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Cibles des antibiotiques

P. Plsiat DIU de Chimiothrapie Anti-infectieuse Besanon-Dijon Anne 2006

Dfinition
Toute substance, naturelle, synthtique ou hmisynthtique, capable dinhiber spcifiquement la vitalit des bactries

ANTIBIOTIQUE

CIBLE

Particularits des antibiotiques

Action
Rares mdicaments avec les antiviraux, les antifongiques et les antiparasitaires ne pas agir sur l homme directement

Complexit
Trs nombreuses molcules commercialises appartenant plus d une dizaine de familles structurales diffrentes Des proprits trs diverses:
spectres d activit proprits pharmacologiques et indications thrapeutiques

Evolution
Erosion plus ou moins rapide de leur efficacit face au dveloppement des rsistances bactriennes

Historique

E. de Freudenreich, Rudolph Emmerich


Pyocyanase de P. aeruginosa, 1888

Paul Ehrlich
the magic bullet driv de larsenic (Sylvarsan), 1910

Alexander Fleming
lysozyme 1920 pnicilline G 1928

Gerhard Domagk
Prontosil (colorant sulfonamide), 1930s

Ren Dubos
gramicidine, 1940

Paul Waksmann
organismes producteurs du sol, 1940s

Classification des antibiotiques

Classification par familles chimiques


-lactamines aminosides quinolones glycopeptides ttracyclines...et orphelins

Classification par spectres dactivit


anti-staphylococciques, anti-Pseudomonas, anti-anarobies... macrolides-lincosamides-synergistines

Classification par mcanismes daction (cibles)

Cibles des antibiotiques


Chromosome Paroi Ribosomes

Membrane cytoplasmique

Antibiotiques inhibant la synthse de la paroi


Familles de produits
-lactamines glycopeptides fosfomycine bacitracine divers: bacilysine, cyclosrine, tunicamycine, bicyclomycine....

Mcanismes daction
Interfrent spcifiquement avec une des tapes de synthse du peptidoglycane

Mcanisme daction des -lactamines

Caractristiques
Arrt de la croissance et de la division: bactriostase Changements morphologiques variables Lyse cellulaire: bactricidie

Interaction avec les PLP (PBP)


PLP: enzymes souvent bifonctionnelles intervenant dans la synthse ou le remaniement de la paroi Affinit grande de chaque -lactamine pour les diffrentes PLP (2 et 3) Inhibition comptitive des PLP par analogie strique entre cycle -lactam / muropeptide D-ala/D-ala Fixation de la -lactamine dans le site actif de la PLP par acylation Saturation des PLP dpend de laffinit PLP/-lactamine et de la [-lactamine] au niveau de la paroi

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Mcanisme daction des -lactamines


-lactamines

murine = peptidoglycane

autolysines

PLP:

transpeptidases transglycosylases carboxypeptidases

NAG-NAM NAG-NAM NAG-NAM L-ala D-Glu D-Ala L-lys


R

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L-lys (Gly)5
R N

D-ala D-ala
COOH

D-Glu
O

NAG-NAM

L-ala NAG-NAM

NAG-NAM

Inhibition de la synthse du peptidoglycane de Staphylococcus aureus par les -lactamines

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Classification des -lactamines

Pnicillines
Pnicillines G et V Pnicillines M antistaphylococciques: oxacilline, mticilline Pnicillines A large spectre: amoxicilline, ampicilline Carboxypnicillines: carbnicilline, ticarcilline Uridopnicillines: pipracilline... Premire gnration: cphalotine, cphaloridine, cfazoline Deuxime gnration: cfuroxime, cfoxitine Troisime gnration: cfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cfpime

Cphalosporines

Autres
Carbapnmes: imipnme Inhibiteurs de -lactamase: ac. clavulanique, tazobactam...

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Principales caractristiques des -lactamines


Actives sur des bactries en phase de croissance uniquement Inactives sur mycoplasmes Souvent bactricides, effet post-antibiotique variable Action temps-dpendante Peu toxiques Spectre dactivit trs variable selon les molcules Familles: pnicillines, cphalosporines, monobactams, carbapnmes

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Mcanisme daction des glycopeptides

Caractristiques
Macromolcules c.a. 1500 Da anti-Gram+ Action bactriostatique lente Action bactricide tardive (temps dpendante)

Intraction avec la murine


Pas daction directe sur les PLP Formation dun complexe stable avec le muropeptide D-ala/D-ala par tablissement de liaisons hydrognes Empche lalongement des chanes polysaccharidiques (transglycosylation)

NAG-NAM NAG-NAM NAG-NAM L-ala D-Glu D-Ala L-lys D-Glu L-ala NAG-NAM Inhibition de la transglycosylation du peptidoglycane de Staphylococcus aureus par les glycopeptides (Gly)5 L-lys D-ala D-ala NAG-NAM NAG-NAM
vancomycine, teicoplanine

