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Mara Poveda. Washington

6 de junio de 2003

Citologa urinaria y biopsia renal permiten diagnosticar el virus BK

Medicina, pgina 13) Disponible en: http://www.diariomedico.com/edicion/noticia/0,2458,304821,00.html

(Seccin

El poliomavirus BK puede desencadenar una nefropata que culmine con el rechazo del rin trasplantado en un porcentaje de casos que vara entre un 1 y un 8 por ciento, segn los centros. Aunque se trata de un virus conocido desde hace aos, con el que un alto porcentaje de la poblacin est en contacto y desarrolla anticuerpos, en circunstancias de inmunosupresin el poliomavirus BK se reactiva, tal y como sucede con el citomegalovirus o con el virus JC. Al tratarse de una causa de rechazo del rgano, acrecentada con la reciente introduccin de frmacos inmunosupresores de gran potencia, los investigadores han estado muy interesados en comprender los mecanismos que utiliza el poliomavirus BK para causar una nefritis intesticial parecida a la que se produce en el rechazo agudo. Durante el Congreso Americano de Trasplantes (ATC), celebrado en Washington, Hans Hirsch, de la Universidad de Basilea (Suiza), ha revisado las formas disponibles para detectar y minimizar el problema en los trasplantados renales. "Clnicamente, el poliomavirus BK apenas da sntomas, pero debe sospecharse en pacientes con funcin del rgano reducida y con dao de las clulas decoy, observada mediante una citologa urinaria", ha confirmado. Las clulas decoy se derivan del urotelio o del epitelio tubular y sufren las inclusiones virales intranucleares que definen la replicacin viral. Biopsia y tincin El espaol Daniel Sern, nefrlogo de la Unidad de Trasplantes del Hospital de Bellvitge, en Barcelona, ha aadido que la biopsia renal y la posterior tincin de las clulas con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el virus es la prueba definitiva para confirmar la infeccin. La importancia del diagnstico diferencial de la infeccin por poliomavirus BK radica del hecho de que debe tratarse reduciendo la medicacin inmunosupresora, justamente la medida contraria que debe adoptarse cuando el paciente sufre un rechazo. Sin embargo, ambas condiciones producen una inflamacin renal similar, que slo pueden diferenciarse por las lesiones histolgicas. Actualmente, se realizan estudios para probar si la medicacin antirretroviral podra llegar a emplearse como tratamiento para la infeccin por el poliomavirus BK. "En conclusin, para conseguir reducir la carga del BK en el paciente trasplantado se requiere un diagnstico y una intervencin tempranas. El primero queda garantizado con una citologa urinaria en busca de las clulas decoy y, de confirmarse el positivo,

una biopsia renal. Por su parte, la intervencin implica la reduccin de la medicacin inmunosupresora y la monitorizacin de la carga viral en plasma, hasta que futuros estudios confirmen la eficacia de los antirretrovirales", ha aadido Sern. Inyeccin intratmica Los nios que reciben inyecciones de mdula sea del donante en su timo durante un trasplante cardiaco tienen menos episodios de rechazo en los cinco aos posteriores al injerto, comparados con los que no reciben estas inyecciones. As lo ha concluido un estudio del Hospital Infantil de Pittsburgh, en Pensilvania, que se ha presentado en el Congreso de la ATC en Washington. Adems, los nios que reciban las clulas inmunes del donante necesitaban menos medicacin inmunosupresora, segn sealan los resultados de un ensayo humano presentados por Steven Webber. "El principal objetivo era mostrar la seguridad y viabilidad de la inyeccin intratmica durante el injerto, pero adems se ha constatado su beneficio".

[Noticias de la SEAP]

Otras Noticias: http://www.diariomedico.com/anpatologica/home.html

Patologa del trasplante renal

Parte 1: Generalidades, evaluacin histolgica del rin donante, rechazo
(generalidades), rechazo hiperagudo, rechazo agudo acelerado, rechazo agudo, clasificacin de Banff Parte 2: Rechazo crnico y nefropata crnica/esclerosante del injerto, toxicidad por ciclosporina y tacrolimus, toxicidad por otros medicamentos Parte 3: Infeccin por poliomavirus, infeccin por citomegalovirus, otras infecciones, neoplasias y enfermedades glomerulares recurrentes y de novo

