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rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR), la Asociacin Latinoamericana del Trax (ALAT) y la Asociacin Iberoamericana de Ciruga Torcica (AICT)

Archivos de Bronconeumologa
ISSN: 0300-2896

Volumen 46, Extraordinario 8,

Cmo mejorar la atencin al paciente?
Unidad 3
Presentacin EPOC y asma Impacto de las agudizaciones e ingresos en la EPOC Parmetros de evaluacin reportados por el paciente en la EPOC Importancia y variabilidad de los sntomas en la EPOC. Su importancia para el tratamiento Triple terapia en el tratamiento de la EPOC

2010

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23/9/10 16:47:22

EPOC y asma
Borja G. Cosoa,b,*, Federico Fiorentinob y Sergio Scriminib
a b

Ciber de Enfermedades Respiratorias Servicio de Neumologa, Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca, Espaa

RESUMEN
Palabras clave: Overlap Hiperreactividad Atopia Corticosteroides inhalados

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica y el asma son dos enfermedades inflamatorias muy prevalentes, caracterizadas por obstruccin del flujo areo, que tienen diferentes mecanismos patognicos y diferentes grados de respuesta al tratamiento antiinflamatorio. Sin embargo, en la prctica clnica aparecen con frecuencia presentaciones clnicas que solapan ambas enfermedades y que no estn claramente representadas en los ensayos clnicos. Estos pacientes pueden tener una prdida acelerada de la funcin pulmonar y un pronstico peor, por lo que es importante su identificacin temprana. Biomarcadores, como la hiperreactividad bronquial o el xido ntrico en aire exhalado, han mostrado resultados desiguales. Su caracterizacin fenotpica nos permitira individualizar y optimizar el tratamiento con corticosteroides inhalados. 2010 SEPAR. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Chronic obstructive pulmonary disease and asthma ABSTRACT

Keywords: Overlap Hyperreactivity Atopy Inhaled corticosteroids

Chronic obstructive pulmonary disease and asthma are both highly prevalent inflammatory diseases characterized by airway obstruction with distinct pathogenic mechanisms and different degrees of response to antiinflammatory therapy. However, forms of presentation that show overlap between both diseases and which are not clearly represented in clinical trials are frequently encountered in clinical practice. These patients may show accelerated loss of pulmonary function and have a worse prognosis. Therefore their early identification is essential. Biomarkers such as bronchial hyperreactivity or nitric oxide in exhaled air have yielded discrepant results. Phenotypic characterization will allow treatment with inhaled corticosteroids to be individually tailored and optimized. 2010 SEPAR. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

EPOC y asma: prevalencia En el ao 2007 la Organizacin Mundial de la Salud estim que aproximadamente 210 millones de personas en el mundo presentan enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), de los cuales 80 millones se encuentran en el rango clasificatorio de grave o moderado. Asimismo, 3 millones de personas murieron debido a esta enfermedad en el ao 2005 y se estima que la EPOC se convertir en la tercera causa de muerte hacia el ao 2030 1. De acuerdo con la misma organizacin, 300 millones de personas tiene asma y 255.000 personas murieron de esta enfermedad en el ao 2005 2. En Espaa, los da-

tos publicados en el ao 2009 a travs del estudio EPI-SCAN 3 sitan la prevalencia de la EPOC en el 10,2 % para la poblacin comprendida entre los 40 y los 80 aos de edad. La mayor frecuencia se observ en el sexo masculino, en el que se asocian factores de riesgo como la edad avanzada, el consumo de tabaco y un nivel educativo bajo. Respecto al asma y su prevalencia, el estudio ISAAC espaol 4, realizado en nios entre 6 y 7 aos y adolescentes entre 13 y 14 aos, mostr cifras del 10,9 y el 12,8 %, respectivamente. En adultos, la prevalencia en Espaa es menor que en pases anglosajones y centroeuropeos, con una prevalencia que vara entre el 4,7 % en Albacete y el 1 % en Huelva, segn el Estudio Europeo de Salud Respiratoria 5. En personas adultas jve-

*Autor para correspondencia. Correo electrnico: borja.cosio@ssib.es (B.G. Coso). 0300-2896/$ - see front matter 2010 SEPAR. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados

