Reacciones medicamentosas o reacciones adversas a los medicamentos (RAM) Se define una reaccin adversa al medicamento como "una reaccin

apreciable nociva o desagradables, como resultado de una intervencin relacionada con el uso de un medicamento, que predice el futuro de la administracin de riesgos y la prevencin de las garantas o tratamiento especfico, o la alteracin del rgimen de dosificacin o la retirada del producto. Clasificacin de las reacciones adversas Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las ms sencillas las agrupa en cinco categoras, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos: REACCIONES PREVISIBLES DE TIPO A Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un frmaco. Son debidas a efectos farmacolgicos en los que el sistema inmunolgico no est involucrado. Son consecuencia de la propia accin farmacolgica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis son predecibles. Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad. Dentro de este grupo se encuentran: RAM por sobredosis o toxicidad Se relaciona directamente con la accin teraputica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.

RAM por efecto colateral Se relaciona con la accin teraputica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de accin. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamnicos, etc. RAM por efecto secundario Es una consecuencia de la accin teraputica del frmaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diurticos, etc. Muchas veces estas definiciones son puramente acadmicas y son difciles de diferenciar. Pueden afectar al rgano diana del frmaco o a otros rganos. Las causas de estas RAM son:  Modificaciones farmacocinticas Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un frmaco en los sitios donde acta, sobre todo en pacientes con insuficiencia heptica, renal o cardiaca. Los parmetros farmacocinticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los sndromes de malabsorcin, en la alteracin del volumen de distribucin en enfermedades cardacas (insuficiencia cardaca, edemas), renales (edemas) o hepticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminacin. Adems pueden producirse interacciones cuando se administran dos o ms frmacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de accin, lo cual puede cambiar el efecto de un frmaco.

Hipoalbuminemia Los frmacos que se unen en una proporcin elevada a las protenas plasmticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinticas en casos de hipoalbuminemia. Los frmacos se unen a protenas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albmina es la principal protena transportadora de frmacos. nicamente la fraccin libre, no unida a protenas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de distribuirse hasta el lugar de accin y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fraccin unida acta como un reservorio, que va dejando libre al frmaco en funcin de la disminucin de las concentraciones de la fraccin no unida en plasma. En casos de hipoalbuminemia (enfermedad heptica, desnutricin, sndrome nefrtico), el porcentaje de frmaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clnicas. La fraccin libre distribuye ms y tambin se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminacin o que el volumen de distribucin del frmaco sea pequeo. Entonces un incremento de la fraccin libre puede traducirse en un efecto farmacolgico superior al esperado. Enfermedad renal El rin es un importante rgano de eliminacin de frmacos hidrosolubles y de los metabolitos de los frmacos liposolubles. En general la eliminacin depende de la filtracin glomerular, aunque algunas veces tambin interviene la secrecin activa. Una alteracin de los mecanismos de eliminacin puede provocar una acumulacin del frmaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos. Enfermedad heptica El hgado es un rgano de transformacin de frmacos. En la mayora de los casos esta transformacin es un mecanismo de eliminacin, en otros es necesario para que un frmaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vas metablicas

presentes en el hgado hace que la enfermedad heptica no afecte de igual forma a la farmacocintica de los frmacos que sufren metabolismo. La afectacin va a depender de la capacidad que tiene el hgado de extraer frmaco de la sangre. Si la capacidad de extraccin es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo depender del flujo heptico (lidocana, propranolol, labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad depender de la cantidad de frmaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrnseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producir una reduccin de la eliminacin del frmaco nicamente si existen alteraciones importantes del flujo heptico, y nicamente se afectar si la lesin del parnquima es extensa. En el segundo, una lesin heptica tendr ms repercusin en la eliminacin del frmaco. Las alteraciones biliares tambin pueden modificar la cintica de frmacos que se eliminen de forma importante por esta va (rifampicina). Enfermedad cardaca La insuficiencia cardaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribucin. La presencia de edemas afecta a diferentes rganos, por lo que tambin puede modificarse la absorcin de frmacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hgado congestivo) o la eliminacin renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguneo). Embarazo Las modificaciones farmacocinticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reduccin de las concentraciones plasmticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribucin y a una eliminacin renal mayor y ms rpida, debido al aumento del gasto cardaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administracin de dosis ms altas e intervalos de administracin