INFECCIN POR POLIOMAVIRUS (PV) Se conocen alrededor de 12 especies de Poliomavirus, aunque slo tres infectan al hombre: virus BK (VBK) (Poliomavirus hominis tipo 1), virus JC (VJC) (Poliomavirus hominis tipo 2) y virus simio 40 (SV40). Los VBK y VJC se describieron inicialmente en 1971, aislados de dos pacientes con iniciales de su nombre: B.K. y J.C. respectivamente. Estos virus son miembros del grupo de los papovavirus, que incluye los Papilomavirus humanos. El VBK produce enfermedad principalmente en trasplantados renales y el VJC se ha asociado, en mayor medida, con leucoencefalopata multifocal progresiva; ambos en pacientes inmunosuprimidos. El SV40 no se asocia con alguna enfermedad especfica, pero, se encuentra en algunas neoplasias. La inmensa mayora de casos de enfermedad renal son producidos por el VBK, en algunos pocos casos se encuentra VJC, pero usualmente asociados tambin a VBK, por lo que no parece que el VJC sea un patgeno muy relevante en trasplante renal. En este texto nos referiremos a la infeccin por el VBK. Se cree que la infeccin se adquiere en la niez a travs de la va respiratoria y tambin ha sido demostrada la transmisin vertical (transplacentaria) (Pietropaolo V, et al., Transplacental transmission of human polyomavirus BK. J Med Virol 56:372-6, 1998 [PubMed link]). Parece que los riones son el principal sitio de latencia en el hombre, pero tambin puede encontrarse en sistema nervioso central y en sangre. Se dectan anticuerpos contra el virus en aproximadamente el 90% de personas a los 14 aos de edad. En receptores de injertos renales se detectan anticuerpos contra el VBK entre el 55% y el 73% de los casos en el momento del trasplante. La reactivacin ocurre cuando disminuye la inmunidad celular, pero otras alteraciones, como la

isquemia del injerto, aparentemente juegan un papel importante en la reactivacin. La demostracin del PV en el tejido renal es necesaria para confirmar, con certeza, la nefritis intersticial (NI) asociada al PV. En los ltimos aos la nefropata asociada al VBK ha sido reconocida como una importante causa de disfuncin del injerto renal. Su incidencia es variable en diferentes centros, desde menos del 1% hasta casi el 10% de receptores de trasplante renal. Es impoprtante definir tres trminos en relacin con la infeccin por el virus: Infeccin: Evidencia serolgica o virolgica de que se ha tenido contacto con l y/o se ha desarrollado inmunidad. Replicacin: Evidencia de multiplicacin (infeccin activa o ltica): demostrar clulas con cambio citoptico en la orina ("decoy cells"), encontrar mRNA de la proteina de replicacin VP1 o demostrar DNA en orina. Enfermedad: Evidencia de dao citoptico y afectacin del rgano (demostrado por biopsia). La replicacin por reactivacin inicial paraece que comienza en vas urinarias y el hallazgo ms temprano es encontrar clulas con inclusiones en la orina, estas clulas se han conocido como "clulas trampa" o "clulas seuelo" ("decoy cells"), aqu las denominaremos por su apelativo en ingls debido s su uso generalizado. Este nombre lo utiliz inicialmente, desde los cincuenta, un histotecnlogo que trabajaba con el Profesor Leopold Koss: Andrew Ricci, quien llamaba as a clulas con cambios nucleares reactivos que hacan confundir con clulas malignas (de all "clulas trampa"). En la primera edicin del libro de citopatologa del Dr. Koss, en 1968, antes de clasificarse el virus, ya l postulaba que muchas de estas alteraciones podran deberse a una infeccin viral (Koss LG. Diagnostic Cytology and its Histopathologic Bases. 2 ed. Philadelphia, JB Lippincott, 1968). Actualmente la denominacin "decoy cells" se utiliza exclusivamente para designar a las clulas con inclusiones caractersticas del PV en la orina. Es muy importante su deteccin porque 1.) aparecen antes de que se encuentre la enferemedad (nefritis intersticial); 2.) virtualmente todos los pacientes con nefritis intersticial asociada al virus (NIVBK) tienen abundantes decoy cells en orina: Sensibilidad del 100%, aunque muchos pacientes sin la enfermedad tambin tienen replicacin del virus en urotelio (hasta el 20%), por lo que la especificidad es muy baja (29%); es decir, su valor predictivo negativo es muy alto (casi 100%): si no hay decoy cells en orina, en tres das distintos, prcticamente descartamos la NIVBK.

