ALTERACIONES DE LA COAGULACION DEL RECIEN NACIDO Dra. Paula Sehlke C Dr. Ricardo Gonzlez D I.

Introduccin Los procesos hemorrgicos y trombticos del recin nacido (RN) son relativamente frecuentes, sobre todo en el RN enfermo y prematuro (RNPT). Se detectan en el 1% de los RN hospitalizados y en ms del 20% de las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UTI). La gravedad es variable, desde un hallazgo casual a ser condicionante de mortalidad. El RN presenta peculiaridades en su hemostasia respecto del adulto. Deben conocerse los valores de referencia para cada edad. Edad Gestacional TP (segundos) TTPA (segs.) Fibringeno mg/dl 24-29 semanas 32,2 (19 - 44) 154 (87- 210) 193 (156 - 240) 30-38 semanas 22,6 (16 - 30) 104 (76 - 128) 194 (130 - 240) RNT 16,7 (12 - 23) 44,3 (35 - 52) 265 (168 - 360)

II. Clnica La anamnesis y el examen fsico proporcionan ms informacin para la orientacin diagnstica y teraputica que las pruebas de laboratorio. A. Anamnesis: historia familiar de hemorragias (especialmente de la madre), antecedentes maternos (enfermedad cardiovascular, autoinmune y preeclampsia) o consumo de frmacos (anticonvulsivantes, aspirina, cumarnicos), hermanos afectados. B. Examen fsico: En un RN de aspecto sano: Dficit de vitamina K, dficit aislados de factores de la coagulacin, trombocitopenias inmunes, hemofilia, rotura vascular o lesin anatmica (hemangioma, lcera). En un RN de aspecto enfermo: Coagulacin intravascular diseminada (CID), insuficiencia heptica o trombocitopenia por consumo. C. Diagnstico de laboratorio: TP, TTPA, Tiempo de trombina (TT), Fibringeno, plaquetas, Dmeros-D (formados a partir de la accin de la plasmina en el cogulo de fibrina cuya concentracin normal es inferior a 0,5 mg/ml). III. Dficit de factores de la coagulacin A. Dficit transitorios: 1. Administracin de alimentacin parenteral total o antibiticos, o falta de administracin de vitamina K a RNPreT.

2. Enfermedad hemorrgica del RN: por dficit de vitamina K por bajos depsitos, falta aporte exgeno, inmadurez heptica en el prematuro, leche humana. Existen tres formas de presentacin. a) Forma clsica: entre el 2 y 7 da de vida, en RNT sanos y alimentados al pecho. Presentan sangrado intestinal, nasal, umbilical, cuero cabelludo, equimosis generalizadas, sangrado prolongado en punciones. Hemorragia intracraneana (HIC) es rara. b) Forma tarda: entre 2 y 12 semanas de vida, en nios alimentados exclusivamente al pecho, que recibieron o no recibieron vitamina K profilctica al nacer, uso de antibiticos de amplio espectro y/o malabsorcin. c) Forma precoz: en primeras 24 horas de vida. Antecedente de anticonvulsivantes (fenitona, primidona, fenobarbital) o ingesta de salicilatos o cumarnicos en embarazo. Complicacin: HIC letal. Pruebas de coagulacin: alargamiento de TP y del TTPA; plaquetas, productos de degradacin del fibringeno (PDF), y fibringeno normales. Prevencin: vitamina K en atencin inmediata del RN (0,5 mg IM a prematuros y 1,0 mg IM a RNT). Para la forma tarda administrar vitamina K 1 mg/semana oral durante primeros los tres meses de vida. Tratamiento: vitamina K. Si la hemorragia es importante usar plasma fresco (PF). B. Trastornos de la coagulacin 1. Coagulacin intravascular diseminada (CID): mal estado general, petequias, hemorragia digestiva, sitios de puncin, infeccin, asfixia o hipoxia. Bajo recuento de plaquetas y el TP y TTPA estn aumentados. El fibringeno est disminuido y los PDF aumentados. Tratamiento: Vitamina K, mantener recuento plaquetas > 50000/mm, plasma fresco congelado (PFC). Si persiste la hemorragia, Exsanguineotransfusin, y/o crioprecipitado (10 ml/kg). Si la CID se asocia a trombosis de grandes vasos y no con hemorragia, considerar heparina en bajas dosis sin bolo (10-15 unidades/kg/hora en infusin continua), continuar administracin de plaquetas y de PFC. 2. Circulacin extracorprea (ECMO): por circuito de derivacin y la anticoagulacin. 3. Dficit congnito de factores de la coagulacin a) Hemofilia: dficit de factor VIII (Hemofilia A) o de factor IX (Hemofilia B). Sospechar en RN masculino sano con sangrado excesivo o inexplicable, ante traumatismo mnimo o parto, con TP, TT, fibringeno normales y TTPA alargado. Tratamiento: administrar el factor deficiente. En la HA puede administrarse PF o crioprecipitado. En la HB plasma o concentrados protrombnicos. b) Enfermedad de Von Willebrand y la Disfibrinogenemia. c) Dficit de factores V, VII, X, XII, XIII.

