MEDISAN 2003;7(2):75-88

Centro de Toxicologa y Biomedicina (TOXIMED) Instituto Superior de Ciencias Mdicas

FUNCIN DEL SISTEMA INMUNE EN LA DEFENSA CONTRA TUMORES MALIGNOS

Dr. Alexnder Batista Duharte 1

RESUMEN La inmunoterapia se perfila como el cuarto pilar en el tratamiento de las neoplasias malignas, luego de las formas ya establecidas: ciruga, radioterapia y quimioterapia; sin embargo, aunque todava no se han logrado todos los resultados favorables que se espera alcanzar con esta nueva modalidad teraputica, tanto en Cuba como en otros muchos pases se investiga intensamente para dilucidar los mecanismos de defensa antitumoral y la obtencin de productos inmunomoduladores, con potencial teraputico antitumoral. En este trabajo se actualizan aspectos relacionados con la inmunobiologa tumoral, as como tambin sobre los mecanismos efectores inmunolgicos contra las clulas malignas y los de escape contra la vigilancia inmunolgica, a la vez que se esbozan las estrategias clsicas y ms recientes para utilizar el sistema inmune como terapia adicional contra los tumores. Descriptores: SISTEMA INMUNE; NEOPLASMAS;INMUNOTERAPIA; VIGILANCIA INMUNOLGICA; ANTGENOS Lmite: HUMANO

El cncer constituye una de las tres causas de muerte ms frecuente en el mundo. Teniendo en cuenta que se han obtenido resultados favorables en el tratamiento y prevencin de las enfermedades infectocontagiosas y cardiovasculares con un incremento en la expectativa de vida, el cncer emerge como la causa ms comn de muerte. 1 ..........................................
1

Las clulas malignas derivan de tejidos normales que han sufrido transformaciones que conllevan a la clula a una proliferacin incontrolada asociada a cambios en el metabolismo y la diferenciacin celular, dichas clulas transformadas invaden tejidos vecinos y con frecuencia colonizan sitios distantes al tejido de origen, fenmeno conocido por metstasis.

Especialista de I Grado en Inmunologa

Diariamente se generan en el organismo clulas con transformaciones potencialmente malignas, que debido a un proceso denominado inmunovigilancia, son eliminadas sin llegar a evolucionar como tumores establecidos. 2, 3 Una evidencia clnica de este fenmeno es la alta frecuencia de tumores malignos que se desarrollan en personas inmunodeficientes. 4 Otras evidencias clnicas y experimentales demuestran la funcin del sistema inmune en la defensa contra los tumores malignos. A continuacin se describen algunas de ellas: Evidencias de la participacin del sistema inmune en la defensa antitumoral Muchos tumores contienen infiltrados linfoides y esto representa generalmente un factor de buen pronstico. Los tumores aparecen ms frecuentemente en el perodo neonatal y en edades avanzadas cuando el sistema inmune funciona con menos efectividad. Mayor incidencia de tumores en individuos inmunodeprimidos. Ocurrencia de regresiones espontneas en pacientes portadores de un tumor maligno comprobado histolgicamente. La posibilidad de una recada tarda (incluso luego de 20 aos del primotratamiento), indicando en parte que hasta aquel momento las defensas del husped han sido capaces de inhibir el crecimiento de la neoplasia. Regresiones observadas de metstasis tras la reseccin quirrgica de la masa tumoral primaria. La larga duracin y las curaciones espontneas ocasionales en los carcinomas in situ de las que seran responsables los mecanismos de defensa inmunitaria.