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nes, en el estudio IBERPOC se destac un porcentaje del 4,9 % de pacientes incluidos que manifestaron haber sido diagnosticados de asma 6. Similitudes y diferencias La EPOC y el asma comparten una serie de similitudes clnicas que, a menudo, hacen compleja su diferenciacin, en especial en pacientes fumadores con historia de atopia. Sin embargo, en la mayora de los casos, ambos procesos pueden tener una base patognica y fisiopatolgica fcilmente diferenciable. Las caractersticas clnicas compartidas por ambas enfermedades se basan en la inflamacin y la obstruccin de la va area, y esta ltima es poco reversible y progresiva en la EPOC, as como variable y reversible en el asma. Asimismo, la localizacin de la respuesta inflamatoria entre estas afecciones tambin presenta diferencias, lo que permite ubicar la afectacin predominante de la EPOC en la va area perifrica y en el parnquima pulmonar, en contraste con el parnquima pulmonar y la afectacin panfocal de la va area en el asma. El recuento celular obtenido a partir del lavado bronquio-alveolar, esputo inducido y biopsias bronquiales en pacientes con EPOC, demuestra la presencia predominante de neutrfilos, linfocitos T CD8+ y abundantes macrfagos. En el asma, eosinfilos, mastocitos, linfocitos T CD4+ y un nmero menor de macrfagos se dan cita en las muestras representativas del rbol traqueobronquial mencionadas anteriormente 7. Los mediadores inflamatorios tambin difieren y, en el caso de la EPOC, desempean un papel predominante el leucotrieno B4 (LTB4), la interleucina (IL) 8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), entre otros. En el asma se han encontrado mltiples variables inflamatorias 8 representadas por la histamina, leucotrienos, IL-4, IL-5 y IL-13. La fraccin del xido ntrico exhalado (FeNO) en pacientes con asma se encuentra aumentada, reflejo de la mayor inflamacin eosinoflica. El papel del estrs oxidativo, aunque presente en ambas situaciones, es ms predominante en la EPOC que en el asma, como consecuencia de la mayor activacin de neutrfilos y macrfagos asociada al efecto deletreo del humo del cigarrillo. La presencia de hiperrespuesta bronquial (HRB), definida como una respuesta broncoconstrictora exagerada a una variedad de estmulos fsicos, qumicos o biolgicos, es caracterstica del asma y se correlaciona parcialmente con la gravedad de la enfermedad y con marcadores de inflamacin. En la EPOC, como discutiremos ms adelante, la presencia de HRB no se considera un hallazgo predominante. Sin embargo, al analizar el comportamiento de la HRB en personas mayores de 65 aos, fumadores y no fumadores, se encontr una asociacin con la excesiva prdida de la funcin pulmonar medida a travs del volumen respiratorio mximo en el primer segundo (FEV1) 9. La consecuencia de la cascada inflamatoria en ambas enfermedades provoca una prdida progresiva y poco reversible de la funcin pulmonar en la EPOC, que se caracteriza por una bronquiolitis que evoluciona a fibrosis, donde es posible observar zonas de metaplasia epitelial de las clulas productoras de moco. El remodelado de la va area presente en el asma, debido al depsito de colgeno subepitelial y a la hipertrofia del msculo liso bronquial, puede ser la causa de la progresin de la prdida de funcin pulmonar en el asma persistente (fig. 1). Sin embargo, hay situaciones en las que el perfil inflamatorio del asma y la EPOC son similares. Asma grave A diferencia del asma leve, el patrn inflamatorio consiste en un predominio de neutrfilos en el esputo, incremento de IL-8, TNF-a y estrs oxidativo. Desde el punto de vista teraputico, presenta pobre respuesta al tratamiento con corticoides. A diferencia del asma leve, en el que predomina la respuesta Th2, en el asma grave se encuentra un componente mixto Th1 y Th2 en las biopsias bronquiales y aumento de los linfocitos T CD8+. Un patrn de inflamacin neutrof-

EPOC Neutrfilos Linfocitos T CD8 Estrs oxidativo+++ Metaplasia epitelial Parnquima alterado No HRB No respuesta a los corticoides

Asma Eosinfilos Linfocitos T CD4 Atopia ~10% Remodelado Parnquima respetado HRB Respuesta a los corticoides

Sndrome overlap
Figura 1. Caractersticas de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y asma. Sndrome de solapamiento.

