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Renforcer la filire de limmunothrapie en France

Rapport final
Etat des lieux de la filire de limmunothrapie et opportunits pour la France
Paris, dcembre 2011

Sommaire
I. II. Executive summary Introduction ltude Immunothrapie 2025 1. Contexte de ltude 2. Les objectifs 3. La mthodologie 4. Les dfinitions 5. Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie III. Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie (niveau global) 1. Description des interviews KOL de phase 1 2. Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie 3. Description du potentiel des diffrents domaines 4. Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025 (domaines et aires thrapeutiques) 5. Classifications des approches technologiques de chacun des domaines IV. Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global - horizon 2025) 1. Description des interviews KOL de phase 2 2. Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel* V. Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1. Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique 2. Identification des opportunits pour la France VI. Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1. Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 2. Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation 3. Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France Annexe : Dfinitions
* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

I- Executive summary

Nous avons identifi comme prioritaires 15 approches technologiques sur lesquelles la France est prsente sans leadership
Approches technologiques

Passive
Potentiel 2025 Leadership de la France

Active

Approches technologiques

Anticorps thrapeutiques
mAbs entiers humains et humaniss
mAbs entiers + Cytotoxique mAbs entiers + Radiolment Fragments + PEG Approches technologiques

Vaccins

Potentiel 2025

Leadership de la France Non

Non

Spcifique

4 approches sur 28 identifies

5 approches sur 16 identifies

Fragments Immunogniques (4) Vecteurs

Non

Non Non Non

2 approches sur 6 identifies

2 sur 5

Non Spcifique

Immunothrapies Cellulaires
Lymphocytes T Rgulateurs Cellules souches

Potentiel 2025

Leadership de la France Non Non

2 approches sur 10 identifies

Approches technologiques

Immuno modulateurs
Protines d'origine humaine

Potentiel 2025

Leadership de la France Non Non

Approches d'identification

Biomarqueurs
Protomique
* Immunothrapie Allergniques

Potentiel 2025

Leadership de la France Non Non

ITA*: Protines

Immnuophnotypage

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

I- Executive summary

Sept grandes recommandations pour transformer les 15 approches technologiques prioritaires dimmunothrapie en atouts pour la France
1 ) Communication spcifique entre les acadmiques et les industriels pour optimiser la valorisation des projets (AVIESAN* / ARIIS**) Chaine de valeur de l'innovation Recherche Acadmique 2) Crer des quipes de transfert technologique (SATT) avec de l'expertise dans le domaine de l'immunothrapie

3 ) Faire connatre et valoriser les atouts de la France pour les investisseurs Etude Immunothrapie 2025 Cration de programmes ANR cibls Immunothrapie Encourager les rapprochements industriels Stimuler laccession aux programmes europens

Transfert technologique 4 ) Dvelopper des plateformes techniques collaboratives : Sur de nouveaux modles animaux (+ modles ex vivo) Pour les Approches structurales [OptimAbs, Lyon Biople/Alsace Biovalley, Synchrotron (ESRF/EMBL, Soleil), Novalix] Sur l'immunomonitoring 7 ) Dvelopper les CMO en France Soutenir financirement les socits de biotechs industrielles en capital (FSI, Innobio,..) Favoriser les aides ou contrats privs (OSEO, pacte PME..) Faire connaitre les acteurs de bioproduction (lots cliniques et commerciaux) en France aux biotechs produits, Industriels de Sant, Investisseurs : Projet Carteofis (FEFIS)
* Alliance pour les sciences de la vie et de la sant ** Alliance pour la recherche et linnovation des industries 4 sant de

Biotech Financement Pharma

5 ) Implanter / fixer la bio-production early stage en France Se focaliser sur : bio-production innovante, biologie de synthse, thrapie cellulaire Dvelopper des filires industrielles collaboratives amont au sein d'entits (type ple de comptitivit et support FIU) 6) Crer une plateforme clinique de vaccinologie (centre de cohorte pour la vaccination) Exemple du Julius Center aux Pays-Bas (crer lquivalent en France)
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Prclinique

Industrialisation Lots Cliniques

Etudes Cliniques

Production vise commerciale

Sommaire
I. II. Executive summary Introduction ltude Immunothrapie 2025 1. Contexte de ltude 2. Les objectifs 3. La mthodologie 4. Les dfinitions 5. Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie III. Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie (niveau global) 1. Description des interviews KOL de phase 1 2. Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie 3. Description du potentiel des diffrents domaines 4. Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025 (domaines et aires thrapeutiques) 5. Classifications des approches technologiques de chacun des domaines IV. Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 1. Description des interviews KOL de phase 2 2. Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel* V. Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1. Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique 2. Identification des opportunits pour la France VI. Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1. Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 2. Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation 3. Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France Annexe : Dfinitions
* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 1- Contexte de ltude

Contexte de ltude Immunothrapie 2025


Afin de favoriser lmergence dinnovations en matire de sant, le Leem a lanc la dmarche Sant 2025 , fdrant lensemble des acteurs de linnovation de la sant, de la recherche publique, de la recherche prive et des organisateurs de soins Lambition de cette dmarche est de dvelopper linnovation pour renforcer lattractivit de la France, ainsi que damliorer la sant des concitoyens
Approfondir les progrs scientifiques prometteurs Encourager le dveloppement de linnovation dans toute la chane de soins et sant (via la tlmdecine ou dautres modles dorganisation, ) Favoriser le passage lindustrie et au march Et in fine favoriser lancrage industriel, crateur demplois

La dmarche Sant 2025 doit permettre dapporter un clairage sur plusieurs points
Quelles sont les technologies qui prsentent un potentiel de dveloppement ? Quelles sont les grandes rvolutions en gestation ? Dans quels domaines ? Comment se positionne la France sur ces technologies davenir ? De quels atouts dispose-t-elle ? Comment transformer ces atouts en avantages comptitifs ?

Cest dans cet esprit que le Leem Biotech a lanc ltude immunothrapie 2025

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II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 2- Objectifs

Objectifs de ltude Immunothrapie 2025

Faire un tat des lieux de la filire de limmunothrapie en France versus les autres pays majeurs, sur un primtre allant de la recherche amont la production, en menant les actions suivantes :
1. 2. 3. 4. Identifier les domaines de limmunothrapie potentiel* lchelle mondiale Identifier pour chacun de ces domaines les approches technologiques potentiel* lchelle mondiale Documenter le positionnement de la France sur chacune de ces approches technologiques Identifier les atouts et limites de la France sur la chaine de valeur de dveloppement des immunothrapies

Proposer des recommandations pour renforcer la comptitivit de la France en :


1. 2. 3. 4. Identifiant les leviers et freins actuels lamlioration du positionnement de la France, pour mener au renforcement de ses atouts Analysant les approches considrer pour un soutien cibl prfrentiel, ceci afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 Slectionnant les approches de soutien prconiser pour renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 Elaborant des mesures concrtes afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025

* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

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II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 3- Mthodologie

Mthodologie de ltude Immunothrapie 2025


PHASE 1 Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie PHASE 2 Evaluation du potentiel des approches technologiques en Immunothrapie PHASE 3 Identification des approches technologiques considrer PHASE 4 Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 en immunothrapie
Analyse quantitative de la position de la France en immunothrapie en 2011 (socits/produit-MedTrack) Validation de la liste des approches considrer pour soutien avec laide du Benchmark

21 Interviews KOL 10 KOL en France venant : de la Biotech (5) de la pharma (2) de lacadmique (3) 11 KOL de linternational venant: de la Biotech (3) de la pharma (1) de lacadmique (4) du venture capital (1) Autres (2)

30 Interviews KOL France Reprsentation de chacun des 5 domaines de limmunothrapie: Vaccins (10) Anticorps (10) Immunomodulateurs (5) Thrapies Cellulaires (3) Biomarqueurs (2) et venant soit de la recherche acadmique (8), soit de socits de biotechnologies (15), soit de laboratoires pharmaceutiques (7) 3 reprsentants de 2 ministres en France

Identification de la prsence de la France sur chaque plateforme Bilan des opportunits pour la France lhorizon 2025 en fonction du potentiel des approches technologiques et de la prsence de la France Identification des opportunits dinnovation en immunothrapie pour la France (dans les diffrentes tapes de la chaine de valeur de linnovation)

Identification des domaines potentiel lhorizon 2025 en immunothrapie Elaboration dune classification des approches technologiques pour chaque domaine

Validation des classifications des approches technologiques pour chaque domaine Identification des approches technologiques potentiel pour 2025 dans chaque domaine

Longue liste des approches considrer pour soutien prfrentiel afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025

Slection des approches prconiser afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France 8

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Comit scientifique

Comit de pilotage

II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 4 - Dfinitions

Les immunothrapies peuvent se dcliner selon 2 axes :


Actives/Passives et Spcifiques/ Non spcifiques
Les immunothrapies sont des traitements qui utilisent le systme immunitaire pour prvenir ou traiter des pathologies de faon active ou passive, directement (vaccins, anticorps dirigs vers la cible de la maladie) ou indirectement (anticorps, cellules, protines diriges vers une cible intermdiaire qui aura un rle effecteur)
Passives : utilisent des ractifs immunologiques apports de l'extrieur Actives : mobilisent ou renforcent les ressources du systme immunitaire du malade

Spcifiques : stimulent l'activit d'un ou plusieurs types de cellules immunitaires en particulier

Ex: Anticorps monoclonaux

Ex: Vaccins prophylactiques

Non-spcifiques : stimulent l'activit dune cible intermdiaire qui aura un rle effecteur du systme immunitaire

Ex: Interferons

Ex: Dsensibilisation (allergnes)

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II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 4 - Dfinitions

Dfinitions des termes employs pour ltude Immunothrapie 2025

Domaines (de limmunothrapie) : Les diffrentes grandes stratgies dimmunothrapie (ex: anticorps, vaccins)
Approche thrapeutique associe un domaine : Constituant biologique et/ou de synthse, modifi ou non par ingnierie, pouvant tre lorigine dune immunothrapie Approches transversales : Ensemble des lments ncessaires ou complmentaires la ralisation, au dveloppement, et/ou lutilisation des diffrentes approches technologiques (ex: identification de cibles, adjuvant, production) Potentiel : Potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

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II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 5 - Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie

Dans le domaine anticorps thrapeutiques, la France ne reprsente que 2% des socits de biotechs et des essais cliniques dans le monde
Commercialisation
Pas de socits franaises parmi les 30 socits commercialisant les 41 anticorps monoclonaux thrapeutiques commercialiss* 2 socits franaises (Sanofi/ Genzyme, LFB) parmi les 35 socits commercialisant des anticorps polyclonaux thrapeutiques Total = 65 socits

Essais cliniques
France n= 2 (polyclonaux)

Autres n=2

Autres 1%
Asie 9%
USA 59%

Asie n=20

Europe n=18
Amrique du nord n=25

Europe 29%

USA n=13

Rpartition des essais cliniques* en cours en fonction de la nationalit des entreprises conduisant l'essai

Amrique du Nord 61%

France 2%

* Etat des lieux Avril 2011

Total = 1280 essais

* Phases cliniques 1 3

Nombre de socits pharmaceutiques

Nombre de socits biotechs


Autres Europe 18% 22% USA 53%
France 2%

3 socits pharmaceutiques franaises sont prsentes dans le domaine des anticorps (LFB, Sanofi, Pierre Fabre)

Japon 7%
Rpartition des socits biotechs dans le monde

France 2%

Total = 276 biotechs


Source : MedTrack, Mars 2011
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II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 5 - Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie

Dans le domaine vaccins, la France a un leader mondial mais ne reprsente que 7% des essais cliniques mondiaux
Commercialisation
GlaxoSmithKline Sanofi-Pasteur Merck&Co Novartis Pfizer Autres CA Source: 2010 Datamonitor 80% du march (CA)

Essais cliniques
Autres 6%

5 socits font 80 % du chiffre d'affaires dans le domaine des vaccins Sanofi-Pasteur se place en 2nde position en terme de chiffre d'affaires

France 7%

USA 41%
Rpartition des essais cliniques* en cours en fonction de la nationalit des entreprises conduisant l'essai Total = 586 essais

Asie 12%
Amrique du Nord 42%

Europe 40%

* Phases cliniques 1 3

Nombre de socits pharmaceutiques

Nombre de socits biotechs


France 2%

2 socits pharmaceutiques franaises sont prsentes dans le domaine des vaccins (Sanofi, Pierre Fabre)

Autres 24% Japon 5%


Rpartition des socits biotechs dans le monde

Europe 25%

USA 46%

Total = 292 biotechs


Source : MedTrack, Mars 2011
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II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 5 - Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie

Dans le domaine immunomodulateurs, la France est bien positionne dans les immunothrapies allergniques
Commercialisation
IM Chimiques ITA* Allergniques

Essais cliniques
Autres 2%
USA 49% France = 5%

Asie 14%

Prsence de la France

Immunostimulateurs Actate de Glatiramre Plerixafor Inosine Pranobex (Sanofi & Genzyme)

Allergnes extraits : Pollens ,Venins, Acariens (Stallergnes)

Europe 33%

La France est prsente sur les immunosuppresseurs chimiques et les immunothrapies allergniques
* ITA: Immunothrapie allergniques

Rpartition des essais cliniques* en cours en fonction de la nationalit des entreprises conduisant l'essai Total = 459 essais

Amrique du Nord 51%


* Phases cliniques 1 3

Nombre de socits pharmaceutiques

Nombre de socits biotechs

2 socits pharmaceutiques franaises sont prsentes dans le domaines des IM (dont une dans le domaine des immunothrapies allergniques) (Sanofi/ Genzyme, Stallergnes)

Japon 6%
Rpartition des socits biotechs dans le monde Total = 314 biotechs

Autres 20%

Europe 26%

USA 48%

France 3%

Source : MedTrack, Mars 2011


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II- Introduction ltude Immunothrapie 2025 5 - Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie

Dans le domaine immunothrapies cellulaires, la France reprsente 7% des essais cliniques dans le monde
Commercialisation Essais cliniques
France = 7%

Pas de thrapie cellulaire commercialise ce jour en immunothrapie

USA 45%
Rpartition des essais cliniques* en cours en fonction de la nationalit des entreprises conduisant l'essai Total = 29 essais

Asie 28%

Europe 27%

Amrique du nord 45%


* Phases cliniques 1 3

Nombre de socits pharmaceutiques

Nombre de socits biotechs

1 socit pharmaceutique franaise est prsente dans le domaine de limmunothrapie cellulaire (Sanofi/Genzyme)

4 socits biotechs sont prsentes dans le domaine des immunothrapies cellulaires (parmi les 200 biotechs sant franaises)