C. Alteraciones de las plaquetas (Trombocitopenia) Recuento de plaquetas inferior a 150.000/mm. Afecta al 20-40% de RN hospitalizados en UTI neonatales. Las causas son variadas. En el RN sano: Aumento de destruccin (Trombocitopenia aloinmune, PTI materna, LES materno, drogas (fenitona); Disminucin de la produccin (A de Fanconi, Sd TAR, Sd Wiskott-Aldrich); Trombocitopatas; Alteraciones del metabolismo. En RN enfermo: Aumento de destruccin (Infeccin, hipoxia, CID, policitemia, aspiracin meconial, eritroblastosis, fototerapia, preeclampsia, hepatopatas, exsanguineotransfusin); Disminucin de produccin (Infeccin viral, leucemia, neuroblastoma, histiocitosis, Trisoma 13,18). Etiologa. 1. Inmune: Anticuerpos maternos cruzan la placenta y destruyen plaquetas del RN. a. Trombocitopenia Neonatal Aloinmune: anticuerpos IgG maternos contra antgenos en plaquetas del nio (heredadas del padre) y ausentes de las plaquetas de la madre. Corresponde al 10% de trombocitopenias neonatales. Puede presentarse en el primer embarazo. Sntomas: hemorragia severa en primeras 24 horas de vida, petequias, equimosis, sin antecedentes perinatales, recuentos bajos de plaquetas (frecuentemente < 20000/mm). Las plaquetas se normalizan entre 1-3 semanas, hasta 3 meses. Tratamiento: o Obtener plaquetas maternas 24 horas antes del parto. Si el RN tiene recuento de plaquetas < 20000/mm o presenta hemorragia, transfundir plaquetas maternas lavadas irradiadas y filtradas, resuspendidas en plasma. En urgencia puede usarse sangre total materna o plaquetas de un donante tipificado previamente. En ste caso pueden haber aumentos de plaquetas transitorios (< 24 horas) y sera beneficiosa asociar IgG ev simultnea. o IgG 1 gr/kg/d de 1-3 dosis o 400 mg/kg/da durante 2-5 das c) Prednisona 2 mg/kg/da en RN con disminucin persistente de recuentos de plaquetas o hemorragia persistente. b. Trombocitopenia Neonatal Autoinmune: por paso transplacentario de anticuerpos IgG frente a antgenos plaquetarios comunes de madre e hijo. Trombocitopenia leve a moderada al nacimiento (20000-50000/mm) en RN de buen aspecto general, petequias y hemorragias en sitios puncin, se agrava en das sucesivos, cede en 1-8 semanas. La madre suele presentar trombocitopenia, sntomas autoinmunes o PTI. Tratamiento: IgG ev 1 gr/kg/d por 2 das o 400 mg/kg/da durante 5 das. Si no hay respuesta o es insuficiente, prednisona 2 mg/kg/da y si no hay

respuesta aumentar a 3 mg/kg/da. Tambin, metilprednisolona en casos resistentes (3 mg/kg/da). 2. Consumo perifrico de plaquetas: CID, Hemangioma gigante (Sd. de Kasabach-Merritt), NEC, Enfermedad de Von Willebrand tipo IIB. 3. Lesin txica de plaquetas: sepsis, frmacos (diurticos tiazdicos, hidralazina, aspirina), fro. 4. Hiperesplenismo (hepatitis congnita, infeccin vrica congnita, trombosis de vena porta). 5. Acortamiento de supervivencia de plaquetas familiar (Sd. WiskottAldrich, Anomala de May-Hegglin, Sd- de Bernard-Soulier).