Existen tambin evidencias experimentales; por ejemplo, desde principios de siglo se observ que el suero de ratones que se han recuperado de tumores inhibe el crecimiento del mismo tumor en otros ratones, de ah hasta la fecha se ha avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que determinan la respuesta inmune, por lo que los modelos experimentales se han ido perfeccionando y ya no cabe dudas de la importancia del sistema inmune en la defensa antitumoral. Antgenos tumorales Una de las caractersticas de las clulas malignas es que sufren cambios en la expresin de las molculas que se ubican en la membrana celular. Estos cambios determinan una prdida en la tolerancia inmunolgica, lo que propicia que se induzcan respuestas inmunolgicas contra ellas. Para que se desarrollen mecanismos inmunitarios contra tumores tiene que existir como requisito previo que las clulas tumorales contengan molculas que sean reconocidas como extraas. Estas molculas son conocidas como antgenos tumorales y como ya se explic antes aparecen como una consecuencia de la transformacin maligna. 5, 6 Aunque estas transformaciones pueden ser identificadas tanto en el interior como en la superficie de las clulas malignas, el campo de la inmunologa tumoral abarca fundamentalmente los antgenos en la superficie del tumor. Los cambios moleculares ms frecuentes que pueden aparecer en la membrana celular y que determinan el comportamiento antignico del tumor se aprecian en la (figura 1).

Clula normal

Clula maligna

Grupo sanguneo (ABO) Antgenos de histocompatibilidad AVAT ATAT ATET

Prdida de antgenos Modulacin antignica

Aparicin de nuevos antgenos

Antgenos oncofetales

Figura 1. Cambios en la estructura antignica como consecuencia de la transformacin maligna, AVAT: antgenos virales asociados a tumor, ATAT: antgeno de trasplante asociado a tumor, ATET: antgeno de trasplante especfica del tumor.

En la clula tumoral puede ocurrir la prdida de determinados antgenos presentes en clulas normales como ocurre con tumores que pierden los antgenos A, B y H, caractersticos de los grupos sanguneos. De igual modo puede haber cambios en la estructura de elementos normales como los antgenos de histocompatibilidad. Los cambios en la expresin antignica de la clula cancerosa tambin pueden comprender la aparicin de nuevos antgenos que no son caractersticos del tejido normal. Antgenos Virales Asociados a Tumores (AVAT) Tanto los virus ADN como RNA estn implicados en el desarrollo de tumores, lo

cual ha sido demostrado tanto en modelos animales como en humanos. 7, 8 Los tumores inducidos por oncovirus, usualmente contienen genomas provirales integrados en su genoma celular y con frecuencia expresan protenas codificadas por el genoma viral. 9, 10 Estas protenas sintetizadas endgenamente pueden ser procesadas y acopladas al Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) de Clase I, expresndose en la superficie de la clula tumoral. As, las clulas tumorales que expresan antgenos virales pueden estimular respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. 11 Los virus ADN estn probablemente involucrados en el desarrollo de varios tumores diferentes. Los papovavirus que incluyen el polyoma virus y el virus simio SV40

y los adenovirus inducen tumores malignos en ratones noenatales o adultos inmunodeficientes. En humanos tambin existen ADN virus asociados a tumores, por ejemplo: el virus de Epstein Barr (VEB) asociado con linfomas de clulas B, linfomas de Hodgkin y carcinoma nasofaringeo. 12 El papilomavirus humano (PVH) est asociado con muchos carcinomas cervicales humanos. 8 En muchos casos las clulas tumorales inducidas por virus ADN estn latentemente infectadas con estos virus y no producen partculas virales, como ocurre con el propio PVH. 9 Los AVAT son compartidos por todos los tumores inducidos por el mismo virus, por ejemplo: los tumores inducidos por SV-40 en ratones expresan antgenos que inducen inmunidad protectora especfica contra retos subsecuentes con otros tumo-

res inducidos por SV 40, pero no contra tumores inducidos por otros virus. 13 La funcin del sistema inmune en la proteccin contra tumores inducidos por virus ADN se evidencia por la alta frecuencia de estos tumores en individuos inmunosuprimidos 4 En humanos, los linfomas asociados con EBV y cncer de piel asociados a PVH se producen con mayor frecuencia en individuos inmunosuprimidos, por ejemplo, en los enfermos de Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o en pacientes que reciben drogas inmunosupresoras. De esta forma, un sistema inmune competente puede desempear una funcin importante en la vigilancia inmunolgica por su capacidad para reconocer y eliminar clulas viralmente infectadas (tabla 1).

