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mise au point

Les pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques : classification et dmarche diagnostique


Les pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques reprsentent un groupe complexe de maladies dont les plus frquentes sont la fibrose pulmonaire idiopathique, la pneumopathie interstitielle non spcifique ou NSIP, et la pneumopathie organise cryptognique ou COP. Une classification rigoureuse rsultant dun consensus amricano-europen de 2002 permet de sy retrouver. Cependant, le diagnostic devrait toujours tre confirm par une consultation multidisciplinaire habitue ce type de pathologie. Les consquences pronostiques et thrapeutiques pour le patient sont souvent considrables.
Rev Med Suisse 2010 ; 6 : 2222-7

T. Rochat J.-C. Pache


Pr Thierry Rochat Service de pneumologie Dr Jean-Claude Pache Service de pathologie clinique HUG, 1211 Genve 14 thierry.rochat@hcuge.ch jean-claude.pache@hcuge.ch

introduction
Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) dorigine non infectieuse reprsentent un ensemble de maladies pulmonaires trs diverses mais qui entrent souvent dans le diagnostic diffrentiel les unes des autres. Elles ont en commun de devoir tre values par le CT-scan thoracique haute rsolution, les examens fonctionnels respiratoires, lanalyse de la cellularit du liquide de lavage broncho-alvolaire (LBA), la recherche dautoanticorps dans le srum et la discussion dune ventuelle biopsie pulmonaire. Le sujet est premire vue compliqu pour le non-spcialiste, mais les efforts de classification comme celui qui est prsent la figure 1 permettent de sorienter. On distingue ainsi dune part un certain nombre de PID dorigine exogne (pneumoconioses, pneumopathies mdicamenteuses, alvolite allergique) ou lies une maladie systmique (collagnoses, sarcodose, histiocytose de Langerhans, etc.) et dautre part des PID considres comme idiopathiques, cest--dire non lies une cause externe ou une maladie systmique. Les socits savantes (American Thoracic Society/ATS et European Respiratory Society/ERS) ont publi en 2002 un document de consensus1 qui dfinit prcisment sept types de PID idiopathiques, qui apparaissent galement sur la figure 1. Ces PID idiopathiques sont caractrises chacune par leur clinique et surtout par une histopathologie diffrente. Le tableau 1 donne le nom de chacune de ces maladies dans la terminologie franaise, accompagn de son abrviation dans la terminologie anglaise. La deuxime colonne indique pour chaque entit clinique le type histopathologique selon la terminologie anglaise avec son abrviation. Plusieurs revues extensives excellentes ont t publies sur ce sujet.2,3 La complexit des pneumopathies interstitielles vient en partie de ce que ces divers types histopathologiques se retrouvent aussi dans les PID secondaires ou les PID associes aux collagnoses. Ainsi typiquement, une histologie de type UIP (usual interstitial pneumonia) ne se retrouve pas seulement dans la fibrose idiopathique, mais peut aussi se retrouver dans les diffrentes formes de collagnose, dans lasbestose, dans des pneumopathies dorigine mdicamenteuse, ou dans le stade terminal dune alvolite allergique comme lillustre la figure 2. Le tableau 2 indique les diffrentes maladies qui peuvent correspondre un mme type histopathologique.

Idiopathic interstitial pneumonia : classification and diagnostic work-up Idiopathic interstitial pneumonias represent a group of complex lung diseases among which the most frequent types are idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), idiopathic non-specific interstitial pneumonia (idiopathic NSIP), and cryptogenic organizing pneumonia (COP). Clinicians may rely on a precise classification of these diseases from an America-European consensus that has been published in 2002. However it appears that diagnosis should always be confirmed by a multidisciplinary team discussion with experience in the field. There are generally tremendous prognostic and therapeutic implications for the patient.

