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Daprs Cerveau & Psycho n 26

DOSSIER:

La maladie dAlzheimer
Cette maladie touche des centaines de milliers de Franais et en atteindra demain bien davantage (plus de 200 000 nouveaux cas par an) ; il faudra apprendre vivre avec cette menace et tre prt y faire face. On doit en parler, expliquer les enjeux, les difficults, les progrs raliss par les chercheurs. Il faut couter les malades et leurs familles, rpondre leurs questions, les aider face au dsarroi que suscite l'annonce de la maladie. Si, sur le plan de la comprhension des causes, les progrs sont notables, la maladie reste une preuve difficile. La France a pris un retard considrable en ce domaine. Bien sr, il est important que le diagnostic soit port le plus tt possible, mais condition que la prise en charge soit rapide et adapte. L'annonce faite, l'quipe de soins doit tre en mesure de proposer au patient et sa famille un suivi rapide et rgulier de l'volution des pertes de mmoire. Les consultations de ce type sont notoirement insuffisantes. Le mdecin doit expliquer la famille et aux soignants ce qu'est la maladie, que le malade ne fait pas exprs d'oublier ce qu'on lui a dit, qu'il n'est pas responsable de son comportement, de ses sautes d'humeur, voire de son agressivit. Si le malade est conscient de l'anxit qu'il dclenche, son tat va se dgrader rapidement, le stress acclrant les mcanismes de dgnrescence neuronale. Et la famille et les aidants doivent tre avertis qu'ils auront faire preuve d'une infinie patience et d'une attention de tous les instants. Les besoins en personnel soignant et en moyens financiers sont normes. Le plan Alzheimer, annonc rcemment, devrait combler en partie le retard. Il a t dit que 1,6 milliard d'euros seraient dbloqus d'ici 2012 pour multiplier les consultations d'valuation de la mmoire, simplifier et amliorer le parcours de soins, fournir les informations pratiques ncessaires, former les professionnels qui accompagneront les malades chez eux ou dans des institutions spcialises, crer de nouvelles structures d'accueil dignes et soutenir la recherche. La prise en charge d'un malade est financirement trs lourde. Quelle sera la part des nouveaux fonds qui lui seront allous et celle ddie la recherche ? La question reste ouverte. Dans ce dossier, diffrentes facettes sont abordes. Comment changer l'image des malades dans la socit ? Comment dpister la maladie ? Quels en sont les mcanismes ? O en sont les recherches sur les traitements ? Quel est l'intrt d'un diagnostic prcoce ? Et l'on dcouvre que l'on en sait aujourd'hui beaucoup. En attendant un traitement, le principal objectif est de prserver le bien-tre du malade et de seconder la famille et les aidants dans le soutien qu'ils lui prodiguent. Enfin, nous prsentons des autoportraits d'un peintre atteint de la maladie, et ce tmoignage pictural nous ouvre une fentre sur le vcu de ces patients. Accepter la maladie, en suivre l'volution de l'intrieur et... vivre avec.

RYCAJAL@aol.com

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23/04/2008

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Ddramatiser limage de la maladie


Comment faire en sorte que la maladie d'Alzheimer fasse moins peur ? En informant et en s'appuyant sur les rsultats issus d'tudes conduites par des sociologues. Serge CLMENT et Christine ROLLAND Serge CLMEN est sociologue dans l'unit CNRS UMR5I93, Toulouse. Christine ROLLAND est sociologue dans l'unit INSERM U 558 Toulouse. La maladie d'Alzheimer est un sujet qui proccupe les pidmiologistes, neurobiologistes, neurologues, pharmacologues, griatres, politiques, pour n'en citer que quelques-uns. En revanche, elle est peu prsente dans les travaux des sociologues. Le dbat sociologique s'organise surtout autour de deux questions pourtant essentielles. La premire concerne la dfinition de l'identit personnelle : une personne qui perd la mmoire perd-elle tout ? La seconde se penche sur le rle des reprsentations sociales de la maladie. Il n'est qu' regarder les missions de tlvision aux heures de grande coute ou qu' feuilleter les magazines de la grande presse pour constater que la maladie est systmatiquement voque en termes dramatiques. Quel est l'impact de ces images sur la perception que les diffrents acteurs de la socit ont de la maladie ? Nous souhaitons ici conduire une rflexion sur les consquences - souvent sous-estimes - de ces pratiques mdiatiques sur la prise en charge des malades et, par consquent, sur leur bien-tre. C'est parce que la sociologie travaille sur ces interactions qu'elle apporte des lments de rponses ces interrogations : d'une part, la maladie ne concerne pas seulement un individu, mais met en jeu plusieurs acteurs, individuels et institutionnels. D'autre part, tout individu, qu'il soit malade ou bien portant, fait partie de la socit et interagit avec les autres. L'annonce du diagnostic est l'une des premires preuves auxquelles un malade Alzheimer est confront. Il est alors face lui-mme pour tenter d'laborer des stratgies qui lui permettront de vivre malgr la maladie. Une des questions tudies est celle du soi . L'identit d'un malade Alzheimer est-elle prserve ou se dtriore-telle au fil du temps ? En 1992, le psychologue amricain Steven Sabat, l'Universit de Georgetown, et le philosophe Rom Harr, l'Universit d'Oxford, ont suggr de distinguer deux soi dans l'identit d'une personne Alzheimer. En observant pendant plusieurs mois et en analysant le discours de tels malades, ils ont propos qu'il existe un premier soi qui reste intact en dpit des troubles dus la maladie, et un autre soi , dimension publique de la personne qui peut tre perdue cause de la maladie. Dans ce cas, la perte du soi n'est lie qu' la perception que les autres ont du malade et la faon dont ils agissent envers lui. Alors que le premier soi rsulte de la construction de la personnalit qui s'est labore au fil de l'histoire de l'individu, il est l'individu lui-mme et se maintient malgr la maladie (il se dsigne par je ), le second est une construction identitaire qui dpend des relations avec les autres, des rles sociaux.

Changements d'identit
C'est la prise en charge des malades, o soignants et soigns interagissent, qui est alors en question. En s'interrogeant sur le sens de l'action de chacun des partenaires, on veille ce que la communication entre les deux se maintienne. Quel que soit l'tat du patient, mme lorsqu'il est devenu dpendant des autres, il est essentiel que les prises en charge qui mettent en uvre des pratiques d'infantilisation, d'intimidation ou de stigmatisation soient vites. Des recherches sur les ractions des patients la maladie mettent en vidence diverses stratgies. Les individus gs ont connu un long processus de mise en place de leur identit. La maladie d'Alzheimer a tendance mettre en cause cette identit constitue depuis longtemps. En 2004, Rene Beard, de l'Universit de Californie San Francisco, a tabli la varit des stratgies mises en uvre : pour donner un sens aux changements qui les affectent, ils tentent de justifier ce qui leur arrive, d'y trouver un sens (par exemple, je suis fatigu et c'est bien que je puisse rester tranquille cause de la maladie) ; certains choisissent de parler de leur maladie avec autrui, d'autres non ; ils tentent de prserver leur identit, leur second soi, le soi social. Chaque malade semble laborer une stratgie de combat contre la maladie, pour que sa vie continue avoir un sens. En 2003, Linda Clare, l'Universit Bangor, en Grande-Bretagne, a dtaill les tapes qui marquent la gestion de la menace sur le soi : le sujet commence par constater les changements qui surviennent, essaie de les expliquer, prouve des motions nouvelles face ces changements et cherche s'y adapter. chacun de ces stades, la faon dont le malade interagit
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Le rle de l'entourage
Certaines tudes montrent combien il est important que les sujets parlent d'eux-mmes pour maintenir leur identit, ce qui suppose bien sr une capacit de narration. Malgr des problmes de mmoire, beaucoup de malades restent capables de situer leur exprience de la maladie dans leur propre histoire, ce qui contribue maintenir le sens de cette identit. Les relations avec la famille, avec l'quipe de soins, voire avec les autres rsidents quand ils sont dans une institution, apparaissent essentielles pour le maintien du soi, dans la mesure o ces diffrents acteurs peuvent donner au malade des opportunits de parler de lui. Au contraire, quand ces diffrents acteurs refusent de parler avec le malade, ce dernier a l'impression d'tre devenu indsirable, il subit une baisse de l'estime de soi et prsente un risque de repli sur lui-mme. Dans un souci de respect et de maintien de l'identit de la personne faonne par son ' pass et par le prsent, les accompagnants proposent des activits adaptes chacun. Par exemple, si la musique a t un fil conducteur dans la vie du malade, on lui proposera des activits en lien avec cette facette de sa personnalit. D'autres recherches ont mis en vidence l'importance du milieu o a vcu le malade. Kirsty Blackstock et ses collgues de l'Institut Macaulay, Aberdeen en Ecosse, ont replac l'exprience de la maladie d'Alzheimer dans le contexte de l'Ecosse rurale. Ils se sont demand dans quelle mesure les particularits locales offrent un soutien et des services satisfaisants pour les malades et leur famille. Les rsultats montrent que les malades et les aidants considrent essentiel de maintenir le malade dans les rseaux locaux auxquels il est habitu ; les organisations communautaires sont galement sources de soutien. Les qualits du lieu de vie sont soulignes, notamment en termes de scurit. Mais il est parfois trs compliqu, voire impossible, de maintenir un patient dans son environnement socioculturel.

Diversit des reprsentations de la maladie


Ces travaux sur le maintien identitaire des patients au moins au dbut de leur maladie (les rsultats sur ce point sont quasi inexistants lorsqu'il s'agit de malades un stade plus avanc de la pathologie) ont point plusieurs reprises l'importance du regard des autres sur la maladie d'Al-zheimer. Se pose effectivement la question des reprsentations de la maladie : les rflexions sur le maintien de l'identit chez le malade Alzheimer sont d'autant plus ncessaires que la reprsentation de ces malades est distordue par le filtre des mdias. On est pass d'une image de la snilit socialement accepte (le grand-pre gteux ) une situation o le malade Alzheimer est devenu une figure monstrueuse (proche de la folie). Les reprsentations de la maladie d'Alzheimer ne sont pas les mmes pour le grand public qui ne la connat qu'au travers des mdias, pour les proches des malades, directement concerns, ou pour ceux et celles qui, avanant en ge, peuvent se sentir menacs. Les images vhicules par la grande presse ont une connotation catastrophiste. Les analyses ralises sur les articles parus dans cette presse sont concordantes : les images dployes propos de la maladie d'Alzheimer dans les journaux grand tirage ne font qu'exacerber les peurs. La figure archtypique de la mauvaise vieillesse , associe la dmence, est alors montre dans ses aspects les plus ngatifs. Et ce pour une bonne raison. En dbut de maladie, les personnes ne sont pas assez mdiatiques , si bien que ce sont toujours les malades aux stades les plus avancs qui sont prsents et les capacits perdues soulignes. ce stade, seuls les soignants - professionnels et familiaux - sont lgitims pour parler de la maladie : le malade Alzheimer est prsent comme un individu passif. Le regard mdiatique port sur la maladie devrait voluer, en particulier si l'on donne la parole aux malades, notamment au dbut de la maladie (mais pas seulement) et si on prend la peine de les couter. On a constat une telle volution aux tats-Unis et au Canada. Les proches des malades ont souvent peur de la maladie. Et comme - soulignons-le nouveau -les missions de tlvision ou les articles font gnralement tat des personnes dont la maladie est dj un stade avanc, les aidants et les proches se prsentent souvent ou sont prsents comme des victimes, plus que le malade ! Dans une tude sur les reprsentations des proches mene en 1997, Helen Sweeting et Mary Gilhooly, l'Universit cossaise de Paisley, demandaient aux personnes interroges aidant un malade comment elles se reprsentaient la maladie et comment elles se comportaient vis--vis de leur parent. Sans poser directement la question, les sociologues en dduisaient si ces aidants pensaient que la maladie tait une mort sociale . Un tiers des proches pense que leur parent est victime de mort sociale et a un comportement qui va dans le mme sens, c'est--dire qu'en tenant leur parent l'cart, en limitant ses interactions avec les autres et ses rencontres, ils favorisent le repli social. Un tiers ne se reprsente pas la maladie comme une mort sociale et n'adopte pas un comportement qui couperait le malade du monde. Enfin, 20 pour cent estiment que leur parent est victime d'une mort sociale, mais n'adoptent pas un comportement favorisant le repli.

