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B. Bonnotte, JF Besancenot. Rsums du Module 8. Attention, rfrence officielle = assim.refer.

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Items enseigns dans le cadre du module 8 (ImmunopathologieRaction inflammatoire) Facult de Mdecine de Dijon- DCEM 3 Responsable : Pr Bonnotte
item 112 : Raction inflammatoire : aspects biologiques et cliniques. Conduite tenir - Pr Bonnotte, Pr Besancenot item 113 : Allergies et hypersensibilits chez lenfant et chez ladulte : aspects pidmiologiques, diagnostiques et principes de traitement. Pr Bonnotte item 114 : Allergies cutano-muqueuses chez lenfant et chez ladulte. Urticaire. Dermite atopique et de contact. Dr Collet item 115 : Allergies respiratoires chez lenfant et chez ladulte. Pr Bonniaud + Rhinites allergiques. Dr Duvillard item 115bis : Dficits immunitaires chez ladulte. Pr Besancenot, Pr Bonnotte item 116 : Pathologies auto-immunes : aspects pidmiologiques, diagnostiques et principes de traitement. + Phnomne de Raynaud (hors module 8 : item 326) Pr Besancenot, Pr Bonnotte item 117 : Lupus rythmateux dissmin. Sd des anti-phospholipides. Pr Besancenot, Pr Bonnotte item 118 : Maladie de Crohn et Rectocolite Ulcro-hmorragique. Dr Michiels item 119 : Maladie de Horton et pseudo-polyarthrite rhizomlique. Pr Besancenot, Pr Bonnotte item 120 : Pneumopathie Interstitielle Diffuse. Pr Camus item 121 : Polyarthrite Rhumatoide. Pr. Tavernier item 123 : Psoriasis. Pr Vabres item 124 : Sarcodose. Pr Besancenot, Pr Bonnotte item 126 : Immunoglobuline monoclonale. Pr Besancenot, Pr Bonnotte item 127 : Transplantation dorganes : aspects pidmiologiques et immunologiques ; principes de traitement et surveillance ; complications et pronostic. Pr Mousson

items de Dermatologie : items hors module 8 officiel



item 116 : Dermatoses bulleuses auto-immunes. Pr Vabres item 223 : Angiomes cutans. Pr Vabres item 288 : Troubles des phanres. Pr Vabres item 329 : Prurit et ectoparasitoses cutanes. Pr Vabres item 330 : Purpuras cutans: Pr Vabres

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item 343 : Ulcrations et tumeurs virales gnitales. Pr Vabres

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Programme du module 8 (Immunopathologie-Raction inflammatoire) - DCEM 3 - 2008/2009 Lieux des cours =

Jeudi 22/01
14-16 h : Polyarthrite Rhumatoide (item 121). Pr J.F. Maillefert

Vendredi 23/01
10-12 h - Allergies respiratoires chez lenfant et chez ladulte.(item 115) Pr P Bonniaud

Lundi 26/01
10-12h : : item 112. Raction inflammatoire : aspects biologiques et cliniques. Conduite tenir - Pr B. Bonnotte

Mardi 27/01
10-11 h : Purpuras cutans (item 330, Orientation diagnostique devant ) Pr P. Vabres 11-12h : Dermatoses faciales. Pr P Vabres

Mercredi 28/01
10-11 h : item 115 bis Dficits immunitaires - Pr B. Bonnotte 11-12h : Allergies et hypersensibilits chez lenfant et chez ladulte : aspects pidmiologiques, diagnostiques et principes de traitement (item 113, 114). Pr B. Bonnotte

Vendredi 30/01
10-12 h : Pathologies auto-immunes : aspects pidmiologiques, diagnostiques et principes de traitement (item 116) Sclrodermie, Raynaud. Pr B. Bonnotte

Lundi 02/02
10-12 h : Exemples de pathologies auto-immunes, Gougerot-Sjogren, Polymyosite, Dermato-PM (item 116) Pr B. Bonnotte

Mardi 03/02
10-12 h : Lupus rythmateux dissmin (item 117) Pr JF Besancenot

Jeudi 05/02
14-16h : Syndrome des anti-phospholipides (item 117) Pr JF Besancenot

Vendredi 06/02
10-12h : Maladie de Crohn et Rectocolite Ulcro-hmorragique (item 118) Dr C Michiels

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Lundi 09/02
10-11 h : CAT devant une arthrite dvolution rcente ?. Pr JF Maillefert 11-12h : Pseudo-polyarthrite rhizomlique (item 119). Pr C. Tavernier

Mardi 10/02
10-12 h : Pneumopathie Interstitielle Diffuse (item 120). Pr P. Camus.

Mercredi 11/02
10-11 h Psoriasis (item 123) Pr P Vabres 11-12 h : ulcrations et tumeurs gnitales Pr P. Vabres

Vendredi 13/02
10-12h : Sarcodose (item 124). Pr JF Besancenot

Lundi 16/02
10-11h : Dermatoses bulleuses. Pr P. Vabres 11-12 h : Angiomes. Pr P. Vabres

Mardi 17/02
10-12h : Allergies cutano-muqueuses chez lenfant et chez ladulte (1). Eczma de contact, Urticaire, Dermatite atopique (item 114). Dr E. Collet

Jeudi 19/02
10-11h : Immunoglobuline monoclonale (item 126) Pr B. Bonnotte 11-12 h : Prurit et ectoparasitoses. Pr P. Vabres

Vendredi 20/02
10-11h : Rhinites allergiques. (item 115) Dr C. Duvillard 11-12h : Allergies cutano-muqueuses chez lenfant et chez ladulte (2). Eczma de contact, Urticaire, Dermatite atopique (item 114). Dr E. Collet

Lundi 23/02
10-12 h : Maladie de Horton (item 119) et vascularites. Pr JF Besancenot

Mardi 24 /02
10-12 h : item 127, Transplantation dorganes (1) : aspects pidmiologiques et immunologiques ; principes de traitement et surveillance ; complications et pronostic. Pr C. Mousson

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Jeudi 26/02
10-12 h : item 127, Transplantation dorganes (2) : aspects pidmiologiques et immunologiques ; principes de traitement et surveillance ; complications et pronostic. Pr C. Mousson

Jeudi 5 Mars : Examen de 9 11 h

Item 112 :
Raction inflammatoire : Aspects biologiques et cliniques, Conduite tenir

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Raction inflammatoire : aspects biologiques et cliniques. CAT

A-Dfinition de la raction inflammatoire


= raction de dfense de lorganisme contre une agression dorigine exogne (infectieuse, physique, traumatique), endogne (immunologique) ou indtermine. = rponse protectrice pour liminer lagent pathogne et stimuler la rparation des tissus lss. Effets dltres si rponse inadapte : allergies, maladies auto-immunes Pathologies avec ractions inflammatoires : tats dhypersensibilits, cancers, maladies infectieuses, lsions athromateuses, maladies thromboemboliques, mal auto-immunes.

B-Principaux mcanismes de la rponse inflammatoire


= reconnaissance dun danger (agents infectieux, produits chimiques, traumatismes, plaies, complexes immuns ) Dclenchement dune rponse soit via lactivation de cellules qui ont des rcepteurs particuliers [TLR (Toll-like receptor) pour virus, bactries] via la libration de mdiateurs librs suite lactivation dun systme dactivation plasmatique (Figure 1) : systme de la coagulation pour plaie Les PNN arrivent les premiers attirs par lIL-8 et phagocytent les agents trangers opsoniss et librent leurs enzymes cytotoxiques. Les monocytes/macrophages librent des enzymes et des radicaux libres trs cytotoxiques (les radicaux libres oxygns, le monoxyde dazote) et des cytokines pro-inflammatoires, lIL-1 et le TNF-. Les cellules endothliales favorisent la permabilit vasculaire et la migration des leucocytes (diapdse). Les plaquettes ont une action procoagulante et librent de nombreux mdiateurs proinflammatoires Les mdiateurs librs par les cellules ou par les 4 systmes dactivation plasmatique (le systme de la coagulation, fibrinolyse, le systme du complment, et le systme contact organiss en systmes de protines plasmatiques fonctionnant en cascade dactivation). Facteurs chimiotactiques = anaphylatoxines C3a, C5a, mdiateurs lipidiques (PAF acether, thromboxanes, leucotrines, prostaglandines). Les mdiateurs lipidiques (figure 5) La Phlipase A2 digre les Phlipides des membranes cellulaires en PAF-acther et acide arachidonique. Les cytokines et chimiokines Les cytokines pro-inflammatoires : IL-1, TNF-, IL-6 6

Les cellules attires sur le site :


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LIL-8 puissant facteur chimiotactique pour les PNN.

Une fois, llment causal limin, les dbris cellulaires sont phagocyts et la rponse inflammatoire se termine. Les systmes de contrle sont la scrtion de cytokines antiinflammatoires (IL-10, TGF-) ou de rcepteurs bloquant les cytokines (ILRa), et des systmes danti-protases et danti-mtalloprotases inhibant plusieurs niveaux les systmes dactivation plasmatique. Dans certaines circonstances, linflammation persiste soit du fait de la non-limination de lagent causal, soit du fait dun drglement ou dune anomalie gntique des systmes de rgulation.