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Pneumopathies interstitielles diffuses (PID)

Collagnoses (Sclrodermie, PR, etc.) Pneumoconioses (asbestose, silicose) P. mdicamenteuses

PID idiopathiques

Granulomatoses Sarcodose Alvolite allergique

Histiocytose X LAM Pneumopathie osinophiles Protinose alvolaire

ALI (acute lung injury) ARDS

Fibrose idiopathique (UIP)

Pneumopathie organise cryptognique (COP)

Pneumopathie interstitielle desquamative (DIP)

Pneumopathie lymphode interstitielle (LIP)

Pneumopathie interstitielle non spcifique idiopathique (NSIP)

Pneumopathie interstitielle aigu (DAD)

Bronchiolite resp. et pneumopathie interstitielle (RB-ILD)

Figure 1. Classification des pneumopathies interstitielles diffuses


ARDS : syndrome de dtresse respiratoire aigu.

Dans cet article, nous nous proposons de revoir brivement les caractristiques des diffrentes PID idiopathiques en mettant laccent sur les plus frquentes dentre elles.
Tableau 1. Nomenclature des pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques et leurs correspondances histopathologiques
Entit clinique (Terminologie franaise/abrviations anglaises) Fibrose idiopathique (IPF) Pneumopathie interstitielle non spcifique (NSIP) Pneumopathie interstitielle aigu (AIP) Pneumopathie organise cryptognique (COP) Histopathologie (Terminologie et abrviations anglaises) Usual interstitial pneumonia (UIP) Non-specific interstitial pneumonia (NSIP) Diffuse alveolar damage (DAD) Organizing pneumonia (OP)

fibrose pulmonaire idiopathique


La fibrose pulmonaire idiopathique est la plus frquente des PID idiopathiques. Elle survient une moyenne dge de 65 ans avec une dyspne deffort dinstallation progressive. La prsence de rles fins aux deux bases (rles inspiratoires imitant le bruit du velcro) est constante. Le lavage broncho-alvolaire montre une lvation anormale des neutrophiles, gnralement de quelques pour cent seulement, associe parfois une lgre lvation des osinophiles. Dans environ 50% des cas, limage est suffisamment caractristique au CT pour que lon puisse renonTableau 2. Types histopathologiques et leurs diagnostics diffrentiels cliniques
UIP Fibrose idiopathique Collagnoses : polyarthrite rhumatode, sclrodermie, etc. Asbestose Alvolite allergique chronique Pneumopathie mdicamenteuse NSIP NSIP idiopathique Collagnoses : sclrodermie, polymyosite, polyarthrite rhumatode, etc. Alvolite allergique Pneumopathie mdicamenteuse OP Pneumopathie organise cryptognique (COP) Collagnoses : polyarthrite rhumatode, polymyosite, sclrodermie, etc. Alvolite allergique Pneumopathie mdicamenteuse Pneumopathie actinique (cancer du sein) Phase dorganisation de la pneumopathie interstitielle aigu idiopathique DAD Pneumopathie interstitielle aigu idiopathique (AIP) Acute lung injury (ALI), syndrome de dtresse respiratoire aigu (ARDS) Syndrome de pneumonie idiopathique aprs greffe de moelle

Bronchiolite respiratoire avec Respiratory-bronchiolitis-associated pneumopathie interstitielle (RB-ILD) interstitial lung disease (RB-ILD) Pneumopathie interstitielle desquamative (DIP) Pneumopathie interstitielle lymphocytaire (LIP) Desquamative interstitial pneumonia (DIP) Lymphoid interstitial pneumonia (LIP)

Pneumopathie interstitielle de type UIP (usual interstitial pneumonia)

Fibrose idiopathique Polyarthrite rhumatode Sclrodermie Polymyosite etc.