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Maintenir le malade dans un rseau social


Dans le public, les reprsentations de la maladie sont contrastes. En 2004, Lynne Corner et John Bond, l'Universit de Newcastle, en Grande-Bretagne, ont montr que le lien entre perte de la mmoire et dmence se fait spontanment dans l'esprit des personnes qui peuvent se sentir menaces en raison de leur ge. L'anxit vis--vis de la maladie d'Al-zheimer est manifeste, et ceux qui connaissent quelqu'un qui a eu cette maladie en ont davantage peur. Certaines personnes tentent de trouver des diffrences entre eux-mmes et les malades, mais leurs croyances sont souvent loignes de la ralit. Ainsi, des participants l'tude anglaise, dont le niveau d'tudes tait faible, pensaient que le risque augmente avec le niveau d'tudes. Croyance qui va l'encontre des rsultats pidmiologiques montrant au contraire qu'un niveau d'tudes lev protgerait contre la maladie... Dans la mesure o l'approche biomdicale met l'accent sur les pertes de capacits cognitives, les personnes ragissent face la maladie d'Alzheimer selon leur culture et selon leur propre rapport la cognition. Ainsi, dans les familles d'Amricains-Chinois, les problmes de mmoire et de troubles du comportement associs sont considrs comme faisant partie de l'volution normale de la vieillesse. Sur l'le de la Runion, l'expression avoir de la mmoire signifie faire preuve d'un bon tat de sant psychique, mais aussi avoir conscience de soi-mme et avoir la capacit de se matriser. Ds lors, on comprend que pour les Runionnais perdre la mmoire quivaut perdre toutes ses facults. Par consquent, il est frquent que la personne atteinte refuse le diagnostic de dmence. Les reprsentations attaches la maladie que nous avons voques posent un problme aux mdecins lorsqu'ils doivent annoncer un diagnostic de maladie d'Alzheimer. Ils ont en effet des difficults discuter du diagnostic en raison du stigma associ la dmence, terme qu'ils vitent d'employer. D'aprs Fabrice Gzil, de l'Universit Paris 1 Panthon-Sorbonne, en 2007, certains mdecins ont parfois le sentiment que cela n'a pas de sens d'informer des personnes qui ont peu conscience de leurs troubles, et se rfugient derrire le fait que, pendant trs longtemps, la pratique a t de ne pas informer les patients. On informait la famille, mais pas les malades. Aujourd'hui, un consensus se dessine sur le fait que le malade doit tre le premier inform, avec le soutien des siens. Concernant le point de vue des patients, une tude mene sur la faon dont des personnes ragissaient neuf mois aprs avoir appris qu'elles taient atteintes de la maladie d'Alzheimer a rvl qu'elles ont toutes craint d'tre l'objet de piti, de moqueries, voire d'humiliation ; elles ont toutes redout que d'autres ne dcouvrent le diagnostic et ont vit d'en parler leurs amis ; elles ont demand leurs proches de garder le secret ; elles ont eu peur de ne plus tre coutes et que leur opinion ne soit plus prise en compte ; certaines dclarent redouter de devenir folles . Il ressort de ce type d'tudes que les reprsentations de la maladie sont tellement stigmatisantes qu'elles favorisent le repli social. Face des reprsentations mdiatiques ngatives et alarmistes, les malades vivent leur maladie avec les ressources dont ils disposent. La maladie modifie leurs rapports autrui. Dans une socit confronte ce problme et qui le sera encore davantage demain, les sociologues apportent des lments de rflexion. Pour que les reprsentations ngatives de la maladie changent, il faut d'abord en prendre conscience. Ensuite, il faut informer et faire connatre les rsultats des travaux de recherche qui rvlent l'importance des rseaux familiaux, sociaux et mdicaux. Ces rseaux protgent les capacits cognitives des patients, mme en prsence des lsions crbrales caractristiques de la maladie. Diverses tudes mettent en relief les prcautions prendre lors de l'annonce du diagnostic : le mdecin doit choisir le moment de l'annonce, afin d'y consacrer un temps suffisant ; proposer une information dtaille et adapte au patient ; prendre en compte les caractristiques sociales et culturelles de l'individu ; adopter une attitude empathique et se montrer disponible ; intgrer rapidement le patient dans une quipe de soin cohrente ; enfin, la question des ressources du malade et de sa famille doit tre pose trs vite, Il n'est pas de mthode idale pour ce type d'annonce. Ddramatiser cette nouvelle en tablissant un rapport de confiance serait l'lment indispensable. Les rapports de confiance sont essentiels dans la vie en socit, et vieillir dans un climat de confiance est plus favorable au maintien de ses capacits, en particulier dans le cas de la maladie d'Alzheimer.

Bibliographie C. ROLLAND, Le processus de diagnostic de la maladie d'Alzheimer: l'annonce et la relation mdecin-malade, in Revue europenne de psychologie applique, vol. 57, pp. 137-144, 2007. K. L BACKSTOCK et al., Living with dementia in rural and remote Scotland: Diverse expriences of peop/e with dementia and their carers, in Journal of Rural Studies, vol. 22, pp. 161-176,2006. L. NGATCHA-RIBERT, Maladie d'Alzheimer et socit : une analyse des reprsentations sociales, in Psychol. NeuroPsychiatr. Vieillissement, vol. 2, pp. 49-66, 2004. R. L. BEARD, In their voices : Identity prservation and expriences ofAlzheimer's disease, in journal ofAging Studies, vol. 18, pp. 415-428,2004.
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Comment amliorer la prvention ?


Jean-Franois DARTIGUES est professeur des universits en pidmiologie, conomie de la sant et prvention, l'Universit Victor Segalen Bordeaux II et praticien hospitalier de neurologie au CHU de Bordeaux. Il mne ses recherches l'INSERM U897. En 2040, en France, il y aura plus de deux millions de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les donnes pidmiologiques sont indispensables pour grer ce dfi social et humain, pour dcider s'il faut ou non pratiquer un dpistage systmatique et pour mettre en oeuvre des mesures prventives.

La maladie d'Alzheimer et les syndromes apparents que nous regrouperons sous le terme de dmences, sont devenus une priorit nationale en raison de la gravit de ces pathologies, de leurs consquences sur le malade et sa famille et de leur cot pour la socit. Soulignons que la dmence est une perte des capacits cognitives qui rduit des degrs divers l'autonomie de la personne atteinte, mais qu'en termes mdicaux cela ne signifie pas folie . L'tude pidmiologique PAQUID (pour Personnes ges, quid ?) a pour objectif de suivre le vieillissement crbral et fonctionnel des personnes ges de plus de 65 ans, afin d'en distinguer les volutions normales et pathologiques, et d'identifier les sujets haut risque de dtrioration physique ou intellectuelle chez lesquels une action prventive serait possible. La cohorte tudie regroupe plus de 4 000 personnes en Gironde et en Dordogne, que nous suivons depuis 1988. Selon les estimations tires de cette tude, il y aurait actuellement en France 860 000 personnes prsentant une dmence et 220 000 nouveaux cas par an, dont les deux tiers ont une maladie d'Alzheimer. La moiti des cas survient aprs 85 ans. Aujourd'hui, 330 000 personnes auraient une dmence avance avec environ 150 000 nouveaux cas chaque anne ; on distingue le stade de dmence lgre, celui de dmence modre et celui de dmence avance. La dmence est de loin la cause principale de dpendance chez le sujet g et le premier motif d'entre dans les institutions, des structures d'accueil plus ou moins mdicalises. Environ les trois quarts des personnes vivant en maison de retraite sont dmentes, de mme que 72 pour cent des personnes bnficiant de l'allocation personnalise autonomie. Cette dernire permet de financer partiellement l'aide aux personnes ayant perdu leur autonomie, mais maintenues chez elles. La dmence et la maladie d'Alzheimer ont donc une place prpondrante dans la dpendance du sujet g de plus de 65 ans. Compte tenu du vieillissement de la population, si rien ne change quant l'incidence et la dure de la maladie d'Alzheimer, il devrait y avoir plus d'un million de personnes atteintes de dmences en France en 2020 et plus de deux millions en 2040. La dpense annuelle consacre la prise en charge de la maladie d'Alzheimer a t estime 9,9 milliards d'euros pour 2004, soit 0,6 pour cent du produit intrieur brut. Elle pourrait atteindre 2 pour cent en 2040 si l'volution est conforme aux prvisions.

Faut-il dtecter systmatiquement la maladie ?


Toutes ces donnes justifient que ces pathologies soient une des priorits affiches en matire de sant par le prsident de la Rpublique et le gouvernement. L'pidmiologie a jou et jouera un rle essentiel dans les propositions du Plan Alzheimer. Elle donne accs diffrents types d'informations ncessaires pour mieux aborder les problmes que pose la prise en charge des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Ainsi l'pidmiologie descriptive des dmences est ncessaire l'valuation des besoins en termes d'aide et de soins la population. Elle est indispensable toute rflexion sur la prise en charge et aux dcisions politiques qui doivent accompagner ce dfi social indit. On doit notamment s'interroger sur la pertinence d'un dpistage systmatique. Une autre branche de l'pidmiologie, dite analytique et d'intervention, recherche les facteurs de risque sur lesquels on pourrait agir pour diminuer l'incidence de la maladie, c'est--dire l'apparition de nouveaux cas, et donc contrler l'extension de la pathologie dans le futur. Nous aborderons ces deux aspects de l'pidmiologie. Le diagnostic de dmence est difficile dans la clinique quotidienne pour diffrentes raisons. Citons-en quelques-unes : il est frquent qu'au dbut de la maladie, le malade et son entourage refusent de reconnatre une dtrioration intellectuelle ; quand une personne a un faible niveau d'tudes, il est difficile d'valuer la ralit d'un dclin cognitif ; on ne dispose pas toujours d'une valuation valide du retentissement du dclin cognitif sur les activits de la vie quotidienne. Cette difficult de quantifier une dtrioration de l'autonomie concerne tous les sujets vivant en institution qui n'ont plus l'occasion d'assurer des activits complexes, par exemple grer son budget ou prendre ses mdicaments, utiliser les moyens de transport ou conduire sa voiture ; elle concerne galement tous les sujets qui n'ont jamais pratiqu ces activits, notamment certains sujets gs de la grande bourgeoisie ou encore plus souvent leurs pouses.
RYCAJAL@aol.com -523/04/2008

http://www.neur-one.fr/ 6 Quelle est la proportion de ces cas non diagnostiqus dans la population gnrale ? On considre que prs d'un cas sur deux n'est jamais diagnostiqu par le systme de soins, et qu'un quart des cas est mme ignor un stade avanc. Aujourd'hui, les mdecins s'interrogent sur la pertinence de dnombrer ces cas non diagnostiqus.

Il est admis par la plupart des spcialistes de sant publique que la dtection systmatique de la maladie d'Alzheimer n'est pas justifie. Carol Brayne et ses collgues, de l'Universit de Cambridge, ont rcemment fait le bilan des avantages et des inconvnients de la dtection systmatique de la dmence dans la population gnrale. Parmi les avantages, citons : quelques dmences (1,5 pour cent des celles diagnostiques) ont une cause curable et il est donc intressant de les dpister, mme si la proportion est faible ; il est important que le malade puisse dcider, quand il en est encore capable, par exemple d'arrter de conduire, de continuer grer ses finances ou de dlguer cette tche autrui ; enfin ce dpistage prcoce permet de prescrire des traitements, mme si l'on sait que leur efficacit est limite. Mais la dtection systmatique prsente aussi des inconvnients : le cot est lev, les malades ou leur famille refusent souvent de prendre l'avis d'un spcialiste, un diagnostic positif est trs difficile accepter, les mdecins gnralistes manquent de temps pour accompagner l'annonce du diagnostic et la prise en charge du malade.

Un dpistage systmatique inutile


De surcrot, l'quipe britannique souligne que l'on connat encore mal l'efficacit des tests de dpistage disponibles appliqus la population gnrale. Une seule tude de dtection systmatique semble avoir t ralise aux tats-Unis : la moiti seulement des cas dtects par les tests de dpistage ont t confirms par un spcialiste. Par ailleurs, l'efficacit des traitements anti-Alzheimer disponibles aujourd'hui est - nous l'avons dj voqu - limite, et la prise en charge non mdicamenteuse n'a pas fait l'objet d'tudes suffisamment convaincantes pour tre recommande notamment chez des sujets qui ne se plaignent de rien. Selon les auteurs de cette analyse, la dtection systmatique de la dmence n'est pas d'actualit, et elle ne sera pas justifie tant qu'un traitement rellement efficace ne sera pas disponible. Pourtant, dans certaines conditions, la dtection systmatique pourrait tre indique : par exemple chez des sujets vivant seuls, ou lorsque la combinaison de leurs mdicaments prsente des risques si les doses prescrites ne sont pas respectes, notamment si le traitement comporte des anticoagulants. Quoi qu'il en soit, un dpistage gnralis serait inutile aujourd'hui. On peut mme s'interroger sur l'utilit de dnombrer les cas non diagnostiqus, sauf pour valuer les besoins de la population en structures d'aides et de soins. En 2007, 315000 personnes en France avaient une affection de longue dure due une maladie d'Alzheimer ou un syndrome apparent, ce qui reprsente 37 pour cent de l'estimation obtenue partir des donnes de l'tude PAQUID. Dans le futur, il sera essentiel de disposer de donnes fiables sur tous les malades ayant recours au systme de soins, et d'avoir au moins une estimation du nombre de malades qui n'y ont pas recours.

Accumulation des lsions de natures diffrentes


Nous avons vu que la maladie est frquente chez les sujets de plus de 75 ans et que cette tranche d'ge doit bnficier des actions de prvention. On commence mieux connatre les causes de dmences dans la population gnrale, ce qui nous donne des pistes pour amliorer la prvention chez ces personnes. Ainsi, une des tudes importantes, ralise Washington, a port sur 221 autopsies dont 75 sujets dments, et une autre, mene Chicago, sur 141 autopsies dont 50 dments. Dans ces deux tudes, les lsions caractristiques de la maladie d'Alzheimer, les lsions vasculaires et les corps de Lewy corticaux ou sous-corticaux (lsion caractristique de la maladie de Parkinson) ont t systmatiquement recherchs. L'tude de Washington a rvl que la dmence rsultait dans 45 pour cent des cas de dgnrescences neurofibrillaires et de plaques sniles (les lsions spcifiques de la maladie d'Alzheimer) envahissant le cortex crbral. Dans 33 pour cent des cas, des lsions vasculaires microscopiques taient en cause, et dans 10 pour cent des cas des corps de Lewy corticaux taient prsents. Dans la seconde tude, 33 pour cent seulement des sujets diagnostiqus malades Alzheimer probables prsentaient des dgnrescences neurofibrillaires et des plaques sniles. Chez les autres, on observait des lsions vasculaires ou des corps de Lewy corticaux. D'aprs ces deux tudes, les dmences des sujets gs sont le plus souvent lies des lsions cumules de natures diffrentes - dgnratives et vasculaires. Elles confirment deux aspects trs importants dans le cadre de la dmence du sujet g. Les lsions crbrales typiques de la maladie d'Alzheimer ne suffisent pas pour entraner une dmence clinique dans un grand nombre de cas. Dans ces deux tudes, 59 et 71 pour cent des sujets ayant ce type de lsions pures n'taient pas dments. La dmence surviendrait surtout en cas de lsions mixtes, associant les lsions typiques de la maladie d'Alzheimer avec des lsions vasculaires ou des corps de Lewy corticaux. Chez le sujet g, la dmence rsulterait de l'accumulation progressive de lsions de diffrentes natures. Ces deux points confortent l'ide que le cerveau a des rserves de neurones et de connexions neuronales qu'il faut donc entretenir, et soulignent l'intrt d'une action de prvention sur les facteurs de risques vasculaires, voire sur l'accumulation de corps de Lewy. Pour dvelopper une prvention efficace de la maladie d'Alzheimer, il est indispensable d'en tenir compte. Afin de contrler le nombre de cas de dmence et de faire baisser l'incidence de la maladie, il est devenu urgent de dvelopper une prvention primaire (visant viter la maladie) et une prvention secondaire (pour rduire la gravit de la
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http://www.neur-one.fr/ 7 maladie, quand elle est dclare). Des pistes de prvention existent. L'ge et certains facteurs gntiques augmentent le risque ; au contraire, le niveau d'tudes protgerait contre la maladie. Malheureusement, en l'tat actuel de nos connaissances, nous ne pouvons pas agir sur ces facteurs.