Source : MedTrack, Mars 2011


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Sommaire
I. II. Executive summary Introduction ltude Immunothrapie 2025 1. Contexte de ltude 2. Les objectifs 3. La mthodologie 4. Les dfinitions 5. Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie III. Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie (niveau global) 1. Description des interviews KOL de phase 1 2. Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie 3. Description du potentiel des diffrents domaines 4. Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025 (domaines et aires thrapeutiques) 5. Classifications des approches technologiques de chacun des domaines IV. Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 1. Description des interviews KOL de phase 2 2. Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel* V. Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1. Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique 2. Identification des opportunits pour la France VI. Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1. Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 2. Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation 3. Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France Annexe : Dfinitions
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

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III - Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 1 - Description des interviews KOL de phase 1

Au total, 21 KOL, reprsentant la recherche acadmiques, les biotechs et les pharmas ont t interrogs pour la Phase 1

Pays

Recherche Acadmique (n = 7)
Pr. David KLATZMANN Pr. Jean- Paul SOULILLOU Pr. Eric VIVIER

Socits de Biotechnologies (n = 8 )
Herv BRAILLY

Socits Pharmaceutiques (n = 3)
Luc AUJAME Alain BECK

VC (n = 1)

Autres (n = 2)

France (n = 10)

Anne GOUBIER
Michel MORRE Pierre VANDEPAPELIERE Jean-Yves BONNEFOY

Hyam LEVITSKY (US)

Etranger Pr. Neil BERINSTEIN


(Canada)

Antonin de FOUGEROLLES (US) David B. WEINER (US) John ROTHMAN (US)

(n = 10 ) Sir Walter BODMER (UK)


Pr. Pedro ROMERO (Suisse)

Vincent BRICHARD Ken MACLEOD (Belgique/UK) (UK)

Florian SCHDEL (US) Michel GRECO (France/US)

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III - Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 1 - Description des interviews KOL de phase 1

En France, 10 acteurs spcialiss dans de multiples aires technologiques et plateformes pertinentes limmunothrapie
Nom Socit/ institution
Directeur

Fonction

Domaines
Thrapie cellulaire (cellule T reg) Immunomodulateurs (cytokines) Anticorps Immunit Inne (NK) Immunit adaptative (LT) Immunit inne Anticorps Vaccins thrapeutiques Immunomodulateurs (Interleukine 7) Vaccins thrapeutiques Virothrapie oncolytique Anticorps Biomarqueurs

CNRS - Laboratoire de Biologie et Thrapeutiques Pr. David KLATZMANN des Pathologies Immunitaires Inserm Nantes Pr. Jean-Paul SOULILLOU Centre Hospitalier de Nantes
Pr. Eric VIVIER Herv BRAILLY Anne GOUBIER CIML CNRS Inserm Innate Pharma Genticel

Professeur dimmunologie Directeur de lInstitut de transplantation Directeur du centre dinvestigation de physiopathologie PDG et co-fondateur Prsident du Directoire Head Immunology Department (R&D)

Michel MORRE

Cytheris

PDG

Jean-Yves BONNEFOY

Transgene

Vice-President R&D Vice-President & Chief Medical Officer Consultant to the Pasteur Institute for Vaccines Directeur External R&D

Pierre VANDEPAPELIERE Luc AUJAME Alain BECK

Neovacs SanofiPasteur (R&D) Pierre Fabre (R&D)

Kinoides Vaccins

Directeur Dpartement Physico-chimie - Anticorps Centre dimmunologie Pierre Fabre Vaccins

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III - Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 1 - Description des interviews KOL de phase 1

Hors France, 11 acteurs cls dans linnovation en immunothrapie reprsentant 5 pays


dont 6 ayant eu une exprience avec la recherche en France
Nom
Pr. Hyam LEVITSKY (US)

Socit/ Institution
- John Hopkins University - Pasteur Institute for Human immunology Immunovaccine Sunnybrook Health Sciences Center Sanofi-Pasteur Sabin Institute Cancer vaccine consortium

Fonction
- Professor Oncology, Medicine, Urology 2011 Cancer Immunotherapy Consortium Speaker - SAB Member SAB member Full Professor (Medicine/immunology crossappointment) Global Program Director Cancer Vaccines Sanofi Pasteur (1998-2009) - Head of the Cancer and Immunogenetics Laboratory - Advisor Chief Scientific Officer

Domaines
Tous pertinents limmunothrapie

Dr. Neil BERINSTEIN(Canada)

B-cell biology

Pr. Sir Walter Bodmer (UK) Dr. Antonin de FOUGEROLLES (US) Pr. David B. WEINER (US)

- Weatherall Institute of Molecular Medicine (Oxford University) - John Radcliffe Hospital-Micromet Tolerx - Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania - Inovio - 2010 International DNA Vaccines meeting Advaxis GSK Biologicals

Anticorps (BiTe) Immune Tolerance T-cells

Full Professor SAB Chairman Chair

Vaccins (ADN)

Dr. John ROTHMAN(US) Dr. Vincent BRICHARD (Belgique/UK)

Executive VP Science & Operations Vice President & Head of Immunotherapeutics Business Unit Partner Responsible for European and Asian investment opportunities Consultant for vaccines development Board Member Board Member President Sanofi Pasteur 1998-2003 Professor

Cell-based Fusion proteins (antigenadjuvant) Multiples

Dr. Kenneth MCLEOD (UK) Paul Capital Partners


Dr. Florian SCHDEL (US)
Philimmune LLC VLP Biotechnology Argos (US)

Multiples

Vaccins

Michel GRECO (France/US) Immutep (France)


Intercell (Autriche)

Multiples Therapeutic vaccines (Peptidebased )

Pr. Pedro ROMERO (Suisse) Ludwig Institute for Cancer Research


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III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 1 - Description des interviews KOL de phase 1

Les thmes abords dans les interviews de Phase 1 ont t les suivants :

La qualification de la segmentation des stratgies en immunothrapie : afin de valider une segmentation pour reprsenter les diffrents secteurs de limmunothrapie
Stratgies thrapeutiques passives : afin didentifier les domaines fort potentiel dinnovation et les dfis majeurs Stratgies thrapeutiques actives : afin didentifier les domaines fort potentiel dinnovation et les dfis majeurs Les aires thrapeutiques : pour identifier celles qui ont bnfici de limmunothrapie et celles qui devraient bnficier de limmunothrapie lhorizon 2025 Les outils daccompagnement aux immunothrapies: biomarqueurs

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III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 2 - Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie

Conclusions principales des entretiens


Les immunothrapies peuvent tre segmentes en 5 domaines qui reprsentent un potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

Les entretiens de phase 1 ont permis didentifier les 5 grands domaines de limmunothrapie Parmi ces 5 domaines, il y a 4 outils immunognes qui peuvent tre lorigine dimmunothrapies : Les anticorps thrapeutiques Les vaccins prophylactiques et thrapeutiques Les immunomodulateurs Les thrapies cellulaires

et 1 outil daccompagnement au dveloppement dimmunothrapies, qui est transverse aux 4 premiers domaines Les biomarqueurs
Ces 5 domaines sont considrs par les KOL interviews comme des domaines potentiel pour la cration de nouvelles thrapies l'horizon 2025

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III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 2 Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie

Conclusions principales des entretiens


Cartographie et dfinition des 5 domaines de limmunothrapie potentiel lhorizon 2025
Vision actuelle de la segmentation des domaines de l'immunothrapie
Les anticorps : Ensemble des technologies utilisant des anticorps ou des fragments d'anticorps modifis ou non, contre des cibles solubles, membranaires ou intracellulaires, vise thrapeutique L'immunothrapie cellulaire : concerne les produits biologiques effet thrapeutique issus de prparation de cellules vivantes humaines,* et consiste en leur administration dans le but de prvenir, traiter ou attnuer une maladie. En immunothrapie, il s'agit de : cellules souches : cellules capables de se multiplier et de se diffrencier en diffrents types cellulaires. Elles constituent une alternative aux greffes d'organes et de tissus, ou thrapie adoptive : Transfert passif d'immunit par inoculation de cellules effectrices immunitaires pour supplmenter le systme immunitaire d'un patient (donneur ou autologue).

Passive

Active
Vaccins Thrapeutiques

Spcifique

Anticorps Thrapeutiques + Plateformes assimiles

Vaccins Thrapeutiques : prvention secondaire et /ou traitement (sur populations malades ou avec facteur de risque) Vaccins Prophylactiques : Prvention primaire (sur populations naves) Les Biomarqueurs : Outils d'valuation de l'impact sur un organisme, d'une maladie, d'un traitement ou autre, par mesure des variations de certains paramtres biologiques (ARN, protine, mtabolite) dont l'expression est lie un processus normal ou non. Les biomarqueurs ont un intrt comme outils d'accompagnement au dveloppement d'immunothrapies

Vaccins Prophylactiques Immunothrapies Cellulaires


Biomarqueurs

Non Spcifique

Immunomodulateurs

Les immunomodulateurs : Ensemble des protines, ADN, ARN et autres molcules (sauf anticorps) d'origine humaine, bactrienne ou fongique, synthtises, ou extraites, modifies ou non, utilises seules ou combins un systme d'optimisation de la dlivrance pour moduler la rponse immunitaire Molcules provenant de la synthse chimique capables de moduler la rponse immunitaire Protines ou peptides allergniques extraits (ex: acariens, pollen) ou recombinants, modifis ou non et coupls ou non une squence immunostimulante pour Dcembre 11 Immunothrapie 2025 Rapport final induire une tolrance de l'organisme aux allergnes

21

Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 3 Description du potentiel des diffrents domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Conclusions principales des entretiens


Potentiel du domaine anticorps thrapeutiques

Non Spcifique

BM

Immunomodulateurs

Applicabilit : Domaines thrapeutiques principaux : Oncologie, Maladies Auto-immunes, SNC Autres domaines : Infectiologie, Systme respiratoire, Ophtalmologie, Transplantation et autres Exemples de protocoles :
Utilisation de mini-formats pour amliorer lefficacit dans le temps et baisser les cots de production Bi-spcificit pour stimulation de plusieurs cellules diffrentes et reconnaissance de plusieurs antignes pour une attaque amliore Conjugaison avec une toxine ou un radiolment pour permettre une meilleure efficacit cible

Points Positifs

Limites et Dfis

Les intra-bodies notamment pour des perspectives dans les maladies neuro-dgneratives Nouvelles gnrations de fragments danticorps pour facilit ladaptabilit de nouvelles cibles Ciblage des cellules du systme immunitaire pour convergence vers de limmunothrapie active

Efficacit parfois modeste en monothrapie


Multiplication des concurrents pour la mme cible

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 3 Description du potentiel des diffrents domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Conclusions principales des entretiens Potentiel du domaine vaccins

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Applicabilit
Domaines thrapeutiques principaux : Maladies infectieuses, Oncologie Autres domaines : Maladies Auto-immunes, SNC, Systme respiratoire

Exemples de protocoles :
Traiter en prventif des populations risque (selon test diagnostic) ou des maladies chroniques pouvant augmenter les risques de cancer Stratgie vaccinale prophylactique humorale + cellulaire pour le ciblage de pathognes mutant en permanence Stratgie de double vaccination (avec utilisation de 2 types de vaccins diffrents) pour augmenter lefficacit vaccinale

Points Positifs Le dveloppement de nouveaux adjuvants Maladies infectieuses chroniques : vaccins prometteurs pour lradication des infections favorisant lapparition de cancer

Limites et Dfis Ncessit dinnovation pour stratgie vaccinale prophylactique humorale + cellulaire Efficacit limite des vaccins ADN et ARN Amliorer ladministration pour amliorer lefficacit Difficult du dveloppement des vaccins autologues Identification des critres de succs pour loncologie

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

23

Non Spcifique Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 3 Description du potentiel des diffrents domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Conclusions principales des entretiens Potentiel du domaine immunomodulateurs

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Applicabilit Domaines thrapeutiques principaux : Maladies auto-immune, Oncologie, Infectiologie Autres domaines thrapeutiques : Transplantation, SNC, Systme respiratoire Exemples de protocoles :
Conjugus des anticorps pour confrer une mmoire cellulaire une approche passive Conjugus des vaccins thrapeutiques pour un effet adjuvant (ex: IL-7/IL-15) Co-infusion lors de thrapies cellulaires adoptives pour la demi-vie des lymphocytes T

Points Positifs

Limites et Dfis Effets secondaires inhrents

Utilisation des cytokines en combinaison pour une volution vers de limmunothrapie active Les immunomodulateurs vont devenir plus spcifiques lavenir par la comprhension des mcanismes daction individuels

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

24

Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 3 Description du potentiel des diffrents domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Conclusions principales des entretiens Potentiel du domaine immunothrapies cellulaires

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Applicabilit Domaines thrapeutiques principaux : Transplantation, cancrologie, maladies auto-immunes Exemples de protocoles :
Thrapies cellulaires adoptives bases sur les cellules effectrices (lymphocytes T rduqus ex vivo) pour le mlanome et dautres cancers Thrapies base de lymphocytes T rgulateurs contre la raction du greffon contre lhte (Graft versus host disease)

Point Positif Evidence du fonctionnement de la trans-diffrenciation cellulaire

Limites et Dfis

Cot des thrapies Convaincre les financeurs de la faisabilit Surmonter les challenges rglementaires

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

25

Non Spcifique Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 3 Description du potentiel des diffrents domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Conclusions principales des entretiens Potentiel du domaine biomarqueurs

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Applicabilit Domaines dutilisation : Accompagner les phases de R&D, optimiser lidentification de cibles,
anticipation des effets secondaires, identifier des groupes rpondeurs

Domaines thrapeutiques : Multiples Exemples de protocoles :


Pour accompagner les traitements par anticorps thrapeutiques Utilisation pour les vaccins de prvention secondaire (identification des personnes vacciner)

Points Positifs Identification de population risque sans la prsence de signe clinique Segmentation des patients rpondeurs

Limites et Dfis Amliorer la comprhension du systme immunitaire et des mcanismes intracellulaires Identification et validation de biomarqueurs spcifiques

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

26

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 4 - Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025

Conclusions principales des entretiens


Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025, vers le dveloppement de protocoles actifs par la combinaison de multiples approches technologiques

Vision actuelle de la segmentation des domaines de l'immunothrapie

Vision 2025 de la segmentation des domaines de l'immunothrapie

Passive

Active
Vaccins thrapeutiques

Passive

Active
Vaccins thrapeutiques

Spcifique

Anticorps + Plateformes assimiles Vaccins Prophylactiques

Anticorps + Plateformes assimiles Vaccins Prophylactiques combinaison Immunothrapies Cellulaires

Immunothrapies Cellulaires

Biomarqueurs

Biomarqueurs

Non Spcifique

Immunomodulateurs

Immunomodulateurs

A lhorizon 2025, limmunothrapie va voluer vers des stratgies de traitement plus actives mobilisant ou renforant les ressources du systme immunitaire du malade. La combinaison de diffrentes approches technologiques va galement se dvelopper afin daugmenter lefficacit des traitements. Par exemple, certains immunomodulateurs pourront servir dadjuvant des vaccins
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

