173). Los pacientes viven ms tiempo por los efectos beneficiosos del HAART, y su hepatopata y sus complicaciones han asumido importancia mayor como elemento que rige la evolucin definitiva y ltima de los enfermos. Las estrategias que se siguen en ellos se exponen en detalle en los captulos 173 y 285. Otras causas importantes de dao heptico en personas infectadas por VIH son los efectos hepatotxicos directos de los antirretrovricos utilizados en los regmenes HAART; lo anterior es particularmente vlido en el caso de la nevirapina, anlogo no nuclesido (cap. 173) y algunos de los anlogos nuclesidos e inhibidores de proteasa. Por ltimo, las personas con enfermedades avanzadas por VIH por lo comn presentan manifestaciones de hepatopata secundaria, que suele ser leve, al afectar el hgado otras enfermedades generalizadas. En tales enfermos suele haber enfermedad granulomatosa del hgado y puede ser causada por infecciones por oportunistas, entre ellos el ms comn Mycobacterium avium-intracellulare. Son menos frecuentes las hepatitis por citomegalovirus y las micosis del hgado. Otra entidad perfectamente identificada es la colangiopata del SIDA. Posee caractersticas similares a las observadas en la colangitis esclerosante primaria y depende tpicamente del ataque de las vas biliares por criptosporidios, microsporidios, virus citomeglicos o estos dos ltimos. A menudo hay estenosis de la ampolla de Vater.
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 291. Trasplante heptico >
Trasplante heptico: introduccin

El trasplante de hgado, que es la sustitucin del hgado original (nativo) enfermo por un rgano normal (aloinjerto), ha madurado desde un procedimiento experimental que se practicaba en individuos extraordinariamente graves, hasta ser una tcnica aceptada, que salva la vida, y que se practica en fecha mucho ms temprana en la evolucin natural de la hepatopata terminal. La estrategia ms avanzada tcnicamente y la preferida es el trasplante ortotpico en que se extrae el rgano original y se coloca el rgano donado, en el mismo sitio anatmico. Practicado inicialmente en el decenio de 1960 por Starzl en la Universidad de Colorado y ms tarde en la Universidad de Pittsburgh y por Calne en Cambridge, Inglaterra, el trasplante heptico se realiza de manera rutinaria en docenas de centros en todo Estados Unidos y Europa occidental. Los buenos resultados, medidos por la supervivencia anual, han mejorado de alrededor de 30% en el decenio de 1970 a ms de 85% hoy en da. Estas mayores posibilidades de prolongar la vida, que se comenzaron a observar en los comienzos del decenio de 1980, fueron consecuencia de refinamientos en la tcnica operatoria, mejora en la obtencin y conservacin de rganos, progresos en la terapia inmunosupresora y, quiz de mayor trascendencia, seleccin y concertacin cronolgica ms precisas respecto al paciente, basadas en mejores conocimientos cientficos. A pesar de la morbilidad y la mortalidad perioperatorias, y de los aspectos tcnicos y asistenciales difciles del mtodo y sus costes, el trasplante de hgado se ha vuelto el procedimiento ms indicado en individuos escogidos cuya hepatopata aguda o crnica es progresiva y letal y que no mejora con terapia mdica. Con base en el nivel actual de buenos resultados logrados, cada ao aumenta el nmero de trasplantes de hgado; de 2000 a 2002, en Estados Unidos unos 4 500 pacientes recibieron aloinjertos de hgado. Aun as, es todava mayor la demanda de estas glndulas que su disponibilidad; en el mismo perodo mencionado y en ese pas, ms de 16 000 personas quedaron en la lista de espera de un hgado donado. En reaccin a esta escasez drstica de rganos, muchos centros de trasplante han comenzado a complementar el injerto de hgado obtenido de cadver con el injerto de un rgano de donante vivo.
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Indicaciones
Los posibles candidatos para recibir un trasplante heptico son nios y adultos que, en ausencia de contraindicaciones (vase ms adelante), sufren una enfermedad heptica grave e irreversible para la que no hay o se han agotado los tratamientos mdicos y quirrgicos alternativos. El momento de realizar la operacin es de importancia fundamental. De hecho, se considera que el perfeccionamiento de los criterios de seleccin de los pacientes y de programacin de la ciruga contribuy ms al aumento de los xitos del trasplante heptico en el decenio de 1980 que el conjunto de importantes avances tcnicos e inmunolgicos logrados. Aunque la enfermedad debe estar avanzada, y aunque haya que dar oportunidad a que se produzca su estabilizacin o mejora, de modo espontneo o inducido por el tratamiento, el trasplante debe realizarse lo suficientemente pronto para que el procedimiento quirrgico tenga probabilidades de xito. Lo ideal es considerar el trasplante en pacientes con enfermedad heptica avanzada que sufran o hayan sufrido una descompensacin heptica que ponga o haya puesto en riesgo su vida, cuya calidad de vida se haya degradado a niveles inaceptables o cuya hepatopata vaya a producir previsiblemente una lesin irreversible del sistema nervioso central (SNC). Si esto se hace a tiempo, se evitar que el paciente presente alguna contraindicacin o un deterioro generalizado extraheptico. Aunque los pacientes con cirrosis bien compensada pueden vivir muchos aos, un gran nmero de enfermos con hepatopatas crnicas casi estables padecen una enfermedad mucho ms avanzada de lo que parece. Como se seala ms adelante, cuanto mejor sea la situacin del paciente antes del trasplante, tanto mayores sern las posibilidades de xito. La decisin sobre cundo trasplantar es complicada y requiere la valoracin conjunta de un equipo experimentado de hepatlogos, cirujanos de trasplantes, anestesistas y especialistas en tratamientos de sostn, por no mencionar la necesidad de disponer de un consentimiento bien informado del paciente y de su familia.
Trasplante en nios
Las indicaciones del trasplante en la infancia se resean en el cuadro 291-1. La ms frecuente es la atresia biliar. Los trastornos hereditarios o genticos del metabolismo asociados con insuficiencia heptica constituyen otra indicacin importante de trasplante en nios y adolescentes. En la enfermedad de Crigler-Najjar de tipo I y en determinados trastornos hereditarios del ciclo de la urea o del metabolismo de los aminocidos o del par lactato-piruvato, el trasplante puede ser el nico modo de prevenir el deterioro progresivo de la funcin del SNC, a pesar de que el hgado nativo sea estructuralmente normal. El trasplante combinado de hgado y corazn ha conseguido mejoras
espectaculares de la funcin cardaca y de las concentraciones de colesterol en nios con hipercolesterolemia homocigtica familiar; se ha realizado con xito el trasplante combinado de hgado y rin en nios con oxalosis hereditaria. En hemoflicos con hepatitis secundaria a transfusiones e insuficiencia heptica, el trasplante heptico ha tenido como consecuencia la normalizacin de la sntesis de factor VIII.
Cuadro 291-1. Indicaciones del trasplante heptico Nios

Atresia biliar Hepatitis neonatal Fibrosis heptica congnita Enfermedad de Alagillea
Adultos
Cirrosis biliar primaria Cirrosis biliar secundaria Colangitis esclerosante primaria Enfermedad de Carolic
Enfermedad de Bylerb
Cirrosis criptgena
Dficit de antitripsina
Hepatitis crnica con cirrosis
Trastornos congnitos del metabolismo Enfermedad de Wilson Tirosinemia Enfermedades por depsito de glucgeno Enfermedades por depsito lisosmico Protoporfiria Enfermedad de Crigler-Najjar de tipo I Hipercolesterolemia familiar Oxalosis hereditaria Hemofilia
aDisplasia
Trombosis de las venas suprahepticas Hepatitis fulminante Cirrosis alcohlica Hepatitis vrica crnica Tumores malignos hepatocelulares primarios Adenomas hepticos
arterioheptica con escasez de conductos biliares y malformaciones congnitas, como estenosis
pulmonar.
bColestasis
intraheptica, insuficiencia heptica progresiva, retraso mental y del crecimiento. qusticas mltiples en los conductos biliares intrahepticos.
cDilataciones
Trasplante en adultos
El trasplante heptico est indicado en las cirrosis avanzadas de cualquier etiologa (cuadro 291-1). En la colangitis esclerosante y en la enfermedad de Caroli (mltiples dilataciones qusticas del rbol biliar intraheptico), las infecciones y sepsis recurrentes, debidas a la obstruccin fibrtica o inflamatoria de las vas biliares, pueden ser una indicacin de trasplante. Dado que la ciruga previa
en la va biliar puede dificultar el trasplante heptico y constituir una contraindicacin relativa de esta intervencin, la derivacin quirrgica de las vas biliares ha quedado proscrita en los pacientes con colangitis esclerosante. En los pacientes sometidos a trasplante por trombosis de las venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari), es esencial establecer un tratamiento anticoagulante en el posoperatorio; los trastornos mieloproliferativos subyacentes deben ser tratados con anterioridad, pero no contraindican el trasplante heptico. Los pacientes con hepatitis fulminante son candidatos a recibir un trasplante heptico si se obtiene un rgano con rapidez, antes de que se establezcan complicaciones que amenacen la vida, incluido el edema cerebral. Los candidatos mas frecuentes para trasplante de hgado (cuya inclusin en los programas despert inicialmente controversias) son los sujetos con cirrosis alcohlica, hepatitis vrica crnica y cnceres hepatocelulares primarios. Las tres categoras son consideradas como de riesgo alto, pero es posible plantear y practicar el trasplante en sujetos perfectamente escogidos, y las indicaciones ms comunes para hacerlo son en la actualidad la hepatitis C crnica y la hepatopata alcohlica, que abarcan 40% de todos los candidatos adultos para tal procedimiento. Los individuos con cirrosis alcohlica pueden ser considerados candidatos al trasplante si cumplen criterios estrictos de abstinencia y reforma conductual. Las personas con hepatitis C crnica han tenido una supervivencia temprana del aloinjerto y personal similar a la de otros subgrupos de pacientes despus del trasplante; sin embargo, la reinfeccin en el rgano donado es casi indefectible, la hepatitis C repetitiva muestra evolucin insidiosa, es escasa la utilidad de los antivricos y se ha identificado con frecuencia cada vez mayor cirrosis e insuficiencia tarda del rgano injertado (ms all de cinco aos). En individuos con hepatitis B crnica, en ausencia de medidas para impedir la recurrencia de la hepatitis B, la supervivencia despus del trasplante disminuye 10 a 20%; sin embargo, el empleo profilctico del concentrado de inmunoglobulina de hepatitis B (hepatitis B immune globulin, HBIg) durante el injerto y despus de ste mejora las posibilidades de buenos resultados hasta un nivel similar al observado en individuos con causas no vricas de la descompensacin heptica. Cabe recurrir a la lamivudina y al dipivoxilo de adefovir, antivricos especficos ingeribles (cap. 287) para profilaxis contra la hepatitis B recurrente y para su tratamiento, y ello facilita todava ms la teraputica de individuos a quienes se trasplantar el hgado a causa de hepatitis B terminal. Las manifestaciones de la recurrencia de la enfermedad se analizan con detalle ms adelante. Se ha sometido a trasplante heptico a pacientes con tumores hepatobiliares primarios no metastsicos (carcinoma hepatocelular primario, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelioide y adenomas hepticos mltiples o de gran tamao), pero la supervivencia global tras el trasplante en el caso de los tumores malignos hepatobiliares es significativamente menor que en otros tipos de enfermedades hepticas. Para reducir la elevada probabilidad de que el tumor recurra tras el trasplante, algunos centros estn evaluando protocolos experimentales de quimioterapia coadyuvante. Algunos centros de trasplante han comunicado excelentes tasas de supervivencia a largo plazo, sin recidiva, en pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable, con lesiones nicas menores de 5 cm de dimetro o con un mximo de tres lesiones de menos de 3 cm de dimetro. En consecuencia, la mayor parte de los
centros restringen el trasplante heptico a pacientes con tumores malignos reducidos a estos lmites. Dado que la probabilidad de que reaparezca el colangiocarcinoma es casi universal, este tumor ya no se considera una indicacin de trasplante.
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Contraindicaciones
Las contraindicaciones absolutas para la prctica de un trasplante heptico son las enfermedades generalizadas que comprometan la vida, las infecciones extrahepticas bacterianas o fngicas no controladas, las enfermedades cardiovasculares o pulmonares avanzadas preexistentes, mltiples anomalas congnitas no susceptibles de correccin y que pongan en peligro la vida, los tumores malignos metastsicos, el abuso activo de alcohol o de drogas y la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (cuadro 291-2). Dado que se ha trasplantado con xito a pacientes cuidadosamente seleccionados en el sptimo e incluso el octavo decenios de la vida, la edad avanzada por s misma ya no se considera una contraindicacin absoluta; sin embargo, en los pacientes ancianos es necesario realizar un estudio pre-operatorio exhaustivo para excluir cardiopata isqumica. La edad avanzada (>70 aos), no obstante, debe considerarse una contraindicacin relativa; es decir, un factor que hay que tener en cuenta junto con otras contraindicaciones relativas, como la hepatitis B con gran multiplicacin vrica, la trombosis de la vena porta, una nefropata previa no relacionada con hepatopata, una sepsis intraheptica o biliar, la hipoxemia grave secundaria a cortocircuitos intrapulmonares de derecha a izquierda, el antecedente de ciruga hepatobiliar extensa o cualquier trastorno psiquitrico grave y no controlado. Cualquiera de estas contraindicaciones relativas no basta por s sola para impedir la prctica de un trasplante. Por ejemplo, el problema planteado por la trombosis de la vena porta se puede superar creando un injerto entre la vena porta del rgano donado y la vena mesentrica superior del paciente receptor. Los antivricos altamente activos han mejorado en grado impresionante la supervivencia de individuos con infeccin por VIH (cap. 173), y la hepatitis C crnica ha surgido como una causa importante de morbilidad y mortalidad en la poblacin infectada por VIH; ante tal situacin, se ha reexaminado la aplicabilidad del trasplante a este grupo de pacientes, que haba sido excluido. Estn en marcha estudios en seres humanos con infeccin por VIH, para que reciban trasplante de hgado.
Cuadro 291-2. Contraindicaciones del trasplante de hgado
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Absolutas
Infeccin extrahepatobiliar no erradicada Sepsis activa no tratada
Relativas
Edad >70 aos Operaciones hepatobiliares extensas previas
Anomalas congnitas no corregibles que acortan la vida Trombosis de vena porta Toxicomanas o abuso de alcohol Enfermedad cardiopulmonar avanzada Cnceres extrahepatobiliares Metstasis cancerosas en el hgado Colangiocarcinoma SIDA Enfermedades generalizadas fatales Insuficiencia renal Cncer extraheptico previo Obesidad intensa Malnutricin o consuncin intensas Incumplimiento de rdenes mdicas Seropositividad de VIH Sepsis intraheptica Hipoxemia intensa a consecuencia de cortocircuitos intrapulmonares de derecha a izquierda Trastorno psquico no controlado
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Consideraciones tcnicas
Seleccin del rgano donado (cadver)
El hgado de un cadver para trasplante se obtiene predominantemente de personas que han muerto por traumatismo craneoenceflico. El hgado de este tipo de donantes que sean menores de 60 aos es aceptable si cumple con los criterios siguientes: estabilidad hemodinmica, oxigenacin adecuada, ausencia de infeccin por bacterias u hongos; ausencia de traumatismos abdominales y de disfuncin heptica y negatividad serolgica para virus de hepatitis B y C y VIH. En ocasiones se utiliza el rgano de donantes con hepatitis B y C, como el caso de receptores que han padecido las dos formas de hepatitis, respectivamente. Rara vez se usa el rgano donado que posee anticuerpos contra el antgeno central de hepatitis B (antibody to hepatitis B core antigen, anti-HBc), y se usa si es especialmente urgente la necesidad de contar con l y es posible tratar de manera profilctica con HBIg y otros antivricos a quienes reciben tales rganos. Se conservan artificialmente las funciones cardiovasculares y respiratorias hasta que se extrae el hgado. Otros de los aspectos importantes en la seleccin del donante son la compatibilidad de los grupos sanguneos ABO y el volumen del rgano, es decir, la comparacin entre el donante y el receptor; sin embargo, en situaciones de urgencia o extraordinaria escasez de rganos, cabe utilizar hgados con incompatibilidad de ABO o usar la mitad de la vscera. No se necesita la tipificacin hstica para la compatibilidad del antgeno leucoctico humano (human leukocyte antigen, HLA), y la presencia de anticuerpos citotxicos preformados contra HLA no impide que se realice el trasplante. Despus de perfundir una solucin fra de electrlitos el hgado donado se extrae y se empaca en hielo. El uso de la solucin de la Universidad de Wisconsin (UW), con abundantes lactobionato y rafinosa, ha permitido retardar la crioisquemia a 20 h; sin embargo, un lmite ms razonable podran ser 12 h. Las mejores tcnicas para la obtencin de mltiples rganos del mismo donante ha ampliado la posibilidad de disponer del hgado donado, pero todava el nmero de rganos es rebasado con mucho por la demanda que se tiene de ellos. En la actualidad, en Estados Unidos todos los hgados donados se distribuyen a travs de una red de comparticin nacional de rganos [United Network of Organ Sharing (UNOS)] para distribuir los rganos disponibles con base en consideraciones regionales y "situacin aguda" del receptor. Los receptores que necesitan los mximos cuidados (cuidados intensivos) son los que tienen la prioridad absoluta, pero siguen evolucionando las estrategias de asignacin y distribucin que equilibran las urgencias mximas con los resultados mejores en cuanto a la distribucin de rganos de cadveres. La asignacin basada en la
puntuacin de Child-Turcotte-Pugh (CTP), que utiliza cinco variables clnicas (etapa de la encefalopata, ascitis, bilirrubina, albmina y tiempo de protrombina) y el tiempo de espera, ha sido sustituida por la asignacin basada en la sola urgencia, calculada con base en la puntuacin del Model for End Stage Liver Disease (MELD). La puntuacin mencionada se basa en un modelo matemtico que incluye bilirrubina, creatinina y tiempo de protrombina expresados en una razn internacional normalizada (international normalized ratio, INR) (cuadro 291-3). No se toman en consideracin el tiempo de espera (excepto como elemento de desempate entre dos posibles receptores con las mismas puntuaciones MELD), ni los resultados despus del trasplante, pero se ha demostrado que la puntuacin MELD es el mejor predictor de la mortalidad previa al trasplante, satisface el criterio actual de que las necesidades mdicas deben ser el factor determinante y decisivo, y elimina los aspectos subjetivos que conlleva el sistema de puntuacin CTP (presencia y grado de ascitis y encefalopata heptica) y las diferencias en los lapsos de espera en diferentes regiones de Estados Unidos. Los candidatos para trasplante de hgado que tienen carcinoma hepatocelular quiz no tengan descompensacin suficiente para competir por un rgano donado, con base en los solos criterios de urgencia, y la espera larga de un rgano de cadver origina a menudo proliferacin del tumor ms all de los lmites aceptables para hacer el trasplante; en esa situacin se asigna a esos pacientes puntos MELD adicionales (cuadro 291-3).
Cuadro 291-3. Criterios para incluir a un posible receptor de hgado en la lista de espera del United Network for Organ Sharing (UNOS)
ESQUEMA DE ASIGNACIN PREVIO (EN ORDEN DE URGENCIA DESCENDENTE) Estado 1 Insuficiencia heptica fulminante (incluye disfuncin del injerto primario y trombosis de arteria heptica en los siete das siguientes al trasplante, y tambin enfermedad de Wilson descompensada aguda)a
Estado 2A Hepatopata crnica con valoracin de CTPb de 10 puntos o ms, sujeto en la unidad de cuidados intensivos, pronstico de que la persona no vivir ms de siete das, y adems uno de los factores siguientes: encefalopata heptica etapa III, hemorragia de varices que no mejora, sndrome hepatorrenal, ascitis o hidrotrax de origen heptico refractarios, coagulopata con hemorragia constante (que no tiene sepsis extraheptica, dependencia de dosis altas o dobles de vasopresores o insuficiencia de mltiples rganos)
Estado 2B Hepatopata crnica con puntuacin de CTP 10, o puntuacin 7 y adems uno de los factores siguientes: hemorragia de varices, sndrome hepatorrenal, antecedente de peritonitis bacteriana espontnea, ascitis refractaria o hidrotrax de origen heptico, hemorragia refractaria Estado 3 Estado 7 Puntuacin de CTP 7 Inactiva
ESQUEMA DE ASIGNACIN ACTUAL
La puntuacin del Model for End-Stage Liver Disease (MELD), que es una escala continua,c es la que rige la asignacin de rganos donados. Este modelo se basa en el clculo siguiente:
3.78 x loge bilirrubina (mg/100 ml) + 11.2 x loge razn normalizada internacional (INR) + 9.57 x loge creatinina (mg/100 ml) + 6.43 (x 0 en el caso de hepatopata alcohlica y colestsica, x 1 en todos los dems tipos de hepatopata)d,e,f
Se cuenta con programas en lnea para obtener las puntuaciones MELD: como http://www.mayoclinic.org/ gi-rst/mayomodel6.html.
a
Para nios menores de 18 aos, el estado 1 incluye insuficiencia aguda o crnica de hgado y
hospitalizacin en unidad de cuidados intensivos o la presencia de errores innatos del metabolismo.

b
Los componentes de la puntuacin de Child-Turcotte-Pugh (CTP), vase cuadro.
La puntuacin de CTP se calcula asignando un punto a cada manifestacin de la columna 1; dos puntos a cualquiera que est en la columna 2 y tres puntos para cualquiera de los elementos de la columna 3. Clase A = 6; clase B = 7-9; clase C = 10. En caso de trastornos colestticos como cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y otros, las categoras de bilirrubina son <4, 4-10 y >10.
c
En vez de las cuatro categoras de intensidad o gravedad en el sistema antiguo y ocho puntuaciones
potenciales de CTP entre siete y 15, la escala MELD es continua y tiene 34 niveles que van de seis a 40. La escala mencionada sustituye a los estados 2A, 2B, y 3 (y 7), pero se conserva el estado 1 para individuos con la mxima prioridad. Rara vez se pueden obtener rganos donados si la puntuacin de MELD no rebasa 20 a 30 puntos.
d
Los individuos con carcinoma hepatocelular reciben 20 puntos adicionales (en el caso de estadio T1) o 24
(en el caso del estadio T2). Se considera que un valor de fetoprotena alfa de 500 ng/ml o mayor equivale a carcinoma hepatocelular de etapa I, incluso sin manifestaciones de la neoplasia en estudios imagenolgicos.
e
Se incluye la creatinina porque la funcin renal es un elemento validado de prediccin de la supervivencia
en individuos con hepatopata. En pacientes en quienes se practica dilisis dos veces por semana, la creatinina en la ecuacin se fija en 4 mg/100 ml.
f
En el caso de nios menores de 18 aos se utiliza la escala Pediatric End-Stage Disease (PELD); se basa en
albmina, bilirrubina, INR, retraso del crecimiento y edad. Se conserva el estado 1, pero el esquema PELD sustituye los estados 2 y 3. Puntos Encefalopata Ascitis 1 2 3 Etapas III-IV
Ninguno Etapas I-II
Ausente Leve, reactiva Moderada-intensa 2-3 2.8-3.5 15-17 s >3 <2.8 >17 s
Bilirrubina (mg/100 ml) <2 Albmina (g/100 ml) >3.5
Tiempo de protrombina <15 s
Trasplante de rgano de donante vivo

En ocasiones, y en particular en el caso del trasplante de hgado en nios, puede fraccionarse el rgano de cadver entre dos receptores (un adulto y un nio). Otra alternativa ms viable que ha
tenido aceptacin cada vez mayor es trasplantar el lbulo derecho del hgado de un adulto sano a otro adulto. El trasplante del lbulo izquierdo (segmento lateral izquierdo) del donante vivo, que se introdujo en los comienzos de 1990 para aliviar la escasez extraordinaria de rganos donados para nios de corta edad, en la actualidad constituye alrededor de 33% de todos los trasplantes de esa glndula en nios. Ante la escasez de rganos de cadveres, el trasplante de hgado de donante vivo (que abarca el lbulo derecho, ms voluminoso) se considera con frecuencia cada vez mayor en adultos. En 2001 se hicieron ms de 500 procedimientos de ese tipo, lo cual representa ms de 5% de todas las operaciones de trasplante de tal vscera hechas en Estados Unidos. El trasplante de un rgano de donante vivo puede acortar el lapso de espera y el tiempo de crioisquemia; se hace en circunstancias planeadas y no en una situacin de urgencia, y puede salvar la vida en individuos que no pueden esperar la obtencin de un rgano de cadver. Por supuesto, el aspecto contrario sera el peligro que conlleva para el donante sano (con una media de 10 semanas de discapacidad mdica; complicaciones de vas biliares en alrededor de 5%; complicaciones posoperatorias como infeccin de la incisin, obstruccin del yeyunoleon y eventraciones en 9 a 19% e incluso la muerte en 0.2 a 0.4% de los operados), as como la mayor frecuencia de complicaciones de vas biliares (15 a 32%) y vasculares (10%) en el receptor. Los donantes potenciales deben participar voluntariamente sin necesidad de coercin, y el personal del trasplante debe realizar grandes esfuerzos para descartar factores coercitivos sutiles o psicolgicos inapropiados, as como para definir con cuidado al donante y al receptor los posibles beneficios y riesgos del mtodo. Los donantes deben tener 18 a 60 aos de edad; tipo sanguneo compatible con el del receptor; no tener problemas mdicos crnicos ni antecedentes de una gran operacin en el vientre; mostrar relacin gentica o emocional con el receptor y superar una serie exhaustiva de evaluaciones clnicas, bioqumicas y serolgicas para identificar trastornos mdicos que los inhabilitaran. El receptor debe cumplir con los mismos criterios de la UNOS que quienes recibirn el aloinjerto de un cadver.
Tcnica quirrgica
La extraccin del rgano nativo del receptor es tcnicamente difcil, en particular si hay hipertensin portal con circulacin colateral y varices grandes, y ms an si se observan cicatrices de intervenciones quirrgicas previas sobre el abdomen. La combinacin de hipertensin portal y coagulopata (tiempo de protrombina aumentado y trombocitopenia) se traduce en elevadas necesidades de transfusin de derivados sanguneos. Despus de disecar la vena porta y las venas cavas inferiores infraheptica y supraheptica, el cirujano diseca la arteria heptica y el coldoco. Como paso siguiente extrae el hgado original y coloca el rgano donado. Durante la fase anheptica ocurren coagulopata, hipoglucemia, hipocalcemia e hipotermia, que deben ser corregidas por el equipo de anestesiologa. Las anastomosis entre las venas cavas, las venas portas, las arterias hepticas y las vas biliares se realizan en este orden; en el caso de los conductos biliares se practica una sutura trmino-terminal de ambos conductos o, si el conducto biliar del receptor no se puede utilizar para la reconstruccin, como ocurre en la colangitis esclerosante, se
hace una coledocoyeyunostoma a un asa en Y de Roux. Una intervencin habitual de trasplante dura 8 h, pero oscila entre 6 y 18 h. Dada la hemorragia excesiva a veces se necesitan en la operacin grandes volmenes de sangre, hemoderivados y expansores volumtricos; las mejoras en la tcnica quirrgica y en la experiencia han hecho que disminuyan en gran medida las necesidades de sangre. Como ya se dijo, entre las nuevas alternativas al trasplante ortotpico de hgado se incluyen el empleo de un segmento de la glndula, en la cual un rgano donado se divide y se coloca en dos receptores, as como mtodos de donantes vivos, en los cuales se obtienen del donante los lbulos izquierdo (para nios) o derecho (para adultos) para colocarlos en el receptor. En la tcnica que se hace en adultos, una vez que se extrae del donante el lbulo derecho se anastomosa la vena heptica derecha del rgano donado al segmento residual del mismo vaso del receptor, seguido de las anastomosis de vena porta y de arteria heptica entre el rgano donado y el receptor. Por ltimo, se practican las anastomosis de conductos biliares, conducto a conducto (si se considera una maniobra prctica) o a travs de una anastomosis en Y de Roux. El trasplante ortotpico en que el hgado donado se coloca sin extraer el hgado original ha tenido escasos buenos resultados y poca aceptacin, excepto en unos cuantos centros. Para apoyar a individuos en estado muy grave hasta contar con un rgano donado idneo, varios centros de la especialidad estudian mtodos de perfusin extracorporal con cartuchos bioartificiales, hechos de hepatocitos fijados en sistemas de fibra hueca y que se utilizan como dispositivos de auxilio heptico temporal, pero no se ha definido su eficacia. Algunos terrenos en que se investiga la posibilidad de superar la escasez de rganos donados estn el trasplante de hepatocitos y el xenotrasplante con rganos de origen no humano (p. ej., porcinos) genticamente modificados.
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Evolucin y tratamiento posoperatorio

Tratamiento inmunosupresor
La aparicin en 1980 de la ciclosporina como medicamento inmunosupresor contribuy en grado sustancial al aumento de la supervivencia despus del trasplante. La ciclosporina inhibe la activacin precoz de los linfocitos T y acta especficamente sobre las funciones de las clulas T que derivan de su interaccin con su receptor y que utilizan la va de transduccin de seales dependiente del calcio; como consecuencia de ello, la actividad de la ciclosporina inhibe la activacin del gen de la linfocina y bloquea las interleucinas 2, 3 y 4, el factor de necrosis tumoral alfa y otras linfocinas. La ciclosporina inhibe tambin funciones de las clulas B. Este proceso ocurre sin afectar las clulas de divisin rpida de la mdula sea, lo que puede estar relacionado con la baja frecuencia de infecciones generalizadas tras el trasplante. El efecto secundario ms frecuente e importante de la ciclosporina es su nefrotoxicidad. Este medicamento origina una lesin tubular que depende de la dosis e induce directamente vasoespasmo arterial renal. Por tanto, es de gran importancia vigilar la funcin renal para controlar el tratamiento con ciclosporina, lo cual puede ser incluso un indicador ms fidedigno que la determinacin de las concentraciones sanguneas del medicamento. La nefrotoxicosis es reversible y puede controlarse reduciendo la dosis. Otros efectos adversos del tratamiento con ciclosporina son hipertensin, hiperpotasiemia, temblor, hirsutismo, intolerancia a la glucosa e hiperplasia gingival. El tacrolimo (denominado inicialmente FK 506) es un antibitico macrlido lactnico aislado de un hongo japons del suelo, Streptomyces tsukubaensis. Tiene el mismo mecanismo de accin que la ciclosporina, pero es 10 a 100 veces ms potente. Utilizado inicialmente como tratamiento de "rescate" en los pacientes en quienes se produca rechazo a pesar del empleo de ciclosporina, el tacrolimo ha mostrado (en dos ensayos clnicos a gran escala, multicntricos y aleatorizados) que se asocia con una frecuencia menor de rechazo agudo, rechazo refractario y rechazo crnico. Aunque la supervivencia del paciente y la del injerto son las mismas con ambos medicamentos, las ventajas que ofrece el tacrolimo en cuanto a reducir los episodios de rechazo, la necesidad de dosis suplementarias de glucocorticoides y el riesgo de infecciones bacterianas o por citomegalovirus, han simplificado el tratamiento de los pacientes sometidos a trasplante heptico. Adems, la absorcin oral de tacrolimo es ms predecible que la de ciclosporina, especialmente durante el posoperatorio inmediato, cuando el tubo de drenaje en T interfiere en la circulacin enteroheptica de la ciclosporina. Como consecuencia, el tacrolimo ha sustituido a la ciclosporina en la mayor parte de
los centros de trasplante para la inmunodepresin primaria, y en muchas instituciones se utiliza en administracin oral desde el principio, sin recurrir a la va intravenosa. Los centros de trasplante que prefieren la ciclosporina disponen actualmente de un nuevo preparado microemulsionado que se absorbe mejor. Aunque el tacrolimo es ms potente que la ciclosporina, tambin es ms txico, y las probabilidades de que deba suspenderse por acontecimientos adversos son mayores. El espectro de toxicidad del tacrolimo es similar al de la ciclosporina. Los efectos adversos ms habituales son nefrotoxicosis y neurotoxicosis; esta ltima (temblor, convulsiones, alucinaciones, psicosis, coma) es ms frecuente y ms grave en los pacientes tratados con tacrolimo. Ambos medicamentos inducen diabetes mellitus, pero el tacrolimo no provoca hirsutismo ni hiperplasia gingival. Dado que existe superposicin entre la toxicidad de ciclosporina y tacrolimo, especialmente en lo que se refiere a la nefrotoxicidad, y teniendo en cuenta que el tacrolimo reduce la eliminacin de ciclosporina, no se deben usar juntos ambos medicamentos. El 99% del tacrolimo se metaboliza en el hgado, por lo que la disfuncin heptica reduce su eliminacin; en la insuficiencia primaria del injerto (cuando, por razones tcnicas o por dao isqumico previo a su implantacin el rgano trasplantado es defectuoso y no funciona normalmente desde el principio), la dosis de tacrolimo debe reducirse de manera sustancial, en particular en los nios. Ambos frmacos, ciclosporina y tacrolimo, son metabolizados por el sistema del citocromo P450 IIIA, y por tanto, los medicamentos que inducen el citocromo P450 (p. ej., fenitona, fenobarbital, carbamazepina o rifampicina) disminuyen la disponibilidad de ciclosporina y tacrolimo, en tanto que los que inhiben el sistema P450 (p. ej., eritromicina, fluconazol, ketoconazol, clotrimazol, itraconazol, verapamilo, diltiazem, nicardipina, cimetidina, danazol, metoclopramida o bromocriptina) incrementan las concentraciones sanguneas de ciclosporina y tacrolimo. Lo mismo que la azatioprina, tanto el tacrolimo como la ciclosporina parecen aumentar el riesgo de procesos linfoproliferativos malignos (vase ms adelante), que es ms probable que ocurran antes con ciclosporina y tacrolimo que con azatioprina. Teniendo en cuenta estos efectos secundarios, es preferible basar el tratamiento inmunosupresor en la combinacin de ciclosporina y tacrolimo con prednisona y azatioprina, todos ellos en dosis reducidas. En los pacientes con disfuncin renal previa a la operacin o que sufren un deterioro renal en su transcurso o inmediatamente despus, el tratamiento con tacrolimo o ciclosporina a veces no es adecuado; en estas circunstancias puede ser conveniente inducir o mantener la inmunodepresin con anticuerpos monoclonales OKT3 contra las clulas T. El tratamiento con OKT3 ha resultado especialmente eficaz para corregir el rechazo agudo en la fase postrasplante y constituye el tratamiento ordinario ("convencional") del rechazo agudo que no responde a dosis masivas de metilprednisolona. La infusin intravenosa de OKT3 puede complicarse con fiebre transitoria, escalofros y diarrea. Cuando se emplea este medicamento para inducir la inmunodepresin, ya sea inicialmente o como "rescate" en los pacientes que sufren rechazo a pesar del tratamiento "convencional", la incidencia de infecciones bacterianas, fngicas y, sobre todo, por citomegalovirus, aumenta durante y despus del tratamiento. En algunos centros se utiliza de
manera sistemtica el tratamiento profilctico antivrico con ganciclovir junto con el OKT3. Este ltimo es un potente agente inmunosupresor, por lo cual su uso muestra mayor propensin a inducir complicaciones como infecciones por oportunistas o trastornos linfoproliferativos; por esa causa y dada la disponibilidad de otros frmacos inmunosupresores, actualmente se le utiliza con menor frecuencia. Otro medicamento inmunosupresor que se emplea en los pacientes sometidos a trasplante heptico es el cido micofenlico, un inhibidor no nucleosdico del metabolismo de las purinas que se obtiene como producto de fermentacin de varias especies de Penicillium. El micofenolato se ha mostrado superior a la azatioprina cuando se emplea en asociacin con otros medicamentos inmunosupresores de uso habitual en la prevencin del rechazo tras un trasplante renal, y se ha aprobado su uso en el trasplante heptico. Los efectos adversos ms frecuentes del micofenolato son leucopenia y manifestaciones gastrointestinales. Otro frmaco en fase de evaluacin como inmunosupresor es la rapamicina, un inhibidor de fenmenos ulteriores en la activacin de linfocitos T. El principio bsico de la inmunodepresin es que el enfoque ideal consiste en un equilibrio entre la inmunodepresin y la inmunocompetencia. Si se administra una inmunodepresin suficiente, el rechazo agudo del injerto heptico siempre es reversible; sin embargo, si la dosis acumulada de tratamiento inmunosupresor es demasiado grande, el paciente sucumbir por infecciones oportunistas. Por tanto, los medicamentos inmunosupresores deben emplearse con prudencia, prestando atencin estricta a las consecuencias infecciosas de este tratamiento. En este sentido se han hecho intentos para llevar al mnimo el uso de glucocorticoides, elemento fundamental de los regmenes inmunosupresores, y en algunos casos se ha logrado inmunodepresin sin ellos.
Complicaciones posoperatorias
Las complicaciones del trasplante heptico pueden dividirse en hepticas y no hepticas (cuadros 291-4 y 291-5). Adems, pueden aparecer de forma inmediata o tarda. En general, los pacientes que se someten a un trasplante heptico llevan enfermos mucho tiempo, y pueden estar desnutridos y emaciados. La repercusin de estas enfermedades crnicas y el fallo multisistmico que acompaa a la insuficiencia heptica siguen precisando atencin en el perodo posoperatorio. Debido a las prdidas y a los desplazamientos masivos de lquidos que se producen durante la operacin, los pacientes pueden experimentar una sobrecarga de lquido en el posoperatorio inmediato, lo que deteriora la reserva funcional cardiovascular; este efecto puede verse incrementado por una disfuncin renal transitoria y por una alteracin de la permeabilidad capilar en el lecho vascular pulmonar. Es de extraordinaria importancia mantener una vigilancia continua de las funciones cardiovascular y pulmonar, tomar medidas conducentes a mantener la integridad del compartimiento intravascular y tratar la sobrecarga extravascular de volumen, a la vez que se presta atencin rigurosa a fuentes y focos potenciales de infeccin. La inestabilidad cardiovascular puede deberse tambin al desequilibrio hidro-electroltico que a veces sigue a la reperfusin del hgado trasplantado. La funcin pulmonar puede verse an ms afectada si existe una parlisis del hemidiafragma derecho por lesin del nervio frnico. La situacin hiperdinmica con aumento del
gasto cardaco, caracterstica de los pacientes con insuficiencia heptica, desaparece rpidamente despus de realizar con xito un trasplante heptico.
Cuadro 291-4. Complicaciones no hepticas del trasplante heptico