C- Manifestations cliniques de la raction inflammatoire


Effet local : les 4 signes cardinaux (rougeur, douleur, tumeur, chaleur) Effets systmiques via les cytokines pro-inflammatoires : IL-1 et TNF- (tableau 1)

D- Manifestations biologiques de la raction inflammatoire


D-1- Les protines de linflammation (tableau 2) Elevation des protines de linflammation produites par le foie via lIL-6 Elvation du taux srique des protines plasmatiques = augmentation de la VS (tableau 4). Electrophorse des protines sriques : augmentation du pic des 1- et 2- globulines, rgion dans laquelle migre la majeure partie des protines de linflammation et une diminution du pic correspondant lalbumine (figure 2). D-2- Diffrentes cintiques des protines de linflammation CRP cintique trs rapide, vie ; 12 h. CRP augmente ds la 6me heure et son taux plasmatique peut varier dun facteur 10 1000. La plupart des autres protines de linflammation ont une cintique plus lente. Elles atteignent leur taux maximal aprs 3 4 jours et ne variant que dun facteur de 2 10. La VS rsultante de la concentration plasmatique de toutes les protines plasmatiques va de mme avoir une cintique daugmentation et de baisse relativement lente. D-3- Autres modifications biologiques au cours du syndrome inflammatoire Anmie normochrome, normocytaire ou lgrement microcytaire fer srique bas (avec ferritinmie leve et transferrine abaisse) argnrative Thrombocytose

E- Conduite tenir devant une raction inflammatoire.


E-1- Affirmer le syndrome inflammatoire par des marqueurs biologiques Le syndrome inflammatoire = lvation de 2 protines de linflammation ou lvation de la VS et dune protine de linflammation Attention aux baisses de protines de linflammation par consommation E-2-Rechercher la cause du syndrome inflammatoire Etiologie vidente : La disparition du syndrome inflammatoire permettra de sassurer de la gurison du patient. 7

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Aucune maladie aisment identifiable (Tableau 3) reprendre lexamen clinique et linterrogatoire en recherchant infection systmatique (50% des cas) : endocardite infectieuse dvolution subaigu, fivre canalaire secondaire une angiocholite, une prostatite ou une sigmodite, surinfection de prothse articulaire ou valvulaire, foyer infectieux sinusien, dentaire signes cliniques vocateurs de maladies auto-immunes signes en faveur dune noplasie selon le contexte et lge. Maladies thromboemboliques

Tableau 1 : Principaux effets de lIL-1


Sur le systme nerveux central Sur laxe hypothalamo-hypophysaire Sur les hpatocytes Sur les ostoclastes Sur les cellules musculaires Sur les fibroblastes Sur les polynuclaires Sur les progniteurs hmatopotiques Sur les lymphocytes Sur lappareil cardiovasculaire Fivre, anorexie, troubles du sommeil Augmentation de la production dACTH, de corticodes Synthse des protines de linflammation Augmentation de la rsorption osseuse Augmentation de la protolyse Prolifration des fibroblastes Activation, expression des molcules dadhsion pour favoriser la diapdse Augmentation du taux sanguin des plaquettes et des granulocytes Activation des lymphocytes T et B Hypotension, tachycardie

Tableau 2 : Modification du taux srique des protines en cas de syndrome inflammatoire


Augmentation
1-antitrypsine (1- antiprotase) orosomucode (1-glycoprotine acide) 1-antichymotrypsine protine srique amylode A (SAA) 2-macroglobuline haptoglobine cruloplasmine C3 du complment fibrinogne C-reactive protein (CRP) procalcitonine

Diminution
albumine transferrine apolipoprotine A1 fibronectine pralbumine

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Tableau 3 : Examens demander chez un patient ayant un syndrome inflammatoire biologique sans point dappel clinique ( adapter en fonction du contexte)
1- Rechercher une infection Prlvements rpts : hmocultures, examen cytobactriologique des urines, recherche de BK par tubage gastrique Srologies virales et bactriennes (VIH, rickettsioses, borrlioses) Examens radiographiques : radio pulmonaire, radio des sinus, panorex, chographie abdominale, Echographie cardiaque par voie transsophagienne 2- Rechercher une maladie de systme et une vascularite Bilan biologique la recherche dune atteinte rnale ou hpatique Anticorps anti-nuclaires, activit complmentaire (CH50), anticorps anti-DNA, anticorps anti-cytoplasme des polynuclaires neutrophiles, anticorps anti-filagrine, facteurs rhumatodes Biopsie dartre temporale Dosage denzyme de conversion et LBA 3 Rechercher un cancer solide ou une hmopathie Dosage des LDH, immunofixation des protines sriques et urinaires Gastro-coloscopie Fibroscopie bronchique Examen ORL +/- panendoscopie Tomodensitomtrie thoraco-abdominale Mammographie, examen gyncologique Ponction biopsie osseuse

4- Rechercher une pathologie thromboembolique Echo-doppler veineux et artriel Scintigraphie pulmonaire +/- angiographie

5- Rechercher des causes rares Fivres dorigine gntique (recherche de mutation par biologie molculaire) Maladie priodique TRAPS (TNF receptor associated periodic syndrome) Hyper IgD Syndrome de Muckle et Wells Causes mtaboliques Causes hmolytiques

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Causes allergiques

Fig. 2 : Electrophorse des protines plasmatiques

Electrophorse en cas de syndrome inflammatoire

Rgion 1 : 1-antitrypsine orosomucode 1-antichymotrypsine protine srique amylode A Rgion 2: 2-macroglobuline haptoglobine cruloplasmine Rgion : transferrine C3 lipoprotines CRP Rgion : IgG, IgA, IgM CRP

lectrophorse normale

Albumine Concentration (g/l) : 33-50

1 1,5-4

2 6-10

6-13
globulines

7,5-16

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Item 115bis :
Dficits immunitaires

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Les Dficits Immunitaires


Rponse immunitaire (RI) = RI inne [cellules : MF, NK, PNN, cellule dendritique + complment] + RI adaptative spcifique dAg [cellulaire (Lymphocytes T principalement) o Humorale (Ac= Ig fabriqus par les Plasmocytes LcB) Il existe diffrents types de Dficits Immunitaires entrainant un dysfonctionnement dun ou plusieurs acteurs de la rponse immunitaire o maladies gntiques = gravissimes diagnostiqus rapidement dans la petite enfance o des maladies gntiques dexpression clinique banale et diagnostic plus tardif comme le DICV diagnostiqu souvent lge adulte o des dficits immunitaires acquis plus ou moins svres de diverses causes infection (VIH, paludisme) dnutrition maladie inflammatoire chronique vieillissement cancers solides ou hmopathies iatrognes (chimiothrapie, corticodes, immunosuppresseurs, Irradiation, toxiques (OH,)

A-Signes cliniques devant faire voquer un dficit immunitaire


A-1- Infections ++++ Infections avec des caractristiques inhabituelles topographie (candidose extensive, infections pyognes invasives) volution et svrit (infections svres rcurrentes) microbiologie (G opportunistes : Mycobactries, nocardia, Aspergillus, pneumocystis) Si germe = bactrie (pneumo, mningo) dficit B (hypogammagb DICV, splnectomie, drpanocytose, dficit en complment) Si germe = mycobactrie, virus, champignon, listeria, cryptocoque dficit T (VIH, Lymphome, alcoolisme chronique, diabte)

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Infections rcidivantes ORL et pulmonaires Infections svres pneumocoque, Hemophilus ou mningocoque > 8 otites / an chez les moins de 4 ans ou > 4 otites / an chez les plus de 4 ans > 2 pneumonies ou sinusites / an Digestives Diarrhes chroniques et rcidivantes salmonelle, giardia, cryptosporidium Stomatites rcidivantes, candidoses Mninges

A-2- Signes cliniques dappel Non infectieux


Chez lenfant Retard de croissance Anomalies des organes lymphodes primaire (hypoplasie thymique) ou secondaires (absence de Ggions et damygdales) dans Sd de DiGeorges Tlangiectasies dans le Sd Ataxie-Tlangiectasie Eczma chronique dans le Sd Hyper IgE ou Sd de Wiskott-Aldrich Chez ladulte Survenue dun cancer plus frquent surtout si dficit primitif de limmunit cellulaire mais vrai aussi pour les dficits humoraux gntiques ou acquis Hyperplasie lymphode non maligne (ADN, SM,), volution possible vers LMNH Manifestations auto-immunes (cytopnies auto-I, maladie sarcodose-like, .)