ms cortos, una vez que se ha decidido la administracin de un frmaco, despus de evaluar su potencial teratgeno y el cociente beneficio-riesgo. Interacciones medicamentosas Las interacciones ms tpicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los frmacos inductores (rifampicina, antiepilpticos, barbitricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la prctica totalidad de isoenzimas. Los frmacos inhibidores son un grupo mucho ms amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrlidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, etc. Pero existen otras interacciones que tambin pueden tener significacin clnica, tanto por modificaciones en el proceso de absorcin (frmacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gstrico y los inhibidores de la glicoprotena P), distribucin (por desplazamiento en la unin a las protenas plasmticas o por modificacin de la glicoprotena P), o en la eliminacin renal (inhibicin de la secrecin activa o de la glicoprotena P). La glicoprotena P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que acta como una bomba de expulsin de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsin se produce hacia la luz intestinal, en el tbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibicin, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los frmacos implicados. Alteraciones en la formulacin farmacutica Hay que tener en cuenta, adems, que al cambiar la formulacin farmacutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser

clnicamente importantes. Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorcin. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cpsulas. Es importante adems respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administracin de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.  Modificaciones farmacodinmicas Pueden producirse por modificaciones en el nmero o sensibilidad de los receptores en los que actan los frmacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los frmacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparicin de reacciones adversas con muchos frmacos, determinadas enfermedades tambin pueden favorecer su aparicin, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por frmacos que dependen de un adecuado balance hidroelectroltico (digitlicos, antiarrtmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son ms sensibles a la accin de los frmacos sedantes. REACCIONES TIPO B Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la accin farmacolgica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subteraputicas. Tienen una baja incidencia aunque suelen ser ms graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran: Reacciones por idiosincrasia Son respuestas anormales, sin relacin con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacolgicos, sin que medie mecanismo inmunolgico y en general obedecen a

un condicionamiento gentico. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinticas o farmacodinmicas, base de las reacciones adversas idiosincrsicas. Alteraciones farmacocinticas Este condicionante gentico determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolizacin, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos ms tpicos se deben a modificaciones farmacocinticas, como las siguientes:

Hidrlisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el frmaco y la parlisis que ste produce puede prolongarse en el tiempo ms all de lo deseable. En condiciones normales la hidrlisis de la succinilcolina es rpida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atpica, esta parlisis puede durar hasta tres horas. Oxidacin-hidroxilacin: si la capacidad enzimtica est disminuida, frmacos como la fenitona, fenilbutazona, cumarnicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un dficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reaccin. La herencia de esta alteracin tiene carcter autosmico recesivo. Acetilacin: existen dos patrones metablicos, el de acetiladores rpidos y lentos, en funcin de la velocidad de reaccin de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilacin rpida se hereda con carcter autosmico dominante, la acetilacin lenta tiene carcter recesivo, de forma que nicamente presentan clnica los homocigotos. Esta va metablica afecta a frmacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.

Los acetiladores rpidos pueden presentar problemas por acumulacin de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser txicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el frmaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clnicas desaparecen al suprimir el medicamento. Alteraciones farmacodinmicas En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificacin del metabolismo, sino a otros aspectos que tambin alteran la respuesta a frmacos. Diversas caractersticas peculiares de los rganos diana producen respuestas farmacolgicas inesperadas: Anemia hemoltica: es inducida por frmacos oxidantes en personas con deficiencias enzimticas del eritrocito determinadas genticamente. Es el caso del dficit de glucosa 6fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemoltica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona,

sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, cido nalidxico, tolbutamida etc. Tambin puede ocurrir en el dficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este ltimo caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina tambin pueden dar lugar a hemlisis cuando se administran determinados frmacos, como sulfamidas o primaquina. Las crisis de porfiria provocadas por frmacos inductores enzimticos: en esta enfermedad existe una alteracin de la va metablica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulnico sintetasa.

Entre los frmacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos est desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitricos,

glutetimida, clordiazepxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitona, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina. Hipertermia maligna: es una reaccin adversa asociada con anestsicos generales y succinilcolina. Parece tener un carcter hereditario autosmico dominante. Es muy posible que tambin tengan una base gentica la ictericia por anovulatorios, la inhibicin de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona. Reacciones de intolerancia o hiperergia Se produce una reaccin anormal en intensidad con una dosis mnima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades caractersticas: Los efectos farmacolgicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D. Reaccin de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clnicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutneo, adenopatas, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutneas previas. Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no. Podran incluirse aqu otras reacciones adversas causadas probablemente por una interaccin entre un virus y un frmaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por cido acetilsaliclico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos frmacos en otras condiciones.