Sobrecarga de lquidos Inestabilidad cardiovascular Arritmias Insuficiencia cardaca congestiva Miocardiopata Afeccin pulmonar Neumona Permeabilidad de los capilares vasculares pulmonares Sobrecarga de lquidos Disfuncin renal Hiperazoemia prerrenal Lesin por hipoperfusin (necrosis tubular aguda) Nefrotoxicosis por medicamentos Flujo sanguneo renal secundario a Hematolgicas presin intraabdominal
Anemia secundaria a hemorragia gastrointestinal o intraabdominal Anemia hemoltica, aplsica Trombocitopenia
Infecciones
Bacterianas: infecciones precoces, frecuentes en el posoperatorio Fngicas/parasitarias: infecciones Virales: infecciones oportunistas tardas, recidiva de la hepatitis
Neuropsiquitricas
Convulsiones Encefalopata Depresin Dificultades del ajuste psicosocial
Trastornos del donante
Infecciones Tumores
Tumores malignos
Linfoma de clulas B (trastornos linfoproliferativos postrasplante)
Cuadro 291-5. Complicaciones hepticas del trasplante heptico
DISFUNCIONES HEPTICAS FRECUENTES DESPUS DE CIRUGA MAYOR Prehepticas Depsitos pigmentados Hemlisis Acumulaciones de sangre (hematomas, derrames abdominales) Intrahepticas Precoces Hepatotoxicosis por medicamentos y anestesia Hipoperfusin (hipotensin, choque, sepsis) Colestasis benigna posoperatoria Tardas Hepatitis secundaria a transfusin Exacerbacin de hepatopata primaria Poshepticas Obstruccin biliar Aclaramiento renal de la bilirrubina conjugada (disfuncin renal) DISFUNCIONES HEPTICAS EXCLUSIVAS DEL TRASPLANTE HEPTICO Fracaso primario del injerto Afeccin vascular Obstruccin de la vena porta Trombosis de la arteria heptica Goteo de las anastomosis con hemorragia intraabdominal Trastornos de los conductos biliares Estenosis, obstruccin, goteo Rechazo Recidiva de la hepatopata primaria
Otras situaciones que requieren control inmediato son las que originan disfuncin renal. La hiperazoemia prerrenal, la lesin aguda del rin secundaria a la hipoperfusin (necrosis tubular aguda) y la toxicosis renal por antibiticos, tacrolimo o ciclosporina, son frecuentes en el perodo posoperatorio y a veces exigen dilisis. En ocasiones, la hemorragia intraperitoneal posoperatoria es suficiente para incrementar la presin intraabdominal, lo que a su vez reduce el flujo sanguneo renal. Este efecto se corrige con rapidez cuando se reduce la distensin abdominal realizando una laparotoma exploratoria con el fin de identificar y ligar el punto sangrante y eliminar la sangre acumulada en el peritoneo. Es posible tambin que ocurra anemia como consecuencia de hemorragia del tubo digestivo superior o por hemlisis transitoria, que puede ser autoinmunitaria, sobre todo si se trasplanta un hgado del grupo sanguneo O a un receptor de los grupos A o B. Esta anemia hemoltica autoinmunitaria es mediada por linfocitos intrahepticos del donante que reconocen los antgenos A o B en los hemates del receptor. Este proceso es transitorio y se resuelve una vez que el hgado injertado se repuebla de linfocitos procedentes de la mdula sea del receptor; la hemlisis puede tratarse transfundiendo hemates del grupo sanguneo O administrando dosis elevadas de glucocorticoides. Tambin es frecuente detectar una trombocitopenia transitoria. La anemia aplsica es un acontecimiento tardo e infrecuente, pero se
ha registrado casi en 30% de los pacientes que reciben un trasplante heptico por hepatitis aguda grave de causa desconocida. Las infecciones bacterianas, fngicas o vricas son frecuentes en el posoperatorio y pueden poner en peligro la vida. Al poco tiempo de realizado el trasplante predominan las infecciones posoperatorias habituales (neumona, infecciones de la herida, derrames intraabdominales, infecciones urinarias e infecciones de catteres intravenosos) sobre las infecciones oportunistas; pueden afectar las vas biliares y el propio hgado. Una vez transcurrido el primer mes de posoperatorio, se pone de relieve el precio que hay que pagar por la inmunodepresin y predominan las infecciones oportunistas: por citomegalovirus y virus del herpes, fngicas (Aspergillus, Candida, enfermedad por criptococos), por micobacterias, parasitarias (Pneumocystis, Toxoplasma) y bacterianas (Nocardia, Legionella y Listeria). En raras ocasiones las infecciones de aparicin precoz se transmiten a travs del hgado del donante, ya fueran padecidas por el propio donante o adquiridas durante la extraccin y manipulacin del rgano. Las hepatitis vricas de novo adquiridas a travs del hgado del donante o, de manera excepcional en la actualidad, por los hemoderivados transfundidos, aparecen al cabo de los perodos de incubacin tpicos para los agentes responsables (que superan ampliamente el mes). Es claro que las infecciones que ocurren en un receptor inmunodeprimido han de ser identificadas y tratadas con prontitud; se administra tratamiento antibitico profilctico de manera sistemtica en el posoperatorio inmediato. El empleo de trimetoprim-sulfametoxazol reduce la incidencia de neumona posoperatoria por Pneumocystis carinii. Como complicaciones neuropsiquitricas pueden presentarse convulsiones (generalmente en relacin con toxicidad por ciclosporina o tacrolimo), encefalopata, depresin y dificultades del ajuste psicosocial. En raras ocasiones se transmiten enfermedades del donante al receptor a travs del injerto. Adems de las infecciones vricas y bacterianas, se han registrado casos de tumores malignos procedentes del donante. Las enfermedades linfoproliferativas postrasplante, en especial los linfomas de clulas B, son una complicacin bien conocida del uso de medicamentos inmunosupresores, como azatioprina, tacrolimo y ciclosporina (vase antes). Se ha comprobado que el virus de Epstein-Barr contribuye a la gnesis de algunos de estos tumores, que pueden reducirse al disminuir el tratamiento inmunosupresor. Entre las complicaciones a largo plazo despus de trasplante de hgado, atribuibles ms bien a frmacos inmunosupresores, estn diabetes mellitus (por glucocorticoides) as como hipertensin, hiperlipidemia e insuficiencia renal crnica por el uso de ciclosporina y tacrolimo. Un componente comn de la atencin despus del trasplante es la vigilancia seriada y el tratamiento de tales trastornos; en algunos casos mejoran con modificaciones del rgimen inmunosupresor, en tanto que en otros habr que emprender el tratamiento especfico del trastorno.
Complicaciones hepticas
La disfuncin heptica que puede ocurrir despus de un trasplante del hgado se parece a las complicaciones hepticas que se presentan luego de intervenciones de ciruga mayor abdominal o
cardiotorcica. Sin embargo, pueden producirse adems complicaciones como fracaso primario del injerto, afeccin vascular, defecto u obstruccin de la anastomosis biliar y rechazo. Lo mismo que en otros tipos de ciruga, puede aparecer ictericia posoperatoria por causas prehepticas, hepticas y poshepticas. Las causas prehepticas son las que originan una sobrecarga masiva de pigmento hemoglobnico procedente de transfusiones, hemlisis, hematomas, equimosis y otras acumulaciones de sangre. La afeccin intraheptica precoz se debe a los efectos de los medicamentos hepatotxicos y de la anestesia, a la lesin por hipoperfusin secundaria a hipotensin, sepsis y choque, y a la colestasis benigna posoperatoria. Las causas intrahepticas tardas de afeccin heptica son las hepatitis postransfusionales y la recada de la enfermedad primitiva. Las causas poshepticas de disfuncin del hgado son obstruccin biliar y decremento de la eliminacin renal de la bilirrubina conjugada. Las complicaciones hepticas exclusivas del trasplante heptico son fracaso primario del injerto debido a lesin isqumica del rgano durante su extraccin; afeccin vascular secundaria a trombosis o a estenosis en las anastomosis de la vena porta o de la arteria heptica; goteo de las anastomosis vasculares; estenosis, obstruccin o goteo de la anastomosis del conducto biliar comn; recidiva del trastorno heptico primitivo (vase ms adelante); y rechazo.
Rechazo del injerto

A pesar del empleo de medicamentos inmunosupresores, el rechazo del hgado trasplantado sigue ocurriendo en la mayora de los enfermos y comienza al cabo de una a dos semanas despus de la intervencin. Los signos clnicos que sugieren el rechazo son fiebre, dolor en hipocondrio derecho y decremento del volumen y de la concentracin de pigmentos de la bilis. Puede aparecer leucocitosis, pero los indicadores ms fiables son los aumentos en las concentraciones sricas de bilirrubina y de aminotransferasas. Dada la falta de sensibilidad de estos anlisis, puede resultar difcil diferenciar entre el rechazo y la obstruccin biliar, el fracaso primario del injerto, la afeccin vascular, la hepatitis vrica, la infeccin por citomegalovirus, la hepatotoxicosis por medicamentos y la recidiva de la enfermedad primitiva. La visualizacin radiogrfica de las vas biliares o la biopsia heptica percutnea pueden ayudar a establecer el diagnstico correcto. Los rasgos morfolgicos de rechazo agudo son infiltracin portal, lesin de los conductos biliares e inflamacin endotelial ("endotelialitis"). Algunos de estos datos recuerdan a los de la enfermedad de injerto contra hospedador, as como a la cirrosis biliar primaria. Tan pronto como se sospeche rechazo del trasplante, el tratamiento debe consistir en dosis masivas repetidas de metilprednisolona por va intravenosa; si este tratamiento no consigue eliminar el rechazo, muchos centros utilizan anticuerpos antilinfocticos, como los OKT3, o globulina policlonal antilinfoctica. El rechazo crnico es una posibilidad evolutiva relativamente rara que puede seguir a brotes repetidos de rechazo agudo u ocurrir sin que haya habido episodios previos de rechazo. Desde el punto de vista morfolgico, el rechazo crnico se caracteriza por colestasis progresiva, necrosis parenquimatosa focal, infiltracin por mononucleares, lesiones vasculares (fibrosis de ntima, clulas espumosas bajo la ntima, necrosis fibrinoide) y fibrosis. Este proceso puede manifestarse
como ductopenia (sndrome de los conductos biliares evanescentes). Algunos de los rasgos histolgicos caractersticos del rechazo crnico pueden ser tan parecidos a los de la hepatitis vrica crnica que resulta difcil diferenciar ambos procesos. La reversibilidad del rechazo crnico es limitada; en los pacientes con rechazo crnico resistente al tratamiento, el nuevo trasplante ha ofrecido resultados esperanzadores.
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Supervivencia
Las tasas de supervivencia de los pacientes sometidos a trasplante heptico han mejorado gradualmente desde 1983. La tasa de supervivencia al ao ha pasado de ~70% a comienzos del decenio de 1980, a entre 85 y 90% a mediados del de 1990. En la actualidad, la supervivencia a los cinco aos se aproxima al 60%. Un punto importante es la relacin entre el estado clnico previo al trasplante y la evolucin. En los pacientes sometidos a trasplante cuando su nivel de compensacin es alto (p. ej., an estaban trabajando o slo estaban parcialmente incapacitados), lo habitual es que la tasa de supervivencia al ao sea de 85%. En aqullos cuyo nivel de descompensacin obligaba a un tratamiento hospitalario continuo antes del trasplante, la tasa de supervivencia al ao es de ~70%, mientras que en aquellos pacientes tan descompensados que precisaban soporte vital en una unidad de cuidados intensivos, la tasa de supervivencia al ao es de ~50%. Esto explica que la tendencia a trasplantar antes en las enfermedades hepticas en estadio terminal sea un factor de primer orden en el incremento del xito del trasplante heptico en los ltimos 20 aos. Otro aspecto importante al analizar la supervivencia es la distincin entre pacientes de alto y de bajo riesgos. En los pacientes no encuadrables en ninguna de las categoras de "alto riesgo" se han registrado tasas de supervivencia de 85 y 80% al cabo de uno y cinco aos, respectivamente. Por el contrario, en los pacientes considerados de alto riesgo (cncer, hepatitis fulminante, hepatitis B, edad >65 aos, insuficiencia renal asociada, necesidad de asistencia respiratoria, trombosis de la vena porta o antecedentes de cortocircuito porto-cava o de mltiples intervenciones en el hipocondrio derecho) las estadsticas de supervivencia descienden a 60% al ao y a 35% a los cinco aos. La supervivencia del nuevo trasplante efectuado por fracaso primario del injerto es de ~50%. Las causas de fracaso del trasplante heptico cambian a lo largo del tiempo. Durante los tres primeros meses se debe sobre todo a complicaciones de tipo tcnico, infecciones posoperatorias y hemorragias. Transcurrido este plazo, lo ms probable es que se deba a infeccin, rechazo o recidiva de la enfermedad primaria (como tumor o hepatitis vrica).
Recidiva de la enfermedad primaria

Las manifestaciones de hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante primaria y cirrosis biliar primaria suelen superponerse a las del rechazo o la lesin de conductos biliares despus del trasplante. No se ha dilucidado si la hepatitis autoinmunitaria y la colangitis esclerosante
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reaparecen despus del trasplante de hgado; los datos en pro de la hepatitis autoinmunitaria recurrente (incluso en 33% de enfermos en algunas series) son ms convincentes que los que se han aducido en pro de la colangitis esclerosante recurrente. De modo similar, existen informes de cirrosis biliar primaria recurrente despus de trasplante de hgado; sin embargo, los signos histolgicos de la cirrosis mencionada y el rechazo agudo son prcticamente idnticos y aparecen con la misma frecuencia en individuos con la cirrosis en cuestin (biliar primaria) que en sujetos a quienes se practica trasplante por otras causas. Trastornos hereditarios como enfermedad de Wilson y deficiencia de antitripsina
1
no han reaparecido despus del trasplante; sin embargo, se
ha observado en algunas personas con hemocromatosis reaparicin de las alteraciones del metabolismo del hierro. Puede reaparecer la trombosis de la vena heptica (sndrome de BuddChiari); el problema se puede llevar al mnimo si se tratan los trastornos linfoproliferativos primarios y tambin con el uso de anticoagulantes. El colangiocarcinoma reaparece casi invariablemente; en consecuencia, pocos centros plantean la posibilidad de trasplante a dichos enfermos. En individuos con carcinoma hepatocelular la reaparicin de la neoplasia en el hgado es frecuente despus de ~1 ao, y se han notificado mejores resultados (supervivencias anual y quinquenal semejantes a las obtenidas en personas en quienes se trasplanta el hgado por enfermedades no cancerosas) en individuos con una lesin aislada no extirpable menor de 5 cm o con tres lesiones (o menos) todas menores de 3 cm. Estn en marcha investigaciones para evaluar el beneficio de la quimioterapia complementaria. La hepatitis A reaparece despus del trasplante en casos de hepatitis A fulminante, pero la reinfeccin aguda no impone secuelas clnicas graves. En la hepatitis B fulminante no es la norma la reaparicin; sin embargo, en ausencia de medidas profilcticas la hepatitis B suele reaparecer despus del trasplante por hepatitis B crnica terminal. Antes de que se contara con antivricos profilcticos, la terapia inmunosupresora que bastaba para evitar el rechazo de aloinjerto de manera inevitable originaba incrementos extraordinarios en el nmero de partculas vricas de hepatitis B, independientemente de las cifras previas al trasplante. La supervivencia global del injerto y del paciente eran muy insatisfactorias, y algunos enfermos presentaban recapitulacin rpida de lesiones graves (hepatitis crnica grave o incluso fulminante) despus del trasplante. Antes de que se dispusiese de regmenes antivricos un problema identificado era la hepatitis colestsica fibrtica, que era una lesin rpidamente evolutiva acompaada de intensa hiperbilirrubinemia, prolongacin sustancial del tiempo de protrombina (sin proporcin con los incrementos relativamente pequeos de la actividad de aminotransferasa) e insuficiencia heptica de evolucin rpida. Se sugiri que dicha lesin representaba un "ahogamiento" del hepatocito por la densidad abrumadora de protenas del virus de hepatitis B (hepatitis B virus, HBV). Tambin se observaban con mayor frecuencia complicaciones como sepsis y pancreatitis en individuos que recibieron hgado en trasplante a causa de hepatitis B antes de que se introdujeran los antivricos. La introduccin de la profilaxis a largo plazo con HBIg revolucion el trasplante que se haca en la hepatitis B crnica. No se ha demostrado la eficacia de la vacuna contra hepatitis B en el preoperatorio, de la administracin de interfern antes o despus de la operacin y de la profilaxis a
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corto plazo (dos meses o menos) a base de HBIg, pero el anlisis retrospectivo de datos de cientos de pacientes europeos vigilados tres aos despus del trasplante ha demostrado que la profilaxis a largo plazo (seis meses o ms) con HBIg se acompa de decremento del riesgo de reinfeccin por HBV (de alrededor de 75 a 35%) y reduccin de la mortalidad (de alrededor de 50 a 20 por ciento). Gracias al empleo a largo plazo de la HBIg despus del trasplante heptico por hepatitis crnica B, en Estados Unidos tambin se han observado mejoras similares en la evolucin de estos pacientes, con una tasa de supervivencia al ao entre 75 y 90%. Actualmente, con la profilaxis con HBIg, la evolucin del trasplante heptico por hepatitis crnica B es indistinguible de la evolucin del trasplante por otras hepatopatas no asociadas con esa infeccin vrica; esencialmente, esta estrategia ha conseguido eliminar todos los problemas mdicos especficos del trasplante por hepatitis B crnica. La inmunoprofilaxis pasiva con HBIg se inicia durante la fase anheptica de la intervencin y se repite diariamente durante los seis primeros das del posoperatorio, para seguir despus con infusiones a intervalos regulares de cuatro a seis semanas o, alternativamente, cuando la concentracin de anti-HBs desciende por debajo de 100 mUI/ml. La estrategia actual que se sigue en muchos centros es continuar la administracin de HBIg indefinidamente, lo que incrementa unos 20 000 dlares al ao el coste de la atencin; algunos centros han valorado regmenes que permiten la administracin menos frecuente o la aplicacin intramuscular en el perodo ulterior al trasplante. Aun as, a veces ocurren infecciones por HBV a manera de recadas. La disponibilidad de antivricos como la lamivudina y el dipivoxilo de adefovir (cap. 287) ha mejorado todava ms el pronstico del trasplante de hgado por hepatitis B crnica. Cuando se administr lamivudina a sujetos con hepatopata descompensada, una fraccin de ellos mejor en grado suficiente para diferir el inminente trasplante de la glndula. Adems, cabe utilizar dicho frmaco para evitar la recidiva de la infeccin por HBV cuando se administra antes del trasplante, para tratar la hepatitis B que reaparece despus del injerto, que incluye a individuos que recaen a pesar de la profilaxis con HBIg, y para revertir la evolucin de la hepatitis colesttica fibrtica por lo dems fatal. Investigaciones en seres humanos han demostrado que la lamivudina sola disminuye sustancialmente el grado de rplica de HBV, que a veces culmina en la desaparicin del antgeno de superficie de hepatitis B (hepatitis B surface antigen, HBsAg); aminora los niveles de aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase, ALT) y mejora las manifestaciones histolgicas de necrosis e inflamacin. El uso a largo plazo de lamivudina es seguro y eficaz, pero despus de algunos meses una fraccin de enfermos muestran resistencia al medicamento a consecuencia de mutaciones en el motivo de polimerasa de HBV YMDD (tirosina-metioninaaspartato-aspartato) (cap. 287). En alrededor de la mitad de esos pacientes resistentes puede haber deterioro del hgado. Por fortuna se cuenta con el dipivoxilo de adefovir, que se utiliza para tratar variantes YMDD propias de la lamivudina. De este modo se "rescata" eficazmente a enfermos que han presentado descompensacin heptica despus de la recada a pesar del uso de lamivudina. En la actualidad, muchos de los centros en que se trasplanta hgado combinan HBIg con lamivudina o adefovir, y tambin se han introducido ms antivricos nuevos. Estn en marcha
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estudios en seres humanos para definir la aplicacin ptima de dichos agentes en el tratamiento de pacientes a quienes se practicar trasplante de hgado por hepatitis B crnica; es concebible que en el futuro la HBIg sea reemplazada por combinaciones de antivricos ingeridos. Las estrategias profilcticas aplicadas a pacientes a los que se trasplantar el hgado por hepatitis B crnica tambin se aplican en sujetos sin hepatitis B que reciben ese rgano de donantes con anticuerpos contra HBc. Aqullos que recibirn el hgado por la combinacin de hepatitis crnica B y D tienen mayor posibilidad de presentar lesin recurrente de la glndula que los enfermos a quienes se hace el trasplante por la sola hepatitis B; aun as, hay que plantear la terapia profilctica ordinaria despus del trasplante contra hepatitis B a los individuos con los dos tipos de virosis. La indicacin ms frecuente para el trasplante de hgado es la hepatopata terminal por hepatitis C crnica, que comprende hasta 40% de todos los procedimientos de injerto de hgado. Se puede corroborar en casi todos los enfermos la reaparicin del virus de hepatitis C (hepatitis C virus, HCV) despus del trasplante, si se utilizan marcadores vricos suficientemente sensibles. Despus del injerto en individuos con hepatitis C crnica ocurre lesin aguda y crnica del hgado, pero las consecuencias clnicas de la hepatitis C recurrente son limitadas en los primeros cinco aos despus del trasplante. A pesar de ello y de la benignidad clnica relativa de la hepatitis C recurrente en los primeros aos despus del trasplante, y a pesar de la trascendencia nfima en la supervivencia del paciente en estos aos incipientes, estudios histolgicos han corroborado la presencia de hepatitis crnica moderada o intensa en ms de la mitad de los individuos, y fibrosis en puentes o cirrosis en alrededor de 10%. An ms, la evolucin hasta cirrosis en un lapso quinquenal es todava ms frecuente y se observa incluso en 66% de los pacientes despus de detectar hepatitis moderada en la biopsia practicada al ao. Al final, se expresarn clnicamente las manifestaciones histolgicas de la hepatitis crnica y la cirrosis, y se ha planteado la prediccin de que los resultados despus de 10 aos no sern tan favorables como lo sugieren las estadsticas quinquenales. En una proporcin de enfermos incluso durante el perodo temprano despus del trasplante, la hepatitis C recurrente puede ser lo suficientemente intensa en su cuadro bioqumico e histolgico para justificar la terapia con antivricos. La administracin de interfern solo puede suprimir la lesin heptica por HCV en ~50% de los pacientes, pero rara vez produce beneficio sostenido. La adicin de la ribavirina (un anlogo de nuclesido) al interfern y la sustitucin de los interferones ordinarios por los pegilados de accin larga y ms eficaces (cap. 287) han mejorado las respuestas a los antivricos, y muchos centros han adoptado algunas formas de combinaciones en sus pacientes de hepatitis C recurrente despus del trasplante de hgado. Sin embargo, en general han sido desalentadores los resultados con los antivricos contra la hepatitis C despus de trasplante del hgado; la excepcin seran las respuestas virolgicas sostenidas, y la menor tolerabilidad suele limitar las dosis. Estn en marcha investigaciones para dilucidar si el tratamiento "anticipatorio" o profilctico inmediatamente despus del trasplante brinda algn beneficio en comparacin con las medidas que se emprenden despus de que ha surgido la hepatitis clnica. De modo similar, aunque no se recomienda administrar antivricos del tipo del interfern a individuos con hepatopata descompensada, algunos
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centros han experimentado con dichos frmacos antes del trasplante, en un intento por erradicar la rplica de HCV antes del injerto; los resultados preliminares son promisorios. No se han obtenido buenos resultados en las investigaciones iniciales con preparados inmunoglobulnicos de hepatitis C para evitar la reaparicin de dicha forma de hepatitis despus del trasplante de hgado. Un pequeo nmero de pacientes sucumbe a la lesin heptica precoz inducida por el HCV, y en raras ocasiones se ha observado un sndrome reminiscente de hepatitis fibrosante colestsica (vase antes). Dado que los pacientes con ms episodios de rechazo reciben ms tratamiento inmunosupresor, y dado que ste favorece la replicacin del HCV, los pacientes con episodios graves o mltiples de rechazo son los que tienen un mayor riesgo de sufrir una recada precoz de la hepatitis C despus del trasplante. Tanto el genotipo 1b del HCV como la elevada viremia se han asociado a la hepatopata inducida por la recada de la infeccin por el HCV, y a la recurrencia ms precoz despus del trasplante; sin embargo, las publicaciones ms recientes no apoyan esta asociacin entre el genotipo y la lesin heptica asociada a la recada de la infeccin por el virus de hepatitis C. Los pacientes que reciben un trasplante heptico por cirrosis alcohlica avanzada corren el peligro de reanudar su consumo de alcohol tras el trasplante, lo cual supone un riesgo potencial de recurrencia de la lesin heptica alcohlica. En la actualidad, la hepatopata alcohlica es una de las indicaciones ms frecuentes de trasplante heptico (20 a 25% de todos los trasplantes), y la mayora de los centros de trasplante investigan de manera meticulosa a los candidatos para predecir quines van a mantenerse abstemios. La recidiva es ms frecuente en aquellos pacientes cuya abstinencia previa al trasplante dur menos de seis meses. En los pacientes con cirrosis alcohlica que mantienen la abstinencia el trasplante heptico puede llevarse a cabo con xito, y los resultados son comparables a los que se obtienen en los dems grupos de pacientes con hepatopata crnica; para ello es necesario abordar el tratamiento con un equipo interdisciplinario, en el que estn integrados expertos en el consejo sobre adicciones.
Calidad de vida despus del trasplante

La mayora de los pacientes que sobreviven al cabo de los primeros meses despus del trasplante y que escapan del rechazo crnico o de las infecciones incontrolables obtienen una rehabilitacin completa. El desajuste psicosocial interfiere en el cumplimiento del tratamiento en un pequeo nmero de pacientes, pero la mayora se adaptan y siguen los regmenes teraputicos inmunosupresores, que deben mantenerse por tiempo indefinido. En un estudio, 85% de los pacientes que sobrevivieron al trasplante reanudaron actividades remuneradas. De hecho, algunas mujeres se han embarazado y han tenido gestaciones a trmino despus del trasplante, sin que se detecten alteraciones en sus hijos.
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 2. Enfermedades del hgado y las vas biliares > Captulo 292. Enfermedades de la vescula biliar y las vas biliares >
Enfermedades de la vescula biliar y las vas biliares: introduccin
Fisiologa de la produccin y el flujo de bilis

