INTRODUCCIN Se definen como anticolinrgicos una serie de

sustancias, naturales o de sntesis que inhiben los efectos de la acetilcolina sobre el sistema nervioso central y perifrico. Son inhibidores reversibles de los dos tipos de receptores colinrgicos: los muscarnicos y los nicotnicos, siendo la mayor parte de los anticolinrgicos que actan sobre las vas respiratorias antagonistas del receptor muscarnico. Los frmacos anticolinrgicos cuyo exponente

conocido desde ms antiguo es la atropina (*) eran conocidos ya en la antiguedad. La atropina se encuentra presente en la Atropa belladona L (*) una planta solancea ya conocida en la epoca de los romanos - se dice que Claudio fue envenenado con tintura de belladona aadida a un plato de setas, su plato favorito -- y de los celtas que la utilizaron para envenenar cerveza que ofrecieron a sus invasores daneses. En la poca romana, las damas se aplicaban sobre la cara preparados de belladona para aumentar el tamao de sus pupilas, siendo debido el nombre de Atropa belladona otorgado por Lineo, a sus

propiedades como veneno - Atropos es la mas vieja de las tres Parcas, que corta el hilo de la vida - y como embellecedor muchas de las y mujeres setas "belladona". Otras plantas venenosas contienen

alcaloides con propiedades anticolinrgicas como la Datura stramonium (*) , conocida hace ya ms de 4000 aos por los indios americanos del Sur de Tejas y descrita como planta alucingena en el hinduismo ayurvdico. La datura contiene, adems de atropina, hioscina y escopolamina. Finalmente, el beleo negro (*) (Hyosciamus niger), cuya tintura fu utilizada por Shakespeare para matar a Hamlet, contiene sobre todo hiosciamina y escopolamina. Los indios aspiraban el humo de la belladona como tratamiento de afecciones respiratorias y la observacin de esta prctica por los ingleses condujo en el siglo XIX a la introduccin de esta planta para el tratamiento del asma. As, el Codex fr. de 1904 describe "el cartn antiasmtico" a base de belladona y estramonio en polvo que se quemaba durante los accesos de asma. En 1833, el qumico alemn identific en los extractos de belladona el principio activo que produca los efectos midriticos. Los

efectos

farmacolgicos

de

la

atropina

fueron

estudiados en la segunda mitad del siglo XIX, pero no fu hasta la dcada de los 30 del siglo pasado cuando se demostr que la actividad parasimpaticoltica de la atropina y de los otros alcaloides naturales se deban a sus efectos sobre los receptores colinrgicos Receptores colinrgicos La acetilcolina, estudiada desde comienzos del siglo XX, es el neurotransmisor mejor conocido. Es una molcula pequea presente en casi todos los tejidos, que se sintetiza a partir de la serina sobre todo en las terminaciones presinpticas ganglionares y en los terminales postganglinicos del parasimptico. La acetilcolina se almacena en unas vsiculas sinpticas, pequeos orgnulos de unos 40 nm de dimetro que se acumulan en la regin presinptica de la terminal del axn. Cuando llega un estmulo nervioso, la acetilcolina es liberada de estas vesculas, cruzando la hendidura sinptica y fijandose en los receptores colinrgicos de la clula adyacente. Se conocen dos tipos de receptores colinrgicos: los nicotnicos (llamados as porque muestran alta

afinidad hacia la nicotina, un alcaloide del tabaco) y los muscarnicos (que fijan la muscarina, un alcaloide presente en el hongo txico, la Amanita phalloides). Estos receptores o modulan un gran nmero la de procesos del sistema nervioso central y perifrico y su inhibicin son los estimulacin receptores regulan actividad que se simpaticomimtica o simpaticoltica. Prcticamente, nicos colinrgicos encuentran presentes en los pulmones y las vas areas.

Receptores muscarnicos Los receptores muscarnicos son receptores

metabotrpicos de membrana acoplados a protenas G pertenecientes a la superfamilia de receptores que poseen 7 regiones transmembrana y que son ligandos para un gran nmero de neurotransmisores y hormonas que se fijan a las regiones transmembrana externas a la clula (*). Esta unin ocasiona una serie