Figura 22. "Decoy cells". Clulas en orina de un paciente trasplantado. Observe el aumento del tamao nuclear, los cambios degenerativos del citoplasma, la inclusin homognea intranuclear y la marginacin de la cromatina a la periferia del ncleo, formando un anillo alrededor de la inclusin. Aspecto "tpico" de las clulas "trampa" o "seuelo" ("decoy"). (Papanicolaou, X400).

Figura 23. Otras caractersticas de las "decoy cells" son aspecto "en cometa" (izquiera, flecha verde) debido a alteraciones en el citoplasma; observe que hay una inclusin intranuclear. A la derecha vemos 6 clulas con inclusiones intranucleares ("decoy") y aspecto algo diverso en ellas. La flecha roja seala un par de clulas con cromatina granular, burda y ncleo roto; estas clulas han sido llamadas "estadio postinclusin" y son, segn el Dr. L. Koss, muy carcatersticas de la infeccin por el PV. (Papanicolaou, X400).

Factores de riesgo: No hay un factor que en forma generalizada lleve a replicacin y/o enfermedad, pero los que ms se han asociado con ella son: tratamiento con tacrolimus o micofenolato mofetilo (MMF), concentraciones altas de tacrolimus (>8ng/mL), altas dosis de MMF, tratamiento con anticuerpos antilinfocticos y con esteroides. De todas formas, aun en pacientes con iguales factores de riesgo, unos desarrollan la enfermedad y otros no, y en trasplantados de otros rganos como corazn e hgado, recibiendo dosis aun ms altas de estos medicamentos, no suele desarrollarse la NIVBK, por lo que parece que hay factores determinantes del rgano (el rin trasplantado).

Infeccin urotelial indica replicacin del virus, pero no enfermedad. Desde los aos setenta se ha dicho que el virus es causa de estenosis ureteral y de cistitis hemorrgica, sin embargo, nunca se ha demostrado su asociacin causal. Recordemos que el virus puede reactivarse, con presencia de decoy cells, en hasta el 20% de trasplantados (Arias LF, et al. BK viral infection in kidney transplantation:
importance of "decoy" cells. Acta Cytol 47: 1145, 2003 [PubMed link] Drachenberg CB, et al. Am J Transplant 4:2082-92, 2004 [PubMed link]), as que en pacientes con estenosis urotelial

de cualquier causa podemos encontrar el virus, pero no como causa de la estenosis, sino como asociacin casual. Nosotros hemos demostrado que la reactivacin urotelial no se asocia con inflamacin o alguna otra alteracin subepitelial (Arias LF, et al. Nefrologia. 24:480-5, 2004. [PubMed link / Free full text]). Otros trabajos tambin hablan al respecto sobre esta falta de asociacin "causal" entre el VBK y la estenosis ureteral y la cistitis hemorrgica (es posible que en trasplantados de mdula sea sea diferente) (Coleman DV et al. Br. Med J 3:371-5, 1973 [PubMed link]; Arthur RR,
et al. N Engl J Med 315: 230-4, 1986 [PubMed link]; Cottler-Fox M, et al. Bone Marrow Transpl 4:279-82, 1989 [PubMed link]; Koss LG: Diagnostic Cytology, 4 ed. 1992). Desde el punto de vista

prctico, debemos buscar otras causas de estenosis ureteral y de cistitis hemorrgica y no atribuirlas al virus, al menos no en primera instancia. La NIVBK se presenta de una manera muy inespecfica, hay elevacin de la creatinina igual que en otras causas de nefropata crnica/esclerosante del injerto, as que no hay ninguna caracterstica clnica que sugiera esta enfermedad. En la mayora de pacientes hay algn grado de proteinuria, usualmente leve, y otros hallazgos que indican dao tbulo-intersticial. La infeccin se detecta, en la mayora de casos, en el primer ao postrasplante, y no suelen presentarse casos de la infeccin despus de 2 aos del trasplante. Histopatologa La nefritis intersticial slo se confirma demostrando las inclusiones en el parnquima renal. Las inclusiones virales estn presentes en las clulas de tbulos proximales y distales y en el epitelio urotelial. Las inclusiones son exclusivamente intranucleares y hay varios tipos morfolgicos diferentes: 1.) ncleos claros con aspecto finamente granular y apariencia en vidrio esmerilado, con desplazamiento de la cromatina a la periferia del ncleo; 2.) una inclusin basfila o anffila bien definida de material homogneo (inclusin slida); 3.) una inclusin eosinoflica central rodeada por un estrecho halo claro; 4.) una masa central irregular, rodeada por un espacio claro o vaco que la separa del anillo de cromatina perifrica, algo parecidas a las inclusiones tipo Cowdry A; 5.) tpicas inclusiones tipo Cowdry A. Estos tipos de inclusin no representan estadios difrentes de la enfermedad ni parecen tener relacin con la severidad de la infeccin. Estos patrones de inclusin pueden presentarse en cualquier clula

afectada, pero, las de tipo 3 y 4 se ven con ms frecuencia en el urotelio. Las clulas infectadas contienen slo un cuerpo de inclusin y estn, a menudo, aumentadas de tamao.