27

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 4 - Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025

Conclusions principales des entretiens


Les immunothrapies auront un impact significatif sur 4 aires thrapeutiques reprsentant des problmes majeurs de sant publique (1/2)
Impact de limmunothrapie par aires thrapeutiques
Transplantation Respiratoires Allergies Maladies auto-immunes SNC1 Cardio Maladies infectieuses Oncologie Autres2

Approches visant supprimer / limiter la rponse immunitaire ou gnrer une tolrance immunitaire

Approches visant renforcer ou reprogrammer la rponse immunitaire


3 4 5

1 : impact trs faible 2 : impact faible 3 : impact moyen


Constat 2011
1

4 : impact important 5 : impact trs important Vision cible 2025

intgration de la SEP 2 HTA, Atherosclerose Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

28

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 4 - Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025

Conclusions principales des entretiens Les immunothrapies auront un impact significatif sur 4 aires thrapeutiques reprsentant des problmes majeurs de sant publique (2/2)
Les aires thrapeutiques qui bnficieront le plus du dveloppement des immunothrapies sont : Les maladies infectieuses par :
Traitements prventifs
La plupart des maladies de lenfance sont couvertes A lavenir, les efforts porteront sur les adolescents, les adultes et les personnes ges Les nouveaux agents pathognes cibls sont plus difficiles que ceux du pass : tuberculose, malaria Nous assistons une volution des vaccins traditionnels vers des vaccins hexa/ pentavalents : 6-7 vaccins dans une mme seringue

Traitements thrapeutiques
Il existe une promesse importante dans le HIV, HCV, herpes zoster (zona) et surtout dans infections virales chroniques associes au dveloppement de cancers (e.g. HBV,HPV et CMV) Les vaccins thrapeutiques seront en concurrence avec les antiviraux/antibiotiques (dont mAbs)

Les maladies auto-immunes par :


Lexploration de nouvelles cibles (surtout des immunomodulateurs, ex: cytokines) qui mneront des avances de la recherche Des approches fondes sur la thrapie cellulaire Des immunothrapies cibles ( vaccins thrapeutiques )

L oncologie par :
Le dveloppement danticorps monoclonaux : volution des formats*, identification de nouvelles cibles (ex: pour action sur co-stimulations/complments (e.g. ADCC)), mergence danticorps immunomodulateurs (ex: anti-CTLA4) Le dveloppement dimmunothrapies cibles ( vaccins thrapeutiques ) Des approches de thrapies cellulaires (ex: greffe de moelle osseuse)

La transplantation par :
Des approches permettant dviter le rejet aprs transplantation : immunosuppresseurs chimiques (Tacrolimus, cyclosporine) et biologiques

* Cf page 31 Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

29

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Classifications des approches technologiques pour chaque domaine de limmunothrapie

Les 5 domaines de limmunothrapie identifis sont des regroupements dapproches technologiques diffrentes qui ont pour similitude leur mode daction, leur lment de composition ou le but recherch par leur utilisation
Afin dtudier le potentiel de limmunothrapie lhorizon 2025, il est ncessaire de considrer le potentiel de chacune des approches technologiques par domaine, en termes de cration de nouvelles thrapies Une cartographie des diffrentes approches technologiques de chaque domaine a donc t ralise par tude bibliographique Les classifications ont ensuite t valides durant les entretiens de phase 2

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

30

Non Spcifique Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Classification des 28 approches technologiques du domaine anticorps thrapeutiques (1/2)

BM

Immunomodulateurs

28 approches technologiques diffrentes bases, sur lutilisation danticorps comme outil immunognique pour le dveloppement dimmunothrapies, ont t identifies lchelle mondiale et tous stades de dveloppement confondus
Ces approches technologiques ont t classifies en fonction :
De la localisation de leur cible (membranaire, soluble ou intracellulaire) Du type de format utilis (anticorps entier, fragments danticorps, domaines danticorps) et du couplage ou non avec un autre compos chimique ou biologique.

Anticorps Entier
Fv**

Anticorps Miniaturis Ex: SMIP


Fab

Fragments danticorps (~50kD)


Fc*

150 kD
* Fv fragment variable Fc fragment constant

110 kD Domaine danticorps (~15kD)

Daprs : Aaron L. Nelson, mAbs 2:1, 77-83; January/February 2010; 2010 Landes Bioscience

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

31

Non Spcifique Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Classification des 28 approches technologiques du domaine anticorps thrapeutiques (2/2)

BM

Immunomodulateurs

Anticorps Entiers Anticorps Polyclonaux


(Ex: CLAIRYG)

Fragments Anticorps Fragments seuls


Fc Fab (Ex: Ranibizumab) FV (Ex: Efungumab)

Mimtiques Protines Scaffold sur des charpentes non anticorps


Ex: Adnexus (phase II)

Anticorps Monoclonaux seuls Murins (Ex: muromonab-CD3) Chimriques (Ex: Rituximab) Humaniss (Ex: Dactizumab) Humains (Ex: Adalimumab)

Oligoclonaux recombins
Ex: Symphogen (Rozrolimupab, Phase II)

Fragments Coupls Entre eux* (Ex: mtuximab F(ab)2) + PEG (Ex: certolizumab pegol) + Peptide (Ex: Romiplostim) + Rcepteur (Ex: Etanercept) +Toxine/+Enzyme
Ex: Active Biotech (Anyara, Phase III)

Cibles solubles et membranaires

Anticorps Conjugus + Cytotoxiques (Ex: Brentuximab Vedotin) +Toxine ou + Enzyme + Radiolment (Ex: Ibritumomab tiuxetan) BioSimilaires Et BioBetters
(Ex: Biosimilaire: Rituximab, Sandoz)

+ Radiolment
Ex: Iodine-131 (Metuximab, Phase II)

+ Nanotube de carbone / + aimant Domaines danticorps (Domain Ab)


Ex: Ablynx (ALX-0081, Phase II)

Bispcifiques
Ex: Micromet (Blinatumomab, Phase III)

Anticorps Miniaturiss
Ex: Wyeth (TRU-015 , Phase II)

Cibles intracellulaires

Intrabodies
Les produits pour lesquels la phase de dveloppement clinique nest pas indique sont commercialiss * Couplage de fragments pour former des dimres et ttramres. Possibilit de double ou triple spcificit (pour 2 ou 3 cibles)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

32

Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Classification des 16 approches technologiques du domaine vaccins (1/2)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

16 approches technologiques diffrentes, permettant le dveloppement de vaccins prophylactiques et thrapeutiques, ont t identifies lchelle mondiale et tous stades de dveloppement confondus Ces approches technologiques ont t classifies en fonction de la nature de llment les composants :
Un antigne (= Antigen-based) Ou une cellule (= Cell-based)

2 approches transversales daccompagnement au dveloppement de vaccins ont galement t prises en considration :


Les systmes dadjuvant Les systmes de pntration dans lorganisme ou de ciblage de cellules

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

33

Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Classification des 16 approches technologiques du domaine vaccins (2/2)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Antigenbased
Vaccins bass sur des antignes (drivs ou non du patient)

Pathogne entier ou clat (maladies infectieuses)


Tu Ex: Grippe, Vaxigrip, Sanofi-Pasteur Vivant Attnu Ex: R.O.R, Sanofi-Pasteur VLP (modifie ou non) Recombinant Ex: Gardasil, Merck & co Reverse Genetics (Early Stage)

Fragment immunognique
Utilisation Directe
Protine naturelle Ex: Grippe, FluBlock (Proteine Science corp, Phase III) Protine non naturelle Protine conjugue Ex:Pfizer Wyeth Prevenar 7 et 13 Peptide (1 ou plusieurs) Ex: Metastatic NSCLC patient, VX001, Vaxon Biotech Phase III

Ac antiIdiotypique
(mime Antigne humain)
Preuve de concept en cours

Utilisation Indirecte
ADN seul ou li un vhicule Ex: Allovectin-7 (Phase III, Vical ) ARN Ex: Non identifi

Approches transversales

Systmes adjuvant Systmes de pntration dans l'organisme ou de ciblage de cellules

Cell-based
Vaccins bass sur des cellules (allogniques ou autologues)

Cellules malades
Modifies Ex: Mlanome, M-vax (Phase II,
Avax)- Conjugaison au dinitrophenyl

Cellules Prsentant Antigne (ex: cellules dendritiques)


Pulses avec du lysat de tumeur Ex: Cancer du poumon, DCVaxLung (Phase I, Northwest therapeutics) Pulses avec des protines/ peptides Ex: Cancer de la Prostate, Sipuleucel-T (Provenge), Dendreon Transfectes avec un virus Ex: Cellules dendritiques transfectes avec des adenovirus codant pour la protine HER2 et IL12

Non modifies Ex: Cancer du Colon,


OncoVax, (Phase III, Vaccinogen)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

34

Non Spcifique Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Classification des 10 approches technologiques du domaine immunomodulateurs* (1/2)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

10 approches technologiques diffrentes, bases sur lutilisation dimmunomodulateurs comme outil immunognique pour le dveloppement dimmunothrapies, ont t identifies lchelle mondiale et tous stades de dveloppement confondus Ces approches technologiques ont t classifies en 4 catgories en fonction de lorigine de llment les composant :
Humaine Microbienne Chimique Allergne

Chaque immunomodulateur peut tre synthtis ou extrait (sauf les chimiques), modifi ou non, et combin ou non un autre lment

* Biological Response Modifiers Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

35

Non Spcifique Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Classification des 10 approches technologiques du domaine immunomodulateurs* (2/2)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

IM Biologiques endognes dorigine Humaine


Ex: IL-2, IFN
Protine ADN Molcules (lipides), protines, ADN ou ARN endognes humains- SAUF anticorps*synthtiss ou extraits modifis ou non seuls ou combins un systme doptimisation de la dlivrance

ITA** IM Biologiques dorigine Bactrienne ou Fongique


Ex: Ciclosporine

IM Chimiques
Ex: Azathioprine

Ex: Oralair (Stallergnes) IVN201 (Imvision, Phase I/II) AllerT birch polen (Anergis, Phase II)
Protines ou peptides allergniques extraits (mlange de protines) ou recombinants modifis ou non coupls ou non

Molcules, protines, glycomolcules, ADN ou ARN dorigine bactrienne ou fongique - SAUF anticorps*synthtiss ou extraits modifis ou non seuls ou combins un systme doptimisation de la dlivrance

Molcules chimiques

* Biological Response Modifiers ** ITA = Immunothrapie Allergnique


Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

36

Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Classification des 10 approches technologiques du domaine immunothrapies cellulaires (1/2)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

6 approches technologiques diffrentes, bases sur lutilisation de cellules comme outil immunognique pour le dveloppement dimmunothrapies, ont t identifies lchelle mondiale et tous stades de dveloppement confondus Ces approches technologiques ont t classifies en fonction du type de cellules utilis pour la thrapie Les thrapies base de cellules immunitaires peuvent tre regroupes sous le terme de thrapies adoptives
Thrapie Adoptive : Transfert passif dimmunit par inoculation de cellules effectrices immunitaires pour supplmenter le systme immunitaire dun patient (donneur ou autologues)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

37

Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Classification des 10 approches technologiques du domaine immunothrapies cellulaires (2/2)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Transfert de Lymphocytes T
Cytotoxiques Rgulateurs Rgulateurs modifis par thrapie gnique

Transfert de Monocytes inflammatoires

Transfert de Cellules Dendritiques

Cellules souches & Transdiffrenciation*

Thrapies Adoptives

* La transdiffrenciation est la conversion directe dun type cellulaire diffrenci en un autre type cellulaire diffrenci, sans passage par un stade de cellule souche Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

38

Non Spcifique Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Classification des 10 approches technologiques du domaine biomarqueurs (1/2)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

5 approches technologiques permettant la recherche, lidentification et la validation de biomarqueurs comme outils daccompagnement au dveloppement dimmunothrapies, ont t identifies lchelle mondiale et tous stades de dveloppement

Ces approches technologiques correspondent la nature du biomarqueur recherch :


Gnomique : le biomarqueur sera de lADN Transcriptomique : le biomarqueur sera de lARN Protomique : le biomarqueur sera une protine Mtabolomique : le biomarqueur sera un mtabolite Immunophnotypage : le biomarqueur sera cellulaire

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

39

Non Spcifique Spcifique

III- Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie 5 - Classifications des approches technologiques de chacun des domaines

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Classification des 10 approches technologiques du domaine biomarqueurs (1/2)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Gnomique

Transcriptomique

Protomique(1)

Mtabolomique(2)

Immunophnotypage(3)

Combinaison de technologies (omiques)

(1) Comprend la Glycomique (2) Inclus les quipes travaillant sur la spectromtrie de masse et la RMN (3) Identification de biomarqeurs cellulaires Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Sommaire
I. II. Executive summary Introduction ltude Immunothrapie 2025 1. Contexte de ltude 2. Les objectifs 3. La mthodologie 4. Les dfinitions 5. Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie III. Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie (niveau global) 1. Description des interviews KOL de phase 1 2. Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie 3. Description du potentiel des diffrents domaines 4. Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025 (domaines et aires thrapeutiques) 5. Classifications des approches technologiques de chacun des domaines IV. Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 1. Description des interviews KOL de phase 2 2. Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel* V. Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1. Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique 2. Identification des opportunits pour la France VI. Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1. Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 2. Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation 3. Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France Annexe : Dfinitions
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

41

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 1 - Description des interviews KOL de phase 2

30 KOLs, reprsentant la recherche acadmique, les biotechs et les pharmas en France ainsi que 3 reprsentants de ministres ont t interrogs (Phase 2)

Recherche Acadmique (n = 8) Alain TEDGUI Eric TARTOUR Vaccins (n = 10)

Socits Biotechnologies (n = 15) Anne GOUBIER (Genticel) Pierre VAN DEPAPELIERE (Neovacs) Jean-Yves BONNEFOY (Trangne) Jol CROUZET (Innavirvax) Kosta KOSMATOPOULOS (Vaxon) Amine M. ABINA (Nokad) Bernard VANHOVE (TcL Pharma) Erwan CORCUFF (Axenis) Philippe MONDON (Millegen) Herv BRAILLY (Innate Pharma)

Laboratoires Pharmaceutiques (n = 7) Ren LABATUT (Sanofi-Pasteur) Bernard FRITZELL (Pfizer)

Anticorps (n = 10) Immunomodulateurs (n = 5) Thrapie Adoptive (n = 3)

Jean-Paul SOULILLOU Jacques BARBET Lucienne CHATENOUD David Klatzmann Eric VIVIER Marc BONNEVILLE

Jean-Franois PROST (LFB) Alain BECK (Pierre Fabre) Nathalie VAROQUEAUX (Roche) Olivier DE BEAUMONT (Stallergnes) Pierre-Nol LIRSAC (LFB)

