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Le paludisme
( Plasmodium Falciparum )

Cest la maladie parasitaire ( protozoose due la multiplication dun parasite dans les hmaties ) la plus frquente et la plus rpandue, elle cause plus de 2 millions de morts par an.

Epidmiologie
En zone tropicale et humide la transmission est permanente avec des pousses pidmiques la saison des pluies. En zone sub tropicale, le paludisme est plus saisonnier, la transmission nest possible que durant les mois chauds. En zone tempre la rintroduction du paludisme dans les rgions o il a t radiqu est exceptionnelle. Elle peut arriver en cas dt chaud ou proximit dun aroport.

1. Agents responsables
Vecteur : Anophle femelle. (famille des Culicids, moustiques nocturnes) Rservoir : lhomme. Parasites : Embranchement des Apicomplexa Classe des Sporozoaires Famille des Plasmodies Genre Plasmodium

Plasmodium falciparum :
Donne la pathologie la plus grave. Existe que chez lhomme. Dans les zones quatoriales, recrudescence saisonnire (chaude et humide) Incubation de 7 12 jours. Clinique : fivre tierce maligne, accs pernicieux, fivre bilieuse hmoglobinurique Pas de rechutes (volue dune seule tenue)

Plasmodium vivax :
Strictement humain. Zones chaudes et humides. Incubation de 15 jours mais pouvant aller jusqu' 9 mois. Forme clinique : fivre tierce bnigne. Evolution avec des rechutes (accs de reviviscence)

Plasmodium Ovale :
Strictement humain. Zones intertropicales. Incubation : 15 jours pouvant aller jusqu' 4 ans. Forme clinique : fivre tierce bnigne. Il existe des rechutes pouvant aller jusqu' 5 ans.

Plasmodium Malariae :
Existe aussi chez les singes. Rpartiton gographique plus clairseme. Incubation de 3 semaines.

Pharmaetudes

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Forme clinique : fivre quarte. Grande longvit : on peut le garder pendant 3 ans mais la longvit va jusqu' 20 ans.

2 Cycle volutif
2.1 Agent vecteur
Cest lanophle femelle qui est hmatophage, elle ne pique que le soir et la nuit.

2.2 Cycle chez lhomme


On a deux cycles schizogoniques ou asexus: 1. Cycle au niveau exo-erythrocytaire et intra hpatique (ou profond, volution silencieuse) 2. Cycle rythrocytaire. Le parasite va rentrer dans les cellules hpatiques sous la forme sporozote. Il va rentrer dans les globules rouges sous forme mrozote. Lhmozone est responsable des accs fbriles.

2.2.1 Contamination
Piqre par lanophle femelle. Le parasite contenu dans les glandes salivaires passe dans le sang sous forme sporozoite. Transite pendant 30 min dans les capillaires sanguins puis gagnent le foie.

2.2.2 Cycle intra-hpatique


Transformation en hpatozotes puis en schizontes par maturation (schizontes exorythrocytaires ou corps bleu). Puis clatement des hpatocytes pour donner des mrozotes (10000 150000). Dans certains palu. (vivax et ovale) les hpatozotes peuvent donner des hypnozotes qui sont des formes quiescentes dans lhpatocyte pendant plusieurs mois-annes ce qui explique les rviviscences long terme du palu. Les mrozotes vont franchir la paroi des globules rouges par effraction (avec perte du ple apical).

2.2.3 Cycle intra-rythrocytaire


Transformation en trophozotes puis en schizontes endoerythrocytaires. Dans ceux-ci il y a formation dun pigment spcifique : lhmozone qui est toxique et qui est responsable des accs fbriles. On a ensuite transformation en corps en rosace qui clatent et relarguent lhmozone. On a finalement transformation en mrozotes qui peuvent infecter dautres GR.

La fivre tierce va tre induite par lclatement de plusieurs corps en rosace en mme temps (volution synchrone pour avoir des pics fbriles importants). Chaque cycle schizogonique peut durer 48h pour une fivre tierce et 72h pour une fivre quarte. Aprs plusieurs cycles intra-cellulaire on a diffrenciation de certains trophozotes en gamtocytes mle et femelle. Les gamtocytes matrent en 4 12 jours. A maturit, le gamtocyte remplit lhmatie et
Forme trophozoite

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son noyaux est volumineux (noyau et couleur du cytoplasme permettent de diffrencier mle et femelle), leur survie dans le sang est courte.