Figura 24. Podemos ver aqu dos patrones de inclusin intranuclear muy carcatersticos de la infeccin por PV, diferentes a las de CMV y Herpesvirus. La de la izquierda ha sido descrita como "en vidrio esmerilado" y la de la derecha como "con aspecto gelatinoso". El la primera la inclusin est en una clula tubular y la segunda en la capa superficial del urotelio, sitio inicial de la reactivacin viral en muchos (o la mayora) de los casos. (H&E, X400).

Figura 25. Otros tres aspectos de inclusiones intranucleares del PV. Las de la izquierda y el centro, en nuestra experiencia, se suelen ver en el urotelio y muy pocas veces en tbulos renales; la de la derecha es una inclusin tipo Cowdry A y puede plantear mayor dificultad para distinguirla de CMV, sin embargo, en este ltimo no se ven los otros patrones de inclusin, podemos encontrar inclusiones citoplasmticas y hay citomegalia ms prominente. (H&E, X400).

En los casos con infeccin tubular hay clulas necrticas descamadas en su luz, denudacin de la membrana basal, cilindros celulares y granulares, y grados variables de inflamacin intersticial, con clulas plasmticas y tubulitis. Las inclusiones en el urotelio se localizan predominantemente en las capas superficiales. En las muestras de biopsia con aguja, las clulas con inclusiones

corresponden, aproximadamente, al 10-20% de clulas tubulares. En los especmenes de nefrectoma, las inclusiones se localizan principalmente en la corteza profunda y mdula externa, con extensas reas no comprometidas (Arias
LF, et al. Virus BK en injertos renales: evidencia histolgica de la infeccin. Nefrologia. 24:480-5, 2004. [PubMed link / Free full text]).

Figura 26. En esta biopsia renal por disfuncin del injerto, en un paciente trasplantado 8 meses antes, podemos ver una inclusin intranuclear con aspecto "en vidrio esmerilado". Adems, hay notorio infiltrado inflamatorio mononuclear y tubulitis en el mismo tbulo donde est la inclusin. Este hallazgo sugiere, en este caso particular, que la tubulitis no es debida a rechazo. (H&E, X400).

Para confirmar el tipo de virus es necesaria alguna tcnica auxiliar, principalmnete inmunohistoqumica para VBK, o para SV40 que reacciona tambin con VBK y VJC; o podemos usar PCR especfica para el virus. En el diagnstico diferencial debemos tener en cuentra otras infecciones virales. El citomegalovirus tiene inclusiones muy caractersticas y no presenta los patrones de inclusin descritos aqui para el VBK, adems, suele presentar tambin inclusiones citoplasmticas; si encontramos inclusiones en clulas endoteliales (frecuentes en CMV) es poco probable que se trate de VBK; en mi opinin, no es difcil diferenciar las inclusiones del VBK de las del CMV. Tambin se describen como diagnstico diferencial las inclusiones por Herpes virus y por adenovirus. Con el primero es frecuente ver inclusiones intranucleares tipo Cowdry A y multinucleacin, y no suelen verse los patrones de inclusin del VBK. Con adenovirus puede ser ms difcil, pero, por fortuna, es muy inusual una NI con abundantes inclusiones de adenovirus en trasplantados renales.

