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Conceptos Actuales Artculo de revisin N Engl J Med 366; 3 nejm.

250 org 19 de enero 2012 Resultados cognitivos y neurolgicos despus de la ciruga de bypass coronario de la arteria Ola Selnes A., Ph.D., Rebecca F. Gottesman, MD, Ph.D., Maura A. Grega, RN, MSN, William A. Baumgartner, MD, Scott L. Zeger, Ph.D., y Guy M. McKhann, M.D. Los pacientes que se refiere a procedimientos de revascularizacin coronaria son mayor y son propensas a tener enfermedades vasculares extracardacas ms amplia que los mencionados para los procedimientos de este tipo en el pasado. A pesar de estas tendencias, la mortalidad las tasas de derivacin de la arteria coronaria (CABG), sin los procedimientos concurrentes, han seguido declive.1 Sin embargo, los resultados adversos neurolgicos, incluyendo disminucin de tiempos y cognitivo, siguen siendo una preocupacin importante para estos pacientes de edad avanzada. El desarrollo de estrategias para reducir la incidencia de enfermedades neurolgicas postoperatorio eventos se ha visto obstaculizada por la falta de una clara comprensin de la fisiopatologa de esos resultados. Debido en parte a la suposicin de que los eventos adversos neurolgicos se relacionan especficamente con el uso de circulacin extracorprea cardiopulmonar, tcnicas de Se desarrollaron para la realizacin de bypass coronario sin el uso de cardiopulmonar pasar por alto (es decir, la ciruga sin bomba). Sin embargo, los ltimos grandes estudios prospectivos y aleatorizados comparar la tasa de resultados neurolgicos adversos despus de la convencional, con bomba la ciruga con la tasa despus de la ciruga sin bomba no han mostrado una reduccin significativa del riesgo asociado con el uso de fuera de la bomba ciruga2-4 En consecuencia, los esfuerzos para reducir la incidencia de lesin neurolgica postoperatoria han comenzado a centrarse en patientrelated factores de riesgo, tales como el grado de aterosclerosis de la aorta, las arterias cartidas, y el cerebro, en lugar de relacionada con el procedimiento quirrgico variables.5 Aunque ms centros ahora utilizan deteccin preoperatoria y perioperatoria para identificar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, y para modificar las tcnicas quirrgicas de acuerdo con la resultados de dicho examen, este enfoque no es todava el nivel de care.6 No es de extraar, las tasas de resultados adversos neurolgicos varan considerablemente entre las instituciones. En esta revisin, se discute la fisiopatologa de los resultados de un derrame cerebral y cognitivo declive despus de la CRM como se practica actualmente, as como nuevas estrategias para la reduccin de la tasa de tales eventos. Carrera

Incidencia y diagnstico A pesar de la creciente prevalencia de la enfermedad aterosclertica en pacientes sometidos a CABG, la incidencia de accidente cerebrovascular despus de la CRM ha disminuido en la ltima dcada, con un estudio reciente reporte una tasa global de ictus del 1,6% despus de aislado CABG.7 Carrera tasas varan, dependiendo de los riesgos subyacentes de la poblacin de pacientes, as como sobre la definicin de accidente cerebrovascular. Frecuencias estimadas se increment por un factor de 10 cuando se infarto radiogrfica est incluido en la definicin de accidente cerebrovascular, y el uso de magntico resonancia magntica (RM) en lugar de los resultados de tomografa computarizada en mayores tasas de radiolgica de infarto. Estos infartos radiogrficos no son siempre acompaados por dficits clnicos. Adems, los dficits ms sutiles de accidente cerebrovascular a menudo no se diagnostica en el perodo perioperatorio, ya que los pacientes a menudo se experimenta el dolor o la estn recibiendo medicamentos o sedantes, que pueden enmascarar neurolgicos sutiles signos. En otros casos, porque perioperatoria golpes no se limita necesariamente a una sola vascular territorio, los dficits no pueden seguir las presentaciones tpicamente asociados con el accidente cerebrovascular en un no-quirrgico la creacin. Fisiopatologa El mecanismo tradicionalmente invocada de infarto cerebral ocurren durante la ciruga cardaca es el de macroembolizacin o microembolizacin. Ms datos recientes sugieren, sin embargo, que la hipoperfusin y la respuesta inflamatoria sistmica tambin puede la presuncin de fuentes de injury.8 neurolgico Hasta la fecha, mayora de las adaptaciones en la tcnica quirrgica se han centrado en la reduccin de la carga emblica, con la supuesto de que este es el mecanismo principal por el cual se produce una lesin neurolgica. Es probable, sin embargo, que otros mecanismos de lesin se trata, posiblemente en conjuncin con la embolizacin. Las personas con hipertensin crnica pueden estar expuestos a relativa hipotensin intraoperatoria en el cerebro si su la presin arterial se mantiene a una normal o ligeramente bajo nivel durante la ciruga, por lo que a stos riesgo de una cuenca stroke.9, 10 En muchos casos, sin embargo, lesin neurolgica se debe a una combinacin de estos factores. Caplan y Hennerici han propuesto que la combinacin de hipoperfusin y microembolizacin