Secrecin y composicin de la bilis
La bilis formada en los lobulillos hepticos es segregada en una compleja red de canalculos, conductillos y conductos biliares que discurren al lado de los linfticos y de las ramas de la vena porta y de la arteria heptica en los espacios portales situados entre los lobulillos hepticos. Estos conductos biliares interlobulillares confluyen en conductos biliares del tabique de mayor calibre, que a su vez se renen para formar los conductos hepticos izquierdo y derecho; finalmente, stos se unen en el conducto heptico comn. Cuando se unen el conducto cstico y el heptico comn dan lugar al conducto coldoco (common bile duct, CBD), que desemboca en el duodeno (a menudo tras haberse unido con el conducto pancretico principal) a travs de la ampolla de Vater. La bilis heptica es un lquido isotnico cuya composicin electroltica es similar a la del plasma. La composicin electroltica de la bilis vesicular difiere de la de la bilis heptica porque gran parte de los aniones inorgnicos, cloruro y bicarbonato, han sido eliminados por reabsorcin a travs del epitelio de la vescula biliar. Como resultado de la reabsorcin de agua la concentracin de solutos totales en la bilis aumenta de 3 a 4 g/100 ml en la bilis heptica y 10 a 15 g/100 ml en la vesicular. Los principales solutos que componen la bilis, segn su porcentaje molar, incluyen cidos biliares (80%), lecitina y cantidades menores de otros fosfolpidos (16%) y colesterol no esterificado (4.0%). En el estado litgeno la cifra de colesterol puede llegar a 8 o 10%. Otros constituyentes comprenden bilirrubina conjugada, protenas (IgA, metabolitos de hormonas y otras protenas metabolizadas en el hgado), electrlitos, moco y a menudo frmacos y sus metabolitos. La secrecin total diaria de bilis heptica es de 500 a 600 ml. Muchas sustancias captadas o sintetizadas por los hepatocitos se secretan en los canalculos biliares. La membrana canalicular forma microvellosidades y se asocia con microfilamentos de actina, microtbulos y otros elementos contrctiles. Previamente a su secrecin en la bilis, muchas sustancias captadas por los hepatocitos se conjugan, en tanto que otras, como los fosfolpidos, una parte de los cidos biliares primarios y parte del colesterol, son sintetizados de novo. Hay tres mecanismos importantes para la regulacin del flujo biliar: 1) transporte activo de los cidos biliares desde los hepatocitos a los canalculos; 2) transporte activo de otros aniones orgnicos, y 3) secrecin colangiocelular. Este ltimo fenmeno es mediado por secretina y depende del monofosfato de adenosina (adenosine monophosphate,
AMP) cclico, y en ltima instancia induce la secrecin de sodio y bicarbonato al interior del conductillo. La secrecin vectorial activa de los constituyentes biliares desde la sangre porta al interior de los conductillos biliares es impulsada por un conjunto preciso de sistemas de transporte polarizados en los dominios basolateral (sinusoidal) y canalicular de la membrana plasmtica del hepatocito. En el ser humano se han clonado dos sistemas de captacin de sales biliares por sinusoides, el cotransportador de sodio/taurocolato (Na+/taurocholate cotransporter, NTCP) y las protenas que transportan aniones orgnicos (organic anion transporting proteins, OATP) que tambin portan muy diversos aniones orgnicos que no corresponden a sales biliares. Se han identificado varios sistemas de transporte que dependen de trifosfato de adenosina (ATP) en conductillos ("bombas de exportacin"), y de ellos los ms importantes son: la bomba de "exportacin" de sales biliares (bile salt export pump, BSEP); la bomba de exportacin de conjugados (MRP2), que media la excrecin canalicular de diversos conjugados anffilos formados por la conjugacin de fase II (monoglucurnidos y diglucurnidos de bilirrubina); la bomba de exportacin de mltiples frmacos (MDR1), que acta en compuestos catinicos hidrfobos, y la bomba de exportacin de fosfolpidos (MDR3). Pruebas indirectas sugieren que los dos hemitransportadores ABCG5/G8, que actan "en pareja", constituyen el principal transportador de colesterol canalicular. La membrana de los conductillos tambin contiene sistemas de transporte independientes de ATP, como la isoforma 2 del intercambiador de aniones Cl/HCO3 para la secrecin de bicarbonato por los conductillos. En el caso de algunos de los transportadores se han identificado defectos genticos que se manifiestan por diversas formas de colestasis o defectos de la excrecin de bilis. La BSEP es deficiente en la colestasis intraheptica familiar progresiva de tipo 2 (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC). Las mutaciones de MRP2 originan el sndrome de Dubin-Johnson, una forma hereditaria de la hiperbilirrubinemia conjugada (cap. 284). La deficiencia de MDR3 origina PFIC-3. En la sitoesterolemia son deficientes los ABCG5/G8, que son semitransportadores canaliculares del colesterol y de los esteroles neutros. El regulador transmembrana de la fibrosis qustica que est en las clulas epiteliales de los conductos biliares es defectuoso en la fibrosis qustica, y ello se manifiesta por trastorno de la formacin de bilis colangiocelular y hepatopata colesttica crnica.
cidos biliares
Los cidos biliares primarios, clico y quenodesoxiclico (chenodeoxycholic acid, CDCA), se sintetizan en el hgado a partir de colesterol, son conjugados con glicina o taurina y se excretan a la bilis. Los cidos biliares secundarios, desoxicolato y litocolato, se forman en el colon como metabolitos bacterianos de los cidos biliares primarios. Sin embargo, el cido litoclico se absorbe mucho menos en el colon que el cido desoxiclico. Otro cido biliar secundario, que normalmente se detecta en muy pequeas cantidades, es el cido ursodesoxiclico (ursodeoxycholic acid, UDCA), un estereoismero del quenodesoxicolato. En la bilis normal, la proporcin entre conjugados de glicina y taurina es de alrededor de 3:1.
Los cidos biliares son molculas parecidas a detergentes que en solucin acuosa y por encima de una concentracin crtica de alrededor de 2 mM forman agregados moleculares denominados micelas. El colesterol solo es poco soluble en medios acuosos, y su solubilidad en la bilis depende tanto de la concentracin de lpidos como de la relacin molar porcentual de cidos biliares y lecitina. La presencia de estos componentes en proporciones normales favorece la formacin de micelas mixtas que incrementan la solubilidad, mientras que en proporciones anormales favorecen la precipitacin de cristales de colesterol en la bilis. Adems de facilitar la excrecin biliar de colesterol, los cidos biliares son necesarios para que se absorban normalmente en el intestino las grasas de la dieta, mediante un mecanismo de transporte micelar (cap. 275). Los cidos biliares constituyen tambin un promotor fisiolgico del flujo biliar heptico y un estmulo para el transporte de agua y de electrlitos en el intestino delgado y el colon.
Circulacin enteroheptica
En condiciones normales, el organismo conserva eficazmente los cidos biliares. Los cidos biliares no conjugados, y en menor grado tambin los conjugados, se absorben por difusin pasiva a lo largo de todo el intestino; sin embargo, cuantitativamente es mucho ms importante para la recirculacin de las sales biliares el mecanismo de transporte activo de cidos biliares conjugados en el leon distal (cap. 275). Los cidos biliares reabsorbidos penetran en la sangre portal y son captados rpidamente por los hepatocitos, que los vuelven a conjugar y a excretar a la bilis (circulacin enteroheptica). La cantidad total de cidos biliares en el organismo es de 2 a 4 g. Durante la digestin de una comida, esta dotacin sufre al menos uno o ms ciclos enterohepticos, dependiendo del volumen y la composicin de la comida. Normalmente, la reserva de cidos biliares circula de cinco a 10 veces al da. En el intestino se absorben aproximadamente 95% de los cidos biliares, de modo que la prdida fecal de stos oscila entre 0.3 y 0.6 g/da. Esta prdida fecal se compensa con una sntesis equivalente de cidos biliares en el hgado, por lo que el contenido corporal total de cidos biliares permanece estable. Los cidos biliares que vuelven al hgado frenan la sntesis heptica de cidos biliares primarios a partir del colesterol, al inhibir la enzima limitante de la velocidad 7 -hidroxilasa de colesterol. Aunque la prdida de sales biliares por las heces suele ser compensada por un aumento de la sntesis heptica, la capacidad mxima de sntesis es de alrededor de 5 g/da, y puede resultar insuficiente para reponer las reservas de cidos biliares si existe un trastorno pronunciado de la reabsorcin intestinal de sales biliares.
Funciones de la vescula biliar y de los esfnteres

Durante el ayuno, el esfnter de Oddi constituye una zona de resistencia de alta presin al paso de la bilis desde el conducto coldoco al duodeno. Esta contraccin tnica sirve para: 1) impedir el reflujo del contenido duodenal a los conductos biliar y pancretico y 2) permitir que la vescula se llene de bilis. El principal factor que controla el vaciamiento de la vescula es la hormona peptdica colecistocinina (cholecystokinin, CCK), que es liberada por la mucosa duodenal en respuesta a la
ingestin de grasas y amino-cidos. Los efectos de la CCK son: 1) contraccin potente de la vescula; 2) disminucin de la resistencia del esfnter de Oddi, y 3) estmulo del flujo de bilis al duodeno. La bilis heptica es "concentrada" en la vescula por un proceso de absorcin de agua y electrlitos a travs de la mucosa, que consume energa. Casi toda la reserva de cidos biliares puede estar acumulada en la vescula tras una noche de ayuno, para ser liberada al duodeno con la primera comida del da. La capacidad normal de la vescula es de 30 ml de bilis.
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Enfermedades de la vescula biliar
Anomalas congnitas
Las anomalas de las vas biliares se observan con alguna frecuencia e incluyen las que afectan el nmero, el tamao y la forma de la vescula (agenesia vesicular, duplicaciones, vescula rudimentaria o "gigante" y divertculos). La vescula en gorro frigio es una entidad clnicamente innocua consistente en un tabique (o un pliegue) parcial o completo que separa el fondo y el cuerpo de la vescula. No son raras las anomalas de la posicin o de la suspensin de la vescula, como su situacin a la izquierda o intraheptica, su emplazamiento posterior o la "vescula flotante". Este ltimo trastorno predispone a la torsin aguda, el vlvulo o la herniacin de la vescula.
Litiasis biliar
Patogenia
La litiasis biliar tiene una notable prevalencia en la mayor parte de los pases occidentales. En Estados Unidos, los estudios necroscpicos han demostrado litiasis biliar al menos en 20% de las mujeres y 8% de los varones de ms de 40 aos. Se calcula que hay 20 millones de personas con litiasis biliar en Estados Unidos y alrededor de un milln de casos nuevos al ao. Los clculos biliares se forman por la concrecin o la acrecin de componentes normales o anormales de la bilis. Se dividen en tres tipos principales; los clculos mixtos y de colesterol representan 80% del total, mientras que los clculos pigmentarios suponen el 20% restante. Los clculos de colesterol suelen contener ms de 50% de colesterol monohidratado, junto con una mezcla de sales clcicas, pigmentos biliares, protenas y cidos grasos. Los clculos pigmentarios estn compuestos sobre todo por bilirrubinato clcico y contienen menos de 20% de colesterol.
Clculos de colesterol y barro biliar

El colesterol es relativamente insoluble en agua y debe experimentar una dispersin acuosa en el seno de las micelas o de las vesculas, para lo cual necesita del concurso de un segundo lpido que lo solubilice. El colesterol y los fosfolpidos son secretados en la bilis en forma de vesculas bicapa unilaminares, que se convierten en micelas mixtas formadas por cidos biliares, fosfolpidos y colesterol por la accin de los cidos biliares. Si existe un exceso de colesterol en proporcin con la cantidad de fosfolpidos y cidos biliares, las vesculas inestables de colesterol permanecen, agregndose en grandes vesculas multilaminares a partir de las cuales precipitan los cristales de
colesterol (fig. 292-1).
FIGURA 292-1.
Esquema de la patogenia de la formacin de clculos vesiculares de colesterol. Las situaciones o factores que aumentan la proporcin que priva entre el colesterol por una parte y los cidos biliares y los fosfolpidos (lecitina) por la otra facilitan la formacin de clculos. HMG-CoAR, reductasa de hidroximetilglutaril-coenzima A (hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase); 7- -OHasa, 7 -hidroxilasa de colesterol; MDR3, protena 3 vinculada con la resistencia a mltiples frmacos (multidrug resistance), llamada tambin bomba de exportacin de fosfolpidos.
Hay varios mecanismos importantes en la produccin de bilis litgena (formadora de clculos). El ms importante es el incremento de la secrecin biliar de colesterol. Esto puede ocurrir en caso de obesidad, dietas hipercalricas y ricas en colesterol, o uso de medicamentos (p. ej., clofibrato), y puede ser consecuencia de 1) aumento de la actividad de la reductasa de hidroximetilglutarilcoenzima A (HMG-CoA), la enzima limitadora de la sntesis heptica de colesterol, y de 2) incremento de la captacin heptica de colesterol desde la sangre. En los pacientes con clculos biliares el colesterol de la dieta incrementa la secrecin de colesterol biliar. Esto no ocurre en los pacientes sin colelitiasis que consumen dietas ricas en colesterol. Adems de los factores ambientales, como las dietas hipercalricas y ricas en colesterol, los factores genticos tambin son importantes en la hipersecrecin de colesterol y la formacin de clculos biliares. Se encuentra una alta prevalencia de colelitiasis entre los familiares de primer grado de pacientes que la padecen, as como en ciertos grupos tnicos, como los amerindios estadounidenses y chilenos y los hispanos chilenos. Se ha identificado un rasgo gentico comn en estas poblaciones mediante el anlisis del DNA mitocondrial. En algunos pacientes se observa a veces menor conversin heptica del colesterol en cidos biliares, lo cual aumenta la razn colesterol litgeno/cidos biliares. En fecha reciente se ha descrito una mutacin del gen CYP7A1 que origina deficiencia de la 7 -hidroxilasa de colesterol, enzima que cataliza la fase inicial del catabolismo del colesterol y la sntesis de cidos biliares. El estado homocigoto se acompaa de hipercolesterolemia y clculos vesiculares. El fenotipo se expresa en el estado heterocigoto, por lo cual las mutaciones en el gen CYP7A1 pueden contribuir a la susceptibilidad a la calculopata por colesterol en la poblacin. Las mutaciones en el gen MDR3 que codifica la bomba de exportacin de fosfolpido en la membrana canalicular del hepatocito pueden originar deficiente secrecin de fosfolpidos en la bilis, con lo cual ocurre sobresaturacin del colesterol en ella y formacin de clculos de colesterol en la vescula y en los conductos biliares. Por tal razn, el exceso de colesterol biliar respecto a los cidos biliares y los fosfolpidos depende predominantemente de la hipersecrecin del colesterol, pero tambin puede contribuir la hiposecrecin de los dos elementos mencionados (cidos o fosfolpidos). Otro trastorno ms del metabolismo de cidos biliares que posiblemente contribuye a la sobresaturacin de bilis con colesterol es la mayor conversin de cido clico en cido desoxiclico, lo cual sustituye el fondo comn de cido clico por un mayor fondo de cido desoxiclico. Esto puede ser consecuencia de una mayor deshidroxilacin del cido clico y una mayor absorcin del cido desoxiclico recin formado. La mayor secrecin de desoxicolato se acompaa de hipersecrecin de colesterol en la bilis. Aunque la saturacin de colesterol en la bilis es un requisito importante para la formacin de
clculos, no basta por s sola para desencadenar la precipitacin del colesterol in vivo. La mayora de las personas con bilis sobresaturada no generan clculos, porque el tiempo requerido para que los cristales de colesterol sufran nucleacin y aumenten de tamao es mayor que el tiempo que permanece la bilis en la vescula. Un importante mecanismo es la nucleacin de los cristales de colesterol monohidratado, que est notablemente acelerada en la bilis litgena humana. La nucleacin acelerada del colesterol monohidratado en la bilis puede deberse a un exceso de factores pronucleadores o a un dficit de factores antinucleadores. Algunas glucoprotenas mucnicas y no mucnicas parecen actuar como factores pronucleadores, mientras que las apolipoprotenas AI y AII y otras glucoprotenas se comportan como factores antinucleadores. La nucleacin y el crecimiento de los cristales de colesterol monohidratado probablemente ocurren en el seno de una capa de gel de mucina. La fusin de las vesculas produce cristales lquidos que, a su vez, se nuclean generando cristales slidos de colesterol monohidratado. El crecimiento mantenido de los cristales ocurre por nucleacin directa de molculas de colesterol procedentes de las vesculas biliares sobresaturadas, unilaminares o multilaminares. Un tercer mecanismo importante en la formacin de los clculos de colesterol es la hipomotilidad de la vescula biliar. Si la vescula vaciara completamente toda la bilis sobresaturada o que contiene cristales, los clculos no podran crecer. Un alto porcentaje de pacientes con clculos biliares presentan alteraciones en el vaciamiento vesicular. Los estudios ecogrficos demuestran que estos pacientes presentan un mayor volumen vesicular durante el ayuno y tambin despus de una comida de prueba (volumen residual), y que el vaciamiento fraccional despus de la estimulacin vesicular es menor. El vaciamiento de la vescula es uno de los principales factores determinantes de la reaparicin de los clculos en los pacientes a los que se realiza litotricia biliar. A los tres aos slo 13% de los pacientes con buen vaciamiento vesicular presentan de nuevo clculos, mientras que este porcentaje es de 53 en los que el vaciamiento vesicular est alterado. El barro biliar es un material mucoso espeso que al microscopio presenta cristales de lecitinacolesterol, cristales de monohidrato de colesterol, bilirrubinato clcico y hebras de mucina o un gel mucoso. Es caracterstico que el barro biliar se disponga como una capa en forma de media luna en la zona ms declive de la vescula y se identifique por generar ecos caractersticos en la ecografa (vase ms adelante). La presencia de barro biliar implica la existencia de dos alteraciones: 1) un trastorno del equilibrio normal entre la secrecin vesicular de mucina y su eliminacin, y 2) nucleacin de los solutos biliares. Hay varias observaciones que indican que el barro biliar es un precursor de la litiasis biliar. En un estudio en el que se realiz un seguimiento prospectivo de 96 pacientes con barro biliar mediante ecografas seriadas, se observ que en 18% el barro biliar desapareci y no recidiv durante al menos dos aos; en 60% el barro biliar desapareci para reaparecer posteriormente; se formaron clculos biliares en 14% (8% asintomticos, 6% sintomticos), y 6% experimentaron dolor biliar intenso, con o sin pancreatitis aguda. Se realiz colecistectoma en 12 pacientes, en seis por dolor biliar secundario a la colelitiasis y en tres por la
presencia de sntomas en sujetos que haban sufrido episodios anteriores de pancreatitis y que tenan barro biliar sin colelitiasis; la pancreatitis no recidiv en ningn caso despus de la colecistectoma. Hay que hacer hincapi en que el barro biliar puede aparecer en relacin con trastornos que originen hipomotilidad de la vescula, como intervenciones quirrgicas, quemaduras, nutricin parenteral total, embarazo y empleo de anticonceptivos orales, todos los cuales se acompaan de un riesgo mayor de colelitiasis. Hay otras dos situaciones que se asocian con la formacin de clculos de colesterol o de barro biliar. Son el embarazo y una dieta muy hipocalrica. Durante la gestacin se producen dos cambios fundamentales que contribuyen a crear un "estado colelitgeno": 1) notable incremento de la saturacin de colesterol en el tercer trimestre y 2) contraccin lenta de la vescula en respuesta a comidas ordinarias, con lo cual es menor el vaciamiento de dicho rgano. La relacin causal directa entre el embarazo y estas alteraciones queda refrendada por varios estudios que demuestran la desaparicin de stas despus del parto. Durante el embarazo aparece barro biliar en 20 a 30% de las mujeres y colelitiasis en 5 a 12%. Si bien el barro biliar es un dato frecuente durante la gestacin, suele ser asintomtico y por lo general desaparece de forma espontnea despus del parto. Los clculos biliares son menos frecuentes y suelen ocasionar clicos biliares; tambin pueden desaparecer despus del parto, al disolverse espontneamente cuando la bilis vuelve a estar insaturada de colesterol en el puerperio. Alrededor de 10 a 20% de las personas que experimentan una reduccin rpida del peso corporal inducida por una dieta muy hipocalrica sufren litiasis biliar. En un estudio realizado con 600 pacientes que siguieron una dieta de 520 kcal/da durante 16 semanas, la administracin de cido ursodesoxiclico (UDCA) en dosis de 600mg/da result muy eficaz para prevenir la formacin de clculos biliares; slo 3% de los que recibieron UDCA presentaron clculos, en contraste con 28% de los pacientes tratados con placebo. En resumen, la colelitiasis de colesterol se produce como consecuencia de una serie de trastornos: 1) sobresaturacin de la bilis por colesterol; 2) nucleacin de colesterol monohidratado con retencin posterior de cristales y crecimiento del clculo, y 3) alteracin de la funcin motora de la vescula con retraso en su vaciamiento y estasis biliar. En el cuadro 292-1 se sealan otros factores importantes que predisponen a la formacin de clculos de colesterol.
Cuadro 292-1. Factores que predisponen a la formacin de clculos de colesterol y de pigmento
Clculos de colesterol 1. Factores demogrficos/genticos a. Prevalencia mxima en amerindios estadounidenses y chilenos y en hispanos chilenos; mayor en personas del norte de Europa y Estados Unidos que en Asia; mnima en Japn; predisposicin familiar; aspectos hereditarios 2. Obesidad a. Fondo comn y secrecin normales de cidos biliares, pero mayor secrecin de colesterol en la bilis 3. Prdida ponderal a. La movilizacin del colesterol hstico hace que aumente la secrecin de ste en la bilis, al tiempo que disminuye la circulacin enteroheptica de cidos biliares 4. Hormonas femeninas a. Los estrgenos estimulan los receptores de lipoprotenas hepticos; incrementan la captacin de colesterol de alimentos y tambin aumentan la secrecin de colesterol en la bilis b. Los estrgenos naturales y de otro tipo, as como los anticonceptivos orales, hacen que disminuya la secrecin de cidos biliares y tambin la conversin de colesterol en steres de colesterilo 5. Envejecimiento a. Aumenta la secrecin de colesterol en la bilis; disminuye la magnitud del fondo comn de cidos biliares y tambin la secrecin de sales biliares 6. Hipomotilidad vesicular que origina estasis y formacin de barro biliar a. Nutricin parenteral prolongada b. Ayuno c. Embarazo d. Frmacos como octretido 7. Administracin de clofibrato a. Mayor secrecin de colesterol en la bilis 8. Menor secrecin de cidos biliares a. Cirrosis biliar primaria b. Defecto gentico del gen CYP7A1 9. Menor secrecin de fosfolpidos a. Defecto gentico del gen MDR3 10. Diversos a. Dieta hipercalrica e hiperlpida b. Lesin de mdula espinal Clculos de pigmento 1. Factores demogrficos/genticos: Asia, medio rural 2. Hemlisis crnica
3. Cirrosis alcohlica 4. Anemia perniciosa 5. Fibrosis qustica 6. Infeccin crnica de vas biliares, parasitosis 7. Envejecimiento 8. Enfermedad de leon, extirpacin o derivacin de tal segmento
Clculos de pigmento
Los clculos de pigmento negro estn compuestos de bilirrubinato clcico puro o complejo similares a polmeros con calcio y glucoprotenas de mucina. Son ms frecuentes en individuos que tienen estados hemolticos crnicos (con aumento de la bilirrubina conjugada en la bilis), cirrosis heptica, sndrome de Gilbert y fibrosis qustica. Los clculos vesiculares en individuos con enfermedades o extirpacin del leon o derivaciones de tal segmento por lo comn son tambin de pigmento negro. La recirculacin enteroheptica de bilirrubina contribuye a su patogenia. Los clculos pardos estn compuestos de sales de calcio con bilirrubina no conjugada y diversas cantidades de colesterol y protenas. Son producto de la presencia de mayores cantidades de bilirrubina no conjugada insoluble en la bilis, que se precipita para formar clculos. La desconjugacin del monoglucurnido o el diglucurnido de bilirrubina, ambos compuestos solubles, puede estar mediada por la glucuronidasa beta endgena, pero tambin puede deberse a hidrlisis alcalina espontnea. A veces, la enzima tambin se genera cuando la bilis est infectada crnicamente por bacterias. La formacin de clculos biliares pigmentarios es especialmente llamativa en personas de origen asitico y con frecuencia se asocia a infecciones del rbol biliar (cuadro 292-1).
Diagnstico
Los mtodos diagnsticos disponibles para el diagnstico de colelitiasis y de otras enfermedades de la vescula biliar se detallan en el cuadro 292-2. La radiografa simple de abdomen puede detectar clculos biliares si contienen el suficiente calcio para ser radioopacos (10 a 15% de los clculos de colesterol y mixtos, y ~50% de los clculos pigmentarios). La radiografa simple puede ser tambin til para el diagnstico de colecistitis enfisematosa, vescula de porcelana, "leche clcica" e leo biliar.
Cuadro 292-2. Evaluacin diagnstica de la vescula
Ventajas diagnsticas
ECOGRAFA DE VESCULA Mtodo rpido
Limitaciones diagnsticas
Gases en intestino
Comentarios
Mtodo ms indicado para detectar clculos
Identificacin precisa de clculos (>95%) Rastreo simultneo de vescula, hgado, conductos biliares y pncreas Rastreo en "tiempo real" que permite evaluar el volumen y la contractilidad de la vescula No menoscaban su utilidad ni ictericia ni embarazo Puede detectar clculos microscpicos
Obesidad masiva
Ascitis
GAMMAGRAMAS CON RADIONCLIDOS (HIDA, DIDA, ETC.) Identificacin precisa del conducto cstico Contraindicada en el embarazo? Mtodo indicado para confirmar la sospecha de colecistitis aguda; es menos sensible y especfico en la colecistitis crnica; til en el diagnstico de la colecistopata alitisica, en particular si se practica con CCK para evaluar el vaciamiento vesicular Evaluacin simultnea de conductos biliares Bilirrubina srica >103-205 mol/ L (6-12 mg/100 ml) Colecistograma de poca resolucin RADIOGRAFA SIMPLE DE ABDOMEN Bajo coste ndice de confirmacin diagnstica relativamente pequeo Se practica fcilmente Contraindicada en el embarazo? Clculos calcificados Leche clcica, vescula de porcelana Colecistitis enfisematosa leo por clculos vesiculares COLECISTOGRAMA ORAL Ha sido sustituida en gran medida por GBUS Datos patognomnicos en:
Nota: CCK, colecistocinina; GBUS, ecografa vesicular (gallbladder ultrasound).
La ecografa de la vescula es un mtodo muy fiable para el diagnstico de colelitiasis y tiene varias ventajas sobre la colecistografa oral (fig. 292-2A ). Es posible identificar con seguridad clculos biliares de hasta 2 mm de dimetro, siempre que se apliquen criterios firmes (p. ej., "sombreado" acstico de las opacidades presentes en el interior de la vescula que se modifica por efecto de la gravedad cuando el paciente se mueve). En los centros mdicos de referencia, las tasas de falsos positivos y de falsos negativos de la ecografa en los pacientes con clculos biliares oscilan entre 2 y 4%. El barro biliar es un material de baja actividad ecgena que tiene como caracterstica la formacin de una capa en la zona ms declive de la vescula. Esta capa se mueve con los cambios posturales pero no genera sombra acstica; estas dos caractersticas diferencian el barro biliar de los clculos. La ecografa tambin puede utilizarse para evaluar el vaciamiento de la vescula.
FIGURA 292-2.
Ejemplos de estudios ultrasonogrficos y radiolgicos de las vas biliares. A. Ultrasonograma en que se observa distensin de la vescula que contiene un gran clculo solitario (flecha) que genera una sombra acstica (shadow). B. Colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (ERCP) en que se identifican rasgos normales de la anatoma de vas biliares. Adems del endoscopio y de la gran vescula vertical llena de material de contraste, se observan el conducto heptico (common hepatic duct, chd), el coldoco (common bile duct, cbd) y el conducto de Wirsung o pancretico (pancreatic duct, pd); la flecha seala la ampolla de Vater. C. Colangiograma retrgrado endoscpico (endoscopic retrograde cholangiogram, ERC) donde se detecta coledocolitiasis. Las vas biliares estn dilatadas e incluyen mltiples clculos radiolcidos. D. ERCP que indica colangitis esclerosante. El coldoco presenta zonas con estenosis y angostamientos.
La colecistografa oral (oral cholecystography, OCG) es un mtodo til para diagnosticar clculos vesiculares, aunque ha sido sustituida en gran medida por la ecografa. Se puede usar para valorar el libre trnsito en el conducto cstico y el vaciamiento vesicular. Adems, por medio de dicha tcnica se puede definir el tamao y el nmero de los clculos y saber si estn calcificados. Los radiofrmacos del tipo de los cidos iminodiacticos N-conjugados (HIDA, DIDA, DISIDA, etc.) marcados con
99mTc
son extrados rpidamente de la sangre y excretados a travs del rbol biliar
en grandes concentraciones, incluso en presencia de elevaciones ligeras o moderadas de bilirrubina srica. La imposibilidad de rellenar la vescula aunque se consiga visualizar las vas biliares puede indicar obstruccin del conducto cstico, colecistitis aguda o crnica o ausencia quirrgica de la vescula. Estas pruebas de imagen encuentran su mejor aplicacin en el diagnstico de la colecistitis aguda.
Sntomas de colelitiasis
Los clculos biliares suelen producir sntomas si originan inflamacin u obstruccin tras emigrar hasta el conducto cstico o alcanzar el conducto coldoco. El sntoma ms especfico y caracterstico de colelitiasis es el clico biliar. La obstruccin de los conductos cstico o coldoco por un clculo produce un aumento de la presin intraluminal y distensin de la vscera, que no puede aliviarse por contracciones biliares reiteradas. El dolor visceral resultante suele ser intenso y mantenido, o se manifiesta como una sensacin de presin en el epigastrio o en el hipocondrio derecho, que con frecuencia se irradia hacia la regin interescapular, la escpula derecha o el hombro. El clico vesicular o biliar surge en forma muy repentina y su gran intensidad persiste a veces 30 min a 5 h, para ceder poco a poco o con rapidez. Es constante y no intermitente, como sugerira el trmino clico, que en realidad habra que considerar como un nombre equvoco aunque de uso muy amplio. El episodio de dolor vesicular que persiste ms de 5 h debe despertar la sospecha de colecistitis aguda (vase ms adelante). Los episodios de dolor vesicular suelen acompaarse de nuseas y vmitos. La elevacin de la bilirrubina srica, la fosfatasa alcalina o de ambas sugiere la presencia de un clculo en el coldoco. La fiebre o los escalofros con dolor vesicular suelen sealar una complicacin como colecistitis, pancreatitis o colangitis. Es importante no confundir con el dolor mencionado los sealamientos de pltora epigstrica vaga, dispepsia, eructos o flatulencia, en particular despus de consumir una comida grasosa. Estos sntomas pueden ser mencionados por personas con calculopata vesicular o sin ella, pero no son especficos de los clculos biliares. El clico vesicular puede ser desencadenado por el consumo de una comida grasosa, por comer en abundancia despus de un ayuno prolongado, o por una comida normal; suele ser nocturno.
Evolucin
El descubrimiento de colelitiasis en un paciente asintomtico o cuyos sntomas no son atribuibles a la propia colelitiasis es un problema clnico habitual. La evolucin de los clculos biliares asintomticos o "silenciosos" ha sido objeto de un profundo debate. Un estudio realizado en pacientes (la mayora varones) con clculos asintomaticos sugiere que el riesgo acumulado de presentar sntomas o complicaciones que precisan ciruga es relativamente bajo: 10% a los cinco aos, 15% a los 10 aos y 18% a los 15 aos. Se comprob que los pacientes que permanecan asintomticos al cabo de 15aos raras veces presentaban sntomas en el seguimiento posterior, y la mayora de los enfermos que experimentaron complicaciones de su colelitiasis presentaron sntomas previos de alarma. En pacientes diabticos con clculos asintomticos se ha llegado a conclusiones similares. El anlisis de decisiones ha sugerido que: 1) el riesgo acumulado de muerte por colelitiasis en la que se mantiene una actitud expectante es pequeo, y 2) no se recomienda la colecistectoma profilctica. Las complicaciones que requieren colecistectoma son mucho ms frecuentes en personas con litiasis biliar que han presentado sntomas de clico biliar. Los pacientes en quienes se detectaron los clculos en la juventud son ms propensos a presentar sntomas de colelitiasis que aqullos en
que el diagnstico inicial se realiz despus de los 60 aos. Los sujetos con diabetes mellitus y colecistitis tal vez sean ms vulnerables a las complicaciones infecciosas, pero la cuanta del riesgo de complicaciones biliares spticas en los pacientes diabticos no est completamente definida.
Tratamiento
Tratamiento quirrgico
El riesgo de que aparezcan sntomas o complicaciones que precisen tratamiento quirrgico es bastante bajo (del orden de 1 a 2% anual) en la mayora de los pacientes colelitisicos asintomticos. Por tanto, la recomendacin de someterse a una colecistectoma en caso de colelitiasis quiz debe basarse en el anlisis de tres factores: 1) presencia de sntomas lo suficientemente frecuentes o intensos como para interferir en las actividades normales del paciente; 2) la existencia en una complicacin previa de la enfermedad litisica, como colecistitis aguda, pancreatitis, fstula biliar, etctera, o 3) la existencia de una o ms enfermedades que expongan al paciente a un riesgo elevado de complicaciones de la colelitiasis (p. ej., vescula calcificada o de porcelana, o un episodio previo de colecistitis aguda con independencia de la situacin sintomtica en el momento en que se realiza la valoracin). Los pacientes con clculos muy grandes (de ms de 3 cm de dimetro) o los que albergan clculos en una vescula con una anomala congnita deben considerarse tambin posibles candidatos a una colecistectoma profilctica. Aunque la edad temprana es un factor preocupante en sujetos con colelitiasis asintomtica, en la actualidad pocos expertos recomendaran la colecistectoma sistemtica en todos los pacientes jvenes con clculos biliares asintomticos. La colecistectoma laparoscpica es un mtodo mnimamente invasor para extirpar la vescula y su contenido litisico. Debido a que reduce mucho la estancia hospitalaria y a su bajo coste, ste es el mtodo de eleccin en la mayora de los enfermos propuestos para colecistectoma programada. Del anlisis de varios estudios, que incluyeron en total a ms de 4 000 pacientes a quienes se practic una colecistectoma laparoscpica, se desprenden las siguientes conclusiones: 1) ocurren complicaciones en ~4% de los pacientes; 2) es necesario realizar una laparotoma abierta en 5% de los casos; 3) la mortalidad es notablemente baja (<0.1%), y 4) son infrecuentes las lesiones de las vas biliares (del 0.2 al 0.5%). Estos datos indican por qu la colecistectoma laparoscpica se ha convertido en el mtodo de referencia para tratar la colelitiasis sintomtica.
Tratamiento mdico: disolucin de los clculos

El UDCA disminuye la saturacin de colesterol de la bilis y al parecer tambin produce una fase cristalina laminar lquida en la bilis que favorece la dispersin del colesterol de los clculos por mecanismos fisicoqumicos. El UDCA puede retrasar asimismo la nucleacin de los cristales de colesterol. En pacientes cuidadosamente seleccionados con vescula funcional y con clculos radiotransparentes de dimetro <10 mm puede lograrse una disolucin completa en alrededor del 50% de los casos al cabo de seis meses a dos aos de tratamiento con UDCA en dosis de 8 a 10 mg/ kg/ da. La mayor tasa de xitos (>70%) se obtiene en pacientes con clculos pequeos (<5 mm),
radiotransparentes y flotantes. Quiz no ms de 10% de los pacientes con colelitiasis sintomtica son candidatos para este tratamiento. En ellos, adems, se agrega el frustrante problema de la recidiva de los clculos (30 a 50% en un seguimiento de tres a cinco aos) y el inconveniente de tener que tomar un medicamento costoso hasta por dos aos. Las ventajas y el xito de la colecistectoma laparoscpica han restringido en gran medida la disolucin de los clculos a aquellos pacientes que no desean la ciruga o no son candidatos adecuados para someterse a una colecistectoma programada. Los clculos de la vescula se pueden fragmentar con ondas de choque extracorpreas. Aunque la litotricia con ondas de choque, combinada con tratamiento mdico litoltico, es innocua y eficaz en pacientes con clculos vesiculares cuidadosamente seleccionados (clculos nicos radiotransparentes, menores de 2 cm, en una vescula con contractilidad adecuada), se utiliza en raras ocasiones debido al creciente empleo de la colecistectoma laparoscpica como mtodo de eleccin en el tratamiento de la colelitiasis sintomtica; la recidiva de los clculos en 30% de los pacientes antes de transcurridos cinco aos desde la litotricia combinada con un tratamiento litoltico mdico; y el coste de tomar UDCA por un perodo indefinido despus del procedimiento.
Colecistitis aguda y crnica