Un reciente trabajo elaborado por un panel de expertos de todo el mundo ha propuesto algunos aspectos claves en el diagnstico, manejo e investigacin de la NIVBK (Hirsch HH, et al. Transplantation 79; 1277-86; 2005 [PubMed link]): 1. Definir infeccin, replicacin y enfermedad como lo vimos anteriormente 2. Definir: - Infeccin Posible: presencia de decoy cells, mRNA de VP1 DNA en orina - Infeccin Presunta (o Probable): > =10.000 copias de DNA del virus/mL en sangre o > =650.000 copias/ng de RNA total en orina - Diagnstico Definitivo: Biopsia renal demostrando la NI con las inclusiones del virus 3. Recomendar el screening en orina, busacando las "decoy cells", cada 3 meses los dos primeros aos y luego cada ao hasta los cinco post-trasplante. La mayora de casos de NIVBK se presenta en el primer ao, unos pocos en el segundo y despus del segundo ao post-trasplante es muy inusual. 4. Utilizar tcnicas para confirmar el diagnstico virolgico: Inmunohistoqumica (para SV40, o especfico para BK), PCR para PV o para VBK y/o microscopa electrnica. 5. Hacer una valoracin semicuantitativa de la extensin de los cambios citopticos as: - cy 0: No hay cambios citopticos (la inicial "cy" de cytopathic) - cy 1+: Tbulos infectados en <10% de la biopsia - cy 2+: Tbulos infectados en 10% - 25% - cy 3+: Tbulos infectados en 26% - 50% - cy 4+: Tbulos infectados en >50% Para luego hacer una Clasificacin histolgicade la NIVBK as (i: grado de inflamacin intersticial de acuerdo con el esquema de Banff [ver Parte 1 y Parte 2]; ci: grado de fibrosis intersticial; t: grado de tubulitis; ct: grado de atrofia tubular): - NIVBK A: (cy1+ cy 2+); <i1; <ct1; <ci1 - NIVBK B: (cy2+ - cy4+); (i1-i3); =ct2; =ci2 - NIVBK C: (cy1+ - cy4+); (i1-i3); ct3; (ci2-ci3) 6. Si hay NIVBK adems de hallazgos de rechazo podra ser que la inflamacin intersticial y tubular sea debida a una respuesta a antgenos virales o al dao/necrosis epitelial, pero, tambin podra ser debida a rechazo. La sobreexpresin de HLA-DR tubular estara a favor del rechazo, aun as es muy

difcil el diagnstico diferencial, por lo que la recomendacin es: diagnosticar y manejar como ambos, dar tratamiento para rechazo agudo por unos das y luego manejar como NIVBK. Importancia del estudio citolgico de orina: 1. Screening: Todos los casos con NIPV tienen abundantes decoy cells. Orina persistentemente negativa descartara la enfermedad. 2. Seguimiento luego del diagnstico. Si hay respuesta al tratamiento habr disminucin de clulas infectadas (Arias LF, et al. Virus BK en injertos renales: evidencia histolgica de la infeccin. Nefrologia. 24:480-5,
2004. [PubMed link / Free full text]; Drachenberg CB, et al. Hum Pathol 36:1245-55, 2005 [PubMed link]; Arias LF, et al. BK viral infection in kidney transplantation: importance of "decoy" cells. Acta Cytol 47: 1145, 2003 [PubMed link])

Un aspecto nuevo en la infeccin por VBK es que puede causar depsito de complejos inmunes en la membrana basal tubular. Esta caracterstica fue descrita en 43% de casos en una serie de Seattle y fue la causa ms comn de depsitos de IgG en las membranas basales tubulares de injertos renales (referencia 42 en: Colvin RB, Cornel LD. Current Diagnostic Pathology, 2007 [Full text link]). En la inmunofluorescencia hay positividad focal, granular, para IgG, C3 y C4d y hay depsitos amorfos electron-densos en la microscopa electrnica. El significado pronstico de estos hallazgos no se conoce. Estos depsitos no marcan para el antgeno T grande del VBK por tcnicas de inmunohistoqumica (Colvin RB, Cornel LD. Current Diagnostic Pathology, 2007 [Full text link]). Los depsitos pueden persistir despus de que los antgenos virales se han hecho indetectables, por lo que podra ser que el BKV genere una respuesta autoinmune contra antgenos tubulares. Ver Caso 12: Nefritis intersticial asociada a infeccin por Poliomavirus BK [Inicio] INFECCIN POR CITOMEGALOVIRUS (CMV) El CMV es el patgeno ms importante en trasplantados debido a efectos directos e indirectos: mayor inmunosupresin y predisposicin a otra infeccin (Pneumocistis, aspergilus, cndida, bacterias) y aumento del riesgo de rechazo. Suele producir infeccin en los primeros meses y se manifiesta con compromiso sistmico: fiebre, leucopenia, viremia, hepatitis, neumonitis y alteraciones de la funcin renal. El injerto puede verse afectado por infeccin directa o, indirectamente, por modificacin o intensificacin de la respuesta inmune con

rechazo, probablemente en relacin con sobreexpresin de HLA en clulas infectadas. [Inicio] OTRAS INFECCIONES VIRALES Los Herpesvirus 6 y 7 se han asociado con enfermedad sistmica: fiebre, hepatitis, mielosupresin, neumonitis intersticial, etctera; y, al igual que con el CMV, se han relacionado con rechazo, principalmente en trasplante heptico. Los Herpesvirus tipo 1 y 2 tambin pueden producir infecciones cutneas y de mucosas. El Herpesvirus 8 se relaciona con sarcoma de Kaposi y enfermedad de Castleman.