Traiter l'hypertension pour viter Alzheimer


La piste de prvention la plus accessible est celle des facteurs de risques cardio-vasculaires, notamment l'hypertension artrielle : lutter contre l'hypertension rduit les risques de dmence. Pourtant, malgr l'efficacit des traitements disponibles, trop de sujets sont hypertendus. Une amlioration de cette prise en charge rduirait l'incidence de la maladie d'Alzheimer. En effet, nous avons montr que parmi tous les sujets gs hypertendus en France, un tiers ignore son tat, un tiers a une hypertension connue, mais non contrle, et un tiers seulement a une tension normalise. Nous devons nous battre sur ce front, puisque nous disposons de mdicaments efficaces. Il est indispensable de faire comprendre la population ge que dtecter et traiter correctement une hypertension est non seulement utile pour viter une mort subite 85 ans, mais aussi pour viter cinq ans de dpendance plus ou moins lourde lie une dmence en fin de vie. La piste nutritionnelle est galement prometteuse bien qu'elle n'ait pas fait l'objet d'une valuation convaincante : la consommation rgulire de fruits, de lgumes et de poisson aurait un effet prventif. Nous avons rcemment montr, dans le cadre de l'tude dite des Trois Cits, que les sujets consommant ces aliments avaient moins de risques de dvelopper la maladie d'Alzheimer dans les quatre ans qui avaient suivi le recueil des donnes (surtout pour les personnes prsentant un facteur de risque gntique). Rappelons que l'tude des Trois Cits vise tudier la relation entre les pathologies vasculaires et la dmence chez les sujets gs de plus de 65 ans. Plus de 10 000 habitants de Bordeaux, Dijon et Montpellier sont ainsi suivis depuis 1999. Nous observons notamment l'interaction de mcanismes gntiques et de facteurs environnementaux (par le biais de l'alimentation notamment) dans l'apparition de la dmence. tant donn les rsultats obtenus jusqu' prsent, il est vident que le dveloppement d'une politique de prvention efficace sera complexe. Les autres pistes de prvention sont axes sur la prservation des capacits cognitives de rserve par une vie sociale et culturelle active et stimulante, l'exercice physique rgulier et la lutte contre la solitude et les troubles affectifs. Dans l'ensemble, les mesures de prvention qui pourraient tre proposes ne sont pas trs contraignantes et devraient tre acceptes sans difficult.

Le cerveau malade la loupe


Charles DUYCKAERTS est professeur des universits - praticien hospitalier, l'Hpital de la Salptrire, Paris, o il effectue ses recherches dans le Laboratoire de neuropathologie et l'Unit INSERM 679. La maladie d'Alzheimer est ne de la dcouverte des lsions crbrales qui la caractrisent, mais elle a toujours exist... Le gtisme et le ramollissement du cerveau sont ses anctres. Aujourd'hui clairement dfinie, la maladie commence livrer ses secrets, sous le microscope. Toutefois, les mcanismes intimes d'apparition des lsions et de leurs consquences restent flous. Alzheimer : le nom propre est devenu un nom commun. Et quel nom commun. Le symbole des maladies du cerveau. Pourtant, il y a encore quelques annes, seuls quelques neurologues spcialiss utilisaient le terme de maladie d'Alzheimer pour dcrire une pathologie alors considre comme rare. La frquence de la maladie a-t-elle brutalement augment ? Probablement pas : une description clinique de la maladie figure dans Plutarque et il est probable qu'Emmanuel Kant, Joseph Haydn, peut-tre mme Albert Einsein, en aient souffert. On parlait alors de gtisme ou de retour en enfance et les symptmes paraissaient la consquence inluctable du vieillissement. Elle tait, croyait-on, due l'obstruction progressive des artres crbrales, qui provoquait ce qu'on appelait le ramollissement du cerveau. Le ramollissement serait sans doute longtemps rest un diagnostic, si le mme genre de troubles intellectuels n'avait pas t identifi chez des personnes jeunes, en tout cas trop jeunes pour que le gtisme en soit la cause. L'histoire de la premire patiente atteinte de la maladie d'Alzheimer a t maintes fois conte. Au dbut du XXe sicle, Alos Alzheimer, psychiatre et microscopiste allemand, examina une patiente jeune (moins de 60 ans) qui souffrait de troubles intellectuels graves et volutifs : des pertes de mmoire, des difficults participer aux discussions, une incapacit se concentrer, puis une impossibilit de raliser les actes de la vie quotidienne. En examinant son cerveau aprs sa mort, Alzheimer trouva des lsions, c'est--dire des modifications visibles de la structure du cerveau. Elles taient de deux types : les plaques sniles - qui avaient dj t observes par Oskar Fischer chez des patients gs, d'o leur nom - et les dgnrescences neurofi-brillaires dont Alzheimer fit la premire description. Ainsi, les symptmes cognitifs, dont la cause tait encore mystrieuse, taient associs des modifications visibles du cerveau. La dcouverte de cette association est l'origine de la notion moderne de dmence : des lsions du cortex crbral
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http://www.neur-one.fr/ 8 engendrent des symptmes intellectuels tels que des troubles de la mmoire, de la parole, du geste, ainsi que de la reconnaissance visuelle ou auditive.

Sans doute pour assurer la promotion universitaire de son lve, Emil Kraepelin, le psychiatre allemand le plus rput de l'poque, utilisa pour la premire fois le terme de maladie d'Alzheimer . C'tait selon lui une dmence prsnile. Aujourd'hui, on sait que cet ge d'apparition - avant 60 ans - est inhabituel pour une maladie d'Alzheimer et ne reprsente qu'une faible proportion des cas. C'est pourquoi, considre comme une pathologie prsnile, la maladie d'Alzheimer est reste rare pendant des dcennies... Au cours du XXe sicle, la mdecine en gnral et la neurologie en particulier, se diffrencient en de nombreuses spcialits : celle des mdecins microscopistes qui examinent les cerveaux est individualise sous le nom de neuropathologie ; les cliniciens, neurologues, psychiatres, griatres apprennent reconnatre les diffrents types de dmences ; les pidmiologistes mesurent par des mthodes de plus en plus rigoureuses la frquence des maladies. En 1978, un tournant dcisif est pris : le neurologue Robert Katzman et le neuropathologiste Robert Terry organisent l'une des premires runions internationales sur la dmence, et publient un compte rendu dont l'ide fondamentale est que la maladie d'Alzheimer (prsnile) est un composant essentiel de la dmence snile . Runir la dmence snile et la dmence prsnile d'Alzheimer sous le diagnostic de maladie d'Alzheimer eut une consquence importante : auparavant rare, elle devint l'une des plus frquentes maladies neurologiques. Fini le gtisme ou le ramollissement du cerveau ! 11 s'agissait de maladie d'Alzheimer. Le changement n'tait pas seulement smantique : la mme poque, les neuropathologistes observaient les lsions caractristiques de la maladie d'Alzheimer (prsnile) dans le cerveau de patients gs supposs souffrir de ramollissement crbral. C'est donc le microscope qui a permis d'identifier la maladie d'Alzheimer, en dcouvrant les lsions spcifiques de la maladie.

Dcouvrir les lsions, c'est aussi trouver un nouvel angle de recherche : on peut dsormais isoler les lsions ( partir du cerveau des patients dcds) et les analyser (par exemple en cherchant leurs constituants molculaires). Les rsultats de ces travaux ont ouvert la priode biochimique de la recherche, qui a conduit aux protines impliques et aux gnes codant ces protines ; ces dcouvertes ont notamment permis le dveloppement de modles animaux de la maladie.
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http://www.neur-one.fr/ 9 Quel est l'aspect des lsions de la maladie d'Alzheimer? O se trouvent-elles ? Quand apparaissent-elles ? Peut-on les reproduire chez l'animal ? Peuvent-elles tre modifies par des traitements ?

Voir les lsions


l'poque d'Alzheimer, les techniques d'observation du cerveau au microscope taient dj volues : les microtomes - des instruments ralisant des tranches de cerveau de quelques micromtres d'paisseur - et les microscopes taient de bonne qualit. L'observation d'une coupe mince de tissu sans traitement particulier est dcevante : sa transparence ne rvle que des structures peine visibles. Il faut la colorer afin de faire apparatre les lments qu'elle contient. C'est pourquoi, Alzheimer utilisa une mthode dite argentique qui avait t mise au point quelques annes plus tt par un autre mdecin microscopiste, Max Bielschowsky. Le principe, bien que mal compris, en est simple. La tranche de tissu est trempe dans une solution de sels d'argent, par exemple une solution de nitrate d'argent. L'argent est ensuite rvl , comme une photographie, par un rducteur : l'apport d'un lectron transforme l'argent ionique, soluble, en argent mtallique, insoluble, qui prcipite sur la coupe. Or cette prcipitation ne se fait pas n'importe o dans le tissu : l'argent mtallique recouvre des structures dites fibrillaires - qui ont la forme de petites fibres -et les rend visibles en les marquant en noir comme sur un ngatif photo. Nous allons voir que les lsions de la maladie d'Alzheimer sont fibrillaires et donc colores par cette mthode. Les lsions sont - nous l'avons rappel - de deux types : les plaques sniles et les dgnrescences neurofibrillaires (voir la figure 1). Les premires sont sphriques, de 30 100 micromtres de diamtre ; elles contiennent au centre un dpt extracellulaire d'une substance homogne - dite amylode, nous y reviendrons -, et en priphrie, des prolongements nerveux (surtout des axones) qui s'enroulent autour du cur inerte (voir la figure 2). Elles comportent aussi des cellules microgliales (les macrophages, ou cellules poubelles, du cerveau), situes au contact du cur et responsables d'une raction inflammatoire modre. Les secondes lsions, les dgnrescences neurofibrillaires, consistent en une accumulation, l'intrieur des neurones, d'une substance qui s'organise en fibres de petit diamtre, nommes fibrilles (voir la figure 3). Leur observation en microscopie lectronique au dbut des annes 1960 a suscit une polmique. Robert Terry, New York, pensait qu'il s'agissait de composants normaux, mais modifis, des neurones : les neurotubules - qui, comme des rails, permettent le transport des molcules dans le neurone. 11 les appelait des tubules tordus . Michael Kidd, qui l'avenir a donn raison, pensait qu'il s'agissait de structures anormales constitues de filaments apparis en hlice (ou PHF pour paired helical filaments). Les lsions avaient donc t trouves et identifies grce au microscope. Restait les analyser pour savoir de quoi elles taient constitues, une entreprise plus complique que prvu : les dgnrescences neurofibrillaires et les plaques sniles contiennent en effet des structures chimiquement stables qu'il est difficile de solubiliser, d'isoler et d'analyser.

L'amylode des plaques sniles


Le cur des plaques sniles est compos d'un dpt d'une substance que l'on dit amylode. Que signifie cet adjectif? Remontons la fin du XIXe sicle quand Rudolf Virchow, mdecin pathologiste allemand, donnait l'anatomie pathologique - c'est--dire l'examen macroscopique et microscopique des tissus malades - ses premires lettres de noblesse. Virchow avait trouv une pathologie dans laquelle certains organes, tels le cur, la rate, le foie et la langue, grossissaient et devenaient anormalement durs. Ces tissus contenaient une substance qu'il tenta d'identifier en faisant ragir le tissu une solution de lugol (constitue d'iode) : la modification de couleur, qui se produit quand on badigeonne les tissus malades, tmoignait, selon les connaissances de l'poque, de la prsence de glycogne ou d'amidon - des sucres. Virchow conclut donc que les tissus taient imprgns d'une substance qui ressemblait l'amidon, d'o le terme d' amylode (amylo signifie amidon, et -de qui ressemble). En fait, Virchow avait color non pas un sucre, mais une protine, comme le montrrent quelques annes plus tard Nikolaus Friedreich et le chimiste allemand Friedrich Kekul. En outre, on s'aperut que la substance amylode avait des proprits optiques particulires : claire, elle rflchissait deux rayons lumineux, une proprit nomme birfringence, et l'un des rayons rflchis changeait de longueur d'onde, une proprit nomme dichrosme. Certains colorants - le rouge Congo ou la thioflavine - se liaient spcifiquement ce matriel protique amylode. En microscopie lectronique, la substance apparaissait fibrillaire. En 1927, le psychiatre belge Paul Divry constata que le rouge Congo marquait aussi le cur des plaques sniles - qui, de faon inattendue, tait donc amylode . Pendant des dcennies, on tenta en vain de dterminer quelle tait la protine amylode des plaques.