aumenta el riesgo de lesin neurolgica debido al lavado con disminucin de emboli.11 Debido de los mecanismos que subyacen probablemente multifactorial accidente cerebrovascular despus de la CRM, las estrategias de prevencin puede ser necesario que se dise no slo para evitar la liberacin excesiva de mbolos (por ejemplo, a partir de sujecin de un enfermo particularmente parte de la aorta), sino tambin para evitar relativa hipotensin o una respuesta inflamatoria sistmica. Relacionados con el paciente Factores Asociados con la morbilidad neurolgica La edad avanzada, antecedentes de accidente cerebrovascular, y la historia de la hipertensin y la diabetes son cada uno de los predictores de la tasa de complicaciones neurolgicas, incluyendo accidente cerebrovascular, 12,13, junto con otros factores de riesgo que Se han identificado (Tabla 1). Los mecanismos de estas asociaciones estn probablemente relacionados con la salud de los vasos sanguneos, tanto los que rodean el corazn y los del cuello y el cerebro. Las personas con hiperlipidemia crnica y la diabetes pueden tener placa en la aorta, por ejemplo, aumentando el riesgo de una embolia perioperatoria al cerebro si que porcin de la aorta enferma se sujetaron. Anemia tambin est fuertemente asociada con el riesgo de efectos adversos resultados perioperatorios y postoperatorios, incluyendo stroke.23 Estos factores no slo puede afectar a ataque que se produce durante el intraoperatorio perodo, pero tambin puede afectar o provocar un accidente cerebrovascular con un aparicin en el postoperatorio (que representa de hasta dos terceras partes de todos los accidentes cerebrovasculares perioperatorios) .7 La fibrilacin auricular postoperatoria es una gran macroembolic causa de accidente cerebrovascular, lo que tiende a presentar ms tarde durante la hospitalizacin, despus de un intervalo con el postoperatorio normal status.14 neurolgico Con la creciente disponibilidad de la resonancia magntica, ms se ha puesto nfasis en preoperatorio subclnica enfermedad vascular del cerebro como un potencial predictor de la tasa de complicaciones neurolgicas. En un estudio con pacientes que se sometieron a RM cerebral antes de bypass coronario, los que tienen pequeas (a menudo subclnico) infartos han aumentado las tasas de accidente cerebrovascular clnica (5,6%, frente a 1,4% entre los pacientes con preoperatorios normales exploraciones de resonancia magntica), con la creciente tasa