Colecistitis aguda
La inflamacin aguda de la pared vesicular suele presentarse tras la obstruccin del conducto cstico por un clculo. La respuesta inflamatoria puede desencadenarse por tres factores: 1) inflamacin mecnica producida por el aumento de la presin intraluminal y la distensin, con la subsiguiente isquemia de la mucosa y de la pared vesicular; 2) inflamacin qumica originada por la liberacin de lisolecitina (debida a la accin de la fosfolipasa sobre la lecitina de la bilis) y por otros factores hsticos locales, y 3) inflamacin bacteriana, que puede intervenir en 50 a 85% de los pacientes con colecistitis aguda. Los microorganismos identificados con mayor frecuencia en los cultivos de la bilis de estos pacientes son Escherichia coli y especies de Klebsiella, Streptococcus y Clostridium. A menudo, la colecistitis aguda comienza como un clico biliar que empeora progresivamente. De 60 a 70% de los pacientes refieren haber padecido ataques anteriores que se resolvieron de manera espontnea. Conforme avanza el episodio, el dolor de la colecistitis aguda se hace ms generalizado y afecta todo el cuadrante superior derecho del abdomen. Como en el clico biliar, el dolor de la colecistitis puede irradiarse a la zona interescapular, a la escpula derecha o al hombro. A veces resultan evidentes los signos de inflamacin peritoneal, como el incremento del dolor con la percusin o al respirar hondo. El paciente est anorxico y con frecuencia tiene nuseas. Los vmitos son relativamente frecuentes y pueden causar sntomas y signos de reduccin de volumen vascular y extravascular. La ictericia es poco comn al comienzo de la colecistitis aguda, aunque es posible que se presente cuando el edema inflamatorio afecta las vas biliares y los ganglios linfticos circundantes. Es caracterstica la fiebre baja, pero no son raros los escalofros. La palpacin del hipocondrio derecho es dolorosa casi siempre. En la cuarta parte a la mitad de los pacientes se palpa una
vescula biliar distendida y dolorosa. La inspiracin profunda o la tos mientras se est realizando la palpacin subcostal en el hipocondrio derecho suelen aumentar el dolor y detener los movimientos respiratorios (signo de Murphy). Una percusin ligera efectuada sobre la zona subcostal derecha puede producir un incremento marcado del dolor. Es frecuente que exista signo de rebote localizado en el hipocondrio derecho, lo mismo que distensin abdominal y disminucin de los ruidos intestinales, como consecuencia de leo paraltico, pero no suele haber signos peritoneales generalizados ni rigidez abdominal, salvo que haya ocurrido perforacin. El diagnstico de colecistitis aguda suele basarse en una anamnesis caracterstica y en la exploracin fsica. La trada de dolor en hipocondrio derecho de comienzo brusco, fiebre y leucocitosis es muy sugerente. Lo habitual es detectar una leucocitosis de 10 000 a 15 000 clulas/ l con desviacin a la izquierda de la frmula leucoctica. La bilirrubina srica se eleva ligeramente [<85.5 mol/L (5 mg/100 ml)] en menos de la mitad de los pacientes, mientras que alrededor de 25% muestran ligeras elevaciones de las aminotransferasas sricas (generalmente menos de cinco veces el mximo normal). La gammagrafa biliar (p. ej., con HIDA) puede confirmar el diagnstico si se visualiza la va biliar sin que aparezca la vescula. La ecografa puede poner de manifiesto la presencia de clculos en 90 a 95% de los casos. Alrededor de 75% de los pacientes sometidos a tratamiento mdico experimentan remisin de los sntomas agudos al cabo de dos a siete das tras la hospitalizacin. En el 25% restante, sin embargo, aparece alguna complicacin de la colecistitis a pesar del tratamiento conservador (vase ms adelante). En estas circunstancias hay que proceder rpidamente a la intervencin quirrgica. Alrededor de la cuarta parte del 75% de los pacientes con colecistitis aguda que experimentaron remisin de los sntomas sufren una recidiva de la colecistitis antes de que transcurra un ao, y 60% sufrirn al menos un nuevo ataque de colecistitis en los seis aos siguientes. En vista de la evolucin de la enfermedad, la colecistitis aguda exige tratamiento quirrgico precoz siempre que sea posible. El sndrome de Mirrizzi es una complicacin rara en la que un clculo vesicular se impacta en el conducto cstico o el cuello de la vescula, con lo cual comprime el coldoco, lo obstruye y origina ictericia. En la imagen ultrasonogrfica se identifican clculos que estn por fuera del conducto heptico. Por medio de la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) o la colangiografa transheptica percutnea (percutaneous transhepatic cholangiography, PTC) por lo comn se podr demostrar la compresin extrnseca y caracterstica del coldoco. La intervencin quirrgica consiste en extraer el conducto cstico, la vescula afectada y el clculo impactado. El diagnstico preoperatorio del sndrome es importante para no lesionar el coldoco.
Colecistitis alitisica
En 5 a 10% de pacientes con colecistitis aguda no se detecta en la intervencin quirrgica obstruccin alguna del conducto cstico por un clculo. En ms de la mitad de estos casos no se
encuentra ninguna explicacin para esta inflamacin alitisica. Existe un riesgo especialmente elevado de sufrir una colecistitis alitisica asociado a traumatismos o quemaduras graves, en el puerperio de un parto prolongado o en el posoperatorio de intervenciones importantes, ortopdicas o de otro tipo, que no involucren al rbol biliar. Puede complicar perodos de hiperalimentacin parenteral prolongados. En algunos de estos enfermos la causa es barro biliar en el conducto cstico. Otros factores desencadenantes son vasculitis, adenocarcinoma obstructivo de la vescula, diabetes mellitus, torsin de la vescula, infecciones bacterianas "inusuales" de la vescula (p. ej., por Leptospira, Streptococcus, Salmonella o Vibrio cholerae), e infestaciones parasitarias vesiculares. Tambin puede ocurrir colecistitis alitisica en otros procesos generalizados (sarcoidosis, enfermedades cardiovasculares, tuberculosis, sfilis, actinomicosis, etc.) y como complicacin de hiperalimentacin parenteral prolongada. Aunque las manifestaciones clnicas de la colecistitis alitisica son indiferenciables de las de la colecistitis con clculos, el cuadro de una enfermedad grave subyacente complicada con inflamacin aguda de la vescula es caracterstico de la enfermedad alitisica. La ecografa, la tomografa computadorizada (CT) y los estudios gammagrficos que ponen de manifiesto una vescula agrandada, tensa y esttica, sin clculos y con vaciamiento deficiente por perodos largos, pueden ser tiles para el diagnstico en algunos casos. La frecuencia de complicaciones en la colecistitis alitisica es mayor que en la litisica. El xito del tratamiento de la colecistitis alitisica aguda depende sobre todo del diagnstico y la intervencin quirrgica precoces, prestando especial atencin a los cuidados posoperatorios.
Colecistopata alitisica
La dismotilidad de la vescula biliar puede originar dolor recurrente en individuos sin clculos vesiculares. Se puede utilizar el octapptido de CCK en goteo intravenoso para medir la fraccin de expulsin vesicular durante la colegammagrafa. Por medio del estudio recin mencionado a base de CCK, en que se utiliza cido
99Tc-diisopropil-iminodiactico
(diisopropyl iminodiacetic acid, DIDA) o
HIDA se puede corroborar la normalidad de la fraccin de expulsin vesicular (<40% a los 45 min). Los datos quirrgicos han incluido anormalidades como colecistitis crnica, hipertrofia de msculo vesicular, notable estrechamiento del conducto cstico o estas dos ltimas anormalidades juntas. Algunos de los pacientes pudieran tambin tener el antecedente de vesiculopata. Pueden emplearse los siguientes criterios para identificar a los pacientes con colecistopata alitisica: 1) episodios recidivantes de dolor en hipocondrio derecho con las caractersticas del dolor de origen biliar; 2) gammagrafa vesicular con CCK anormal, con una fraccin de eyeccin vesicular inferior a 40%, y 3) la infusin de CCK provoca la reaparicin del dolor en el paciente. Un dato suplementario sera la identificacin de una vescula agrandada en la ecografa. Por ltimo, hay que sealar que la disfuncin del esfnter de Oddi puede producir tambin dolor recidivante en el hipocondrio derecho y alteraciones en la gammagrafa vesicular con colecistocinina.
Colecistitis enfisematosa
Se considera que la denominada colecistitis enfisematosa comienza como una colecistitis aguda (litisica o alitisica), seguida de isquemia o gangrena de la pared vesicular y de infeccin por microorganismos productores de gas. Las bacterias cultivadas con mayor frecuencia en estas circunstancias son anaerobias, como Clostridium welchii o Clostridium perfringens, y aerobias, como E. coli. Esta enfermedad ocurre con mayor frecuencia en varones ancianos y en pacientes con diabetes mellitus. Las manifestaciones clnicas son prcticamente indistinguibles de las de la colecistitis no gaseosa. El diagnstico suele hacerse mediante radiografa simple de abdomen, que muestra gas en el interior de la luz vesicular el cual diseca la pared vesicular y forma un anillo gaseoso, o bien se extiende a los tejidos perivesiculares. La morbimortalidad de la colecistitis enfisematosa es considerable. Es obligado el tratamiento quirrgico inmediato, junto con la antibioticoterapia adecuada.
Colecistitis crnica
La inflamacin crnica de la pared vesicular se asocia casi siempre a la presencia de clculos en la vescula y se considera una consecuencia de episodios repetidos de colecistitis aguda o sub-aguda, o de la irritacin mecnica persistente de la pared vesicular. Se detectan bacterias en la bilis en ms de la cuarta parte de los pacientes con colecistitis crnica. La presencia de bilis infectada en un sujeto con colecistitis crnica a quien se practica colecistectoma planeada probablemente no agrava el riesgo operatorio. La colecistitis crnica puede ser asintomtica durante aos, evolucionar hasta una vesiculopata sintomtica o colecistitis aguda, o acompaarse de complicaciones en el cuadro inicial (vase ms adelante).
Complicaciones de la colecistitis
Empiema e hidropesa
El empiema de la vescula suele ser consecuencia del avance de la colecistitis aguda con obstruccin persistente del conducto cstico hacia la sobreinfeccin de la bilis estancada por una bacteria pigena. El cuadro clnico es similar al de la colangitis, con fiebre elevada, dolor intenso en el hipocondrio derecho, marcada leucocitosis y, a menudo, postracin. El empiema de la vescula implica un riesgo elevado de sepsis por gramnegativos o perforacin vesicular. Debe efectuarse una intervencin quirrgica urgente con la adecuada cobertura antibitica en cuanto se sospeche el diagnstico. La hidropesa o mucocele vesicular puede deberse tambin a la obstruccin prolongada del conducto cstico, generalmente por un clculo nico de gran tamao. En este caso, la luz de la vescula obstruida se distiende de manera gradual, ya sea por la acumulacin de moco (mucocele) o de un trasudado lquido (hidropesa) producidos por las clulas del epitelio de la mucosa. La exploracin fsica muestra una masa visible, fcilmente palpable e indolora, que con frecuencia rebasa el hipocondrio derecho y llega hasta la fosa ilaca derecha. El paciente con hidropesa vesicular suele estar asintomtico, aunque tambin puede presentar dolor crnico en el hipocondrio derecho. Est indicada la colecistectoma puesto que el trastorno puede complicarse con empiema, perforacin o
gangrena.
Gangrena y perforacin
La gangrena de la vescula se debe a isquemia de su pared y a necrosis hstica completa o en focos. Suele ser consecuencia de distensin acentuada de la vescula, vasculitis, diabetes mellitus, empiema o torsin que origina oclusin arterial. A menudo la gangrena facilita la perforacin de la vescula, pero esta alteracin puede aparecer sobre una colecistitis crnica sin que existan signos premonitorios de alarma. Casi siempre las perforaciones localizadas son limitadas por el epipln o por adherencias generadas por episodios recurrentes de inflamacin de la vescula. La sobreinfeccin bacteriana del contenido extravasado de la vescula induce la formacin de abscesos. El mejor tratamiento en la mayora de los pacientes es la colecistectoma, pero algunos sujetos gravemente enfermos pueden controlarse con colecistostoma y drenaje del absceso. La perforacin libre es menos frecuente, pero tiene una tasa de mortalidad aproximada de 30%. Estos pacientes pueden experimentar un alivio brusco pero transitorio del dolor en el hipocondrio derecho cuando se descomprime la vescula distendida, seguido de signos de peritonitis generalizada.
Formacin de fstulas e leo biliar

La inflamacin con formacin de adherencias puede originar la fistulizacin de un rgano adyacente que se haya adherido a la vescula. Las fstulas del duodeno son las ms frecuentes, seguidas por las que afectan al ngulo heptico del colon, el estmago o el yeyuno, la pared abdominal y la pelvis renal. Se han detectado fstulas bilioentricas clnicamente "silenciosas" que complican la colecistitis crnica hasta en 5% de los enfermos sometidos a colecistectoma. Las fstulas colecistoentricas asintomticas pueden diagnosticarse en ocasiones al detectar gas en el rbol biliar en radiografas simples de abdomen. Los estudios con contraste de bario o la endoscopia del tubo digestivo superior o del colon pueden poner de manifiesto la fstula. El tratamiento en los pacientes sintomticos suele ser la colecistectoma, con exploracin del conducto coldoco y cierre del trayecto fistuloso. El leo biliar es una obstruccin intestinal mecnica debida al paso de un gran clculo biliar a la luz intestinal. El clculo suele penetrar en el duodeno a travs de una fstula colecistoentrica establecida a ese nivel. El lugar donde se produce la obstruccin por el clculo impactado suele ser la vlvula ileocecal, siempre que el calibre del intestino delgado sea normal. La mayora de los pacientes no refieren antecedentes de sntomas biliares ni manifiestan alteraciones sugerentes de colecistitis o fistulizacin. Se considera que los clculos de gran tamao (mayores de 2.5 cm de dimetro) predisponen a la formacin de fstulas debido a la erosin gradual del fondo vesicular. En algunas ocasiones el diagnstico se confirma mediante radiografa simple de abdomen (p. ej., en caso de obstruccin de intestino delgado con gas en el rbol biliar y un clculo biliar calcificado ectpico) o estudio gastrointestinal con bario (fstula colecistoduodenal con obstruccin del intestino delgado a la altura de la vlvula ileocecal). La laparotoma con extraccin del clculo (o propulsin de ste hacia el colon) es el procedimiento preferido para aliviar la obstruccin. Debe realizarse
tambin la evacuacin de los clculos de gran tamao que contenga la vescula. En general, no se debe actuar sobre la vescula y su conexin con el intestino.
Leche clcica y vescula de porcelana

Pueden segregarse sales de calcio a la luz vesicular en concentracin suficiente para que el calcio precipite y se produzca una opacificacin difusa e imprecisa de la bilis, o bien un efecto de velo en la radiografa simple de abdomen. Esta alteracin, conocida como leche clcica o bilis calcrea, suele carecer clnicamente de inters, pero de detectarse se recomienda practicar una colecistectoma porque la leche clcica suele depositarse en vesculas hidrpicas. En la alteracin denominada vescula de porcelana, se puede detectar en la radiografa simple de abdomen el depsito de sales de calcio en el seno de la pared de una vescula afectada por una inflamacin crnica. Se recomienda la colecistectoma en todos los pacientes con vescula de porcelana porque en un porcentaje elevado de casos este dato parece guardar relacin con el desarrollo posterior de carcinoma de la vescula biliar.
Tratamiento
Tratamiento mdico
Aunque la base del tratamiento de la colecistitis aguda y de sus complicaciones sigue siendo la ciruga, puede ser necesario un perodo de estabilizacin en el hospital antes de llevar a cabo la colecistectoma. Hay que eliminar la ingesta oral, y pueden estar indicadas la aspiracin nasogstrica, la reposicin de la prdida de volumen extracelular y la correccin de las alteraciones electrolticas. La analgesia suele instaurarse con meperidina o antiinflamatorios no esteroideos (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), puesto que estos medicamentos parecen producir menos espasmo del esfnter de Oddi que frmacos como la morfina. En general est indicado administrar antibioticoterapia por va intravenosa a los pacientes con colecistitis aguda grave, incluso aunque en las fases iniciales del proceso inflamatorio no se haya producido an la sobreinfeccin bacteriana de la bilis. La antibioticoterapia es orientada por la identidad de los microorganismos ms comunes que quiz intervengan, que son E. coli, especies de Klebsiella y especies de Streptococcus. Los antibiticos eficaces incluyen ureidopenicilinas como la piperacilina o la mezlocilina, ampicilina-sulbactam y las cefalosporinas de la tercera generacin. Conviene agregar un frmaco como el metronidazol, que es activo contra anaerobios, si se sospecha colecistitis gangrenosa o enfisematosa. De modo similar, cabe pensar en la combinacin de algn aminoglucsido y otros antibiticos en el diabtico o en enfermos debilitados o en aqullos que tienen signos de sepsis por gramnegativos (cap. 134). En individuos que reciben antibiticos disminuyen las complicaciones posoperatorias como infeccin de la incisin, formacin de abscesos o sepsis.
Tratamiento quirrgico
El momento ptimo para la intervencin quirrgica en los pacientes con colecistitis aguda depende de su estabilizacin. La tendencia predominante es la intervencin precoz, en parte debido a las
presiones para reducir la estancia hospitalaria. Tal vez la colecistectoma o la colecistostoma de urgencia son adecuadas en la mayora de los enfermos en los que existe la sospecha o la certeza de que se ha producido una complicacin de la colecistitis aguda, como empiema, colecistitis enfisematosa o perforacin. Hasta 30% de los pacientes con colecistitis aguda no complicada no ven resueltos sus sntomas con un tratamiento mdico adecuado, y la progresin del cuadro o una complicacin conducen a la ciruga precoz (en las 24 a 72 h siguientes al comienzo). Las complicaciones tcnicas de la ciruga no aumentan si el paciente se somete a una colecistectoma precoz, al contrario de lo que ocurre si sta se demora. Es preferible practicar una intervencin tarda en: 1) pacientes cuya situacin clnica global implique un riesgo inaceptable en caso de ciruga precoz, y 2) pacientes en quienes el diagnstico de colecistitis aguda sea dudoso. La colecistectoma precoz es el tratamiento de eleccin en la mayora de los enfermos con colecistitis aguda. Las estadsticas de mortalidad de la colecistectoma de urgencia en la mayora de los centros rondan el 3%, en tanto que el riesgo de muerte por colecistectoma programada o precoz se aproxima al 0.5% en los pacientes de menos de 60 aos. Por supuesto, el riesgo quirrgico aumenta si existen enfermedades de otros rganos o sistemas relacionadas con la edad y en presencia de complicaciones a corto o a largo plazo de la enfermedad vesicular. Los pacientes debilitados o gravemente enfermos con colecistitis deben ser tratados con colecistostoma y colocacin de un tubo de drenaje en la vescula. La colecistectoma programada puede entonces aplazarse.
Complicaciones poscolecistectoma
Las complicaciones que aparecen poco despus de la colecistectoma son atelectasias y otras alteraciones pulmonares, formacin de abscesos (a menudo subfrnicos), hemorragias internas o externas, fstulas bilioentricas y escapes de bilis. La ictericia puede poner de manifiesto la absorcin de la bilis contenida en una acumulacin de lquido intraabdominal tras un escape biliar o una obstruccin mecnica del conducto coldoco por un clculo retenido, cogulos de sangre en su luz o compresin extrnseca. La prctica sistemtica de una colangiografa intraoperatoria durante la colecistectoma ha contribuido a reducir la incidencia de estas complicaciones precoces. En trminos generales, la colecistectoma es una operacin muy eficaz que consigue un alivio completo o casi completo de los sntomas preoperatorios en 75 a 90% de los pacientes. La causa ms habitual de sntomas persistentes despus de la colecistectoma es una enfermedad extrabiliar que no haba sido detectada (p. ej., esofagitis por reflujo, lcera pptica, pancreatitis o, ms frecuentemente, sndrome de intestino irritable). En un pequeo porcentaje de pacientes, sin embargo, es una alteracin de la va biliar extraheptica la responsable de la persistencia de los sntomas. Estos sndromes poscolecistectoma pueden obedecer a: 1) estenosis biliares; 2) clculos biliares retenidos; 3) sndrome de mun del conducto cstico; 4) estenosis o discinesia del esfnter de Oddi, o 5) diarrea o gastritis inducidas por sales biliares.
Sndrome de mun del conducto cstico
Cuando la colangiografa no pona de manifiesto clculos retenidos en pacientes sometidos a colecistectoma, era frecuente atribuir a una enfermedad en un mun largo (>1 cm) del conducto cstico (sndrome de mun del conducto cstico) la presencia de sntomas similares a los del clico biliar o la colecistitis. Sin embargo, un anlisis cuidadoso revela que las alteraciones poscolecistectoma son imputables a otras causas en la mayora de los pacientes a quienes el complejo sintomtico se atribuy inicialmente a la existencia de un mun largo del conducto cstico. As, hay que investigar exhaustivamente el posible cometido de otros factores en la produccin de los sntomas poscolecistectoma antes de adscribirlos al sndrome de mun largo del conducto cstico.
Disfuncin papilar, estenosis papilar, espasmo del esfnter de oddi y discinesia biliar
Todas estas alteraciones pueden producir sntomas de clico biliar acompaados por signos de obstruccin biliar intermitente y recidivante. Se considera que la estenosis papilar se debe a inflamacin aguda o crnica de la ampolla de Vater o a hiperplasia glandular del segmento papilar. Se han propuesto cinco criterios para definir la estenosis papilar: 1) dolor abdominal alto, generalmente en hipocondrio derecho o epigastrio; 2) pruebas hepticas anormales; 3) dilatacin de la va biliar principal en el estudio con colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (ERCP); 4) retraso (>45 min) en el vaciamiento del material de contraste del conducto biliar, y 5) incremento de la presin basal del esfnter de Oddi, dato cuya importancia puede ser escasa. Una buena alternativa a la ERCP es la colangiografa con resonancia magntica (magnetic resonance cholangiography, MRC), en especial si la ERCP o la manometra biliar no estn disponibles o son de difcil realizacin. En pacientes con estenosis papilar, la gammagrafa hepatobiliar cuantitativa ha puesto de manifiesto un retraso del trnsito desde el conducto biliar principal hasta el intestino, dilatacin ductal y alteraciones del perfil temporal de la actividad dinmica. Esta tcnica puede utilizarse tambin antes y despus de la esfinterotoma para comprobar la mejora del vaciamiento biliar. El tratamiento consiste en esfinteroplastia endoscpica o quirrgica para garantizar la completa permeabilidad de las porciones distales de los conductos biliar y pancretico. Cuantos ms criterios de los previamente expuestos estn presentes, tanto mayor es la probabilidad de que un paciente tenga un grado de estenosis papilar que justifique su correccin. Los factores que generalmente se consideran como indicaciones para la esfinterotoma son: 1) duracin prolongada de los sntomas; 2) falta de respuesta al tratamiento sintomtico; 3) existencia de limitaciones graves, y 4) que el paciente la prefiera a la ciruga (siempre que comprendan claramente los riesgos de uno y otro mtodos). Los criterios para diagnosticar discinesia del esfnter de Oddi son an ms controvertidos que los de la estenosis papilar. Los posibles mecanismos son espasmo del esfnter, desnervacin sensitiva que origina hipertona, y alteraciones en la secuencia o la frecuencia de las ondas de contraccin esfinteriana. Cuando un estudio exhaustivo no ha logrado detectar otras causas del dolor, y los datos colangiogrficos y manomtricos sugieren un diagnstico de discinesia biliar, se ha propuesto
el tratamiento mdico con nitritos o anticolinrgicos para inducir la relajacin farmacolgica del esfnter. La esfinterotoma endoscpica o la esfinteroplastia quirrgica puede estar indicada en los pacientes que no respondan a un intento de tratamiento mdico de dos o tres meses, en especial si las presiones basales del esfnter de Oddi estn elevadas. Esta tcnica se ha convertido en un procedimiento ampliamente aceptado para extraer clculos de la va biliar y para tratar otros problemas biliares y pancreticos. En la esfinterotoma biliar endoscpica (endoscopic biliary sphincterotomy, EBS) se identificaron cuatro signos bsicos: 1) la disfuncin del esfnter de Oddi se acompa de un incremento en las complicaciones, en particular pancreatitis; 2) la pancreatitis fue ms frecuente en los pacientes jvenes; 3) las dificultades para canalizar la va biliar y la esfinterotoma "precorte" fueron importantes factores de riesgo de complicaciones relacionados con la tcnica, y 4) la experiencia con la tcnica demostr ser otro factor importante; los endoscopistas que realizan ms de una intervencin por semana tuvieron una tasa de complicaciones ms baja que los que realizaban la tcnica con menos frecuencia.
Diarrea y gastritis inducidas por sales biliares

Los pacientes sometidos a colecistectoma pueden presentar signos y sntomas de gastritis que se han atribuido a reflujo duodenogstrico de la bilis. Sin embargo, no existen datos seguros de que aumente la incidencia de gastritis biliar con la extirpacin quirrgica de la vescula. La colecistectoma induce cambios persistentes en el trnsito intestinal, que afectan notablemente los hbitos intestinales. La colecistectoma acorta el tiempo de trnsito intestinal al acelerar el paso del bolo fecal a travs del colon, en especial el ascendente, provocando as un incremento de la prdida fecal de cidos biliares y un cambio de su composicin hacia cidos biliares secundarios que favorecen la aparicin de diarrea. La diarrea que es suficientemente intensa (ms de tres deposiciones lquidas por da) se puede clasificar como diarrea poscolecistectoma y se produce en 5 a 10% de los pacientes sometidos a esta intervencin de forma programada. El tratamiento con un agente secuestrador de cidos biliares, como la colestiramina, con frecuencia es eficaz para aliviar la diarrea.
Colecistosis hiperplsicas
La denominacin colecistosis hiperplsicas se utiliza para definir un grupo de alteraciones de la vescula caracterizadas por proliferacin excesiva de componentes hsticos normales. La adenomiomatosis se caracteriza por proliferacin benigna del epitelio de la superficie vesicular, que muestra combinaciones variables de formaciones glanduloides, senos extramurales, estenosis transversales o formacin de ndulos fndicos ("adenoma" o "adenomioma"). En la colecistografa oral pueden apreciarse evaginaciones de la mucosa, denominadas senos deRokitansky-Aschoff, junto con aumento de la concentracin del medio de contraste. Tambin pueden observarse unos caractersticos defectos de replecin en puntos. La colesterolosis se caracteriza por el depsito anormal de lpidos, especialmente steres de colesterol, dentro de los macrfagos en la lmina propia de la pared vesicular. En su forma difusa
("vejiga en fresa"), la mucosa vesicular tiene color rojo ladrillo salpicado de manchitas lipdicas de color amarillo intenso. La forma localizada muestra "plipos colesterlicos" nicos o mltiples, que tachonan la pared vesicular. Existen clculos vesiculares de colesterol casi en la mitad de los casos. Tanto en la adenomiomatosis como en la colesterolosis est indicada la colecistectoma si son sintomticas o si hay colelitiasis. La prevalencia de plipos vesiculares en la poblacin de adultos es de alrededor de 5% y predomina notablemente en varones. Se han observado en un lapso quinquenal pocos cambios significativos en sujetos asintomticos con plipos vesiculares menores de 10 mm de dimetro. Se recomienda practicar colecistectoma en enfermos sintomticos y tambin en pacientes asintomticos mayores de 50 aos de edad o en aqullos cuyos plipos tienen ms de 10 mm de dimetro o se acompaan de clculos o crecimiento de plipos en la ecografa seriada.
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Enfermedades de las vas biliares
Alteraciones congnitas
Atresia e hipoplasia biliar
Las lesiones atrsicas e hipoplsicas de los conductos biliares extrahepticos y de los intrahepticos de mayor calibre son las alteraciones biliares con trascendencia clnica ms frecuentes en la primera infancia. El cuadro clnico es el de una ictericia obstructiva grave durante el primer mes de vida, con heces plidas. Si se sospecha atresia de vas biliares con base en los datos clnicos, de estudios de laboratorio e imagenolgicos, el diagnstico se confirma con la exploracin quirrgica y la colangiografa operatoria. Alrededor de 10% de los casos de atresia biliar son susceptibles de tratamiento con coledocoyeyunostoma en Y de Roux, mientras que en el resto se realiza un procedimiento de Kasai (portoenterostoma heptica) en un intento por restablecer parcialmente el flujo biliar. La mayora de los pacientes, incluso aqullos en que la anastomosis enterobiliar tuvo xito, acaban por presentar colangitis crnica, fibrosis heptica extensa e hipertensin portal.
Quistes del coldoco

El conducto coldoco puede presentar una dilatacin qustica que afecta su porcin libre, lo que origina un quiste, o bien su segmento intraduodenal, lo que induce la formacin de un divertculo. En esta ltima situacin, el reflujo crnico de jugo pancretico hacia el rbol biliar puede producir inflamacin y estenosis de los conductos biliares extrahepticos, lo que ocasiona colangitis u obstruccin biliar. Dado que el proceso puede ser gradual, alrededor de 50% de los pacientes inician sus sntomas despus de los 10 aos de edad. El diagnstico puede hacerse mediante ecografa, CT abdominal, MRC o colangiografa. Slo la tercera parte de los pacientes muestran la trada clsica de dolor abdominal, ictericia y masa abdominal. La deteccin ecogrfica de un quiste separado de la vescula debe sugerir el diagnstico de quiste de coldoco, que puede confirmarse demostrando la entrada de los conductos biliares extrahepticos en el seno del quiste. El tratamiento quirrgico consiste en la extirpacin del "quiste" y en el establecimiento de una anastomosis bilioentrica. Los pacientes con quistes del coldoco corren un gran riesgo de padecer ulteriormente un colangiocarcinoma.
Ectasia biliar congnita

La dilatacin de los conductos biliares intrahepticos puede afectar los conductos biliares de mayor
calibre (enfermedad de Caroli), los conductos interlobulillares e intralobulillares (fibrosis heptica congnita), o unos y otros. En la enfermedad de Caroli, las manifestaciones clnicas consisten en colangitis recurrente, formacin de abscesos en el seno y alrededor de los conductos afectados y, en ocasiones, formacin de clculos en el interior de los conductos biliares intrahepticos ectsicos. La ecografa (US), resonancia magntica (MRC) y la tomografa computadorizada (CT) son de gran utilidad diagnstica para demostrar dilatacin qustica de los conductos intrahepticos. Por lo regular se emprende antibioticoterapia inmediata en un intento de limitar la frecuencia y gravedad de las crisis recurrentes de colangitis. Es muy frecuente que el cuadro evolucione hasta cirrosis biliar secundaria con hipertensin portal, obstruccin biliar extraheptica, colangiocarcinoma o episodios recurrentes de sepsis con formacin de absceso en el hgado.
Coledocolitiasis
Fisiopatologa y manifestaciones clnicas
Alrededor de 10 a 15% de los pacientes con colelitiasis experimentan el paso de clculos al conducto coldoco. La incidencia de clculos en ste aumenta con la edad, de modo que hasta 25% de los pacientes geritricos pueden tener clculos en el coldoco cuando se realiza la colecistectoma. Tras la colecistectoma quedan clculos no detectados en la va biliar en 1a 5% de pacientes. La inmensa mayora de estos clculos son de colesterol, que una vez formados en la vescula emigran a las vas biliares extrahepticas a travs del conducto cstico. Los clculos primarios que aparecen de novo en los conductos por lo comn son de pigmento, y se observan en individuos con: 1) parasitismo hepatobiliar o colangitis recurrente crnica; 2) anormalidades congnitas de los conductos biliares (en particular enfermedad de Caroli); 3) dilatacin, esclerosis o estenosis de los conductos, o 4) un defecto del gen MDR3 que disminuye la secrecin de fosfolpidos por la bilis. Los clculos del coldoco pueden permanecer asintomticos durante aos, ser expulsados espontneamente al duodeno, o con mayor frecuencia, en el cuadro inicial pueden originar clicos vesiculares o alguna otra complicacin.
Complicaciones
Colangitis
La colangitis puede ser aguda o crnica y sus sntomas se deben a la inflamacin, que generalmente requiere que exista una obstruccin al menos parcial del flujo de la bilis. En alrededor de 75% de los cultivos de bilis de los pacientes con colangitis aguda se recuperan bacterias al poco tiempo de aparecer los sntomas. La presentacin caracterstica de la colangitis aguda consiste en clico biliar, ictericia y fiebre sptica con escalofros (trada de Charcot). Los hemocultivos suelen ser positivos y es tpico que haya leucocitosis. La colangitis aguda no supurativa es la forma ms habitual y puede responder de forma relativamente rpida a las medidas de apoyo y al tratamiento antibitico. En la colangitis aguda supurativa, sin embargo, la presencia de pus a presin en un sistema ductal completamente obstruido origina sntomas de toxicosis grave: estupor, bacteriemia y choque sptico. La respuesta a los antibiticos como tratamiento exclusivo en estas circunstancias
es relativamente escasa; con frecuencia aparecen abscesos hepticos mltiples y la mortalidad se aproxima al 100%, salvo que mediante endoscopia o ciruga se elimine rpidamente la causa de la obstruccin y se drene la bilis infectada. El tratamiento endoscpico de la colangitis bacteriana es tan eficaz como la intervencin quirrgica. La ERCP con esfinterotoma endoscpica es segura y constituye el procedimiento de primera eleccin tanto para establecer un diagnstico definitivo como para proporcionar una teraputica eficaz.
Ictericia obstructiva
La obstruccin gradual del conducto coldoco a lo largo de semanas o meses suele producir prurito o ictericia como manifestaciones iniciales, sin que existan sntomas de clico biliar o de colangitis. Puede aparecer ictericia indolora en pacientes con coledocolitiasis, pero esta manifestacin es mucho ms caracterstica de la obstruccin biliar secundaria a un tumor maligno de la cabeza del pncreas, los conductos biliares o la ampolla de Vater. En los pacientes cuya obstruccin biliar es secundaria a coledocolitiasis es muy comn encontrar colecistitis crnica litisica asociada, y en esta situacin la vescula biliar es relativamente poco distensible. La ausencia de una vescula palpable en la mayora de los pacientes con obstruccin biliar por clculos en la va biliar es la base de la ley de Courvoisier; esto es, que la presencia de una vescula palpable y agrandada hace pensar que la obstruccin biliar es secundaria a un tumor maligno ms que a una enfermedad litisica. La obstruccin biliar provoca dilatacin progresiva de los conductos biliares intrahepticos conforme aumenta la presin dentro del rbol biliar. El flujo de la bilis heptica se ve interrumpido y la regurgitacin de la bilirrubina conjugada a la sangre produce ictericia asociada con orina oscura (bilirrubinuria) y heces poco pigmentadas (acolia). Se debe sospechar la existencia de clculos en el conducto coldoco en todo paciente con colecistitis cuya concentracin srica de bilirrubina rebase los 85.5 mol/L (5 mg/100 ml). La concentracin mxima de bilirrubina no suele superar los 256.5 mol/L (15 mg/100 ml) en pacientes con coledocolitiasis, salvo que exista una hepatopata asociada o algn otro trastorno que favorezcan la hiperbilirrubinemia intensa. Concentraciones de bilirrubina srica de 342 mol/L (20 mg/100 ml) o mayores deben sugerir la posibilidad de obstruccin neoplsica. La fosfatasa alcalina srica est elevada casi siempre en la obstruccin biliar. Con frecuencia, el aumento de la fosfatasa alcalina precede a la aparicin clnica de la ictericia y puede ser la nica anormalidad en los anlisis habituales de funcin heptica. Las transaminasas pueden elevarse de dos a 10 veces, en especial si la obstruccin ha sido de inicio agudo. Despus de eliminar el proceso obstructivo, las elevaciones de las aminotransferasas suelen normalizarse de manera rpida, mientras que la concentracin srica de bilirrubina puede tardar de una a dos semanas en llevarlo a cabo. El incremento de la fosfatasa alcalina suele ceder lentamente y se mantiene ms tiempo que las tasas elevadas de bilirrubina en suero.
Pancreatitis
Las alteraciones del rbol biliar son los procesos detectados con mayor frecuencia en los pacientes
con pancreatitis aguda no alcohlica. Los signos bioqumicos de inflamacin pancretica complican 15% de los casos de colecistitis aguda y 30% de los de coledocolitiasis; el factor comn en ambos casos parece ser el paso de clculos a travs del conducto biliopancretico. Se debe sospechar pancreatitis concomitante en pacientes con sntomas de colecistitis en los que hay: 1) dolor de espalda o a la izquierda de la lnea abdominal media; 2) vmitos prolongados con leo paraltico, o 3) derrame pleural, especialmente si es izquierdo. El tratamiento quirrgico de la litiasis biliar suele acompaarse de la resolucin de la pancreatitis.
Cirrosis biliar secundaria