Une structure en feuillets


C'est George Glenner, de l'Universit de Californie, qui identifia pour la premire fois une protine amylode. Il s'agissait d'une partie de protine anticorps. Il pensa d'abord que toutes les substances amylodes taient constitues de cette protine. Mais il ralisa rapidement que cette squence d'acides amins n'tait pas la seule possible : de nombreuses protines ou peptides (de petites protines) peuvent devenir amylodes .
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Alors pourquoi des protines sont-elles amylodes ? Glenner comprit que c'est la structure secondaire de la protine son organisation dans l'espace -, et non sa squence d'acides amins, qui dtermine son caractre amylode : certaines protines, ou certains peptides, sont susceptibles de s'organiser dans l'espace en structures particulires nommes feuillets bta plisss. C'est la richesse en feuillets bta plisss qui est responsable du caractre insoluble de la protine, de son affinit pour le rouge Congo et la thioflavine, et de l'aspect fibrillaire observ en microscopie lectronique. Mais quelle est la nature de la protine ou du peptide qui prend une configuration en feuillets bta dans le cur de la plaque snile ? Les neuro-pathologistes ont montr que la substance amylode infiltre souvent les vaisseaux de la mninge qui entoure le cerveau. En 1984, Glenner rcupra cette substance dans des vaisseaux plutt que dans des plaques sniles ; le peptide qu'il identifia n'avait, jusque-l, jamais t trouv : on le nomme aujourd'hui A bta (A pour amylode, et bta pour feuillet bta, la structure secondaire qu'il adopte). Le peptide A bta est issu d'une autre protine, nomme APP (Amyloid Protein Precursor, ou prcurseur de la protine amylode), qui est transmembranaire, c'est--dire cheval sur la membrane des neurones (voir la figure 2). L'APP est coupe en deux endroits, que l'on appelle bta et gamma, par des enzymes particulires. Le clivage gamma a lieu dans la membrane des neurones par un complexe de plusieurs protines ; c'est ainsi que le peptide A bta est produit. L'APP et le peptide A bta sont des composants normaux de l'organisme, dont la fonction est, jusqu' ce jour, mal comprise. Ds lors, on a utilis des molcules, nommes anticorps, qui reconnaissent le peptide A bta et permettent de mettre en vidence les lsions par la technique dite d'immunohistochimie. Ainsi, les plaques sniles ne sont qu'un type de dpts de peptide A bta parmi d'autres : dans les cerveaux des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou dans ceux des personnes ges, les dpts peuvent tre larges, mal limits et dpourvus de prolongements nerveux - ils sont diffus -ou au contraire, sphriques et denses - ce sont des dpts focaux . C'est un dpt focal qui forme le cur de la plaque snile classique.
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De quoi sont constitues les dgnrescences neurofibrillaires ? Dans les annes 1980, on obtint les premiers anticorps reconnaissant les dgnrescences neurofibrillaires. Selon l'opinion qui prvalait alors, les dgnrescences neurofibrillaires comprenaient des lments du cytosquelette, cet ensemble de protines qui, comme un squelette, confrent leur forme aux cellules. Plusieurs hypothses avaient t formules, quand en 1985, Jean-Pierre Brion, Bruxelles, testa sur un chantillon de cerveau d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer un anticorps dirig contre la protine tau (tubulin
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http://www.neur-one.fr/ 12 associated unit), une protine associe aux neurotubules - des protines appartenant au cytosquelette. L'anticorps marquait de faon slective les dgnrescences neurofibrillaires.

D'autres quipes - dont celles d'Andr Delcourte Lille, et de Khalid Iqbal New York -confirmrent et prcisrent ces donnes. La protine tau est le composant principal des dgnrescences neurofibrillaires (voir la figure 3). Comme le peptide A bta, la protine tau est une molcule normale de l'organisme dont l'accumulation est pathologique. Elle favorise l'organisation de molcules isoles de neurotubules en rails auxquels elle se lie. Quand elle est phosphoryle - elle porte plusieurs groupes phosphate -, elle ne se lie plus aux neurotubules, ce qui empche la formation des rails et perturbe le fonctionnement neuronal. Dans les dgnrescences neurofibrillaires, la protine tau est anormalement phosphoryle : elle s'accumule non seulement dans le corps cellulaire des neurones, mais aussi dans leur axone et leurs dendrites - les prolongements des neurones.

O sont localises les lsions ?


Les lsions permettent-elles d'expliquer les symptmes de la maladie d'Alzheimer ? Elles se trouvent dans des rgions particulires du cerveau. Cette slectivit topographique a t constate par tous les observateurs : une rgion trs touche peut jouxter une aire crbrale compltement pargne. La raison de cette slectivit est inconnue. C'est la partie la plus superficielle du cerveau - son corce ou cortex - qui est la plus touche. Dans le cortex, s'laborent les fonctions intellectuelles telles que la mmoire, la parole, le geste volontaire, la reconnaissance des formes et des lettres, ou celle des sons et des mots. Les neurones corticaux se disposent diffremment selon les aires. Dans l'hippocampe ou corne d'Ammon - une rgion implique dans la mmoire -, situe dans la partie interne du lobe temporal, l'organisation des neurones est particulire et facilement reconnaissable. L'corce crbrale ou isocortex est principalement constitue de six couches de neurones, et elle est organise en aires fonctionnelles refltant une seule modalit sensorielle (les aires unimodales ) ou plusieurs modalits (les aires multimodales ). Dans le cerveau, la rpartition des dgnrescences neurofibrillaires diffre de celle des dpts de peptide A bta (ces diffrences sont surtout visibles au dbut de la maladie). En effet, les lsions voluent avec le temps. Deux rgles semblent contrler l'volution des lsions dans la maladie d'Alzheimer : tout d'abord, elles ne rgressent pas ou seulement trs peu. Une fois apparues dans une aire corticale donne, elles y restent jusqu' la mort de l'individu. Ensuite, elles touchent toujours les mmes aires corticales, selon un scnario immuable (voir la figure 4).

Les dgnrescences neurofibrillaires s'observent d'abord dans le cortex entorhinal, puis dans l'hippocampe (des rgions impliques dans la mmoire). Ensuite, les aires isocorticales sont intresses, d'abord les aires multimodales, puis les
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http://www.neur-one.fr/ 13 aires unimodales. Les dpts de peptide A bta apparaissent dans l'isocortex, puis dans l'hippocampe et l'aire entorhinale, ensuite dans les noyaux sous-corticaux - des rgions centrales du cerveau -, et enfin dans le tronc crbral et le cervelet.

La densit et la localisation des dgnrescences neurofibrillaires sont corrles aux symptmes, et notamment la dmence, alors que ce n'est pas le cas pour les dpts de peptide A bta. D'ailleurs, on observe souvent de nombreux dpts de peptide A bta chez des personnes ges considres comme intellectuellement normales. La progression des dgnrescences neurofibrillaires est si bien corrle la gravit clinique de la maladie que leur rpartition est utilise pour valuer son stade volutif. Par exemple, la prsence de dgnrescences neurofibrillaires dans l'hippocampe explique l'existence de troubles de la mmoire. Les dgnrescences neurofibrillaires apparaissent aussi dans les noyaux sous-corticaux, notamment le noyau basal de Meynert situ la base du cerveau. Les axones des neurones de ce noyau - qui contiennent l'actylcholine, un neuromdiateur - atteignent de larges rgions du cortex. C'est ainsi que le noyau basal de Meynert participe des fonctions crbrales telles que l'attention. Cette connexion est dficiente quand les lsions sont nombreuses. Des traitements actuels visent compenser ce dficit cholinergique afin de restaurer des capacits intellectuelles. Nous n'avons jusqu'ici considr que les lsions dues l'accumulation de protines (la protine tau et le peptide A bta) ; nous n'avons pas envisag les lsions des neurones ou des synapses (les jonctions entre les neurones). La perte des neurones et des synapses n'est pas spcifique de la maladie d'Alzheimer ; la mort des neurones a t trs discute et serait tardive, sans doute une consquence long terme du dysfonctionnement des neurones lss. En revanche, la perte des synapses est prcoce et serait due l'accumulation du peptide A bta qui forme des structures toxiques pour les synapses.

Des lsions frquentes, parfois sans symptmes


I I est difficile d'valuer la frquence des lsions dans la population gnrale, comme a pu le faire l'tude du MRCCFAS en Angleterre. D'autres projets l'ont value dans un groupe social dtermin. C'est le cas de l'tude des nonnes o des surs de Sainte Marie ont accept de donner leur cerveau aprs leur mort. Plusieurs principes se dgagent de l'analyse post mortem du cerveau de personnes ges, intellectuellement normales ou atteintes de la maladie d'Alzheimer. Premire donne importante : les lsions protiques sont frquentes dans la population et leur prvalence augmente rapidement avec l'ge. Par exemple, tous les cerveaux de centenaires que nous avons tudis au Laboratoire de neuropathologie de l'Hpital de la Salptrire, Paris, contenaient des lsions. La seconde notion importante est le dcalage de plusieurs dcennies qui spare l'ge d'apparition des lsions de celui des premiers symptmes : Heiko et Eva Braak, des neuroanatomistes de l'Universit de Francfort, ont trouv des dgnrescences neurofibrillaires dans le 'cortex entorhinal de la moiti des personnes ges de 47 ans - qui, cet ge, n'avaient probablement pas de symptmes. Enfin, la maladie d'Alzheimer ne survient gnralement pas seule ; chez la personne ge, des lsions vasculaires lui sont souvent associes - ce qui explique qu'un traitement prventif des maladies vasculaires puisse retarder l'apparition des premiers symptmes de la maladie d'Alzheimer.

Des hommes etdes souris


La maladie n'a pas encore livr tous ses secrets. Une lsion entrane-t-elle l'apparition de l'autre ? Comment les lsions expliquent-elles les symptmes ? Quelle est la cause des lsions ? La recherche est active, d'autant que la maladie est un problme majeur de sant publique. Il est notamment important de l'tudier chez des animaux modles pour en comprendre les mcanismes. Jusqu' rcemment, les seuls modles animaux de la maladie taient naturels ou provoqus par des destructions : on trouve naturellement des dpts de peptide A bta chez les singes, les ours, les chiens ou les chats gs ; et les modles crs par des destructions de certaines rgions crbrales, par exemple le noyau basal de Meynert, ne visent qu' comprendre les symptmes et non les mcanismes de la maladie. Les modles transgniques plus rcents induisent chez l'animal les lsions observes chez l'homme. Cette prouesse a t rendue possible par l'analyse des quelques rares cas de maladie d'Alzheimer familiale, c'est--dire transmise de gnration en gnration par un gne pathologique. Ces formes gntiques sont dues des mutations du gne codant l'APP le prcurseur du peptide A bta - ou de celui codant la prsniline, une des enzymes impliques dans le clivage gamma de l'APP. Dans les souris transgniques, l'introduction du gne mut de l'APP humaine, associe ou non celle du gne mut de la prsniline, favorise l'apparition de nombreux dpts de peptide A bta dans le cerveau. Cependant, les dgnrescences neurofibrillaires restent absentes si la transgense ne concerne que l'APP. L'introduction chez l'animal du gne humain codant la protine tau entrane son accumulation intraneuronale et l'apparition de dgnrescences neurofibrillaires.
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Des souris triplement transgniques pour les gnes de l'APP, de la prsniline et de tau dveloppent la fois des dgnrescences neurofibrillaires et des plaques sniles. On peut videmment discuter de l'intrt de ce modle, en particulier en ce qui concerne les maladies d'Alzheimer sporadiques - de cause inconnue - de loin les plus frquentes ; mais il reprsente aujourd'hui un outil indispensable pour tudier les mcanismes d'apparition des lsions et la faon de les modifier. Les souris transgniques ont fait l'objet de nombreuses recherches thrapeutiques. C'est ainsi qu'on s'est aperu que l'injection de peptide A bta en priphrie engendre une raction immunitaire - du systme de dfense - qui nettoie les dpts dans le cerveau. Cette observation a suggr un nouveau traitement : le peptide A bta a t inject en priphrie comme un vaccin afin de provoquer l'limination des dpts de peptide A bta chez l'homme. Mais cet essai thrapeutique a d tre interrompu, car un nombre important de patients a dvelopp une inflammation grave du cerveau. En ce qui concerne la thrapie, les progrs sont certes encore minces, mais les avances dans la comprhension de la maladie ont t majeures. Les lsions ont t dcrites ; leur progression est connue dans le dtail. Les protines impliques sont identifies. Des mutations ont t mises en vidence ; introduites chez des souris, elles ont permis de reproduire certaines caractristiques de la maladie. Les pistes thrapeutiques sont aujourd'hui nombreuses et l'investissement, dans le monde, est important (voir Quels traitements ?,). Le plan Alzheimer, en France, tmoigne de l'intrt des services publics. Mais beaucoup reste faire... Il faut approfondir l'analyse des lsions - en finanant notamment des banques de cerveaux et en soutenant les campagnes de Don du cerveau pour la recherche -, dvelopper de nouveaux modles animaux (plus proches de la maladie humaine), mettre au point des tests qui tmoigneraient de la prsence ou de l'volution de la maladie, perfectionner l'imagerie crbrale, etc. Ces tapes sont indispensables la dcouverte du traitement. Les financements attribus la recherche sont bien infrieurs ceux aujourd'hui indispensables la prise en charge des malades ; ils doivent tre augments si la France veut jouer un rle significatif dans la recherche internationale et contribuer ainsi aux dcouvertes thrapeutiques qui soulageront les malades de demain.