Otro sntoma caracterstico de reaccin de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes. Reacciones de hipersensibilidad o alergia Son reacciones en las que media un mecanismo inmunolgico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alrgicas. En general producen sntomas que no guardan relacin con la dosis ni con los efectos farmacolgicos, cesan al suspender el frmaco y necesitan un contacto previo con el frmaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilizacin. Se distinguen cuatro tipos segn la clasificacin de Gell y Coombs. Tipo I. Reacciones alrgicas inmediatas mediadas por IgE Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administracin del frmaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaa o no de edema con dificultad para la deglucin o respiracin si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir sntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La mxima expresin clnica es el shock anafilctico que cursa con hipotensin y prdida de conciencia. Una reaccin anafilctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolucin, por lo que la actuacin mdica debe ser rpida. Hay criterios clnicos que hacen sospechar un mecanismo de reaccin inmediata, que deben ser conocidos por todos: 1. Las manifestaciones clnicas no estn relacionadas con los efectos del medicamento. 2. Son dosis independientes, mnimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas. 3. Siempre existe una tolerancia previa al frmaco o a frmacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilizacin, tambin conocido como periodo de

induccin. 4. Estos efectos son reproducibles con pequeas dosis del frmaco, o frmacos de estructura qumica similar (reaccin cruzada). 5 No hay sntomas si no hay contacto con el frmaco. Aunque pueden producirse cuadros anafilcticos con cualquier frmaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestsicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros. Se define la anafilaxia como una reaccin adversa de causa inmunolgica desencadenada por el contacto del paciente, previamente sensibilizado, con diferentes agentes externos (medicamentos, alimentos, picaduras de insectos, agentes fsicos, hidatidosis, etc.). Dentro de la anafilaxia podemos encontrar dos subtipos:
y Shock anafilctico: es un shock distributivo, producido por la prdida de fludos intravasculares secuendarios al aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatacin y depresin. y Reacciones anafilactoides: son el resultado de las respuesta no mediadas por al IgE, como las que producen algunos agentes qumicos como los opiceos, que de alguna manera inespecfica granulan masocitos, la sntomatologa que generan puede ser indistinguible de la que aparece en el curso de un shock anafilctico.

Independientemente del agente productor de la anafilaxia, la reaccin est mediada por lla inmunoglobulina E (IgE), que aparece cuando el antgeno (Ag) alcanza el torrente circulatorio. Cuando el Ag reacciona con la IgE sobre los basfilos y mastocitos, se generan liberan histamina, leucotrienos (agentes activos de la llamada "sustancia reactiva lenta de la anafilaxia"(SRS-A)) y otros mediadores. Estos mediadores causan la contraccin del msculo liso y la dilatacin vascular que caracteriza a la anafilaxia. La disnea y los sntomas gastrointestinales, se deben a la contraccin del msculo liso; mientras que la vasodilatacin y la extravasacin de plasma hacia los tejidos causan urticaria y angioedema, ocasionando una disminucin en el

volumen de plasma efectivo, siendo esta la causa principal del shock. El lquido se extravasa hacia los alvelos y produce edema pulmonar y angioedema obstructivo de vas areas superiores, si la reaccin es prolongada podra llegar a producir arritmias y shock cardiognico. Entre los agentes que con mayor incidencia producen anafilaxia se encuentran los medicamentos, alimentos, extractos hiposensibilizantes venenos de himenpteros (insectos) y hormona. 1. Mecanismos inmunolgicos IgE-mediados: Son producidos por: o Frmacos: Antibiticos Betalctamicos Tetraciclinas Cloranfenicol Estreptomicina Vancomicina Anfotericina B Sulfamidas, etc.

o Alimentos: Huevo Leche Almejas Chocolate Frutos secos, infusin de camomila, mariscos, etc.