Asbestose

Alvolite allergique stade chronique

Pneumopathie mdicamenteuse

LIP Pneumopathie interstitielle lymphocytaire (LIP) idiopathique Collagnoses : syndrome de Sjgren, etc. Immunodficience : VIH, immunodficience commune variable RB-ILD Bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle (RB-ILD) DIP Pneumopathie interstitielle desquamative (DIP)

Figure 2. Reprsentation schmatique du diagnostic diffrentiel du type histologique : usual interstitial pneumonia (UIP)

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cer une biopsie pulmonaire pour vrifier le diagnostic. Il sagit dopacits rticulaires avec paississement des septa interlobulaires prdominant aux bases et en priphrie. Ces opacits ralisent souvent un aspect pseudo-kystique dit en rayon de miel dans les rgions sous-pleurales, aspect qui est caractristique de la maladie. A linverse, les opacits dites en verre dpoli sont rares. Lensemble conduit une perte de volume des lobes infrieurs et une distorsion des scissures, ainsi qu des bronchiolectasies et bronchectasies de traction. Dans une bonne proportion des cas, les images radiologiques ne sont pas assez caractristiques pour quun diagnostic puisse tre retenu sans devoir recourir une biopsie pulmonaire. Limage histopathologique est alors celle dune usual interstitial pneumonia UIP comme illustre sur la figure 3. Mme document par la biopsie, le diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique ne pourra tre retenu que si une asbestose (anamnse, recherche de corps asbestosiques dans le LBA), une pneumopathie mdicamenteuse ou une collagnose auront t exclues. Il nexiste pas de traitement efficace de la fibrose pulmonaire idiopathique actuellement. On recommande gnralement un essai thrapeutique combinant de la prednisone (0,2 mg/kg/j), de lazathioprine (1,5 2 mg/kg/j) et de la N-actylcystine (3 x 600 mg/j). De nombreux essais contrls utilisant des substances telles que le gamma-interfron, le bosentan, la pirfnidone, ltanercept ont t rcemment conduits avec des rsultats ngatifs ou trs mitigs.4 Chez les patients de moins de 65 ans, une valuation en vue dune transplantation pulmonaire doit tre rapidement discute. Plusieurs travaux rcents attirent lattention sur la frquence augmente de maladie coronarienne dans la fibrose pulmonaire idiopathique.5 Par ailleurs, certains cas peuvent aller de pair avec une hypertension pulmonaire prcapillaire hors de proportion avec lhypoxmie cause par la maladie.6 Enfin, parfois peut survenir une exacerbation aigu de la maladie et cette situation trs particulire fait lobjet dun autre article dans ce mme numro de la Revue Mdicale Suisse.

pneumopathie interstitielle non spcifique (nsip) idiopathique


Contrairement ce que son nom pourrait suggrer, la NSIP idiopathique nest pas un fourre-tout ou une entit mal dfinie, mais bien une maladie que des travaux rcents cherchent bien individualiser. Ainsi, un groupe dexperts a rcemment tent de prciser les contours de cette affection.7 Par rapport la fibrose pulmonaire idiopathique, la NSIP idiopathique survient en moyenne plus tt dans la vie (45 50 ans), les signes gnraux sont plus frquents (par exemple perte de poids) et les rles fins lauscultation sont un peu moins constants. Le dbut est moins insidieux, mais dans certains cas le dlai jusquau diagnostic peut prendre de nombreux mois. Contrairement la fibrose idiopathique, le LBA peut montrer une augmentation anormale des lymphocytes dans la moiti des cas. Le CT haute rsolution peut montrer des opacits rticulaires qui, comme dans la fibrose idiopathique, prdominent aux bases, ainsi que des bronchectasies et bronchiolectasies de traction. A la diffrence de la fibrose idiopathique cependant, les images en verre dpoli sont frquentes (44% des cas dans la srie mentionne plus haut) alors que les images en rayon de miel sont rares (5% des cas). La prsence de bronchiolectasies de traction au sein de plages de verre dpoli est caractristique et doit faire voquer le diagnostic. La distribution des lsions peut prdominer dans les zones priphriques, comme dans la fibrose idiopathique, mais dans plus de la moiti des cas elle est au contraire diffuse ou centrale et on note mme dans 21% des cas une pargne des rgions sous-pleurales.7 Limage radiologique ne peut pas, contrairement certains cas de fibrose idiopathique, tre retenue comme formellement diagnostique de NSIP et il est recommand de considrer une biopsie pulmonaire dans tous les cas. Limage histopathologique de type NSIP est illustre la figure 4. Parmi 193 cas prsents au groupe dexperts mentionn plus haut comme NSIP idiopathique, seuls 67 ont t finalement retenus pour ce diagnostic par consensus.7 Ces 67 cas