lica similar al de la EPOC se encuentra en pacientes asmticos fumadores, los cuales tambin presentan escasa respuesta a los corticoides tanto inhalados como sistmicos 10. EPOC con reversibilidad Este subgrupo de pacientes con reversibilidad a los broncodilatadores presentan aumento de los eosinfilos en el esputo inducido, incremento de los valores de FeNO y mejor respuesta al tratamiento con corticoides 11,12, todos caractersticos del asma. Exacerbaciones Las exacerbaciones del asma y la EPOC pueden tener desencadenantes comunes (virus, bacterias, polucin ambiental, humos). En ambas enfermedades, las exacerbaciones se asocian con un incremento de la inflamacin de la va area, aumento del nmero de clulas y concentraciones mayores de citocinas proinflamatorias. Las exacerbaciones de asma y desencadenadas por virus cursan con aumento de neutrfilos y de eosinfilos, mientras que en las exacerbaciones de la EPOC pueden presentar eosinofilia en el esputo 10. Respuesta a corticosteroides A pesar de estar describiendo dos enfermedades inflamatorias que afectan a la va area, la respuesta al tratamiento antiinflamatorio con corticosteroides no es la misma para ambas afecciones, consecuencia de los diferentes mecanismos y caractersticas del proceso inflamatorio subyacente. Mientras que en el caso del asma, los corticosteroides son el tratamiento fundamental por su efecto antiinflamatorio, que se traduce en una reduccin de la sintomatologa, prevencin de las exacerbaciones y preservacin de la funcin pulmonar 13, en el caso de la inflamacin presente en la EPOC, los corticosteroides, tanto inhalados como sistmicos, no tienen un gran efecto antiinflamatorio 14, ni previenen la prdida progresiva de la funcin respiratoria. Esto qued demostrado en varios megaestudios que investigaron si el tratamiento con corticosteroides inhalados (CSI) puede detener la prdida progresiva de FEV1 que caracteriza a la EPOC15-18. Todos ellos englobaban a un nmero elevado de pacientes y tenan un mnimo de 3 aos de duracin, pero ninguno de ellos demostr que el empleo crnico de CSI reduzca la tasa de cada de funcin pulmonar en pacientes con EPOC15. La falta aparente de efectividad de los CSI en el proceso inflamatorio que subyace a la EPOC14,19,20 se ha explicado por una prdida de potencia de estos frmacos en presencia de una carga oxidativa elevada que podra inactivar unas enzimas fundamentales para su correcto funcionamiento, las histona deacetilasas (HDAC)21. La respuesta pobre al tra-

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tamiento con corticoides en pacientes con asma grave tambin se ha relacionado con la alteracin de la funcin de la HDAC22. Actualmente, se est investigando si el empleo de frmacos que restauren la funcin de HDAC, como la teofilina a dosis bajas 23-25, pudieran revertir la aparente resistencia a los corticoides de la EPOC. No obstante, hay algunos casos de pacientes con EPOC que muestran mejora despus del tratamiento con CSI, y que presentan un proceso inflamatorio que se caracteriza por una presencia mayor de eosinfilos y FeNO elevado, similar al encontrado en pacientes asmticos 26. Estos pacientes no estn generalmente representados en las guas de tratamiento, ya que la mayora de ensayos clnicos realizados con corticoides inhalados solos o en combinacin con broncodilatadores de efecto prolongado 15,27-29 de forma sistemtica excluyeron a pacientes con diagnstico de asma, atopia, individuos con aumento del 12 % o ms de 200 ml del FEV1 posbroncodilatadores y, por supuesto, no realizaron test de broncoprovocacin. Del mismo modo, tambin hay casos de pacientes con asma grave y una respuesta reducida al tratamiento con CSI, que tambin comparte caractersticas con la EPOC, como el predominio de neutrfilos y el aumento del estrs oxidativo. Muchos pacientes asmticos son tambin excluidos de estudios clnicos para la deteccin de la eficacia de los corticoides inhalados, por ser fumadores. Teniendo en cuenta que aproximadamente el 30 % de los asmticos fuman, los resultados de estos ensayos clnicos no seran aplicables a este gran porcentaje. Ms aun considerando cierta ineficacia de los corticoides en asmticos fumadores en comparacin con asmticos no fumadores, debido a una relativa resistencia a los corticoides 30. Estos casos pueden corresponder con lo que se ha denominado sndrome de solapamiento u overlap entre asma y EPOC, como se describe a continuacin. Solapamiento entre asma y EPOC Hasta el momento, hemos intentado diferenciar los aspectos ms relevantes de la EPOC y del asma. Pero, qu sucede con los pacientes que quedan atrapados a medio camino entre la EPOC y el asma, compartiendo factores de riesgo, aspectos clnicos, fisiopatolgicos, e incluso predictores de respuesta al tratamiento? El trmino del sndrome overlap entre EPOC y asma tiene como base la situacin de solapamiento entre un aumento en la variabilidad al flujo areo en pacientes con obstruccin reversible e incompleta y exposicin a humo de tabaco. La American Thoracic Society, en sus guas de 1995, ya identificaba diferentes patrones de enfermedad obstructiva de la va area que se solapaban 31. En un intento de cuantificar este solapamiento utilizando grandes estudios poblacionales, se encontr que entre un 17 y un 19 % de los pacientes pueden tener cierto grado de solapamiento entre asma, enfisema y bronquitis crnica 32. Es posible que la prevalencia de este solapamiento aumente con la edad. Al estudiar a personas mayores de 55 aos con enfermedad obstructiva de la va area en fase estable (EPOC-asma) y caracterizar la frecuencia del sndrome overlap y su patrn de inflamacin, se observ que un porcentaje del 65 % present un sndrome de overlap, y slo el 21 y el 16 % pudo ser diagnosticado de EPOC y asma, respectiva-