de modificaciones conformacionales del receptor, modificaciones que constituyen la seal que transmite a las protenas G unidas al receptor. A su vez, estas protenas G desencadenan una cascada de eventos que finalizan en una estimulacin de la funcin de las clulas diana. Por ejemplo, la llegada de un agonista como la acetilcolina a un receptor muscarnico situado en una clula muscular lisa, por ejemplo vascular, inicia una cascada de reacciones bioqumicas en el interior de la clula que finaliza en una entrada de calcio en la misma, con la correspondiente contraccin de las cadenas de miosina y, por tanto la vasoconstriccin Se conocen 5 subtipos de receptores muscarnicos denominados M1 a M5, presentes en los diversos tejidos en concentraciones variables y con una afinidad diferente hacia las distintas sustancias. Los M1 a M4 son codificados por los genes m1 a m4, mientras que el quinto ha sido obtenido mediante tcnicas de ingeniera gentica. Estos receptores muestran sustancias: una por afinidad ejemplo, diferente la hacia diversas es un pirenzepina

antagonista muscarnico mucho ms potente en los

receptores M1 que en los dems receptores y la darifenacina antagoniza de forma ms efectiva la acetilcolina en los receptores M3. Los receptores muscarnicos receptores estn M1 ntimamente facilitan la

relacionados con el control de la funcin de las vas respiratorias. Los neurotransmisin colinrgica a travs de los ganglios parasimpticos. Los receptores M2 se localizan en los nervios colinrgicos aumenta y post-ganglinicos la la liberacin y modulan de este Los negativamente la liberacin de acetilcolina y su inhibicin neurotransmisor broncoconstriccin.

receptores M3 se localizan en el msculo bronquial y en las glndulas mucosas que controlan la respuesta contrctil de las clulas musculares lisas de las vas respiratorias y la secrecin mucosa en respuesta a la acetilcolina. El bloqueo de los estos receptores ocasiona una reduccin en la sntesis de la guanosina monofosfato cclica (cGMP), sustancia que en las vas areas reduce la contractilidad de los msculos lisos, probablemente intracelular. por sus efectos sobre el calcio

Las

protenas

acopladas a su

a vez,

los una

receptores subunidad

muscarnicos

tienen,

(subunidad a), crtica para el funcionamiento de los mismos. Existen 4 tipos de protena G: Gs , Gi , Gq y G12 y las propiedades de los receptores dependen de la naturaleza de la subunidad a la que van acoplados. Las diferentes subunidades de las protenas G actuand como segundos mensajeros modulando la sntesis de fosfolipadas, AMP-cclico, fosfatidilinositol, etc. Aprovechando la diversidad de afinidad de los

receptores muscarnicos hacia los diversos ligandos, las diferentes concentraciones de estos receptores en los diversos tejidos, as como otros factores qumicofsicos (lipofilia, peso molecular, etc), los farmaclogos y qumicos mdicos han diseado y obtenido frmacos cada vez ms especificos de los receptores en los rganos diana. As, desde el uso de los cigarrillos antiasmticos en el tratamiento del asma o de la tintura de belladona en la incontinencia urinaria se ha recorrido atropnicos un largo camino hasta los derivados como el broncodilatadores selectivos

bromuro de tiotropio o los antagonistas de los receptores M3 como la solifenacina o la darifenacina

que actuan preferentemente en la vejiga urinaria y se utilizan en la vejiga hiperactiva. Los anticolinrgicos inhalados estn indicados en el tratamiento de las enfermedades pulmonares crnicas obstructivas (EPOC) y en el tratamiento del asma, en este ltimo caso generalmente en combinacin con estimulantes b-adrenrgicos

Asma Crnica

Enfermedad

Pulmonar

Obstructiva

La "Global Initiative on Obstructive Lung Disease" (GOLD) aire que define no es la EPOC como "una condicin Esta patolgica caracteriza por una limitacin del flujo de completamente reversible. limitacin del flujo es usualmente progresiva y est asociada a una respuesta inflamatoria anormal a los gases y partculas nocivas". Desde un punto de vista clnico, la EPOC como se define sobre una base espiromtrica una reduccin del volumen

espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) de manera que este es < 80%, con un cociente VEF1/Capacidad vital forzada < 70%, y siendo progresiva en sujetos previamente expuestos a la inhalacin de tabaco o de sustancias txicas. El asma se define como una condicin en la que la limitacin del flujo de aire es a menudo entre "a reversible, menudo bien espontneamente, (asma) y bien "no mediante un tratamiento farmacolgico. La diferencia reversible" completamente reversible" (EPOC) puede ser mnima, lo que hace a veces dficil distinguir entre las dos condiciones, en particular en personas mayores o en las que solapan algunas caractersticas patolgicas.