B- Comment explorer un dficit immunitaire (Attention aux valeurs chez lenfant)


NFS la recherche de Lymphopnie (dficit T ou B) Neutropnie Recherche de corps de Jolly pour voquer une asplnie fonctionnelle IDR si Ngative chez sujet vaccin ou ayant dj t en contact avec le BK = anergie tuberculinique (dficit de la rponse T), en ralit peu spcifique Dosage pondral des Ig sriques et ventuellement de sous-classes Recherche diminution dIgA, M, G et ventuellement de sous-classes dIgG Dficit en IgA : dficit le plus frquent, svt asymptomatique Possible prdisposition aux infections digestives et respiratoires Association plus frquente aux maladies auto-immunes

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Examens de deuxime intention Dosage des Ac aprs vaccination (Ac antiTtanos, diphtrie, polio) Immunophnotypage (quantification des Lc T , LcB et NK) Etude fonctionnelle des Lc T (prolifration) Etude fonctionnelle des PN (mouvement et adhsion par chimiotactisme, cytotoxicit par mesure de la capacit de gnration dion superoxyde) Etude du complment (voie classique par CH50, voie alterne par AP50) Il existe des dficits en chaque fraction du complment qui entraine une suceptibilit - aux infections - aux maladies auto-immunes pour les dficits en C2 (le plus frquent), C4 et C1q)

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Dficits Immunitaires Commun Variable (DICV)


A-Dfinition du DICV
Le + frquent des dficits immunitaires primitifs de ladulte / Prvalence 1/25000 / F=H Caractris par un dfaut de production des Ig (hypogammaglobulinmie < 5 g/L) Dficit rare chez les Asiatiques et exceptionnel chez les Noirs Maladies trs htrognes expliquant le dlai diagnostique parfois trs long

B-Prsentation clinique et signes dappel les plus frquents


Infections des VAS +++ (sinusites, bronchites, pneumopahties) : 85% des cas Infections bactriennes rcidivantes, svres (pleuro-pneumopathie, septicmie, mningite) pneumocoque, hemophilus avec un risque de Dilatation Des Bronches au long cours Diarrhe chronique (40 % des cas) dorigine infectieuse (giardia, campylobacter, salmonelle) parfois, avec malabsorption lie une atrophie villositaire ou une infiltration lymphode Hpatopathie (hyperplasie nodulaire rgnrative, infiltration lymphode, lsions granulomateuses) pouvant se compliquer davec hypertension portale Splnomgalie (infiltrations lymphode, lsions granulomateuses) Cytopnies auto-Immunes (15-20%) PTAI, AHAI Maladie granulomateuse systmique Thymome associ avec dficit en Lc T associ responsable dinfections virales et opportunistes (Syndrome de Good)

C-Diagnostic
Diagnostic sur Elctrophorse des Ptines sriques : hypogammaglobulinmie < 5g/L Dosage de chaque classe dIg (A, G, M) et parfois ncessit dosage des sous-classes dIgG Attention au dficit en Ig acquis : syndrome nphrotique / entropathie exudative / cryoglobulinmie / corticothrapie prolonge, immunosuppresseurs / hmopathies lymphodes (mylome chaine lgres, LLC, Lymphome de bas grade)

D-Prise en Charge
Traitement = substitution par Ig soit par voie IV soit par voie sous-cutane pour obtenir un taux rsiduel dau moins 5g/L Enqute familiale, arbre gnalogique Physiopathologie inconnue, la majorit des patients ont un dficit profond en Lc B matures Etude gntique par centre spcialis la recherche de dficit (ICOS, CD19, TACI)

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Item 116 :
Pathologies auto-immunes : Aspects pidmiologiques, diagnostiques et principes de traitement suivis dexemples de MAI (Dermatopolymyosite, Sclrodermie, Sd de Gougerot-Sjogren)

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Vous avez t promu(e) Mdecin consultant dans le service de Mdecine Interne et Immunologie Clinique. Monsieur Dupont vous est adress devant la dcouverte sur un bilan systmatique danticorps antinuclaire 320. Son mdecin lui a parl de maladie auto-immune (MAI). Il ne comprend pas ce que cela veut dire. Il a plein de questions vous poser. 1-Quest-ce quune MAI ? Est-ce une maladie frquente ? Donnez-moi des exemples de MAI. 2-Quels sont les mcanismes physiopathologiques des MAI ? 3-Quels sont les facteurs favorisants lapparition de MAI ? 4-Comment faites-vous le diagnostic de MAI ? 5- Qui est responsables des lsions ? autoAc pathognes ? 6-Quels sont les traitement des MAI et comment a marche ? 7-Comment allez vous me suivre ?

A- Dfinition, frquence, classification


Dfinition : Rupture de tolrance = RI contre soi = MAI Frquence : 6 7 % pop gnrale : 1% PR, 1% GGS, 1 2% MAI thyroidiennes Classification spcifiques d'organe - Thyrodites autoimmunes - Diabte auto-immun - Myasthnie - Pemphigus... non spcifiques d'organe - Lupus - Dermatopolymyosite - Sclrodermie - Maladies systmiques, collagnoses

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B- Mcanismes de tolrance
Central = Thymus

- Priphrique : anergie, ignorance, T rgulateurs Rupture de tolrance par de nombreux mcanismes possibles : Inflammation, Modle de Haptne, Infection virale, Ag ignors bien prsents, diminution des T rgulateurs

1- Slection ngative : Elimination des Lc T auto-ractifs

Lc T

Filtre Thymus

Prsence de Lc T auto-ractifs et dautoAc 2- Tolrance priphrique

T suppresseurs

Lc T Lc T
Inflammation Modle de MAI Haptne Infection virale

Lc T Lc T CD28 CD28 -

B7

Ignorance

Anergie

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C- Etiologies Multifactorielles des MAI

Sexe Modle exp, activit en priode gnitale

Gntique (CMH) DR1, DR4 = PR/ DR3DR4 : DID

Infections Mimtisme molculaire, inflammations

CMH Lc autoractifs ??? U.V.

Cancer

Toxiques Silicone, Silice

Mdicaments Procainamide, hydralazine IFN-, TNF-aR

MAI: maladie multifactorielle (Gntique, environnement, ?)

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D- Quels sont les mcanismes inducteurs des MAI ?


* T cytotoxiques (arguments indirects)
- infiltrat T CD4 ou CD8 monoclonaux et activs - absence de dpt dIg et de C - Gurison de la maladie avec TT anti-Lc T - Uvites - Syndrome nphrotique) MAI Th1 (Maladie de Crohn, SEP, ) ou Th2 (LED)

* AutoAc = responsables

- transfert lanimal ou passage transplacentaire - corrlations entre taux et les signes cliniques - dpots dIg et de C dans zones lses -

Mcanismes daction des autoAc


1-Lyse de la cellule cible 2-Dpt de CI : Inflammation des vx

Cellule cible

Activation du C ADCC Phagocytose par MF


Ex : AHAI, pemphigus...

Ex : Vascularites, LED ?

3- Action sur Rcepteur

4- Action sur mdiateur

Ex :Mal de Biermer

Ex: Basedow

Ex : Myasthnie 20

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E- Comment faire le Diagnostic de MAI ?


1- Signes cliniques vocateurs ++++ 2- Anomalies biologiques spcifiques : AutoAc Non spcifiques dorgane (ANA,) Spcifiques dorgane 3- Anomalies biologiques non spcifiques Anomalie biologique non spcifique Syndrome inflammatoire Anomalies de la NFS plq Hyper gammaglobulinmie polyclonale Anomalie fonction des organes atteints (foie, rein, muscle) Anomalie du complment Troubles de la coagulation...

F- AutoAc des MAI Non spcifiques dorgane = pathogne ??


1- ANA contre des Ag du Noyau + : dtecte sur Hep-2 (cellules cancreuses du larynx, cultivables sur lame, grosses cellules, gros noyaux, nombreux Ag Mb et cytoplasmiques, renouvellment rapide pour voir les centromres Fluorescence homogne : anti-histones, homogne et priph : -DNA Fluorescence mouchete : anti-ENA (SS-A, SS-B, anti-Sm, anti- U1 RNP, anti-Jo-1: antiRNAt synthtases (anti-Jo-1), anti-Scl70.) 2- Anti-phospholipides Anti-cardiolipide Anticoagulant circulant de type lupique anti-2-GPI 3- Facteur rhumatode (contre le Fc des IgG) 4- Anti-mitochondries (CBP) 5- Anti-cytoplasme des PNN cANCA (PR3) pANCA (MPO)

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G- Autoanticorps responsables de MAI spcifiques dorgane


Ostoarticulaire Anti-peptides cycliques citrulins (anti-CCP) : Polyarthrite rhumatode Thyrode Anti-TPO (anti-thyroperoxydase) et antithyroglobuline (peu d effets cytotox): destruction (Hashimoto = thyroidite lymphocytaire), peu dangereux pour femme enceinte Anti-TSH R : stimulants (Basedow) (trs dangereux pour foetus) ou bloquants

Peau Anticorps antisubstance intercellulaire (anti-desmosome): Pemphigus Anticorps anti-jonction dermo-pidermique anti-Mb basale d pithlium: Pemphigode bulleuse Estomac Anti-cellules paritales gastriques (anti ATPase H+/K+) Anti-facteur intrinsque Rein Anti-membrane basale glomrulaire (MBG) = Syndrome de Goodpasture

Systme nerveux Anti-MAG : IgM associes des neuropathies sensitives prdominantes Anti-ACH R : myasthnie,; AC toxiques (transfert chez souris , chez ftus , amlioration aprs EP Pancras (des Ac de prdictivit mais on ne sait pas quand le diabte va se dclarer et surtout, pour linstant nous navons pas de moyen pour le retarder) Anti-ilots de langerhans (ICA) Anti-GAD Anti-insuline Anti-IA2 Maladie coeliaque Anti-gliadine (Ag du gluten)

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Anti-endomysium (Ig A) anti-transglutaminase de type IgA +++++ (type IgG en cas de dficit en IgA)

NB : Cette distinction entre MAI avec des autoAc pathognes et MAI avec des auto-Ac daccompagnement est trs caricatural. Il nest pas exclu que des auto-Ac daccompagnement puissent avoir des effets dltres secondaires sur la cellule. Ainis des ANA peuevent pnttrer dans la cellule et perturber son fonctionnement, De m^me les ANCA suractivent les PNN qui expriment MPO et PR3. A linverse le rle pathogne de certains auto-Ac (anti-pancras, antitTG) est modeste .