a ms de 8% entre los pacientes con mltiples infartos cerebrales antes de surgery.16 No slo son crnicas de la materia blanca y la enfermedad isqumica de edad infartos comunes en los candidatos para ciruga, pero el nuevo dficit en la difusin de la imagen ponderada han sido identificados antes de la ciruga en el 4,5% de los pacientes, la mayora probablemente debido a la reciente cardaca catheterization.24 Aunque la ciruga sin CEC se ha desarrollado en parte con el objetivo de reducir las complicaciones neurolgicas, mltiples ensayos aleatorios no han mostrado disminucin de las tasas de accidente cerebrovascular postoperatorio con este procedimiento (Tabla 2). En otros no aleatorizado, estudios, la ciruga sin CEC se asoci con una menor las tasas de golpes iniciales, pero con tasas similares de retras stroke.15 Los mecanismos de accidente cerebrovascular despus de dentro y fuera de la bomba de la ciruga por lo tanto puede ser ligeramente diferente. El hallazgo de que las tasas de ictus son similares, sin embargo, compatible con el concepto de que relacionada con el paciente factores, incluyendo la carga arteriosclertica, son ms predictores importantes del riesgo de accidente cerebrovascular que es el tipo de ciruga. Prevencin del accidente cerebrovascular Un cambio importante en las estrategias para prevenir efectos adversos eventos neurolgicos despus de la ciruga cardaca ha sido individualizar el manejo quirrgico de las estrategias para pacientes de alto riesgo. Otro de los cambios en los ltimos 10 aos es el uso ya prcticamente en todas partes del medicamentos de estatinas entre los pacientes sometidos a CABG. El papel de las estatinas en el riesgo de complicaciones postoperatorias resultados cognitivos adversos accidente cerebrovascular y sigue siendo controvertida, y la evidencia sobre el efecto de el uso de estatinas se limita a los estudios observacionales. Un reciente estudio sugiere que la combinacin de un preoperatorio estatinas y bloqueadores beta puede reducir el riesgo de postoperatorio stroke.30 La aspirina tambin es utilizado con frecuencia por los pacientes sometidos a CABG. Es seguro cuando se administra durante el primeras 48 horas despus de la CRM, y se asocia con un menor riesgo de complicaciones postoperatorias stroke.31 El uso de aspirina antes de la ciruga ha sido ms controvertido. Aunque el uso de aspirina preoperatoria no parecen reducir el riesgo de postoperatorio cerebrovasculares

eventos, se ha asociado con menor en el hospital mortality.32 Evaluacin del corazn y la aorta Ms centros mdicos ahora usan intraoperatoria epiaortic ecografa en un intento de determinar la ubicacin y la gravedad de la placa artica, pero esta enfoque todava no se utiliza universalmente. Resultados de las epiaortic ecografa se puede utilizar para modificar intraoperatorias decisiones acerca de pinzamiento artico la colocacin y el ascendente cnula artica site.33 Los datos de los ensayos aleatorios an no estn disponibles, pero los estudios observacionales han demostrado menor de accidentes cerebrovasculares las tasas cuando la toma de decisin quirrgica fue guiado por los resultados de epiaortic scanning.7, 33 Rutina de la arteria cartida de deteccin La ecografa dplex de la arteria cartida es ahora realizada de forma rutinaria en los pacientes antes de someterse a CABG. Estenosis considerable (> 60%) se encuentra en 7 a 12% de los pacientes, dependiendo de la edad group.34 Lo que queda claro es cmo los resultados de preoperatorio la arteria cartida de deteccin puede ser utilizado para modificar el manejo quirrgico. Un estudio reciente aleatorizado estudio ha demostrado un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular entre los pacientes sometidos a la cartida combinado la endarterectoma y la CABG, en comparacin con pacientes con un grado similar de estenosis de la cartida sometidos a CABG alone.17, no hay ningun ensayos aleatorios que comparan los resultados para los pacientes que se someten a endarterectoma carotdea antes de ciruga coronaria a aquellos para los pacientes que se someten combinados cartida la endarterectoma y la ciruga coronaria. Por ahora, la estrategia para el tratamiento de los pacientes que tienen tanto la cartida arteria y la enfermedad de la arteria coronaria depende del caractersticas del paciente individual y el grado de urgencia de la DAC. Monitorizacin intraoperatoria del sistema nervioso central Sistema Monitoreo con espectroscopia de infrarrojo cercano tiene un papel potencial en la evaluacin de la oxigenacin del tejido cerebraly la adecuacin de la perfusin, aunque persuasiva datos de los ensayos clnicos aleatorios son an le falta. Medicin de la combinacin de