mente 33. El grupo de pacientes overlap eran predominantemente exfumadores, un 64 % eran atpicos y mostraban un patrn inflamatorio de caractersticas neutroflicas. La necesidad de utilizacin de corticoides, presencia de bronquitis crnica y colonizacin bacteriana para los pacientes overlap fue similar al grupo EPOC. Como resultado de la bsqueda de una mejor caracterizacin fenotpica mejor de las enfermedades en la va area, Weatherall et al 34 describen 5 subgrupos fenotpicos de pacientes con obstruccin al flujo areo por algoritmo de agrupamiento (cluster anlisis). Una de las intenciones principales de este estudio fue no excluir a pacientes. Se realiz un anlisis aleatorizado poblacional, cuestionario clnico, pruebas de funcin respiratoria, medicin del FeNO, muestras sanguneas y tomografa computarizada de trax, y se obtuvieron 5 grupos diferenciados. El subgrupo 1 se caracteriza por obstruccin al flujo areo grave y variable con hiperreactividad bronquial, atopia, consumo de tabaco y produccin de esputo y podra corresponder con el grupo de overlap mencionado anteriormente; el subgrupo 2 se correspondera con el fenotipo enfisematoso; el subgrupo 3, con asma atpico e inflamacin eosinoflica; el subgrupo 4, con moderada obstruccin sin otras caractersticas fenotpicas dominantes, y el subgrupo 5, formado por no fumadores con bronquitis crnica (tabla 1). Las ventajas obvias de la clasificacin por fenotipos es que se puede lograr una mejor caracterizacin de los pacientes e individualizar el tratamiento para optimizar el beneficio. Factores de riesgo La patogenia y la historia natural de este sndrome de solapamiento entre asma y EPOC es motivo de debate. Hay numerosos factores de riesgo para el desarrollo de prdida acelerada de funcin pulmonar que muchas veces interactan entre s mismos, lo cual potencia un efecto conjunto. Entre ellos hay que destacar: la edad avanzada, la exposicin al humo del tabaco (dependiente de la dosis) en edades previas al desarrollo pulmonar completo, historia de asma infantil, infecciones de repeticin y exacerbaciones de procesos pulmonares crnicos. La hiptesis holandesa (trmino utilizado a partir de 1969), publicada por Orie et al 35 en el ao 1961, consider a la EPOC (bronquitis crnica y enfisema) y el asma como dos aspectos diferentes de una misma enfermedad crnica pulmonar no especfica. Asimismo, afirmaron que la patogenia de esta entidad est afectada por factores endgenos y exgenos. La caracterstica fisiopatolgica principal es la obstruccin difusa de la va area, y el factor hereditario de predisposicin al desarrollo de HRB es un agente de susceptibilidad clave. Los factores endgenos ms relevantes, para esta hiptesis son la edad, el sexo, la HRB y la atopia. Los factores exgenos destacados en la dcada del 1960 eran los alrgenos, las infecciones y los contaminantes como el humo del tabaco (similares a los actuales). A favor de esta teora, y con respecto al abuso del tabaco, slo un 10-15 % de los fumadores desarrolla EPOC, con lo cual se asume una posible predisposicin gentica para esta enfermedad. Ms aun, no todos los nios o adultos jvenes expuestos al tabaco desarrollan asma, aunque se ha demostrado que, cuando los pulmones no han alcanzado su desarro-