Frdric TRIEBEL (Immutep) Michel MORRE (Cytris) Arnaud FOSSAT (TxCell)

Biomarqueurs/ MDx (n = 2)

Marina GUILLET (TcL Expression) Sbastien BRECHE (Atlanbio)

+ Laure Sabatier (Direction Gnrale pour la Recherche et l'Innovation, Ministre de l'Enseignement Suprieur et de la Recherche) + Daniel Vasmant et Cdric Guillerme (Bureau des industries de sant, de biotechnologie et de lagro-alimentaire, Ministre de lEconomie, des Finances et de lIndustrie)
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

42

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 1 - Description des interviews KOL de phase 2

Les thmes abords dans les interviews de Phase 1 ont t les suivants :

Les 5 domaines de limmunothrapie (vaccins, anticorps, immunomodulateurs, thrapies adoptives et biomarqueurs) tant trs diffrents et constitus dapproches technologiques qui leur sont propres. 5 guides dentretiens diffrents ont t raliss
Les thmes abords pendant les entretiens ont cependant t identiques : Analyse des approches technologiques (pour chacun des domaines)
Validation de leur classification Evaluation de leurs potentiels pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025 au niveau mondial Identification de leurs limites Identification de leur potentiel pour la cration de valeur (proprit intellectuelle)

Analyse de la position de la France sur chaque approche technologique


Identification des acteurs principaux Identification des atouts/lacunes sur les diffrentes tapes de dveloppement dune immunothrapie Identification des capacits dindustrialisation/ production

Analyse des outils daccompagnement au dveloppement (plateformes transversales) des approches technologiques (adjuvants, modes dadministration)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

43

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Mthodologie dvaluation des approches thrapeutiques potentiel* pour 2025 en immunothrapie

Lvaluation du potentiel de chaque approche technologique lhorizon 2025 a t ralise par la synthse des entretiens de phase 2 :
Chaque KOL interrog a valu le potentiel de chaque approche technologique par des notes allant de 1 5 (1 tant trs peu de potentiel et 5 normment de potentiel). Certains KOL nayant pas not toutes les approches, une pondration a t faite par rapport au nombre de KOL ayant attribu une note

Les KOL ont galement tabli un tat de lart de lapproche considre, en analysant son stade de dveloppement actuel et ses limites. Finalement, chaque KOL a dcrit les opportunits offertes par lapproche pour le dveloppement de nouvelles thrapies (champs dapplications)
Afin de synthtiser les avis des KOL, un systme de notation de 0 3 a t tabli pour chacune des approches technologiques. Celui-ci reflte le niveau de potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025 (chelle mondiale). Evaluation du potentiel 2025 Trs Prometteur Moyennement Prometteur Peu Prometteur Pas Prometteur

* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

44

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Evaluation des approches technologiques pour identificationde leur potentiel*

BM

Immunomodulateurs

Anticorps Entiers

Fragments Anticorps

Mimtiques

Anticorps Polyclonaux

Fragments seuls Anticorps Monoclonaux seuls Murins Chimriques Humaniss Humains


Fc Fab FV

Protines Scaffold sur des charpentes non anticorps

Oligoclonaux recombins Cibles solubles et membranaires

Fragments Coupls Entre eux + PEG + Peptide + Rcepteur +Toxine/+Enzyme + Radiolment + Nanotube de carbone / + aimant Domaines danticorps Anticorps Miniaturiss

Anticorps Conjugus + Cytotoxiques +Toxine ou + Enzyme + Radiolment BioSimilaires et BioBetters Bi-spcifiques

Cibles intracellulaires

Intrabodies
* Potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

45

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Dtail de lvaluation des approches technologiques


Cibles solubles et membranaire/ Anticorps Entiers (1/2)

BM

Immunomodulateurs

Anticorps Polyclonaux et Oligoclonaux recombins Commercialis Augmente de 10% par an (Pour traiter les maladies auto-immunes et les dficits immunitaires) Intrt pour: - Polyclonaux humains - Poly-monoclonaux Pour remplacer les antibiotiques (contrler les bactries rsistantes)

Anticorps Monoclonaux seuls


Murins Chimriques Ne se fait plus Humaniss Commercialis Dvelopp quand absence de brevet mAbs Humains Commercialis Humains

Etat de lart

Environ 70% des essais sont des anticorps entiers Va disparaitre Risque dimmunognicit limit Intrt des modifications chimiques pour amliorer les mAbs

Constat 2011

Potentiel lhorizon 2025

Combinaison de 2 mAbs entiers Prdiction immunognicit des mAbs Aires thrapeutiques : maladies infectieuses, la toxicologie, lauto-immunit et loncologie Travail sur la partie Fc pour une meilleure efficacit (Millegen, LFB)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

46

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Dtail de lvaluation des approches technologiques


Cibles solubles et membranaires/Anticorps Entiers (2/2)

BM

Immunomodulateurs

Anticorps entiers Conjugus + Cytotoxiques, + Toxines + Enzymes Commercialis mAb+ Cytotoxique Ex: Brentuximab Vedotin +Radiolment Biosimilaires/ Biobetters* Dveloppement 1ers Ac commercialiss tomberont dans domaine public dans 5 ans AFSSAPS pro Biosimilaires ( linverse des US) Bi-spcifiques Phase III Ex: Micromet (Blinatumomab)

Etat de lart

Commercialis (2)

Constat 2011

Couplage difficile faire Difficile mettre au point (lieu dactivation de la toxine) Surtout oncologie (tuer les cellules cibles) Mature pour couplage avec cytotoxiques
Pour couplage avec cytotoxiques Innovation sur les nouveaux cytotoxiques

Difficile dvelopper (toxicit) Pour le diagnostic/ dpistage et le traitement

Augmente lefficacit (Double affinit) 1 seul processus de purification

Potentiel lhorizon 2025

Traitement de tumeurs de taille limite Intrt commercial limit

Clarification des procdures dessais cliniques Connaissance des cots de dveloppement

Baisse des cots

* Tandis que les mdicaments biosimilaires constituent une imitation tout en tant aussi efficaces que l'original, le "biobetter" contient quelques modifications molculaires, chimiques ou autres, qui apportent une amlioration par rapport au mdicament original (et ses concurrents biosimilaires) comme une meilleure efficacit et une scurit renforce Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

47

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Dtail de lvaluation des approches technologiques


Cibles solubles et membranaires/ Fragments danticorps

BM

Immunomodulateurs

Fragments seuls Fc, Fab, FV Peu dvelopp Commercialis ex: Ranibizumab (Fab) (Lucentis) Entre eux Commercialis ex: mtuximab F(ab)2

Fragments Coupls + PEG Commercialis ex: certolizumab pegol + peptide + Rcepteur Commercialis ex: Enbrel Fc/TNFR2

Etat de lart

Fab : t trs courte, seul pas deffet cytotoxique (Sur 41 mAbs commercialiss 3 sont des Fab coupls) Fc: t longue mais pas de reconnaissance dun antigne (Sur 41 mAbs commercialiss 7 sont des Fc coupls) t = quelques heures Surtout pour la dtoxification Combiner 2 mdicaments Mcanismes lis la reconnaissance (Fab) Fc + facteur de coagulation (augmente t du facteur) Fc + Rcepteur (augmente t du rcepteur)

Constat 2011

Couplage pour augmenter demi-vie et viter llimination dans les urines


Potentiel lhorizon 2025 Opportunit avec : - Single Chain Fragment Fv - Single Chain Fab Intressant pour des raisons pharmacocintiques Moins intressant que les mAbs entiers Fixer les monocytes (Mutation du rcepteur)

Pas davis sur : Fragments +Toxine/ +Enzyme, + Radiolment, + Nanotube de carbone /+ aimant

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

48

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Dtail de lvaluation des approches technologiques


Cibles solubles et membranaires/ Fragments - Mimtiques Cibles intracellulaires

BM

Immunomodulateurs

Fragments danticorps Domaines danticorps (Domain Ab) Etat de lart 10 ans dexistence (pas de succs) Intrt pour les brevets Pas damlioration par rapport aux mAbs entiers Absorption orale ? Imagerie (prouver lintrt face lIRM) Anticorps miniaturiss Phase II Ex: TRU-015 (Wyeth) Problmes daffinit

Mimtiques Protines Scaffold Early Stage (USA et Allemagne) Intrt pour les brevets Stable dans les milieux de stockage et de production Diminution des couts de production Changer les voies dadministration (Souscutan, voie orale)

Constat 2011

Potentiel lhorizon 2025

Pour vectoriser des produits toxiques (mais concentration dans les reins)

Intrabodies Etat de lart Constat 2011 Potentiel lhorizon 2025 Essais cliniques nont pas aboutis Problme majeur : la dlivrance Difficile dvelopper au niveau industriel Si les problmes de dlivrance sont rsolus

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

49

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Dtail de lvaluation des approches transversales


Identification et validation de cibles
Etat de lart

BM

Immunomodulateurs

Provient de la recherche acadmique : ressources humaines et temps Trop de cibles identifies mais non valides Proprit intellectuelle vient du produit fini (anticorps contre la cible) Les entreprises vont prioritairement vers les cibles bien valides

Potentiel lhorizon 2025

Nouvelles cibles identifier Les mimtiques et les miniaturiss permettront de faire du criblage

France
Recherche acadmique (savoir faire) Modles animaux innovants disponibles pour validation (Axenis) Manque de liens entre dcouverte de cibles (acadmique) et la valorisation par validation danticorps dans les Biotechs/ Pharmas

Administration/ Formulation
Etat de lart Potentiel lhorizon 2025 Intraveineux (IV) principalement utilise - le reste est marginal Dveloppement sous-cutan fait partie du Life Cycle Management (ex: Genetech/ Halozyme) Concentrer les anticorps pour injecter en sous-cutan Combiner des anticorps diffrents

France
Atouts en galnique Mise au point des Scaffolds en sous-cutan
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

50

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Dtail de lvaluation des approches transversales

BM

Immunomodulateurs

Industrialisation/ Production
Unit de production : Lonza, DSM, Boehringer Ingelheim Production dans : - cellules CHO (2/3) - Cellules murines de type NS0, SP2/0 (1/3) - E. coli (Fab, non glycosyles) - lignes humaines (ex: PERC6, utilis par J&J) - en transgnse animale (dans le lait) Production dans des plateformes reconnues pour que les rsultats soient recevables par les socits pharmaceutiques Diminution des cots/ Augmentation des quantits produites (nombreux systmes de production alternatifs : levures, cellules dinsectes, aviaires, de plantes en bioracteurs) Dveloppement de nouvelles techniques de production (pour des glycosylationd humanises et optimises par exemple)

Etat de lart

Potentiel lhorizon 2025

France
Socits Biotechs guides par leurs investisseurs vers CMO trangres (perues comme moins risques) Socits de production de lots cliniques insuffisamment visibles, connues et valorises (ex: Mabgne, PXTherapeutics, Vivalis) Pas de capacit de production de lots commerciaux Prsence sur le Glycoengineering des anticorps (ex: SiamedXpress, Glycode, Vivalis, LFB)
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

51

Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Vaccins : Evaluation des approches technologiques pour identification de leur potentiel*

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Antigenbased

Pathogne entier ou reconstitu (maladies infectieuses)


Tu Vivant Attnu VLP (modifie ou non) Recombinant Reverse Genetics

Fragments immunogniques
Utilisation Directe

Ac antiIdiotypique
(mime antigne humain)

Vaccins bass sur des antignes (drivs ou non du patient)

Protine naturelle Protine non naturelle Protine conjugue Peptide

Utilisation Indirecte ADN seul ou li un vhicule ARN

Approches transversales
Systmes

adjuvant Systmes de pntration dans l'organisme ou de ciblage de cellules

Cell-based
Vaccins bass sur des cellules (allogniques ou autologues)

Cellules malades
(autologues)

Cellules Prsentant lAntigne (ex: cellules dendritiques)


Pulses avec du lysat de tumeur Pulses avec des protines/ peptides Transfectes avec un virus

Modifies Non modifies

* Potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025 Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Vaccins - Vaccins antigen-based (1/3)

Non Spcifique

Vaccins : Dtail de lvaluation des approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Pathogne entier ou reconstitu (maladies infectieuses) Tu/Vivant attnu des vaccins commercialiss Etat de lart VLP (modifi ou non) recombinant Commercialis Ex: - Gardasil (Merck & Co) - Vaccin Dengue de 2nd gnration (Sanofi-pasteur) en dveloppement Stade prcoce, en dveloppement Sr et simple produire Cot trop lev pour production grande chelle Induction dune rponse contre les protines denveloppe (utile pour prsenter protines) Justifi par suret suprieure Reverse Genetics Commercialis Ex: FluMist (MedImmune)

Constat 2011

Vieille technologie, pas dinnovation Mal caractris Utilit limite pour pathognes en recherche Domaines dintrt limit des niches: - Pour vaccins bactriens : Combinaison dun vivant attnu transportant un autre pathogne sous forme dADN => double immunisation - Vivants rplications programmes => meilleure exposition de lantigne

Accs rapide tous les antignes (mme si peu abondant) Possibilit pour vaccins multisouches

Potentiel lhorizon 2025

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

53

Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Vaccins - Vaccins antigen-based (2/3)

Non Spcifique

Vaccins : Dtail de lvaluation des approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Fragments immunogniques Protine non naturelle N/A Etat de lart Issues de lingnierie protique Protine naturelle Commercialis Ex: Engerix (GSK) pour lHpatite B Enjeux majeurs : Adjuvants ou protein carriers Bonne conformation protique Limit par le manque dadjuvants Protine conjugue (ex: polysaccharides + protines porteuses) Commercialis Ex: Synflorix (GSK) contre pneumocoques Avance majeure Pour vaccins contre bactries Meilleure immunognicit Prometteur si conservation de la conformation de lantigne est ncessaire

Constat 2011

Potentiel lhorizon 2025

Cration de vaccins universels (indpendant des serotypes)

* Contient du Phosphate daluminium comme adjuvant Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Vaccins - Vaccins antigen-based (3/3)

Non Spcifique

Vaccins : Dtail de lvaluation des approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Fragments immunogniques Peptide Etat de lart Phase IIb (Vaxon, Vx-001) Trs sr Large champ dutilisation Enjeux majeurs : - Trouver des adjuvants ou des outils de vectorisation Combinaison de peptides Peptides longs* Prometteur si les phases III de Merck et GSK aboutissent ADN Seul + Device ou li un vhicule (Vecteur) Phase III Ex: Transgne (cancer poumon) Sr Large champ dutilisation Ne marche pas sans vecteur chez lHomme (orientation vers vecteurs et SiRNA) Limit par labsence de vecteurs fonctionnels Bas sur linnovation dans les vecteurs Utilisation de device pour amliorer limmunognicit (ex: Electroporation Inovio) ARN