Figura 27. Clula grande, multinucleada, con inclusiones intranucleares. Es el aspecto carcaterstico del cambio citoptico en infeccin por Herpesvirus de tipo 1 y 2. Esta biopsia fue tomada de una lesin ulcerada en el esfago de un paciente trasplantado renal 45 das. (H&E, X400).

Figura 28. El sarcoma de Kaposi es una de las neoplasias ms frecuentes en trasplantados renales, hay proliferacin de clulas que forman pequeas luces vasculares, se asocia a infeccin por Herpesvirus 8 y es potencialmente reversible con la disminucin o suspensin de la inmunosupresin. (H&E, X300).

Virus Epstein-Barr: En inmunosuprimidos puede causar un sndrome similar a la mononucleosis; ms rara es la presentacin con meningitis, hepatitis o pancreatitis. Es el factor de riesgo ms claramente definido para enfermedad linfoproliferativa post-trasplante, incrementando el riesgo en 10-76 veces. Con mucha frecuencia encontramos linfocitos perifricos, e intrarrenales (en el injerto) con virus latente (Ver un trabajo bastante interesante respecto al tema publicado por nuestro grupo: Arias LF et al, Epstein-Barr virus latency in kidney specimens from transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 18:2638-43, 2003. [PubMed link / Free full text]).

Figura 29. Hibridacin in situ en fragmento de un especmen de biopsia renal de un paciente con rechazo crnico. La mayora de linfocitos son T, con linfocitos B dispersos, algunos de los cuales mostraron positividad para virus Epstein-Barr. (Hibridacin in situ para EBER - demostrando latencia de virus Epstein-Barr, X400).

Otros virus que son patgenos en trasplante renal incluyen: Adenovirus, Varicela zozter, influenza, virus respiratorio sincitial, Parvovirus B19, virus papiloma y virus linfotrpico humano, suelen producir afectacin extrarrenal y el compromiso del injerto no suele deberse a infeccin directa del rgano. (Hay una buena revisin reciente en: Kotton CN, Fishman JA. Viral infection in the renal transplant recipient. J Am Soc Nephrol 16:1758-74, 2005. [PubMed link]). [Inicio] ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POST-TRASPLANTE (ELPT) Es una proliferacin linfoide, o linfoma, que se desarrolla como consecuencia de la inmunosupresin en un receptor de trasplante. La incidencia en la poblacin de trasplantados es de aproximadamente 1-2% y se incrementa en pacientes que reciben dosis ms agresivas de inmunosupresin. La enfermedad est, casi siempre, asociada a infeccin por virus Epstein-Barr. Puede ser policlonal o monoclonal. La presentacin clnica ser de acuerdo al rgano comprometido; si hay compromiso del injerto renal se prersenta con disfuncin y, a veces, sensacin de masa y/o hematuria. hay compromiso del injerto en aproximadamente el 25% de los casos. El compromiso extrarrenal puede ser nodal o extranodal (SNC, mdula sea, tracto gastrointestinal, hgado, pulmons, etctera).

Histopatologa Si el compromiso es en el injerto podemos encontrar una masa bien definida que desplaza y comprime el tejido renal, pero es muy frecuente encontrar infiltracin del parnquima por densoso acmulos intersticiales que comprimen los tbulos, usualmente sin infiltrarlos (sin "tubulitis"). El aspecto de las clulas neoplsicas depende del tipo histolgico, pero, en general, son clulas linfoides grandes, a veces plasmocitoides, con mltiples clulas apoptticas. Solemos ver extensa distorsin de la arquitectura del rgano por el infiltrado. En la gran mayora de casos hay positividad para Epstein-Barr detectable por inmunohistoqumica o por hibridacin in situ. Esta deteccin es importante en el diagnstico diferencial: en la ELPT encontramos positividad para el virus en la gran mayora de clulas, usualmente >80% y casi siempre >50%; en los infiltrados reactivos la positividad (es muy frecuente que la haya) es inferior al 10% en las clulas linfoides (Arias LF et al, Epstein-Barr virus latency in kidney specimens from transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 18:2638-43, 2003. [PubMed link / Free full text]) La mayora de casos son de fenotipo B, pero, alrededor de un 10% (o menos) son de fenotipo T, estos ltimos menos asociados con Epstein-Barr. En muchos pacientes con ELPT la(s) lesin(es) regresa(n) con la disminucin o suspensin de los inmunosupresores. En algunos casos de verdadero linfoma el pronstico es peor y las lesiones pueden seguir progresando a pesar de la suspensin de la inmunosupresin, siendo necesaria la quimioterapia. Tabla 14. Categoras enfermedad linfoproliferativa
post-trasplante (ELPT)
(Harris NL, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorders. En Jaffe ES, et al, Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, 2001, pp. 264-271)