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H- Traitements : Bloquer activation des Lc T et B, supprimer autoAc


Corticoides : diminuent lexpression de nombreuses cytokines et action anti-inflammatoire (action sur T, PNN, MF) CsA et drivs : bloque transcription de l IL2 (action sur Lc T)

Azathioprine, Mycophnolate moftil, mthotrexate : inhiber des purines (blocage de prolifration des Lc T et Lc B) Cyclophosphamide : alkylant (liaison covalente au niveau de l ADN) mort des Lc B et Lc T activs IGIV :Saturation des rcepteurs Fc, Action modulatrice sur C et synthse dAc et de cytokines, Ac anti-idiotype, Ac anti-TCR, rseau idiotypique Ac bloquant les cytokines : Anti-TNF- par Ac ou R solubles, efficacit en cours dtude dans de nombreuses MAI, anti-IL-6 (PR), anti-BAFF ou BAFF rcepteurs (en cours dtude), Antagoniste du Rcepteur de lIL-1a Kineret Ac bloquants les liaisons entre cellules dendritiques et lymphocytes T : CTLA-4-Ig indiqu dans la PR Ac monoclonaux liminant les Lc B (pour liminer la production dautoAc) : Anti-CD20 monoclonal (MabThra), efficacit en cours dtude dans de nombreuses MAI Echanges plasmatiques, Autogreffes pour les formes trs graves

I- Surveillance des MAI


1- Clinique 2- Surveillance biologique des anomalies non spcifiques 3- Dosage des AutoAc 4- Surveillance propre chaque maladie 5- Surveillance des complications des traitements 6- Retentissement psychologique

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SYNDROME DE GOUGEROT-SJOGREN A - Dfinition, sex-ratio et pic de frquence


Atteinte plurisystmique avec exocrinopathie (xrostomie et xrophtalmie) + Signes biologiques dauto-immunit. 9 femmes /1 homme / Age moyen d'apparition: 40-50 ans / Familial parfois (5%).

B- Manifestations cliniques
B-1- Atteinte oculaire = Xrophtalmie responsable de kratoconjonctivite sche Examens : Test de Schirmer, Break-up time, coloration au rose bengale Evolution : ulcrations cornennes, uvite chronique B-2- Atteinte salivaire = xrostomie Biopsie des glandes salivaires (mesure de linfiltrat lympho-plasmocytaire cot de 0 4) Evolution : altrations de ltat dentaire , mycoses B-3- Atteintes articulaires et musculaires : polyarthralgies (voir arthrites), myalgies B-4 Atteintes pulmonaires et des VAS : Scheresse des muqueuses et Bronchite chronique avec Sd obstructif, parfois Fibrose pulmonaire B-5- Atteintes cutanes et muqueuses : scheresse vaginal, purpura, Raynaud (1/5) B-6- Atteintes digestives : pancratiques rares B-7- Atteintes rnales : tubulaire frquente, glomrulaires trs rares. B-8- Atteinte neurologiques priphriques (1/5), centrales rares (2%)

C- Manifestations biologiques

Anmie (1/4), leucopnie (1/3), Fibrinogne, Hypergammaglobulinmie polyclonale, avec prdominance IgG responsable de la VS leve ANA totaux avec anti-SS-A, anti-SS-B

D- Formes cliniques : primaire ou associ dautres pathologies auto-immunes (LED, PR) E- Diagnostic diffrentiel = syndrome sec du sujet ag, induit par mdicaments: F- Traitement = symptomatique

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POLYMYOSITE/DERMATOMYOSITE A - Dfinition, sex-ratio et pic de frquence


Myopathie inflammatoire: infiltrats inflammatoires de l'interstitium et altrations dgnratives des fibres musculaires / si + ruption cutane = dermatomyosite. Sex-ratio : 2-3 femmes/1 homme / Pic de frquence : surtout entre 4O-6O ans,

B- signes cliniques
B-1- Signes musculaires: Installation du dficit en quelques sem le plus souvent : Dficit moteur symtriques des muscles proximaux , myalgies (pseudo-arthralgies), amyotrophie tardive. B-2- Signes cutans: inconstants (40%) - Erythme oedmateux :typiquement, priorbitaire en lunettes, liliac ou rouge fonc, +++ sur les zones dcouvertes et faces d'extension des membres : dcollet, doigts (papules de Gottron) - Hyperhmie pri-unguale + douleur la pression de l'ongle = signe de la manucure - Syndrome de Raynaud dans 10% des cas B-3-Signes plus rares: arthralgies / atteinte cardiaque / fibrose pulmonaire

C- Signes biologiques et paracliniques


Syndrome inflammatoire inconstant / signes de myolyse: CK, aldolase, LDH, TGO ANA: 5O%; ENA +/- spcifiques: anti-PM1, anti-Jo-1(fibrose pulmonaire) EMG: atteinte myogne avec biopsie musculaire : infiltrat inflammatoire et altrations des fibres musculaires

D- Formes cliniques Formes de l'enfant, svres, volutives, forme aigu avec vascularite associe

SD des anti-synthtases : PM, polyarthrite, Raynaud, Pneumopathie interstitielle diffuse, Hyperkratose des mains (mains de travailleurs). Ac anti-ARNt synthtases (anti-Jo-1). Pronostic du la svrit de latteinte pulm / Pas de cancer. DM rvlatrice 15-25%, d'un cancer surtout si homme et plus de 5O ans DM aigu de l'adulte : fivre, amaigrissement, rythro-oedme et syndrome musculaire majeur, atteinte cardiaque Polymyosite iatrogne discute pour D-pnicillamine, PTU, Cimtidine, AZT Polymyosite d'origine infectieuse : virus (echo, coxsackie, HTLV, enterovirus) bactries et parasites (toxoplasmes, Lyme) Myopathies mitochondriales Corticothrapie : 1 mg/kg, pdt 2-3 mois, puis dgression progressive pdt plusieurs mois Surveillance clinique et biologique (CK, aldolases) Dans les formes graves, ou rsistantes au corticoides : IGIV (2 g/kg en 2 ou 5 jours), azathioprine (Imurel) ou methotrexate.

E- Diagnostics diffrentiels

F- Traitement:

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SCLERODERMIE GENERALISEE A Dfinition, sexe ratio, pic de frquence


Maladie systmique caractrise par sclrose de la peau et d'autres organes Prdominance fminine (3/1), Dbut 3O-6O ans , en fait tout ge. B- Signes cliniques : SD de Raynaud (95%) prcdant les autres manifestations B-1- Signes cutans Sclrodactylie: extrmits des doigts lisses, peau sur les os, doigts effils, puis rtracts. ulcrations douloureuses pulpaires. Dpts calciques, parfois ulcrs (craie). Sclrose du visage , maci, fig, sans rides, nez effil, Difficults l'ouverture de bouche Sclrose cutane gnralise: thorax, membres. # Stades:oedme, puis induration, atrophie. Pigmentation anormale: achromie, mlanodermie. Tlangiectasies: visage, langue, extrmits B-2- Signes articulaires et musculaires Polyarthralgie inflammatoire (45 90% des cas): poignets, mains, genoux, chevilles Faiblesse muculaire, prdominant aux ceintures, lvation possible des CK B-3- Manifestations viscrales inconstantes et potentiellement graves digestive: - oesophage ++ (80%) latente ou dysphagie. Manomtrie : pristaltisme diminu - Atteinte du grle (subocclusion, malabsorption par pullulation bienne par stase) pulmonaire: fibrose pulmonaire interstitielle (75%), le + svt latente: DLCO abaisse syndrome restrictif l'EFR et aspect RX en rayon de miel. Parfois HTA pulmonaire. rnale: - aige, par occlusion artriolaire, svt ds les formes cutanes tendues. I.R. rapide avec oligurie et HTA maligne avec lvation de l'activit rnine plasmatique. TT par IEC. - chronique, plus progressive. cardiaque - Parfois consquence de l'HTA, de la fibrose pulmonaire, de l'HTAP - Myocardite sclrosante avec insuffisance; TDR/ Pricardite frquente, latente. Syndrome inflammatoire, mais seulement si pousses / Hypergammaglobulinmie parfois. ANA (6O%), mouchets ou nuclolaires. FR dans 2O% / Pas d'anti-ADN natif, ni anti-Sm ANA anti-centromres si CREST / Anti-ENA : anti-topoisomrase 1 (= anti-Scl 70) .

C- Signes biologiques

D-Formes cliniques

CREST syndrome, peu volutif mais risque de fibrose pulmonaire associe = Calcifications sous cutanes / Raynaud / atteinte oEsophage / Sclrodactylie / Tlangiectasies. Sclrodermie viscrale maligne, avec atteinte rnale et cardiaque

E- Traitement de la maladie trs dcevant


Aucun effet des corticodes, sauf sur pricardite.TT discutables : D-pni , colchicine, IFN-... Symptomatique: arrt du tabac, protection contre le froid, exercice physique - Raynaud: inhibiteurs calciques, analogue de la prostacycline si lsions cutanes ncrosantes. - Oesophagite: omprazole / - IEC si HTA, atteinte rnale, HTAP, insuffisance cardiaque, Bosentan (inhibiteur des rcepteurs de lendothline) pour lHTAP - Cyclines au long cours si pullulation microbienne intestinale.