Tabla 1. Algunos ejemplos de virus asociados con tumores humanos Tumores Cncer heptico Cncer cuello uterino Linfoma de Buriatt y otros linfomas Cncer nasofarngeo Leucemia de clulas T del adulto Antgenos de Trasplante Especficos del Tumor (ATET) Estos antgenos se observan en tumores inducidos por carcingenos qumicos o fsicos y tambin en tumores espontneos. Una caracterstica esencial de estos antgenos es su enorme diversidad, lo que determina que se induzcan respuestas inmunes muy diversas y a la vez especificas de cada tumor. Por ejemplo, un tumor inducido por metilcolantreno, un carcingeno qumico, no induce inmunidad protectora contra otro tumor inducido por el mismo carcingeno, incluso si este deriva del mismo individuo Virus Hepatitis B Papilomavirus Virus de Epstein Barr Virus de Epstein Barr Virus de la Leucemia T humana (HTLV I)

y del mismo tejido del cual deriv el tumor anterior. 14 La relevancia de los ATETs en el cncer humano no ha sido an establecido, aunque este tema se investiga con profundidad. Hay evidencias indirectas en estudios animales de que muchos tumores pueden expresar antgenos especficos que pueden ser reconocidos por linfocitos T, aunque dichos antgenos son difciles de detectar ya que con frecuencia no inducen una respuesta inmune efectiva; sin embargo, cuando la inmunogenicidad de estos se incrementa, los tumores pueden ser eliminados.

A pesar de haber sido estudiados hace ms de 50 aos, la naturaleza molecular de estos antgenos no est bien descrita. Los intentos de desarrollar anticuerpos monoclonales contra ellas no han sido muy fructferos, toda vez que los ATET son reconocidos por linfocitos T, presentndose en forma de pptidos procesados en la gruta del CPH, induciendo respuestas de anticuerpos dbiles. Adems, la enorme diversidad de los ATET constituye otra dificultad para su caracterizacin, pues puede evidenciar la posibilidad de que en los ATETs se incluyan varias protenas celulares no relacionadas que portan mutaciones puntuales como resultado del proceso de carcinognesis.14 Antgenos Tumorales Asociados a Tumor (ATAT) Estos antgenos son compartidos por varios tipos tumorales que derivan de un mismo tejido y muchos de ellos son encontrados en clulas normales, por esta razn las respuestas que pudieran desarrollarse son muy dbiles y no protectivas; sin embargo, desde el punto de vista diagnstico son ampliamente utilizados para pesquisajes en la poblacin, diagnstico positivo, diagnstico diferencial, evaluacin tumoral, diagnosticar recadas, evaluar respuestas teraputicas, entre otros importantes usos. 15 Los antgenos oncofetales son protenas que se expresan normalmente durante el desarrollo fetal para luego desaparecer o se producen en muy baja cantidad en el tejido diferenciado. Debido a que estn presentes durante el desarrollo de los fenmenos de tolerancia en el estadio fetal, normalmente no son inmunognicos. Dos de los antgenos oncofetales ms ampliamente utilizadas en el diagnstico son: la alfafetoprotena (AFP) y el antgeno carcinoembrionario (ACE). La AFP es una glicoprotena de 70 Kda, la cual se eleva