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Autres inhibiteurs de la paroi

Fosfomycine
Petite molcule cycle poxyde Agit sur une tape prcoce de la synthse de la murine Inhibe une transfrase par analogie strique avec le phosphonolpyruvate Liaison covalente

Bacitracine
Bloque lallongement des chanons polysaccharidiques de murine Inhibe une tape de dphosphorylation

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Inhibiteurs de la synthse protique

Familles de produits
Aminosides Macrolides, ktolides, lincosamides, streptogramines (MLS) Ttracyclines, glycylcyclines Phnicols Acide fusidique Oxazolidinones

Mcanismes daction
Se fixent sur des constituants spcifiques du ribosome bactrien Empchent ou gnent la traduction des ARNm donc la formation de nouvelles protines

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Etapes de la synthse protique

Aminosides
processus dinitiation, dlongation, de terminaison de la synthse protique et recyclage des ribosomes

Macrolides
translocation du peptidyl-ARNt + liaison de laminoacyl-ARNt

Ttracyclines
liaison de laminoacyl ARNt au site A

Phnicols, lincosamides
formation des liaisons peptidiques catalyses par la peptidyl-transfrase

Acide fusidique
translocation du peptidyl-ARNt + longation du nopeptide + terminaison

Linzolide
Inhibent la synthse protique avant la formation du complexe dinitiation (?)

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Mcanisme daction des aminosides

Caractristiques
Action bactriostatique rapide Action bactricide prcoce concentration-dpendante Peu ou pas de lyse cellulaire

Interaction avec les ribosomes


Sites de fixation multiples sur sous-units 30S et 50S, sauf strepto (protine S12 de la sous unit 30S) Fabrication de protines aberrantes = erreurs de traduction Permabilisation indirecte de la membrane cytoplasmique (bactricidie)

Interaction avec les acides nucliques


Fixation sur lADN...

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Pntration et Mcanisme d Action des AGs


aminoside 1

mb externe

esp. pripl. mb cytoplasm.

D/pH

ribosome

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Mcanisme daction des macrolides

Caractristiques
Macromolcules avec anneau compos de 14, 15, 16 lments Action le plus souvent bactriostatique

Interaction avec le ribosome


Interaction avec la sous-unit 50S Sites de fixation communs (recouvrement) et sites spcifiques: protines L15, L16, L22, L27... Inhibition de lactivit peptidyl transfrase (16 macrolides surtout) Inhibition de la translocation (14 macrolides) Stimulation de la dissociation peptidyl-ARNt / ribosome (tous les macrolides) Les macrolides pourraient, en se fixant prs du canal de sortie du nopeptide destabiliser le peptidyl-ARNt au cours de sa translocation et induire sa dissociation.

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Antibiotiques agissant sur la synthse de lADN

Familles de produits
Quinolones Rifampicine Sulfamides et trimthoprime Divers: novobiocine, coumermycine....

Mcanismes daction
Actions trs diverses selon les familles dantibiotiques: inhibition de la rplication de lADN inhibition de la transcription / ARN polymrase diminution de la synthse des prcurseurs nuclotidiques

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Mcanisme daction des quinolones

Caractristiques
Action bactricide rapide, filamentation des Gram-, grossissement des Gram+

Interaction avec les topo-isomrases


Topoisomrases I IV (II = ADN-gyrase) Rgulation de lenroulement de la double hlice dADN sur elle-mme et de la formation de boucles (compactage du gnome) ADN-gyrase cre un surenroulement ngatif ncessaire la lecture du code gntique: rle dans la rplication et la transcription ADN-gyrase = 2 sous-units A (site catalytique) + 2 sous-units B (site dhydrolyse de lATP) Fixation des quinolones sur la sous-unit A dans la rgion QRDR (quinoloneresistance-determining region) et sur la sous-unit B (?) Formation de complexes gyrase-ADN-quinolone -> induction du systme SOS Topoisomrase IV = ParC + ParE... rle dans la dcatnation de lADN

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Autres produits

Polymyxines
Antibiotiques polycationiques Permabilisent la membrane externe des bacilles Gram Dpolarisent la membrane cytoplasmique: arrtent la respiration cellulaire

Nitroimidazoles
Activit anti-anarobies Ncessitent une rduction pralable du groupement nitro- pour agir, via le complexe de la pyruvate:ferredoxine oxydorductase Radicaux libres oxydent lADN en causant des cassures

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Conclusion

Cibles et associations dantibiotiques


Associer des molcules agissant sur des cibles diffrentes

Recherche de nouvelles cibles


Lutter contre les bactries multirsistantes... Screenings extensifs de produits chimiques, chimie combinatoire Inhibiteurs de la synthse des LPS