sangre venosa y arterial con el uso de nearinfrared la espectroscopia puede proporcionar informacin sobre la autorregulacin de la sangre cerebral flow.35 Desaturacin de la oxigenacin cerebral puede ocurrir ya sea durante la ciruga dentro o fuera de la bomba-y, en observacin estudios, se ha asociado con un aumento de la frecuencia de complicaciones neurolgicas, 36 incluyendo un mayor riesgo de principios decline.37 cognitiva Los estudios Doppler Transcraneal tambin puede tener un papel en el monitoreo intraoperatorio de pacientes sometidos a CABG, por microembolias de la aorta, en la forma de aterombolos, grasa, o incluso el aire, se puede detectar por medio de esta tcnica de imagen. Sin embargo, su utilidad clnica sigue siendo limitado, ya que la embolia detectada por Doppler transcraneal seguimiento no parecen tener claro neurolgica consequences.38 Implicaciones de la Gestin Carrera contina siendo una complicacin importante de la de lo contrario exitosos procedimientos quirrgicos cardacos. Modelos de prediccin para el accidente cerebrovascular han estado disponibles durante algn tiempo, pero 13 surgicalmanagement individualizada estrategias basadas en el preoperatorio o evaluacin perioperatoria slo se han hecho ampliamente utilizado en un esfuerzo para reducir este grave outcome.7 neurolgico, de 39 aos desde el preoperatorio para el perodo postoperatorio, el cuidado de los pacientes sometidos a CABG es an muy lejos de ser estandarizados. Aunque el uso de procedimientos de deteccin tales el escaneo epiaortic puede ser normal en un momento dado institucin, todava existe una amplia variacin entre las instituciones en el uso de tales procedimientos. El deterioro cognitivo El mtodo ms comnmente utilizado de evaluacin de los pacientes para el declive cognitivo despus de la ciruga cardaca es las pruebas neuropsicolgicas. Esto implica tpicamente la administracin de una batera de pruebas, antes y despus ciruga, que examinan varios dominios cognitivos, incluyendo la memoria, atencin, lenguaje, ejecutivo funciones y velocidad del motor. A pesar de estas pruebas permite detectar incluso los cambios sutiles en el rendimiento cognitivo, ahora es cada vez ms evidente

que la incidencia de corto y largo plazo el deterioro cognitivo despus de la CRM ha sido muy sobreestimado, debido a la falta de un uniforme definicin de lo que el deterioro cognitivo, la utilizacin inapropiada de los mtodos estadsticos, y una falta de de grupos de control. La mayora de los estudios de investigacin de la incidencia de corto plazo, el deterioro cognitivo despus de la CRM asume que cualquier disminucin postoperatoria fue especficamente relacionada con el uso de circulacin extracorprea y por lo tanto no incluyen grupos de control. En cambio, la incidencia de deterioro cognitivo se estim sobre la base de criterios arbitrarios tales como "Disminucin del 20%, el 20% de las pruebas." Ahora es claro que la inclusin de grupos de comparacin con perfiles de riesgo de enfermedad cerebrovascular que son similares a los de los pacientes que han sufrido CRM es fundamental para determinar si postoperatoria el deterioro cognitivo es debido a los eventos quirrgicos, a diferencia de condiciones coexistentes. Por lo tanto, contempornea Los estudios han incluido grupos de control, como los pacientes con o sin factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular que no han sufrido la ciruga cardaca, 40 pacientes que han sufrido intervencin coronaria percutnea, de 41 aos a los que han sido sometidos a la ciruga sin bomba, de 42 aos y aquellos que han sufrido no cardiaca surgery.43 lugar que el uso de puntos arbitrarios de corte para el descenso, estos estudios han comparado el grado de cambio del preoperatorio con el rendimiento cognitivo postoperatorio, como una variable continua, entre el CABG grupo y el grupo de control. El estado cognitivo preoperatoria Un hallazgo importante para la comprensin de la dinmica de cambio cognitivo en el contexto de by-pass la ciruga es la evidencia de que un considerable proporcin de los candidatos a CABG se han deteriorado el rendimiento cognitivo, incluso antes surgery.44 El frecuencia de deterioro cognitivo preoperatorio Se ha informado que van desde 20 a 46%, con edad, la presencia o ausencia de hipertensin, y la educacin el nivel de ser predictores de la lnea de base cognitiva