significativamente en pacientes con carcinoma hepatocelula, tumores germinales, gstricos y pancreticos, aunque tambin puede elevarse en enfermedades no neoplsicas como cirrosis heptica y defectos del cierra del tubo neural. 16-18 Por otra parte, el antgeno carcinoembrinico (ACE) es una protena altamente glicosilada de 180 Kd. que forma parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Esta molcula puede encontrarse en la membrana celular, pero tambin se libera al fluido extracelular. Normalmente se expresa en el intestino, en el pncreas y en el hgado en los primeros 6 meses de la vida intrauterina. En el adulto se expresa en muy bajas concentraciones en la mucosa del colon y la mama, sobre todo durante la lactancia, pero las cifras pueden elevarse significativamente en tumores del tubo digestivo, y de mama, donde participa en fenmenos de interaccin de las clulas tumorales con otras clulas y con la matriz extracelular. 14 Otros antgenos oncofetales de inters son: el CA 15-3 liberados por tumores de mama, Ca 19-9 de tumores de ovario y CA 125 de tumores de coln. Existen antgenos tumorales asociados a tejidos, tambin conocidos como antgenos de diferenciacin que estn presentes en clulas normales y son caractersticas de un tejido particular y de estadios de diferenciacin de dichos tejidos (tabla 2). Estos antgenos no inducen respuesta inmunolgica en condiciones fisiolgicas; sin embargo, tienen gran importancia desde el punto de vista diagnstico y en algunos casos han sido ensayados con fines teraputicos. Existen antgenos tumorales derivados de tumores espontneos que son productos de genes celulares silentes, genes que no son expresados en tejidos normales o solo se expresan durante el desarrollo temprano antes del comienzo de los mecanismos de tolerancia.

Estos antgenos a diferencia de los anteriores, pueden ser compartidos por muchos tumores diferentes y son menos heterogneos, adems de generar respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. El producto de estos genes se expresa en la membrana de la clula tumoral en forma de pptidos asociados al CMH de clase I. 6 Entre los

antgenos ms estudiados de este tipo se encuentran los productos de unos genes: MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE encontrados en melanomas (figura 2), los cuales son excelentes candidatos para ser utilizados en la inmunoterapia especfica contra determinados tumores. 6

Tabla 2. Antgenos tumorales asociados a tejidos de inters. Tejido de origen Prstata Clulas epiteliales Clulas epiteliales Linfocitos B tempranos Linfocitos T

Antgenos Antgeno prosttico especfico Citoqueratina Muc-1 CD 10 (CALLA) Receptor de IL-2

Tumor Carcinoma de prstata Carcinomas Adenocarcinoma de mama Adenocarcinoma de pncreas Leucemias de clulas B y linfomas Leucemias de clulas T y linfomas

Figura 2. Los productos de los Genes MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE expresados en clulas de melanoma asociados al Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I.

Mecanismos inmunolgicos contra tumores

efectores

Anteriormente se hizo referencia a las evidencias de la existencia de respuesta inmunolgicas contra los tumores malignos. En la actualidad se conoce que estos mecanismos son diversos, donde estn involucrados los mecanismos efectores celulares, humorales, y de la inmunidad innata, aunque los celulares parecen ser los ms efectivos en la eliminacin de clulas transformadas. Linfocitos T citotxicos Los pptidos que se acoplan al CMH de Clase I y que son producidos por las clulas malignas como antgenos tumorales, constituyen el estmulo para la induccin de respuesta inmune mediada por linfocitos T CD8+. Estos linfocitos reconocen a las clulas tumorales a travs del receptor de clulas T. Una vez efectuado el reconocimiento antignico las clulas reciben se
Linfocito T citotxico

ales de activacin por citocinas procedentes de los linfocitos T CD4+ auxiliadores que se encuentran en su vecindad. Estos ltimos tambin reconocen antgenos tumorales a travs de clulas presentadoras de antgenos que han internalizado y procesado elementos antignicos procedentes de clulas tumorales previamente destruidas. 1 (figura 3). Las citocinas procedentes de los linfocitos T auxiliadores y que participan en la activacin de las clulas T citotxicas son del patrn Th1, es decir TNF , IL-2, IL12, IFN . 19 Estas citocinas tambin favorecen o incrementan la expresin de MHC de clase I en la superficie tumoral, incrementando la efectividad de los linfocitos citotxicos. Una vez activados los linfocitos citotxicos, estos van a secretar perforinas, las cuales producen agujeros en la membrana celular tumoral. Otras enzimas liberadas son las granzimas, las cuales degradan el ADN de la clula maligna. 20