1. Lesiones iniciales
- Hiperplasia plasmoctica reactiva - Lesions similares a mononucleosis infecciosa

2. ELPT polimrfica 3. ELPT (clasificar de acuerdo a la clasificacin de linfomas) Neoplasias de clulas B

- Linfoma difuso de clulas grandes de fenotipo B (inmunoblstico, centroblstico, anaplsico) - Linfoma de Burkitt / linfoma similar a Burkitt - Mieloma de clulas plasmticas - Lesiones similares a plasmocitoma

Neoplasias de clulas T
- Linfoma perifrico de clulas T, sin otra especificacin (NOS) - Otros tipos

4. linfoma de Hodgkin y ELPT similar a linfoma de Hodgkin

En lesiones iniciales hay un infiltrado polimrfico con algn grado de preservacin de la arquitectura; la hiperplasia plasmoctica se caracteriza por numerosas clulas plasmticas con inmunoblastos de aspecto "raro", mientras las lesiones similares a mononucleosis la remedan en la expansin paracortical y numerosos inmunoblastos con un fondo de clulas T y plasmticas. Estas lesiones se ven ms en nios y en adultos sin infeccin previa por Epstein-Barr. Se encuentran principalmente en ganglios linfticos. la ELPT polimrfica (linfoma polimrfico de clulas B o hiperplasia polimrfica de clulas B) son lesiones destructivas de inmunoblastos, clulas plasmticas y clulas linfoides de tamao intermedio que borran la arquitectura de ganglios linfticos o forman masas extrarrenales. A diferencia de la mayora de linfomas, muestran todo el rango de maduracin de clulas B, el aspecto es, a menudo, el de un linfoma mixto de clulas grandes y pequeas. Puede haber muchas mitosis. Por inmunofenotipo hay mezcla de clulas B y T, pero la lesin es monoclonal en muchos de los casos. Estas lesiones pueden regresar, pero otras evolucionarn requiriendo tratamiento para linfoma. La ELPT monomrfica son verdaderos linfomas y tienen morfologa y caractersticas citolgicas que permiten clasificarlos de acuerdo a la clasificacin de linfomas en no trasplantados. Aunque pueden regresar con la suspensin de la inmunosupresin, en general, requieren quimioterapia.

Figura 30. ELPT monomrfica de clulas B. Hay densa infiltracin por las clulas neoplsicas, con compresin de tbulos y glomrulos (estos ltimos no mostrados en la imagen), sin tubulitis. La inmunohistoqumica mostr positividad difusa para CD20. Hibridacin in situ para Epstein-Barr en la imagen siguiente. (H&E, X400).

Figura 31. Mismo caso que la figura 29. La hibridacin in situ mostr positividad para EBER ("EBVencoded small RNA", indica latencia del Epstein-Barr) en ms del 85% de las clulas, un hallazgo que ayuda a confirmar el diagnstico de ELPT. (Hibridacin in situ para EBER, X400).