SYNDROME DE RAYNAUD
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A- Dfinition

Diagnostic linterrogatoire Dfinition : Phnomne vasomoteur paroxystique des extrmits en 3 phases successives - Phase syncopale (qq mn) doigts livides blancs froids, impression de doigts morts, anesthsis - Phase de cyanose douloureuse bleue (asphyxie), avec parfois des dysesthsies - Phase de recoloration erythmateuse, phase erythermalgique, parfois oedmes douloureux Peut toucher tous les doigts ou un seul / Peut atteindre nez, oreilles, orteils mais rare Crise favorise lors de lexposition au froid, lhumidit, parfois le stress Atteint 5 6 % de la population gnrale

B- Etiologies
B-1- Sd de Raynaud unilatral = causes locorgionales SD du dfil thoraco-brachial rechercher [echo-doppler dynamique (position haut les mains)] Syndrome du marteau hypothenar. Utilisation de la paume de la main comme outil = trauma rpts provoquant thrombose ou anvrysme de lartre cubitale = Raynaud du 4 et 5 doigts Canal carpien B-2- Sd de Raynaud bilatral = cause gnrale (Interrogatoire complet et examen gnral) Maladies de systme - si SD de Raynaud non compliqu : PR, , LED, Gougerot-Sjogren, connectivite mixte - si SD de Raynaud compliqu (ulcrations ...) : Sclrodermies, vascularites, Sharp SD Artriopathies dgnratives, inflammatoires Anomalies sanguines : cryoglobulines, syndromes myloprolifratifs, thrombophilies Causes toxiques: chlorure de vinyle, CO, beta-bloquants, blomycine, Maladie primitive: maladie de Raynaud. Si suspicion de SD de Raynaud secondaire, faire NFS plaq / ANA, puis en fonction des signes RP / Rx des mains / Biopsie des glandes salivaires si suspicion de GGS capillaroscopie: voque sclrodermie si mgacapillaires : anses capillaires rares largies irrgulirement, dystrophiques (= anomalies prcoces et constantes dans la sclrodermie) CryoGb, anti-phospholipides, bilan de thrombophilie en fonction de la clinique Maladie de Raynaud Pas dtiologies retrouves ni l?, ni lexamen clinique et aux examens paracliniques Souvent femme jeune, contexte familial

C- Traitement

Expliquer : pas de risque dischmie digitale dans la maladie de Raynaud Rgles de vie : Stop tabac, mdicaments inducteurs, protection contre le froid, lhumidit Inhibiteurs Ca, vasodilatateurs artriels, patchs locaux de drivs nitrs, Tanakan, Torrental Ilomdine : si formes graves avec ulcrations

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Item 117 :
Lupus Erythmateux dissmin Syndrome des anti-Phospholipides

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LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE (LED) A - Dfinition, sex-ratio et pic de frquence


Maladie chronique plurisystmique voluant par pousses + Signes biol dauto-immunit 9 femmes /1 homme. Age moyen d'apparition: 2O 3O ans Noirs et jaunes ++ / Association HLA-DR2 et DR3 / Familial parfois (5%). Association frquente des dficits hrditaires en protines du complment (C2, C4), en IgA

B- Manifestations cliniques
B-1- Circonstances de dcouverte tableaux cliniques trs polymorphes, complts +/- rapidement, parfois tableau aigu avec AEG plus souvent dbut monosymptomatique : peau, articulations, rein, hmopathie auto-immune. importance des regroupements d'atteinte viscrale (ex: peau + articulations) volution par pousses et gravit de la maladie trs variable d'un sujet l'autre. B-2- Signes articulaires et musculaires : les signes les + frquents (8O%): Soit arthralgies, soit arthrite aigu ou subaigu, +/- panchement, Horaire inflammatoire Localisation proche de la PR : MCP, IPP, poignets, genoux, coudes Svt + Tnosynovites (flchisseurs des doigts), tendinite (rupture tendon dAchille) Myalgies frquentes, rare myosite vraie Rx: pas de signes de destruction, pas de godes, pas d'rosions ( PR), possible ostoncrose aseptique de la hanche ou d'autres articulations; surtout si corticothrapie. B-3 - Signes cutans + phanres : 5O% des patients Vespertilio : (en ailes de papillon) maculo-papuleux, joues et racine du nez. Respecte orbites; possible extension au front, cuir chevelu, oreilles. Aggrave par U.V.Photosensibilisation Autres localisations :dcollet, tronc, face dorsale des mains et doigts, des pieds. Raynaud, troubles vasculaires des doigts, violacs, douloureux Ulcrations muqueuses / Livedo reticularis / Alopcie Signes cutans de vascularite : purpura vasculaire, urticaire, livedo, ncrose. B-4- Signes rnaux : environ 4O%. = lment de gravit Parfois inaugural, Protinurie, rechercher systmatiquement (bandelette) et rgulirement Oedmes / Syndrome nphrotique / Hmaturie / I. Rnale chronique svre avec HTA Intrt de la PBR (systmatique ). Intrt de l'IF, # types histologiques de gravit variable: ->simples dpts d'Ig et C (GN msangiale (type I ou II) RAS ou protinurie. Bon pronostic. ->GN extramembraneuse (type V) avec altrations de la basale en ME et dpts en IF. Sd nphrotique svt pur, sans volution vers lI.R. mais persistant et insensible au TT ->GN prolifrative segmentaire et focale (< 5O% des glomrules atteints = type IV), , assez bon pronostic, ou diffuse (type III), trs svre avec volution frquente vers Insuffisance rnale

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Intrt : distinguer les lsions fraches, curables, des lsions cicatricielles dfinitives B-5- Atteinte cardiaque: Pricardite, la plus frquente, svt associe pleursie; risque rare de tamponnade. Trs corticosensible ou AINS. Myocardite interstitielle, rare, avec troubles du rythme, Insuffisance cardiaque Endocardite verruqueuse (Libman-Sachs), svt latente. Insuffisance coronarienne: rle des corticodes. Cause de mort de + en + frquente. BAV chez les enfants n-ns de mres lupiques ayant des Ac-anti-SS-A B-6- Atteintes neurologiques: lment de gravit. Atteinte neurologique centrale: Intrt du scanner, de lIRM, de la PL. Coma / Hmiplgie / encphalopathie lupique / Epilepsie / Syndrome crbelleux / chore / Mylite transverse. Atteintes neurologiques priphriques : mono- ou multinvrite B-7- Manifestations thromboemboliques : Thromboses veineuses (phlbites rcidivantes) ou artrielles Souvent associs des anticorps anti-phospholipides, = SAPL : voir cours SAPL B-8- Atteinte pleuro-pulmonaire Pleursie sro-fibrineuse, svt associe pricardite, corticosensible, rcidivante. Autres manifestations pulmonaires svres : Opacits nodulaires / Atlectasies / Hmorragies intra-alvolaires / Fibroses pulmonaires / HTAP B-9- Atteinte hmatologique Anmie mixte (inflammatoire, hmolytique). Coombs IgG+ le plus souvent / PTAI Leucopnie, en gnral modre avec lymphopnie le plus souvent B-10- Manifestations psychiatriques : anxit, confusion, dsorientation, psychose B-11- Atteintes digestives : rares (Hgies intestinales par vascularite; pancratite..) B-l2- Signes gnraux : Amaigrissement, fivre: trs inconstants

C- Signes biologiques et paracliniques


C-1-Syndrome inflammatoire VS, Fibrinogne, protines de linflammation augmentes avec CRP Normale sauf si infection C-2-Autoanticorps ANA totaux de fluorescence homogne, parfois priphrique (anti-ADN), ou mouchet (antinuclaire soluble). Trs vocateurs : 95% en cours d'volution, mais pas spcifiques Anti-ADN natif: faible affinit ou forte affinit (Test de Farr), ces derniers presque spcifiques du lupus, mais souvent absents. Anti-antignes nuclaires extractibles (ENA) : 31

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- trs spcifiques du lupus (anti-Sm) - moins spcifiques : anti-RNP, anti-SS-A, anti-SS-B (anti-histones si LED induit +/-) Autres autoanticorps : facteur rhumatode, Coombs, anti-lymphocytes, anti-Ag d'organes. VDRL, anti-cardiolipide... C-3-Hypocomplmentmie: - Diminution du complment global : CH5O, ou des fractions intervenant ds la voie classique : C1q, C3, C4. - Consommation par CI donc signe d'volutivit. Intrt ds surveillance du traitement. C-4- Biopsie cutane + IF : dpts d'Ig et de fractions du C la jonction derme-piderme quasi-constante en zone atteinte / + dans 5O % des cas en peau saine couverte = bande lupique.

D- Formes cliniques
LED + autres mal. de systme (Sjgren, sclrodermie, connectivites mixtes, myasthnie...) LED associ des dficits immuns: agammaglobulinmie, dficit en IgA, en fractions du C

E- Diagnostic diffrentiel : autres mal. de systme


Critres de l'ARA : En principe 4 critres. Intrt pour la recherche, pas pour la clinique 1- Erythme facial 2- Lupus discode 3- Photosensibilit 4- Ulcres buccaux 5- Arthrite 6- Inflammation des sreuses 7- Atteinte rnale 8- Ateinte neurologique 9- Atteinte hmatologique (anmie hmolytique, thrombopnie, lymphopnie, leucopnie) 1O- Autoanticorps: anti-ADN natif, anti-Sm, VDRL 11- ANA

F-Evolution, complication
Facteurs dclenchants: soleil, grossesse, mdicaments Evolution rs variable d'un malade l'autre, formes bnignes, latentes ou formes gravissimes, suraigus. Typiquement par pousses / Survie 1O ans: >8O% / Risque rnal, neurologique, vasculaire / Gravit des signes de vascularite associe Frquence des complications iatrognes (thrapeutique adapter) Risque croissant des infections (virus, pneumocystose, endocardite infectieuse,...)