IV. Complicaciones tromboemblicas. A. Mayor riesgo por: fragilidad del sistema hemosttico, dficit fisiolgico de anticoagulantes naturales y plasmingeno; aumento de viscosidad sangunea; procesos concomitantes (distrs respiratorio, insuficiencia cardaca, hipoxia, hipovolemia, shock, infeccin, enterocolitis, RCIU), catteres vasculares, disminucin flujo sanguneo, antecedentes familiares, anticuerpos antifosfolpidos o diabetes materna. Las manifestaciones dependen de la localizacin y rapidez de presentacin. B. Trombofilias hereditarias 1. Congnitas: Historia familiar, edad precoz inicio, recurrente, localizaciones inslitas o mltiples. 2. Hereditarias: Dficit congnitos de protenas S, C y antitrombina; Resistencia a la protena C activada (mutacin de Factor V de leyden). La presentacin clsica de defecto homocigoto es la Prpura fulminans a las pocas horas de nacimiento, con indicios de lesin intrauterina. C. Trombofilias adquiridas: Paso placentario de anticuerpos antifosfolpidos maternos (LES, anticardiolipina). Pueden presentarse como Prpura fulminans. D. Procesos especficos 1. Trombosis arterial: 50% de episodios trombticos. Secundarios a catteres arteriales. Puede ser asintomtico, o manifestarse como disfuncin del catter, isquemia, hipertensin, insuficiencia de otros rganos. Diagnstico se realiza por clnica y ecografa doppler. Prevencin con heparina 0.5-1 U/ml en infusin. Tratamiento: retirar el catter y heparina. Si persiste considerar trombolisis sistmica. Infarto isqumico: raro.

Factores de riesgo: estado de hipercoagulabilidad materno, asfixia perinatal, factores mecnicos, shunt D a I, poliglobulia, deshidratacin. Sntomas: convulsiones y letargo. Pueden ser hemorrgicos (20%). El tratamiento depende si es o no emblico. 2. Trombosis venosa: espontneos, pero la mayora son secundarios a catteres centrales. La manifestacin depende de la localizacin. Complicaciones a corto plazo: prdida de acceso vascular, embolismo pulmonar, sndrome de vena cava superior, deterioro rganos especficos, aumento volumen y tumefaccin de extremidades, trombocitopenia. La ecografa puede ser diagnstica. Prevencin con heparina 0.5 U/ml en infusin. Tratamiento: retirar el catter. Considerar trombolisis o heparina. 3. Prpura fulminans neonatal: emergencia neonatal. Trombosis microvascular de inicio rpido seguido de hemorragia perivascular por Dficit congnitos de protenas S y C, CID asociada a sepsis. Tratamiento: plasma fresco congelado (PFC). Considerar concentrado de protena C en pacientes con dficit congnito homocigoto de protena C. 4. Coagulacin intravascular diseminada (CID): emergencia neonatal. Activacin generalizada del sistema hemosttico, con formacin de microtrombos, consumo de plaquetas y factores de coagulacin, secundario a hipoxia, acidosis, necrosis tisular, infeccin, injuria endotelial. Pueden coexistir hemorragia, trombosis, necrosis, disfuncin de rganos. Laboratorio: trombocitopenia moderada a severa, TP y TTPA prolongado, disminucin de fibringeno, aumento de PDF. Tratamiento: transfusin de plaquetas para mantener recuentos sobre 10.000 20.000/mm; administrar PFC 10 - 15 ml/kg para mantener fibringeno > 100 mg/dl y control clnico de hemorragia; transfusin de GR. Considerar uso de heparina en RN con CID, con trombosis y prdida potencial de dedos y extremidades. E. Tratamiento. 1. Consideraciones generales: a. La duracin es variable 10-14 das a 3 - 6 meses. b. Si el trombo es un hallazgo, sin clnica ni signos de compromiso orgnico, el tratamiento antitrombtico no ha demostrado ser beneficioso. c. Los trombos venosos grandes u oclusivos pueden tratarse con heparina o heparina de bajo peso molecular (HBPM), por 7 - 14 das, en ocasiones debe ser a largo plazo. d. La mayora de los trombos arteriales deben tratarse con heparina o HBPM.

e. En los trombos venosos masivos o arteriales, con compromiso clnico significativo, considerar trombolisis local o sistmica. f. Evitar inyecciones IM, las punciones arteriales, indometacina u otros frmacos antiplaquetarios, fisioterapia. g. Considerar antecedentes de ciruga reciente y signos de hemorragia. h. Considerar la administracin de 10 ml/kg de PFC en todo paciente que requiera anticoagulacin. 2. Heparina. a. Potente inhibidor de trombina y del factor Xa. De eleccin cuando la obstruccin no es completa. Previo a su uso realizar hemograma y pruebas de coagulacin. Dosis 50 - 100 U/kg en bolo, seguido de infusin continua de 15 - 45 U/kg/hora (28 U/kg/hora), manteniendo la concentracin plasmtica de antiXa en 0,35-0,7 U/ml o nivel de heparina mediante dosificacin de protamina de 0,2-0,4 U/ml. Dosis en RNPreT: 50 U/kg en bolo, seguido de infusin continua de 20 U/kg/hora. b. Determinar niveles de actividad de heparina y/o TTPA 4 horas despus del bolo inicial y 4 horas despus de cada cambio, y luego, cada 24 horas. Determinar frecuentemente el recuento de plaquetas. Ajustes TTPA (segundos) < 50 50 - 59 60 - 85 86 - 95 96 - 120 >120 % Cambio dosis + 20 + 10 0 - 10 - 10 - 15