Las patologas del asma y de la EPOC difieren notablemente (*) . En la EPOC la obstruccin de las vas areas se encuentra a asociada a una inflamacin debida a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD8+) macrfagos y neutrfilos. En el asma, la inflamacin se encuentra asociada a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD4+) y eosinfilos. En consecuencia, la liberacin de mediadores y los efectos de estos a nivel de las clulas bronquiales son diferentes, pero todos ellos originan en ltimo trmino una inflamacin con la correspondiente reduccin de la luz de las vas areas. Una importante diferencia entre el asma y la EPOC es la naturaleza de la hipersecrecin mucosa asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, un hecho que hasta hace poco tiempo fu considerado como "benigno". Sin embargo, las ltimas investigaciones indican que la hipersecrecin de moco es un elemento patofisiolgico clave tanto en la EPOC como en la bronquiolitis crnica y en el enfisema. Una secrecin aumentada de moco puede ocasionar una obstruccin de las vas areas de la (con la correspondientes y del reducciones ventilacin/perfusin

intercambio

gaseoso)

y/o

una

reduccin

del

aclaramiento mucociliar (lo que puede inducir una colonizacin bacteriana y una exacerbacin de la bronquitis). Por lo tanto, se consideran importantes los tratamientos terapeticos o fisioterpicos que permitan el aclaramiento del moco. Se conoce perfectamente la composicin de la

mucosidad que recubre las vas respiratorias tanto normales como patolgicas. El mucus requiere una ptima combinacin en su viscosidad y elasticidad para mantener una eficiente interaccin mucociliar. La viscosidad se debe primariamente a las mucinas que son producidas por algunas clulas del epitelio y por las clulas mucosas de las glndulas submucosas. Estas mucinas son pptidos altamente glicosilados que pueden unirse entre s mediante puentes disulfuro para crear un entrecruzamiento de molculas ms o menos complejo y viscoso. Se conocen igualmente los genes que codifican las diversas mucinas (hasta 19 genes en la actualidad) as como se expresan las diversas mucinas tanto en condiciones normales como patolgicas (*).

La produccin del mucus est regulada por el sistema nervioso parasimptico (*). La estimulacin colinrgica de las vas respiratorias aumenta la secrecin de mucinas, electrolitos, agua y albmina. La produccin de mucina est modulada por el receptor muscarnico M3 mientras que el M1 regula la secrecin de agua y tericamente, los anticolinrgicos que bloquean estos receptores deberan reducir la secrecin de mucus. Al mismo tiempo, al reducir el tono vagal de los msculos de vista lisos clnico bronquiales estos deberan son facilitar dficiles el de aclaramiento mucociliar. Sin embargo, desde el punto efectos evidenciar: el bromuro de oxitropio ha mostrado reducir la secrecin de mucus en pacientes con EPOC, mientras que el bromuro de ipratropio reduce la tos productiva en comparacin con el placebo. Por su parte, el bromuro de tiotropio no ha mostrado mejorar de forma significativa el aclaramiento mucociliar en un estudio clnico en el que mejor la funcin ventilatoria.

Anticolinrgicos broncodilatadores La atropina fu el primer anticolinrgico utilizado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar crnica obstructiva, si bien su inespecificidad y su rpida absorcin por la mucosa oral y digestiva ocasionaba numerosos efectos secundarios. Por este motivo, se han desarrollado frmacos estructuralmente similares a la atropina, habindose introducido en el arsenal terapetico tres frmacos anticolinrgicos broncodilatadores (*) : el bromuro de ipratropio (1982), el bromuro de oxitropio (1990) y el bromuro de tiotropio (2002). Los tres mantienen unas propiedades farmacolgicas similares a las de la atropina, pero con la ventaja de que, al tener una mnima absorcin sistmica cuando se administran

por va inhalada, logran un efecto mximo sobre el tracto respiratorio sin apenas efectos secundarios. Otros frmacos anticolinrgicos que han sido utilizado espordicamente clnicos en en estudios con sus farmacolgicos efectos sobre o los relacin

receptores muscarnicos de las vas areas son el glicopirrolato (*) (utilizado para reducir la secrecin gstrica de cido), el bromuro de tiziquium (*) (utilizado como astiespasmdico) y el bromuro de fluotropium (*). Ninguno de ellos ha sido introducido posteriormente en la clnica como broncodilatador.