Tabla 1 Algoritmo de agrupamiento (cluster anlisis) de las enfermedades obstructivas de la va area Subgrupo 1 Asma atpica Bronquitis crnica Enfisema (overlap) Obstruccin al flujo areo grave Reversibilidad Tabaquismo Peor calidad de vida IgE Subgrupo 2 Enfisema Subgrupo 3 Asma atpica Subgrupo 4 Obstruccin al flujo areo leve Subgrupo 5 Obstruccin al flujo areo y produccin de esputo Mayor produccin de esputo No tabaquismo

Obstruccin al flujo areo Mayor historia de tabaquismo

IgE FeNO Eosinfilos Atopia

Variabilidad PEF Atopia

FeNO: fraccin del xido ntrico exhalado; Ig: inmunoglobulina; PEF: pico de flujo espiratorio.

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llo ptimo, una exposicin activa y prolongada al humo del cigarrillo puede predisponer a la aparicin de enfermedad crnica pulmonar no especfica, al interactuar con la predisposicin gentica. En contra, y como hemos expuesto anteriormente, las caractersticas inflamatorias y de respuesta al tratamiento, son distintas para ambas situaciones. La confirmacin de esta aproximacin clsica a la enfermedad pulmonar obstructiva est pendiente de confirmar mediante el estudio gentico de la EPOC y el asma. Hiperreactividad bronquial en la EPOC. Prevalencia y valor pronstico La relacin fisiopatolgica entre HRB y EPOC es un rea de importante controversia, ya que todava hay numerosos interrogantes sobre el papel de la HRB en la patogenia de la EPOC, su impacto en la prdida progresiva de la funcin pulmonar y en la mortalidad, y la potencial utilidad de la HRB como objetivo de la estrategia teraputica. Los mecanismos que influyen en la HRB son: la inflamacin de la va area, la alteracin de la neuroregulacin y los cambios estructurales, de los cuales la inflamacin es el mayor determinante del grado de HRB. En el estudio Lung Health Study, la prevalencia de HRB a la metacolina en una poblacin de 5.662 participantes con EPOC leve fue del 63 y el 87 % en varones y mujeres, respectivamente 36. El humo de cigarrillo es un factor de riesgo adicional para el incremento de la HRB en EPOC. En una cohorte de individuos con EPOC, los fumadores activos presentaron un incremento de la HRB dos veces mayor que los fumadores intermitentes y ms de tres veces superior que los exfumadores en un perodo de seguimiento de 5 aos 37. En relacin con la HRB como factor predictor de prdida de la funcin pulmonar, en el estudio SAPALDIA 38 se mostr que individuos con HRB inicialmente asintomticos presentaban un riesgo mayor de desarrollar sntomas respiratorios, asma y EPOC. Adems, se observ, confirmando estudios previos 37, que los fumadores activos con HRB presentan mayor disminucin anual del FEV1. Hay evidencia de que la HRB es tambin un factor pronstico de mortalidad en pacientes con EPOC. En un estudio poblacional que incluy individuos que realizaron prueba de provocacin bronquial con histamina y a los que se evalu durante 30 aos, la HRB demostr una asociacin significativa con mortalidad por EPOC directamente relacionada con la gravedad de la respuesta a la histamina. Si bien esta tendencia fue ms pronunciada en pacientes con EPOC fumadores, tambin se verific en no fumadores 39. Corticoides inhalados en EPOC: bsqueda del fenotipo respondedor Los objetivos del tratamiento de la EPOC son reducir los sntomas, aumentar la capacidad de ejercicio, mejorar la calidad de vida, prevenir la progresin de la enfermedad y disminuir la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones. El tratamiento farmacolgico de la EPOC en su fase estable consiste en broncodilatadores y corticoides inhalados que deben indicarse de forma escalonada, de acuerdo con los sntomas y la gravedad de la enfermedad 40. Si bien los broncodilatadores agonistas betaadrenrgicos y los anticolinrgicos han demostrado eficacia en atenuar los sntomas, principalmente la disnea (como consecuencia de los cambios en los volmenes pulmonares al disminuir el volumen residual y la hiperinsuflacin dinmica), los antiinflamatorios tienen efectos ms modestos. Como se ha mencionado anteriormente, los CSI no modifican la pendiente de cada del FEV1 a largo plazo, pero reducen la frecuencia de las exacerbaciones y mejoran la calidad de vida de pacientes sintomticos con FEV1 < 50 % y exacerbaciones frecuentes 15. Los CSI en combinacin con betaagonistas de accin prolongada en pacientes con EPOC de grado moderado-grave fue ms efectivo que los componentes por separado y el placebo en la reduccin de las exacerbaciones, en la mejora de la funcin pulmonar y de la calidad de