La cirrosis biliar secundaria puede complicar la obstruccin prolongada o intermitente de las vas biliares, haya o no colangitis recurrente. Aunque esta complicacin puede apreciarse en pacientes con coledocolitiasis, es ms frecuente en casos de obstruccin prolongada por estenosis o neoplasia. Una vez establecida, la cirrosis biliar secundaria puede seguir avanzando aunque se elimine el proceso obstructivo, y su progresin a cirrosis heptica grave puede originar hipertensin portal o insuficiencia heptica y muerte. La obstruccin biliar prolongada puede verse complicada tambin por dficit clnicamente importantes de las vitaminas liposolubles A, D, E y K.
Diagnstico y tratamiento
El diagnstico de la coledocolitiasis suele hacerse mediante colangiografa (cuadro 292-3) ya sea preoperatoria, con ERCP, o intraoperatoria en el curso de la colecistectoma. Hasta 15% de los pacientes sometidos a colecistectoma tienen clculos en la va biliar principal. Con la aplicacin de la colecistectoma laparoscpica, se est empezando a clarificar el tratamiento de los clculos en el conducto coldoco en presencia de clculos vesiculares. El enfoque preferido es la ERCP preoperatoria con papilotoma endoscpica y extraccin de los clculos. Este proceder no slo elimina los clculos, sino que define la anatoma del rbol biliar en relacin con el conducto cstico. La ERCP est indicada en los pacientes con colelitiasis que presentan alguno de los siguientes factores de riesgo: 1) antecedentes de ictericia o de pancreatitis; 2) alteraciones en las pruebas de funcin heptica, y 3) signos ecogrficos de dilatacin de la va biliar principal o de clculos en el conducto. Alternativamente, si la colangiografa intraoperatoria muestra clculos retenidos, puede llevarse a cabo una ERCP posoperatoria. Se espera que vaya disminuyendo la necesidad de practicar una ERCP preoperatoria conforme mejoren las tcnicas laparoscpicas.
Cuadro 292-3. Evaluacin diagnstica de los conductos biliares
Ventajas Limitaciones Contraindicaciones Complicaciones Comentario diagnsticas diagnsticas

ULTRASONOGRAFA HEPATOBILIAR Mtodo rpido Gases en intestino Ninguna Ninguna Mtodo inicial ms indicado para investigar la posibilidad de obstruccin de vas biliares Rastreo simultneo de vescula, hgado, conductos biliares y pncreas Identificacin precisa de conductos biliares dilatados No sufre menoscabo por ictericia ni embarazo Mtodo que orienta en la obtencin de material de biopsia con aguja fina Visualizacin deficiente de la porcin distal del coldoco TOMOGRAFA COMPUTADORIZADA Rastreo simultneo de vescula, hgado, conductos biliares y pncreas Caquexia extrema Embarazo Reaccin al medio yodado de contraste, si se utiliz Indicado para evaluar masas en hgado o pncreas Obstruccin parcial de conductos biliares Bario Ascitis Obesidad masiva
Identificacin precisa de conductosbiliares dilatados y masas
Artefactos cinticos
Ms indicado para investigar la posibilidad de obstruccin de vas biliares, si las limitaciones diagnsticas impiden la prctica de HBUS
No sufre menoscabo por ictericia, gas, obesidad o ascitis Imgenes de alta resolucin
leo adinmico
Obstruccin parcial de conductos biliares
Orientacin para la toma de material de biopsia con aguja fina COLANGIOPANCREATOGRAFA POR RESONANCIA MAGNTICA Modalidad til para visualizar los conductos de Es imposible emprender alguna teraputica Posee excelente sensibilidad para detectar dilatacin y estenosis de conductos biliares y anormalidades intraductales Alto coste Algunos metales (hierro) Claustrofobia Ninguna
Wirsung y biliares intervencin
Identifica dilatacin o estenosis del conducto de Wirsung y estenosis de algunas de sus ramas as como pncreas dividido COLANGIOGRAMA TRANSHEPTICO PERCUTNEO Extremadamente til en casos de dilatacin de conductos biliares Conductos no dilatados o esclerticos Embarazo Hemorragia Indicado cuando est contraindicada o es ineficaz la ERCP Visualizacin mejor de la porcin superior de vas biliares Obtencin de muestras de bilis para estudio citolgico o cultivo Drenaje transheptico percutneo COLANGIOPANCREATOGRAMA RETRGRADO ENDOSCPICO Pancreatografa simultnea Obstruccin gastroduodenal Embarazo Pancreatitis Colangiografa ms indicada en casos de: Visualizacin mejor de la porcin distal de vas biliares Obtencin de bilis o material pancretico para estudio citolgico Enfermedad cardiopulmonar grave? Seudoquiste pancretico infectado Enfermedad de pncreas, ampolla de Vater o zona gastroduodenal? Anastomosis biliar-entrica en Y de Roux? Pancreatitis aguda? Colangitis, sepsis Ausencia de conductos dilatados Absceso heptico? Bacteriemia, sepsis Ascitis masiva Peritonitis biliar Coagulopata no corregible Hemobilia
Esfinterotoma y extraccin de clculos por endoscopia Manometra de vas biliares
Perforacin (rara)
Operaciones previas en vas biliares
Hipoxemia, aspiracin Esfinterotoma endoscpica como posibilidad de tratamiento
ECOGRAFA ENDOSCPICA Es el mtodo ms sensible para detectar clculos en la ampolla de Vater Nota: HBUS, ecografa hepatobiliar (hepatobiliary ultrasound); ERCP, colangiopancreatografa retrgrada endoscpica. La colangiografa intravenosa es una tcnica obsoleta porque no detecta 40% de los clculos en coldoco y su resolucin es muy deficiente incluso con tomografa. Se conocen muy pocas indicaciones de su empleo, en particular ahora que se dispone de otras tcnicas colangiogrficas. Se puede utilizar en el embarazo
El uso generalizado de la colecistectoma laparoscpica y de la ERCP ha reducido la incidencia de alteraciones complicadas del rbol biliar y la necesidad de realizar coledocolitotomas, as como de drenar mediante un tubo en T los conductos biliares. La esfinterotoma endoscpica seguida de la salida espontnea o bien de la extraccin de los clculos representa el mtodo de eleccin en el tratamiento de los pacientes con clculos en la va biliar principal, especialmente en los ancianos o en los de alto riesgo.
Traumatismos, estenosis y hemobilia

Las estenosis benignas de los conductos biliares extrahepticos son consecuencia de traumatismos quirrgicos en alrededor de 95% de los casos y acontecen en una de cada 500 colecistectomas. Las estenosis pueden manifestarse como prdida de bilis o formacin de abscesos en el posoperatorio inmediato, o como obstruccin biliar o colangitis hasta dos o ms aos despus del traumatismo responsable. El diagnstico se efecta mediante colangiografa endoscpica o percutnea. El cepillado endoscpico de las estenosis biliares es un mtodo eficaz para establecer la naturaleza de la lesin y es ms fiable que la citologa biliar aislada. Cuando se obtiene una citologa exfoliativa positiva, el diagnstico de estenosis neoplsica queda confirmado. Este mtodo cobra especial importancia en pacientes con colangitis esclerosante primaria (primary sclerosing cholangitis, PSC), que estn predispuestos a padecer colangiocarcinomas. Normalmente, un cirujano experto logra corregir el trastorno mediante una anastomosis entre el conducto y el intestino, aunque las tasas de mortalidad por complicaciones quirrgicas, colangitis recurrente o cirrosis biliar secundaria son elevadas.
La hemobilia puede ser consecuencia de una lesin traumtica o quirrgica del hgado o de las vas biliares, de la rotura intraductal de un absceso heptico o de un aneurisma de la arteria heptica, de la hemorragia de un tumor biliar o heptico, o de complicaciones mecnicas de coledocolitiasis o de parasitosis hepatobiliares. Procedimientos diagnsticos como biopsia heptica o colangiografa percutnea transheptica, o la insercin transheptica de un catter de drenaje biliar, pueden producir tambin hemobilia. Los pacientes presentan a menudo, con la trada clsica de clico biliar, ictericia obstructiva y melena, o al menos sangre oculta en las heces. El diagnstico se basa a veces en los signos colangiogrficos de cogulos de sangre en el rbol biliar, pero puede ser necesario confirmarlo mediante una angiografa selectiva. Aunque los casos leves de hemobilia pueden resolverse sin necesidad de intervencin quirrgica, con frecuencia hay que proceder a la ligadura quirrgica del vaso sangrante.
Compresin extrnseca de las vas biliares

En ocasiones se puede producir una obstruccin biliar parcial o completa como consecuencia de la compresin extrnseca de las vas biliares. La causa ms frecuente de esta modalidad de ictericia obstructiva es el carcinoma de la cabeza del pncreas. Tambin puede producirse obstruccin biliar como complicacin de una pancreatitis aguda o crnica, o debido a la afeccin de los ganglios linfticos del hilio heptico por un linfoma o un carcinoma metastsico. Este ltimo trastorno debe diferenciarse de la colestasis secundaria a la infiltracin tumoral masiva del hgado.
Parasitosis hepatobiliares
La infestacin del rbol biliar por helmintos adultos o sus huevos puede producir una colangitis pigena crnica recurrente, con o sin abscesos hepticos mltiples, clculos biliares u obstruccin biliar. Esta alteracin es relativamente rara, pero se observa en habitantes del sur de China y otras zonas del sudeste asitico. Los parsitos ms habituales son trematodos, como Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini u Opisthorchis felineus, y Fasciola hepatica. El rbol biliar puede verse tambin afectado por la migracin intraductal de individuos adultos de Ascaris lumbricoides desde el duodeno, o por la rotura dentro de su luz de quistes hidatdicos hepticos, producidos por variedades de Echinococcus. El diagnstico se realiza mediante colangiografa y por la presencia de los huevos caractersticos en el anlisis de las heces. Cuando hay obstruccin, el tratamiento preferido es la laparotoma bajo cobertura antibitica, con exploracin de la va biliar principal y un procedimiento de drenaje biliar. Hay que hacer hincapi en que en Oriente tambin se observa la colangiohepatitis asociada con litiasis pigmentaria, y de hecho es ms comn que la colangitis secundaria a parasitosis.
Colangitis esclerosante
La colangitis esclerosante primaria o idioptica es un trastorno caracterizado por un proceso progresivo de tipo inflamatorio, esclerosante y obliterante que afecta los conductos biliares extrahepticos o intrahepticos. La enfermedad ocurre en 70% de los casos asociada a una enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente colitis ulcerosa. Tambin puede asociarse, aunque raras veces, con sndromes de fibroesclerosis multifocal, como la fibrosis retroperitoneal,
mediastnica o periureteral, la tiroiditis de Riedel o el seudotumor de la rbita. Los pacientes con colangitis esclerosante primaria suelen mostrar sntomas y signos de obstruccin biliar crnica o intermitente, ictericia, prurito, dolor en el hipocondrio derecho o colangitis aguda. En fases tardas pueden aparecer obstruccin biliar completa, cirrosis biliar secundaria, insuficiencia heptica o hipertensin portal con varices sangrantes. El diagnstico suele realizarse al detectar estenosis multifocales, difusamente distribuidas, con segmentos intermedios de conductos normales o dilatados, lo que produce en la colangiografa un aspecto de rosario (fig. 292-2D ). La tcnica colangiogrfica de eleccin si se sospecha este trastorno es probablemente la ERCP, puesto que la afeccin ductal intraheptica puede dificultar la PTC. Una vez establecido el diagnstico de colangitis esclerosante es necesario investigar la existencia de posibles enfermedades asociadas, en especial de enfermedad inflamatoria intestinal crnica. En un estudio reciente se describe la historia natural y la evolucin de 305 pacientes de origen sueco con colangitis esclerosante primaria; 134 (44%) estaban asintomticos en el momento del diagnstico y, como parece lgico, tuvieron una tasa de supervivencia significativamente ms alta con una mediana de seguimiento de 63 meses. Los factores independientes predictivos de mal pronstico fueron edad, concentracin de bilirrubina srica y presencia de cambios histolgicos hepticos. Se encontr un colangiocarcinoma en 24 pacientes (8%). La enfermedad inflamatoria intestinal estaba estrechamente asociada con la colangitis esclerosante primaria y su prevalencia en la poblacin de este estudio fue de 81 por ciento. La PSC de conductos finos se define por la presencia de colestasis crnica y una imagen histolgica heptica compatible con PSC pero con datos normales en el colangiograma. La PSC de conductos finos se detecta en alrededor de 5% de los individuos con PSC y puede representar una etapa ms temprana de PSC que conlleva un pronstico significativamente mejor a largo plazo. Sin embargo, el cuadro puede evolucionar hasta la forma clsica de PSC, hepatopata terminal o ambas posibilidades, y obligar ms adelante a emprender trasplante de hgado. En individuos con SIDA, por medio de colangiopancreatografa es posible demostrar cambios de muy diversa ndole en las vas biliares, as como obstruccin de conductos pancreticos y a veces pancreatitis (cap. 173). Adems, las lesiones en las vas biliares en el SIDA incluyen infeccin y cambios colangiopancreatogrficos semejantes a los de la colangitis esclerosante primaria (PSC). Entre los cambios estn: 1) ataque difuso exclusivamente de los conductos biliares intrahepticos; 2) afeccin de los conductos intrahepticos y extrahepticos por igual; 3) estenosis de la ampolla de Vater; 4) estenosis de la porcin intrapancretica del coldoco, y 5) afeccin del conducto de Wirsung o pancretico. Los microorganismos infecciosos que participan incluyen Cryptosporidium, Mycobacterium avium-intracellulare, citomegalovirus, Microsporidia e Isospora. Adems, hasta en 10% de los enfermos se detecta colecistitis acalculosa. La esfinterotoma por ERCP, aunque a veces conlleva algunos riesgos, permite aplacar notablemente el dolor en individuos con estenosis ampollar en el SIDA. La colangitis esclerosante secundaria puede constituir una complicacin a largo plazo de coledocolitiasis, colangiocarcinoma, lesin operatoria o traumtica de vas biliares o
cuadros inflamatorios contiguos.
Tratamiento
El tratamiento con colestiramina puede ayudar a controlar sintomticamente el prurito y los antibiticos son tiles si el cuadro clnico se complica con colangitis. Los aportes de vitamina D y de calcio pueden ayudar a prevenir la prdida de masa sea que se observa con frecuencia en los pacientes con colestasis crnicas. No se ha demostrado eficacia alguna del tratamiento con glucocorticoides, metotrexato y ciclosporina en la PSC. El UDCA en dosis altas (20 mg/kg) mejora las pruebas sricas de funcin heptica, pero no se ha demostrado su efecto en la supervivencia. En los casos con obstruccin biliar completa o avanzada (estenosis dominante) pueden estar indicadas la dilatacin con baln, la colocacin de endoprtesis o, raramente, la intervencin quirrgica. Slo raras veces est indicada la intervencin quirrgica. Los intentos de realizar una anastomosis bilioentrica o de colocar una endoprtesis de tubo expansible (stent) pueden verse complicados por colangitis recurrentes y acelerar, de hecho, el proceso estenosante. El pronstico es desfavorable, con supervivencia media de nueve a 12 aos despus de realizado el diagnstico, sin importar el tratamiento empleado. Hay cuatro variables que predicen la supervivencia en los pacientes con colangitis esclerosante primaria (edad, concentracin de bilirrubina srica, estadio histolgico y presencia de esplenomegalia) y que sirven de base para una puntuacin que expresa el nivel de riesgo. La colangitis esclerosante primaria es una de las indicaciones ms frecuentes de trasplante heptico.
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 3. Trastornos del pncreas > Captulo 293. Estudio del paciente con enfermedad pancretica >
Consideraciones generales
Las enfermedades inflamatorias del pncreas pueden ser agudas o crnicas. Aunque hay datos suficientes acerca de la frecuencia de la pancreatitis aguda (alrededor de 5 000 casos nuevos al ao en Estados Unidos, con tasa de mortalidad aproximada de 10%), el nmero de pacientes que padecen pancreatitis recidivante aguda o crnica es muy impreciso. Slo disponemos de un estudio prospectivo sobre la incidencia de la pancreatitis crnica; ste mostr una incidencia de 8.2 casos nuevos por 100 000 habitantes al ao y una prevalencia de 26.4 casos por 100 000. Es probable que estas cifras infravaloren considerablemente la incidencia y la prevalencia verdaderas, ya que se ignor en gran medida la pancreatitis no inducida por alcohol. En necropsias, la prevalencia de la pancreatitis crnica oscila entre 0.04 y 5%. La relativa inaccesibilidad del pncreas a la exploracin directa y la falta de especificidad del dolor abdominal asociado a la pancreatitis dificultan el diagnstico de esta enfermedad, que suele depender del aumento de los valores sanguneos de amilasa. Muchos pacientes con pancreatitis crnica no presentan tal aumento. Algunos presentan signos y sntomas de insuficiencia pancretica exocrina, lo que permite demostrar de manera objetiva una pancreatopata. Sin embargo, existe una gran reserva funcional exocrina pancretica. Debe afectarse ms de 90% del pncreas para que se manifieste la maldigestin de grasas y protenas. Incluso la prueba de estimulacin con secretina, que es el mtodo ms sensible para valorar la funcin pancretica exocrina, probablemente slo sea anormal cuando se ha perdido ms de 60% de la funcin. Es mucho ms probable que las pruebas indirectas no invasoras de funcin exocrina pancretica (bentiromida, tripsingeno srico) sean anormales en pacientes con enfermedad pancretica manifiesta, esto es, calcificacin pancretica, esteatorrea o diabetes mellitus, que en pacientes con enfermedad oculta. Por tanto, se desconoce la cifra de pacientes con disfuncin exocrina subclnica (es decir, con una prdida de funcin inferior al 90%). Las manifestaciones clnicas de la pancreatitis aguda, la pancreatitis crnica y la insuficiencia pancretica son variables. As, los pacientes pueden presentar hipertrigliceridemia, malabsorcin de vitamina B12, hipercalcemia, hipocalcemia, hiperglucemia, ascitis, derrames pleurales y dolor abdominal crnico con valores normales de amilasa en sangre. En realidad, si slo se considera la pancreatitis como posible diagnstico en presencia de los sntomas clsicos (dolor epigstrico constante e intenso que se extiende a la espalda y aumento de la amilasa srica), slo se diagnosticar correctamente una minora de casos. Como se seala en el captulo 294, no slo las manifestaciones clnicas de la pancreatitis, sino
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tambin sus causas, son muy variadas. Aunque se reconoce que la pancreatitis a menudo es secundaria al abuso de alcohol y a enfermedades de las vas biliares, tambin puede ser causada por frmacos, traumatismos e infecciones vricas, y puede asociarse a trastornos metablicos y del tejido conjuntivo. Adems, en 30% de los pacientes con pancreatitis aguda y en 25 a 40% de los enfermos con pancreatitis crnica no se determina la causa.
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Pruebas de utilidad para el diagnstico de enfermedad pancretica

Diversas pruebas han resultado tiles al evaluar la funcin pancretica exocrina. En el cuadro 293-1 y la figura 293-1 se presentan ejemplos de pruebas especficas y de su utilidad en el diagnstico de las pancreatitis aguda y crnica. En la mayor parte de las instituciones, las pruebas de funcin pancretica se realizan si el diagnstico de enfermedad pancretica sigue siendo una posibilidad despus de que las pruebas no invasoras [ecografa, tomografa computadorizada (CT)] y las pruebas invasoras [colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)] son normales o no concluyentes. A este respecto, las pruebas que emplean la estimulacin directa del pncreas son las ms sensibles.
FIGURA 293-1.
Esquema para el estudio y tratamiento del individuo en quien se sospecha pancreatitis crnica. Otras de las alternativas diagnsticas adecuadas son ultrasonografa endoscpica (EUS) y colangiopancreatografa por resonancia magntica (MRCP).
Cuadro 293-1. Mtodos tiles para diagnosticar pancreatitis aguda y crnica y tumores pancreticos Mtodo
Amilasa 1. Suero La inflamacin del pncreas hace que aumenten los valores de enzimas pancreticas Mtodo sencillo; puede generar 20 a 40% de resultados negativos y positivos falsos; fiable si los resultados de la prueba son tres veces mayores que el lmite superior de lo normal 2. Orina En la pancreatitis aguda aumenta la eliminacin de amilasa por riones Puede ser anormal incluso si los valores sricos son normales; genera resultados negativos y positivos falsos 3. Lquido asctico La lesin de la glndula o del conducto de Wirsung hace que aumente la concentracin de amilasa 4. Lquido pleural En la pancreatitis hay derrame pleural exudativo Permite definir el diagnstico de pancreatitis; en caso de obstruccin intestinal surgen resultados positivos falsos Resultados positivos falsos con el carcinoma de pulmn y la perforacin esofgica 5. Isoenzimas El valor de isoamilasas P aumenta desde el pncreas; las isoamilasas S provienen de otras fuentes Resultados ms especficos que la amilasa srica total para el diagnstico de pancreatitis aguda; til para identificar causas extrapancreticas de hiperamilasemia Lipasa srica La inflamacin del pncreas hace que aumenten los valores de la enzima Los nuevos mtodos han simplificado enormemente la cuantificacin; es positiva en 70 a 85% de los casos
Principio
Comentario
ENZIMAS PANCRETICAS EN LQUIDOS CORPORALES
Tripsingeno srico
La inflamacin del pncreas hace que aumenten los valores de la enzima
Incremento en la pancreatitis aguda; decremento en la pancreatitis crnica con esteatorrea; datos normales en pancreatitis crnica sin esteatorrea y en la esteatorrea con funcin pancretica normal
ESTUDIOS ANATOMOHISTOLGICOS DEL PNCREAS Mtodos radiolgicos y con radionclidos 1. Radiografas simples de abdomen Anormal en pancreatitis aguda y crnica Mtodo sencillo; resultados normales en ms de 50% de los casos de pancreatitis aguda y crnica 2. Serie gastroduodenal Engrosamiento anormal de los pliegues duodenales; el desplazamiento del estmago o el ensanchamiento de la curvatura duodenal sugieren la presencia de una masa en el pncreas (inflamatoria, neoplsica o qustica) 3. Ultrasonografa (US) Puede aportar datos de edema, inflamacin, calcificacin, seudoquistes y masas patolgicas 4. Tomografa computadorizada Permite la visualizacin detallada del pncreas y estructuras vecinas Mtodo sencillo, no invasor; es factible hacer estudios seriados; til en el diagnstico de seudoquiste til en el diagnstico de calcificacin pancretica, dilatacin de los conductos del pncreas y tumores de la glndula; con l no se puede diferenciar entre las masas inflamatorias y las neoplsicas 5. Angiografa selectiva Permite identificar neoplasias Su prctica est indicada: 1) del pncreas: 1) al "rodear" el tumor las ramas del tronco celaco o la mesentrica superior o 2) al "penetrar" el medio de contraste en el tumor; desplazamiento de vasos por el tumor en casos de sospecha de tumores de clulas insulares y 2) antes de la ablacin pancretica o duodenal; muchos signos fiables indican la presencia de cncer no extirpable del pncreas Mtodo sencillo; frecuentemente normal; ha sido rebasado en gran medida por US y CT
6. Colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (ERCP)
La canulacin del conducto de Wirsung y el coldoco permite visualizar la porcin ductal del sistema pancretico-biliar
Aporta datos diagnsticos en 60 a 85% de los casos; es difcil a veces diferenciar entre la pancreatitis crnica y el carcinoma de pncreas No se ha definido con precisin la utilidad exacta de la EUS en comparacin con ERCP y CT; estn en estudio su sensibilidad y especificidad
7. Ultrasonografa endoscpica (EUS)
El transductor de alta frecuencia utilizado en la EUS produce imgenes de muy alta resolucin y seala los cambios en el conducto de Wirsung y el parnquima en mayor detalle
8. Colangiopancreatografa por resonancia magntica
La tcnica tridimensional se ha utilizado para producir imgenes muy satisfactorias del conducto de Wirsung por una tcnica no invasora
Puede utilizarse para valorar enfermos que se considera presentan riesgos elevados para la prctica de ERCP, como los ancianos; puede sustituir a esta ltima tcnica como mtodo diagnstico, aunque se necesitan ms estudios comparativos a gran escala
Toma de muestra de pncreas para biopsia, guiada por US o CT
Obtencin de fragmentos de biopsia por va percutnea con aguja fina y localizacin de lesiones por US
Es alto el ndice de confirmacin diagnstica; con su prctica se evita la laparotoma; se necesita capacidad tcnica especial
PRUEBAS DE FUNCIN EXOCRINA DEL PNCREAS Estimulacin directa del pncreas con anlisis del contenido duodenal 1. Prueba de secretina-pancreozimina (CCK) La secretina hace que se genere un mayor volumen de jugo pancretico y HCO3 ; la CCK hace que aumente la secrecin de enzimas pancreticas; la respuesta secretoria del pncreas depende de la masa funcional de tejido pancretico Mtodo lo suficientemente sensible para detectar enfermedad oculta; incluye intubacin duodenal y fluoroscopia; no hay una definicin precisa de la respuesta enzimtica normal. Hay superposicin de datos con la pancreatitis crnica; gran capacidad de reserva secretoria del pncreas Medicin de productos de digestin intraluminal
1. Estudio microscpico de heces en busca de fibras de carne y grasas no digeridas
La ausencia de enzimas proteolticas y lipolticas vuelve deficiente la digestin de fibras de carnes y triglicridos
Mtodo sencillo y fiable; no posee la sensibilidad suficiente para detectar casos menos graves de insuficiencia pancretica Mtodos de referencia y fiable para definir la intensidad de la malabsorcin; no diferencia entre digestin y absorcin deficientes
2. Estimacin cuantitativa de grasas en las heces
La ausencia de enzimas lipolticas torna deficiente la digestin de las grasas
3. Nitrgeno en heces
La ausencia de enzimas proteolticas torna incompleta la digestin de protenas, con lo que aumenta el nitrgeno en las heces
No diferencia entre digestin y absorcin deficientes; escasa sensibilidad
Medicin de enzimas pancreticas en heces 1. Elastasa Secrecin pancretica de enzimas proteolticas Especificidad excelente; sensibilidad similar a la del tripsingeno srico Mtodos diversos 1. Mtodo de Schilling con doble marca Se administran juntos factor intrnseco-[57CO]cobalamina y protena R Hog-[58CO] cobalamina. Las proteasas son necesarias para desdoblar la protena R, por lo cual la proporcin de cobalamina marcada que se excreta en la orina constituye un ndice de la disfuncin exocrina Mtodo lento y costoso
Enzimas pancreticas en lquidos corporales

La concentracin srica de amilasa se usa ampliamente como prueba de deteccin sistemtica para la pancreatitis aguda en el paciente con dolor abdominal agudo o dolor de espalda. Un valor superior a 65 U/L har cuestionable una pancreatitis aguda; concentraciones mayores de 130 U/L hacen ms probable el diagnstico, y valores tres veces mayores de lo normal lo establecen, siempre que se haya excluido previamente una perforacin o un infarto intestinal. En la pancreatitis aguda, la amilasa srica suele aumentar en las primeras 24 h del proceso, y permanece elevada durante uno a tres das. Las cifras retornan a la normalidad en tres a cinco das, salvo en el caso de que exista necrosis pancretica extensa, obstruccin incompleta de los conductos o formacin de un
seudoquiste. Alrededor de 85% de los pacientes con pancreatitis aguda presentan un aumento de la amilasa srica. No obstante, puede haber valores normales si: 1) se retrasa (de dos a cinco das) la obtencin de muestras de sangre; 2) el trastorno subyacente es una pancreatitis crnica en vez de una pancreatitis aguda, y 3) hay hipertrigliceridemia. Se ha observado que los pacientes con hipertrigliceridemia y pancreatitis comprobada presentan valores falsamente bajos de amilasa y de actividad de lipasa. La amilasa srica suele aumentar en otros procesos (cuadro 293-2), en parte porque la enzima se encuentra en muchos rganos adems del pncreas (glndulas salivales, hgado, intestino delgado, rin, trompa de Falopio) y en parte porque puede ser producida por diversos tumores (carcinoma de pulmn, esfago, mama y ovario). A este respecto, resulta til recurrir a un anlisis del tripsingeno srico (realizado por varios laboratorios comerciales). Dado que esta enzima es secretada especficamente por el pncreas, un valor de tripsingeno srico normal en un paciente con elevacin mnima de la amilasa srica prcticamente excluye la pancreatitis aguda. Las mediciones de la amilasa urinaria, incluida la tasa de aclaramiento de amilasa-creatinina, no superan en sensibilidad ni en especificidad la determinacin de los valores sanguneos de amilasa.
Cuadro 293-2. Causas de hiperamilasemia e hiperamilasuria

ENFERMEDADES PANCRETICAS I. Pancreatitis A. Aguda B. Crnica: obstruccin ductal C. Complicaciones de la pancreatitis 1. Seudoquiste pancretico 2. Ascitis pancreatgena 3. Absceso pancretico 4. Necrosis pancretica II. Traumatismo pancretico III. Carcinoma de pncreas TRASTORNOS NO PANCRETICOS I. Insuficiencia renal II. Lesiones de las glndulas salivales A. Paperas B. Clculo C. Sialadenitis por radiacin D. Ciruga maxilofacial III. Hiperamilasemia "tumoral"
A. Carcinoma de pulmn B. Carcinoma de esfago C. Carcinoma de mama o de ovario IV. Macroamilasemia V. Quemaduras VI. Cetoacidosis diabtica VII. Embarazo VIII. Trasplante renal IX. Traumatismo cerebral X. Frmacos: morfina OTROS TRASTORNOS ABDOMINALES I. Enfermedad de vas biliares: colecistitis, coledocolitiasis II. Enfermedad intraabdominal A. lcera pptica perforada o penetrante B. Obstruccin o infarto intestinales C. Rotura de embarazo ectpico D. Peritonitis E. Aneurisma artico F. Hepatopata crnica G. Hiperamilasemia posoperatoria
La elevacin de la amilasa en el lquido asctico ocurre en la pancreatitis aguda y en: 1) la ascitis pancreatgena producida por rotura del conducto pancretico principal o un seudoquiste con escape del contenido, y 2) otros trastornos abdominales que simulan pancreatitis (p. ej., obstruccin intestinal, infarto intestinal y lcera pptica perforada). Se produce un aumento de la amilasa en el lquido pleural en casos de pancreatitis aguda, pancreatitis crnica, carcinoma de pulmn y perforacin esofgica. La lipasa puede ser ahora la enzima ms indicada para establecer un diagnstico de pancreatitis aguda. Los avances en los sustratos y la tecnologa ofrecen al mdico mejores opciones, en especial cuando se recurre a un anlisis turbidomtrico. Los nuevos anlisis de lipasa utilizan colipasa como cofactor y estn totalmente automatizados. El anlisis de tripsingeno (o de inmunorreactividad de tipo tripsina) presenta una ventaja terica sobre los anlisis de amilasa y lipasa por el hecho de que el pncreas es el nico rgano que contiene esta enzima. Esta prueba parece ser til en el diagnstico tanto de la pancreatitis aguda como de la crnica. La sensibilidad y la especificidad son comparables a las determinaciones de amilasa y lipasa. Dado que el tripsingeno tambin se excreta por el rin, se encuentran cifras
elevadas en la insuficiencia renal, al igual que sucede con la amilasa y la lipasa sricas. Ninguna prueba sangunea aislada es fiable para el diagnstico de pancreatitis aguda en los pacientes con insuficiencia renal. Determinar si un paciente con insuficiencia renal y dolor abdominal tiene pancreatitis contina siendo un problema clnico difcil. Un estudio reciente comprob que en pacientes con disfuncin renal, la concentracin srica de amilasa se elevaba slo cuando el aclaramiento de creatinina era inferior a 50 ml/min. En tales pacientes, la concentracin srica de amilasa era invariablemente menor de 500 UI/L en ausencia de pruebas objetivas de pancreatitis aguda. En ese estudio, las concentraciones sricas de lipasa y tripsina discurran paralelas a los valores de amilasa srica. Un estudio reciente evalu la sensibilidad y la especificidad de cinco anlisis utilizados para diagnosticar pancreatitis aguda: dos anlisis de amilasa, uno de lipasa, uno de inmunorreactividad de tipo tripsina (trypsin-like immunoreactivity, TLI) y uno de isoamilasa pancretica. Los datos obtenidos: 1) demuestran que si se utiliza el mejor valor discriminatorio, todos estos anlisis tienen especificidades similares, y 2) sugieren que la amilasa srica total es un indicador de pancreatitis aguda tan adecuado como los dems. Sin embargo, muchos de estos estudios presentan el problema de que la identificacin y el diagnstico de la pancreatitis aguda se basan en detectar un aumento de la amilasa srica. La cuestin reside en si es posible demostrar que el resultado de cualquier prueba diagnstica es superior al valor de amilasa srica total cuando se requiere que exista hiperamilasemia para el diagnstico. En otros estudios, cuando se ha necesitado una confirmacin "objetiva" del diagnstico clnico de pancreatitis (con ecografa, CT, laparotoma), la sensibilidad de la amilasa srica ha tenido el reducido valor de 68%. Teniendo en cuenta estas limitaciones, las pruebas de deteccin que se recomiendan en la pancreatitis aguda son la amilasa srica total y la lipasa srica. Los valores de amilasa mayores del triple de lo normal son sumamente especficos.
Estudios relacionados con la estructura del pncreas