2.2.4 Cycle chez lanophle


Les formes gamtocytes sont absorbes par lanophle femelle qui est lhte dfinitif. On va avoir le cycle sexu ou sporogonique qui se dcompose en deux parties : gamogonie et sporogonie.

Evolution : Transformation en gamte mle et femelle dans son TD Formation de luf ou ookinte : cest la gamogonie, dans lestomac. Va simplanter sous la paroi de lestomac en 24 h, il grossit considrablement, senkyste et se transforme en oocyste. On a finalement maturation en sporocyste puis sporozote mobile (= sporogonie) qui sera la forme libre dans les glandes salivaires. Cycle de 10 40 jours (suivant espce et temprature extrieure).

2.2.5 Mode de transmission


Paludisme autochtone en zone dendmie. Paludisme dimportation : personnes qui reviennent de zones dendmie ( 5000 cas/an en France ). Paludisme des aroports : anecdotique. Paludisme transfusionnel : trs rare. Paludisme congnital ou par passage transplacentaire (rare et parasitisme phmre qui disparat aprs la naissance).

3 Clinique
3.1 Physiopathologie
3.1.1 Dans le sang
La phase de schizogonie entraine une hmolyse, on aura donc une anmie dinstallation progressive. Lhmoglobine libre surcharge le rein et est partiellement transforme par le foie en bilirubine, entrainant une hmoglobinurie. Lhmozone est phagocyte par les macrophages, monocytes et PNN. Les histiocytes transforment lHb et lhmozone en hmosidrine : jaune sombre. On a aussi squestration des plaquettes (mca inconnu) entrainant une thrombopnie.

3.1.1 Dans la rate


Elle est hypertophique, molle et congestive, rouge fonce, parfois brune par accumulation de pigments. Paludisme viscral volutif : rate norme et fonce la coupe avec hyperplasie de la pulpe blanche.

3.1.1 Dans le foie

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Il ny a aucune lsion inflammatoire lors de la phase intra-hpatique et la destruction des cellules parenchymateuses passe inaperue. On a une hyperplasie des cellules de kpffer (qui phagocytent les dbris cellulaires et lhmozone), ainsi que des dpts dhmosidrine.

3.2 Paludisme de primo-invasion : accs palustre P. falciparum


Sur sujet neuf ou sain. Les manifestations du paludisme sont lies directement ou indirectement la schizogonie rythrocytaire, car la schizogonie hpatique est asymptomatique. Peut tre fatal pour nimporte qui mais surtout pour les jeunes enfants (4 mois 4 ans) et les europens. Note : Il existe une prmunition qui sacquire trs long terme ( donc acquise ) (exposition continuelle pendant 2 5 ans mais qui disparat trs rapidement ( 1-2 ans ) si arrt de lexposition. Cette immunit est incomplte et labile, elle ne sinstalle qu la suite dinfections rptes et elle ne met pas labri des rinfestations => elle va viter lapparition de formes graves. Chez les individus prmunis la parasitmie habituellement modre sera cliniquement faible. Il existe aussi une immunit naturelle dont les mcanismes sont peu connues, la drpanocytose et les thalassmies pourraient y jouer un rle.

3.2.1 Incubation
Muette au dbut. Correspond au moment entre la piqre et la multiplication au niveau des cellules hpatiques. La phase hpatique dure au minimum 7 jours.

3.2.2 Phase dinvasion


A lieu au moment du passage vers les rythrocytes. Fivre continue, en plateau ( car tous les corps en rosace nclatent pas au mme moment ), souvent accompagne dun malaise gnral avec myalgies, cphales et mme parfois des troubles digestifs (N, V, D, douleurs) : = TABLEAU DE GASTRO-ENTERITE FEBRILE. Cest une fivre de 39-40C, quasi constante, caractristique de laccs palustre On a ensuite des pics plus rguliers car lclatement des corps en rosace va se synchroniser.