Figure 3. Histopathologie de type UIP (usual interstitial pneumonia) : latteinte fibrosante du poumon est htrogne dans lespace
Observez gauche la fibrose dense, ancienne, alors que, droite, la structure alvolaire est intacte.

Figure 4. Histopathologie de type NSIP (non-specific interstitial pneumonia)


Latteinte fibrosante des septa alvolaires est ici homogne : notez que ces derniers sont paissis de faon rgulire.

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avaient tous une biopsie montrant une histologie considre comme certaine/probable par le pathologiste, alors que seuls 51 cas taient considrs comme certains/probables par le radiologue isolment et 59 comme certains/ probables par le pneumologue isolment. Inversement, 38 cas que le pathologiste seul aurait considr comme certains/probables taient exclus du diagnostic par le consensus du groupe dexperts. Ce travail souligne la difficult du diagnostic et la ncessit de le faire confirmer dans tous les cas par une consultation multidisciplinaire habitue cet exercice. Les diagnostics alternatifs les plus souvent retenus parmi les cas exclus taient des alvolites allergiques, des pneumonies organises cryptogniques (ou COP, cf. ci-dessous) et des fibroses idiopathiques. Enfin, il faut se souvenir que la NSIP dorigine mdicamenteuse ou associe une collagnose est plus frquente que la NSIP idiopathique. Il nest pas rare que la NSIP soit la premire manifestation dune collagnose dont les manifestations extrathoraciques sont encore venir.8 Il nexiste pas de traitement codifi pour la NSIP idiopathique, mais les experts recommandent un traitement dattaque de prednisone la dose de 0,75 1,0 mg/kg/j complt aprs 4 6 semaines par lintroduction dazathioprine qui permet de diminuer la dose de prednisone.2 Le traitement est ajust la rponse clinique mais doit se poursuivre gnralement sur une dure dune, voire de plusieurs annes.

Figure 5. Histopathologie de type COP (cryptogenic organizing pneumonia)


Latteinte fibrosante est localise lintrieur des espaces ars alvolaires sous forme de bourgeons fibro-prolifratifs appels corps de Masson.

pneumopathie interstitielle aigu idiopathique (aip)


Elle correspond la dnomination ancienne de syndrome de Hamman-Rich et reprsente une forme rapidement progressive de fibrose pulmonaire idiopathique. Il y a en moyenne trois semaines entre les premiers symptmes et le diagnostic. Lhistologie sous-jacente est celle dun dommage alvolaire diffus (DAD). On retrouve la mme histologie dans les pneumopathies interstitielles aigus secondaires un sepsis, un polytraumatisme ou dautres causes externes et dsignes alors, selon un consensus amricano-europen publi en 1994, sous le nom de acute lung injury ALI ou de syndrome de dtresse respiratoire aigu ARDS daprs la gravit de latteinte des changes gazeux (ALI = PaO2/FIO2 l 300 mmHg/40 kPa. ARDS = PaO2/FIO2 l 200 mmHg/27 kPa, avec une pression capillaire pulmonaire bloque l 18 mmHg).9 Lvolution clinique et laspect radiologique sont semblables celle dun ALI/ARDS. La ventilation mcanique est gnralement ncessaire et la mortalit suprieure 50%.

pneumopathie organise cryptognique (cop)