Pruebas radiolgicas
Las radiografas simples de abdomen proporcionan informacin til en 30 a 50% de los pacientes con pancreatitis aguda. Las alteraciones ms frecuentes son: 1) leo localizado que suele afectar el yeyuno ("asa centinela"); 2)leo generalizado con niveles hidroareos; 3) "signo del colon interrumpido", que se debe a la distensin aislada del colon transverso; 4) distensin duodenal con niveles hidroareos, y 5) una masa que con frecuencia es un seudoquiste. En la pancreatitis crnica, un signo radiogrfico importante es la calcificacin pancretica, que de manera caracterstica se localiza adyacente o superpuesta a la segunda vrtebra lumbar (fig. 294-3 A). Las radiografas de la porcin superior del tubo digestivo pueden revelar el desplazamiento del estmago por la masa retroperitoneal (fig. 294-2A) o el ensanchamiento y borramiento del marco duodenal, que tambin sugiere la presencia de una masa pancretica de carcter inflamatorio, qustico o neoplsico. Sin embargo, se ha visto desplazada en gran medida por la ecografa.
La ecografa puede aportar informacin importante en casos de pancreatitis aguda, pancreatitis crnica, calcificacin pancretica, seudoquiste y carcinoma de pncreas. Las imgenes ecogrficas pueden indicar la presencia de edema, inflamacin y calcificacin (no tan evidente en las radiografas simples de abdomen), as como de seudoquistes, masas y clculos biliares (figs. 2942B y 294-3B). En la pancreatitis aguda existe un agrandamiento caracterstico del pncreas. En el seudoquiste pancretico, el aspecto habitual es el de una acumulacin de lquido redonda, lisa y que no produce eco. El carcinoma de pncreas distorsiona los puntos de referencia habituales y las masas mayores de 3 cm suelen detectarse como lesiones slidas, localizadas y anecoicas. La ecografa suele ser el procedimiento inicial en la mayora de los pacientes en quienes se sospecha enfermedad pancretica. No obstante, la obesidad, el exceso de gas intestinal y la realizacin reciente de exploraciones con bario interfieren en los ultrasonidos. La CT es el mejor mtodo de diagnstico por imagen para la evaluacin inicial de un posible trastorno pancretico crnico y de las complicaciones de la pancreatitis aguda y crnica. Es especialmente til para detectar tumores pancreticos, lesiones de contenido lquido como seudoquistes y abscesos, y depsitos de calcio (figs. 294-3C y 294-4A). La mayora de las lesiones se caracterizan por: 1) aumento de tamao de la silueta pancretica; 2) distorsin del contorno pancretico, y 3) lesiones de contenido lquido con coeficientes de atenuacin distintos de los del pncreas normal. Sin embargo, a veces es difcil distinguir las lesiones inflamatorias de las neoplsicas. Se pueden utilizar medios de contraste hidrosolubles para opacificar el estmago y el duodeno durante las CT, con lo cual se logra una mejor delimitacin de los diversos rganos y posibles masas. Las CT dinmicas (con administracin intravenosa rpida de material de contraste) son tiles para determinar el grado de necrosis pancretica y para predecir la morbilidad y la mortalidad. La CT espiral (helicoidal) proporciona imgenes de gran definicin con mucha mayor rapidez y elimina en esencia el artefacto provocado por el movimiento del paciente (fig. 294-2D). La ecografa endoscpica (endoscopic ultrasonography, EUS) proporciona imgenes de alta resolucin del parnquima y el conducto pancretico mediante un transductor fijo a un endoscopio que puede colocarse directamente encima de la superficie del pncreas a travs del estmago o el duodeno. La EUS ha sustituido a la ERCP con fines diagnsticos en muchos centros. La EUS permite al mdico obtener informacin del conducto de Wirsung y del parnquima pancretico y no se acompaa de complicaciones, a diferencia de la cifra de 5 a 20% de pancreatitis observada despus de practicar ERCP. La EUS tambin es muy til para detectar clculos en el coldoco. Con ella es posible obtener fragmento de biopsia de masas pancreticas y tambin realizar bloqueos de nervios. Las figuras 294-2A-C ilustran la utilidad de la EUS para demostrar calcificacin y seudoquistes de pncreas y la dilatacin del conducto de Wirsung. Aunque los criterios para valorar las alteraciones de la enfermedad pancretica grave en la EUS estn establecidos, la sensibilidad y especificidad reales de esta tcnica todava no se han determinado. En particular, no est claro que la EUS pueda detectar enfermedad pancretica precoz, antes de que aparezcan las alteraciones en las pruebas radiolgicas convencionales, como la ecografa o la CT. Todava no se ha definido el
lugar exacto de la EUS frente a la ERCP o la tomografa computadorizada. La colangiopancreatografa por resonancia magntica (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP) est siendo utilizada para visualizar los conductos biliar y pancretico. Se estn empleando tcnicas de interrupcin de la respiracin y de eco de espn turbo en tres dimensiones para producir excelentes imgenes. El conducto pancretico principal y el coldoco se visualizan bien, pero queda pendiente el aspecto de si puede detectar consistentemente alteraciones en los conductos secundarios. La MRCP puede ser especialmente til para evaluar el conducto pancretico en pacientes de alto riesgo, como los ancianos, dado que es una tcnica no invasora. Tanto la EUS como la MRCP pueden reemplazar a la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (ERCP) en algunos pacientes. A medida que estas tcnicas se vayan refinando, bien pueden convertirse a futuro en las pruebas diagnsticas de eleccin para valorar el conducto pancretico. Sin embargo, la ERCP todava es necesaria para llevar a cabo el tratamiento de las lesiones de la va biliar y el conducto pancretico. El cateterismo selectivo de la arteria celaca y de la mesentrica superior, combinado con el cateterismo supraselectivo de otros vasos, como las arterias heptica, esplnica y gastroduodenal, permite visualizar el pncreas y detectar neoplasias y seudoquistes pancreticos. Las neoplasias del pncreas se identifican como una masa que rodea los vasos sanguneos (fig. 294-1D). Los tumores pancreticos productores de hormonas tienen una tendencia particular a presentar un aumento de la vascularizacin y la tincin tumoral. En muchos pacientes con carcinoma pancretico se observan alteraciones angiogrficas, infrecuentes en los enfermos sin pancreatopata. La angiografa complementa a la ecografa y a la ERCP en los casos de posible lesin pancretica, y se puede llevar a cabo cuando la ERCP fracasa o no establece el diagnstico. La ERCP suele aportar informacin til sobre el estado de los conductos pancreticos y, por tanto, sirve de ayuda en el diagnstico diferencial de las enfermedades pancreticas (figs. 294-1C, 294-3D y 294-4B). El carcinoma de pncreas se caracteriza por estenosis u obstruccin del conducto pancretico o del coldoco; ambos suelen presentar alteraciones. En la pancreatitis crnica, las alteraciones de la ERCP son: 1) estrechamiento de la luz; 2) irregularidades en los conductos con estenosis, dilatacin, saculacin y ectasia, y 3) obstruccin del conducto pancretico por depsitos de calcio. La presencia de estenosis e irregularidad de los conductos puede dificultar la diferenciacin entre pancreatitis crnica y carcinoma. Es importante tener en cuenta que los cambios de la ERCP interpretados como indicativos de pancreatitis crnica pueden deberse en realidad a los efectos del envejecimiento sobre el conducto pancretico o al hecho de que el procedimiento se llev a cabo pasadas varias semanas de un episodio de pancreatitis aguda. Aunque el envejecimiento puede causar alteraciones ductales llamativas, no modifica los resultados de las pruebas de funcin pancretica (es decir, la prueba de la secretina). En 25 a 75% de los pacientes se ha descrito un aumento de los valores de amilasa srica o de amilasa urinaria despus de la ERCP, pero la pancreatitis clnica es poco frecuente. Si no se encuentra una lesin en los
conductos biliares o pancreticos en un paciente con episodios repetidos de pancreatitis aguda, pueden estar indicados los estudios manomtricos del esfnter de Oddi. Sin embargo, tales estudios aumentan el riesgo de pancreatitis aguda pos-ERCP/manometra. Este tipo de pancreatitis es ms frecuente en los pacientes con el conducto pancretico no dilatado.
Biopsia pancretica con gua radiolgica

La biopsia por aspiracin percutnea de una masa pancretica suele distinguir un proceso inflamatorio de una neoplasia pancretica.
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Pruebas de funcin pancretica exocrina

Las pruebas de funcin pancretica (cuadro 293-1) se pueden dividir en las siguientes categoras:
1. Estimulacin directa del pncreas mediante administracin intravenosa de secretina o secretina ms colecistocinina (cholecystokinin, CCK), colectando y midiendo el contenido duodenal. 2. Estudio de los productos intraluminales de la digestin, como las fibras musculares sin digerir, la grasa en las heces y el nitrgeno fecal. 3. Medicin de enzimas pancreticas en las heces, como la elastasa.
La prueba de la secretina, utilizada para detectar enfermedades pancreticas difusas, se basa en el principio fisiolgico de que la respuesta secretoria pancretica es directamente proporcional a la masa funcional de tejido pancretico. En la determinacin ordinaria, se administra secretina por va intravenosa en dosis de 1 U clnica (clinic unit, CU)/kg, bien en bolo, bien en inyeccin continua. Es claro que los resultados variarn segn el preparado, la dosis, el modo de administracin y la completitud con que se colecta el contenido duodenal. Los valores normales de la prueba ordinaria son: 1) volumen producido >2 ml/kg/h; 2) concentracin de bicarbonato (HCO3) >80 meq/L, y 3) bicarbonato producido >10 meq/L en 1 h. La medicin ms reproducible con el mayor nivel de discriminacin entre sujetos normales y pacientes con pancreatitis crnica parece ser la concentracin mxima de bicarbonato. La prueba combinada de secretina con CCK permite medir amilasa, lipasa, tripsina y quimotripsina pancreticas. Aunque existe superposicin en las distribuciones de la produccin de enzimas en sujetos normales y en pacientes con pancreatitis crnica en respuesta a esta prueba, un decremento notable de la produccin de enzimas sugiere una lesin avanzada y la destruccin de las clulas acinares. En la insuficiencia pancretica exocrina manifiesta suele haber decremento global de la concentracin de HCO3 y de la produccin de varias enzimas. Sin embargo, con menores grados de lesin pancretica puede haber disociacin entre la concentracin de HCO3 y la produccin de enzimas. Puede existir tambin disociacin entre los resultados de la prueba de la secretina y otras pruebas de funcin absortiva. Por ejemplo, los pacientes con pancreatitis crnica suelen tener una produccin anormalmente baja de HCO3 despus de la secretina, pero conservan normal la excrecin de grasa fecal. Por tanto, la prueba de la secretina mide la capacidad secretoria del epitelio de los conductos, mientras que la excrecin de grasa fecal refleja indirectamente la
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actividad lipoltica intraluminal. La esteatorrea no aparece sino hasta que las concentraciones intraluminales de lipasa disminuyen considerablemente, lo que subraya el hecho de que slo son necesarias pequeas cantidades de enzimas para las actividades digestivas intraluminales. Una prueba de secretina anormal slo indica que existe una lesin pancretica crnica; no siempre lograr distinguir entre pancreatitis crnica y carcinoma de pncreas. Otra prueba de la funcin pancretica exocrina es la prueba de la bentiromida, que proporciona una medicin indirecta de dicha funcin y refleja la actividad intraluminal de la quimotripsina. Esta prueba tiene una excelente especificidad, pero no es muy sensible. Ya no est disponible para su uso clnico en Estados Unidos. La concentracin srica de tripsingeno, que se determina por radioinmunoanlisis, tambin tiene gran especificidad, pero poca sensibilidad. Consiste en una prueba sangunea simple que puede detectar una lesin grave del pncreas exocrino. Los valores normales estn entre 28 y 58 ng/ml, y cualquier valor por debajo de 20 ng/ml refleja esteatorrea pancretica. La medicin de los productos intraluminales de la digestin, es decir, las fibras musculares no digeridas, la grasa en las heces y el nitrgeno fecal, se estudia en el captulo 275. La cantidad de elastasa en heces refleja la produccin pancretica de esta enzima proteoltica. En pacientes con pancreatitis crnica y fibrosis qustica se ha descrito decremento de la actividad de la elastasa en las heces. En los captulos 275 y 294 tambin se describen las pruebas tiles en el
diagnstico de la insuficiencia pancretica exocrina y en el diagnstico diferencial de la malabsorcin.
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Nota: algunas figuras y cuadros de esta pgina pudieran precisar impresin en horizontal. Copyright 2006 The McGraw-Hill Companies. Todos los derechos reservados. HARRISON ONLINE > Parte XII. Enfermedades de las vas gastrointestinales > Seccin 3. Trastornos del pncreas > Captulo 294. Pancreatitis aguda y crnica >
Aspectos bioqumicos y fisiolgicos de la secrecin pancretica exocrina
El pncreas secreta 1 500 a 3 000 ml de lquido isoosmtico alcalino (pH >8) al da, con cerca de 20 enzimas y cimgenos. Las secreciones pancreticas proporcionan las enzimas necesarias para la mayor parte de la actividad digestiva del aparato digestivo y aportan un pH ptimo para la funcin de estas enzimas.
Regulacin de la secrecin pancretica

La funcin exocrina del pncreas recibe influencias de los sistemas hormonal y nervioso en ntima interaccin. El cido estomacal es el estmulo para la liberacin de secretina, que a su vez estimula la secrecin de jugo pancretico que posee en abundancia agua y electrlitos. La liberacin de colecistocinina (cholecystokinin, CCK) del duodeno y el yeyuno es activada en gran medida por cidos grasos de cadena larga, algunos aminocidos esenciales (triptfano, fenilalanina, valina, metionina) y el propio cido estomacal. La CCK desencadena en el pncreas una secrecin en que abundan las enzimas. El sistema nervioso parasimptico (a travs del nervio vago) ejerce un control significativo sobre la secrecin pancretica. La secrecin provocada por la secretina y la CCK depende de funciones permisivas de vas vagales aferentes y eferentes. Esto es en especial cierto en el caso de la secrecin enzimtica, mientras que la secrecin de agua y bicarbonato depende en gran medida de los efectos hormonales de la secretina y la CCK. Adems, la estimulacin vagal libera pptido intestinal vasoactivo (vasoactive intestinal peptide, VIP), un agonista de la secretina. Las sales biliares tambin estimulan la secrecin pancretica, integrando de esta forma las funciones de las vas biliares, el pncreas y el intestino delgado. La secrecin exocrina del pncreas recibe la influencia de neuropptidos inhibidores como somatostatina, polipptido pancretico, pptido YY, neuropptido Y, encefalina, pancreastatina, pptidos vinculados con el gen de calcitonina, glucagon y galanina. El polipptido pancretico y el pptido YY pueden actuar fundamentalmente en nervios fuera del pncreas, pero la somatostina acta en mltiples sitios. Un neurotransmisor importante es el xido ntrico. No se ha definido con exactitud el mecanismo de accin de estos diversos factores.
Secrecin de agua y electrlitos

El bicarbonato es el ion de importancia fisiolgica capital en la secrecin pancretica. Las clulas de
los conductos lo secretan, proveniente predominantemente del plasma (93%) y no del metabolismo intracelular (7%). Dicho ion penetra a travs del cotransportador de bicarbonato de sodio, gracias a la despolarizacin causada por la salida de cloruro a travs del regulador de transductancia de la fibrosis qustica (cystic fibrosis transductance regulator, CFTR). La secretina y el VIP, que incrementan ambos el monofosfato de adenosina (adenosine monophosphate, AMP) cclico intracelular, actan en las clulas de los conductos abriendo el regulador de CFTR y activando la secrecin. La colecistocinina, que acta como neuromodulador, potencia en gran medida los efectos estimulantes de la secretina. La acetilcolina tambin interviene de manera importante en la secrecin de las clulas de los conductos. El bicarbonato ayuda a neutralizar el cido estomacal y crear as el pH apropiado para que acten las enzimas pancreticas.
Secrecin enzimtica
La clula acinar es una estructura dividida en compartimientos precisos y se ocupa de secretar las enzimas pancreticas. Las protenas sintetizadas por el retculo endoplsmico rugoso son preparadas en el aparato de Golgi para ser "destinadas" al sitio adecuado, dentro de los grnulos de cimgeno, los lisosomas u otros compartimientos celulares. El pncreas secreta enzimas amilolticas, lipolticas y proteolticas. Las primeras (amilolticas), como la amilasa, hidrolizan los almidones en oligosacridos y el disacrido maltosa. Las segundas (lipolticas) comprenden lipasa, fosfolipasa A y esterasa de colesterol. Las sales biliares inhiben la lipasa aislada; sin embargo, la colipasa, que es otro constituyente de la secrecin pancretica, se fija a la lipasa e impide su inhibicin. Las sales biliares activan la fosfolipasa A y la esterasa de colesterol. Las terceras (proteolticas) incluyen endopeptidasas (tripsina, quimotripsina), que actan en los enlaces peptdicos internos de las protenas y los polipptidos; las exopeptidasas (carboxipeptidasas, aminopeptidasas), que actan en los extremos carboxilo y amino terminales libres de los pptidos, respectivamente, y la elastasa. Las enzimas proteolticas son secretadas en la forma de precursores inactivos (cimgenos). Tambin hay secrecin de ribonucleasas (desoxirribonucleasas, ribonucleasa). La enterocinasa, enzima que est en la mucosa del duodeno, rompe el enlace lisinaisoleucina del tripsingeno para formar tripsina; esta ltima, a su vez, activa los otros cimgenos proteolticos en un fenmeno en cascada. Todas las enzimas pancreticas poseen pH ptimos dentro de los lmites de alcalinidad. El sistema nervioso inicia la secrecin de las enzimas pancreticas. La estimulacin neurolgica es colinrgica e incluye la inervacin extrnseca por parte del neumogstrico y la subsecuente en que actan nervios colinrgicos intrapancreticos. Los neurotransmisores estimulantes son la acetilcolina y los pptidos liberadores de gastrina. Dichos neurotransmisores activan los sistemas del segundo mensajero que dependen de calcio y as se liberan los grnulos de cimgeno. El VIP est presente en los nervios intrapancreticos y potencia el efecto de la acetilcolina. A diferencia de lo observado en otras especies, no hay receptores de CCK en las clulas acinares del ser humano. La colecistocinina en concentraciones fisiolgicas estimula la secrecin pancretica al actuar en nervios neumogstricos a nivel central e intrapancreticos.
Autoproteccin del pncreas

La autodigestin del pncreas se evita por el almacenamiento de las proteasas en forma de precursores y por la sntesis de inhibidores de proteasa. Estos inhibidores de proteasa se encuentran en la clula acinar, las secreciones pancreticas y las fracciones plasma.
1
de globulina del
Relaciones exocrinas-endocrinas
La presencia de la insulina parece ser necesaria localmente para que la secretina y la CCK promuevan la secrecin exocrina; de este modo, ejerce una funcin permisiva para estas dos hormonas.
Eje enteropancretico e inhibicin por realimentacin

La secrecin enzimtica del pncreas es controlada, al menos en parte, por un mecanismo de realimentacin (retroalimentacin) negativa inducido por la presencia de proteasas de serina activas en el duodeno, como queda ilustrado por el hecho de que la perfusin de fenilalanina en la luz duodenal produce un aumento inmediato de los valores de CCK en plasma, as como una secrecin mayor de quimotripsina. Sin embargo, la perfusin simultnea con tripsina amortigua ambas respuestas. En cambio, la perfusin de inhibidores de proteasa en la luz duodenal incluso induce hipersecrecin enzimtica. Las pruebas de que se dispone actualmente apoyan el concepto de que el duodeno contiene un pptido denominado factor liberador de CCK (CCK-releasing factor, CCK-RF) que est implicado en la estimulacin de la liberacin de CCK. Al parecer las proteasas de serina inhiben la secrecin pancretica al actuar en el pptido liberador de CCK en la luz del intestino delgado. Por todo lo expuesto, el resultado integrativo de la secrecin de bicarbonato y de enzimas depende de un fenmeno de realimentacin en lo que toca a dicho ion y las enzimas del pncreas. La acidificacin del duodeno libera secretina, que estimula vas vagovagales y nerviosas de otro tipo para activar las clulas de los conductos pancreticos, que secretan bicarbonato. Este ion a su vez neutraliza el cido duodenal, con lo que se completa el ciclo de realimentacin. Las protenas duodenales hacen que disminuyan las proteasas libres y con ello aumenta el valor de CCK-RF libre. Despus, dicho factor es liberado en la sangre en concentraciones fisiolgicas y acta predominantemente a travs de las vas nerviosas (vagovagales). Todo lo anterior permite la secrecin de enzimas pancreticas mediada por acetilcolina. La secrecin de proteasas pancreticas contina hasta que son digeridas las protenas en el interior del duodeno y el factor liberador de CCK. En ese punto, aumenta de nuevo la concentracin de proteasas duodenales libres y se completa esta fase en el proceso de realimentacin.
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Pancreatitis aguda
La enfermedad inflamatoria del pncreas puede clasificarse como 1) pancreatitis aguda y 2) pancreatitis crnica. El espectro anatomopatolgico de la pancreatitis aguda vara desde la pancreatitis edematosa, que suele ser un trastorno leve y de evolucin limitada, hasta la pancreatitis necrosante, en la cual el grado de necrosis del pncreas guarda relacin con la gravedad del ataque y con sus manifestaciones generales. El trmino pancreatitis hemorrgica es menos til desde el punto de vista clnico, ya que existen diversos grados de hemorragia intersticial en las pancreatitis y en otros trastornos, por ejemplo los traumatismos de pncreas, el carcinoma pancretico y la insuficiencia cardaca congestiva grave. La incidencia de la pancreatitis vara segn los pases y depende de la causa, por ejemplo consumo de alcohol, clculos biliares, factores metablicos y frmacos (cuadro 294-1). La incidencia calculada en Inglaterra es de 5.4 por 100 000 personas al ao; en Estados Unidos es de 79.8 por 100 000 sujetos al ao y como consecuencia cada ao surgen 185 000 casos nuevos de pancreatitis aguda.
Cuadro 294-1. Causas de pancreatitis aguda

Causas comunes Litiasis vesicular (incluida la microlitiasis) Alcohol (alcoholismo agudo y crnico) Hipertrigliceridemia Colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (ERCP), en particular despus de la prctica de manometra de vas biliares Traumatismo (en particular el no penetrante del abdomen) Estado posoperatorio (estado ulterior a operaciones abdominales y no abdominales) Frmacos (azatioprina, 6-mercaptopurina, sulfonamidas, estrgenos, tetraciclina, cido valproico, frmacos contra VIH) Disfuncin del esfnter de Oddi Causas poco comunes
Causas vasculares y vasculitis (estados de isquemia-hipoperfusin despus de operaciones del corazn) Conjuntivopatas y prpura trombocitopnica trombtica Cncer de pncreas Hipercalcemia Divertculo periampollar Pncreas dividido Pancreatitis hereditaria Fibrosis qustica Insuficiencia renal Causas raras Infecciones (parotiditis, por virus coxsackie o citomegalovirus, echovirus y parsitos) Autoinmunitarias (como sndrome de Sjgren) Causas por considerar en personas con crisis recurrentes de pancreatitis aguda sin un origen evidente Enfermedad oculta de vas biliares o conductos pancreticos, en particular microlitiasis, sedimento Frmacos Hipertrigliceridemia Pncreas dividido Cncer pancretico Disfuncin del esfnter de Oddi Fibrosis qustica Causas idiopticas
La pancreatitis aguda tiene innumerables causas (cuadro 294-1), pero no se han identificado los mecanismos por los cuales tales situaciones anormales desencadenan la inflamacin del pncreas. Los clculos vesiculares siguen siendo la causa principal de pancreatitis aguda en muchas series (30 a 60%). El alcohol constituye la segunda causa y origina 15 a 30% de los casos de pancreatitis en Estados Unidos. La incidencia de pancreatitis en alcohlicos es sorprendentemente baja (5/100 000), lo cual denota que adems del volumen del alcohol ingerido, otros factores desconocidos afectan la susceptibilidad de la persona a sufrir lesin del pncreas. No se conoce a fondo el mecanismo de la lesin. La hipertrigliceridemia es la causa de pancreatitis aguda en 1.3 a 3.8% de los casos; los valores de triglicridos sricos por lo comn son mayores de 11.3 mmol/L (>1 000 mg/100 ml). Muchos de los sujetos con hipertrigliceridemia, cuando se les explora en mayor detalle, muestran signos de una perturbacin bsica en el metabolismo de lpidos, quiz sin relacin con la pancreatitis. Los individuos con diabetes mellitus o que reciben algunos frmacos en particular tambin pueden presentar hipertrigliceridemia. La pancreatitis aguda se observa en 5 a
20% de las personas que han sido sometidas a colangiopancreatografa retrgrada endoscpica (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP). Se sabe que 2 a 5% de los casos de pancreatitis aguda son causados por frmacos; el mecanismo causal puede ser una reaccin de hipersensibilidad o la generacin de un metabolito txico, aunque en algunos casos no se sabe cul de los dos mecanismos interviene (cuadro 294-1). La autodigestin es una teora sobre la patogenia, segn la cual ocurre pancreatitis cuando las enzimas proteolticas (como tripsingeno, quimotripsingeno, proelastasa y fosfolipasa A) son activadas en el pncreas y no en el interior del intestino. Se piensa que las proenzimas mencionadas son activadas por diversos factores (como endotoxinas, exotoxinas, infecciones vricas, isquemia, anoxia y traumatismo directo). Las enzimas proteolticas activadas y en particular la tripsina, adems de digerir los tejidos pancreticos y peripancreticos, tambin activan otras enzimas como elastasa y fosfolipasa.
Activacin de enzimas pancreticas en la patogenia de la pancreatitis aguda

Estudios recientes han sugerido que la pancreatitis es una enfermedad que surge y evoluciona en tres fases. La primera o inicial se caracteriza por la activacin intrapancretica de enzimas digestivas y por la lesin de clulas acinares. La activacin del cimgeno al parecer es mediada por hidrolasas lisosmicas como la catepsina B, que termina por "compartir" dentro de los organelos celulares un sitio con las enzimas digestivas; se piensa hoy da que la lesin de las clulas acinares es consecuencia de la activacin del cimgeno. La segunda fase comprende la activacin, quimiotraccin y secuestro de neutrfilos en el pncreas, que origina una reaccin inflamatoria intrapancretica de intensidad variable. Se ha demostrado que la deplecin de dichas clulas inducida por la administracin previa de un suero antineutrfilo aplaca la intensidad de la pancreatitis experimental. Tambin hay datos en pro del concepto de que el secuestro de neutrfilos activa el tripsingeno. Por todo lo expuesto, la activacin del tripsingeno en las clulas acinares del interior del pncreas pudiera ser un fenmeno bifsico, es decir, con una fase que no depende de neutrfilos y otra que depende de ellos. La tercera fase de la pancreatitis se debe a los efectos de las enzimas proteolticas y de mediadores activados, liberados por el pncreas inflamado, en rganos distantes. Las enzimas proteolticas activadas y en particular la tripsina, adems de digerir tejidos pancreticos y peripancreticos, tambin activan otras enzimas como la elastasa y la fosfolipasa. Como paso siguiente las enzimas activas digieren las membranas celulares y originan protelisis, edema, hemorragia intersticial, dao vascular, necrosis coagulativa y de tipo graso, y necrosis de clulas del parnquima. El dao y la muerte de las clulas hacen que se liberen pptidos de bradicinina, sustancias vasoactivas e histamina, que originarn vasodilatacin, mayor permeabilidad vascular y edema, con profundos efectos en muchos rganos, en particular el pulmn. Pueden ocurrir como consecuencia de la cascada de efectos locales y a distancia el sndrome de respuesta inflamatoria generalizada (systemic inflammatory response syndrome, SIRS), el sndrome de insuficiencia respiratoria aguda (acute respiratory distress syndrome, ARDS)
y el fallo de mltiples rganos.
Cuadro clnico
El dolor abdominal es el sntoma principal de la pancreatitis aguda. El dolor puede variar desde una molestia leve y tolerable hasta un sufrimiento intenso, constante e incapacitante. De manera caracterstica el dolor, que es constante y terebrante, se localiza en el epigastrio y la regin periumbilical, y a menudo se irradia hacia espalda, trax, flancos y regin inferior del abdomen. El dolor suele ser ms intenso cuando el paciente se encuentra en decbito supino y suele aliviarse cuando se sienta con el tronco flexionado y las rodillas recogidas. Tambin son frecuentes nuseas, vmitos y distensin abdominal, debidos a la hipomotilidad gstrica e intestinal y a la peritonitis qumica. La exploracin fsica suele mostrar un paciente angustiado e inquieto. Son bastante frecuentes febrcula, taquicardia e hipotensin. No es raro el choque, que puede obedecer a: 1) hipovolemia secundaria a la exudacin de protenas sanguneas y plasmticas hacia el espacio retroperitoneal ("quemadura retroperitoneal"); 2) mayor formacin y liberacin de pptidos de cininas que producen vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular, y 3) efectos generalizados de las enzimas proteolticas y lipolticas liberadas en la circulacin. La ictericia es rara y cuando se presenta suele deberse a edema de la cabeza del pncreas, que comprime la porcin intrapancretica del conducto coldoco. Pueden aparecer ndulos eritematosos en la piel por necrosis de la grasa subcutnea. En 10 a 20% de los pacientes existen signos pulmonares, como estertores basales, atelectasias y derrame pleural; este ltimo es ms frecuente en el lado izquierdo. Hay diversos grados de hipersensibilidad y rigidez muscular en el abdomen, pero pueden resultar insignificantes en comparacin con el intenso dolor. Los ruidos intestinales suelen estar disminuidos o ausentes. En la regin superior del abdomen se puede palpar un seudoquiste pancretico. A veces se observa una coloracin azul plido alrededor del ombligo (signo de Cullen) debida al hemoperitoneo, y una coloracin azul, roja o morada o verde-parda en los flancos (signo de Turner) secundaria al catabolismo hstico de la hemoglobina. Estos dos signos son infrecuentes y revelan pancreatitis necrosante grave.
El diagnstico de la pancreatitis aguda suele establecerse por la deteccin de un aumento en las concentraciones sricas de amilasa. Valores tres o ms veces por encima del normal prcticamente aseguran el diagnstico si se excluyen enfermedad manifiesta de las glndulas salivales y perforacin o infarto intestinal. Sin embargo, no parece que exista una relacin clara entre la gravedad de la pancreatitis y el grado de elevacin de la amilasa srica. Los valores de la amilasa srica total tienden a normalizarse tras 48 a 72 h, incluso cuando persisten los signos de pancreatitis. No obstante, los valores de iso-amilasa y de lipasa pancreticas pueden permanecer elevados de siete a 14 das. Es importante recordar que las elevaciones en las amilasas srica y urinaria ocurren en muchas otras enfermedades adems de la pancreatitis (cuadro 293-2). Hay que
sealar que los pacientes con acidemia (pH arterial
7.32) pueden tener elevaciones falsas de la
amilasa srica. En un estudio, 12 de 33 pacientes acidmicos tenan valores elevados de amilasa srica, pero slo uno tena aumentada la lipasa; en nueve casos, la amilasa de tipo salival fue la isoamilasa srica predominante. Este dato explica por qu los pacientes con cetoacidosis diabtica pueden tener importantes elevaciones de la amilasa srica sin ningn otro signo de pancreatitis aguda. La actividad de la lipasa srica aumenta de manera paralela a la propia de la amilasa, y la determinacin de ambas enzimas aumenta el rendimiento diagnstico. Los valores elevados de lipasa o de tripsina sricas suelen ser diagnsticos de pancreatitis aguda; estas pruebas son especialmente tiles en los pacientes con hiperamilasemia de origen no pancretico (cuadro 293-2). Cuando estn presentes, los valores muy elevados de amilasa en el lquido peritoneal o pleural [>1 500 nmol/L (>5 000 U/100 ml)] tambin son muy tiles para establecer el diagnstico. Con frecuencia existe leucocitosis (15 000 a 20 000 leucocitos/ l). En los casos ms graves puede haber hemoconcentracin con valores de hematcrito >50%, debido a la prdida de plasma hacia el espacio retroperitoneal y la cavidad peritoneal. Es frecuente la hiperglucemia secundaria a mltiples factores, entre ellos la menor produccin de insulina, el aumento de liberacin de glucagon y la mayor produccin de glucocorticoides y de catecolaminas suprarrenales. Alrededor de 25% de los casos presentan hipocalcemia y no se conoce bien su patogenia. Aunque estudios anteriores indicaban que la respuesta de las glndulas paratiroides a la disminucin del calcio en el suero est alterada, observaciones posteriores no han podido confirmarlo. A veces ocurre saponificacin intraperitoneal del calcio por los cidos grasos en zonas de necrosis grasa, con grandes cantidades (hasta 6 g) disueltas o suspendidas en el lquido asctico. Tal "formacin de jabn" puede tambin ser significativa en pacientes con pancreatitis e hipocalcemia leve y poca o ninguna ascitis. Hay hiperbilirrubinemia [bilirrubina srica >68 mol/L (>4 mg/100 ml)] en ~10% de los pacientes. Sin embargo, la ictericia es transitoria y los valores de bilirrubina srica retornan a la normalidad en cuatro a siete das. Las concentraciones de fosfatasa alcalina y de aminotransferasa de aspartato (aspartate aminotransferase, AST) en el suero tambin se encuentran elevadas de manera transitoria y paralelamente a los valores de bilirrubina. Los valores muy altos de deshidrogenasa lctica (LDH) en suero [>8.5 mol/L (>500 U/100 ml)] indican un mal pronstico. Alrededor de 10% de los casos presentan disminucin de los valores sricos de albmina a 30 g/L ( 3 g/100
ml), que se asocia a pancreatitis ms grave y a una tasa de mortalidad ms alta (cuadro 294-2). En 15 a 20% de los casos hay hipertrigliceridemia y los valores sricos de amilasa en estos pacientes a menudo son falsamente normales (cap. 293). Alrededor de 25% de los pacientes presentan hipoxemia (PO2 arterial 60 mmHg), que puede presagiar sndrome apneico del adulto. Por ltimo,
a veces el electrocardiograma es anormal en la pancreatitis aguda, con alteraciones en el segmento ST y en la onda T similares a las observadas en la isquemia miocrdica.
Cuadro 294-2. Factores de riesgo que acortan la supervivencia en casos de pancreatitis aguda
1. Fallo (insuficiencia) de rganosa
a. Cardiovasculares: hipotensin (tensin sistlica <90 mmHg) o taquicardia >130 latidos por minuto b. Pulmonares: PO2 <60 mmHg c. Renales: oliguria (<50 ml/h) o valores crecientes de BUN o creatinina d. Hemorragia de vas gastrointestinales 2. Necrosis pancreticaa (vase cuadro 294-4)
3. Obesidada (BMI >29); edad >70
4. Hemoconcentracina (valor hematcrito >44%)
5. Protena C reactiva >150 mg/L 6. Pptido de activacin de tripsingeno a. Criterios de Ranson >3 (no se le puede utilizar cabalmente antes de 48 h)b
b. Puntuacin Apache II >8 (tcnica difcil de realizar)b
a b
Mxima utilidad. Citado a menudo pero menos til.
Nota: BUN, nitrgeno de la urea sangunea (blood urea nitrogen); BMI, ndice de masa corporal (body mass index).
Cuadro 294-4. ndice de gravedad en la pancreatitis aguda Puntos