Bibliographie
C. DUYCKAERTS et al, Alzheimer disease models and human neuropathology : similarities and diffrences, in Acta Neuropathologica, vol. Il 5, pp. 5-38, 2008. Expertise collective : maladie d'Alzheimer, enjeux scientifiques, mdicaux et socitaux, dition INSERM, 2007. C. DUYCKAERTS et F. PASQUIER, Dmences, dition Doin, 2002. Le livre vert de la maladie d'Alzheimer de l'Association France Alzheimer et maladies apparentes est tlchargeable sur le site : http://www.francealzheimer.org/pages/association/documentation/doc_telechargeables3.php

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Quels traitements ?
Andr DELACOURTE est directeur de recherche dans l'Unit INSERM 837, Maladies neurodgnratives et mort neuronale, Lille. Des pertes de mmoire apparemment sans gravit ; des questions rptes deux ou trois fois ; des difficults participer aux discussions. D'abord, la famille ne s'inquite pas de ces troubles mineurs qu'elle attribue l'ge ou la fatigue. Puis, les difficults du grand-pre augmentent : il ne retrouve plus son domicile alors qu'il est au pied de son immeuble, il reconnat de moins en moins les visages de ses proches. Finalement, il a besoin de quelqu'un pour se laver, s'habiller, manger et aller se promener. Cet homme souffre de la maladie d'Alzheimer. Peut-on le soigner ou enrayer la progression des symptmes ? En ce dbut d'anne 2008, plus de 20 essais cliniques sont en cours pour tenter de trouver le mdicament qui aidera les centaines de milliers de patients. Il existe deux types de lsions crbrales dans la maladie : les plaques sniles et les dgnrescences neurofibrillaires. Tous les efforts de recherche se concentrent donc sur les mcanismes de leur formation et sur la faon de les combattre. Les plaques sniles rsultent de l'accumulation du peptide A bta, issu du clivage de la protine prcurseur de l'amylode, l'APP (voir Le cerveau malade la loupe) ; ces plaques existent dans les formes familiales, trs rares, et dans les formes sporadiques - sans cause gntique vidente -de la maladie d'Alzheimer. Pour les formes familiales, des mutations pathologiques du gne codant l'APP ou, plus frquemment, du gne codant une enzyme (la prsniline) coupant l'APP, engendrent une maladie d'Alzheimer qui se transmet de gnration en gnration et qui se dclare avant 60 ans. Les dgnrescences neurofibrillaires quant elles rsultent d'une accumulation de protines tau. Depuis une dizaine d'annes, on sait que cette lsion crbrale se trouve dans de nombreuses maladies neurodgnratives avec dmence, mais seule la maladie d'Alzheimer prsente la fois des plaques et des dgnrescences neurofibrillaires dans le cerveau.:

Deux lsions, deux cibles


Depuis le squenage du peptide A bta en 1984 et la dcouverte de la premire mutation pathologique sur le gne codant l'APP en 1991, on sait que ces protines, APP et tau, sont impliques dans la maladie ; ce sont donc les deux cibles thrapeutiques. Connaissant les cibles, reste trouver des molcules spcifiques et efficaces agissant sur ces lsions. Toutefois, on ignore comment les lsions agissent, de sorte que de nombreuses hypothses ont t proposes pour expliquer leur action dltre. Et il existe autant de stratgies thrapeutiques que d'hypothses. Nous aborderons les principales, et nous verrons qu'il est possible d'enrayer la propagation des symptmes de la maladie en modulant certaines connexions entre neurones.

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L'ensemble de ces tudes permettra peut-tre de savoir si les agrgats de protines tau ou de peptide A bta causent la dgnrescence des neurones, ou s'ils sont synthtiss par les neurones quand ils luttent contre la dgnrescence qui serait alors due ... On l'ignore encore. Depuis une vingtaine d'annes, on a publi plus de 50 000 articles scientifiques sur les aspects fondamentaux et physiopathologiques de cette maladie. Ce qui a permis d'mettre plusieurs hypothses tiologiques, et le nombre d'essais thrapeutiques ne cesse d'augmenter. Mais les chercheurs sont confronts deux questions essentielles : quelles sont les causes de la mort neuronale et comment peut-on amliorer les modles animaux ? En effet, les modles cellulaires et animaux de la pathologie humaine ont une pertinence limite, car ils ne reproduisent pas compltement les lsions. Or sans modle pertinent, l'approche thrapeutique est bloque. Actuellement, seuls les essais thrapeutiques sur l'homme permettent vraiment de tester les diffrentes hypothses tiologiques. Ils sont coteux, mais c'est le prix payer pour vaincre la maladie d'Alzheimer. Face l'inquitude que soulve aujourd'hui le fait d'apprendre qu'un proche est atteint de cette maladie, on se doit d'informer sur les recherches en cours. La recherche avance - trop lentement pour les personnes touches par la maladie aujourd'hui - et il faut concentrer nos efforts sur la recherche d'un traitement qui permettra de vaincre la maladie. Les connaissances actuelles indiquent que c'est possible.

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Cerveau & Psycho n 26

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LA RECHERCHE janvier 2003 Hors-srie n 10 Cerveau sans mmoire EN DEUX MOTS - Les recherches se sont jusqu' prsent focalises sur les mcanismes d'invasion du cerveau par les plaques dites amylodes. De rcentes expriences sur des souris transgniques semblent pourtant confirmer le rle cl de la dgnrescence neurofibrillaire associe !a protine tau. L'ide d'une synergie entre les deux phnomnes fait son chemin,

LE RETOUR DE LA PROTEINE TAU


Charles DUYCKAERTS est professeur des universits - praticien hospitalier, l'Hpital de la Salptrire, Paris, o il effectue ses recherches dans le Laboratoire de neuropathologie et l'Unit INSERM 679. Au dbut du sicle, Alos Alzheimer avait dfini la maladie qui porte son nom comme la conjugaison de deux lsions : les plaques sniles et la dgnrescence neurofibrilllaire. Dans les annes 1980, cette dernire est associe la protine tau qui, longtemps nglige par la recherche, suscite aujourd'hui un regain d'intrt. Les maladies neurodgnratives ont terriblement marqu la dernire dcennie. L'agent de ces pathologies qui provoquent la dmence n'est ni une bactrie comme la peste, ni un redoutable virus comme Ebola, mais de simples protines qui, en s'accumulant, provoquent la destruction des cellules nerveuses crbrales. L'exemple le plus mdiatis fut sans doute celui de la maladie de la vache folle , dont la forme humaine, ou maladie de Creutzfeld-Jacob, a cr une vritable panique au sein de la population europenne. Mais d'autres pathologies dmentielles ont investi le devant de la scne avec, en tte du palmars, la maladie d'Alzheimer. La recherche dans ce domaine draine des enjeux socio-conomiques considrables, dont tmoignent les normes investissements effectus ces dernires annes par les socits pharmaceutiques. Les rsultats scientifiques, publis rapidement sous la pression conomique et mdiatique, ont suscit de nombreux espoirs de gurison aujourd'hui dus. Un regard rtrospectif sur ces travaux fait apparatre une distorsion de la perception de la maladie par les milieux scientifiques eux-mmes. Avec le gel actuel des investissements des grandes firmes pharmaceutiques, la logique scientifique est, semble-t-il, en train de reprendre le dessus, pour revenir aux sources de la dfinition pose il y a presque un sicle par Alois Alzheimer. PREMIRES OBSERVATIONS. En 1907, le mdecin publie les rsultats de l'observation de coupes de tissu crbral prleves sur une patiente dmente, Auguste D., morte 51 ans (LIRE l'article de K. Maurer et al., p. 12). Il met en vidence deux types de lsions crbrales localises au niveau de la substance grise corticale : des agrgats de substance organique qui forment des plaques l'extrieur des neurones et la dgnrescence des neurones eux-mmes, envahis de l'intrieur et jusqu' l'extrmit de leurs prolongements par des fibres microscopiques. En 196l, Michael Kidd, de l'universit de Londres, montre que ces fibrilles anormales, observes au microscope lectronique, sont des filaments de 10 nm de diamtre apparis en hlice, Ceux-ci livreront leur composition bien plus tard, en 1985. Jean-Pierre Brion, de l'universit de mdecine de Bruxelles, cherche alors localiser des protines qui participent la structuration du neurone. Or, le marquage de ces protines, dites protines tau, concide exactement avec les zones o s'accumulent les neurofibrilles. Plusieurs quipes, dont la ntre, ont confirm par la suite que les protines tau sont bien les constituants majeurs des filaments qui envahissent les neurones dgnrs. Mais cette poque tous les yeux sont braqus sur les plaques sniles. Au fur et mesure de l'avancement des recherches, celles-ci sont apparues, tort ou raison, comme la cause principale de la maladie, et comme la cible thrapeutique la plus prometteuse. Le Belge Pierre Divry avait montr dans les annes 1930 que ces plaques (dites amylodes) sont constitues de substances protiques compactes. En 1984, l'Amricain Georges Glenner et ses collgues caractrisent la structure du constituant majeur des plaques amylodes: un polypeptide, compos de 39 42 acides amins. La recherche
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http://www.neur-one.fr/ 2 prend alors un vritable lan. En 1989, Jie Rang, de l'quipe de Konrad Beyreuther, Heidelberg, montre que ce polypeptide, baptis AE, rsulte de la coupure d'une protine de grande taille, dite APP (pour amylod protein precursor). Enfin, en 1991, la protine devient rellement le centre des dbats: le groupe de John Hardy, bas Londres, montre que les mutations sur le gne codant la protine APP sont directement responsables de certaines formes familiales de la maladie d'Alzheimer.

Un faible pourcentage des cas constats de maladies d'Alzheimer (0,3 % environ) est en effet transmis par le patrimoine gntique. Dans les familles o l'un des parents porte une mutation sur un gne impliqu dans la maladie d'Alzheimer, un enfant sur deux risque d'tre atteint. Dans le cas d'une mutation sur le gne codant APP, la maladie apparat trs tt, vers 45 ans. Mais d'autres mutations, localises par exemple sur le gne d'un complexe enzymatique qui participe la coupure d'APP, provoquent galement des formes familiales.

Deux phnomnes dfinissent la maladie, la dgnrescence neurofibrillaire (photo de gauche) et les plaques amylodes (photo de droite] : l'un peut-il tre la consquence de l'autre ?
Or, depuis le dbut du sicle, une question taraude les chercheurs: sur les deux phnomnes qui dfinissent la maladie d'Alzheimer (la prsence de plaques amylodes et la dgnrescence neurofibrillaire), l'un peut-il tre la consquence de l'autre ? Les dcouvertes effectues dans les annes 1980, et notamment celles portant sur les formes familiales, poussent la simplification: puisqu'une dficience de la protine APP peut provoquer l'apparition de l'ensemble des symptmes de la maladie d'Alzheimer, n'est-il pas tentant de lui imputer toute la responsabilit de la maladie ? Selon ce schma, la protine dficiente, par le biais d'une toxicit encore mystrieuse, provoquerait elle seule la dgnrescence neurofibrillaire. La protine tau est alors renvoye un rle trs secondaire, celui de simple marqueur de la mort neuronale.

Toute la stratgie de recherche va alors -et pour de longues annes- se trouver biaise par cette vision simplificatrice. Pour modliser la maladie, comprendre ses mcanismes et tester de nouveaux mdicaments, on utilise des souris dont le patrimoine gntique a t spcialement manipul afin de produire des plaques amylodes, mais pas de neurofibrilles. Paralllement, les crdits de recherche sont majoritairement consacrs aux recherches sur les plaques. Cet afflux financier gnre un flot de publications, que les revues scientifiques s'empressent de mdiatiser On annonce la fin de la maladie ! Pourtant la plupart des pistes se rvleront tre des impasses, en dehors d'une stratgie vaccinale dont nous reparlerons plus loin. DE NOUVEAUX CRITRES.
La donne a commenc changer en 1991 quand l'Allemand Heiko Braak publie, partir de l'observation des lsions sur des coupes de tissus, une description prcise et rigoureuse de la maladie. Le diagnostic qui prvalait jusqu'alors, tabli par une institution amricaine spcialise dans la maladie d'Alzheimer (ie Cerad), se basait sur la quantification des plaques amylodes. Or, non seulement les plaques amylodes ne sont pas spcifiques de la maladie d'Alzheimer, mais leur extension n'est pas proportionnelle l'tendue des signes cliniques! Le diagnostic propos par Braak, nettement plus rigoureux, tient enfin compte des deux aspects de la maladie : progression des plaques amylodes et de la dgnrescence neurofibrillaire. Comme ses prdcesseurs, ce diagnostic s'effectue aprs le dcs du patient, car aucune technique d'imagerie non invasive ne permet d'tablir un diagnostic certain sur un patient vivant. Il distingue six stades de progression dans le temps de la dgnrescence neurofibrillaire, le stade 4 tant celui partir duquel il convient de parler de maladie d'Alzheimer , En de, il s'agit, selon lui, d'un processus de vieillissement normal . En 1997, les critres de Braak sont enfin reconnus et adopts par tous les spcialistes mondiaux. La communaut mdicale redcouvre alors la protine tau que quelques quipes irrductibles avaient continu tudier persuades de son rle dans le mcanisme dgnratif RYCAJAL@aol.com -223/04/2008