c. Duracin: 7-14 das. d. Inversin de anticoagulacin: suspensin de infusin de heparina suele ser suficiente. Si se requiere una inversin rpida, puede administrarse sulfato de protamina ev, a una concentracin de 10 mg/ml, a frecuencia que no supere los 5 mg/min, con dosis mxima de 50 mg.

Tiempo desde ltima dosis heparina (minutos) < 30 30 - 60 60 - 120 >120

Dosis protamina (mg/100 U de heparina recibida) 1,0 0,5 - 0,75 0,375 - 0,5 0,25 - 0,375

3. Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM) a. Permite administracin subcutnea, mejor biodisponibilidad, menor monitorizacin y menor riesgo de hemorragia. b. Existen varias HBPM: Enoxiparina (Clexane), reviparina, dalteparina (Fragmin) y tinzaparina. Las dosis son extrapoladas de los adultos y no son intercambiables. c. Enoxiparina es la ms utilizada en pediatra y suele ser de eleccin. La dosis inicial, en funcin de la edad, en mg/kg/dosis sc. Edad < 2 meses > 2 meses Prematuro Dosis inicial tratamiento 1,5 cada 12 horas 1,0 cada 12 horas 1,0 cada 12 horas Dosis inicial profilctica 0,75 cada 12 horas 0,5 cada 12 horas 0,75 cada 12 horas

d. La dosis de Dalteparina inicial es 129 43 U/kg cada 24 horas y la dosis profilctica 92 52 U/kg cada 24 horas sc. e. La dosis de Reviparina inicial es 150 U/kg cada 12 horas y la dosis profilctica 50 U/kg cada 12 horas sc. f. La dosis de Tinzaparina inicial es 275 U/kg en menores de 2 meses y 250 U/kg en pacientes 2-12 meses sc. g. Al utilizar HBPM, se monitoriza los niveles de antifactor Xa: 0,5-1 U/ml, 4-6 horas despus de la inyeccin subcutnea. Cuando se utiliza como profilaxis, los niveles son 0,2-0,4 U/ml. Despus de obtener niveles teraputicos durante 48-72 horas, controlar a niveles mnimo semanales. Determinar frecuentemente el recuento de plaquetas. Anti-Xa U/ml % de dosis previa 125 110 100 (igual dosis) 80 70 Esperar a anti-Xa < 0,5 U/ml, luego, 40 Repetir Anti-Xa 4 horas despus de prxima dosis 4 horas despus de prxima dosis Prximo da 4 horas despus de dosis 4 horas despus de dosis 4 horas despus de dosis

< 0,35
0,35 - 0,49 0,5 - 1,0 1,1 - 1,5 1,6 - 2,0 > 2,0

e. Inversin de anticoagulacin: Suspensin de infusin de heparina suele ser suficiente. Si se requiere una inversin rpida administrar sulfato de protamina, dentro de las 3-4 horas siguientes a la ltima inyeccin, en dosis de 1 mg de sulfato de protamina por 1 mg de HBPM, administrada en la ltima inyeccin. 4. Anticoagulacin oral (Dicumarnicos): Inhibicin competitiva de la vitamina k. No hay estudios de eficacia o seguridad en RN.