G- Problmes particuliers:
G-1-LED et vie gnitale:

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-rle aggravant des oestrognes. Problme de la contraception. En principe, pas de strilet (infection), pas doestrognes, mais indication de progestatifs purs (type Lutnyl, Androcur) -Problme des anticoagulants circulants (risque de TVP ++) - Problme des avortements rptition -Grossesse risque pour la mre (pousse lupique) et pour lenfant (lupus nonatal, BAV). En fait, grossesse possible si lupus stable depuis > 6 mois et si surveillance. G-2-LED et mdicaments: LED induits ou rvls, ou aggravs. Susceptibilit individuelle variable (actylateurs). Liste de mdicaments trs divers: - Coeur et vaisseaux: Aldomet, btabloquants - Anti-pileptiques: hydantones, - Anti-psychotiques: lithium, neuroleptiques. - Antibiotiques: isoniazide, furadone, - Anti-rhumatismaux: sels d'or, D-pnicillamine (Trolovol) - Antithyroidiens de synthse

H- Traitement
Mode de vie : proscrire exposition au soleil et aux U.V., Attention aux mdicaments , contraception difficile Formes bnignes : abstention, aspirine ou AINS, plaqunil : 2OO mg (ERG / 6 mois) Thrombopnie : mme traitement que pour le PTI (corticodes 0.5 1mg/kg/Jr) Formes srieuses : corticothrapie, 1-2 mg/kg/j pour attaque, puis dose minimale efficace. Formes graves (rein, systme nerveux central, coeur) : perfusions de corticodes (15 mg/kg/j pendant 1-3 j) avec relais oral 1 mg/kg/j +/- Echanges plasmatiques dans les formes graves (HIA, Rnales) +/- Immunosupresseurs - Cyclophosphamide (EndoxanR), perf. 0,7 g/m2 tous les mois mais toxicit vsicale, strilit et risque leucmique - Cellcept (mycophnolate mophtil) - Biothrapie (anti-CD20) - Azathioprine (ImurelR) utilis en relais

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Le SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES (SAPL)


A Dfinition (Soulier et Boffa ou syndrome de Hughes)
Thromboses artrielles ou veineuses ou des complications obsttricales et des Ac anti-PL Prvalence du SAPL faible = celle du lupus / Pic de frquence = adulte jeune.

B- Signes cliniques : = thromboses et complications des thromboses


B-1- Diagnostic du SAPL = un des signes cliniques suivants et aPL+ pdt au moins 6 semaines. Thrombose veineuse, artrielle ou microvasculaire Thromboses placentaires/ftales responsables de Mort ftale inexplique, de prmaturit (- de 34 sem), de prclampsie, de HELLP syndrome (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelet) ou au moins 3 fausses-couches spontanes rptition (avant la 10me sem) B-2- Autres signes cliniques dus aux complications des thromboses Signes cutans : livedo reticularis, purpura ncrotique, ncroses distales Cardio-vasculaires : Infarctus du myocarde, valvulopathies, embolie pulmonaire Neurologiques : atteintes centrales ou priphriques Hmatologique: thrombopnie immunologique , anmie hmolytique autoimmune. Endocrinien : Insuffisance surrnale par thrombose veineuse Osseux : Ostoncrose aseptique

C- Biologie : les diffrents APL


Anticoagulant lupique : aPL qui allonge le TCA Anti-cardiolipine (aCL) Anti-2-GP I (2GPI : inhibiteur de la coagulation et cofacteur pour la fixation des aPL Srologie de la syphilis dissocie : VDRL +, TPHA

D-Formes cliniques
D-1- SAPL primaire si absence de maladie autoimmune / peut voluer vers un SAPL secondaire D-2- SAPL secondaire svt associe au LED D-3- SAPL et pathologies obsttricales. Mort ftale inexplique fortement vocatrice de SAPL (RR : 27 chez femmes ayant des aPL). Avortements beaucoup moins vocatrice du SAPL (RR : 2,6) / Avortement spontan dans 15% des grossesses Normales / 3 avortements successifs avant d'envisager un SAPL. D-4- SAPL catastrophique: Infarctus de plusieurs organes D-5- Syndrome de Sneddon: Thrombose crbrale, hypertension artrielle et livedo reticularis.

E- Diagnostics diffrentiels
E-1- Eliminer une pathologie acquise responsable des thromboses. E-2- APL induits par mdicament (Contraceptifs, chlorpromazine, quinidine, hydralazine) aPL induits par les mdicaments non thrombognes en principe. E-3- APL induits par cancer ou hmopathies / Non thrombognes ? taux parallle la maladie E-4- APL induits par infections (VIH, syphilis) Non thrombogne. Disparition aprs gurison

F- Traitement
APL + sans signe clinique : pas de traitement

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SAPL diagnostiqu : Traiter les autres facteurs de risque de thrombose LES, athrosclrose, HTA, obsit, diabte, inflammation. Traitement curatif de thrombose et prvention secondaire: HBPM avec relais par AVK (Il faut obtenir un INR entre 2 et 3 ou 3 et 3,5 pour les formes graves) Complications obsttricales : Aspirine 100 mg/j ou association aspirine+ HBPM Oestroprogestatifs contre-indiqus

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Item 124 :
Sarcoidose

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SARCOIDOSE
A - Dfinition, sex-ratio et pic de frquence
Mal inflammatoire granulomateuse diffuse dtiologie inconnue touchant adulte < 40 ans Polymorphisme clinique avec atteinte mdiastino-pulmonaires +++

B- Manifestations cliniques
B-1- 2 grandes prsentations B-1-a- La sarcodose mdiastino-pulmonaire Signes cliniques rares : parfois dyspne d'effort, toux sche / examen clinique normal RP : 5 types - Type 0 : atteintes extra-thoraciques pures - Type I : ADN hilaires mdiastinales, symtriques, non compressives - Type II : ADN + pneumopathie interstitielle micro-nodulaire symtrique - Type III : pneumopathie interstitielle diffuse sans adnopathie (ADN) - Type IV : fibrose pulmonaire caractrise prdominance sus-hilaire B-1-b- La sarcodose extrathoracique, diffrentes atteintes * cutanes - sarcodes petits ou gros nodules prdominants la face et au thorax, nodules bruns, violacs, indolores, non-prurigineux / biopsie cutane utile au diagnostic - Erythme noueux : lsion cutane classique aspcifique, Biopsie cutane inutile * ADN priphriques (1/3) cervicales basses, sus-claviculaires, pitrochlennes * oculaires (1/5 1/3) : - Uvite antrieure avec iridocyclite - Uvites postrieures krato-conjonctivites, chorio-rtinites : rares * neurologiques (3 5%) - nerfs crniens ( PF, nerf optique, 8me paire.) - SNC : mningite lymphocytaire / granulomes intracrniens, infiltration granulomateuse hypothalamique (diabte insipide) * cardiaques : rares , TDR et troubles de la conduction * rnales complications dues des troubles du mtabolisme du Ca: lithiases, nphro-calcinose * hpato-splniques : HPM , SM (10%) / PBH : souvent + mais granulomes aspcifiques * osto-articulaires : Arthralgies, Atteinte osseuse rare * Tous les organes peuvent tre atteints par le processus granulomateux (ORL, musculaire..).

C- Biologie et examens paracliniques immunologie : IDR : - / hyper- globulinmie polyclonale / lymphopnie modre
Biochimie:Enzyme de conversion de l'angiotensine leve /hypercalciurie /hypercalcmie rare LBA : alvolite lymphocytaire avec augmentation initiale des CD4 Scinti au gallium + (faible valeur) Preuve histologique : granulome tuberculoide sans ncrose caseuse Tableau trs typique : preuve histologique non indispensables Tableau non typique : Biopsie organe atteint : peau, ADN.., perons bronchiques (80% +)

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D- Formes cliniques
D-1-- Syndrome d'Heerfordt : uviteantrieure, parotidite bilatrale, PF priphrique, fivre D-2- Syndrome de Lfgren : arthralgies, ADN mdiastinales, Erythme noueux, fivre

E- Diagnostics diffrentiels : Tuberculose (recherche BK systmatique), LMNH, Hodgkin F- Evolution : variable, maladie bnigne dans la majorit des cas
Critres d'volution favorable : dbut de la maladie avant 40 ans / dbut aigu / syndrome de Lfgren / type I radiologique Critres d'volution dfavorable : sujets noirs, sujets gs / types III et IV radiologiques / lsions extra-thoraciques

G- Traitement
Corticodes 0.5 mg 1 mg/kg/jour , diminution progressive, 18 et 24 mois ou vie ? fait rgresser les lsions gurit les patients (non dmontr ? ?) Indications thrapeutiques de la corticothrapie: Hypercalcmie Atteinte myocardique Atteinte postrieure de l'il Atteinte du systme nerveux central Atteinte importante de l'tat gnral Atteinte rnale EFR perturbes Sarcodose mdiastino-pulmonaire de type II ou III ? ? Immunosuppresseurs si forme trs grave corticorsistante Corticothrapie locale si atteinte oculaire type d'uvite antrieure Corticothrapie inhale pour formes mdiastino-pulmonaires ou mme ORL ?

