Metabolismo de Aminocidos

Catabolismo
Beatriz Alvarez Laboratorio de Enzimologa

Protenas de la dieta
Digestin

Aminocidos en la sangre

Derivados no proteicos

Sntesis

Aminocidos

Protenas
Degradacin

Esquema general del metabolismo de aminocidos

Carbono Glucgeno Triacilglicridos CO2 + H2O Energa

Nitrgeno

Urea y otros Orina

Coenzimas vedette: Piridoxal fosfato Folato Tetrahidrobiopterina Cobalamina

Las enzimas glutamato deshidrogenasa, glutamina sintetasa y las aminotransferasas (transaminasas) tienen un rol muy importante en el metabolismo de aminocidos.

El primer paso en el catabolismo de los aminocidos suele ser la remocin de los grupos amino. TRANSAMINACIN
Los grupos amino se transfieren de un aminocido a un alfacetocido con las enzimas transaminasas o aminotransferasas. Suele participar el par glutamato--cetoglutarato. Reacciones reversibles, participan en la sntesis y degradacin.

Existen transaminasas para casi todos los aminocidos. Tienen piridoxal fosfato como grupo prosttico. El piridoxal fosfato deriva de la vitamina B6.

Glutamato deshidrogenasa
El glutamato recluta grupos amino. En el hgado se libera amonio gracias a la glutamato deshidrogenasa. ste va al ciclo de la urea.

Como el par glutamato/-cetoglutarato participa en muchas transaminaciones, el glutamato es un intermediario prominente en la eliminacin de amonio as como en vas anablicas. El glutamato est en un nudo entre el amonio libre y los grupos amino de los aminocidos.

Glutamina
La glutamina transporta amonio en la sangre. El amonio es txico para el sistema nervioso central. Los tejidos lo transforman en glutamina gracias a la glutamina sintetasa. En el hgado y en el rin, la glutamina libera el amonio. A su vez, el amonio, en el hgado, forma urea. El rin puede excretar directamente el amonio.

Glutamato

Glutamina sintetasa
glutamato + NH4+ + ATP glutamina + ADP + Pi + H+
Produce glutamina, uno de los 20 aminocidos de las protenas. La glutamina sirve como dador de nitrgeno en varias vas biosintticas (purinas, citosina). La glutamina es muy abundante en la circulacin, pues sirve como una forma de transporte inocua del amonaco, que es txico, hacia el hgado y el rin.

Glutaminasa
El hgado y el rn tienen glutaminasa, enzima mitocondrial que libera el amonio.

glutamina + H2O glutamato + NH4+

Destinos del amonio proveniente de la glutamina En el hgado, el amonio liberado de la glutamina por la glutaminasa se utiliza para sintetizar urea. En el rin, la formacin de amonio est relacionada con la eliminacin de cido (H+), puesto que el amonaco (NH3) liberado por la glutaminasa se protona a amonio (NH4+) gracias a su pKa de 9.3.

Ciclo de la urea
80% del nitrgeno que se excreta, lo hace en forma de urea. Parte de las enzimas estn en la matriz mitocondrial y parte en el citosol. La arginina, con la arginasa, genera urea y ornitina en el citosol. Luego, las siguientes enzimas regeneran la arginina. La enzima carbamoil fosfato sintetasa I mitocondrial cataliza el primer paso regulado de la sntesis de urea.

Ciclo de la urea

Destino de los esqueletos carbonados

Todos los tejidos tienen cierta capacidad para sntesis y remodelacin de aminocidos. El hgado es el sitio principal de metabolismo de los aminocidos. En tiempos de buena suplementacin dietaria, el nitrgeno es eliminado va transaminacin, desaminacin y sntesis de urea. Los esqueletos carbonados pueden conservarse como carbohidratos o como cidos grasos. Los aminocidos pueden ser glucognicos, cetognicos o ambos. Los glucognicos son los que generan piruvato o intermediarios del ciclo de Krebs como -cetoglutarato o oxaloacetato. Los cetognicos (Lys y Leu) generan slo acetil-CoA o acetoacetil-CoA. En perodos de ayuno, los esqueletos carbonados se utilizan como fuente de energa, rindiendo CO2 y H2O

Catabolismo de glutamina y glutamato

La glutamina y el glutamato se convierten en alfacetoglutarato

Catabolismo de prolina La prolina tambin se convierte en alfacetoglutarato. Participa el glutamato gama-semialdehdo como intermediario.