[Inicio] OTRAS NEOPLASIAS POST-TRASPLANTE

El riesgo de malignidad incrementa con la inmunosupresin y, sobretodo, en algunos tipos de tumores: carcinoma espinocelular de piel, labio y cervix, sarcoma de Kaposi y enfermedad linfoproliferativa de clulas B, mientras que en muchos adenocarcinomas parecen no tener mucho efecto: de mama, pulmn, prstata y colon. Muchos de los tumores que ocurren con ms frecuencia estn asociados a infeccin por virus papiloma, Epstein-Barr y herpesvirus 8. Tambin hay aumento de tumores benignos como verrugas genitales y de la piel. Sarcoma de Kaposi: Se presenta en hasta el 5,7% de trasplantados renales; est asociado con infeccin por el Herpesvirus 8. Es una proliferacin de cluas vsculares fusiformes. El sitio ms comprometido es la piel y orofaringe (60% en conjunto). La mayora de casos remiten con la disminucin o suspensin de los inmunuosupresores. Sarcomas (alrededor del 1,7% de lesiones malignas en trasplantados): Los principales tipos son: histiocitoma fibroso maligno, leiomiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma y sarcomas indiferenciados. [Inicio] ENFERMEDADES GLOMERULARES RECURRENTES Y DE NOVO La recurrencia produce una pequea pero significativa prdida de injertos: 1-5%; en gemelos idnticos hay mayor tasa de recurrencia relacionada con la no inmunosupresin. El diagnstico requiere, en muchos de los casos, la confirmacin del diagnstico pre-trasplante; en algunos casos la enfermedad original puede diagnosticarse (o al menos sospecharse) en biopsias del injerto. La enfermedad de depsitos densos es la que ms recurre, sin embargo, en muchos casos no produce disfuncin ni prdida del injerto, identificndose slo los hallazgos morfolgicos. Pueden encontrarse depsitos densos tan pronto como a la tercera semana post-trasplante. Curiosamente, hay depsitos densos antes que acumulacin de C3 sugiriendo que el C3 no es uno de los principales factores patognicos. Otras de las enfermedades que ms recurren son: nefropata diabtica, glomerulopata fibrilar/inmunotactoide, nefropata IgA, prpura de HenochSchnlein, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, sndrome hemoltico urmico, GN membranoproliferativa tipo I, poliangeitis microscpica y GN membranosa (ver tabla 15).

Tabla 15. Enfermedades glomerulares recurrentes

(Modificado de Colvin RB. Renal Transplant pathology. En: Jennette JC, et al, Heptinstall's Pathology of the Kidney. 5 ed. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998, p. 1502)

Enfermedad glomerular

% recurrencia

% prdida injerto

Recurrencia usual
- Enfermedad de depsitos densos - Glomerulopata fibrilar inmunotactoide - Nefropata diabtica 90 67 >50 15 0 >0

Recurrencia comn
- Nefropata IgA - Prpura de Henoch-Schnlein - GE focal y segmentaria (primaria) - Sndrome hemoltico urmico - GN membranoproliferativa tipo I - Polinageitis microscpica - GN membranosa - Granulomatosis de Wegener - Sndrome nefrtico congnito (?) - Amiloidosis - GN extracapilar pauciinmune idioptica 45 33 30 27 27 23 20 19 17 12 10 2 7 9 15 9 5 2 6 8 0 5

Recurrencia inusual
- Enfermedad anti-MBG - Nefritis lpica 3 4 3 1

No se describe recurrencia
- Sndrome hemoltico urmico diarrea+ - GN postinfecciosa - GE focal y segmentaria secundaria - Esclerosis glomerular focal familiar - Sndrome de Alport 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Del porcentaje total de casos de enfermedad recurrentes, la GEFyS es la ms frecuente (aproximadamente 40% del total de glomerulopatas recurrentes); luego estn la GNMP tipo I y enfermedad de depsitos densoso (15% en conjunto); la nefropata IgA (15%) y la GN membranosa (10%). La GEFyS es, por lo tanto, la glomerulopata que ms impacto tiene en la supervivencia del injerto.

Las glomerulopatas recurrentes se presentan, en su gran mayora, en los primeros meses post-trasplante, y las glomerulopatas de novo suelen hacerlo aos despus. Nosotros hemos tenido la oportunidad de ver recurrencia de nefropata IgA, amiloidosis y poliangeitis microscpica tan pronto como al mes del trasplante, aunque en los dos primeros casos, evidencia inmunopatolgica y morfolgica, respectivamente, sin enfermedad clnica. Enfermedades glomerulares de novo Son enfermedades glomerulares que surgen en el injerto, sin historia previa de la glomerulopata en el rin nativo. Aunque en muchas la patognesis, al igual que en las de rin nativo, es deconocida, en algunas hay una respuesta aloinmune implicada: GN membranosa y enfermedad anti-MBG en pacientes con enfermedad de Alport. Otra de las ms frecuentes: Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFyS), se ha relacionado con alteraciones que producen hiperfiltracin: secundaria. La GN membranosa y la GEFyS se suelen desarrollar aos despus del trasplante: entre 2 y 10. La presentacin clnica y los hallazgos morfolgicos no difieren grandemente de la enfermedad en el rin nativo. Tambin se han descrito otras glomerulopatas, pero, su frecuencia es baja. Es muy importante en estos casos el estudio inmunopatolgico para evitar confusin con lesiones glomerulares del trasplante. [Inicio] Principales fuentes bibliogrficas:

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