AntiIdiotypique

Early Stage Pas denthousiasme

Constat 2011

Potentiel lhorizon 2025

Ne semble pas prometteur

* 50 aa Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Vaccins - Vaccins cell-based

Non Spcifique

Vaccins : Dtail de lvaluation des approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Cellules malades Modifies Non modifies

Cellules Prsentant lAntigne (CPA) (ex: cellules dendritiques) Pulses avec du lysat de tumeur Pulses avec des protines/ peptides Transfectes avec un virus Commercialis Ex: Provenge (Dendreon) Provenge seul cas positif Cote cher Beaucoup de contraintes rglementaires Dur utiliser

Etat de lart

Phase III Ex: Oncovax (Vaccinogen) Paramtres difficiles standardiser Production coteuse et difficile

Constat 2011 Potentiel lhorizon 2025

Logistique de traitement et production difficile Domaine dintrt pour viter le ex vivo: - Systme de vectorisation pour cibler les CPA dans lorganisme

Vaccins thrapeutiques surtout (oncologie)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

56

Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Vaccins : Dtail de lvaluation des approches transversales


Adjuvants
Etat de lart Pas de comparaison pharmacologique robuste entre les adjuvants disponibles ce jour Amorage de la comparaison des adjuvants entre eux (innocuit et activit) Merck, GSK, 3M ont des quipes dessus LOMS a dvelopp une activit de caractrisation des adjuvants Lausanne Peu danalyses des effets nfastes post-utilisation Peu de nouveaux adjuvants utiliss Blocage des affaires rglementaires et de lopinion publique Caractrisation des adjuvants (innocuit et efficacit, utilit) Augmenter lefficacit des vaccins commercialiss ou en dveloppement Immunomodulateurs comme adjuvant lever la paralysie du systme immunitaire induite par virus ou tumeurs Intrt de partenariats entre les socits

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

France
Acadmiques : CIML, Curie, Pasteur Biotechs : Wittycell, Immutep, Cytheris Bonnes comptences en chimie => collaboration chimie/ Pharma dvelopper

Potentiel lhorizon 2025

Voies dadministration
Etat de lart Potentiel lhorizon 2025 Peu de dveloppement, pas dvaluation comparative Sous-cutane Potentiel pour dveloppement dlivrance par les muqueuses (ex: pour IgA protectrices des muqueuses ) Les nanotechnologies peuvent avoir un rle jouer

France
Retard d au manque de collaboration entre la pharmacologie et la galnique

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Vaccins : Dtail de lvaluation des approches transversales

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Industrialisation
Etat de lart Potentiel lhorizon 2025 Pas de limite dindustrialisation, peu importe la plateforme Diminuer les cots (pour viabilit des produits) Rgler les problmes de scurit de production (CPA, Cellules)

Production
Etat de lart France : - Plateformes existantes mais exclusives aux Big Pharmas - Peu de CMO pour faire des lots cliniques - Pas de socits pour gros lots commerciaux Dvelopper au niveau europen une plateforme de lots GMP pour lacadmique

Potentiel lhorizon 2025

France
Forte concurrence europenne Quelques plateformes de lots cliniques Big Pharma ont leurs propres units de production Innovation = espoirs Franais pour revenir dans la production (ex: Vivalis)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

58

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Immunomodulateurs : Evaluation des approches technologiques pour identification de leur potentiel*

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

IM Biologiques endognes dorigine Humaine


Protine ADN Molcules (lipides), protines, ADN ou ARN endognes humains- SAUF anticorps**synthtiss ou extraits modifis ou non seuls ou combins un systme doptimisation de la dlivrance

IM Biologiques dorigine Bactrienne ou Fongique


Protine ADN/ ARN Gluco-molcules Molcules, protines, ADN ou ARN dorigine bactrienne ou fongique - SAUF anticorps*synthtiss ou extraits modifis ou non seuls ou combins un systme doptimisation de la dlivrance

ITA*** IM Chimiques
Protines extraites Protines recombinantes Peptides Molcules chimiques

Protines ou peptides allergniques extraits (mlange de protines) ou recombinants modifis ou non coupls ou non

* Potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025 ** Malgr la dfinition donne les KOL ont considr les anticorps comme une partie significative des immunomodulateurs

*** ITA = Immunothrapie Allergnique


Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Immunomodulateurs : Dtail de lvaluation des approches technologiques


Immunomodulateurs - Endognes dorigine humaine

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Oligonuclotides Pas utilis Etat de lart Pas utilis Constat 2011

Protines Commercialis Avec des molcules dcouvertes dans les annes 90 Modification pour augmenter la t

Peptides

ADN/ ARN Early Stage Ne marche pas

Pas bien caractris

Problmes de vectorisation Grand potentiel dutilisation Rgler le problme de la dlivrance

Potentiel lhorizon 2025

Pas davenir

Diminuer les cots Augmenter quantit produite Cytokines (et mAbs)

Va se dvelopper

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Immunomodulateurs : Dtail de lvaluation des approches technologiques


Immunomodulateurs - Origine microbienne ou chimiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Dorigine bactrienne ou fongique


Protines Etat de lart Peptides ADN/ ARN Glyco-molcules Phase II

Constat 2011
Potentiel lhorizon 2025

Vieux, pas davenir (car progrs dans lingnierie protiques) Pas intressant dvelopper

Pas au stade de maturit


Commercialisation

Chimiques
Etat de lart Constat Potentiel lhorizon 2025 Commercialis Trs intressant pour le versant antagoniste (plus simple que le versant agoniste) Avec le screening haut dbit, limportant est didentifier les bonnes cibles Avec la dcouverte de nouvelles cibles, on va trouver de nouveaux ligands et donc lactivit va se dvelopper

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

61

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Immunomodulateurs : Dtail de lvaluation des approches technologiques


Immunomodulateurs - Immunothrapie Allergnique (ITA)

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Allergnes
Protines extraites Etat de lart Commercialis Couramment utilis Marche trs bien Extraction de pollens ou culture dacariens puis extraction, tri et purification Modifications des protines (= allergodes) : plus utilis Protines recombinantes Dveloppement Essais en cours pour : Bouleau Allergne du chat, Ambroisie, Acariens Quand il y a une ou deux protines allergniques majoritaires identifies Intrt par rapport aux extraits pas dmontr Peptides Dveloppement

Constat 2011

Essais en cours

Potentiel lhorizon 2025

Va continuer se dvelopper en sublingual Voies transdermale et nasale Dveloppement adjuvants et vecteurs pour voie orale

Dveloppement pour des allergies ou une protine allergnique est majoritaire (pour dclencher lallergie et prvenir lallergie)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Immunomodulateurs : Dtail de lvaluation des approches transversales

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Voies dadministration/ Formulation


Constat 2011 Potentiel lhorizon 2025 Intraveineux pour les grosses doses et sous-cutan pour les faibles doses Galnique gale aussi prolongation des brevets Immunothrapie Allergnique : Voies sous-cutane et sublinguale utilises Enjeu au niveau oral et sublingual pour les protines (difficile car les protines sont dgrades dans lestomac) Programme de dsensibilisation en passant par les muqueuses (sublingual, nasal) ITA : dveloppement de la voie transcutane (pour certaines allergies alimentaires (cacahute, lait de vache)

France
Quelques entreprises Ex: Flamel Technologies

Immunomodulateurs utiliss comme adjuvants


Constat 2011 Utilisation dimmunomodulateurs combins un vaccin => trs gros enjeux Utilisation de petites molcules chimiques ou de protines Pas dimmunomodulateurs adjuvants sur le march en vaccin thrapeutique Besoins dans le soutien de la rponse immunitaire Mettre au point le ciblage de tumeurs avec des adjuvants

France
Prsence faible malgr Pasteur, Neovacs et Cytheris Pas de socits spcialises dans les adjuvants

Potentiel lhorizon 2025

Production
Pas de commentaire de la part des KOL.

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Immunothrapies cellulaires : Evaluation des approches technologiques pour identification de leur potentiel*

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Transfert de Lymphocytes T
Cytotoxiques Rgulateurs Rgulateurs modifis par thrapie gnique

Transfert de Monocytes inflammatoires

Transfert de Cellules Dendritiques

Cellules souches & Transdiffrenciation

Thrapies Adoptives

* Potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025 Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

64

Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Immunothrapies cellulaires : Dtails de lvaluation des approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Transfert de Lymphocytes T Cytotoxiques

Transfert de Lymphocytes T rgulateurs

Transfert de Monocytes antiinflammatoires

Transfert de cellules dendritiques

Transfert de T rgulateurs modifis par thrapie gnique

Cellules souches et trans-diffrenciation cellulaire Phase II ngative : Ex: Cellules msenchymateuses et rgulatrices

Etat de lart

Forte demande pour les patients chappant aux traitements existants ou dveloppant des effets nfastes Considr prometteur au vu du succs de Provenge* En oncologie (Activation de limmunit) Dans les maladies autoimmunes et transplantation Pas de rsultats positifs Pour stimulation du systme immunitaire Pas de rsultats positifs Problmes rglementaires lis la thrapie gnique Lamlioration des outils pour plus de scurit

Constat 2011

Difficile produire La trans-diffrenciation des cellules fonctionne Cellules msenchymateuses et T rgulatrices Comprhension reprogrammation cellulaire

Potentiel lhorizon 2025

Concept marche : positif pour rglementaire Affiner la technologie et amliorer linjection Enjeux majeurs : - Dvelopper des protocoles GMP moins lourd - Convaincre les financeurs de la faisabilit - Surmonter les challenges rglementaires

* Bien que Provenge de Dendreon ne soit pas de la thrapie adoptive Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Immunothrapies cellulaires : Dtail de lvaluation des approches transversales

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Industrialisation/ Production
2 types de thrapies adoptives : - Banques de cellules injectes plusieurs receveurs - Utilisation de cellules autologues - Induit : Barrire de cot et de financement Difficults pour garantir la similitude des produits Temps de production long Difficult pour la production de lot pharmaceutique Ncessit davoir des outils de production aux USA et en Europe (pour personnalisation) Trouver des milieux de stockage permettant daugmenter la t des produits finis Automatiser la production dans le cadre des thrapies autologues (Dendreon = production artisanale)

Constat 2011

Potentiel lhorizon 2025

France
Peu doutils de production en France Dveloppement dITC dans les hpitaux (pour production de cellules pour phase I et II) TxCell + Institut du sang de Besanon (cration dun laboratoire pour produire des thrapie cellulaires pour 80 patients/ an) Initiative EFS + LFB => statut GMP pour produits thrapies cellulaires (Juillet 2013)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Biomarqueurs : Evaluation des approches technologiques pour identification de leur potentiel*

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Gnomique

Transcriptomique

Protomique(1)

Mtabolomique(2)

Immunophnotypage(3)

Combinaison de technologies (omiques)

* Potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025 (1) Comprend la Glycomique (2) Inclus les quipes travaillant sur la spectromtrie de masse et la RMN (3) Identification de biomarqueurs cellulaires
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Biomarqueurs : Dtail de lvaluation des approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Gnomique

Transcriptomique Technologie historique Evolution avec stabilisation des chantillons Dur standardiser Connaitre la maladie augmente les chances de trouver des BM

Protomique Essor depuis 2 ans

Mtabolomique Early Stage

Etat de lart

Utilis en routine Ex: BRCA1 (prdisposition au cancer du sein) Plateforme la plus grande pourvoyeuse de biomarqueurs

Constat 2011

Protines sont plus faciles travailler dans le srum que les ARN => Prometteur Problme de stabilisation des protines Glycomique en essor

BM protique ralisation de kits possible BM gnomiques ncessit de travailler avec laboratoire agr Brevets sur les savoirs faire (ex: algorithme danalyse) ou les signatures Potentiel lhorizon 2025 Nouvelle gnration de squenage Identification de nouvelles mutations gniques de prdisposition aux maladies Nouvelle gnration de squenage + Bioinformatique => prometteur Stabilisation des protines = Apparition des 1er BM protiques commercialiss Dveloppement de la Glycomique Va se dvelopper

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

68

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Biomarqueurs : Dtail de lvaluation des approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Combinaison de technologies Etat de lart Intressant pour la robustesse des biomarqueurs identifis Difficult de commercialisation (ncessite 2 lignes de production) Constat 2011 Brevets sur les savoirs faire (ex: algorithme danalyse) ou les signatures Potentiel lhorizon 2025 En essor

Immuno-phnotypage

Immuno-monitoring Ex: cytomtrie en Flux sur des chantillons de sang Challenge logistique pour le dveloppement (cot logistique aussi lev que le cot de lanalyse) Structures gres par des industriels

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

69

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Biomarqueurs : Dtail de lvaluation des approches transversales


Biomarqueurs - associs aux anticorps et aux vaccins

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Biomarqueurs et dveloppement danticorps


mAbs pour le dosage dantignes circulants Recherche de BM en parallle du dveloppement de lAnticorps Association avec entreprise de diagnostic utile Pharma : systme de recherche/ identification de BM dcorrl du produit (Ncessit de passer dune identification lie la maladie une identification lie au produit) Fort potentiel

France
LINCa permet la prise en charge des dosages de BM essentiels la thrapie dans le cadre des MIGAC Atout au niveau des plateformes protomiques Surtout oncologie - dvelopper sur dautres domaines thrapeutiques

Constat 2011

Potentiel lhorizon 2025

Biomarqueurs et dveloppement de vaccins


Etat de lart Potentiel lhorizon 2025 4 ou 5 commercialiss avec des vaccins (ex: Erceptest de Roche) Roche et Merck : grand screening BM dans le cancer Sanofi-Pasteur: collaboration avec lacadmique et achat dune Biotech US (modlisation) FDA pro BM mais pour des BM trs valids Identification de BM cote cher (trop cher pour des Biotech) Augmente cots essais cliniques Mesurer lefficacit des vaccins Prvoir lefficacit chez un individu Prvoir la tolrance

France
Manque de collaboration avec des spcialistes du diagnostic et entre acadmiques, Pharmas, Biotechs sur le long terme (diminuer les cots) Plateformes dimmunomonitoring se mettent en place dans les hpitaux
70

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Non Spcifique Spcifique

IV- Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 2 - Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel*

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Biomarqueurs : Dtail de lvaluation des approches transversales


Biomarqueurs - associs aux immunothrapies allergniques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Biomarqueurs et dveloppement dimmunothrapies allergniques


Recherche de biomarqueurs reprsentatifs de lefficacit du produit en cours Recherche de profils immunologiques pour identifier les candidats rpondeurs une thrapie Fort potentiel