Bromuro de Ipratropio Inicialmente desarrollado para el tratamiento del asma bronquial crnico, el bromuro de ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores muscarnicos, de manera que ejerce acciones farmacolgicas parecidas a las de la atropina sobre los msculos lisos bronquiales, las glndulas salivares, el

tracto digestivo y el corazn cuando se administra sistmicamente. inhalacin, sus Sin embargo, se administrado a al por efectos limitan tracto

respiratorio, siendo dos veces ms potente que la atropina como broncodilatador. El bromuro de ipratropio ha sido ampliamente

utilizado tanto en el tratamiento del asma como de las enfermedades pulmonares obstructivas. En el primer caso, suele ser menos eficaz que los broncodilatadores b-adrenrgicos, siendo una prctica frecuente asociarlo a uno de ellos (p.ej. el albuterol). El principal inconveniente del bromuro de ipratropio en el asma es su ineficacia en casos de crisis asmticas y el hecho de que su efecto es relativamente corto (4 a 6 horas) siendo necesarias 2 o 3 administraciones al da. En 1997 la Sociedad Britnica del Trax (British Thoracic Society) public una gua de tratamiento de la EPOC estableciendo la piedra que los broncodilatores del tratamiento constituyen asintomtico angular

del componente

reversible de esta

condicin. Los agonistas b2-adrenrgicos de corta

duracin se deben utilizar en primer lugar debido a que proporcionan un rpido alivio de los sntomas. Sin embargo, para una terapia de mantenimiento, se aconseja aadir un broncodilatador colinrgico, debido a que ambos broncodilatadores actan mediante mecanismos fisiolgicos distintos que suelen ser aditivos. La dosis recomendada de bromuro de ipratropio es de 20 a 40 mg 3 o 4 veces al da en la EPOC y de 18 mg 3 o 4 veces al da en la prevencin del broncoespasmo en el asma.

Bromuro de Oxitropio El bromuro de oxitropio muestra unas propiedades similares a las del ipratropio, si bien se admite que su efecto es ligeramente El efecto ms rpido que el del se ipratropio. broncodilatador mximo

alcanza a los 15 minutos de la inhalacin. Sin embargo, para mantener los efectos mximos, son necesarias igualmente 3 o 4 administraciones al da. Igual que en el caso del ipratropio, se observan efectos aditivos con los broncodilatadores adrrgicos como por ejemplo el salmeterol (*). Las dosis recomendadas de bromuro de oxitropio son de 200 mg 3 o 4 veces al da

Bromuro de Tiotropio El bromuro de tiotropio es el primer broncodilador colinrgico administrado por inhalacin, de larga duracin que permite una sola administracin al da, lo que representa indudables ventajas en la EPOC. Su larga duracin se debe a que el frmaco se une fuertemente a los receptores M3 muscarnicos disocindose lentamente de los mismos. En cambio, el inicio de su efecto es mucho ms lento que los del

bromuro de ipratropio y de oxitropio, por lo que es inadecuado para el tratamiento de una crisis. Los estudios comparativos con bromuro de ipratropio de un ao de duracin han demostrado que el bromuro de tiotropio es sustancialmente ms eficaz, tanto en lo que se refiere al VEF1 (*), a la disnea (determinada esta ltima mediante el ndice de disnea de Mahler), a la frecuencia del uso de broncodilatadores de rescate (p.ej. salbutamol) y en general en la calidad de vida. La dosis recomendada es de 18 mg una vez al da administrada mediante inhalacin de polvo seco.

Reacciones adversas y precauciones Debido a las dosis relativamente pequeas y a su administracin local por inhalacin, son boca los muy que tres bien suele broncodilatadores frecuente es la anticolinrgicos sequedad de

tolerados, siendo raros los efectos secundarios.El ms presentarse entre el 2% (Oxitropio) y 12% (tiotropio) de los pacientes, pero que suele ser moderada y

desaparecer

espontneamente

sin

necesidad

de

discontinuar la medicacin. En el caso del bromuro de ipratropio se observa tos en el 5-5,9% de los casos Las reacciones alrgicas son raras, manifestndose por urticaria, rash, prurito o edema y se deben a una hipersensibilidad a la atropina y derivados. Otros efectos son anticolinrgicos retencin mareos, observados disuria, y somnolencia

ocasionalmente desrdenes constipacin. Los tres

urinaria,

prostticos,

frmacos

pueden

aumentar

la

presin

intraocular exacerbando una hipertensin ocular o el glaucoma de ngulo cerrado, siendo necesaria una estrecha prosttica. Como ocurre con por todos los frmacos los que se vigilancia de estos pacientes. Tambin pueden exacerbar los sntomas de una hiperplasia

administran paradjico

inhalacin,

broncodilatores

anticolinrgicos pueden inducir un broncoespasmo

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma03/parte03/anticoliner gicos01.htm