o Venenos de Himenpteros: Abejas Avispas Hormigas

o Protenas humanas: Insulina humana Protenas sricas

o Inmunoterapia con alergenos o Ltex: A destacar la existencia de episodios de anafilaxia intraoperatoria por sensibilidad al ltex de los guantes quirrgicos. Esto es importante a la hora de plantear un estudio de alergia a la anestesia general donde se practican pruebas cutneas con los medicamentos ms empleados, por ejemplo: agentes inductores, elajantes musculares y narcticos; y el ltex puede probarse en la piel, directamente, sin diluir o en forma de lquido de lavado de guantes en solucin salina, tras la correspondiente filtracin. Los pacientes con hipersensibilidad al ltex pueden tener tambin alergia a pltanos y a castaas, sospechndose la existencia de un antgeno comn. o Quiste hidatdico: los quistes hidatdicos tienen un contenido muy antignico y la aparicin de microfisuras en su pared, puede provocar graves reacciones alrgicas, llegando al shock anafilctico e incluso a la muerte. Mecanismos inmunolgicos no IgE-mediados: tienen lugar por los siguientes mecanismos: o Reacciones mediadas por complemento: que producen liberacin directa de mediadores; debido a este mecanismo son las reacciones a expansores del plasma, opiceos, fluorescena, contrastes radiolgicos, ejercicio, metrotexate, etc. o Alteracin del metabolismo del cido araquidnico: AAS y otros AINE. o Citotxico: reacciones postransfusionales, anticuerpos anti-IgA. o Anafilaxia de causa fsica:  Anafilaxia de esfuerzo o sndrome anafilctico inducido por ejercicio de Sheffer y Austen.

Anafilaxia posprandial de esfuerzo; se han descrito casos tras ingerir apio, crustceos y trigo.

Anafilaxia por exposicin masiva al fro.

o Sndrome crnico de anafilaxia recurrente idioptica: sin causa aparente, se presentan urticaria o angioedema asociados a obstruccin grave de las vas areas, disnea aguda o hipotensin, que pueden llegar al sncope; suele ocurrir en pacientes atpicos. Clnica de la anafilaxia: El comienzo de las reacciones anafilcticas es brusco, aparece a los pocos minutos de la exposicinal agente etiolgico, siendo la rapidez de los sntomas indicativo de la gravedad de la reaccin: a menor tiempo de latencia mayor gravedad, as un mayor tiempo de evolucin es mejor pronstico. En ocasiones despus de cesar la primera reaccin, se producen reactivaciones de la clnica en las horas siguientes, este hecho se llama anafilaxia recurrente. Tipos de reacciones: A- Reacciones Locales: consisten en urticaria y/o angioedema en el sitio de la exposicin, o angioedema en el tracto gastrointestinal despus de la ingestin de ciertas comidas. Estas reacciones pueden ser severas pero raramente fatales. B- Reacciones sistmicas: Afectan a los siguientes rganos dianas: tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, sistema cardiovascular y piel. Ocurre generalmente en los primeros treinta minutos de la exposicin. Pueden ser: 1- Reacciones sistmicas leves: Los primeros sntomas de una reaccin sistmica leve son sensacin febril, sensacin de plenitud en boca y garganta, congestin nasal, prurito generalizado en piel y conjuntiva ocular congestiva.Normalmente, esta sintomatologa ocurre en las dos primeras horas de la exposicin. Los sntomas, frecuentemente, duran de uno a dos das, llegando incluso a cronificarse.

2- Reacciones sistmicas moderadas: Se producen los mismos signos y sntomas de las reacciones leves y, adems, broncoespasmo y/o edema en vas areas, con disnea, tos y sibilancias; angioedema, urticaria generalizada; disfagia, nauseas y vmitos; prurito y ansiedad. La duracin de estos sntomas es similar a la de las reacciones leves. 3- Reacciones sistmicas graves: Es abrupta, son los signos y sntomas descritos anteriormente, pero que progresan en minutos y con mayor intensidad: hipotensin, taquicardia, arritmia, shock, e incluso puede llegar al infarto agudo de miocardio. Generalmente, las reacciones potencialmente letales ocurren en personas por encima de los 20 aos. En los nios la causa de la muerte, generalmente, es producida por el edema de laringe. En los adultos la causa de la muerte es debida a una combinacin de hipoxia, edema de laringe y arritmias cardiacas. Sntomas y signos Anafilaxia Sudoracin Palidez Alteracin de la conciencia Urticaria o Angioedema Disnea y/o Sibilancias Ronquera Taquicardia Hipotensin Arritmias Alteraciones en el ECG y enzimtica Hipoglucemia + +/+ + + + + + +/+/Hipoglucemia + + + + +/+ + IAM + + +/+/+ +/+ + Reac.vasovagal + + + +/+ -