Catabolismo de arginina La arginina rinde alfacetoglutarato

... y la histidina tambin rinde alfa-cetoglutarato...

...en una va en la cual participa el folato...

Catabolismo de asparagina y aspartato De la asparagina y el aspartato se obtiene oxalacetato.

Del aspartato tambin se obtiene fumarato en el ciclo de la urea y en el ciclo de los nucletidos de purina.

Catabolismo de la alanina La alanina se convierte en piruvato

Participa en el ciclo de la glucosa alanina

Catabolismo de serina La serina puede convertirse en piruvato con la serina deshidratasa, que remueve el hidroxilo y el amino.

La serina tambin puede convertirse en glicina. La enzima utiliza PLP y tetrahidrofolato, generando metilentetrahidrofolato.

cido flico

Los derivados del folato transportan unidades monocarbonadas en diferentes estados de oxidacin intermedios unidos a N-5 (formil, formimino, metilo), a N-10 (formilo) o a ambos (metileno o metenilo).

La serina, cuyos carbonos a su vez pueden obtenerse de carbohidratos (3-fosfoglicerato), es la principal fuente de unidades monocarbonadas al pool de folato

La glicina se convierte en serina o en CO2 y NH4+. El complejo de clivaje de glicina utiliza tetrahidrofolato y PLP.

PLP PLP

La glicina puede convertirse tambin en glioxilato por transaminacin o con una Daminocido oxidasa.
O H2C NH3+ Glicina O O H Glioxilato O O O Oxalato O O O

El glioxilato puede oxidarse para dar oxalato (COO-)2. ste puede formar sales de calcio insolubles en los clculos renales.

La metionina forma cisteina y -cetobutirato

Importante nudo metablico (folato, B12, PLP, SAM, homocistena)
B12

PLP PLP

Aumentos en homocistena constituyen factor de riesgo de aterosclerosis

Sntesis de S-adenosilmetionina (agente metilante y precursor de poliaminas)

Poliaminas
al inicio de la replicacin del ADN, aumenta la concentracin de ornitina decarboxilasa son catinicas se unen al ADN derivan de arginina y metionina

Catabolismo de cistena La cistena es oxidada a expensas de O2 formando cistensulfinato, el cual rinde piruvato y sulfato como productos finales.

El sulfato puede excretarse en la orina o utilizarse en la formacin de 3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato (PAPS), que se utiliza para la transferencia de sulfato a molculas biolgicas como los glicoesfingolpidos.

Un importante destino de la cistena es la taurina (+H3NCH2CH2SO3-), que forma parte del taurocolato de las sales biliares.

Otro importante destino de la cistena es el glutatin o -glutamilcisteinilglicina.

Sntesis de glutatin

FUNCIONES DEL GLUTATIN concentracin intracelular: 5-10 mM mantiene los tioles o sulfhidrilos proteicos reducidos sustrato de la glutarredoxina en la sntesis de desoxirribonucltodos detoxificador de perxidos y otras especies reactivas del oxgeno y del nitrgeno 2 GSH + H2O2 GSSG + H2O glutatin peroxidasa, selenoenzima GSSG + NADPH NADP+ + 2 GSH glutatin reductasa se conjuga con diferentes molculas (xenobiticos) para aumentar su solubilidad transporte de aminocidos (ciclo del -glutamilo)

La fenilalanina y la tirosina rinden fumarato y acetil-CoA

El proceso comienza con la fenilalanina hidroxilasa

La tetrahidrobiopterina no proviene de una vitamina, puede sintetizarse a partir de GTP.