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Rappelons que cette protine existe dans le cerveau sain . On sait depuis les annes 1970 qu'elle s'associe aux microtubules1, structures filamenteuses qui servent au transport intracellulaire des organites et l'organisation spatiale de la cellule. Les microtubules constituent de vritables rails, que les protines tau stabilisent la manire de traverses. Sur ces rails voyagent des vsicules, wagons enfermant les organites et les molcules transporter. Les microtubules vhiculent ainsi des matriaux synthtiss par le corps cellulaire des neurones et les acheminent vers les terminaisons axonales, situes, notre chelle, des kilomtres de distance (les extensions de certaines cellules nerveuses humaines mesurent pas loin de 1 mtre de long!). Il existe en fait six variantes de protines tau. Elles sont toutes synthtises partir du mme gne, situ sur le chromosome 17, lu de six manires diffrentes. Ces six variantes se distinguent notamment par la rptition d'un motif particulier, not R. Trois d'entre elles rptent le motif trois fois, les trois autres le rptent quatre fois. On parle de variantes 3R ou 4R. Ces motifs R constituent le point d'ancrage de la protine tau sur les microtubules (FIG. 1). Les protines tau 4R, mieux fixes au microtubule que les variantes 3R, le consolident, donnant des prolongements plus longs et plus rigides. Suivant les variantes de protines tau qu'ils expriment, les neurones arborent ainsi une silhouette diffrente. DES PROTINES INACTIVES. Mais un deuxime mcanisme semble contrler plus finement encore l'action stabilisante des protines tau. Il s'agit d'un processus dit de phosphorylation, selon lequel un groupement phosphate se lie certains acides amins de la protine tau. Les protines tau comportent de nombreux sites de phosphorylation. Leur nombre est variable mais, de faon gnrale, on observe que plus cette protine est phosphoryle moins elle interagit avec le microtubule. Un excs de phosphorylation peut mme dstabiliser le microtubule. C'est prcisment ce mcanisme qui semble tre l'uvre dans le cas de la maladie d'Alzheimer et dans de nombreuses autres pathologies neurodgnratives. Deux phnomnes ont t simultanment observs sur des souris transgniques prsentant la pathologie tau: d'une part l'accumulation progressive de protines tau sous forme de filaments pathologiques, et d'autre part l'hyperphosphorylation de ces protines. D'o l'hypothse que, chez l'homme, les protines tau inactives par l'excs de phosphorylation s'associent pour former des filaments pathologiques qui s'assemblent en paquets de neurofibrilles. Envahi jusqu'aux extrmits de ses prolongements, le neurone perdrait progressivement ses fonctionnalits, avant de disparatre, phagocyt par les cellules gliales qui comblent les vides crs par la mort neuronale. Ce scnario, qui considre la protine tau comme le vritable acteur de la dgnrescence neurofibrillaire, a le mrite d'expliquer la concidence entre l'aggravation des signes cliniques et la propagation de la pathologie tau. Nous avons montr par de multiples observations post mortem que le dveloppement de la pathologie tau emprunte un chemin prcis qui passe par dix rgions crbrales caractristiques, dfinissant dix stades de progression de la maladie. Ces dix stades constituent une extension, plus prcise, des six stades de Braak (FIG. 2)2. LES MFAITS D'UNE SYNERGIE La maladie d'Alzheimer intgre ainsi la catgorie des pathologies tau, ou tauopathies. L'accumulation des protines tau dans les neurones concerne plus de 20 maladies neurodgnratives diffrentes. Elle est mme parfois la seule cause de la maladie. Nous avons pu distinguer au moins quatre grandes classes d'amas de protines tau inactives, qui signent quatre types de pathologies tau: la classe 1 avec des amas tau de type 3R et 4R (maladie d'Alzheimer, trisomie 21 et quelques autres pathologies rares). La classe 2 avec des amas de variantes 4R (paralysie supranuclaire progressive et dgnrescence corticobasale, deux syndromes parkinsoniens). La troisime classe est caractrise exclusivement par des amas de protines tau 3R (maladie de Pick, une sous-classe de dmence fronto-temporale)3. Enfin, la classe 4 est observe dans la maladie de Steinert, une pathologie neuromusculaire familiale qui implique une drgulation des ARN messagers de tau indpendante des motifs R4.

Fig. 1. Dans la maladie d'Alzheimer, la protine tau existe sous deux formes : 3 R ( gauche) ou 4 R (droite). Ces motifs constituent un point d'ancrage sur des structures filamenteuses essentielles au fonctionnement cellulaire : les microtubules.
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Bien que la maladie d'Alzheimer s'inscrive naturellement dans une telle classification, il serait abusif de considrer tau comme l'unique cause de la maladie. Une vision exclusivement tauiste est tout aussi rductrice que la vision strictement amylodiste, massivement rpandue. Car il n'y a pas de maladie d'Alzheimer sans plaques amylodes, et la progression de la tauopathie ne se fait qu'en prsence de ces agrgats. En 2001, deux articles publis dans la revue Science ont dmontr cette synergie de manire frappante. Dans son article, l'quipe amricaine de Jada Lewis et Mike Hutton fait part de l'utilisation d'un tout nouveau type de souris transgniques. Grce des mutations situes la fois sur le gne de la protine APP et sur celui de la protine tau, celles-ci dveloppent les deux facettes de la maladie: des agrgats de protines AE, et une dgnrescence neurofibrillaire. Or, la pathologie dont souffrent ces souris s'avre nettement plus prononce que celle dveloppe par les souris transgniques n'ayant que le gne tau mut5. L'quipe suisse de Jurgen Gotz utilise quant elle des souris ne possdant qu'une mutation, situe sur le gne de la protine tau. Ces souris dveloppent une pathologie tau peu prononce, jusqu' ce qu'on leur injecte dans le cortex la protine AE, ce qui a pour effet d'exacerber la maladie6. Cette dernire exprience reproduit d'ailleurs assez bien ce qui se passe dans le cerveau humain. Comme on l'a laiss entendre, la pathologie tau apparat dans la formation hippocampique humaine au cours du vieillissement normal. Mais ds que la protine AE fait son apparition, la maladie progresse, comme si AE potentialisait une maladie rampante. En quelque sorte, la maladie d'Alzheimer serait une tauopathie stimule par les dysfonctionnements de la protine APP, qui gnrent le peptide AE. Mme si les mcanismes physiologiques l'uvre restent inconnus, cette hypothse encore largement iconoclaste pourrait ouvrir de nouvelles voies thrapeutiques. Si la maladie d'Alzheimer est effectivement la consquence d'une interaction entre le mcanisme tau et l'apparition de plaques amylodes, la progression doit pouvoir tre stoppe avec une grande efficacit en bloquant les deux mcanismes. UNE PROGRESSION EN DIX STADES
La perte progressive des facults cognitives observe au cours de la maladie d'Alzheimer concide exactement avec l'invasion des neurones par des structures filamenteuses appeles neurofibrilles. Celles-ci sont composes de protines neuronales appeles protines tau, qui, rendues inactives, s'agrgent. Au fur et mesure de la progression de la maladie, les zones du cerveau touches par l'accumulation de protines tau s'tendent, dfinissant un chemin de progression qui peut se diviser en dix stades. L'invasion dbute par la rgion entorhinale, une zone voisine de l'hippocampe charge de relayer toute l'information vers l'ensemble du cerveau (FIG . 2). La pathologie tau gagne ensuite l'hippocampe, sige de la mmoire court terme, puis la rgion temporale, le nocortex associatif 1 et atteint les rgions primaires. La dmence apparat 1 ds que la protine tau commence s'accumuler dans les territoires qui associent des informations venues de plusieurs zones du cerveau, notamment les cortex temporal suprieur, frontal et parital. Comment expliquer une telle progression ? Les mcanismes sont probablement trs simples. Les cellules nerveuses ne survivent que si elles peuvent dialoguer et changer des molcules [des facteurs trophiques], avec leur cible. C'est le principe mme de la formation du cerveau et des rseaux neuronaux. Selon ce principe, la destruction d'une population neuronale plus particulirement vulnrable (l'hippocampe par exemple) va entraner par effet domino la dstabilisation des populations neuronales en contact avec elle. Or, la dstabilisation d'une zone neuronale s'accompagne pour des raisons encore incomprises, d'un dveloppement de la pathologie tau. De fil en aiguille, c'est la totalit des neurones crbraux qui sont atteints. C'est cette progression qui est rsume dans les six stades de Braak ou nos dix stades biochimiques de la pathologie tau.

ESSAI VACCINAL INTERROMPU. L'ide d'agir sur les plaques amylodes a t largement prospecte ces dernires annes avec, pour rsultat, une unique piste, heureusement prometteuse. Les travaux pionniers de Dale Schenk ont montr que, chez les souris, l'laboration d'anticorps contre les agrgats permet de les liminer du cerveau. D'o l'ide d'effectuer une sorte de vaccination : injecter des protines AE aux patients prsentant des symptmes alzheimriens modrs pour duquer son systme immunitaire et le dresser contre l'envahisseur. Les rsultats sur les modles murins furent positifs, un fait plutt inattendu dans la mesure o tout le monde pensait que le cerveau possdait une barrire immunologique relativement tanche. Les premiers essais thrapeutiques sur l'homme mens par une coopration internationale ont cependant t interrompus, suite des ractions secondaires indsirables trs importantes. Mais les essais vont reprendre sous peu, peut-tre ds cette anne, avec une vaccination mieux adapte la structure particulire des dpt s AE chez l'homme. Peut-on de mme agir contre l'accumulation de protines tau? La vaccination n'est malheureusement pas envisageable car, comme on l'a dit, les protines tau s'accumulent l'intrieur du neurone, zone inaccessible aux anticorps.

(1) La Recherche a publi: Eric Karsenti, "L'auto-organisation au cur de la division cellulaire", Hors-Srie n 9, "Ordre et Dsordre", novembre 2002.
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http://www.neur-one.fr/ 5 Mais le mcanisme pourrait tre attaqu sous un autre angle. Si les protines tau n'ont pas in vitro de structure secondaire particulire et gardent un aspect flexible et dsordonn, elles ont certainement in vivo, une conformation trs prcise, puisque leur interaction avec les dimres de tubuline peut tre module finement par la phosphorylation.

Fig. 2 La pathologie tau se propage des rgions infrieures vers les rgions dites primaires D'o la suggestion, mise par certains chercheurs, de jouer sur la rgulation de la phosphorylation. Pour sduisante qu'elle soit, cette approche me semble dlicate dans la mesure o l'on touche aux mcanismes de fonctionnement fondamentaux de la cellule neuronale. RALENTIR L'INVASION ? Une deuxime piste, plus raliste, consiste tudier la dynamique d'extension de la pathologie tau dans l'espace crbral. Les souris transgniques permettent une telle approche. Connatre prcisment ce qui dstabilise l'difice des populations neuronales permettra de dsigner les cibles pharmacologiques. Il s'agit ici de ralentir la dynamique d'invasion du processus dgnratif, pour gagner des annes sur la maladie d'Alzheimer. Autre voie envisageable : la maladie d'Alzheimer devrait pouvoir se prter un type d'analyse extrmement rcent, en l'occurrence l'analyse du transcriptome (l'ensemble des intermdiaires dans la transcription de l'ADN en protines) et du protome (l'ensemble des protines exprimes par la cellule). Il s'agit de dterminer les mcanismes d'installation de la maladie dans la cellule, en dressant un tableau complet du transcriptome et du protome de la cellule avant et aprs qu'elle soit atteinte. Cette stratgie, aujourd'hui utilise par tous les secteurs de la recherche mdicale, a permis notamment de reprer les gnes activs lors du processus de cancrisation. C'est une facette importante de la maladie d'Alzheimer qui reste explorer. A.D.
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REFERENCES
(1) (2) (3) (4) (5) (6) L. Bue et al., Brain Res; Rev. 33. 95. 2000 A. Delacourte et al., Neurology, 59. 398. 2002 I. Bue, A; Delacourte, Brain Pathol. 681. 1999 N. Sergeant et al., Hum. Mol. Genet. 10. 2143. 2001 J. Lewis, D.W. Dickson et al., Science, 293. 1487. 2001 J. Gotz, P; Chen et al., Science, 293. 1491. 2001

POUR EN SAVOIR PLUS


C. Duyckaerts, F. Pasquier (ds), Dmences, Douin-Groupe Liaison, 2002.

L. Robert, Vieillissement du cerveau et dmence, Flammarion, 1998.


www.lille.inserm.fr/u422/tau.html www.larecherche.fr

x CELLULES GLIALES: cellules charges de l'intendance du systme nerveux. Elles transfrent les lments nutritifs du sang vers les neurones, phagocytent les lments indsirables, cicatrisent les vides laisss par la mort neuronale, etc. x LOBE TEMPORAL: zone du cerveau situe sous les tempes, qui joue un rle important dans l'audition et le langage. x NOCORTEX ASSOCIATIF: cortex qui intgre, au plus haut niveau, les informations venant de diffrentes rgions crbrales. x RGIONS PRIMAIRES: zones crbrales qui reoivent directement les informations sensorielles ou motrices (le ple occipital, par exemple, qui reoit les informations visuelles). x LOBE FRONTAL: zone du cerveau situe sous le front, qui joue un rle important dans la motricit, les fonctions excutives, le comportement et la douleur. x LOBE PARITAL: zone situe sous le sommet du crne , et qui joue un rle dans l'intgration de la

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LA RECHERCHE janvier 2003 Hors-srie n 10 Cerveau sans mmoire LA RECHERCHE A PUBLI : (I) La mmoire et l'oubli , numro spcial, juillet-aot 2001. EN DEUX MOTS - Le sige des lsions neuronales dtermine le tableau clinique de la maladie d'Alzheimer. Certains systmes de mmoire sont massivement perturbs, d'autres prservs, mais il existe un profil mnsique spcifique. En l'absence d'un marqueur biologique formel, le diagnostic repose sur cette homognit des principales manifestations cliniques de la maladie.