Antes de desarrollar las pautas de tratamiento se debe recordar que el frmaco de eleccin en casos de anafilaxia es la Adrenalina: esta sustancia es un agonista adrenrgico de accin beta (predominantemente) y alfa; tiene accin vasopresora y es un antagonista farmacolgico de los efectos de los mediadores qumicos sobre el msculo liso, los vasos sanguneos y otros tejidos. 1. Tratamiento de los casos leves: Son los ms frecuentes, cursan con urticaria, eritema y angioedema moderado. El tratamiento es sintomtico con antihistamnicos tipo dexclorfeniramina en ampollas de 5 mg IM. y glucocorticoides tipo 6- metil prednisolona en ampollas de 20-40 mg IM para prevenir complicaciones tardas. Generalmente si se utilizan corticoides va sistmica al inicio del cuadro, se debera continuar con una pauta corta, descendente, de corticoides por va oral. 2. Tratamiento de los casos graves Son los menos frecuentes; cursan con hipotensin, distrs respiratorio por edema de laringe o epiglotis, broncospasmo o incluso shock. Como en todo paciente que llega a Urgencias, en primer lugar realizaremos una evaluacin rpida de la va area, del estado respiratorio y del estado hemodinmico, o sea el ABC de Urgencias. Se iniciarn maniobras de RCP si ha existido parada cardiorrespiratoria; se debe colocar en decbito supino con piernas elevadas, para favorecer el retorno venoso, etc. Se administrarn lquidos intravenosos de forma rpida debido a la gran extravasacin que se produce en la anafilaxia; se debe intentar mantener una presin sistlica de 100 mmHg en el adulto y de 50 mmHg en el nio. En la primera hora pueden darse entre 5002.000 ml de suero salino en adultos y 30 ml/Kg en nios, valorando, posteriormente, las necesidades o si han de usarse expansores del plasma. El Oxgeno se utilizar si hay disnea, cianosis, sibilancias o en caso de shock. Se proceder a IOT y/o traqueotoma en caso de obstruccin de la va area (estridor, disfona o

disfagia) por edema de glotis refractaria a tratamiento. El tratamiento farmacolgico de la anafilaxia va a ser: A- Adrenalina: la dosis a usar es de 0.3-0.5 ml de adrenalina 1:1.000 por va s.c. en el adulto y de 0.01 ml/Kg en el nio; esta dosis se puede repetir cada 15-20 minutos si fuera preciso. En caso de shock, diluir 0.1 ml de adrenalina al 1:1.000 en 10 ml de suero salino e inyectar 10 ml IV, tras ello iniciar una perfusin de adrenalina diluyendo 1 mg (1 ml) al 1:1.000 en 250 ml de suero glucosado al 5% a una velocidad de 1-4 microgotas/minuto con monitorizacin del paciente. Hay que tener precaucin con la adrenalina en pacientes mayores y con patologa cardiovascular. En nios se puede utilizar el compuesto racmico inhalado, disolviendo 0.05 ml/Kg de adrenalina en 3 ml de suero fisiolgico al 0.9% cada 4 horas. B- Vasopresores: a veces puede ser necesario el empleo de dopamina en perfusin intravenosa a dosis de 0.3-1.2 mg/Kg/h (diluir 200 mg de dopamina en 500 ml de suero glucosado al 5%) u otros agentes vasopresores, si solo con la infusin de lquidos no podemos mantener la presin arterial. C- Broncodilatadores: si existe broncoespasmo, a pesar de la adrenalina, se pueden usar los betaadrenrgicos nebulizados y/o la perfusin de aminoflina IV. D- Antihistamnicos y Corticoides: la dextroclorfeniramina i.v. a dosis de 5 mg puede resultar beneficiosa, y algunos estudios han demostrado la utilidad de un antiH2, como la ranitidina o famotidina, por va parenteral. Los corticoides no son eficaces en la etapa inicial, pues son de efecto ms tardo, pero deben administrarse para prevenir reacciones tardas, pudiendo utilizar dosis de 80- 120 mg IV. de 6-metil-prednisolona; su efecto mximo aparece a las 6 horas de administracin, por lo que no es de primera eleccin en el tratamiento inicial de la anafilaxia o el shock anafilctico. Tambien podemos utilizar hidrocortisona, 500 mg por via IV. lenta. Dexametasona, es otro corticoide que puede ser utilizado en dosis equivalentes, repetibles cada 6 horas si es preciso.