Constat 2011

Potentiel lhorizon 2025

France
Stade : Recherche

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

71

Sommaire
I. II. Executive summary Introduction ltude Immunothrapie 2025 1. Contexte de ltude 2. Les objectifs 3. La mthodologie 4. Les dfinitions 5. Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie III. Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie (niveau global) 1. Description des interviews KOL de phase 1 2. Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie 3. Description du potentiel des diffrents domaines 4. Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025 (domaines et aires thrapeutiques) 5. Classifications des approches technologiques de chacun des domaines IV. Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 1. Description des interviews KOL de phase 2 2. Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel* V. Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1. Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique 2. Identification des opportunits pour la France VI. Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1. Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 2. Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation 3. Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France Annexe : Dfinitions
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

72

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1 Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique

Identification de la prsence de la France sur chaque approche technologique

Pour valuer limplication de la France sur les diffrentes approches technologiques, chaque KOL interrog a identifi les approches sur lesquelles des entreprises franaises sont prsentes

Sur la base des classifications des approches technologiques de chaque domaine (voir section III), des entreprises franaises ont t slectionnes titre illustratif de chacune de ces approches technologiques

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

73

Non Spcifique Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1 - Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Identification de la prsence* de la France sur chaque approches technologiques

BM

Immunomodulateurs

Anticorps Entiers Anticorps Polyclonaux


LFB Fabentech

Fragments Anticorps Fragments seuls


Fc, Fab, FV

Mimtiques

Anticorps Monoclonaux seuls Immutep


Plateformes PADAM

Murins IDD Biotech Chimriques Humaniss Transgne


Pierre Fabre, LFB, Genzyme Innate Pharma , B Cell Design

Protines Scaffold sur des charpentes non anticorps


Affilogic

Oligoclonaux recombins Cibles solubles et membranaires

Fragments Coupls Entre eux + PEG Effimune + peptide + Rcepteur Sanofi +Toxine/+Enzyme + Radiolment + Nanotube de carbone / + aimant Domaines danticorps Anticorps Miniaturiss

Humains
Millegen, Vivalis

Anticorps Conjugus
Pierre Fabre, + Cytotoxiques Sanofi +Toxine ou + Enzyme + Radiolment Cytune Pharma, Atlab Pharma,

BioSimilaires - BioBetters
LFB
Ciamed, Vivalis

MABLife, Areva

Bispcifique

Cibles intracellulaires

Intrabodies
Socits Pharmaceutiques Socits de Biotechnologies Recherche Acadmique

* Exemples cits titre illustratif seulement (non-exhaustif) Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

74

Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1 - Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Vaccins : Identification de la prsence* de la France sur chaque approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Antigenbased

Pathogne entier ou reconstitu (maladies infectieuses)


Tu
Sanofi-Pasteur

Fragments immunogniques
Utilisation Directe Protine naturelle
Protine non naturelle Protine conjugue Nokad, Neovacs, Innavirvax Sanofi-Pasteur Vaxon et Innavirvax Peptide

Ac antiIdiotypique
(mime Antigne humain)

Vaccins bass sur des antignes (drivs ou non du patient)

Vivant Attnu Sanofi-Pasteur VLP (modifie ou non) Recombinant Epixis Reverse Genetics

Utilisation Indirecte

Transgne, Vectalys, Invectys ADN seul ou li un vhicule Sanofi-Pasteur ARN CIML, Institut Pasteur et Curie Genticel

Approches transversales
Systmes

Wittycell, Immutep, Cytheris, Imaxio adjuvant Systmes de pntration dans l'organisme ou de ciblage de cellules

Cell-based
Vaccins bass sur des cellules (allogniques ou autologues)

Cellules malades
(Autologues)
Acadmiques

Cellules Prsentant lAntigne (ex: cellules dendritiques)


Theravectys Acadmiques : Pr. Leclerc, Pr. Klatzmann, Pr. Zitvogel

Modifies Non modifies

Pulses avec du lysat de tumeur Pulses avec des protines/ peptides Transfectes avec un virus Socits Pharmaceutiques Socits de Biotechnologies Recherche Acadmique

* Exemples cits titre illustratif seulement (non-exhaustif) Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

75

Non Spcifique Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1 - Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Immunomodulateurs : Identification de la prsence* de la France sur chaque approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

IM Biologiques endognes dorigine Humaine


Proteine ADN

ITA**
IM Biologiques dorigine Bactrienne ou Fongique
Invivogen thrapeutics

IM Chimiques
Seppic (Air Liquide), Wittyccell

Protines extraites et recombinantes

Immutep, Cytheris

Stallergnes DBV Technologies


Peptides

Oligovax (oligonuclotides)

Socits Pharmaceutiques Socits de Biotechnologies Recherche Acadmique


* Exemples cits titre illustratif seulement (non-exhaustif)

** ITA = Immunothrapie Allergnique


Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

76

Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1 - Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Non Spcifique

Immunothrapies cellulaires : Identification de la prsence* de la France sur chaque approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Lymphocytes T T Lymphocytes

Cytotoxiques Cytotoxiques
Rgulateurs Rgulateurs

LTK Pharma Rseau plateformes GMP: CICB(1)

Acadmiques Pr. Klatzmann

TxCell

Monocytes inflammatoires

Cellules Dendritiques

Rgulateurs modifis par thrapie gnique Rgulateurs modifis par thrapie gnique

Cellules souches & Transdiffrenciation


CIML, Institut des cellules souches

Thrapies Adoptives

Socits Pharmaceutiques Socits de Biotechnologies Recherche Acadmique


* Exemples cits titre illustratif seulement (non-exhaustif) (1) CICB = Centre dinvestigation clinique de biotechnologie (INSERM) Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

77

Non Spcifique Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1 - Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Biomarqueurs : Identification de la prsence* de la France sur chaque approches technologiques

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Gnomique
Rseau France gnomique(4)

Transcriptomique
TcL Expression, Skuldtech, ImmunID, Ipsogen**

Protomique

Mtabolomique

Plateformes Protomiques (2) Metafora Biosystems (12 plateformes IBiSA) MicroBioChips Plateformes ImmunID, Platine, Plateformes Transcriptomiques (1) Promise Advanced Mtabolomiques (3) (4 CITox (16 plateformes IBiSA) plateformes IBiSA) Proteomics

Immunophnotypage

Combinaison de technologies (omiques)

Socits Pharmaceutiques Socits de Biotechnologies Recherche Acadmique


(1) (2) (3) (4) Plateformes Transcriptomiques : 5 certifies ISO 9001 (Toulouse (2), Montpellier, Illkirch, Sofia-Antipolis) Plateformes Protomiques : 5 certifies ISO 9001(Montpellier, Rennes, Mont-Saint-Aignan, Toulouse, Strasbourg) Plateformes Mtabolomiques : Clermont-Ferrand, Bordeaux, Gif-sur-Yvette, Toulouse 2 centres nationaux (CNS-Centre National de Squenage et CNG-Centre National de Gnotypage) et 7 plateformes locales

* Exemples cits titre illustratif seulement (non-exhaustif) ** Acquis par Qiagen en juin 2011 Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

78

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1 - Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique

Cartographie de limmunothrapie en France : 71 socits de biotechnologies et 7 socits pharmaceutiques


MABLife (B) Sanofi + Genzyme (P) LFB (P) MabLaunch (LFB + Sanofi) Inatherys (B) Acanthe Biotech (B) Nokad (B) Wittycell (B) Invectys (B) Innavirvax (B) Vaxon (B) CITox (B) Neovacs (B) Theravectys (B) Peptinov (B) DNA Therapeutics (B) Effimune (B) Pherecydes Pharma (B) Vivalis (B) Epixis (B) Cytune Pharma (B) Immutep (B) Algenics (B) Cytheris (B) Atlab Pharma (B) Stallergnes (P) Affilogic (B) DBV Technologies (B) TcL Expression (B) Immunotherapix (B) Seppic (P) B Cell Design (B) Oligovax (B) Glycode (B) LTK Farma (B) Institut des cellules souches (B) Millegen (B) Integragen (B) Genticel (B) Ingen (B) Selexel (B) BMD (B) Vectalys (B) Biosystem s(B) Ambiotis (B) Array genomics (B) Invivogen Exonhit (B) therapeutics (B) Genomic vision (B) Elitech (B) Cisbio (B) Bioquanta Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11 (B)

Vaccins (26) Anticorps (28) ImmunoTh .cellulaires (5) Immunomodulateurs (9) Biomarqueurs (21)
P = Soc. Pharmaceutiques et Diagnostiques B = Soc. de biotechnologies
Evreux Strasbourg Rgion parisienne Transgne (B) IHD (B)

Pierre Fabre (P)


Imaxio (B) Karcinolys (B) Genopoietics (B) Sanofi-Pasteur (P) Netris Pharma (B) IDD Biotech (B) Orega (B) Fab-entech (B) Ciamed (B) ERYtech Pharma (B) BioMrieux (P) Imaxio (B) Platine (B)

Nantes St Julien-en-Genevois Limoges Lyon Grenoble

Toulouse

Montpellier Marseille

Nice

Ciloa (B) Bioralits (Servier) (B) Metafora Biosystems (B) Skuldtech (B)

PX'Therapeutics (B) ImmunID (B) Promise Advanced Proteomics (B) TxCell (B) Siamed'Xpress (B) Innate Pharma (B) Mabgene (B)
79

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 2 - Identification des opportunits pour la France

Identification des opportunits pour la France lhorizon 2025 en fonction du potentiel des approches technologiques et de la prsence de la France
Grce aux interviews KOL, le potentiel de chacune des 65 approches technologiques a t valu
28 approches technologiques pour le domaine anticorps thrapeutiques 16 approches technologiques pour le domaine vaccins 10 approches technologiques pour le domaine immunomodulateurs 6 approches technologiques pour le domaine immunothrapies cellulaires 5 approches technologiques pour le domaine biomarqueurs

65

Synthse entretiens KOL individuels

Le potentiel des approches lhorizon 2025 a t regard ainsi que la prsence de la France, afin de dterminer les approches technologiques reprsentant une opportunit pour la France. Les approches technologiques ont t slectionnes selon les critres suivants :
Celles prsentant un potentiel trs prometteur lhorizon 2025 que la France soit prsente ou non Celles prsentant un potentiel moyennement prometteur ou peu prometteur lhorizon 2025 lorsque la France est prsente

28

Cette slection a permis didentifier 28 approches technologiques (parmi les 65) reprsentant une opportunit pour la France lhorizon 2025

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

80

Non Spcifique Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 2 - Identification des opportunits pour la France

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques Vaccins Prophylactiques

Anticorps thrapeutiques : Identification des opportunits pour la France lhorizon 2025


10 approches technologiques sur les 28 identifies
Anticorps Entiers (14 plateformes) Fragments Anticorps (13 plateformes) Mimtiques (1 plateforme)

BM

Immunomodulateurs

Anticorps Polyclonaux

Oligoclonaux recombins
Cibles solubles et membranaires

Anticorps Monoclonaux seuls Murins Chimriques Humaniss


Humains

Fragments seuls Fc, Fab, FV Fragments coupls Entre eux + PEG + Peptide + Rcepteur +Toxine/+Enzyme + Radiolment + Nanotube de carbone / + aimant

Protines Scaffold sur des charpentes non anticorps

Approches technologiques prometteuses considrer


Approches technologiques Anticorps mAbs entiers humains et humaniss mAbs entiers + Cytotoxique Potentiel 2025 Prsence de la France

Anticorps conjugus + Cytotoxiques +Toxine ou + Enzyme + Radiolment BioSimilaires Et BioBetters Bispcifiques

Domaines danticorps
Anticorps miniaturiss

Cibles intracellulaires

Intrabodies

10 approches sur les 28 identifies

mAbs entiers + Radiolment


Biosimilaires/ Biobetters Fragments + PEG Fragment Fc + Rcepteur Oligoclonaux recombins Scaffold
81

Critres de slection des opportunits pour la France : 1. Les approches technologiques trs prometteuses lhorizon 2025, que la France soit prsente ou non sur ses plateformes 2. Les approches technologiques moyennement prometteuses ou peu prometteuses lhorizon 2025 mais sur lesquelles la France est prsente

= Prsence de la France sans leadership = Prsence de la France avec leadership


Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 2 - Identification des opportunits pour la France

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

6 approches technologiques sur les 16 identifies

Non Spcifique

Vaccins : Identification des opportunits pour la France lhorizon 2025

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Pathogne entier ou reconstitu (maladies infectieuses)

Fragments immunogniques
Utilisation Directe Protine naturelle Protine non naturelle Protine conjugue Peptide Utilisation indirecte ADN seul ou li un vhicule ARN

Ac antiIdiotypique

Antigenbased

Tu

Vivant Attnu
VLP

Reverse Genetics

Approches transversales
Systmes Systmes

adjuvant de pntration dans l'organisme ou de ciblage de cellules

Cellules malades Cell-based


Cellules Prsentant lAntigne (ex: cellules dendritiques)


Pulses avec du lysat de tumeur

Approches technologiques prometteuses considrer


6 approches sur les 16 identifies
Approches technologiques Vaccins Fragments Immunogniques (4)* Vecteurs** VLP Potentiel 2025 Prsence de la France

Modifies Non modifies Pulses avec des protines/ peptides Transfectes avec un virus

Critres de slection des opportunits pour la France : 1. Les approches technologiques trs prometteuses lhorizon 2025, que la France soit prsente ou non sur ses plateformes 2. Les approches technologiques moyennement prometteuses ou peu prometteuses lhorizon 2025 mais sur lesquelles la France est prsente
= Prsence de la France sans leadership = Prsence de la France avec leadership

* Fragments immunogniques = protine naturelle, protine non naturelle, protine conjugue, peptide et ADN ** Vecteurs = Systmes de pntration dans lorganisme Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

82

Non Spcifique Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 2 - Bilan des opportunits pour la France

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Immunomodulateurs : Identification des opportunits pour la France lhorizon 2025


5 approches technologiques sur les 10 identifies

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

IM Biologiques endognes dorigine Humaine


Proteine ADN

IM Biologiques dorigine Bactrienne ou Fongique


Protine ADN/ ARN Gluco-molcules

ITA** IM Chimiques
Protines extraites Protines recombinantes Peptides

Approches technologiques prometteuses considrer


5 approches sur les 10 identifies
Critres de slection des opportunits pour la France : 1. Les approches technologiques trs prometteuses lhorizon 2025, que la France soit prsente ou non sur ses plateformes 2. Les approches technologiques moyennement prometteuses ou peu prometteuses lhorizon 2025 mais sur lesquelles la France est prsente
Approches technologiques
Immunomodulateurs

Potentiel 2025

Prsence de la France

Protines dorigine humaine ARN avec vecteurs fonctionnels ADN et glycomolcules microbiennes IM chimiques

= Prsence de la France sans leadership = Prsence de la France avec leadership

ITA: Protines

** ITA = Immunothrapie Allergnique


Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

83

Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 2 - Identification des opportunits pour la France

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Immunothrapies cellulaires : Identification des opportunits pour la France lhorizon 2025