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Item 119 :
Maladie de Horton et Pseudo-Polyarthrite Rhizomlique

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MALADIE DE HORTON
A - Dfinition, sex-ratio et pic de frquence
= artrite temporale des sujets gs / Panartrite inflammatoire subaigu cellules gantes, de topographie segmentaire et pluri-focale, prdominant sur les branches de la carotide externe. Relation avec la pseudo-polyarthrite rhizomlique ou PPR (polymyalgia rheumatica) Incidence annuelle : 1 cas pour 10.000 de plus de 55 ans / Pic : 70 et 80 ans. Environ 2 femmes pour un homme / Plus frquente aux USA et en Europe du Nord Pathognie inconnue

B- Manifestations cliniques
B-1- Signes gnraux frquents (50%) : fivre (<38), AEG / Dbut progressif (33%) ou brutal B-2- Cphales dans 2 cas sur 3 lancinantes, permanentes, parfois pulsatiles, souvent insomniantes typiquement fronto-temporales, mais souvent plus diffuses Claudication intermittente de la mchoire, assez spcifique (1/3) typiquement exacerbes par le contact (oreiller, chapeau, peigne, branche de lunettes ..) signes locaux vocateurs mais trs inconstants (1 2 / 5) : abolition du pouls, cordon saillant inflammatoire. B-3- Manifestations ophtalmologiques : risque essentiel de la maladie de Horton. Imprvisible amaurose (10 15% des cas) rapide, gnralement dfinitive paralysie oculomotrice entranant une diplopie ou un ptosis, prcdant lamaurose Origine ischmique : neuropathie optique ischmique antrieure aigu (NOIAA) avec ischmie et oedme de la papille. Intrt de langiographie fluorescinique. rare neuropathie optique rtrobulbaire aigu ou occlusion artre centrale de la rtine volution en qqs semaines vers latrophie optique la bilatralisation de lamaurose doit toujours tre redoute B-4-Manifestations articulaires et musculaires articulaires : pseudo-polyarthrite rhizomlique (PPR) observe dans 50% des Horton, mais plus souvent isole. Syndrome algique myoarticulaire touchant les ceintures scapulaires et pelviennes. Douleurs inflammatoires avec drouillage matinal. Douleurs souvent intenses, provoquant limpotence. Radiographies normales. musculaires type dune myopathie proximale sans lvation des azes musculaires. B-5- Manifestations neurologiques et psychiatriques atteintes des nerfs craniens : cochlo-vestibulaire avec vertiges et surdit, PF, atteinte du trijumeau AVC dans les territoires carotidiens ou vertbrobasilaires dvolution parfois mortelle neuropathies priphriques type de polynvrite ou de multinvrite rarement syndrome confusionnel ou dpressif.

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B-6- Autres manifestations : hpatiques, essentiellement biologique avec cholestase anictrique et/ou cytolyse, respiratoire : toux, dyspne, opacits radiologiques, peau : ncrose du scalp ou de la langue ; ulcres de jambe, gangrne distale.

C- Manifestations Biologiques et anatomopathologie


C-1- Le syndrome inflammatoire la VS > 50 mm et souvent 100 mm. Normale dans 2% des cas des maladies de Horton Elvation des autres protines de linflammation : CRP, fibrinogne, haptoglobine, orosomucode, pic alpha-2 et bta llectrophorse, + hypoalbuminmie + anmie inflammatoire, thrombocytose,. C-2- Anatomie pathologique : Lsions artrielles focales, en chapelet, donc variables dune artre lautre et entre segments dune mme artre. Quatre critres : destruction des cellules musculaires lisses de la mdia infiltrat inflammatoire des 3 tuniques, prdominant dans la mdia, associant lymphocytes, macrophages (= histiocytes) et PN, constituant un granulome destruction de la limitante lastique interne absence de fibrose interstitielle Il est frquent dobserver des cellules gantes, un thrombus et une ncrose fibrinode, sans que ces associations soient ncessaires au diagnostic

D- Formes cliniques
Atteinte des gros troncs artriels et atteinte cardiaque sous-estime, atteinte aortique, rare mais souvent mortelle, par atteinte des vasa vasorum, avec dilatation anvrysmale ou fusiforme et risque de rupture syndrome de larc aortique, avec claudication intermittente leffort des membres suprieurs, Raynaud, paresthsies. Disparition dun pouls, abaissement de la TA Angor et infarctus du myocarde, possibilit de coronarite cellules gantes.

F- Traitement : corticodes en URGENCE


0,7 mg/kg/jr si pas de symptomes opthalmologiques 1 mg/kg/jr si signes ophtalmologiques Dcroissance progressive en suivant sur la clinique et la CRP ou VS Corticothrapie au long cours (minimum 12 18 mois voir vie, petites doses) Mesures hygino-dittiques +++

HBPM discuter en dbut de traitement, aspirine au long cours vise antiagrgante plaquettaire En cas dchec de la corticothrapie ou corticodpendance hautes doses: discuter Mthotrexate

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Item 121 :
Polyarthrite rhumatode. Rfrence : livre COFER chez Masson, plusieurs exemplaires sont disponibles la BU

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Item 126 :
Immunoglobulines monoclonales

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Les Immunoglobulines monoclonales


A- Rappels sur les immunoglobulines
A-1- Structures des immunoglobulines 2 chanes lourdes (H) qui dfinissent la classe et sous-classe de lIg , , 1, 2, 3, 4, 1, 2, 2 chanes lgres (L) qui dfinissent le type de lIg (k ou ). A-2- Fonctions des immunoglobulines Reconnaissance spcifique de lantigne : fonction anticorps. Fonctions effectrices : o lactivation du complment o la liaison aux membranes cellulaires (rcepteurs Fc) o le catabolisme des Ig, leur transfert placentaire o leur transport travers les pithliums A-3- Diversit des Ig (Plus de 10 20 molcules dIg diffrentes) Ig scrtes par le plasmocyte, stade ultime de diffrenciation des Lc B Recombinaison partir de diffrents gnes V, (D) et J Recombinaison de gnes V et J pour la chane lgre Diversit jonctionnelle, N-diversit lors de la recombinaison. Association des rgions variables dune L et dune chane l Mutations somatiques

B- Anomalies des Immunoglobulines


hypergammaglobulinmie polyclonale : Stimulation de la production de trs nombreux clones immunoglobuline monoclonale : Production excessive dun seul clone :

Prolifration excessive dIg due la prolifration aberrante prfrentielle dun (expansion monoclonale) ou de plusieurs clones (expansion polyclonale). si translocations chromosomiques immuno-suppression (perte du contrle) gntique/ acquise (SIDA, immunosuppresseurs) infections virales : virus dEpstein - Barr, HTLV-1 infections chroniques (HVC, leshmaniose) stimulation du systme immunitaire : vaccins, transplantations maladies auto-immunes. Cette prolifration peut-tre transitoire.

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C- Proprits dune Ig monoclonale = lorigine de complications.


syndrome dhyperviscosit sanguine (signes neuro-sensoriels et hmorragiques, Vitesse de sdimentation) du excs et agrgabilit, Dpt dans les tissus des chaines lgres: amylose, syndrome de Randall, Activit anticorps = responsable de pathologies. (anti-MAG, maladie des agglutinines froides, dme angioneurotique acquis) Cryoprcipitantes Production par le clone cellulaire de cytokines (IL-6, TNF, IL-1b)

B- Dic tiologique dune Ig monoclonale srique (et/ou urinaire)


B-1- Elments du diagnostic clinique Age du patient Atteinte de ltat gnral, amaigrissement, asthnie, Examen des organes lymphodes : adnomgalie, SM, hpatomgalie Douleurs osseuses Absence de signes cliniques (dcouverte systmatique) Atteintes diverses : HTA, neuropathie, atteinte cutane, tableaux infectieux Contexte clinique particulier : greffe dorganes, greffe de moelle, TT IS B-2- Elments du diagnostic biologique et paraclinique Lisotype et taux de lIg monoclonale ou des Ig polyclonales (IgG, IgA et IgM). Lexistence dune PBJ, son taux. NFS, calcmie, 2-microgb, cratinine, Syndrome inflammatoire Evolution des anomalies +++ Imageries : radiologie osseuses, IRM dorso-lombaire ? Mylogramme et ou biopsie osto-mdullaire

C- Etiologies
C-1- Mylome multiple ou maladie de Khaler Altration de ltat gnral, douleurs osseuses, fractures, IgG, le plus souvent ou IgA, trs rarement IgD, exceptionnellement IgE. Parfois chane lgre libre monoclonale isole (mylome chane lgre) Trs rarement, mylome non excrtant ou non scrtant. En faveur du mylome o Taux important de lIg monoclonale, mais pas toujours, surtout volution o anmie, o hypercalcmie, o augmentation de la 2-microglobuline, o insuffisance rnale, PBJ > 300 mg/l