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Cette fivre se dveloppe tous les deux jours pour P.Falciparum (fivre tierce maligne), vivax et ovale ( fivre tierce bnigne ) et tous les 3 jours pour P.malariae ( fivre quarte bnigne ). Dbut brutal et volution en 3 phases : frissons pendant environ une heure, o le patient est agit et se couvre, fivre 39C puis chaleur avec fivre qui augmente jusqu 40-42C pendant 3-4 h o patient a la peau sche et brlante et enfin des sueurs abondantes, le patient transpire et a des urines fonces suivie de la chute brutale de la T avec hypothermie pendant 2 4 h laccs se termine par une impression de libration, une euphorie Laccs palustre dure 10 heures.

Signes de malaise gnral


Cphales, troubles digestifs, vomissements, diarrhes, myalgies, malaise gnral. TABLEAU DE GASTRO-ENTERITE FEBRILE ( donc non spcifique ) A lexamen clinique on aura : un foie volume augment (enfants ++) une rate normale ou augmente et des urines rares et fonces. A ce stade ( phase dinvasion ) on peut gurir spontanment aprs plusieurs pisodes fbriles, mais peut aussi voluer tout moment et en quelques heures vers un accs grave.

Note : si splnomgalie : signe de bon pronostic car elle indique lapparition de dfenses immunitaires. Ces symptmes atypiques peuvent faire voquer tord une virose, une salmonellose ou une mningite. TOUTE FIEVRE DE RETOUR DUN PAYS EN ZONE DENDEMIE EST UN PALUDISME JUSQU'A PREUVE DU CONTRAIRE.

3.3 Accs palustre fivre priodique


Fivre priodique : Elle Succde toujours une phase de primo-invasion (mais peut sobserver bien plus longtemps aprs sauf pour falciparum : pas de rechute) Prodromes tjs identiques chez un mme patient : souvent le soir, avec des cphales , des nauses On a donc une fivre rmittente (plusieurs pics dans la journe), alternance chaud/froid, transpirations abondantes et pour finir euphorie avec impression de libration.

On peut avoir une splnomgalie avec anmie croissante

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3.4 Complications
Accs pernicieux ou neuropaludisme :
Complication majeure du palu. Pl. falciparum Cest le signe dune souffrance crbrale due une multiplication intense des parasites dans les capillaires intra-crbraux (squestration dhmaties parasites par des formes matures adhrant aux cellules endothliales des microvaisseaux crbraux) Dclenche une encphalite fbrile aigue, due Plasmodium falciparum. On a un neuro-paludisme car il y a un tropisme crbral important.

On a plusieurs phases : 1. Dbut : - progressif : installation dune fivre irrgulire, dun syndrome algique diffus associ des troubles digestifs => il faut traiter en urgence si on suspecte une atteinte crbrale suite un retour de zone dendmie. - ou brutal : avec une triade symptomatique : FIEVRE, COMA, CONVULSIONS. (plus dtresse respiratoire ; touche jeunes enfants en zone dendmie+++)

2. Phase dtat : - Fivre 40C (et jusqu 41-42C : mauvais pronostic) - Chez lenfant : convulsions, hypoglycmie, anmie++ - Troubles neurologiques : + TROUBLES DE LA CONSCIENCE : simple obnubilation coma profond calme + CONVULSIONS, + troubles du tonus : hypotonie, raideur, opisthotonos - Manifestations viscrales : splnomgalie ( bon ), hpatomgalie ( pas bon ), anmie ( pas bon : transfusion en urgence ).

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- Lanmie est constante. 3. Evolution : Si absence de traitement : fatal en 2-3 jours. - anmie profonde chez lenfant - IRA chez ladulte Si bon traitement au bon moment : mortalit rduite 10-30%. 4. Pronostic : Mauvais : hypothermie, hyperthermie, coma rapide, ictre intense, anmie grave, hpatomgalie. Bon : splnomgalie.

Critres de lOMS pour un accs pernicieux CACHI-CACHO : Troubles de la conscience ( coma ) Convulsions rptes Anmie grave Hb<5g/dl Acidose pH<7,25 HCO3- < 15mmol/l Hypoglycmie < 2,2mmol/l Etat de choc PAS<80mmHg SDRA CIVD Hmorragies spontanes ( CIVD ) Hyperlactatmie Insuffisance rnale crt>265mol/l Hmoglobinure macroscopique

UN SEUL DE CES CRITERE PERMET DE SURCLASSER UN ACCES PALUSTRE SIMPLE EN ACCES PERNICIEUX ET IMPOSE UNE HOSPITALISATION EN REANIMATION. TOUT MALADE PRESENTANT UNE ATTEINTE DE LA CONSCIENCE OU TOUT AUTRE SIGNE DE DYSFONCTIONNEMENT CEREBRAL DE RETOUR DE ZONE DENDEMIE DOIT ETRE HOSPITALISE DURGENCE !