3 approches technologiques sur les 6 identifies

Vaccins Prophylactiques

Non Spcifique

BM

Immunomodulateurs

Transfert de Lymphocytes T
Cytotoxiques Rgulateurs Rgulateurs modifis par thrapie gnique

Transfert de Monocytes inflammatoires

Transfert de Cellules Dendritiques

Cellules souches & Transdiffrenciation

Critres de slection des opportunits pour la France : 1. Les approches technologiques trs prometteuses lhorizon 2025, que la France soit prsente ou non sur ses plateformes 2. Les approches technologiques moyennement prometteuses ou peu prometteuses lhorizon 2025 mais sur lesquelles la France est prsente

3 approches sur les 6 identifies

Approches technologiques prometteuses considrer


Approches technologiques Th. Cellulaires Lymphocytes T Cytotoxiques Lymphocytes T Rgulateurs Cellules souches Potentiel 2025 Prsence de la France

= Prsence de la France sans leadership = Prsence de la France avec leadership

+ Autres cellules identifier comme intressantes

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

84

Non Spcifique Spcifique

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 2 - Identification des opportunits pour la France

Passive
Anticorps + Plateformes assimiles Ith cellulaires

Active
Vaccins thrapeutiques

Biomarqueurs : Identification des opportunits pour la France lhorizon 2025


3 approches technologiques sur les 5 identifies

Vaccins Prophylactiques

BM

Immunomodulateurs

Gnomique

Transcriptomique

Protomique(1)

Mtabolomique (2)

Immunophnotypage(3)

Combinaison de technologies (omiques)

Critres de slection des opportunits pour la France : 1. Les approches technologiques trs prometteuses lhorizon 2025, que la France soit prsente ou non sur ses plateformes 2. Les approches technologiques moyennement prometteuses ou peu prometteuses lhorizon 2025 mais sur lesquelles la France est prsente

4 approches sur les 5 identifies

Plateformes omiques prometteuses considrer


Approches didentification Biomarqueurs Gnomique Protomique Potentiel 2025 Prsence de la France

= Prsence de la France sans leadership = Prsence de la France avec leadership


(1) Comprend la Glycomique (2) Inclus les quipes travaillant sur la spectromtrie de masse et la RMN (3) Identification de biomarqueurs cellulaires Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Transcriptomique Immunophnotypage

85

V- Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 2 - Identification des opportunits pour la France

Bilan des approches considrer pour soutien prfrentiel afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025
28 approches technologiques considrer sur les 65 identifies
Approches technologiques Potentiel 2025 Prsence de la France

Anticorps Thrapeutiques
mAbs entiers humains et humaniss
mAbs entiers + Cytotoxique mAbs entiers + Radiolment Biosimilaires/ Biobetters

Passive

Active

Approches technologiques

Vaccins

Potentiel 2025

Prsence de la France

Spcifique

10 approches sur 28 identifies

6 approches sur 16 identifies

Fragments Immunogniques (4) Vecteurs VLP

3 approches sur 6 identifies

4 sur 5

Fragment Fc + Rcepteur
Oligoclonaux recombins Scaffold Approches technologiques

Non Spcifique

Fragments + PEG

Approches technologiques

5 approches sur 10 identifies

Immuno modulateurs
Protines dorigine humaine ARN avec vecteurs fonctionnels

Potentiel 2025

Prsence de la France

Thrapies Cellulaires
Lymphocytes T Cytotoxiques Lymphocytes T Rgulateurs

Potentiel 2025

Prsence de la France

Approches technologiques Biomarqueurs Gnomique Protomique Transcriptomique

Potentiel 2025

Prsence de la France

ADN et glycomolcules microbiennes IM chimiques ITA: Protines

ImmunoCellules souches Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11 phnotypage

= Prsence de la France sans leadership = Prsence de la France avec leadership 86

Sommaire
I. II. Executive summary Introduction ltude Immunothrapie 2025 1. Contexte de ltude 2. Les objectifs 3. La mthodologie 4. Les dfinitions 5. Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie III. Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie (niveau global) 1. Description des interviews KOL de phase 1 2. Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie 3. Description du potentiel des diffrents domaines 4. Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025 (domaines et aires thrapeutiques) 5. Classifications des approches technologiques de chacun des domaines IV. Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 1. Description des interviews KOL de phase 2 2. Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel* V. Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1. Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique 2. Identification des opportunits pour la France VI. Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1. Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 2. Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation 3. Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France Annexe : Dfinitions
Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

87

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1 - Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025

Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025

Afin de restreindre 15 le nombre dapproches technologiques considrer pour soutien prfrentiel le Comit Expert de ltude a t interrog
Aprs discussion autour des 28 plateformes identifies, comme considrer lissue des entretiens de phase 2, les membres du Comit Expert ont slectionn les 15 approches considrer prfrentiellement pour renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025
Nom Fonction VP Dveloppement Clinique PDG PX-therapeutics Directeur des Oprations Scientifiques et mdicales Directeur dinvestissement Directeur Dpartement Immunologie PDG VP R&D Directeur Dpartement Physico-Chimie Responsable de la Valorisation Socit/ Institution Neovacs

Membres du Comit Expert :

Pierre Van Depapeliere Tristan Rousselle reprsent par Stephanie Blanchin Jean-Franois Prost Chahra Louafi Anne Goubier Jol Crouzet Jean-Yves Bonnefoy Alain Beck Pascale Altier

LFB CDC Entreprises Genticel Innavirvax Transgne Pierre Fabre Institut Pasteur
88

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1 - Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025

Approches prconiser afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025


Rappel du processus de slection
Synthse Recherche Bibliographique + 53 entretiens KOL individuels Niveau Monde

1. 65

Identification de 65 approches technologiques au niveau mondial pour l'ensemble des 5 domaines de l'immunothrapie considrs :
28 approches technologiques d'anticorps 16 approches technologiques de vaccins 10 approches technologiques d'immunomodulateurs 6 approches technologiques d'immunothrapies cellulaires 5 approches technologiques de biomarqueurs

Synthse 53 entretiens KOL individuels Niveau Monde

2.

28

Slection de 28 approches technologiques considrer pour la France avec les critres suivants : Les approches technologiques identifies par les KOL interrogs comme trs prometteuses ( ) l'horizon 2025 Les approches technologiques identifies par les KOL interrogs comme moyennement prometteuses ( ) ou peu prometteuses ( ) l'horizon 2025 mais sur lesquelles la France est prsente voire leader ( ou ) Identification de 15 approches technologiques reprsentant une relle opportunit pour la France Slection par le Comit Expert de l'tude (par vote de chacun des membres, suite des discussions collectives)
89

Synthse entretiens collectifs Niveau France

3. 15

* Incluant les biomarqueurs


Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1 - Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025

Nous avons identifi comme prioritaires 15 approches technologiques o la France est prsente sans leadership
Passive
Potentiel 2025 Leadership de la France

Approches technologiques

Active

Approches technologiques

Anticorps thrapeutiques
mAbs entiers humains et humaniss mAbs entiers + Cytotoxique mAbs entiers + Radiolment Fragments + PEG Approches technologiques

Vaccins

Potentiel 2025

Leadership de la France Non

Non

Spcifique

4 approches sur 28 identifies

5 approches sur 16 identifies

Fragments Immunogniques (4) Vecteurs

Non

Non

Non
Non

2 approches sur 6 identifies

2 sur 5

Non Spcifique

Immunothrapies Cellulaires
Lymphocytes T Rgulateurs Cellules souches

Potentiel 2025

Leadership de la France Non Non

2 approches sur 10 identifies

Approches technologiques

Immuno modulateurs
Protines d'origine humaine

Potentiel 2025

Leadership de la France Non Non

Approches d'identification

Biomarqueurs
Protomique
* Immunothrapie Allergniques

Potentiel 2025

Leadership de la France Non Non

ITA*: Protines

Immnuophnotypage

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

90

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 2- Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation

Identification des recommandations pour aider le dveloppement des approches technologiques prioritaires

15 approches technologiques sont considrer prioritairement pour renforcer limmunothrapie en France lhorizon 2025 Afin denvisager des recommandations pour aider le dveloppement des 15 approches technologiques, nous avons tabli la liste des atouts et faiblesses de la France pour les diffrents maillons de la chaine de valeur de linnovation. En parallle, les initiatives actuelles (gouvernementales ou autres) visant renforcer ces mmes maillons ont t recenses Le Comit Expert de ltude a formul des recommandations pour favoriser le dveloppement de limmunothrapie en France lhorizon 2025. Ces recommandations sappuient sur des mesures, qui acclreront le dveloppement des 15 approches technologiques prioritaires, slectionnes au cours de la prsente tude

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

91

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 2- Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation

Malgr de nombreux atouts, la France a encore des dfis sur la chaine de valeur de linnovation en immunothrapie
Atouts
1. Atouts au stade acadmique/ bon niveau (surtout oncologie) 2. Recherche sur la physiopathologie (peu sur des nouvelles technologies) 3. GDR* CNRS permet discussion entre experts 4. LABEX 5. Table ronde de Gien collaboration 1. Ples de comptitivit (plus ou moins en avance selon rgion) 2. Instituts Carnot 3. SATT 1. FSI*** => aide tablir la prennit de certaines entreprises (e.g. Vivalis, Innate Pharma) 1. Quelques plateformes de tests in vitro et in vivo pour la validation d'anticorps 2. Clinique de la souris (Strasbourg) Capacit de gestion des modles animaux 3. Une plateforme d'tude sur primates Nantes (faible au niveau international) 1. Quelques socits + plateformes mutualises (protines recombinantes) 2. EASE : formation de personnels qualifis 1. Efficace en Hmato-Oncologie 2. CIC** Vaccinologie : A renforcer 3. CENGEPS (centre national de gestion des essais de produits de sant)

Faiblesses

Chaine de valeur de l'innovation


Recherche Acadmique

1. 2. 3. 4.

Perte de visibilit l'chelon international Lacunes dans la formation initiale en Biotech Manque visibilit des ITMO Mauvaise connaissance de la part des acadmiques des besoins des industriels

1. Gap : Passage Acadmiques vers Industriels

Transfert technologique

Biotech Financement Pharma

1. Limites importantes au niveau des fonds d'amorage 2. De nombreux projets sont stopps avant la phase 1 faute de fonds 3. Manque de communication sur les opportunits/ forces de la France 4. Manque d'informations sur taille des marchs dans immunothrapies (investisseurs) 1. Manque de CRO pour tudes prcliniques (ex: en maladies infectieuses) 2. Manque de modles animaux 3. Immunomonitoring difficult pour trouver prestataires 1. Socits capables de produire des lots cliniques ne sont pas assez visibles, manquent de maturit et de preuves de succs 1. Mauvais fonctionnement au niveau recrutement de patients 2. Difficult de faire des essais de phase 1 et 2 en France
(seuil dexigence plus lev en termes de scurit virale)

Prclinique

Industrialisation
Lots Cliniques

Etudes Cliniques

3.

1.
2.

*** Fonds stratgique dinvestissement

Peu d'innovation en Bioproduction (Sauf Vivalis, Mabgene) Les socits pharmaceutiques ont leurs propres units de production Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Production vise commerciale

Biopharmacie, Ressource Biologique, Biologie Structurale, Immuno-toxicit, biomarqueurs 4. Pas de plateformes de vaccinologie 5. Problme de perception socitale ngative des vaccins/adjuvants 1. Pas de production grande chelle faon 92 *Groupe de recherche, ** Centre d'Investigation Clinique

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 ITMO (Instituts thmatiques Multi-organismes) en 2- Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation

Bilan gnral des initiatives de la France pour linnovation - 2011


Spcifique limmunothrapie Non spcifique limmunothrapie

Chaine de valeur de linnovation Recherche Acadmique

Loi Allgre du 12 juillet 1999* SATT (Socits dAcclration du Transfert de Technologie) => 5 SATT :
Conectus Alsace, Ludtech Ile de France, SATT Midi-Pyrnes, Ile-de France Innav SATT Paca-Corse

Immunologie, hmatologie, pneumologie 21 PRES (Pole de Recherche et dEnseignement Suprieur) pour lacclration des regroupements universitaires => donner une meilleure visibilit internationale la recherche Franaise. CIML (Centre Immunologie Marseille-Luminy) PHENOMIN, PHENOMIX, FRISBI (Investissement davenir - Rseaux Nationaux de plateformes) LABEX**: MabImprove, Immuno-Oncologie Ples de comptitivit (Medicen, LyonBioPole, Antlanpole Biothrapie, CanerBioSant, Alsace BioValley) FUI (Fonds Unique Interministriel) Axenis (modle de souris) LyonBiopole : Plateforme Platine (prestation dImmuno-monitoring) => Cration de Platine Pharma Service et AcCInov (Plateforme dInnovation) IBiSA (infrastructures mutualises sur toute la France transcriptomique, protomique, mtabolomique et modles souris) Plateforme dimmunophnomique (modle de souris) Plateforme structurale (RX, Mass Spec, RMN, SAXS) Dmonstrateurs Prindustriels (Invest. davenir) EASE : Centre de formation ddi aux mtiers de la production en salle blanche (Alsace) PX-Therapeutics, Mabgene, Genethon bioprod, TxCell, Vivalis, Centre Bioprod Genopole MabLaunch (Sanofi et LFB) Plateformes des industriels non utilisables en externe (Merck Serono, Transgne, LFB (Mabgne), GSK, Novartis, Sanofi-Pasteur, Pierre Fabre) LyonBiople : BioMatools (fournisseurs producteurs) Plateformes mutualises de production de protines recombinantes (Lyon, Tours, Nantes, Montpellier, Evry...) ITC Hpitaux (production cellules thrapeutiques)
93

Transfert technologique

IHU (Institut Hospitalo-Universitaire) : financement par le Grand emprunt pour rassembler recherche, enseignement, soins et transfert de technologie. IHU : Imagine, Polmit, A-ICM. IRT (Institut de Recherche Technologique) Lyon Biotech sur linfectiologie regroupant Biomrieux, Sanofi, Danone, Pasteur + Institut Pasteur, INSERM, CEA, CNRS, INRIA + 50 PME INSERM Transfert MATWIN (cancrople GSO) (matur. technol.) Statut Jeune entreprise innovante (JEI) OSEO FSI (fonds initis par les pouvoirs publics) Crdit dImpt recherche (CIR) Appels projet ANR Socit unipersonnelle dinvestissement risque (SUIR) Plateforme Platine (LyonBiopole prestation Immuno-monitoring) INCa : soutien aux plateformes hospitalires de dtection de biomarqueurs + Label SIRIC ECRIN : Faciliter recherche clinique au niveau EU IRT : Plateforme de Bioproduction

Biotech Pharma

Prclinique

Industrialisation Lots Cliniques

Etudes Cliniques

Production vise commerciale

* Permettre aux chercheurs publics dtre davantage associs aux oprations industrielles de valorisation de leurs innovations Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11 ** Laboratoire dexcellence

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 3- Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France