Las deficiencias genticas en la fenilalanina hidroxilasa llevan a la fenilcetonuria

Retardo mental. La acumulacin de fenilalanina depleta de cetoglutarato por transaminacin. Esto compromete el ciclo de Krebs y el metabolismo aerbico del cerebro. Se encuentra fenilpiruvato, fenilacetato y fenillactato en la orina. Se debe suplementar la dieta con tirosina y restringir la fenilalanina. Debido a los fenilcetonricos, las bebidas con aspartamo (LAspartil-L-fenilalanina metil ster) tienen el rtulo "contienen fenilalanina".

Las deficiencias en la homogentisato dioxigenasa causan la alcaptonuria, en que la orina se vuelve negra por la oxidacin del metabolito a un producto similar a la melanina.

La alcaptonuria por deficiencia de homogentisato dioxigenasa ilustra el concepto de:

Errores innatos del metabolismo Archibald Garrod

Desrdenes hereditarios causados por defectos en una enzima especfica que resultan en alteraciones en determinada va metablica.

Errores innatos del metabolismo Archibald Garrod (1857-1936) Fue el primero en conectar una enfermedad con las leyes de Mendel y con una alteracin metablica. Propuso el concepto de "errores innatos del metabolismo". Sus observaciones se refirieron inicialmente a la enfermedad alcaptonuria.

Todas las enzimas marcadas con rojo originan errores innatos del metabolismo, incluida la fenilcetonuria.

La metionina, la valina, la treonina y la isoleucina rinden propionilCoA

El propionil-CoA proviene de la degradacin de la metionina, isoleucina, valina, treonina, cidos grasos de cadena impar y cadena lateral del colesterol. Es convertido en succinilCoA por la propionil-CoA carboxilasa (biotina), la epimerasa y la metilmalonilCoA mutasa (B12)

Deficiencias en las enzimas de la diapostiva anterior, as como en el metabolismo de B12, pueden contribuir a cetoacidosis y, en casos raros, a enfermedades graves.

Metilmalonil-CoA mutasa

La acidemia metilmalnica por deficiencia de metilmalonil-CoA mutasa es otro error innato del metabolismo

B12

CULPABLE O INOCENTE? La historia de Patricia Stallings

En 1989, en Missouri, EEUU, Patricia Stallings le da la mamadera a su beb Ryan. Como el beb se enferma, vomita y est letrgico, lo lleva al hospital. Al beb le hacen anlisis y detectan etilenglicol en su sangre, un componente de los anticongelantes. Como el mdico sospecha que Patricia quiso envenar al beb, los separan y ponen al beb a cargo de otra familia. Tres meses ms tarde, Patrica visita a su beb y le da una mamadera. Das ms tarde, el beb se muere y Patricia es arrestada y encontrada culpable. Argumentan haber encontrado trazas de etilenglicol en la mamadera. Sin embargo, en el momento de ser arrestada, Patricia estaba embarazada de otro beb. Luego de nacer, al beb le encuentran la enfermedad acidemia metilmalnica. Los bioqumicos de la Universidad de St. Louis se interesan por el caso y analizan la sangre de Ryan. Encuentran altas concentraciones de cido metilmalnico, un producto del catabolismo de isoleucina y valina, as como altas concentraciones de cetonas. No encontraron etilenglicol. Reanalizando los datos iniciales, ven que los laboratorios haban atribuido etilenglicol a componentes desconocidos. Patricia Stallings fue liberada.

Los aminocidos de cadena ramificada (valina, isoleucina y leucina) son degradados principalmente en el msculo, en la mitocondria. Su oxidacin permite obtener mucha energa. Participan una transaminasa y un complejo cetocido deshidrogenasa similar a los complejos de piruvato y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (TPP, FAD, NAD, lipoato, CoA).