Le terme de cryptognique est quivalent celui de idiopathique. Son inclusion dans les PID est sur le plan formel un peu discutable car il sagit avant tout dune pathologie de type intra-alvolaire caractrise par un remplissage des alvoles, canaux alvolaires et bronchioles terminales par du tissu conjonctif compos de fibroblastes et de collagne. Larchitecture pulmonaire reste prserve

et il ny a pas de distorsion des structures pulmonaires. Une telle histologie est illustre la figure 5. Cette entit a t dcrite en 1985 sous le nom de BOOP (bronchiolitis obliterans and organizing pneumonia), une dnomination qui doit tre abandonne aujourdhui en raison du poids quelle donne la notion de bronchiolite alors quil sagit avant tout dune pathologie du parenchyme pulmonaire. La traduction radiologique se fait sous la forme dopacits de type alvolaire, imitant des foyers de pneumonie multiples, souvent priphriques et jouxtant la plvre ou alors rpartis le long des axes broncho-vasculaires. Il sy associe des opacits rticulo-nodulaires non spcifiques et de frquentes opacits en verre dpoli. Une autre caractristique est le caractre occasionnellement migrateur de ces lsions, certains foyers se rsolvant spontanment alors que de nouveaux foyers apparaissent. Le patient se prsente souvent avec une clinique de pneumonies rcidivantes malgr de multiples traitements antibiotiques, avec un syndrome inflammatoire et des symptmes gnraux. Il y a parfois une hypoxmie importante. Le LBA montre le plus souvent une formule panache, non spcifique, avec augmentation des neutrophiles, des osinophiles et des lymphocytes. La bronchoscopie est ici imprative pour exclure une infection. Le diagnostic formel se fait par biopsie pulmonaire, mais la rponse au traitement par corticostrodes est souvent si spectaculaire quil est licite de faire un traitement dpreuve aprs avoir exclu une cause infectieuse par un lavage broncho-alvolaire. Il est aussi essentiel de se souvenir que la prsentation clinico-radiologico-histologique de pneumopathie organise est identique lorsquelle est secondaire une cause mdicamenteuse ou lorsquelle survient en association avec une collagnose. De plus, la mme pathologie a t associe une raction post-actinique lors de la radiothrapie du cancer du sein. Le traitement consiste en ladministration de prednisone la dose 0,75 mg/kg/j pendant quatre semaines suivie dune diminution trs progressive de la dose sur une priode de
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six mois selon un schma empirique propos par le groupe franais de recherche sur les maladies orphelines.10 Lamlioration clinique fonctionnelle et radiologique doit survenir trs rapidement (une deux semaines) faute de quoi le diagnostic doit tre remis en question, particulirement sil ny a pas eu de vrification histopathologique. Les rcidives ne sont pas rares, particulirement lorsque la prednisone passe en dessous du seuil de 20 mg/j, et ncessitent un rajustement du traitement. La gurison sans squelle est obtenue dans la plupart des cas.

massive de macrophages chargs de pigments bruns dans les espaces alvolaires. Leur aspect a fait penser lorigine une desquamation des cellules pithliales dans les alvoles do la dnomination impropre de pneumopathie desquamative. Au CT thoracique, la prsence dopacits en verre dpoli en plages disperses est constante, prdominant dans les champs pulmonaires infrieurs, avec des opacits rticulaires ou linaires irrgulires. La rponse larrt du tabac et une corticothrapie par voie gnrale est habituellement favorable.