Chaine de valeur de linnovation


Recherche Acadmique Transfert technologique

Recommandations pour transformer les plateformes prioritaires en atouts pour la France


Recherche Acadmique

Constat : Mauvaise connaissance de la part des acadmiques des besoins des industriels

Biotech Financement Pharma

Prclinique

Quoi ? (Objectif)
Crer un continuum de cration de valeur entre Acadmiques et Industriels pour permettre aux Acadmiques de mieux comprendre les attentes des industriels en termes de type dexpriences/ essais et de rsultats amonts

Comment ? (Moyens)
Ouvrir une ligne de communication plus fluide entre les acadmiques et les industriels visant une optimisation du processus de valorisation amont

Qui ? (Intervenants)
Implication des ITMO et des Ples de comptitivit AVIESAN*/ ARIIS** pour optimiser la valorisation de projet Anticorps : GDR CNRS 3260 ACCITH = Anticorps et Ciblages Thrapeutiques = 100 labos publics/privs) Pr H. Watier, Tours/ Labex anticorps

Industrialisation Lots Cliniques

Etudes Cliniques

Production vise commerciale

* Alliance pour les sciences de la vie et de la sant ** Alliance pour la recherche et linnovation des industries de sant Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

94

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 3- Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France

Chaine de valeur de linnovation


Recherche Acadmique Transfert technologique

Recommandations pour transformer les plateformes prioritaires en atouts pour la France


Transfert Technologique

Biotech Financement Pharma

Constat : Processus de transfert technologique inefficace impliquant la multiproprit intellectuelle

Prclinique

Industrialisation Lots Cliniques

Quoi ? (Objectif)
Faciliter et acclrer le transfert de technologie entre Acadmiques et Industriels* en immunothrapie

Comment ? (Moyens)
Crer des quipes de transfert technologique avec de lexpertise dans le domaine de limmunothrapie

Qui ? (Intervenants)
SATT CVT (Consortium de Valorisation Thmatique) Covalliance

Etudes Cliniques

Production vise commerciale

* Socits de Biotechnologie et Pharmaceutiques Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

95

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 3- Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France

Chaine de valeur de linnovation


Recherche Acadmique Transfert technologique

Recommandations pour transformer les plateformes prioritaires en atouts pour la France


Financement
Constat : Mconnaissance des forces de la France en immunothrapie et communication inefficace sur les opportunits dinvestissement

Biotech Financement Pharma

Quoi ? (Objectif)
Faciliter le financement en Immunothrapie pour permettre des Biotechs dmerger en France Mieux communiquer sur lintrt du dveloppement des anticorps en pleine phase linaire de dveloppement (versus le dveloppement de nouvelles approches thrapeutiques plus risques) Encourager lmergence de projets en immunothrapie pour quils deviennent suffisamment mrs pour le financement priv

Comment ? (Moyens)
Mieux documenter les atouts de la France pour les investisseurs (Ex: tude Immunothrapie 2025 )

Qui ? (Intervenants)
LEEM Biotech

Prclinique

Industrialisation

Acteurs gouvernementaux

Lots Cliniques

Etudes Cliniques

Production vise commerciale

Cration de programmes ANR cibls Immunothrapie (utile au moment de la maturation du projet) Mettre en place des plateformes relais pour acclrer la cration de valeur des projets acadmiques (Ex: Phage Display) Encourager les rapprochements industriels Stimuler laccession aux programmes europens

ANR FUI Programmes Europens

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Constat : Faible mergence de Biotechs en immunothrapie en France

96

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 3- Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France

Chaine de valeur de linnovation


Recherche Acadmique Transfert technologique

Recommandations pour transformer les plateformes prioritaires en atouts pour la France


Prclinique
Constat : Manque de modles animaux adapts au dveloppement dimmunothrapies humaines Constat : Manque de CRO pour tudes prcliniques

Biotech Financement Pharma

Quoi ? (Objectif)
Dvelopper de nouveaux modles animaux efficaces (problmatiques de spcificit despce, transgnse, humanisation des souris) Crer en France un rseau de structures permettant la ralisation dtudes prcliniques sur des modles animaux adapts Amliorer laccs des infrastructures dimmunomonitoring en France

Comment ? (Moyens)
Encourager le dveloppement de nouveaux modles animaux Dvelopper des plateformes collaboratives sur les modles animaux (+ modles ex vivo) Dveloppement des plateformes structurales (OptimAbs, LyonBiopole/Alsace Biovalley, Synchrotron (ESRF/EMBL, Soleil), Novalix) Dvelopper des plateformes dimmunomonitoring en mettant en commun les comptences des acteurs du domaine

Qui ? (Intervenants)

Prclinique

Industrialisation Lots Cliniques

Etudes Cliniques

Appels doffre type IMI Utilisation danciens sites industriels (ex: Biocitech) Allouer des sommes des projets collaboratifs
Production vise commerciale

Constat : Immunomonitoring difficults pour trouver des prestataires


Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Constat : Clinique de la souris Strasbourg


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VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 3- Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France

Chaine de valeur de linnovation


Recherche Acadmique Transfert technologique

Recommandations pour transformer les plateformes prioritaires en atouts pour la France


Production lots cliniques
Constat : Peu de CMO en France, et elles ne sont pas assez visibles, manquent de maturit et de track record

Biotech Financement Pharma

Prclinique

Quoi ? (Objectif)
Amliorer la visibilit des socits franaises de production de lots cliniques
Garantir la production avec des standards de qualit Acclrer lmergence dun ou deux CMO phares en France

Comment ? (Moyens)
Motiver et sensibiliser les Biotechs franaises (et leurs investisseurs) faire produire les lots cliniques en France
Parrainages des socits de production par des Big Pharmas pour amliorer leurs crdibilit - liens par les aires thrapeutiques dintrt Utilisation des Ples de Comptitivit comme vitrine des socits ( usines projets LyonBiopole )

Qui ? (Intervenants)
Biotech franaises, VC franais
Big Pharmas Instances grant les financements OSEO, FUI Commission Europenne

Industrialisation Lots Cliniques

Etudes Cliniques

Production vise commerciale

Se focaliser sur la biopoduction innovante, la biologie de systme, la thrapie cellulaire

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 3- Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France

Chaine de valeur de linnovation


Recherche Acadmique Transfert technologique

Recommandations pour transformer les plateformes prioritaires en atouts pour la France


Etudes cliniques

Constat : Pas de plateformes cliniques de vaccinologie

Biotech Financement Pharma

Prclinique

Quoi ? (Objectif)
Amliorer le recrutement de patients en France pour la ralisation dessais cliniques (particulirement pour les vaccins prophylactiques et les immunothrapies cibles)

Comment ? (Moyens)
Encourager les mdecins faire de la recherche clinique ou crer une filire spcifique en recherche clinique pour les mdecins Vaccins Prophylactiques : Crer une plateforme clinique de vaccinologie (centre de cohorte pour la vaccination)

Qui ? (Intervenants)
Se calquer sur linitiative Julius Center aux Pays-bas Apprendre des structures hospitalires et CRO en Hmato-Oncologie

Industrialisation Lots Cliniques

Etudes Cliniques

Production vise commerciale

Constat : Problme de recrutement de patients du une perception socitale ngative des vaccins prophylactiques (adjuvants)

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

99

VI- Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 3- Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France

Chaine de valeur de linnovation


Recherche Acadmique Transfert technologique

Recommandations pour transformer les plateformes prioritaires en atouts pour la France


Production vise commerciale
Constat : Peu dinnovation en Bioproduction

Biotech Financement Pharma

Quoi ? (Objectif)
Dvelopper en France de linnovation en Bioproduction
- Positionner la France lavant-garde des process de production de thrapies cellulaires afin de lui confrer un avantage comptitif lchelle mondiale

Comment ? (Moyens)
Mettre accent sur la thrapie cellulaire
- Crer une structure centralise et qualifie (GMP) - Qualifier les cellules utilises grce des systmes de validation (mis en place par des industriels)

Qui ? (Intervenants)
Comit stratgique de filire industries de sant Industriels en thrapie cellulaire Soutenir financirement les socits de biotechs industrielles en capital (FSI, Innobio,..) Favoriser les aides ou contrats privs (OSEO,pacte PME..) Faire connaitre les acteurs de bioproduction (lots cliniques et commerciaux) en France aux biotechs produits, Industriels de Sant, Investisseurs : Projet Carteofis (FEFIS)

Prclinique

Industrialisation Lots Cliniques

Etudes Cliniques

Reprendre les recommandations du rapport filire industries de sant sur la thrapie cellulaire Dvelopper des CMO collaboratives regroupant des industriels en thrapie cellulaire afin de rpondre aux nouvelles rgulations GMP

Production vise commerciale

Constat : Pas de standards de qualification des produits finis de thrapie cellulaire (niveau mondial)

Constat : Pas de Bioproduction grande chelle faon


100

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Sommaire
I. II. Executive summary Introduction ltude Immunothrapie 2025 1. Contexte de ltude 2. Les objectifs 3. La mthodologie 4. Les dfinitions 5. Analyse quantitative de la position actuelle de la France en immunothrapie III. Validation de la segmentation des domaines de limmunothrapie (niveau global) 1. Description des interviews KOL de phase 1 2. Identification et cartographie des domaines de limmunothrapie 3. Description du potentiel des diffrents domaines 4. Tendances dvolution de limmunothrapie lhorizon 2025 (domaines et aires thrapeutiques) 5. Classifications des approches technologiques de chacun des domaines IV. Evaluation du potentiel des approches technologiques (niveau global -horizon 2025) 1. Description des interviews KOL de phase 2 2. Identification des approches technologiques et des approches transversales potentiel* V. Identification des approches technologiques considrer pour la France lhorizon 2025 1. Localisation de la prsence de la France sur chaque approche technologique 2. Identification des opportunits pour la France VI. Recommandations pour amliorer le positionnement de la France lhorizon 2025 1. Slection des approches soutenir afin de renforcer le positionnement de la France lhorizon 2025 2. Bilan des atouts/ lacunes de la France sur la chaine de valeur de linnovation 3. Formulation des recommandations pour amliorer la position de la France Annexe : Dfinitions
* potentiel = potentiel pour la cration de nouvelles thrapies lhorizon 2025

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

101

Annexes

Dfinitions 1/3
Adjuvant : substance qui, administre conjointement un antigne, permet de renforcer, prolonger, et
amliorer la rponse immunologique induite par un antigne (ex : vaccins)

Anticorps : protine complexe utilise par le systme immunitaire pour dtecter et neutraliser les agents
pathognes de manire spcifique. Ils sont composs de 4 chaines protiques (2 lourdes identiques, 2 lgres identiques) relies entre elles. Ces chaines formes une structure en Y. Les parties/ fragments variables (Fv) des 4 chaines permettent chaque anticorps dtre spcifique une seule cible (antigne). Les fragments constants des deux chaines lourdes (rgion Fc) ont la capacit dtre reconnus par les effecteurs de limmunit et dentrainer lactivit cytotoxique

Anticorps bi-spcifiques : anticorps capables de reconnaitre deux antignes diffrents Anticorps monoclonaux : anticorps produits par ingnierie protique qui ont la spcificit de tous
reconnaitre le mme pitope de la mme cible (antigne).

Anticorps murins, chimriques, humaniss et humains :

OCHSENBEIN. A.F, Forum Med Suisse, 8(8), 2008, 140-143

reprsentation schmatique des Forum Med Suisse 2008;8(8):140143 et des portions murines (rouge) dans les anticorps Daprs Adrian F. Ochsenbein, portions humaines (blanc) recombinants murins, chimriques, humaniss et humains

Anticorps polyclonaux : anticorps produits par ingnierie protique qui ont la spcificit de reconnaitre
chacun des pitopes diffrents dune mme cible (antigne)
102

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

Annexes

Dfinitions 2/3
Antigne : macromolcule (protine, polysaccharide, lipide) reconnue par les anticorps ou les cellules du
systme immunitaire

Biosimilaires/ Biobetters : les mdicaments biosimilaires constituent une imitation tout en tant aussi
efficaces que le mdicament original alors que les mdicaments biobetters contiennent quelques modifications molculaires, chimiques ou autres, qui apportent une amlioration par rapport au mdicament original (et ses concurrents biosimilaires) comme une meilleure efficacit et une scurit renforce

Cellules prsentatrices dantigne : cellules (cellules dendritiques, monocytes, macrophages)


dfinies fonctionnellement par leurs capacits prendre lantigne et le prsenter aux lymphocytes sous une forme reconnaissable pour les activer

Cellules souches : cellules capables de se multiplier et de se diffrencier en diffrents types cellulaires.


Elles constituent une alternative aux greffes dorganes et de tissus, ou

Immunomodulateur : traitement qui stimule ou freine les ractions du systme immunitaire Immunophnotypage : technique de cytomtrie en flux qui permet, grce des anticorps spcifiques, la
dtection de protines la surface des cellules (possibilit didentifier des sous-type de cellule dans une population htrogne de cellule).

Immunothrapie allergnique : (dsensibilisation) rduction de la sensibilit de l'organisme l'allergne:


en modulant progressivement la rponse immunitaire vis--vis de cet allergne

Intrabodies : anticorps qui agissent lintrieur dune cellule afin datteindre un cible intracellulaire Lymphocytes T cytotoxiques : lymphocytes qui dtruisent les cellules infectes exprimant leur
surface les antignes dont ils sont spcifiques.

Lymphocytes T rgulateurs : lymphocytes (cellules du systme immunitaire) qui rpriment lactivit des
cellules de limmunit.

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

103

Annexes

Dfinitions 3/3

Protines Scaffolds : charpentes protiques non anticorps avec des proprits de liaison une cible
comparable celle dun anticorps

Protomique : science qui tudie les protomes, c'est--dire l'ensemble des protines d'une cellule, d'un
organite, d'un tissu, d'un organe ou d'un organisme un moment donn et sous des conditions donnes.

Reverse Genetics : gnration de virus recombinant par des cellules animales sur la base de gnes
provenant une ou plusieurs souches diffrentes de virus

Thrapie adoptive : transfert passif dimmunit par inoculation de cellules effectrices immunitaires pour
supplmenter le systme immunitaire dun patient (donneur ou autologue)

Transcriptome : ensemble des ARN messagers (ARNm) (molcules servant de matrice pour la synthse
des protines) issus de l'expression d'une partie du gnome d'un type de cellule. La caractrisation et la quantification du transcriptome permettent d'identifier les gnes actifs dans un tissu donn et dans des conditions donnes. La transcriptomique repose sur la quantification des ARNm, pour avoir une indication relative du taux de transcription de diffrents gnes dans des conditions donnes.

VLP (virus like particles) : particules virales sans gnome (= pseudo-virions) obtenus par l'assemblage
spontan de protines de la capside (membrane de surface) d'un virus

Immunothrapie 2025 Rapport final Dcembre 11

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