Esta deshidrogenasa para los -cetocidos de cadena ramificada falla en la enfermedad de la orina del jarabe de maple.

La valina y la isoleucina forman propionilCoA, y ste succinil-CoA. La leucina forma -hidroxi--metilglutarilCoA (HMGCoA). ste es un intermediario de la sntesis de esteroides en el citosol, pero la degradacin de aminocidos ocurre en la mitocondria y las reservas no se mezclan.

La leucina es totalmente cetognica

La lisina es totalmente cetognica

Del triptofano se obtiene acetil-CoA y piruvato. Parte de los metabolitos pueden ser desviados hacia la formacin de nicotinato, precursor de NAD(P).

El primer paso en la degradacin del triptofano es catalizado por una enzima heptica, la triptofano dioxigenasa. Los dos tomos de oxgeno (O2) se incorporan al sustrato. La enzima tiene un grupo hemo.

Concentracin plasmtica de aminocidos determinada en una persona sana, en reposo y durante ejercicio fsico intenso A m inocido Reposo E jercicio
A lanina A rginina A spartato Cistina Fenilalanina G lutam ato G lutam ina G licina Histidina Isoleucina Leucina Lisina M etionina P rolina S erina Treonina Tirosina V alina (M ) 313 82 14 57 55 91 520 209 88 66 128 174 27 177 113 83 51 215 (M ) 378 85 13 ND 54 94 ND 203 90 56 105 172 26 ND 112 80 55 174

Conversin de aminocidos a productos especializados

Molculas derivadas de aminocidos

Dopamina, norepinefrina y epinefrina Etanolamina, colina, acetilcolina y betana Melanina Creatina Glutatin xido ntrico Poliaminas Selenocistena Esfingosina Serotonina y melatonina Histamina Hormonas tiroideas S-adenosilmetionina Carnitina Porfirinas -aminobutirato (GABA) Coenzima A NAD (en parte) Taurina Carnosina

Varias aminas de importancia biolgica se producen a partir de aminocidos por descarboxilacin

tirosina glutamato triptofano histidina ornitina dopamina norepinefrina adrenalina -aminobutirato (GABA) serotonina histamina poliaminas

Catecolaminas
Derivan de la tirosina Su nombre promueve del catecol

HO HO

Dopamina
sistema nervioso central (Sustancia Nigra)

Noradrenalina
principal neurotransmisor de sistema simptico posganglionar

Adrenalina
mdula suprarrenal

Sntesis
Primero se hidroxila la tirosina a dopa con una enzima similar a la fenilalanina hidroxilasa que utiliza tetrahidrobiopterina. Luego se descarboxila la dopa a dopamina con una descarboxilasa que utiliza PLP.

En la mdula adrenal, la dopamina se hidroxila a norepinefrina (noradrenalina) y se metila a expensas de AdoMet (SAM).
Luego de la sntesis,se empaquetan en vesculas.

Parkinson degeneracin de sustancia nigra y locus coeruleus del cerebro temblores inducida por consumo de la droga MPTP (metilfeniltetrahidropiridina) disminucin de la dopamina secretada mejora con la administracin de anlogos de DOPA

Epinefrina o adrenalina
Ante una situacin de estrs, una neurona acetilcolinrgica promueve la liberacin de calcio intracelular a nivel de la mdula adrenal y activa la liberacin de los grnulos cromafines. La adrenalina se libera al torrente sanguneo.