Paludisme viscral volutif = paludisme chronique


Cest la forme modre ou chronique du paludisme, elle concerne les sujets en zone dendmie soumis des infections rptes ou aprs une prophylaxie par Chloroquine laquelle P. falciparum est rsistant. Clinique : splnomgalie majeure, anmie, dme des mb infrieurs, AEG, subictre. Biologie : anmie, leucopnie, thrombopnie Frottis : rare hmatozoaires, le diagnostic est difficile Srologie +++ Ac polyclonaux.

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Fivre bilieuse hmoglobinurique
Rare, correspond une hmolyse intravasculaire (syndrome hmolytique aigu) brutale due une prise intempestive de quinine. Elle se traduit par des lombalgies, une fivre leve avec prostration puis des vomissements bilieux et un ictre hmolytique (urines bordeau) qui entraine une anurie par tubulopathie et mort dans 1/3 cas.

4 Diagnostique biologique
4.1 Diagnostique dorientation
Fivre :
De retour de zone dendmie, chez les sujets non immuns, enfants, femmes enceintes et les personnes neuves. TOUT RETOUR DE ZONE DENDEMIE AVEC FIEVRE = PALU JUSQU'A PREUVE DU CONTRAIRE.

NFS :
Signes danmie ( car clatement des GR ), lHb libre va surcharger le rein donc on a des urines fonces et une thrombocytopnie car les plaquettes sont squestres ( on ne sait pas pk ).

Sjour en zone dendmie :


Afrique intertropicale, asie, moyen orient, Amrique centrale.

Clinique

4.2 Diagnostique de certitude ( en urgence => rendu en 2 heures )


Prlvement sanguin : ponction capillaire au bout du doigt (vaccinostyle) le plus prs possible dun accs thermique avant toute prise dantipaludens ( si possible.. ) (sans anticoagulant, mais si le prlvement est veineux il faut un anticoagulant), ou au niveau du lobe de loreille ou du talon. Lanticoagulant utilis est lEDTA ou le citrate de sodium, pas lhparine car elle forme des microagglutinats.

2 TECHNIQUES DE REFERENCES :
FROTTIS ++ ( = car lecture de lurgence ) : il doit tre mince, monocellulaire avec une coloration de May Grunwald Giemsa. Avantages : Il permet le diagnostic de lespce, et peut tre fait en urgence. (+dcouverte d un parasitisme mixte ventuel) Problme : il peut tre faussement ngatif en cas de faible parasitmie. GOUTTE EPAISSE : elle est plus sensible que le frottis mais la technique de concentration lyse les hmaties, on ne peut donc pas diagnostiquer lespce. Elle ne peut pas tre faite en urgence. Permet la dcouverte de parasites rares.

Il faut faire le frottis puis la goutte paisse (lames confectionnes extemporanment au chevet
du malade)

Autres technique plus prcises :

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Le QBC Malaria Test (Quantitative Buffy Coat : Becton Dickinson) : Cest une technique de concentration des hmaties dans un tube microhmatocrite charg avec de lacridine orange. Aprs centrifugation le tube microcapillaire est examin au microscope fluorescence et linterface GR-granulocytes on retrouve les hmaties parasites avec une fluorescence. Cette technique est rapide et sensible (2 GR parasits/L de sang) mais chre et elle ne permet pas le diagnostic de lespce. PCR : sondes nuclotidiques spcifiques de lADN parasitaire trs sensible mais longue, difficile et couteuse. Tests immunochromatologiques (bandelettes) : Dtection de lantignmie HRP-2 (HistidineRichProtein) de Plasmodium : immobilis par un Ac monoclonal sur bandelette de nitro-cellulosen. Aprs fixation le couple Ag-Ac va migrer le long de la bandelette par capillarit puis est rvl par un autre Ac fluorescent. Spcialits de techniques : Parasight, Palutop. Test Optimal (Flow) : repose sur limmunocapture et la coloration sur bandelette dune proteine constitutive essentielle au plasmodium : la lactate dshydrognase de Plasmodium. Il permet de faire la distinction entre falciparum et vivax. HRP-2 + LDH pour P. vivax : Palutop 4+ ; Optimal-2 ; Core malaria, pour falciparum et vivax Rapides, sensibles, spcifiques, pas besoin de matriel particulier Dtectent les Ag en absence de parasitmie dtectable. Cytomtrie de flux en continu : marquage de lADN par le thiazol orange Trs sensible, quantitative et spcifique mais pas de diffrenciation des espces.