vida 28,29, lo que justifica su recomendacin en este grupo de pacientes. En el estudio TORCH 28, el tratamiento combinado con fluticasona/salmeterol present adems una reduccin de la mortalidad en el grupo tratado con el tratamiento combinado, aunque no alcanz significacin estadstica. Este estudio tambin levant la alerta sobre una seal de mayor riesgo de neumonas en pacientes tratados con fluticasona, que se ha confirmado en otros estudios 41 y se ha apoyado por diversos metaanlisis 42, si bien este efecto adverso no parece asociarse a una mortalidad mayor. Considerando el extenso uso de los corticoides en EPOC, las controversias todava existentes en cuanto a sus efectos 43, los riesgos de su uso prolongado y la evidencia que indica la existencia de un subgrupo de pacientes respondedores a los esteroides, se hace necesaria la bsqueda de una estrategia que permita un enfoque ms selectivo, que maximice los beneficios y minimice los riesgos. Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOC La presencia de pacientes con EPOC y asma con respuestas diferentes a los CSI probablemente refleja la existencia de una variedad de fenotipos de enfermedad de las vas areas que se caracterizan por procesos patognicos, expresin clnica y respuesta teraputica diferenciados 34, como hemos explicado anteriormente. En este contexto, se han explorado algunos biomarcadores potencialmente capaces de predecir la respuesta al tratamiento con CSI. Una serie de estudios demuestran que la mayora de los pacientes que responden a los corticoides presentan inflamacin eosinoflica de las vas areas. Ampliamente demostrado en asma, tambin en EPOC, la eosinofilia en el esputo inducido se asocia a la respuesta a corticoides sistmicos e inhalados a corto plazo 12,44. En el estudio de Leigh et al 45, que incluy a 40 individuos con EPOC moderada-grave, hubo un 38 % de pacientes con esputo eosinoflico (definido con eosinfilos 3 %). En este grupo, el tratamiento con budesnida a dosis altas normaliz los eosinfilos, disminuy la disnea y produjo un incremento pequeo, pero estadsticamente significativo, del FEV1 comparado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no mostraron beneficios. Teniendo en cuenta que el FeNO se correlaciona con la inflamacin eosinoflica de la va area y que es una medicin ms simple y rpida que el esputo inducido, en varios trabajos se ha explorado su valor como predictor de respuesta al tratamiento antiinflamatorio en la EPOC. Si bien el FeNO es un biomarcador eficiente en predecir la respuesta favorable en asma 46, los resultados en EPOC no son tan claros. Dummer et al 47 estudiaron la potencialidad del FeNO en predecir la respuesta a corto plazo a la prednisona (4 semanas) y demostraron slo un valor limitado en predecir un aumento del FEV1. El hallazgo ms importante fue el valor predictivo negativo de una FeNO baja (87 % para FeNO < 25 ppb), una clara evidencia de que un valor normal es de utilidad en predecir la ausencia de resultados favorables. En la misma lnea, en un estudio reciente se demuestra que valores elevados de FeNO bronquial, pero no alveolar, se asociaron con la disminucin de sntomas y mejora de funcin pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con fluticasona inhalada en pacientes con EPOC 48. Tratamiento de EPOC con hiperreactividad bronquial Como hemos mencionado, la HRB es otro componente posible de la enfermedad de las vas areas. Es bien conocido que los pacientes asmticos disminuyen la HRB a estmulos directos e indirectos con los esteroides inhalados, y que incluso la determinacin de la dosis ptima para alcanzar el control de la enfermedad a largo plazo se logra de modo ms efectivo con la medicin de la HRB, que tan slo a partir de sntomas y valores espiromtricos 49. Ahora bien, los estudios disponibles en EPOC son ms difciles de interpretar. El estudio de mayor envergadura que evalu la reactividad bronquial a la metacolina como un objetivo secundario del tratamiento fue llevado a cabo por el Lung