pneumopathie interstitielle lymphode (lip) idiopathique


La LIP idiopathique est une affection trs rare,11 alors que la LIP secondaire est plus frquente, associe une collagnose, en particulier au syndrome de Sjgren, ainsi qu une dficience immunitaire, en particulier linfection VIH et limmunodficience commune variable. Lhistopathologie est celle dun infiltrat lymphode dense des septa alvolaires (lymphocytes, plasmocytes, histiocytes) avec la prsence de follicules lymphodes. Il existe souvent une hyperplasie des pneumocytes de type II, une distorsion de larchitecture pulmonaire et la constitution de pseudo-kystes. Le pathologiste se doit dexclure un lymphome pulmonaire de bas grade du BALT (bronchial associated lymphoid tissue). Au CT-scan, les images caractristiques sont des micronodules centro-lobulaires et sous-pleuraux, associs un paississement des septa interlobulaires et de linterstice pri-broncho-vasculaire. Une autre image caractristique est la prsence occasionnelle dimages kystiques lemportepice, privasculaires. Le traitement de la LIP idiopathique repose sur la corticothrapie par voie gnrale qui entrane gnralement une amlioration des symptmes respiratoires, mais nempche pas la progression possible vers une pneumopathie fibrosante et une insuffisance respiratoire.

autres pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques


Au cours des dernires annes, certaines formes additionnelles de PID idiopathiques ont t dcrites. Il sagit en particulier du syndrome de fibrose pulmonaire et demphysme combins (combined pulmonary fibrosis and emphysema CPFE) qui associe une image de fibrose idiopathique prdominant aux bases avec une atteinte emphysmateuse prdominant aux champs suprieurs. Il se caractrise par une spiromtrie subnormale (rsultant des effets opposs de la fibrose et de lemphysme) mais avec une forte diminution de la diffusion du CO, une hypoxmie deffort et une importante dyspne. Les patients sont risque de dvelopper une hypertension pulmonaire svre avec un mauvais pronostic.12 Dautres entits plus rares comme la pneumopathie organise fibrineuse aigu (acute fibrinous and organizing pneumonia AFOP peut-tre une variante du DAD (diffuse alveolar damage))13 ou la fibro-elastose pleuro-parenchymateuse idiopathique (idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis)14 doivent encore tre mieux prcises et correspondent de nouvelles entits cliniques qui figureront peut-tre dans des classifications venir.

conclusion
Les PID idiopathiques forment un groupe de pathologies pulmonaires relativement rares, mais dont le pronostic est extrmement vari et lapproche complexe. Le diagnostic et la prise en charge devraient tre dtermins par des consultations multidisciplinaires habitues ces pathologies et incluant pneumologue, radiologue, immunologue et pathologiste. Une tude amricaine dmontre que lvaluation de tels cas par des groupes spcialiss est plus prcise et surtout mieux reproductible que lorsquelle est faite par des mdecins moins spcialiss.15 Au vu de la gravit de ces affections et des traitements envisags, les enjeux pour le patient sont souvent considrables.

bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle (rb-ild)


Il sagit dune affection rare, directement lie la fume de cigarette et son inclusion dans les PID idiopathiques est donc discutable. La bronchiolite du fumeur est gnralement asymptomatique, mais certains sujets dveloppent une pneumopathie interstitielle associe qui va de pair avec une dyspne croissante et une toux, alors quils sont relativement jeunes (30 60 ans), les plus jeunes tant de trs gros fumeurs. Limage au CT-scan est alors caractrise par des micronodules centro-lobulaires peu denses, des plages de verre dpoli et des paississements des parois bronchiques. Les symptmes rgressent avec larrt du tabagisme.

pneumopathie interstitielle desquamative (dip)


Cest une affection proche de la prcdente, qui touche essentiellement les fumeurs entre 30 et 50 ans, exceptionnellement des non-fumeurs mais sans doute exposs au tabagisme passif. Elle est caractrise par laccumulation

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Implications pratiques

> Les pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques repr-

sentent un groupe dentits nosologiques diverses caractrises par des cliniques et des histopathologies diffrentes diverses autres entits

> La fibrose idiopathique nest quune forme particulire parmi > Certaines entits ont un mauvais pronostic (fibrose idiopathi-

que), dautres un pronostic excellent sous traitement (COP), dautres enfin un pronostic intermdiaire naire spcialis pour une valuation de base en raison des implications importantes pronostiques et thrapeutiques

> Les patients devraient tre rfrs un groupe multidiscipli-

Bibliographie
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* lire ** lire absolument

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