UNE MALADIE DU CERVEAU


Dbutant par des problmes de mmoire, l'enchanement des troubles du comportement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer exprime le cheminement progressif et l'extension des lsions au sein du cerveau. Pour identifier la maladie, valuer la nature et la svrit des dficits, le clinicien dispose d'une batterie de tests qui explorent, entre autres, les diffrents types de mmoire. Bruno Dubois est professeur des universits, neurologue la Fdration de neurologie de l'hpital de la Salptrirc, responsable du centre expert de la maladie d'Alzheimer de l'hpital de la Salptrire et directeur de l'quipe Inserm E007; Bernard Deweer est directeur de recherche au CNRS, est membre de la mme quipe Inserm. b.dubois@psl.ap-hop-paris.fr La maladie d'Alzheimer, lorsqu'elle est dveloppe, ralise une dmence. Dans le langage mdical, dmence ne veut pas dire folie, mais dsigne le fait que le sujet qui en est atteint a perdu son autonomie complte et qu'il devient dpendant de son entourage. La maladie d'Alzheimer est une dmence lie des lsions crbrales caractristiques; elle dbute probablement assez tt dans la vie mais se manifeste tardivement, le plus souvent chez la personne ge. Dans 15 % des cas, elle survient avant 65 ans (le plus jeune cas identifi en France a dbut l'ge de 28 ans). Bien que les manifestations ne soient pas monolithiques - les troubles cognitifs et les profils d'volution sont variables d'un malade l'autre -, on peut aujourd'hui dessiner les grands traits de son tableau clinique, lequel est dtermin par le sige des lsions neuronales. Au cours de la dernire dcennie, cette localisation a t prcise par des tudes neuro-pathologiques. Les lsions histologiques dbutent dans la rgion la plus interne du lobe temporal (cortex entorhinal et hippocampe*), rgion vers laquelle les informations convergent pour tre mises en mmoire. Ce n'est que bien plus tard que ces lsions vont s'tendre vers les hmisphres crbraux (FIG. 1), o elles intressent plus particulirement le cortex associatif des lobes temporaux, paritaux, occipitaux et frontaux, impliqus dans les fonctions dites suprieures ou instrumentales , comme le langage, l'excution des gestes intentionnels, l'identification visuelle des objets ou des visages ou le raisonnement. Cette marche progressive des lsions explique la chronologie habituelle des troubles. La maladie dbute par des troubles de la mmoire pisodique*note, lis une incapacit d'enregistrer et de fixer des informations nouvelles, alors que les faits anciens, consolids, sont plus longtemps prservs. Les troubles de la mmoire peuvent tre longtemps mconnus ou sous-estims en raison de la tolrance de l'entourage et d'une compensation des dficits par le patient qui, encore conscient de ses difficults, s'aide en notant ses rendez-vous ou les courses faire.

*LE CORTEX ENTORHINAL et L'HIPPOCAMPE sont les rgions du systme limbique situes la face interne des hmisphres crbraux. *MMOIRE PISODIQUE : ensemble des souvenirs correspondant des pisodes personnellement vcus ou des informations apprises dans un contexte temporel et spatial prcis. La rcupration en mmoire pisodique implique celle du moment et du lieu de l'pisode au cours duquel le souvenir s'est construit. RYCAJAL@aol.com -123/04/2008

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Fig. 1. Distribution des lsions histopathologiques au cours de la maladie d'Alzheimer. Le premier stade est dit entorhinal , car les lsions sont confines une seule couche de la rgion entorhinale. Lors du stade ultrieur, les lsions envahissent l'hippocampe, donnant lieu un oubli mesure . Enfin le dernier stade, dit nocortical , correspond la diffusion des lsions au cortex crbral, gouvernant l'apparition des troubles instrumentaux(1). (D'aprs Braak. 1991)
Apparaissent ensuite un manque du mot, des difficults de l'attention, une diminution des capacits conceptuelles et de jugement, attestant de l'extension des lsions vers le cortex associatif. Le patient devient alors plus indiffrent ses troubles et incapable de les compenser. ce stade, il commence tre plus dpendant d'un entourage qui, alors, prend conscience de ses difficults. Enfin, le tableau s'aggrave en raison de l'apparition progressive de perturbations des fonctions instrumentales. Le discours spontan est de moins en moins informatif et souvent incohrent, la comprhension s'altre, l'expression crite devient inintelligible, le patient a de plus en plus de difficults raliser les gestes de la vie courante et se renferme socialement. Une agitation et des proccupations dlirantes peuvent apparatre, compliquant les relations avec l'entourage et la prise en charge. Avec l'accentuation de la dpendance, le maintien domicile peut alors poser de grandes difficults. L'institutionnalisation est parfois le seul recours possible (dans 20 % des cas).

UN DIAGNOSTIC TROP SOUVENT IGNOR* Mme si l'on connat maintenant son histoire naturelle, la maladie d'Alzheimer reste sous-diagnostique. On estime la moiti le nombre de patients qui ne sont pas reconnus comme tels. Plusieurs facteurs peuvent l'expliquer. L'entourage minimise souvent les troubles en les mettant, tort, sur le compte de l'ge . Le patient lui-mme peut ne pas tre conscient de ses difficults et ne pas souhaiter entreprendre des dmarches mdicales pour des troubles qu'il dnie. Enfin, les mdecins n'ont pas toujours la formation ni les outils pour objectiver l'atteinte des fonctions intellectuelles. Car le diagnostic de maladie d'Alzheimer peut tre difficile poser! La maladie peut, surtout son dbut, tre confondue avec un autre trouble, tout fait banal au cours du vieillissement normal: la plainte mnsique. Cette dernire rsulte de la prise de conscience par le sujet d'une diminution de ses capacits de mmorisation dans les situations de la vie quotidienne. La plainte mnsique est frquente: elle toucherait 50% des personnes ge s de plus de 50 ans, mme si le pourcentage de sujets qui se plaignent d'oublis frquents n'est que de 15% 20%. Il s'agit l d'un trouble subjectif: les tudes systmatiques ont montr l'absence de corrlation entre l'intensit de la plainte mnsique et la baisse d'efficacit de la mmoire en situation de test. En d'autres termes, se plaindre de sa mmoire ne signifie pas qu'il existe un dficit en relation avec une maladie du cerveau, mme si des tudes rcentes suggrent qu'une plainte spontane pourrait augmenter lgrement le risque d'une maladie crbrale, moyen terme(2).

*MMOIR E DE TRAVAIL OU MMOIRE A COURTT TERME : systme capacit limite, destin au maintien temporaire et la manipulation de l'information pendant la ralisation de lches diverses de comprhension, de raisonnement ou de rsolution de problmes. *MMOIRE EXPLICITE: un des deux modes d'expression de la mmoire. Les tches de mmoire explicite exigent la recherche intentionnelle et consciente d'une information. Elles concernent les systmes de mmoire pisodique, de mmoire de travail et, dans certains cas. de mmoire smantique. Par opposition, le mode d'expression implicite de la mmoire ne ncessite pas la rcupration consciente d'une information antrieure. Ce mode d'expression est sauvegard dans l'amnsie. Il concerne le systme de mmoire procdurale, le systme de reprsentation perceptive et, dans certains cas, le systme de mmoire smantique. *MMOIRE SMANTIQUE: ensemble des connaissances gnrales sur le monde, indpendantes d'un contexte particulier. Se souvenir du nom de la capitale de l'Italie fait par exemple appel cette mmoire. RYCAJAL@aol.com -223/04/2008

http://www.neur-one.fr/ 3 La plainte mnsique tmoigne le plus souvent d'un trouble de l'attention, qui peut relever de diffrentes causes. Ainsi, les ressources attentionnelles diminuent au cours du vieillissement crbral normal, de la dpression, de l'anxit gnralise, du stress, de la prise de certains mdicaments (benzodiazpines, anticholinergiques...), de troubles du sommeil ou du syndrome d'apne du sommeil...

Le rappel d'un vnement ou d'une information ncessite la conjonction de deux oprations complmentaires: un bon enregistrement de l'information, directement tributaire des capacits attentionnelles; la mise en mmoire de l'information, qui repose sur le bon fonctionnement des structures crbrales, en particulier hippocampiques. Un trouble du rappel renvoie donc le plus souvent un dfaut d'enregistrement par trouble de l'attention. Les tests de mmoire contournent cette tape et renseignent sur la qualit des circuits de la mise en mmoire. Cela souligne l'importance, en l'absence de marqueurs diagnostiques cliniques de la maladie d'Alzheimer, de l'valuation des fonctions intellectuelles et mnsiques au moyen d'preuves spcialises. La mise en vidence d'une diminution des capacits de mmoire est un lment central, indispensable au diagnostic de la maladie. Mais les lsions crbrales de l'affection crent des dissociations spectaculaires entre les diffrents systmes de mmoire, certains tant massivement perturbs, d'autres prservs. De telles dissociations valident a posteriori les modles cognitifs actuels qui distinguent, au sein de la mmoire dite explicite* , la mmoire court terme (ou mmoire de travail) et la mmoire long terme, elle-mme spare en mmoire pisodique et mmoire smantique*(3). C'est l'atteinte de la mmoire pisodique long terme qui est la plus caractristique de la maladie. Il s'agit du systme de mmoire qui permet la rcupration consciente d'informations acquises pralablement dans un contexte prcis. Ce dficit donne lieu un oubli mesur et contribue, en partie, la dsorientation spatio-temporelle. Il serait d une atteinte prcoce des formations hippocampiques (FIG. 2), ce que suggrent de nombreuses donnes d'imagerie crbrale(4).

Fig. 2. L'atteinte de l'hippocampe. Comparaison du volume de la formation hippocampique (FH) au cours du vieillissement normal (A) et chez un patient avec maladie d'Alzheimer probable (B). Ds les premiers stades de la maladie, on observe une atrophie d'environ 25 % du volume de l'hippocampe, dont les limites sont marques par les points blancs. Ci-dessus droite: dfinition du plan coronal oblique perpendiculaire au grand axe de la formation hippocampique. [Clich extrait d'Actualits sur la maladie d'Alzheimer et les syndromes apparents, avec l'aimable autorisation des d. Solal] DFINITION D'UN PROFIL MNSIQUE. Les tests de mmoire pisodique aujourd'hui disponibles permettent de contourner l'tape attentionnelle (en contrlant que les informations ont bien t enregistres grce l'utilisation d'indices smantiques) et de comparer les performances dans diffrentes conditions de rcupration des informations: rappel libre, difficile et gnr par le sujet ( Quels taient les mots de la liste de tout l'heure?); rappel indic, facilit par l'utilisation des mmes indices smantiques qui ont servi contrler l'encodage (Dans la liste, quel tait le nom du moyen de transport?); et reconnaissance, condition la plus facile ( Ce mot tait-il ou non dans la liste?). Grce ces tests, nous avons pu dfinir le profil mnsique spcifique de la maladie d'Alzheimer(5). Ce profil, que nous avons appel de type hippocampique, se caractrise par: 1) un rappel libre effondr, 2) un rappel total diminu en raison, 3) d'une efficacit trs partielle des indices, et 4) un grand nombre d'intrusions. Ce profil n'est pas retrouv dans les autres dmences (dmence vasculaire, dmence fronto-temporale, dmence sous-corticale...) qui. gnralement, tirent bnfice des indices smantiques pour rcuprer les informations ayant t, dans ces cas, le plus souvent stockes.
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http://www.neur-one.fr/ 4 Ce profil semble donc spcifique de la maladie d'Alzheimer. Qui plus est, il est observ chez des patients au tout dbut de leur maladie, un stade o leur efficience cognitive globale est encore prserve (score au Mini Mental Status** suprieur 26/30). Pourrait-on donc reconnatre la maladie d'Alzheimer un stade trs prcoce, bien avant celui de la dmence ? La prcocit du diagnostic est de fait un objectif nouveau que se sont assign plusieurs centres experts, dans la perspective de la mise sur le march prochaine de mdicaments capables de ralentir le processus de la maladie (LIRE l'article de F. Eustache tal., p. 40)(6). En France, une large tude (tude Pr-AL) est actuellement en cours pour dfinir les meilleurs critres du diagnostic de la maladie d'Alzheimer au stade prdmentiel. Deux cent soixante-dix patients ayant un trouble cognitif lger sont suivis de faon prospective raison d'une visite tous les six mois, dans 15 centres de neurologie et de griatrie.