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B.G. Coso et al / Arch Bronconeumol. 2010;46(Supl 8):2-7 10. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2008;8:183-92. 11. Papi A, Romagnoli M, Baraldo S, Braccioni F, Guzzinati I, Saetta M, et al. Partial reversibility of airflow limitation and increased exhaled NO and sputum eosinophilia in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:1773-7. 12. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2000;356:1480-5. 13. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, Bousquet J, Drazen JM, Fitzgerald M, et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J. 2008;31:143-78. 14. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:542-8. 15. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000;320:1297-303. 16. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 1999;353:1819-23. 17. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 1999;340: 1948-53. 18. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2000;343:1902-9. 19. Culpitt SV, Maziak W, Loukidis S, Nightingale JA, Matthews JL, Barnes PJ. Effect of high dose inhaled steroid on cells, cytokines, and proteases in induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160 (5 Pt 1):1635-9. 20. Culpitt SV, Rogers DF, Shah P, De Matos C, Russell RE, Donnelly LE, et al. Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:24-31. 21. Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet. 2004;363:731-3. 22. Cosio BG, Mann B, Ito K, Jazrawi E, Barnes PJ, Chung KF, et al. Histone acetylase and deacetylase activity in alveolar macrophages and blood mononocytes in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:141-7. 23. Barnes PJ. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease: new horizons. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:334-9. 24. Barnes PJ. Theophylline: new perspectives for an old drug. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:813-8. 25. Ito K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, et al. A molecular mechanism of action of theophylline: Induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:8921-6. 26. Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L, Casoni G, Busljetic K, Turato G, et al. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167:418-24. 27. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:449-56. 28. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356:775-89. 29. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21:74-81. 30. Thomson NC, Shepherd M, Spears M, Chaudhuri R. Corticosteroid insensitivity in smokers with asthma: clinical evidence, mechanisms, and management. Treat Respir Med. 2006;5:467-81. 31. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152 (5 Pt 2):S77-121. 32. Soriano JB, Davis KJ, Coleman B, Visick G, Mannino D, Pride NB. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease: two approximations from the United States and the United Kingdom. Chest. 2003;124:474-81. 33. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax. 2009;64:728-35. 34. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, Marsh SE, Williams MV, Nowitz MR, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J. 2009;34:812-8. 35. Orie NG, Slutter HJ, De Vrie K, Tammeling GJ. [Chronic nonspecific respiratory diseases.] Ned Tijdschr Geneeskd. 1961;105:2136-9. 36. Kanner RE, Connett JE, Altose MD, Buist AS, Lee WW, Tashkin DP, et al. Gender difference in airway hyperresponsiveness in smokers with mild COPD. The Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:956-61. 37. Wise RA, Kanner RE, Lindgren P, Connett JE, Altose MD, Enright PL, et al. The effect of smoking intervention and an inhaled bronchodilator on airways reactivity in COPD: the Lung Health Study. Chest. 2003;124:449-58. 38. Brutsche MH, Downs SH, Schindler C, Gerbase MW, Schwartz J, Frey M, et al. Bronchial hyperresponsiveness and the development of asthma and COPD in asymptomatic individuals: SAPALDIA cohort study. Thorax. 2006;61:671-7.