performance.45 estudios de resonancia magntica preoperatoria han Tambin documentado una alta prevalencia de pequeos vasos cardiopata isqumica, los infartos lacunares, y otros anomalas cerebrales, 16,24,46 y en pacientes con tales las alteraciones preexistentes de imgenes o cognitivas deterioro se ha demostrado que tienen peor postoperatorio resultados cognitivos que los pacientes con preoperatoria normal, findings.16, de 47 aos preoperatoria deterioro cognitivo por lo tanto puede ser un sustituto marcador para el grado de subyacente cerebrovasculares enfermedad. Debido a que pre-existente, sin diagnosticar infartos silentes y la enfermedad de pequeos vasos son de riesgo factores de riesgo para resultados adversos neurolgicos, tiene ha propuesto que las pruebas cognitivas preoperatoria puede ser un medio rentable de la identificacin de alto riesgo patients.48 A corto plazo el deterioro cognitivo postoperatorio A corto plazo el deterioro cognitivo general, despus de la CRM se refiere a los cambios en el rendimiento cognitivo observado hasta varias semanas despus de la ciruga. Resultados a partir de estudios que han incluido a los grupos de comparacin con la enfermedad de la arteria coronaria indican que, aunque deterioro cognitivo leve se produce en algunos pacientes, no hay diferencias sustanciales en el grado a corto plazo el cambio cognitivo despus de la CRM, en comparacin con el que despus de intervenciones cardiacas que hacen no implica cardiopulmonar bypass.41, 42 leves post-operatorio el deterioro cognitivo tambin se ha informado despus de la ciruga no cardiaca lleva a cabo mientras el paciente estaba bajo anestesia general, 49 sugiriendo que cuando a corto plazo, disminucin postoperatoria producirse despus de la CRM, no es especfico para el uso de bypass cardiopulmonar. Los factores de riesgo para el deterioro cognitivo despus de que ambos la ciruga cardaca y no cardaca incluyen la edad avanzada y los factores de riesgo cerebrovascular de la disease.50 fisiopatologa de la declinacin cognitiva transitoria despus la ciruga cardaca y no cardaca sigue siendo poco entendido. Micrombolos liberado durante la ciruga han sido ampliamente asumido que el principal causar, pero pocos estudios han demostrado una correlacin robusta entre el nmero de embolias y cognitivo

outcomes.38 Existe alguna evidencia de que la sistmica respuesta inflamatoria asociada con el el uso de bypass cardiopulmonar tambin puede jugar un papel, pero la falta de una asociacin entre los niveles de los marcadores inflamatorios y los resultados cognitivos sugiere que puede haber otras explicaciones para postoperatoria changes.51 cognitiva ha sido la hiptesis de que los efectos no especficos de ciruga mayor, incluyendo el dolor post-operatorio, medicamentos, y trastornos del sueo, tambin puede contribuir factors.52 La mayora de los pacientes en los que los nuevos sntomas cognitivos se desarrollan durante el postoperatorio inmediato periodo pueden estar seguros de que estos sntomas por lo general resolver dentro de 1 a 3 meses. Algunos pacientes tienen un sentido subjetivo de la cognoscitiva postoperatoria deterioro que no puede ser detectada por normalizado las pruebas neuropsicolgicas. Esta auto-reportado los sntomas cognitivos ms comunes involucran la memoria, a diferencia de otros aspectos de la cognicin. Los intentos para explicar la causa de la memoria subjetiva problemas se han centrado en los factores psicolgicos, incluyendo la ansiedad, la depresin y los estilos de afrontamiento, pero otras explicaciones tambin han sido proposed.53 A largo plazo el deterioro cognitivo postoperatorio Un estudio de Newman y sus colegas, publicado en 2001, mostr que 5 aos despus de la CRM, el 41% de su los pacientes tuvieron un desempeo cognitivo que fue inferior que su lnea de base performance.54 Este hallazgo la atencin se centr en la posibilidad de que cognitiva disminucin puede ocurrir varios aos despus de la ciruga. La estudio no incluy a ningn sujeto de control, y su conclusiones reforzado conceptos errneos generados por los anteriores estudios no controlados sugieren que la el deterioro cognitivo despus de la CRM no slo es muy comn pero tambin est especficamente relacionado con el uso de bypass cardiopulmonar. Con posterioridad a largo plazo estudios de seguimiento que comparan los resultados despus de la CRM con los de los controles no quirrgicos no han confirmado esta hiptesis, sino que han demostrado que incluso los pacientes no quirrgicos con coronaria diagnosticada enfermedad de las arterias tienen un grado de deterioro cognitivo a finales