Clula maligna

Macrfago
IL-2 IFN TNF IL-12

Linfocito T auxiliador

Fragmentos de clulas malignas

Figura 3. Cooperacin celular entre linfocitos T citotxicos y los auxiliadores para la destruccin
tumoral

 Clulas Asesinas Naturales Las celulas Asesinas Naturales (AN) son eficientes en la destruccin de clulas tumorales. Ellas cuentan con los mismos mecanismos citolcos de las clulas T citotxicas pero, a diferencia de estas, no efectan un reconocimiento antignico mediado por receptor antgeno especfico. Al menos dos receptores han sido descritos en estas clulas: el p58 y el NKB1 ambos pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. An se investiga la funcin de estos y otros receptores en la activacin de las clulas AN para la defensa antitumoral. 21

Una va alternativa de activacin de estas clulas es a travs del CD 16 o FCR III, el cual es el receptor de baja afinidad para la regin Fc de la IgG. Este mecanismo denominado citotoxidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) se desarrolla cuando la clula tumoral se recubre de anticuerpo IgG, lo cual permite la unin de las clulas AN a travs del CD 16, en estas condiciones enva seales de activacin para la liberacin de perforinas y granzimas (figura 4). 22 La efectividad de las clulas AN se incrementa bajo la accin de la IL-2 procedentes de linfocitos Th 1.

Clula AN

CD 16

perforinas granzimas

Ig G Clula tumoral

Lisis de la clula tumoral y fragmentacin

Figura 4. Mecanismo de Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (CCDA)

Macrfagos

Los macrfagos son capaces de desarrollar al igual que las clulas AN, el mecanismo de CCDA, debido a que ellos tambin expresan el CD 16 en su membrana. 22 La funcin de los macrfagos en la fagocitosis de elementos tumorales y la presentacin antignica a linfocitos T auxiliadores ya fue descrita anteriormente. Por

otro lado, estas clulas tambin son capaces de producir Factor de Necrosis Tumoral (TNF), Interleucina 1 (IL-1) y Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrfagos (FEC-GM), los cuales estn involucrados directamente o indirectamente en mltiples eventos antitumorales; estos mediadores han sido evaluados como candidatos a agentes inmunoteraputicos. 23

 Mecanismos mediados por anticuerpos Aunque los mecanismos celulares son considerados los ms efectivos en la destruccin tumoral, tambin existe una participacin de los anticuerpos en la respuesta inmune efectora. Existen tres vas en las que se involucran los anticuerpos: la lisis mediada por complemento, opsonizacin y fagocitosis, y la CCDA. El rol de los anticuerpos en la neutralizacin y eliminacin de virus oncognicos constituye una va de proteccin mediada por estas molculas evitndose el proceso de oncognesis viral. Mecanismos de escape de la respuesta inmune por tumores A pesar de existir un mecanismo de vigilancia inmunolgica que evita el desarrollo de tumores malignos en el organismo, con cierta frecuencia, las clulas tumorales logran evadir estas defensas, establecindose en verdaderas masas celulares que incluso pueden focalizar sitios distantes al tejido de origen y con ese crecimiento incontrolado y pernicioso dan al traste con la vida del paciente. A continuacin se describe una serie de mecanismos de evasin que han sido descritos tanto en humanos como en animales. 24-27 - Prdida o disminucin en la expresin de molculas del complejo mayor dehistocompatibilidad de clase I. - Prdida o disminucin en la expresin de molculas coestimuladoras. - Liberacin de factores inmunosupresores, como el factor de crecimiento y transformacin B(TGFB). - Mutaciones de los genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, lo cual produce alteraciones en la estructura del complejo MHC-pptido.