Health Study Group 18 con triamcinolona inhalada. El grupo tratado no mostr cambios en la tasa de cada de la funcin pulmonar, aunque s disminuy la HRB, los sntomas y la utilizacin de servicios mdicos. En este estudio no se evalu mortalidad ni exacerbaciones, ni estaba diseado para evaluar la capacidad de la reactividad bronquial de predecir el tipo de respuesta al tratamiento. De todas maneras, otros estudios con menor nmero de pacientes no demostraron cambios en la reactividad bronquial al usar otros corticoides inhalados. En un estudio reciente que evalu la efectividad de la combinacin budesnida-formoterol ms tiotropio o placebo, y que no excluy a pacientes hiperreactivos, se demostraron importantes efectos en la funcin pulmonar, sntomas y, sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar a pacientes para este tipo de ensayos 50. Conclusiones Cada vez se reconoce con ms evidencia que los criterios diagnsticos actuales de asma y EPOC no describen completamente todas las variedades fenotpicas que presentan las enfermedades inflamatorias de las vas areas. Sin embargo, aquellos criterios se aplican de modo riguroso en la inclusin de pacientes en los ensayos clnicos, con lo cual se pierde la posibilidad de diferenciar y evaluar con ms precisin el efecto del tratamiento disponible en los distintos fenotipos clnicos. Al relacionar la evidencia existente a favor de la efectividad del tratamiento antiinflamatorio en los procesos inflamatorios eosinoflicos, con el algoritmo de agrupamiento, se podra indicar que el grupo de pacientes con fenotipo de solapamiento entre asma y EPOC (cluster 1) es la subpoblacin que ms se beneficiara con los CSI y broncodilatadores. Los desafos para el futuro son evaluar la efectividad del tratamiento en este grupo de pacientes con caractersticas clnicas de asma y EPOC superpuestas, evaluar el papel de la HRB en la prediccin de respuesta y, posiblemente, utilizar biomarcadores de inflamacin neutroflica, considerando el creciente desarrollo e investigacin de tratamientos que disminuyen la seleccin neutroflica en procesos inflamatorios crnicos de la va area. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
1. WHO. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Fact sheet 315. November 2009. Disponible en: http://www who int/mediacentre/factsheets/fs315/en/index html 2010 2. WHO. Asthma. Fact sheet 307. May 2008. Disponible en: http://www who int/mediacentre/factsheets/fs307/en/index html 2008 3. Miravitlles M, Soriano JB, Garcia-Rio F, Munoz L, Duran-Tauleria E, Sanchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009;64:863-8. 4. Carvajal-Uruena I, Garcia-Marcos L, Busquets-Monge R, Morales Suarez-Varela M, Garcia de Andonin N, Batlles-Garrido J, et al. Variaciones geogrficas en la prevalencia de sntomas de asma en los nios y adolescentes espaoles. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) fase III Espaa. Arch Bronconeumol. 2005;41:659-66. 5. Martnez-Moratalla J, Almar E, Sunyer J, Ramos J, Pereira A, Payo F, et al. Estudio Europeo del Asma. Identificacin y tratamiento de individuos con criterios epidemiolgicos de asma en adultos jvenes de cinco reas espaolas. Arch Bronconeumol. 1999;35:223-8. 6. Sobradillo V, Miravitlles M, Jimnez CA, Gabriel R, Viejo JL, Masa JF, et al. Estudio IBERPOC en Espaa: prevalencia de sntomas respiratorios habituales y de limitacin crnica al flujo areo. Arch Bronconeumol. 1999;35:159-66. 7. Barnes PJ. Mechanisms in COPD: differences from asthma. Chest. 2000;117(2 Suppl): 10S-4S. 8. Barnes PJ, Chung KF, Page CP. Inflammatory mediators of asthma: an update. Pharmacol Rev. 1998;50:515-96. 9. Tracey M, Villar A, Dow L, Coggon D, Lampe FC, Holgate ST. The influence of increased bronchial responsiveness, atopy, and serum IgE on decline in FEV1. A longitudinal study in the elderly. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(3 Pt 1):656-62.

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B.G. Coso et al / Arch Bronconeumol. 2010;46(Supl 8):2-7 39. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Histamine airway hyper-responsiveness and mortality from chronic obstructive pulmonary disease: a cohort study. Lancet. 2000;356:1313-7. 40. Peces-Barba G, Barbera JA, Agusti A, Casanova C, Casas A, Izquierdo JL, et al. Gua clnica SEPAR-ALAT de diagnstico y tratamiento de la EPOC. Arch Bronconeumol. 2008;44:271-81. 41. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/ fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177: 19-26. 42. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2009;169:219-29. 43. Suissa S, McGhan R, Niewoehner D, Make B. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:535-42. 44. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Birring S, Green R, Siva R, et al. Sputum eosino philia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:193-8.

45. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, Maltais F, Hargreave FE, Pizzichini E. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 2006;27:964-71. 46. Smith DF, Toft DO. Steroid receptors and their associated proteins. Mol Endocrinol. 1993;7:4-11. 47. Dummer JF, Epton MJ, Cowan JO, Cook JM, Condliffe R, Landhuis CE, et al. Predicting corticosteroid response in chronic obstructive pulmonary disease using exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:846-52. 48. Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saarelainen S, Annila I, Aine T, Nieminen R, et al. Bronchial nitric oxide is related to symptom relief during fluticasone treatment in COPD. Eur Respir J. 2010;35:72-8. 49. Sont JK, Willems LN, Bel EH, Van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(4 Pt 1):1043-51. 50. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50.