Mais l'hippocampe n'est pas la seule rgion implique dans la mmoire pisodique long terme. C'est tout au moins la conclusion de nombreuses tudes mtaboliques en tomographie par mission de positons, qui ont mis en vidence, de faon rgulire et reproductive, une activation du cortex prfrontal au cours de tches de rappel en mmoire pisodique chez le sujet sain(7). C'est aussi la conclusion d'un travail de James Becker, du centre de recherche de Pittsburgh. Avec son quipe, il a tudi l'activit mtabolique crbrale de patients avec maladie dbutante, au cours de tches de rappel d'une liste de mots, courte (rappel de trois mots, ne sollicitant que la mmoire court terme), ou longue (rappel de huit mots, ce qui suppose une rcupration en mmoire long terme)(8). En situation de mmoire long terme, l'augmentation de l'activation mtabolique dans les rgions frontales par rapport aux sujets contrles est considrable. Compte tenu de l'absence d'activation des rgions de l'hippocampe, cette redistribution mtabolique tmoigne d'une capacit de plasticit fonctionnelle conserve, due une modification des stratgies de traitement de l'information impose par l'atteinte des circuits hippocampiques. Ainsi, deux phnomnes distincts se superposent probablement au cours de la maladie d'Alzheimer: le premier est un syndrome amnsique prcoce, rsultant de lsions de rgions temporales internes, en partie compens en dbut d'volution par une capacit de rcupration de l'information stocke, grce une redistribution mtabolique compensatoire au profit des rgions frontales; le second est une perte graduelle de cette capacit, lie l'extension secondaire des lsions vers le cortex prfrontal. La perte progressive des capacits de rcupration explique que les troubles mnsiques concernent aussi les souvenirs anciens. D'abord limite aux annes qui prcdent la maladie, l'amnsie rtrograde s'tend peu peu jusqu' atteindre les souvenirs les plus prcoces et mme l'identit du sujet, qui devient progressivement incapable de reconnatre sa famille proche et mme son propre visage. L'amnsie rtrograde peut concerner aussi bien les souvenirs biographiques (mmoire pisodique) que les connaissances smantiques. La mmoire de travail est gnralement prcocement atteinte dans la maladie d'Alzheimer. Les patients prouvent des difficults dans de multiples situations de la vie quotidienne ou lors de tests impliquant la ralisation simultane de plusieurs tches . Ces dficits ont t analyss la lumire du modle de mmoire de travail propos par Alan Baddeley, de l'universit de Cambridge(9). La mmoire de travail - qui permet le maintien temporaire des informations en mmoire et leur manipulation intervient ds lors qu'un contrle et un partage de l'attention sont requis par les demandes de l'environnement. Elle comprend plusieurs composantes en interaction : un systme central de gestion des ressources de l'attention, dit administrateur central, et des sous-systmes de maintien et de traitement, respectivenent spcialiss dans l'information verbale et visuospatiale. De nombreux travaux ont montr que c'est l'administrateur central qui est dficitaire dans la maladie d'Alzheimer, au niveau de ses ressources de traitement comme de ses fonctions de planification et de contrle . MEMOIRE SMANTIQUE PERTURBE. Les dficits de la mmoire smantique sont gnralement plus tardifs que les troubles de mmoire pisodique. Diffrentes preuves de dnomination d'objets ou d'images, de fluidit verbale (dire le plus possible de mots commenant par une lettre donne ou appartenant une catgorie smantique donne), de complmentation de phrases ou de vocabulaire font apparatre des erreurs que l'on peut considrer comme caractristiques: mission trs frquente de rponses de niveau plus gnral, telles que animal pour cheval; paraphasies* smantiques en dnomination (par exemple, rpondre table pour bureau). Des preuves plus spcifiques de classification catgorielle, telle que le test palmier-pyramide*, permettent de prciser l'atteinte du systme de mmoire smantique. Il est toutefois difficile d'voquer de faon univoque ces troubles de la mmoire smantique ; refltent-ils une dstructuration des connaissances smantiques, un dficit d'accs ces connaissances, ou les deux? Jusqu'au dbut des annes 1980, l'valuation de la mmoire a essentiellement utilis des preuves dites explicites, qui font appel des processus conscients et actifs de rcupration d'expriences antrieures. Mais chez ces patients, certaines capacits mnsiques sont prserves, et il est possible de le dmontrer dans deux types de situations o l'apprentissage est inconscient.

*LE MINI MENTAL STATUS (ou MMS) est un instrument trs utilis pour l'valuation rapide de l'tat cognitif des patients. Il est compos de onze items explorant la mmoire, l'attention et le calcul, le langage et les praxies. Le score maximal est de 30. *PARAPHASIE: trouble du langage dans lequel le malade altre les mots par substitution de syllabes, ou intervertit des mots de sens proches. *Dans LE TEST PALMIER-PYRAMIDE , la tche consiste choisir celle des deux images (sapin ou palmier) qui est smantiquement la plus proche d'une autre (pyramide). RYCAJAL@aol.com -423/04/2008

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La maladie d'Alzheimer entrane des perturbations qui vont progressivement s'tendre l'ensemble des fonctions cognitives. Le syndrome amnsique concerne la fois la mmoire court terme et la mmoire long terme. Les troubles du langage, d'abord limits un simple manque du mot, conduisent une vritable aphasie globale en fin d'volution. Les troubles praxiques touchent les gestes, tant au niveau de la connaissance de leur signification que de leur excution. Enfin, les troubles des fonctions excutives perturbent les capacits de raisonnement, et les troubles visuospatiaux la reconnaissance des objets ou des visages. TESTS IMPLI CITES DE LA MMOIRE. La premire est l'acquisition et la rtention de procdures nouvelles. Cette mmoire procdurale fait rfrence un phnomne d'apprentissage non conscient qui se manifeste, par exemple, au cours de tches motrices comme celle dite de la poursuite de cible. Dans cette preuve, le sujet doit maintenir le plus longtemps possible le contact entre un stylet et une pastille mtallique situe sur un disque en rotation. De faon trs reproductible, le temps de contact augmente avec la rptition des essais. Pourtant, le sujet est incapable de formuler de faon explicite les raisons de cette amlioration: l'apprentissage s'tablit un niveau non conscient, par le biais d'adaptations automatiques d'activits neuronales et de plasticit fonctionnelle au sein d'un systme sensori-moteur incluant probablement des structures sous-corticales, comme les noyaux gris centraux et le cervelet. A ct des procdures perceptivo-motrices, on peut galement tudier des procdures perceptivo-verbales comme, par exemple, la tche de lecture en miroir dans laquelle le sujet doit apprendre lire le plus vite possible de droite gauche des mots retourns. Le second type d'apprentissage inconscient concerne les situations d'amorage par rptition. Chez le sujet normal, la simple prsentation d'une information en facilite le traitement ultrieur, mme en l'absence de mmorisation consciente. L'exemple le plus connu est celui de la complmentation de mots: dans un premier temps, le sujet doit tudier des mots, par exemple en donnant leur dfinition, sans tre inform qu'il s'agit d'une preuve de mmoire. Le lendemain, il lui est demand de complter des sries de trois lettres pour former les premiers mots qui lui viennent l'esprit. Les mots tudis la veille sont alors produits beaucoup plus souvent que ne le voudrait le hasard ; ceci constitue l'effet d'amorage par rptition. Ces effets relvent d'un systme mnsique, connu sous le nom de systme de reprsentation perceptive, renvoyant des processus non conscients qui traitent et reprsentent l'information relative la forme et la structure, mais non la signification des mots ou des objets. Il opre donc un niveau prsmantique. A la diffrence des preuves explicites, ces situations permettent de mesurer des modifications de performance la suite d'une exprience nouvelle - ce qui implique bien une certaine forme de mmoire - sans pour autant que le souvenir de cette exprience soit requis. C'est pourquoi ces preuves sont considres comme des tests implicites de mmoire. Or, ces preuves, qu'il s'agisse de procdures ou de situations d'amorage, sont ralises tout fait normalement par les grands amnsiques, ce qui indique que les
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http://www.neur-one.fr/ 6 systmes de mmoire responsables sont indpendants du systme de mmoire pisodique; ceci sous-entend qu'ils sont organiss au sein de rseaux neuronaux diffrents. Si tel est le cas, qu'en est-il dans la maladie d'Alzheimer?

UN EFFET DU VIEILLISSEMENT NORMAL? Parmi les apprentissages procduraux moteurs, c'est l'preuve de poursuite d'une cible en mouvement qui a t la plus utilise chez ces patients. De nombreux travaux ont montr que leur apprentissage est normal. En outre, nous avons observ que cet apprentissage procdural, une fois acquis, est particulirement robuste, puisque les malades, tout comme les sujets normaux gs, ne manifestent aucune diminution de performance lors d'un test pratiqu plusieurs semaines aprs la fin de l'apprentissage, alors mme que ces patients ne se rappellent pas avoir t confronts cette tche (10). De la mme faon, nous avons montr que, dans l'preuve de lecture en miroir, la vitesse de lecture (qui constitue l'indice d'apprentissage de la procdure) s'amliorait au mme rythme chez des patients avec maladie d'Alzheimer probable et chez des sujets tmoins, d'ge et de niveau d'ducation comparables. Quant aux effets d'amorage par rptition, les donnes obtenues avec le protocole de complmentation de mots sont contradictoires, mais des quipes de plus en plus nombreuses relatent des effets d'amorage par rptition d'amplitude normale. Il est vrai que ces effets peuvent tre trs variables d'un patient l'autre, et il est tentant de relier cette htrognit aux variations interindividuelles des lsions corticales. Toutefois, la mme variabilit est observe chez des sujets gs normaux. L'ventuelle diminution des capacits d'amorage est peut-tre plus lie au vieillissement per se qu' la maladie elle-mme. Les troubles du langage, videmment lis aux dficits de la mmoire smantique, sont couramment observs en cours d'volution et peuvent tre prcoces. Au dbut de la maladie, ils se caractrisent le plus souvent par un manque du mot qui altre le discours spontan: les patients tentent souvent de contourner l'obstacle en usant de circonlocutions. A ce stade, il n'y a gnralement pas de perturbations phonmiques (la forme acoustique du mot est respecte) ou syntaxiques, peu ou pas de troubles de la comprhension, et l'locution est normale. A un stade plus avanc, les paraphasies, surtout de type smantique, sont nombreuses. On observe des persvrations sur un mot ou une syllabe, ou autour d'un thme.
L'ordre logique des mots disparat dans le discours, et la comprhension orale est perturbe, alors que subsistent les capacits de lecture haute voix et de rptition. En revanche, le langage crit peut tre atteint, avec des difficults d'orthographe. Enfin, au stade de dmence svre, la production spontane est fortement rduite, voire inexistante. Elle peut se limiter une cholalie (le malade rpte le dernier mot prononc par son interlocuteur) ou une palilalie (il rpte plusieurs fois la mme syllabe). La comprhension d'un message langagier mme lmentaire est trs perturbe. C'est un tableau d'aphasie globale.

EXTENSION DES LSIONS AUX RGION S FRONTALES. On appelle fonctions excutives l'ensemble des processus qui permettent l'laboration de comportements dirigs vers un but: analyse de la situation, slection des informations pertinentes, laboration d'un plan d'action, excution de ce plan, valuation de sa pertinence, modification du plan si ncessaire. L'ensemble de ces fonctions permet l'adaptation comportementale. Elles sont organises au sein des lobes frontaux. L'extension des lsions de la maladie aux rgions frontales rend compte des troubles des fonctions excutives que l'on peut valuer avec des preuves spcifiques. Ils se manifestent par des difficults d'abstraction, de raisonnement, de flexibilit mentale et de planification. C'est galement ce dysfonctionnement qui expliquerait, en partie, l'anosognosie - c'est--dire la non-conscience des dficits - de certains patients(11). Les lsions du cortex associatif visuel provoquent des anomalies dans les processus de traitement visuel complexe: difficults s'orienter dans un environnement familier, non-reconnaissance des visages, troubles de l'identification d'objets. Ces derniers peuvent, en fait, tout autant rsulter des dficits des connaissances smantiques (et/ou de l'accs ces connaissances) que de perturbations plus en amont lors des tapes prcoces du traitement perceptif. On observe aussi des troubles de l'attention spatiale pour lesquels Patrick Hof et ses collaborateurs du dpartement des neurosciences de l'universit La Jolla (Californie) ont mis en vidence une augmentation significative des lsions des neurones dans certaines aires occipitales (aires de Brodman 17 et 18) et dans le cortex parital infrieur. Ces lsions apparaissent donc au sein d'un rseau neuronal que des chercheurs ont rcemment impliqu dans le traitement de l'information visuospatiale et dans la mise en relation spatiale des objets, partir de travaux exprimentaux chez le singe(12). On le voit, la maladie d'Alzheimer devient un champ privilgi pour l'tude de rseaux neuronaux fonctionnels.
Les capacits visuospatiales - qui permettent une reprsentation mentale de l'espace peuvent tre tudies en laboratoire au moyen d'preuves varies. Mais il faut faire la part entre celles qui sont proprement visuospatiales (fondes sur une manipulation mentale des objets: rotation mentale, discrimination de formes, jugement d'orientation de lignes) et celles qui font intervenir une rponse motrice ou gestuelle (dessin, reproduction de figures, etc.) pouvant tre perturbe en raison d'un trouble praxique.

Les perturbations gestuelles, ou apraxies, sont gnralement plus tardives, et concernent surtout les gestes transitifs, lis la manipulation des objets. L'apraxie pour les gestes symboliques est frquente. En revanche, la difficult effectuer sur commande des gestes mettant en jeu les muscles de la face et de la bouche est habituellement tardive et modre. Des altrations de la personnalit et des conduites comportementales font partie intgrante de la maladie d'Alzheimer, mme un stade peu volu. Eugne Rubin et son quipe de l'universit de Saint Louis (Etats-Unis) ont recens des modifications du comportement chez 75 % des patients atteints de formes dites lgres(13). Elles se rpartissent en
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http://www.neur-one.fr/ 7 comportements passifs (perte de l'initiative, affectivit mousse), agits (irritabilit, activit sans but) ou gocentriques (desintrt vis--vis des siens). Ces modifications peuvent orienter tort vers le diagnostic d'tat dpressif, d'autant plus que les signes de la dpression et de la dmence se recoupent partiellement sur le plan cognitif (difficults d'attention, troubles de la mmoire), comportemental (inertie, ralentissement psychomoteur) ou affectif (dsintrt, indiffrence). un stade ultrieur, on peut observer des comportements d'agitation avec conduites strotypes, dambulation sans but, fugues, agressivit. galement tardives sont les hallucinations, dcrites dans 10 % 20 % des cas, et les ides dlirantes, dont les plus frquentes sont les thmes de vol ou d'abandon.

Telles sont les principales manifestations cliniques de la maladie d'Alzheimer. Elles sont relativement homognes, en raison du caractre trs strotyp de la progression des lsions. En l'absence de marqueur biologique formel, c'est encore aujourd'hui au clinicien, en collaboration avec le neuropsychologue et les spcialistes en imagerie crbrale, que revient le soin d'identifier la maladie, tape premire et indispensable pour tout travail de recherche, comme pour toute prise en charge thrapeutique adapte. B.D., B.D.

Apparaissant tardivement dans la maladie, les troubles du traitement de la mise en relation spatiale des objets s'expliquent par des lsions de rseaux neuronaux spcifiques. [Peinture d'AtsuKo Tanaha.)

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