"pelear o salir volando"

Las catecolaminas se unen a dos tipos de receptores, los receptores - y -adrenrgicos. Los receptores adrenrgicos son clsicos receptores serpentina que acoplan con protenas G intracelulares.
Receptores 1 Abren canales de Ca2+ Receptores 2 Se une a Gi, inhibe a la adenilato ciclasa Receptores 1 Activan a Gs, activando a la adenilato ciclasa Receptores 2 Activan a Gs, activando a la adenilato ciclasa

EFECTOS METABLICOS DE LA ADRENALINA

Hgado (2):
Glucogenolisis, glucogenognesis Gluconeognesis

Msculo (2):
Glucogenlisis, glucogenognesis Glucolisis

Tejido Adiposo (1):

Liplisis glucagn, insulina

OTROS EFECTOS FISIOLGICOS Msculo liso vascular

Vasos de msculo esqueltico (2): Relajacin Vasos de piel, ap. digestivo (1y 2): Contraccin

Msculo liso bronquial (2): Relajacin Miocardio (1) Frecuencia card Fuerza contractil

En respuesta al estrs, la corteza suprarrenal secreta glucocorticoides como el cortisol, una hormona esteroidea que induce la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (enzima que cataliza la conversin de noradrenalina a adrenalina)

Catabolismo de catecolaminas
Adrenalina O2 H2O H3CO OH Noradrenalina COMT (AdoMet) MAO OH O C H Ac. Vanillilmandlico (Ac. hidroxiindolactico) C OH O2 H2O

catecolamina O-metil transferasa monoamino oxidasa los inhibidores de la MAO se usan como antidepresivos

Encuentre usted las diferencias...

Adrenalina

Meta anfetamina

Noradrenalina

Anfetamina

Histamina
Sntesis: terminales nerviosas clulas enterocromafines de la pared gstica

EFECTOS FISIOLGICOS DE LA HISTAMINA A nivel gstrico Estimula la secrecin de HCl SNC Neurotransmisor Sitio de Inflamacin Vasodilatacin

se libera en grandes cantidades en la respuesta alrgica

cimetidina: antagonista de receptores gstricos H2 se utiliza para tratar lceras ppticas

Serotonina (5hidroxitriptamina)
Se sintetiza a partir de triptofano en el sistema nervioso central y tambin en varios otros tejidos (plaquetas y tracto gastrointestinal)

La serotonina interacciona con receptores especficos. La mayora de los receptores estn acoplados a protenas G que afectan las actividades de adenilato ciclasa o fosfolipasa C. Uno de los receptores es un canal inico.

A nivel del sistema nervioso central, las neuronas serotoninrgicas recapturan la serotonina liberada en las sinapsis a travs de un sistema de recaptacin (uptake) activo. La funcin del antidepresivo Prozac es inhibir el proceso de recaptacin, lo cual prolonga la vida media de la serotonina espacio intersinptico.

"lava tu tristeza"

La melatonina se produce en la glndula pineal y en la retina, que tienen la enzima N-acetiltransferasa necesaria. Aumenta la sntesis en la oscuridad y disminuye durante el da. Induce el sueo y regula el ritmo circadiano.

cido -aminobutrico (GABA)

Sntesis Sistema nervioso central A partir de glutamato (glutamato decarboxilasa) Funcin Neurotransmisor inhibitorio El receptor es un canal aninico
GABA

Glutamato

PLP CO2

xido ntrico (.NO) un radical libre mensajero celular!

Se sintetiza a partir de la arginina con la enzima xido ntrico sintasa Premio Nobel 1998 a Furchgott, Murad e Ignarro Ignarro visit dos veces Uruguay Mensajero celular Factor de relajacin vascular derivado del endotelio Nitritos (nitroglicerina) y sildenafil (viagra) Inmunomodulador y neurotrasmisor

Creatina
Amortiguador de energa en el msculo esqueltico. En una carrera de 100 m, en los primeros 4 segundos se utiliza la fosfocreatina para regenerar el ATP. fosfocreatina + ADP + H+ creatina + ATP Deriva de glicina, arginina y metionina (AdoMet). Forma espontneamente creatinina, la cual se excreta en la orina en cantidades constantes que dependen de la masa muscular corporal. La creatinina se utiliza para normalizar los valores de metabolitos en la orina, as como indicador de la funcin renal.