tapes successives du diagnostic parasitologique


Reconnaissance de l'hmatozoaire par : * sa situation intra-rythrocytaire (pour toutes les espces, tous les stades de leur volution) ; * les caractres gnraux de la forme plasmodiale : le cytoplasme trs basophile (exception avec le gamtocyte mle souvent mauve ou rose) ; le noyau azurophile (rouge rubis ou grenat), unique ou fragment ; les inclusions pigmentaires provenant du catabolisme de l'hmoglobine, l'hmozone ou pigment brun/noir, de forme et d'abondance croissantes au cours de l'volution du Plasmodium, non visible dans les trophozotes jeunes (sauf chez malariae), au maximum dans les gamtocytes. Dtermination du stade volutif du parasite, l'aspect du parasite varie en effet avec l'espce en cause et avec son stade d'volution (c'est--dire avec l'ge du parasite). * Formes asexues : - Trophozotes : ce sont les formes les plus jeunes, mobiles, forme annulaire pour toutes les espces. Aspect de bague chton : anneau bleu, chton rouge, partie interne incolore (vsicule nutritive). Ces formes trs jeunes sont sensiblement identiques pour toutes les espces. - Schizontes : formes parasitaires dbutant au moment o la chromatine commence se diviser. En vieillissant, les schizontes perdent leur mobilit, augmentent de taille et subissent des divisions nuclaires. maturit, ils prennent la forme de rosaces :

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- Rosaces : La rosace occupe la totalit de l'hmatie parasite. Les noyaux sont rejets la priphrie, le pigment parasitaire est ramass en amas central. maturit complte, l'hmatie clate et libre un nombre variable de mrozotes. - Mrozotes : Ils sont de forme ovalaire ou arrondie ; ils possdent un cytoplasme bleu et une masse de chromatine rouge ou violette aprs coloration (= noyau). * Formes sexues (gamtocytes) : Formes rondes ou ovalaires remplissant presque entirement l'hmatie. Ils se rencontrent plus tardivement que les formes asexues. Leur diagnostic est important pour l'pidmiologie et la prophylaxie du paludisme. Microgamtocytes (mles) : cytoplasme ple, mauve ou rose. Les noyaux de P. vivax, P. malariae et P. ovale, sont en masses granuleuses colores en rouge par le Giemsa. Macrogamtocytes (femelles) : cytoplasme bleu sombre. P. vivax, P. ovale et P. malariae noyau dense, color en rouge par le Giemsa.

Diagnostique diffrentiel :
Pour falciparum : seuls les trophozoites et les gamtocytes sont visibles dans le sang alors que dans les autres plasmodium on peut tout voir.

Rmq : les parasites sont tjs endo-globulaires

4.3 Diagnostique srologique


A une valeur rtrospective uniquement : car ne peut tre utilis en urgence. Jamais utilise en urgence, il a 4 indications : le paludisme viscral volutif, le dpistage pour un don sanguin, le diagnostic rtrospectif dune fivre et pour des enqute pidmiologiques. Les techniques utilises sont : IFI, ELISA et Hmagglutination. La sroconversion se produit 5 10 jours aprs lapparition de la parasitmie et concerne demble les IgG. Technique IFI +++.

5 Traitement
Pays du groupe 1 sans signes de gravit : Chloroquine NIVAQUINE per os 25mg/kg pdt 3 jours

Pays du groupe 2 sans signes de gravit : Halofantrine HALFAN 25mg/kg en 3 prises per os puis seconde cure 7 jours aprs chez lenfant. Mfloquine LARIAM 20mg/kg en 3 prises per os espaces de 8 heures.

Pays des groupe 1,2,3 avec signes de gravit Quinine IV 25mg/kg/j en perfusion continue puis relais per os dose curative aprs 48 h dapyrexie et rgression des signes de gravit. Ttracycline DOXYCYCLINE si rsistance la Quinine : en IV 200mg/jours.