que es similar a la disminucin de los pacientes sometidos a bypass coronario (fig. 1) .40 Los estudios que comparan resultados cognitivos tras CRM, con las posteriores la ciruga sin bomba han mostrado el deterioro cognitivo tarde en ambos grupos, lo que sugiere que, aunque un cierto grado de disminucin tarde se produce, parece estar relacionada a otros mecanismos que cardiopulmonar bypass.55 En concreto, el riesgo de declive cognitivo despus de procedimientos de revascularizacin coronaria parece se relaciona ms estrechamente con el grado de preoperatorio enfermedad cerebrovascular que a la quirrgica procedimiento en s mismo. Dado que muchos de los candidatos IDAC tiene pruebas IRM de infarto cerebral incluso antes de la ciruga, 16 es probable que la cognitiva tarde decremento ya se ha informado en la literatura est relacionada con la progresin de la subyacente cerebrovasculares enfermedad. Si este es el caso, ms consistente control postoperatorio de los factores de riesgo modificables para la enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, as como el uso de agentes hipolipemiantes y beta-bloqueantes, podra reducir el riesgo a largo plazo los cambios cognitivos. 56 Aunque el hallazgo de finales cognitivo leve declive despus de la CRM increment las especulaciones de que el uso de la ciruga con bomba podra aumentar el riesgo de Alzheimer enfermedad, no hay datos convincentes para apoyar esta hypothesis.57 Por el contrario, un reciente estudio observacional ha sugerido que algunos coronaria procedimientos de revascularizacin en realidad puede conferir proteccin contra la demencia futuro, en comparacin con el tratamiento mdico solo, aunque este estudio est limitado por la falta de aleatorizacin y la falta de lnea de base cognitiva assessment.58 Conclusiones Aunque la patognesis de enfermedades neurolgicas adverso eventos despus de la CRC es probablemente multifactorial, no una creciente evidencia de que los relacionados con el paciente factores de riesgo, tales como el grado de pre-existente cerebrovasculares y la enfermedad vascular sistmica, tienen una mayor efecto tanto a corto como a largo plazo secuelas neurolgicas que juegan las variables de procedimiento, tales como onpump frente a la ciruga sin bomba. Por lo tanto, el riesgo

de la declinacin cognitiva postoperatoria accidente cerebrovascular o debe no ser un factor en la eleccin del tratamiento quirrgico para enfermedad arterial coronaria. Estrategias para reducir al mnimo la incidencia de complicaciones postoperatorias disminucin de tiempos y cognitiva debera centrarse en una cuidadosa evaluacin preoperatoria de riesgo conocido factores, tales como una historia de la anemia preoperatoria o antecedentes de enfermedad cerebrovascular o infartos. El uso ms generalizado de pre y la evaluacin intraoperatoria de los factores de riesgo especficos, tales como la aterosclerosis artica ascendente, tiene ahora hizo posible individualizar el abordaje quirrgico en pacientes de alto riesgo y, potencialmente, por lo tanto reducir la incidencia de perioperatoria y posoperatoria accidentes cerebrovasculares. Otro factor de riesgo es la presencia de preoperatorio deterioro cognitivo leve. No diagnosticada leves dficits cognitivos son comunes en los candidatos a Incluso antes de la ciruga de revascularizacin coronaria y puede ser un sustituto marcador para que subyace a la enfermedad cerebrovascular. El examen cognitivo preoperatoria puede ser rentable manera de identificar estos pacientes. Aunque un cierto grado de corto plazo, el deterioro cognitivo puede ocurrir das o semanas despus de la CRC, estos cambios son por lo general leve y transitorio. Cognitivo leve declive tambin se ha observado aos despus de la CRM pero en un grado similar de disminucin tarda ha sido rezported en pacientes con enfermedad arterial coronaria que no han sido sometidos a ciruga de bypass. Tarde el deterioro cognitivo es lo ms probable en relacin a la progresin de la que subyace cardiovascular y cerebrovascular enfermedad ms que con el uso de cardiopulmonar pasar por alto. Una estrategia para minimizar el riesgo de deterioro cognitivo a finales de mayo despus de la CRM por lo tanto ser un estricto control postoperatorio de modificar factores de riesgo de enfermedad cerebrovascular, incluyendo dieta, el ejercicio, la presin arterial y el colesterol. Formas de divulgacin proporcionados por los autores estn disponibles con el texto completo de este artculo en NEJM.org. Damos las gracias a Pamela Talalay, Ph.D., y Carlos Hogue, MD, para la asistencia en la preparacin del manuscrito.