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Le diagnostic est pos sur le mylogramme et/ou, dans les cas particuliers, la BOM : prolifration lymphoplasmocytaire noplasique clonale. C-2- Maladie de Waldenstrm Altration de ltat gnral, hypertrophie des organes lymphodes, syndrome dhyperviscosit, neuropathies priphriques, hmorragies,.. Ig monoclonale est de type IgM avec un taux > 5g /l Mylogramme ; prolifration lymphoplasmocytaire monoclonale B polymorphe de topographie mdullaire, ganglionnaire et splnique. C-3- Autres pathologies lymphoprolifratives malignes Leucmie plasmocytes : prsence de cellules tumorales circulantes. Plasmocytome solitaire : prolifration localise extra-medullaire, lIg monoclonale srique est inconstante et souvent de faible taux. maladies des chanes lourdes : Chanes lourdes , ou LLC : la plus frquente o Adnomgalie, splnomgalie o Dficit immunitaire, manifestations autoimmunes hmatologiques o Prolifration monomorphe de lymphocytes B (CD5+) o Hyperlymphocytose mdullaire et sanguine o Prsence dIg monoclonale srique dans 10 % des cas Lymphomes et autres maladies lymphoprolifratives chroniques et aigus C-4- Immunoglobulines monoclonales de signification indtermine (MGUS) La plus frquente, Diagnostic d limination (pas de lsions osseuses, pas datteinte rnale, pas dhypercalcmie, pas danmie, Taux dIg modr) Immunosuppressions o Innes = situation le plus souvent retrouve chez lenfant o Acquises : Infections (SIDA, hpatites), TT IS (M autoimmunes, cancers, greffes, ) Pathologies infectieuses (disparition de lIg avec lamlioration clinique) o virales (CMV, EBV, HIV, hpatite B, hpatite C) o bactriennes ( fivre Q, salmonellose, leptospirose, endocardites) Pathologies autoimmunes : Gougerot-Sjgren (risque de transformation maligne) Pathologies cancreuses Maladies dermatologiques (pyoderma gangrenosum, +++, mucinose papuleuse, urticaires chroniques, xanthomatose) Neuropathies priphriques AGE +++ Impossible de prvoir Devenir des Immunoglobulines de signification indtermine mais environ un % de risque de transformation vers un mylome chaque anne.

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Items hors programme :


Vascularites, 3 exemples cliniques

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Vascularites systmiques = atteintes vasculaires et inflammatoires


Priartrite noueuse (PAN classique) et Micropolyangite (MPA) A-Dfinition, sex ratio, pic de frquence PAN : Vascularite ncrosante atteignant des artres de petit et moyen calibre 500 cas/an en France, Pic entre 40 et 60 ans, Sexe ratio = 1 B-Clinique - Trs polymorphe, atteintes cliniques diffuses B-1- AEG +++ fbrile: (70%) Prcoce, intense B-2-Musculaire (50%) :Myalgies+++, amyotrophie sequelle d'atteinte nerveuse B-3- Arthralgies : grosses articulations (genoux, coudes, chevilles, poignets) B-4- Neurologiques : Multinvrite distale dinstallation rapide B-5- Cutanes (25%) : Purpura infiltr, Livedo, Ulcrations et gangrnes B-6- Vasculaires priphriques : Thromboses artrielles, Acrosyndrome B-7- Pulmonaires : Asthme prcdant la PAN d'emble grave, cortico-dpendant B-8- Manifestations rnales : 2 types - MPA : Glomrulopathies rapidement progressives avec hmaturie parfois un syndrome nphrotique, indication PBR car pas de anvrysmes - PAN classique : Nphropathies vasculaires avec IRA oligoanurique, de mauvais pronostic, Contre-indication la PBR car prsence de de anvrysmes B-11- Diverses atteintes : cardiaques : (3 tuniques) digestives : atteinte surtout du grle (perforations ou hmorragies) oculaire : Dcollement de rtine bilatral, nodules dysoriques, iridocyclite Orchite : Rare, Uni ou bilatrale, aseptique

C- Biologie et exaamens complmentaires C-1- Biologie Pas de critres biologiques formels de PAN Syndrome inflammatoire Hyperleucocytose avec osinophilie Bilan immuno : - ANA (-), possible CIC avec CH50 bas, 49

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-pANCA (fluorescence prinuclaire) : (-) pour PAN classique -pANCA : (+) 50% des cas des MPA Srologie HbS + 7% avec Ag HbS persistant, srologie hpatite C + dans 5 % des cas C-2-Angiographie +++ PAN : Recherche danvrysmes artriels le plus souvent microanvrysmes des artres de moyen et petit calibre surtout au niveau des artres abdominales et rnales dans PAN classique. Si suspicion de PAN, toujours faire angio avant PBR dans PAN classique MPA : Pas de microanvrysmes dans MPA C-3- EMG : atteinte axonale et guide la biopsie Musculaire dans un territoire distal atteint : atrophie neurogne Neuromusculaire guide par l'EMG si neuropathie priphrique Anatomie pathologique : vascularite des petits et moyens vaisseaux (ncrose fibrinode de la paroi vasculaire avec raction inflammatoire privasculaire puis fibrose cicatricielle D- Diagnostic Atteintes cliniques vocatrices Angite ncrosante segmentaire l'histologie Anomalies angiographiques : microanvrysmes Anomalies biol : pANCA + (MPA) mais pour PAN classique, syndrome inflammatoire Critres diagnostiques : Association anatomoclinique, rle dterminant de la clinique - Altration de l'tat gnral - Fivre - Multinvrite - Asthme grave d'apparition rcente - Cardiomyopathie primitive - Purpura infiltr et/ou nodules sous cutans - Polyarthrite - Myalgies - Artriopathie distale - Orchite non infectieuse - Nphropathie vasculaire et/ou glomrulaire - Crises douloureuses abdominales - HTA - Accident neurologique central - Syndrome inflammatoire Au moins 5 signes permettent de poser le diagnostic de PAN clinique

E- Traitement : diagnostic rapide = mise en route dun traitement en U et vite squelles rnales. Corticoides : forte dose 1 2 mg/kg voire bolus, associ dans les formes polyviscrales aux immunosuppresseurs (cyclophosphamide bolus ou per os en continu) EP surtout pour PAN avec HbS

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Angite granulomateuse allergique de Churg et Strauss = Forme de PAN

A-Dfinition, sex ratio, pic de frquence Angite granulomateuse ncrosante multisegmentaire avec ncrose fibrinode inconstante et granulomes inflammatoires privasculaires avec osinophiles Diffrences anatomopathologiques avec la PAN - lsions plus distales des petites artres et veines - infiltrats d'osinophiles + - granulomes pri et extra-vasculaires - atteinte constante des vx pulmonaires Diffrences cliniques avec la PAN - Maladie moins frquente survenant presque toujours sur terrain allergique +++ - asthme grave avec infiltrats pulmonaires +++ et osinophilie importante - atteintes multiviscrales identiques la PAN

B- Manifestations Cliniques Asthme tardif (30 ans) Angite systmique survient 2 3 ans aprs l'asthme AEG +++ fbrile Manifestations pulmonaires : Infiltrats non systmatiss labiles avec opacits nodulaires floues, panchements pleuraux riches en PNE, Hmorragies Intra-Alvolaires: 8 12% Manifestations rnales, articulaires, musculaires = PAN mais moins frquentes Manifestations cardiaques, cutanes, neurologiques, digestives = PAN C- Biologie Syndrome inflammatoire +++ Hyperleucocytose avec osinophilie > 1000/mm3 Immuno: ANA -; CIC +; CH50 Normal; pANCA (+) de type fluorescence prinuclaire

D- Pronostic Causes de dcs : Insuffisance cardiaque, Causes pulmonaires (asthme grave, IRA, pneumopathies, HIA) E- Traitement Corticoides : forte dose 1 2 mg/kg voire bolus, +/- Immunosuppresseurs : cyclophosphamide, changes plasmatiques

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Granulomatose de Wegener
A- Dfinition, sexe ratio, pic de frquence Maladie trs rare, A tout ge, sexe ratio voisin de 1 Dbute et prdomine sur les VAS et le poumon, associe 3 lsions -1- Des granulomes ncrosants et ulcrants lymphoplasmocytaires cellules gantes -2- Une vascularite ncrosante artriolaire et veinulaire -3- Une glomrulonphrite segmentaire et focale = pronostic B- Clinique : B-1- HDLM : 3 priodes: 1- Symptomes insidieux naso-sinusiens et respiratoires d'allure infectieuse 2- Aprs quelques mois, AEG fbrile avec accentuation de signes pulmonaires et ORL 3- Extension locale des lsions des VAS (avec perforations, pansinusite) et manifestations systmiques: B-2- Manifestations pulmonaires : Toux sche, dyspne, hmoptysies, Jamais d'asthme RP :nodules (diamtre:0,5-10cm), nombre <10, svt excavs, Infiltrats, panchements pleuraux HIA 8 12%, Stnoses trachales ou larynge Examens : RP, TDM, fibro avec LBA (alvolite lymphocytaire, HIA), et biopsies bronchiques B-3- Manifestations ORL : sinusites et rhinites persistantes, Ulcrations, Perforations B-4- Manifestations rnales et gnito-U : Hmaturie +/- protinurie, IRA, Stnoses urtrales PBR : glomrulonphrite ncrosante segmentaire et focale avec prolifration extracapillaire B-5- Manifestations cutanes : Nodules ulcrs ou non, Granulomes faciaux , Lsions de vascularite ncrosante B-6- Manifestations neurologiques : Multinvrite sensitivomotrice B-7- Manifestations ophtalmologiques : Conjonctivite, sclrite, atteinte vasc. (artre, veine rtinienne) B-8- Manifestations cardiaques : Pricardite et coronarite C- Biologie SD inflammatoire +++ / ANA -; CIC +; CH50 Normal / cANCA+ : fluo cytoplasmique diffus D- Pronostic Rnal +++ et Pulmonaire (HIA) Diagnostic rapide = mise en route dun TT en urgence et vite des squelles rnales.

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E- Traitement Corticoides : Forte dose 1 2 mg/kg voire bolus associ aux immunosuppresseurs (cyclophosphamide)

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