- Modulacin antignica: la unin de anticuerpos que no fijan complemento, a los antgenos tumorales, puede producir la endocitosis del complejo antgeno-anticuerpo perdindose su expresin en la superficie celular. Adems estos anticuerpos pueden proteger al tumor de la accin de otros que s fijan complemento. - Enmascaramiento: las clulas tumorales pueden recubrirse con molculas normales del hospedero contra la cual existe tolerancia. De esta forma los antgenos tumorales son enmascarados escapando a los efectivos inmunolgicos. - Deficiencia en el procesamiento antignico por parte de la clula tumoral. - Resistencia de la clula tumoral a los me canismos efectores tumoricidas. - Induccin de apoptosis en los linfocitos T por expresin en la clula tumoral de molculas como Fas ligando, que al unirse con la molcula Fas presente en los linfocitos T, induce seales en estos que lo llevan a la muerte celular programada. - Rpida proliferacin celular que logra superar la capacidad de respuesta del sistema inmune, establecindose una masa tumoral, la cual a medida que crece se hace ms difcil su eliminacin por los efectores inmunolgicos. - Tumores en sitios privilegiados: los tumores que se originan en el sistema nervioso central o en el ojo, por citar dos ejemplos, no estn expuestos a todos los mecanismos efectores inmunolgicos por lo que les resulta fcil su desarrollo. Inmunoterapia antitumoral El mayor conocimiento de la inmunobiologa tumoral, as como el gran desarrollo alcanzado en los mtodos de manipulacin de la respuesta inmune ha permitido que la inmunoterapia se proyecte como una va promisoria para el trata-

miento exitoso del cncer, convirtindose en el cuarto pilar de tratamiento, conjuntamente con la ciruga, la radioterapia y la quimioterapia. Aunque en la actualidad los resultados de la utilizacin de los mtodos inmunolgicos en el tratamiento del cncer han sido discretos, se continan desarrollando en el mundo mtodos que han demostrado determinada eficacia en modelos animales y tambin en algunos ensayos clnicos controlados, pero se necesita un mayor esfuerzo en esas investigaciones obtener productos que puedan actuar en la prevencin y tratamiento de los tumores malignos de una forma bien establecida. 28 Activa no especfica: Con esta modalidad se logra una estimulacin inespecfica del sistema inmune. Para esto se han utilizado diferentes elementos inmunoestimulantes. 14, 28 - BCG (Bacilo Calmette Guerin) - Adyuvantes: P40, Polyerga, Titermax, etc. - Corynebacterium parvum y granulosum. - Levamisol - Anticuerpos anti CD3 estimulantes. Activa especfica: Se basa en la inoculacin de antgenos tumorales para obtener respuestas inmunes especficas contra el tumor. Si bien en sus inicios se centr la atencin en la obtencin de vacunas preventivas, en la actualidad se evala esta modalidad como arma teraputica, aceptndose ya el trmino de vacunas teraputicas, lo cual se refiere a la inoculacin al paciente portador de un tumor maligno, de antgenos presentes en el tumor, en una formulacin vacunal que permite incrementar la inmunogenicidad de dicho antgeno para obtener respuestas inmunes especficas eficientes. 28 - 32 - Vacunas de clulas tumorales - Vacunas de extractos celulares

- Vacunas donde se utilizan antgenos tumorales purificados o recombinantes MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE, MUC-1 - Vacunas con clulas dendrticas expresando antgenos tumorales 33 Una forma lgica de obtener vacunas preventivas se logra con formulaciones contra los virus oncognicos. Por ejemplo, con el desarrollo de vacunas contra el papilomavirus humano, indirectamente se logra prevenir la aparicin de cncer cervicouterino. 33 Pasiva no especfica: Consiste en la administracin de elementos del sistema inmune (moleculares o celulares) procedente de otro organismo, que logran una estimulacin inmunolgica no antgenoespecfica en el portador de un tumor maligno. 23 - Clulas asesinas activadas por linfocinas - Citocinas: IL-2, TNF, IFN, IFN, factores de crecimiento hematopoyticos.