5. Trombolisis. a. Los agentes trombolticos convierten el plasmingeno endgeno en plasmina. b. Indicaciones: trombosis arterial reciente; masiva con pruebas de disfuncin orgnica o compromiso de viabilidad de la extremidad; que amenaza la vida. c. Contraindicaciones: HIC o infarto hemorrgico, RNPreT menores de 32 semanas, ciruga general en tres semanas previas y neurociruga en 10 das previos. d. Activador tisular del plasmingeno (t-PA) de eleccin por vida media ms breve y menor estimulacin de estado proltico sistmico. e. Previo al tratamiento: hemograma con recuento de plaquetas, pruebas de coagulacin y fibringeno, disponer de crioprecipitado, trombina tpica, buena va venosa para exmenes frecuentes. f. Dosis de t-PA para trombosis venosa es 0,01 - 0,03 mg/kg/hora y para trombosis arterial es 0,1-0,5 mg/kg/hora. g. Monitorizacin seriada de: TP, TTPA y fibringeno, inicialmente cada 4 horas, y luego cada 12 - 24 horas; Hto y recuento de plaquetas cada 12 - 24 horas; ecografa cada 6 - 24 horas. h. El fibringeno disminuye en 20-50%. Se mantendr un nivel de fibringeno sobre 100 mg/dl y un recuento de plaquetas mayor a 50000100000/mm. i. Administrar crioprecipitado 10 ml/kg (o una unidad por cada 5 kg peso) o plaquetas 10 ml/kg de ser necesario. j. Si fibringeno menor de 100 mg/dl, se reducir el tromboltico en 25%. k. Si no mejora el estado clnico o disminuye la extensin de la trombosis, con valores altos de fibringeno, considerar PFC 10 ml/kg. l. La duracin del tratamiento es de 6 - 12 horas. m. La heparina debe iniciarse (sin dosis de carga) durante o inmediatamente despus de completar el tratamiento tromboltico, a dosis de 20 U/kg/hora. El TTPA objetivo es de 1,5 - 2,5 x control o nivel de actividad de heparina de 0,3 - 0,7 U/ml. n. Complicaciones del tratamiento: o Hemorragia localizada: aplicar presin, uso de trombina tpica, medidas soporte, sin necesariamente interrumpir la trombolisis si la hemorragia se controla. o Hemorragia aguda: interrumpir trombolisis y administrar crioprecipitado. o Hemorragia que amenaza vida: interrumpir trombolisis, crioprecipitado, cido aminocaproico (100 mg/kg/ cada 6 horas ev) previo interconsulta hematlogo. V. Hemoderivados. A. Plaquetas. Se ha recomendado transfundir: 1. RN asintomtico con recuento menor de 30.000/mm. 2. Pacientes inestables con riesgo de hemorragia (en especial prematuros < 1000 grs) si el recuento es menor de 50.000/mm.

3. Paciente con sangramiento con recuentos mayores a 50.000/mm. Dosis: 10 - 20 ml/kg. (0,1 unidad/kg debe aumentar el recuento en 30000/mm). B. Plasma congelado: para corregir coagulopatas debidas a dficit de factores. Dosis: 10-20 ml/kg. Repetir cada 8-12 horas segn evolucin. C. Crioprecipitado: una unidad (10 - 15 ml) contiene la misma cantidad de factor VIII, factor Von Willebrand, fibringeno, factor XIII que 10-15 ml/kg de PFC. Indicaciones: Hemofilia A, Enf de Von Willebrand, pacientes con dficit de factor XIII, afibrinogenemia congnita y CID. D. Inmunoglobulina (Ig): contienen IgG (>90%), y pequeas cantidades de IgM e IgA. Indicaciones: Efecto inmunodepresor til en enfermedades aloinmunes (Anemia hemoltica inmune, Trombocitopenia neonatal aloinmune) y en Trombocitopenia neonatal autoinmune. Estudios discrepantes en prevencin o tratamiento de sepsis. Existen Ig Hiperinmunes especficas para diversos agentes infecciosos. Dosis: La Inmunoglobulina ev no especfica suele administrarse en dosis de 400-1000 mg/kg. Las complicaciones son raras (Taquicardia transitoria, hipertensin). E. Glbulos Rojos: ver captulo de Anemia. F. Sangre total: se Indica en Exsanguineotransfusin, circuitos del ECMO. Debe ser relativamente fresca (2 - 3 a 5 - 7 das dependiendo del caso). G. Granulocitos: pudiese beneficiar a pacientes con neutropenia aguda o neutrfilos disfuncionales y a RN con sepsis severa con neutropenia severa por ms de 24 horas, que se deterioran a pesar de antibiticos. Efecto slo es temporal. Dosis: 10 - 15 ml/kg. Repetir de ser necesario cada 12-24 horas. VI. BIBLIOGRAFIA 1. Christensen R. Neonatal Haematology. Clinics in Perinatology 2000. 2. American Academy of Pediatrics. Controversies concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics 2003;112(1):191-2. 3. Chalmers E. Neonatal coagulation problems. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F475-8. 4. Murray N, Roberts I. Neonatal transfusion practice. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F101-7. 5. Cloherty J. Hematologic problems. Manual of Neonatal Care, Fifth Edition, 2004. 6. Thornburg C, Pipe S. Neonatal thromboembolic emergencies. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2006;11:198-206.