Grado de pancreatitis aguda Pncreas normal Slo agrandamiento pancretico Inflamacin comparada con el pncreas y la grasa peripancretica Una acumulacin peripancretica de lquido Dos o ms acumulaciones peripancreticas de lquido Grado de necrosis pancretica Sin necrosis Necrosis de un tercio del pncreas Necrosis de la mitad del pncreas Necrosis de ms de la mitad del pncreas 0 2 4 6 0 1 2 3 4
ndice de gravedad CT (CTSI) = grado CT + puntuacin de necrosis (0-10)
Aunque hay una o ms anomalas radiolgicas en ms de 50% de los pacientes, los datos son inconstantes e inespecficos. El principal valor de las radiografas ordinarias [trax; estudios de rin, urter y vejiga (kidney, ureter and bladder, KUB)] en la pancreatitis aguda consiste en ayudar a excluir otros diagnsticos, sobre todo una vscera perforada. Las radiografas del tubo digestivo superior han sido sustituidas por ecografa y tomografa computadorizada (computed tomography, CT). Esta ltima puede confirmar la sospecha clnica de pancreatitis aguda incluso en caso de valores normales de amilasa srica. Es de destacar el hecho de que la CT es bastante til para indicar la gravedad de la pancreatitis aguda y el riesgo de morbilidad y de mortalidad (vase ms adelante). La ecografa y los estudios con radionclidos [gammagrafas con cido N-pisopropilacetanilida-iminodiactico (PIPIDA) y con cido 2,6-dimetiliminodiactico heptico (HIDA)] sirven para valorar los clculos vesiculares y las vas biliares en la pancreatitis aguda. Los
estudios radiolgicos tiles en el diagnstico de la pancreatitis aguda se exponen en el captulo 293 y se resumen en el cuadro 293-1.
Diagnstico
Cualquier dolor agudo intenso en el abdomen o la espalda debe sugerir una pancreatitis aguda. Se suele considerar el diagnstico cuando un paciente con posible predisposicin a la pancreatitis presenta dolor abdominal intenso y constante, nuseas, vmitos, fiebre, taquicardia y signos anormales en la exploracin abdominal. Los anlisis de laboratorio a menudo revelan leucocitosis, radiografas anormales de abdomen y de trax, hipocalcemia e hiperglucemia. El diagnstico se confirma habitualmente al hallar un valor elevado de amilasa o lipasa en suero. Como es lgico, no todos estos datos han de estar presentes para establecer el diagnstico. El diagnstico diferencial debe hacerse con los siguientes trastornos: 1) vscera perforada, sobre todo lcera pptica, 2) colecistitis aguda y clico biliar, 3) obstruccin intestinal aguda, 4) oclusin vascular mesentrica, 5) clico renal, 6) infarto de miocardio, 7) aneurisma disecante de aorta, 8) enfermedades del tejido conjuntivo con vasculitis, 9) neumona y 10) cetoacidosis diabtica. La lcera duodenal perforante por lo comn puede identificarse mediante radiografa o endoscopia del tubo digestivo superior. Una lcera duodenal perforada se diagnostica con facilidad por la presencia de aire intraperitoneal libre. Puede resultar difcil diferenciar la colecistitis aguda de la pancreatitis aguda, ya que ambas enfermedades se pueden acompaar de valores elevados de amilasa srica. El dolor originado en las vas biliares es de comienzo lento, est lateralizado hacia la derecha y no se suele acompaar de leo; la ecografa y la gammagrafa con radionclidos son tiles para establecer el diagnstico de colelitiasis y de colecistitis. La obstruccin intestinal por factores mecnicos se puede diferenciar de la pancreatitis por el antecedente de dolor de tipo clico, datos en la exploracin abdominal y cambios caractersticos de obstruccin mecnica en las radiografas de abdomen. La oclusin vascular mesentrica aguda suele ser evidente en ancianos debilitados con leucocitosis intensa, distensin abdominal y diarrea sanguinolenta, en los que la paracentesis permite obtener un lquido sanguneo y la arteriografa muestra oclusin vascular. Sin embargo, en
los pacientes con infarto intestinal estn aumentados los valores de amilasa tanto del suero como del lquido peritoneal. El lupus eritematoso generalizado y la poliarteritis nudosa se pueden confundir con pancreatitis, sobre todo porque esta ltima puede presentarse como una complicacin de esas enfermedades. La cetoacidosis diabtica a menudo se acompaa de dolor abdominal y de valores elevados de amilasa srica total, por lo que se asemeja bastante a la pancreatitis; sin embargo, en la cetoacidosis diabtica los valores de lipasa y de isoamilasa pancretica sricas no estn elevados.
Evolucin de la enfermedad y complicaciones

Es importante identificar a las personas con pancreatitis aguda que tienen un mayor peligro de fallecer. Son difciles de utilizar los sistemas de puntuacin de mltiples factores (Ranson, Imrie, Apache II), tienen escasa capacidad predictiva y los clnicos no los han aceptado unnimemente. En el cuadro 294-2 se presentan los indicadores bsicos de un ataque grave de pancreatitis; entre ellos se incluyen >70 aos de edad, ndice de masa corporal (body mass index, BMI) >30, valor hematcrito >44%, protena C reactiva en la hospitalizacin >150 mg/100 ml, y valores altos del pptido de activacin de tripsingeno (trypsinogen activation peptide, TAP) en orina. Sin embargo, es el fallo de rganos, en que predomina la insuficiencia pulmonar (PO2 <60 mmHg), el que rige el pronstico en la mayor parte de los enfermos difciles de tratar. Otros factores clave son presencia de choque (tensin sistlica <90 mmHg o taquicardia >130 latidos por minuto [lpm]), insuficiencia renal [creatinina srica >177 mol/L (>2.0 mg/100 ml)] y hemorragia de vas gastrointestinales (prdida de ms de 500 ml/24 h). El elevado ndice de mortalidad en estos pacientes graves se debe en gran medida a la infeccin y justifica la intervencin y vigilancia radiolgicas intensivas o el uso de medios radiolgicos y quirrgicos, como se expondr en detalle. En el cuadro 294-3 se enumeran las complicaciones locales y generales de la pancreatitis aguda. Los pacientes a menudo presentan una masa inflamatoria en las primeras dos o tres semanas despus de la pancreatitis. Esto puede deberse a necrosis pancretica (con o sin infeccin), o puede tratarse de un absceso o un seudoquiste (vase ms adelante). Entre las complicaciones generalizadas se encuentran alteraciones pulmonares, cardiovasculares, hematolgicas, renales, metablicas y del sistema nervioso central. La pancreatitis y la hipertrigliceridemia constituyen una asociacin en la que an no se comprenden bien la causa y el efecto. Sin embargo, es posible extraer varias conclusiones razonables. En primer lugar, la hipertrigliceridemia puede preceder, y aparentemente causar, la pancreatitis. En segundo lugar, la gran mayora de los pacientes con pancreatitis aguda (>80%) no presentan hipertrigliceridemia. Tercero, casi todos los pacientes con pancreatitis e hipertrigliceridemia tienen alteraciones previas en el metabolismo de las lipoprotenas. Cuarto, muchos de los enfermos con esta asociacin tienen hipertrigliceridemia persistente tras recuperarse de la pancreatitis y son propensos a padecer episodios recurrentes de pancreatitis. En quinto lugar, cualquier factor (p. ej., frmacos o alcohol) que provoque un aumento brusco de los valores sricos de triglicridos hasta ms de 11 mmol/L (1 000 mg/100 ml) puede desencadenar un ataque de pancreatitis posiblemente asociado a complicaciones importantes e
incluso resultar letal. Para prevenir el riesgo de desencadenar una pancreatitis, antes de iniciar un tratamiento hormonal sustitutivo con estrgenos en mujeres posmenopusicas se deben determinar los triglicridos sricos en ayunas. Los valores en ayunas <3.4 mmol/L (300 mg/100 ml) no conllevan riesgo alguno, en tanto que los que rebasan 8.5 mmol/L (750 mg/100 ml) tienen elevada probabilidad de que surja pancreatitis. Por ltimo, los sujetos con deficiencia de apolipoprotena CII tienen mayor incidencia de pancreatitis; dicha apolipoprotena activa la lipoproteinlipasa, que es importante en la eliminacin de quilomicrones de la corriente sangunea.
Cuadro 294-3. Complicaciones de la pancreatitis aguda

LOCALES Necrosis Estril Infectada Acumulacin de lquido pancretico Absceso pancretico Seudoquiste pancretico Dolor Rotura Hemorragia Infeccin Obstruccin del tubo digestivo (estmago, duodeno, colon) Ascitis pancretica Rotura del conducto pancretico principal Seudoquiste con escape Afeccin de rganos vecinos por pancreatitis necrosante Hemorragia intraperitoneal masiva Trombosis de vasos sanguneos (vena esplnica, vena porta) Infarto intestinal Ictericia obstructiva GENERALES Pulmonares Derrame pleural Atelectasia Absceso mediastnico Neumonitis
Sndrome apneico del adulto Cardiovasculares Hipotensin Hipovolemia Muerte sbita Cambios inespecficos de ST-T en el electrocardiograma que simulan infarto de miocardio Derrame pericrdico Hematolgicas Coagulacin intravascular diseminada Hemorragia digestivaa
lcera pptica Gastritis erosiva Necrosis pancretica hemorrgica con erosin hacia grandes vasos sanguneos Trombosis de la porta, varices hemorrgicas Renales Oliguria Hiperazoemia Trombosis de arteria o vena renales Necrosis tubular aguda Metablicas Hiperglucemia Hipertrigliceridemia Hipocalcemia Encefalopata Ceguera sbita (retinopata de Purtscher) Sistema nervioso central Psicosis Embolia grasa Necrosis grasa Tejido subcutneo (ndulos eritematosos) Hueso Varios (mediastino, pleura, sistema nervioso)
a
Agravadas por alteraciones de la coagulacin (coagulacin intravascular diseminada).
La retinopata de Purtscher, una complicacin relativamente rara, se manifiesta por prdida de visin repentina y grave en un paciente con pancreatitis aguda. Se caracteriza por un aspecto peculiar del fondo del ojo, con manchas algodonosas y hemorragias circunscritas a un rea limitada por la papila ptica y la mcula; se cree que se debe a la oclusin de la arteria retiniana posterior con agregados de granulocitos. Las dos causas ms frecuentes de pancreatitis aguda son alcoholismo y enfermedad de las vas biliares; otras causas se enumeran en el cuadro 294-1. El riesgo de pancreatitis aguda en pacientes con al menos un clculo menor de 5 mm de dimetro es cuatro veces mayor que el de pacientes con clculos grandes. Sin embargo, tras un estudio ordinario no se identificar una causa especfica en alrededor del 30% de los pacientes. Es importante sealar que en 4 a 7% de los pacientes los estudios ecogrficos no conseguirn detectar clculos biliares, sobre todo si se trata de microlitiasis, barro biliar, o ambos. En una serie de 31 pacientes diagnosticados inicialmente de pancreatitis aguda idioptica, se comprob que 23 tenan colelitiasis oculta. De este modo, alrededor de dos tercios de los pacientes con pancreatitis aguda recurrente sin causa obvia tienen en realidad colelitiasis oculta debida a microlitiasis. Los estudios de los aspirados duodenales en tales casos a menudo revelan la presencia de cristales de colesterol, que confirman el diagnstico. Otras enfermedades de las vas biliares y de los conductos pancreticos que pueden causar pancreatitis aguda son coledococele, tumores ampollares, pncreas dividido, y clculos, estenosis y tumores del conducto pancretico. Alrededor de 2 a 4% de los pacientes con carcinoma de pncreas se presentan con pancreatitis aguda.
Pancreatitis recurrente
Alrededor de 25% de los enfermos que han presentado un ataque de pancreatitis aguda sufren recidivas. Los dos factores etiolgicos ms comunes son alcoholismo y colelitiasis. En individuos con pancreatitis recurrente sin una causa manifiesta, entre las entidades por incluir en el diagnstico diferencial estar una enfermedad oculta de vas biliares, incluyendo microlitiasis, hipertrigliceridemia, farmacoterapia, cncer de pncreas, disfuncin del esfnter de Oddi, pncreas dividido, fibrosis qustica y cncer pancretico (cuadro 294-1).
Pancreatitis en pacientes con SIDA

La incidencia de pancreatitis aguda es mayor en los pacientes con SIDA por dos razones: 1) la gran incidencia de infecciones que afectan al pncreas, como las causadas por citomegalovirus, Cryptosporidium y el complejo Mycobacterium avium, y 2) el uso frecuente de medicamentos como didanosina, pentamidina y trimetoprim-sulfametoxazol por pacientes con SIDA (cap. 173).
Tratamiento
En la mayora de los pacientes (85 a 90%) con pancreatitis aguda, la enfermedad es de evolucin limitada y cede espontneamente, en general tres a siete das despus de instaurado el tratamiento. Las medidas habituales son: 1) analgsicos para el dolor, 2) lquidos y coloides intravenosos para mantener un volumen intravascular normal, 3) no dar alimentos por va oral y 4)
aspiracin nasogstrica para disminuir la liberacin de gastrina en el estmago y evitar que el contenido gstrico pase al duodeno. Sin embargo, ensayos controlados recientes han demostrado que la aspiracin nasogstrica no ofrece ventajas claras en el tratamiento de las pancreatitis leves a moderadamente graves. Por tanto, su uso deber considerarse de eleccin y no obligado. En cuatro modelos experimentales distintos de pancreatitis aguda se demostr que prcticamente se suprime la secrecin pancretica estimulada por CCK. Esto probablemente explica por qu los frmacos inhibidores de la secrecin pancretica en la pancreatitis aguda no aportan ningn efecto teraputico beneficioso. Por sta y por otras razones, los frmacos anticolinrgicos no estn indicados en la pancreatitis aguda. Adems de la aspiracin nasogstrica y de los frmacos anticolinrgicos, otros tratamientos destinados a "poner a descansar al pncreas" por inhibicin de la secrecin pancretica no han modificado el curso de la enfermedad. Aunque se han utilizado antibiticos en el tratamiento de la pancreatitis aguda, ensayos prospectivos aleatorizados han demostrado que su uso no resulta beneficioso en la pancreatitis aguda de intensidad leve o moderada. Sin embargo, los datos experimentales actuales favorecen el empleo de antibiticos profilcticos en las pancreatitis agudas necrosantes. Los datos de un metaanlisis reciente de investigaciones con testigos en que se compararon la profilaxis con antibiticos y la decisin de no hacerla en pacientes de pancreatitis necrosante aguda, indic disminucin significativa en 21% de los casos de sepsis [nmero necesario por tratar (number needed to treat, NNT) = 5] y de 12% en la cifra de mortalidad (NNT = 8). Se recomienda la profilaxis temprana con antibiticos en personas con necrosis pancretica corroborada; sin embargo, no se ha definido del todo cules son los frmacos ptimos y la duracin del tratamiento. La recomendacin actual es usar un antibitico generalizado como imipenem-cilastatina a razn de 500 mg tres veces al da durante dos semanas. Adems, debido a que la infeccin secundaria del tejido pancretico necrtico (absceso, seudoquiste o conductos biliares obstruidos, coledocolitiasis complicada con colangitis ascendente) contribuye en gran medida a la mortalidad tarda por pancreatitis, el tratamiento antibitico correcto de la infeccin establecida es muy importante. Se han estudiado otros muchos frmacos en ensayos clnicos prospectivos controlados y no han resultado eficaces en el tratamiento de la pancreatitis aguda. La lista, que por supuesto no es completa, comprende glucagon, bloqueadores H2, inhibidores de proteasas (como aprotinina), glucocorticoides, calcitonina, antiinflamatorios no esteroideos (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) y lexiplafant, un inhibidor del factor activador de plaquetas. Un reciente metaanlisis con somatostatina, octretido y la antiproteasa gabexato mesilato en el tratamiento de la pancreatitis aguda sugiri que: 1) el octretido reduce la mortalidad, pero no cambia la tasa de complicaciones, y 2) el gabexato no influye en la tasa de mortalidad, pero reduce la lesin pancretica. La infeccin intraabdominal por Candida durante la pancreatitis aguda necrosante est aumentando en frecuencia y se asocia con un incremento de la tasa de mortalidad. En un ensayo representativo
se encontr esta infeccin en 13 de 37 casos y se asoci con mortalidad cuatro veces mayor que la asociada con la infeccin intraabdominal slo por bacterias. Dado el impacto que tiene la infeccin por Candida sobre la mortalidad en la pancreatitis necrosante aguda y el evidente beneficio del tratamiento antibitico profilctico, estos datos sugieren que se deben utilizar precozmente los antifngicos. La tomografa computadorizada (CT), sobre todo la CT dinmica con realce de contraste (contrastenhanced dynamic CT, CECT), aporta informacin vlida sobre la gravedad y el pronstico de la pancreatitis aguda (fig. 294-1 y cuadro 294-4). En particular, la CECT permite determinar la presencia y extensin de la necrosis pancretica. Estudios recientes indican que la probabilidad de pancreatitis prolongada o de complicacin grave es insignificante cuando el ndice de gravedad determinado por CT es de uno o dos, y es baja cuando es de tres a seis. Sin embargo, los pacientes con puntuaciones de siete a 10 tenan 92% de morbilidad y 17% de mortalidad. La necrosis aparece en 20 a 30% de los pacientes, los cuales tienen tasa de morbilidad >20%, mientras que los que no presentan necrosis tienen morbilidad <10% y tasa de mortalidad insignificante. Los datos de unos cuantos estudios retrospectivos han despertado dudas y preocupacin de que el uso del medio de contraste intravenoso en los comienzos de la pancreatitis aguda pudiera intensificar la necrosis pancretica. Sin embargo, dado que no se cuenta con estudios prospectivos en seres humanos, es razonable reservar la prctica de CECT para personas con pancreatitis grave o en las que se sospechan complicaciones spticas locales. El individuo con pancreatitis leve o moderada por lo comn necesita recibir soluciones intravenosas, ser sometido a ayuno, y tal vez aspiracin nasogstrica durante dos a cuatro das. Entre el tercer y sexto das a menudo se comienza a implementar una dieta a base de lquidos claros, y entre el quinto y el sptimo das una dieta normal. La decisin de reiniciar la ingesta por la boca suele basarse en los criterios siguientes: 1) decremento o resolucin del dolor abdominal; 2) el paciente siente hambre, y 3) mejora de la disfuncin de rganos en caso de estar presente. La elevacin de los valores de amilasa-lipasa sricos o la persistencia de cambios inflamatorios detectados en la CT no deben ser elementos en contra de alimentar a un sujeto asintomtico y hambriento. En este sentido, quiz durante semanas o meses no se normalicen los cambios inflamatorios en la CT y persistan las elevaciones en la amilasa-lipasa srica. El individuo con pancreatitis fulminante sin remisin por lo comn necesita volmenes extraordinarios de soluciones y atencin muy precisa de complicaciones como colapso cardiovascular, insuficiencia respiratoria e infeccin pancretica; esta ltima se tratar con una combinacin de tcnicas radiolgicas y quirrgicas (vase ms adelante). Estudios tempranos no comparativos sugirieron que era til en la pancreatitis grave el lavado peritoneal a travs de un catter percutneo para dilisis, pero nuevas investigaciones indican que tal estrategia no influye en la culminacin de los ataques. Hay que emprender el desbridamiento quirrgico intensivo del pncreas (extirpacin de tejido necrtico) poco despus de que se confirme la presencia de necrosis infectada, y a veces se necesitan mltiples operaciones. El ndice de mortalidad en la pancreatitis necrosante aguda estril es de alrededor de 10%, por lo cual habr que pensar en la realizacin de laparotoma con drenaje adecuado y extraccin del tejido necrtico, si con las medidas ordinarias no
se frena ni evita el deterioro del paciente. El empleo de nutricin parenteral permite el apoyo y sostn nutricionales en casos de pancreatitis grave, aguda o tarda, en sujetos que no pueden ingerir normalmente alimentos. Algunos estudios han demostrado que la alimentacin enteral por medio de una sonda nasoyeyunal, por la que se introducen alimentos en un punto distal al ligamento de Treitz, se acompaa de una cifra menor de complicaciones que incluyen infecciones, cuando se compararon con los resultados obtenidos con la nutricin parenteral total. Los pacientes con pancreatitis grave debida a clculos biliares pueden mejorar de manera impresionante si se realiza una papilotoma en las primeras 36 a 72 h del ataque. Estudios recientes indican que slo los pacientes con pancreatitis por clculos biliares que pertenecen al grupo de los muy graves deben ser considerados candidatos para una ERCP de urgencia. Por ltimo, el tratamiento de los pacientes con pancreatitis asociada a hipertrigliceridemia consiste en las siguientes medidas: 1) prdida de peso hasta el ideal, 2) dieta baja en grasas, 3)ejercicio, 4) evitacin del alcohol y de los frmacos que puedan elevar los triglicridos sricos (es decir, estrgenos, vitamina A, tiazidas y antiadrenrgicos beta) y 5) control de la diabetes.
FIGURA 294-1.
Pancreatitis aguda: evolucin seguida mediante CT. A. CT abdominal con realce de contraste, obtenida al ingreso de un paciente con signos clnicos de pancreatitis aguda. Obsrvese la densidad ligeramente disminuida del cuerpo del pncreas a la izquierda de la lnea media (flecha). Hay algunas hebras lineales en la grasa peripancretica, que hacen pensar en inflamacin (flechas abiertas). Se aprecia una pequea cantidad de lquido en el espacio perirrenal anterior (cabeza de flecha). B. Nueve das despus del ingreso hay un notable empeoramiento con inflamacin importante del pncreas, que se manifiesta por desplazamiento anterior de la pared posterior del estmago (flechas), mayor inflamacin de la grasa peripancretica y aumento del derrame pancretico en el espacio perirrenal anterior y alrededor de la vena esplnica (flechas abiertas). (Cortesa del Dr. PR Ros, University of Florida College of Medicine.)
Necrosis pancretica infectada, absceso y seudoquiste de pncreas

Es preciso diferenciar la necrosis pancretica infectada del absceso pancretico. El primer trastorno es una infeccin difusa de un pncreas necrtico con inflamacin aguda, que ocurre en las dos primeras semanas siguientes al inicio de una pancreatitis. En cambio, el absceso pancretico es una acumulacin lquida de pus de escasa definicin que evoluciona a lo largo de un perodo ms prolongado, a menudo en cuatro a seis semanas. Tiende a representar una menor amenaza para la vida del paciente y se asocia a una tasa inferior de mortalidad quirrgica. La necrosis pancretica infectada debe tratarse mediante desbridamiento quirrgico, debido a que el componente slido del pncreas infectado no puede tratarse con evacuacin percutnea con gua radiolgica. El absceso pancretico puede tratarse mediante ciruga o, en casos concretos, mediante drenaje percutneo. En 40 a 60% de los pacientes el pncreas necrtico contrae una infeccin secundaria, generalmente por bacterias gramnegativas de origen alimentario. El hecho de si se produce o no la infeccin depende de varios factores, entre ellos el alcance de la necrosis pancretica y peripancretica, el
grado de isquemia e hipoperfusin pancreticas y la presencia de insuficiencia orgnica o multiorgnica. Se puede lograr el diagnstico precoz de la infeccin pancretica mediante aspiracin con aguja guiada por CT. En un estudio, se llev a cabo una investigacin de 60 pacientes (5% de todos los ingresos por pancreatitis aguda) en los que se sospechaba una infeccin pancretica, basndose en la existencia de fiebre, leucocitosis y CT anormal (seudoquiste o acumulacin de lquido extrapancretico). Es de destacar que 60% de estos pacientes tuvieron una infeccin pancretica y que 55% de estas infecciones se produjeron en las dos primeras semanas. Estos datos indican que slo la aspiracin dirigida permite distinguir de forma fiable la necrosis pancretica estril de la infectada. Se menciona a continuacin un conjunto de directrices para los pacientes que satisfacen los criterios de seleccin mencionados: 1) los seudoquistes se deben aspirar de inmediato, ya que ms de 50% de ellos pueden estar infectados; 2) no es necesario aspirar las acumulaciones de lquido pancretico con tanta premura, porque la mayora son estriles; 3) si un pncreas necrtico en un principio es estril, pero la fiebre y la leucocitosis persisten, se debe observar el proceso durante varios das antes de considerar la reaspiracin, dado que a menudo se produce una mejora clnica, y 4) si la fiebre y la leucocitosis reaparecen despus de un perodo sin sntomas, se debe considerar la reaspiracin. La pancreatitis grave en presencia de tres o ms factores de riesgo, la pancreatitis posoperatoria, el restablecimiento de la alimentacin por va oral antes de tiempo, la realizacin prematura de la laparotoma y el uso tal vez imprudente de antibiticos predisponen al desarrollo de un absceso pancretico, que ocurre en 3 a 4% de los pacientes con pancreatitis aguda. El absceso pancretico tambin puede aparecer por una comunicacin entre un seudoquiste y el colon, despus de drenaje quirrgico insuficiente de un seudoquiste o tras la aspiracin de un seudoquiste. Los signos caractersticos del absceso son fiebre, leucocitosis, leo y rpido deterioro de un paciente que se recuperaba de la pancreatitis. Sin embargo, en ocasiones las nicas manifestaciones son fiebre persistente y signos de inflamacin pancretica ininterrumpida. El drenaje de los abscesos pancreticos mediante tcnicas de cateterismo percutneo, con gua de CT, slo ha tenido xito moderado (resolucin en 50 a 60% de los pacientes). Por tanto, suele requerirse laparotoma con drenaje radical por aspiracin y posiblemente reseccin del tejido necrtico, debido a que la tasa de mortalidad de los abscesos pancreticos que no se drenan se aproxima al 100%. Son frecuentes los abscesos mltiples y a menudo es preciso volver a operar. Los seudoquistes del pncreas son acumulaciones de tejido, lquido, detritos, enzimas pancreticas y sangre que se forman en el plazo de una a cuatro semanas despus del inicio de la pancreatitis aguda y que aparecen en ~15% de los pacientes. A diferencia de los verdaderos quistes, los seudoquistes carecen de revestimiento epitelial y las paredes estn compuestas de tejido necrtico, tejido de granulacin y tejido fibroso. Es frecuente la rotura del sistema de conductos pancreticos. Sin embargo, la evolucin posterior de esta rotura es notablemente variable, desde la curacin espontnea al escape continuo de jugo pancretico, responsable de una ascitis a tensin. Los
seudoquistes estn precedidos de pancreatitis en 90% de los casos y de un traumatismo en 10%. Alrededor de 85% de los seudoquistes se localizan en el cuerpo o la cola del pncreas, y 15% en la cabeza. Algunos pacientes tienen dos o ms de ellos. El sntoma de presentacin habitual es dolor abdominal con irradiacin a la espalda o sin ella. En la porcin media o izquierda de la regin superior del abdomen suele encontrarse una masa palpable e hipersensible. La amilasa srica aumenta en 75% de los pacientes en algn momento de su enfermedad y puede presentar notables fluctuaciones. En 75% de los casos, los seudoquistes desplazan alguna parte del aparato digestivo en las radiografas (fig. 294-2). Sin embargo, la ecografa es fiable para detectar seudoquistes. Esta tcnica tambin diferencia un pncreas edematoso de uno inflamado, que puede originar una masa palpable y un seudoquiste verdadero. Adems, los estudios ecogrficos seriados indican si se ha resuelto un seudoquiste. La CT complementa el uso de la ecografa en el diagnstico del seudoquiste pancretico (fig. 294-2), sobre todo cuando ste se infecta.
FIGURA 294-2.
Seudoquiste de pncreas. A. Radiografa de la porcin superior del tubo digestivo que muestra el desplazamiento del estmago por el seudoquiste. B. Ecografa que muestra un seudoquiste (cyst). GB, vescula biliar (gallbladder); MPV, vena porta (portal vein). Por detrs del gran seudoquiste se ve la cabeza calcificada del pncreas. Se visualiza un conducto coldoco (asterisco) dilatado. C. CT que muestra un seudoquiste. Advirtase la gran acumulacin de lquido lobulado (flechas) que rodea la cola del pncreas (puntas de flechas). Obsrvese tambin el delgado anillo denso en la periferia que representa la cpsula fibrosa del seudoquiste. D. CT espiral que muestra un seudoquiste (flecha pequea) con un seudoaneurisma (rea clara en el seudoquiste). Obsrvese la demostracin del conducto pancretico principal (flecha grande), aunque este conducto est mnimamente dilatado por la ERCP. (A y B, cortesa del Dr. CE Forsmark, University of Florida College of Medicine; C y D, cortesa del Dr. PR Ros, University of Florida College of Medicine.)
En estudios ecogrficos, los seudoquistes se resolvieron en 25 a 40% de los pacientes. Debe considerarse el drenaje de los seudoquistes mayores de 5 cm de dimetro y que persisten ms de seis semanas. Estudios recientes sobre la evolucin natural del proceso han indicado que el tratamiento expectante no intervencionista es la conducta ms indicada en pacientes especficos con sntomas mnimos y sin signos de consumo activo de alcohol, en los que el seudoquiste parece maduro en la radiografa y no se asemeja a una neoplasia qustica. Un nmero significativo de estos seudoquistes se resuelve espontneamente transcurridas ms de seis semanas de su formacin. Adems, estos estudios demuestran que el tamao grande de un seudoquiste no constituye una indicacin absoluta para el tratamiento intervencionista, y que muchas acumulaciones peripancreticas de lquido detectadas en la CT en casos de pancreatitis aguda se resuelven por s
solas. En los casos en que no se produce la resolucin espontnea pueden aparecer complicaciones graves, como: 1) dolor causado por la expansin de la lesin y la presin sobre otras vsceras, 2) rotura, 3) hemorragia y 4) absceso. La rotura de un seudoquiste pancretico es una complicacin particularmente grave. Casi siempre sobreviene choque y la mortalidad vara desde 14% si la rotura no se asocia a hemorragia, hasta ms del 60% si se produce dicha asociacin. La rotura y la hemorragia son las principales causas de mortalidad en el seudoquiste pancretico. Debe sospecharse una hemorragia por seudoquiste ante la trada de datos de aumento del tamao de la masa, soplo localizado en dicha masa y disminucin repentina de la hemoglobina y del hematcrito sin signos evidentes de prdida externa de sangre. Por tanto, est indicado el tratamiento conservador en los enfermos estables y sin complicaciones y en los que los estudios seriados con ecografa muestran una disminucin del volumen del seudoquiste. En cambio, si ste aumenta de volumen y se complica con rotura, hemorragia o absceso se debe intervenir quirrgicamente. Mediante gua ecogrfica o de CT, los seudoquistes crnicos estriles se pueden tratar de manera segura con aspiracin por aguja, nica o repetida, o mediante drenaje ms prolongado con catter, con una tasa de resultados satisfactorios de 45 a 75%. En los seudoquistes infectados, esta tasa es considerablemente menor (40 a 50%). Los enfermos que no responden al drenaje requieren tratamiento quirrgico, que consiste en drenaje interno o externo del quiste. Se desarrollan seudoaneurismas hasta en 10% de los pacientes con pancreatitis aguda en lugares que reflejan la distribucin de los seudoquistes y las acumulaciones de lquido (fig. 294-2D . La arteria esplnica es la afectada con mayor frecuencia, seguida de las arterias pancreticas duodenales inferior y superior. El diagnstico debe sospecharse en pacientes con pancreatitis que presentan hemorragia digestiva alta sin una causa evidente o en aqullos en que se demuestra una lesin realzada con contraste dentro de un posible seudoquiste o junto a l por medio de cortes finos de CT. Para confirmar el diagnstico es necesaria la arteriografa.
Ascitis pancretica y derrames pleurales del pncreas