Pasiva especfica: Al igual que en la modalidad anterior se inoculan elementos inmunolgicos al organismo portador de un tumor maligno, pero en este caso estos elementos s reconocen antgenos en las clulas tumorales, desplegando mecanismos que llevan a su destruccin .28 - 36 - Linfocitos infiltrantes de tumores - Inmunotoxinas (anticuerpos monoclonales acoplados a toxinas, radioistopos, drogas citotxicas). - Anticuerpos antiidiotpicos - Anticuerpos biespecficos Otras modalidades - Deplecin de mdula sea y luego transplante autlogo 35 - Anticuerpos bloqueadores de Receptores de Factores de Crecimiento en las clulas tumorales 37

- Protectores medulares para la aplicacin de altas dosis de quimioterapia 38 - Bioterapia con productos naturales 39 CONCLUSIONES La historia de las primeras descripciones cientficas que apuntaban hacia la posibilidad del uso de la inmunoterapia contra el cncer, data de hace ms de 100 aos con los clsicos experimentos de Coley, quien notificaba que filtrados de determinadas bacterias podan tener actividad antitumoral, en experimentos posteriores se sugera que esta actividad estaba relacionada con la activacin del sistema inmune. La funcin de los mecanismos inmunolgicos en la defensa antitumoral es cada vez ms evidente, particularmente estos son ms efectivos durante las etapas iniciales del establecimiento del tumor y en el control de las micrometstasis. Una vez que el tumor ha logrado contrarrestar la oposicin que le ofrece el sistema inmune y se esta

blece en el organismo, aumentando su tamao, infiltrando tejidos vecinos o invadiendo sitios distantes, generando adems mecanismos que inhiben la respuesta inmune, entonces esta respuesta es mucho menos eficiente. A pesar de estos inconvenientes existe una gran esperanza en el establecimiento de la inmunoterapia en alguna de sus variantes como un nuevo pilar en el tratamiento del cncer; mltiples estrategias se estn evaluando para el logro de este objetivo. En general el criterio que se plantea es que esta modalidad teraputica no sustituir las modalidades clsicas, pero s desempear un rol importante tanto en la prevencin como en el tratamiento para la erradicacin de las micrometstasis. Algunos progresos se han obtenido en este sentido, pero an se requiere de ms ensayos clnicos, as como tambin del perfeccionamiento de las estrategias inmunoteraputicas para que puedan ser usadas en la prctica rutinaria.

ABSTRACT Function of the Immune System in the Defense Against Malignant Tumors The immunotherapy is the fourth mainstay in the treatment of malignant neoplasias following the forms, which have already been established: surgery, radiotherapy and chemotherapy. However, although all the favorable results have not been achieved yet with this new therapeutic modality, in Cuba and in other many countries intensive investigations are carried out in order to elucidate the mechanisms of antitumor defense and to obtain immunomodulators with antitumor therapeutic potential. In this work the aspects related to the tumor immunobiology are updated, as well as the immunologic effector mechanisms against malignant cells and those missing of immunological surveillance. At the same time the classic and more recent strategies are outlined to use the immune system as an additional therapy against tumors. Subject headings: IMMUNE SYSTEM; NEOPLASMS; IMMUNOLOGIC SURVEILLANCE; ANTIGENS Limits: HUMAN IMMUNOTHERAPY:

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Dr. Alexander Batista Duharte. Centro de Toxicologa y Biomedicina (TOXIMED). Autopista Nacional Km 1 Apartado Postal 4033, Santiago de Cuba. CP 90400

E-mail: a.batista@toxi.scu.sld.cu
CMO CITAR ESTE ARTCULO Batista Duharte A. Funcin del sistema inmune en la defensa contra tumores malignos [artculo en lnea]. MEDISAN 2003;7(2). <http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san11203.htm> [consulta: fecha de acceso].