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DECLARATION OBLIGATOIRE SI PALUDISME AUTOCHTONE. Il faut aussi surveiller les effets secondaires des anti-paludens ; lhypoglycmie due la quinine ainsi que la possible fivre hmoglobinurique.

Traitement de laccs palustre simple :


Atovaquone + Proguanil MALARONE : pdt 3 jours, 4cp/jours en prise unique ( 250/100mg ) prendre pendant un repas riche en graisse. Arthmther Lumfantrine RIAMET : pdt 3 jours 4cp en prise unique au moment du diagnostic puis 8 heures aprs et 2x par jours les jours suivants. Quinine QUINIMAX : pdt 7 jours 8mg/kg toutes les 8 heures soit IV pdt 4 heures soit per os. Mfloquine LARIAM : 25mg/kg en 2 3 prises espaces de 8 heures. Halofantrine HALFAN : 25 mg/kg en 3 prises espaces de 6 heures. ( renouveller la cure la demie dose au bout dune semaine ).

Traitement de laccs pernicieux :


Forme potentiellement mortelle, situation DURGENCE THERAPEUTIQUE Hospitalisation en urgence et traitement par : Quinine IV ++ : (traitement durgence) o Dose de charge 17 mg/kg sur 4h puis pose de 4h o Puis en dose dentretien 8mg/kg/8h o Dure 7 jours o Objectif : quininmie entre 10-15 mg/l o Relais per os ds que possible o EI : hypoglycmie, cardiotoxicit et fivre bilieuse si surdosage. o Aprs un traitement par la quinine plus besoin de chimioprophylaxie complmentaire. On peut associer Doxycycline ( 100mg/12h ) si suspicion de souche a Sd Artmther - - - : o Voie IM pendant 4 jours. o Si contre indication absolue la Quinine ( fivre bilieuse hmoglobinurique ou hyperS ) ou souche a sensibilit diminue. o Efficacit egale, bonne tolrance et pas de rsistance. o Relais par voie orale par un autre antipaludique de mcanisme daction . Halofantrine FANSIDAR .

Artmther action prcoce (+ que quinine) mais fugace relais pour viter rsurgence.

Traitement des complications : o antipyrtiques, o anti-convulsivants, o rquilibration hyrolectrolytique o Transfusion si anmie svre o Oxygnothrapie o traitement de linsuffisance rnale.

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o NB : Pas dATB thrapie. + Surveillance

Dclaration obligatoire si paludisme autochtone.

6 Prophylaxie
6.1 Prophylaxie individuelle
Moyens mcaniques : Porter des vtements lger et longs et imprgns dinsecticides. Vaporiser les parties dcouvertes avec des rpulsifs ds le coucher du soleil. Renouveller les applications. Mettre des moustiquaires + insecticides Si retour de fivre : CONSULTATION.

Insecticides : Sur les parties dcouvertes du corps : l'thylhexanediol (E.H.D.) dithyltoluamide(D.E.E.T.) dimthylphtalate(D.M.P.)

Chimio prophylaxie :
3 groupes de pays : Groupe 0 : zone sans palu. Groupe 1 : sans chloroquino-resistance ( chloroquine NIVAQUINE ) Groupe 2 : zone de chloroquino-resistance : Chloroquine NIVAQUINE + Proguanil PALUDRINE = SAVARINE ou Atovaquone + Proguanil MALARONE. Groupe 3 : zone avec chloroquino rsistance et/ou multirsistance : Mfloquine LARIAM, Doxycycline DOXYPALU. Conseils : Quelque soit lantipaluden choisi, il est conseill de le prendre au cours des repas. La chimio prophylaxie doit couvrir 4 semaines aprs le retour de zone dendmie. Et doit se prendre 1 jours avant le dpart sauf pour LARIAM ( 10 jours avant ) pour valuer sa tolrance.

6.2 Prophylaxie collective


Protection des collectivits : moustiquaires imprgnes. Lutte anti-vectorielle : assainissement des marcages, destructions des anophle adultes et des larves.

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Recherche de vaccin. Dveloppement de nouvelles molcules et de nouvelles combinaisons thrapeutiques ( surtout les drivs de lartminisinine ). Ex : Artmther + lumpanthine : CORTEM, RIAMET

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