La ascitis pancretica suele deberse a la rotura del conducto pancretico principal, que a menudo se asocia a una fstula interna entre el conducto y la cavidad peritoneal o a un seudoquiste que deja escapar su contenido (cap. 39). Debe sospecharse ascitis pancretica en un paciente que presenta aumento de la amilasa srica, y que tambin tiene cifras elevadas de albmina [>30 g/L (>3 g/100 ml)] y un aumento notable de amilasa en el lquido asctico. El lquido de la ascitis pancretica verdadera suele tener concentracin de amilasa >20 000 U/L a consecuencia del conducto roto o del escape del seudoquiste. Pueden encontrarse elevaciones de menor importancia en el lquido peritoneal de pacientes con pancreatitis aguda. Adems, la ERCP suele demostrar el paso del material de contraste desde el conducto pancretico principal, o un seudoquiste, a la cavidad peritoneal. Hasta 15% de los pacientes con seudoquistes tiene ascitis pancretica concurrente. En el diagnstico diferencial es preciso descartar carcinomatosis intraperitoneal, peritonitis tuberculosa, pericarditis constrictiva y sndrome de Budd-Chiari. Si la rotura del conducto pancretico es posterior, se puede desarrollar una fstula interna entre
dicho conducto y el espacio pleural, produciendo un derrame pleural que suele localizarse en el lado izquierdo y que a menudo es masivo. Con frecuencia esta complicacin requiere toracocentesis o drenaje con sonda torcica.
Tratamiento
El tratamiento suele consistir en aspiracin nasogstrica y alimentacin parenteral para disminuir la secrecin pancretica. Adems, se realiza una paracentesis para eliminar el lquido de la cavidad abdominal y, cabe esperar, para sellar la fuga. El anlogo de la somatostatina de accin larga octretido, que inhibe la secrecin pancretica, tambin es til en la ascitis y el derrame pleural pancretico. Si la ascitis sigue reapareciendo al cabo de dos a tres semanas de tratamiento mdico, se debe intervenir quirrgicamente al paciente, previa pancreatografa para definir la anatoma del conducto anormal. La rotura de un conducto pancretico principal tambin puede tratarse de forma eficaz mediante la colocacin de un tubo expansible. En los casos en que la ERCP identifica dos o ms lugares de extravasacin, es improbable que el paciente responda al tratamiento conservador o a la colocacin de un tubo expansible.
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Pancreatitis crnica e insuficiencia pancretica exocrina
Consideraciones generales y etiolgicas

Las pancreatopatas inflamatorias crnicas se pueden presentar como episodios de inflamacin aguda en un pncreas previamente lesionado o como una lesin crnica con dolor persistente o malabsorcin. Las causas de la pancreatitis crnica recidivante son similares a las de la pancreatitis aguda (cuadro 294-1), salvo que suele haber un nmero considerable de casos de origen indeterminado. Adems, la pancreatitis asociada a litiasis biliar es de naturaleza predominantemente aguda o aguda recidivante. Casi siempre se realiza la colecistectoma despus del primer o segundo ataque de pancreatitis calculosa. Los pacientes con pancreatitis crnica pueden presentar dolor abdominal persistente, con esteatorrea o sin ella, y en algunos casos (~15%) hay esteatorrea sin dolor. Los enfermos con pancreatitis crnica que presentan destruccin extensa del pncreas (es decir, conservan menos de 10% de funcin exocrina) padecen esteatorrea y azotorrea. Entre los estadounidenses adultos, el alcoholismo es la causa ms frecuente de insuficiencia pancretica exocrina con manifestaciones clnicas, mientras que en los nios la causa ms frecuente es fibrosis qustica. Hasta en 25% de los adultos con pancreatitis crnica en Estados Unidos se desconoce la causa, es decir, tienen una pancreatitis crnica idioptica. Por consiguiente, esta ltima es la causa principal de la forma crnica no alcohlica de la enfermedad en adultos estadounidenses. En una serie reciente se hicieron estudios genticos en 39 pacientes con la forma idioptica. Se identificaron mutaciones de CFTR en 17 sujetos y nueve en el gen inhibidor de la tripsina (PSTI). El riesgo de pancreatitis aument 14 veces con el hecho de poseer la mutacin de PSTI, 40 veces si el sujeto tena dos copias anormales de CFTR y 600 veces si tena los dos elementos. Por consiguiente, el riesgo de pancreatitis mostr un patrn de herencia complejo y alcanz su nivel mximo en individuos con anormalidades de los conductos pancreticos (CFTR) y de los cinos (PSTI). Los datos de referencia sugieren que PSTI es un gen modificador de la pancreatitis crnica idioptica vinculada con CFTR. La informacin actual indica que alrededor de 15% de los pacientes con pancreatitis crnica idioptica tienen una base gentica para su trastorno. No se han dilucidado las consecuencias que tales descubrimientos tienen en la teraputica y el pronstico. En otras partes del mundo una causa frecuente es malnutricin proteinocalrica profunda. En algunos pases, y en particular Japn e Italia, ha surgido un gran inters por la pancreatitis
crnica autoinmunitaria. Los estudiosos japoneses han descrito una entidad particular en que se detectan autoanticuerpos en la sangre, mayores valores de IgG srica, vnculo con otros trastornos autoinmunitarios como cirrosis biliar primaria y enteropata inflamatoria, as como agrandamiento difuso del pncreas y angostamiento irregular del conducto de Wirsung. Los sntomas por lo comn son leves, sin ataques de recidiva agudos de la enfermedad, y los pacientes por lo comn presentan una reaccin teraputica satisfactoria a los glucocorticoides. Es interesante destacar que pocas veces se observan seudoquistes pancreticos y calcificacin intrapancretica. El tipo mencionado de pancreatitis no es muy frecuente en Estados Unidos, pero todos los grandes centros mdicos han atendido pacientes con la forma autoinmunitaria crnica de la enfermedad. El cuadro 294-5 incluye otras causas de insuficiencia exocrina del pncreas, pero son relativamente infrecuentes.
Cuadro 294-5. Causa de insuficiencia exocrina del pncreas

Alcohol, alcoholismo crnico Pancreatitis idioptica Fibrosis qustica Hipertrigliceridemia Malnutricin proteinocalrica grave con hipoalbuminemia Pancreatitis tropical (frica, Asia) Neoplasias de pncreas y duodeno Ablacin pancretica Operaciones en estmago Gastrectoma subtotal con anastomosis Billroth I Gastrectoma subtotal con anastomosis Billroth II Vagotoma troncal y piloroplastia Gastrinoma (sndrome de Zollinger-Ellison) Pancreatitis hereditaria Pancreatitis traumtica Pancreatitis autoinmunitaria Radioterapia abdominal Hemocromatosis Colangitis esclerosante primaria Cirrosis biliar primaria Sndrome de Shwachman (insuficiencia pancretica y disfuncin de mdula sea) Deficiencia de tripsingeno Deficiencia de enterocinasa Deficiencias aisladas de amilasa, lipasa o proteasas
Deficiencia de antitripsina
Fisiopatologa
Todava no se conocen bien los acontecimientos que inician un proceso inflamatorio en el pncreas y en este apartado no estudiaremos las numerosas hiptesis que se han propuesto. No obstante, en el caso de la pancreatitis alcohlica, se ha sugerido que el defecto primario puede ser la precipitacin de protenas (enzimas espesadas) en los conductos. La obstruccin resultante produce dilatacin de los conductos, atrofia difusa de las clulas acinares, fibrosis y, finalmente, calcificacin de algunos tapones protenicos. Sin embargo, el hecho de que algunos pacientes alcohlicos con pancreatitis aguda recurrente no muestren signos de pancreatitis crnica no apoya esta hiptesis. De hecho, observaciones experimentales y clnicas han demostrado que el alcohol tiene efectos txicos directos sobre el pncreas. Aunque los pacientes con pancreatitis alcohlica suelen consumir grandes cantidades de alcohol, algunos beben muy poco (50 g o menos al da). Por tanto, el consumo prolongado de cantidades socialmente aceptables de alcohol es compatible con el desarrollo de una pancreatitis. Adems, la observacin de una extensa fibrosis pancretica en pacientes que fallecieron durante el primer ataque de pancreatitis alcohlica clnica de carcter agudo apoya la hiptesis de que estos enfermos ya tenan una pancreatitis crnica.
Cuadro clnico
Los pacientes con pancreatitis crnica recidivante pueden tener sntomas idnticos a los de la pancreatitis aguda, pero el dolor puede ser continuo, intermitente o nulo. Todava no se conoce bien la patogenia de este dolor. Aunque clsicamente se describe un dolor epigstrico que se irradia a la espalda, con frecuencia el patrn doloroso es atpico; el dolor puede ser mximo en el cuadrante superior izquierdo o derecho de la espalda, o difuso en toda la regin superior del abdomen; puede ser incluso un dolor referido a la porcin anterior del trax o a la fosa renal. Es caracterstico el dolor persistente y profundo que no responde a los anticidos. A menudo, aumenta con el alcohol y la ingestin de comidas pesadas (sobre todo las ricas en grasa), y en muchos casos es tan intenso que requiere el uso frecuente de narcticos. En la pancreatitis crnica son comunes prdida de peso, anormalidad de las heces y otros sntomas y signos indicativos de malabsorcin (cap. 275). Sin embargo, causa sorpresa la poca frecuencia de los dficit de vitaminas liposolubles que se manifiestan clnicamente. Los datos fsicos en estos pacientes no suelen ser llamativos, de modo que hay discordancia entre la intensidad del dolor abdominal y la escasez de signos fsicos (salvo cierta hipersensibilidad abdominal y una ligera elevacin de la temperatura).
Valoracin diagnstica
(vase tambin cap. 293) En contraste con los casos de pancreatitis aguda recidivante, no suele haber aumento de las cifras de amilasa y lipasa en suero. Las elevaciones de la bilirrubina srica y de la fosfatasa alcalina pueden identificar una colestasis secundaria a una inflamacin alrededor del
coldoco (fig. 294-3). Muchos pacientes presentan intolerancia a la glucosa y algunos presentan hiperglucemia en ayunas.
FIGURA 294-3.
Alteraciones radiolgicas en la pancreatitis crnica. A. Calcificacin pancretica (flechas) y estenosis (estrechamiento) de la porcin intrapancretica del coldoco demostrada por colangiografa transheptica percutnea. B. Calcificacin pancretica (flecha blanca gruesa) demostrada por ecografa. Advirtase el conducto pancretico dilatado (flecha blanca fina) y la vena esplnica (flecha abierta). C. Calcificacin pancretica (flechas verticales) y conducto pancretico dilatado (flecha horizontal) demostrada mediante CT. D. La colangiopancreatografa retrgrada endoscpica muestra una gran dilatacin de los conductos pancreticos (flechas) en un paciente con pancreatitis crnica.
La trada clsica de calcificacin pancretica, esteatorrea y diabetes mellitus suele establecer el diagnstico de pancreatitis crnica e insuficiencia pancretica exocrina, pero slo ocurre en menos de un tercio de los pacientes con pancreatitis crnica. En consecuencia, a menudo hay que realizar una prueba de intubacin como la prueba de estimulacin con secretina, que suele ser anormal cuando se ha perdido 60% o ms de la funcin exocrina del pncreas. Cerca de 40% de los enfermos con pancreatitis crnica tiene malabsorcin de cobalamina (vitamina B12) que se corrige con la administracin oral de enzimas pancreticas. Suele haber una excrecin elevada de grasa fecal (cap. 275), que se puede reducir tambin con la administracin oral de enzimas pancreticas. El tripsingeno srico (cap. 293) y la prueba de excrecin de D-xilosa por orina son tiles en pacientes con "esteatorrea pancretica", ya que la primera ser anormal, mientras que la segunda no suele presentar alteraciones. La disminucin de tripsingeno srico (<20 ng/ml), o un valor de elastasa <100 g/mg de heces, sugieren fuertemente la presencia de insuficiencia exocrina intensa del pncreas. La peculiaridad radiogrfica de la pancreatitis crnica es la presencia de calcificacin diseminada en todo el pncreas (fig. 294-3). La calcificacin pancretica difusa indica que se ha producido una lesin significativa, lo que evita la necesidad de realizar la prueba de la secretina. El alcohol es con
mucho la causa principal de calcificacin pancretica, pero sta tambin puede aparecer en casos de malnutricin proteinocalrica grave, pancreatitis hereditaria, pancreatitis postraumtica, hiperparatiroidismo, tumores de clulas insulares y pancreatitis crnica idioptica. Un estudio prospectivo grande demostr de manera convincente que la calcificacin pancretica disminuye o incluso desaparece espontneamente en un tercio de los enfermos con pancreatitis crnica grave. Este fenmeno tambin puede producirse tras la descompresin de los conductos. La calcificacin del pncreas es un proceso dinmico que no se conoce del todo. Ecografa, CT y ERCP han aadido nuevas dimensiones al diagnstico de las enfermedades del pncreas. Adems de excluir los seudoquistes y el cncer de pncreas, la ecografa y la CT pueden mostrar calcificaciones o conductos dilatados en la pancreatitis crnica (fig. 294-4). La ERCP y la ultrasonografa endoscpica (endoscopic ultrasound, EUS) son mtodos que aportan informacin respecto al estado del conducto de Wirsung y otros de menor calibre. La EUS tambin es til para valorar el parnquima del pncreas. En individuos con pancreatitis inducida por alcohol, la ERCP puede denotar la presencia de un seudoquiste no identificado por la ecografa ni la tomografa computadorizada.
FIGURA 294-4.
Pancreatitis crnica y clculos pancreticos: imgenes de CT y de ERCP. A. En esta CT abdominal con contraste hay signos de atrofia pancretica con mltiples calcificaciones (flechas). Obsrvese la notable dilatacin del conducto pancretico en este corte del cuerpo y la cola (flechas abiertas). B. En el mismo paciente, la ERCP demuestra la dilatacin del conducto pancretico y el clculo que hay en su interior (flechas). Estos signos se correlacionan bien con la imagen de la tomografa computadorizada.
Complicaciones de la pancreatitis crnica

Las complicaciones de la pancreatitis crnica son muy variadas. La malabsorcin de cobalamina (vitamina B12) se presenta en 40% de los pacientes con pancreatitis alcohlica y prcticamente en casi todos los enfermos con fibrosis qustica. Dicha malabsorcin se corrige administrando enzimas pancreticas (que contengan proteasas). Puede deberse a una excesiva captacin de la cobalamina por protenas de unin a cobalamina que no son el factor intrnseco, y que en condiciones normales son destruidas por las proteasas pancreticas y por tanto no compiten con el factor intrnseco por la captacin de cobalamina. Aunque la mayora de los pacientes presentan intolerancia a la glucosa, es muy raro que lleguen a padecer ceto-acidosis diabtica y coma. De igual forma, no son frecuentes las lesiones en rganos terminales (retinopata, neuropata, nefropata) y la aparicin de estas complicaciones debe plantear la posibilidad de una diabetes mellitus concomitante de carcter gentico. En estos enfermos es frecuente la retinopata no diabtica de localizacin perifrica, secundaria a un dficit de vitamina A o de cinc. Se producen derrames en la pleura, el pericardio o el peritoneo con gran contenido de amilasa. Puede ocurrir hemorragia digestiva por lcera pptica, gastritis, seudoquiste que erosiona el duodeno o rotura de varices por trombosis de la vena esplnica debida a inflamacin de la cola del pncreas. Puede haber ictericia, por edema de la cabeza del pncreas que comprime el coldoco, o por colestasis crnica secundaria a una reaccin inflamatoria crnica alrededor de la porcin intrapancretica del coldoco (fig. 294-3). La obstruccin crnica puede causar colangitis y, finalmente, cirrosis biliar. A menudo la necrosis grasa subcutnea se manifiesta como ndulos rojos dolorosos en las extremidades inferiores. El dolor
seo en ocasiones es secundario a una necrosis grasa intramedular. Puede haber inflamacin de articulaciones grandes y pequeas en las extremidades superiores e inferiores. Hay una mayor incidencia de carcinoma pancretico en los enfermos con pancreatitis crnica en los que se ha realizado un seguimiento de dos aos o ms. Veinte aos despus del diagnstico de pancreatitis crnica, el riesgo acumulado de carcinoma de pncreas es de 4%. Quiz la complicacin ms comn y preocupante sea la adiccin a los narcticos.
Tratamiento
El tratamiento de la pancreatitis crnica tiene por objeto corregir los dos problemas principales, a saber, el dolor y la indigestin. Los enfermos con accesos intermitentes de dolor reciben esencialmente el mismo tratamiento que los casos de pancreatitis aguda (vase antes). Los enfermos con dolor intenso y persistente deben abstenerse por completo de ingerir alcohol y evitar las comidas copiosas ricas en grasa. Dado que el dolor suele ser lo suficientemente intenso para requerir la administracin frecuente de narcticos (con la consiguiente adiccin), se han ideado diversos mtodos quirrgicos para aliviarlo. La ERCP permite que el cirujano planifique el procedimiento quirrgico. Si hay estenosis del conducto pancretico, la reseccin local puede mitigar el dolor. Por desgracia, las estenosis localizadas y aisladas no son frecuentes. En la mayora de los pacientes con pancreatitis alcohlica hay afeccin difusa del pncreas y es rara la enfermedad localizada de los conductos que se pueda corregir quirrgicamente. Cuando hay obstruccin y dilatacin de los conductos de carcter primario, la descompresin de dichos conductos puede paliar el dolor de manera eficaz. El alivio del dolor a corto plazo se puede conseguir hasta en un 80% de los enfermos, mientras que el alivio a largo plazo se logra en ~50%. Sin embargo, en algunos de estos pacientes el alivio del dolor slo se puede conseguir resecando de 50 a 95% de la glndula. Aunque en las tres cuartas partes de los casos se logra el alivio deseado, estos enfermos tienden a presentar insuficiencia pancretica endocrina y exocrina, por lo que deben recibir tratamiento sustitutivo con enzimas pancreticas. Es muy importante identificar cuidadosamente a estos pacientes, ya que la ciruga radical est contraindicada en los que estn muy deprimidos, tienen tendencias suicidas o siguen consumiendo alcohol. No se recomiendan mtodos como esplacnicectoma, ganglionectoma celaca y bloqueos nerviosos, ya que suelen producir un alivio transitorio. El tratamiento endoscpico de la pancreatitis crnica puede consistir en esfinterotoma del esfnter pancretico mayor o menor, dilatacin de las estenosis, extraccin de clculos o colocacin de endoprtesis (stent) en el conducto pancretico ventral o dorsal. Aunque muchas de estas tcnicas resultan impresionantes desde el punto de vista tcnico, ninguna se ha investigado en un ensayo aleatorizado en pacientes con pancreatitis crnica. Adems, se han producido complicaciones significativas (pancreatitis aguda, abscesos pancreticos, lesin del conducto pancretico y muerte) hasta en 36% de los pacientes tras la colocacin de la endoprtesis. Tres ensayos doble ciego han demostrado que la administracin de enzimas pancreticas disminuye el dolor abdominal en pacientes con pancreatitis crnica seleccionados. En estos ensayos, se obtuvo el alivio del dolor en 75% de los pacientes evaluados. Los pacientes con mayor probabilidad de
responder a este tratamiento son los que presentan disfuncin pancretica exocrina leve o moderada, como se demuestra por la alteracin de la prueba de la secretina, la normalidad de la absorcin de las grasas y las mnimas alteraciones en la ERCP. Estas observaciones clnicas parecen corresponderse con datos obtenidos en seres humanos y en animales de experimentacin, que demuestran que la secrecin pancretica exocrina es regulada por realimentacin negativa ejercida por la cantidad de proteasas presentes en la luz de la porcin proximal del intestino delgado. En el paciente que presenta dolor abdominal intenso de carcter persistente o continuo, presuntamente secundario a una pancreatitis crnica, parece razonable adoptar la siguiente estrategia diagnstica. Despus de excluir otras causas del dolor (lcera pptica, litiasis biliar, etc.), se debe efectuar una ecografa pancretica. Si no aparece ninguna masa, se puede realizar una prueba de secretina, ya que en casos de pancreatitis crnica y dolor esta prueba suele ser anormal. Si el resultado es anormal (es decir, disminucin de la concentracin de bicarbonato o del volumen producido), se aconseja un ensayo de tres o cuatro semanas con administracin de enzimas pancreticas. Se administran cuatro a ocho comprimidos o cpsulas ordinarios con las comidas y al acostarse. Diversos estudios indican que los pacientes pueden tener una pancreatitis crnica con conductos pequeos y dolor abdominal crnico con una evaluacin radiogrfica normal (ecografa, CT, ERCP), pero con resultados anormales en las pruebas de estimulacin hormonal (prueba de la secretina) o histologa pancretica anormal. Esta pancreatitis crnica de cambios mnimos puede responder bien al tratamiento con enzimas pancreticas (sin recubrimiento entrico) para el alivio del dolor abdominal. Si no se produce una mejora, y sobre todo si el volumen secretado durante la prueba de secretina es muy bajo, se debe efectuar ERCP o EUS. Si se descubre un seudoquiste o una obstruccin ductal localizada, deber considerarse la ciruga. Los pacientes con dilatacin de los conductos pueden ser candidatos a un procedimiento de descompresin ductal, que proporciona alivio a corto plazo hasta en 80% de los pacientes, aunque los resultados a largo plazo se acercan al 50%. Algunos estudios han demostrado que el octetrido es capaz de reducir eficazmente el dolor abdominal en pacientes con enfermedad importante de conductos grandes. Si no se encuentra una lesin operable y el dolor intenso persiste a pesar de la abstinencia del alcohol, puede ser necesario recurrir a la reseccin pancretica subtotal. El tratamiento de la malabsorcin se basa en la administracin sustitutiva de enzimas pancreticas, con las que la diarrea y la esteatorrea suelen mejorar, aunque esta ltima puede no corregirse por completo. El problema principal es la liberacin de suficientes enzimas activas en el duodeno. Se podra eliminar la esteatorrea si se consiguiera hacer llegar 10% de la cantidad normal de lipasa al duodeno en el momento oportuno. Esta concentracin de lipasa no se puede alcanzar con los preparados de enzimas pancreticas disponibles en la actualidad, incluso aunque se administren en grandes dosis. Estos resultados desalentadores tal vez se deban a la desactivacin de la lipasa por el cido gstrico, a un vaciamiento de los alimentos del estmago ms rpido que el de las enzimas pancreticas y a la variacin de la actividad enzimtica de los diversos lotes de extractos pancreticos disponibles en el comercio.
En el paciente habitual, se deben administrar con las comidas dos o tres cpsulas con recubrimiento entrico, o bien ocho comprimidos ordinarios (sin cubierta entrica) de un preparado enzimtico potente. Algunos enfermos que reciben comprimidos ordinarios necesitan tratamiento coadyuvante para mejorar el tratamiento sustitutivo enzimtico. Antagonistas de los receptores H2, bicarbonato sdico e inhibidores de la bomba de protones son coadyuvantes eficaces. Los anticidos con carbonato clcico o hidrxido de magnesio no son tiles y, en realidad, pueden aumentar la esteatorrea. Diversos estudios han descrito la existencia de estenosis del colon en pacientes con fibrosis qustica que reciban dosis extraordinariamente elevadas de preparados pancreticos de gran potencia. Estas lesiones no se han descrito en adultos con pancreatitis crnica. Las medidas de sostn consisten en restriccin diettica y tratamiento farmacolgico del dolor. La dieta debe ser moderada en grasas (30%), de elevado contenido protenico (24%) y baja en carbohidratos (40%). La restriccin de la ingestin de triglicridos de cadena larga puede ser de ayuda en los pacientes que no responden de forma satisfactoria al tratamiento con enzimas pancreticas. Los alimentos que contienen principalmente cidos grasos de cadena media, que no requieren lipasa para su digestin, pueden ser beneficiosos. Debe ponerse especial nfasis en el tratamiento con analgsicos no narcticos. Los pacientes as tratados para el alivio del dolor a menudo desarrollan adiccin a estos frmacos sin que desaparezca el dolor. Los pacientes con insuficiencia pancretica exocrina grave por ingestin de alcohol que continan bebiendo tienen una elevada tasa de mortalidad (en una serie, el 50% de los pacientes que fueron seguidos durante cinco a 12 aos murieron en ese perodo) y morbilidad importante (prdida de peso, lasitud, dficit vitamnico y adiccin a los narcticos). La pancreatitis crnica conlleva importantes costes mdico y social. Un estudio reciente comprob que la pancreatitis provoca la jubilacin en 11% de los pacientes que la padecen, cifra que representa 45% de todas las jubilaciones. En 87% de los pacientes con pancreatitis crnica incapaces de conservar un trabajo remunerado, el alcoholismo fue un factor contribuyente. Los pacientes con pancreatitis crnica consumen adems una proporcin importante de los recursos mdicos. En 1987 en Estados Unidos, este diagnstico fue responsable de 122 000 consultas ambulatorias y de 56 000 ingresos hospitalarios. El dolor puede disminuir si se mantiene la insuficiencia pancretica de carcter grave y progresiva. Si se persiste en la abstinencia y se emplea un tratamiento sustitutivo enrgico para la mala digestin o malabsorcin, los pacientes evolucionan razonablemente bien.
Pancreatitis hereditaria
La pancreatitis hereditaria es una enfermedad infrecuente que se parece a la pancreatitis crnica, salvo por la temprana edad de comienzo y la presencia de factores hereditarios (participa un gen autosmico dominante con penetrancia incompleta). Una investigacin amplia del genoma utilizando anlisis de estirpe gentica permiti identificar el gen de la pancreatitis hereditaria en el cromosoma 7. Las mutaciones en los codones de iones 29 (exn 2) y 122 (exn 3) del gen de tripsingeno catinico originan formas dominantes autosmicas de pancreatitis hereditaria. Las mutaciones del codn 122 originaron sustitucin de la arginina correspondiente por otro
aminocido, por lo regular histidina. La sustitucin, cuando ocurre, elimina un sitio de autodestruccin de tripsina de seguridad, necesario para eliminar la tripsina que es activada prematuramente en el interior de la clula acinar. Estos pacientes sufren ataques repetitivos de dolor abdominal intenso que dura das a semanas. En los ataques agudos puede haber aumento de los valores sricos de amilasa y lipasa, pero por lo comn son normales. Los enfermos terminan por presentar calcificacin del pncreas, diabetes mellitus y esteatorrea, y adems tienen mayor incidencia de carcinoma pancretico (la incidencia acumulativa llega a 40% a los 70 aos de vida). Tales pacientes suelen necesitar descompresin de conductos para aliviar el dolor. Las molestias abdominales en parientes de sujetos con pancreatitis hereditaria deben despertar la sospecha de una pancreatopata.
Mutaciones del gen del inhibidor de tripsina secretorio pancretico

El inhibidor de tripsina secretorio pancretico (pancreatic secretory trypsin inhibitor, PSTI) o SPINK1 es un pptido de 56 aminocidos que inhibe especficamente la tripsina al bloquear fsicamente su sitio activo. Dicho inhibidor acta como el mecanismo de defensa de primera lnea contra la activacin prematura del tripsingeno en la clula acinar. En fecha reciente se demostr que la frecuencia de mutaciones de SPINK1 en individuos con pancreatitis crnica idioptica aumenta en grado notable, lo cual sugiere que esas mutaciones podran vincularse con la pancreatitis.
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Tumores endocrinos del pncreas

Los tumores endocrinos del pncreas se exponen en el captulo 329.
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Otras afecciones
Pncreas anular
Cuando el primordio ventral del pncreas no experimenta la migracin adecuada con el fin de establecer contacto con el primordio dorsal, un anillo de tejido pancretico rodea el duodeno. Este pncreas anular puede producir obstruccin intestinal en el recin nacido o en el adulto. Son posibles sntomas como pesadez posprandial, dolor epigstrico, nuseas y vmitos durante aos antes de que se plantee este diagnstico. Los datos radiogrficos son dilatacin simtrica de la porcin proximal del duodeno con abultamiento de los recesos a cada lado de la banda anular, borramiento de la mucosa duodenal sin destruccin de sta, acentuacin de los datos en posicin oblicua anterior derecha y ausencia de cambios en exploraciones repetidas. El diagnstico diferencial debe establecerse con membranas duodenales, tumores del pncreas y el duodeno, lcera pptica posbulbar, enteritis regional y adherencias. Los enfermos con pncreas anular presentan mayor incidencia de pancreatitis y lcera pptica. Debido a stas y a otras posibles complicaciones, el tratamiento es quirrgico, incluso aunque la afeccin haya estado presente durante aos. La duodenoyeyunostoma retroclica es el mtodo de eleccin, aunque algunos cirujanos recomiendan la gastrectoma de tipo Billroth II, la gastroenterostoma y la vagotoma.
Pncreas dividido
El pncreas dividido ocurre cuando los primordios embriolgicos dorsal y ventral del pncreas no se fusionan, de modo que el drenaje pancretico se efecta principalmente a travs de la papila accesoria. Este trastorno es la variante anatmica congnita ms frecuente del pncreas humano. Datos actuales indican que esta anomala no es un factor predisponente para el desarrollo de pancreatitis en la gran mayora de los enfermos que la presentan. No obstante, la combinacin de pncreas dividido y orificio accesorio de pequeo tamao podra producir una obstruccin del conducto dorsal. El problema es identificar al grupo de pacientes que presentan esta obstruccin dorsal. La canulacin del conducto dorsal mediante ERCP no es tan sencilla como la del conducto ventral. Los pacientes con pancreatitis y pncreas dividido, demostrado mediante ERCP, deben recibir tratamiento con medidas conservadoras. En muchos de estos pacientes la pancreatitis es idioptica y no est relacionada con el pncreas dividido. La intervencin quirrgica o endoscpica slo est indicada cuando fracasan los mtodos anteriores. Si se puede demostrar la existencia de una notable dilatacin del conducto dorsal se debe efectuar la descompresin quirrgica de dicho
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conducto. Todava no se ha definido el tratamiento adecuado para los pacientes sin dilatacin del conducto dorsal. Es preciso subrayar que el aspecto en la ERCP de un pncreas dividido (un conducto ventral de pequeo calibre con un patrn arborescente) se puede confundir con una obstruccin del conducto pancretico principal por una masa.
Macroamilasemia
En la macroamilasemia, la amilasa circula en la sangre en una forma polimrica demasiado grande para ser excretada con facilidad por el rin. El paciente con este trastorno tiene aumento de la amilasa srica, decremento de la amilasa urinaria y una proporcin Cam/Ccr inferior a 1%. La presencia de macroamilasa se puede demostrar por cromatografa srica. La prevalencia de la macroamilasemia es de 1.5% de la poblacin hospitalaria adulta global no alcohlica. Esta afeccin suele descubrirse de manera fortuita y no guarda relacin con enfermedades del pncreas o de otros rganos. En la actualidad se ha documentado la presencia de macrolipasemia en varios pacientes con cirrosis o con linfoma no hodgkiniano. La ecografa y la CT del pncreas de estos pacientes eran normales. Se comprob que la lipasa formaba complejos con la inmunoglobulina A. Por tanto, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que haya al mismo tiempo macroamilasemia y macrolipasemia en pacientes con concentraciones sanguneas elevadas de estas enzimas.
NOTA DE AGRADECIMIENTO
Este captulo representa una versin revisada del captulo de los Dres. Norton J. Greenberger, Phillip P. Toskes y Kurt J. Isselbacher de las ediciones anteriores de este libro.
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Estudio del paciente con enfermedad heptica: introduccin

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Enfermedades del hgado

Cuadro 282-1. Enfermedades hepticas

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Cuadro 282-2. Cuestionario CAGEa Acrnimo Pregunta

indicacin de que existe abuso o dependencia.

y enfermedades hepticas peditricas hereditarias ms infrecuentes como

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y si son bajos, el fenotipo Pi.

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Cirrosis biliar primaria

Anticuerpos antimitocondriales, valores de IgM elevados e histologa compatible

Colangitis esclerosante primaria

Valores reducidos de antitripsina

fenotipos PiZZ o PiSZ

Valor de fetoprotena alfa >500; masa en ecografa o CT

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Diagnstico por imagen

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AMA, anticuerpo antimitocondria (antimitochondrial

antibody); P-ANCA, anticuerpo citoplsmico antineutrfilo perifrico.

Determinacin del grado y estadificacin de la enfermedad heptica

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Cuadro 282-4. Clasificacin de Child-Pugh de la cirrosis

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INR prolongada al segundo

Ascitis Encefalopata de origen heptico

Ninguna Control fcil Control inadecuado Ninguna Mnima Fase avanzada

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