E- Glucagn: si un paciente est en tratamiento con beta-bloqueantes no responde a la adrenalina, por lo que se tratar con glucagon a dosis de 1-5 mg i.v. con aporte de volumen, por su capacidad inotrpica y cronotrpica positiva no alterada por los bloqueadores betaadrenrgicos. La dosis habitual es de 1 mg de glucagn en 1.000 ml de suero glucosado al 5% i.v., a razn de 5-15 ml/min. Si tras el tratamiento administrado no mejora, se trasladar a la UCI; si mejora, se mantendr de 8-12 horas en Observacin y si se mantiene estable podr ser dado de alta con antihistamnicos orales, de preferencia, no sedantes (ebastina, terfenadina, loratadina o astemizol) mientras duren los sntomas cutneos y prednisona oral a dosis de 1 mg/Kg durante 3-4 das. 3. Anafilaxia Refractaria a pesar de un tratamiento intensivo: En estos casos hay que probar tratamiento con naloxona intravenoso, pudiendo repetirse la dosis si no existiera mejora. Lo ms importante es saber que frente a la prctica tan extendida de administrar, urgentemente, un corticoide intravenoso como primera medida teraputica, lo prioritario pararevertir la hipotensin es usar adrenalina subcutnea a dosis adecuadas para la edad del sujeto. II Tipo Reacciones dependientes de anticuerpos citotxicos Se producen por interaccin de anticuerpos circulantes con antgenos farmacolgicos unidos a membranas celulares, generalmente de clulas sanguneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antgeno farmacolgico puede provocar la sntesis de anticuerpos contra el rgano, provocando una situacin de autoinmunidad. Destacan dos tipos de reacciones:

a) Hematolgicas (anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).

b) Nefritis intersticial alrgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria. Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento Suelen ocurrir en casos de permanencia del frmaco durante largo tiempo en la circulacin sangunea, lo que permite la produccin de anticuerpos tipo IgG y la formacin de inmunocomplejos circulantes pequeos que se depositan en los vasos sanguneos y en el espacio extracapilar. Producen lesin por activacin del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberacin de enzimas proteolticas. Las manifestaciones clnicas son: a) Vasculitis sistmicas y cutneas: es la manifestacin ms tpica de una reaccin tipo III, su expresividad clnica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectacin multisistmica. b) Enfermedad del suero: hoy en da poco frecuente. Para el diagnstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:  Erupcin cutnea, siendo la ms comn la urticaria o angioedema, pero tambin puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.  Artralgias, siendo preferente la afectacin de grandes articulaciones.

Linfadenopata, que puede ir acompaada de esplenomegalia.  En sangre perifrica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clnicas aparecen entre 6-20 das si no hay sensibilizacin previa y de 12-36 horas si existe sensibilizacin previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de accin prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantona, cefalosporinas o dextranos. c) Lupus eritematoso sistmico inducido por frmacos: es ms frecuente en varones, cursa sin afectacin renal, disfuncin neurolgica central y rara vez con

leucopenia y trombocitopenia, aunque s puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona. Tipo IV (celular): reaccin de tipo tardo mediada por clulas (linfocitos T) El antgeno sensibiliza los linfocitos y produce su activacin, la liberacin de linfoquinas y la necrosis hstica. El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alrgicas, precisa de un periodo previo de sensibilizacin. Es caracterstica la localizacin de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.

Tambin se produce por este mecanismo la ictericia por halotano. Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltracin corneal por colirios, etc. Reacciones pseudoalrgicas Son reacciones que se manifiestan clnicamente de forma similar a las reacciones alrgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunolgico. Se desencadenan por una liberacin inespecfica de histamina desde basfilos y mastocitos.Es el caso de opiceos, dextranos, cido acetilsaliclico, algunos medios de contraste y relajantes musculares. REACCIONES TIPO C Las reacciones tipo C (continuous: continua), estn relacionadas con el tratamiento prolongado con un frmaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles. Taquifilaxia: La taquifilaxia es la administracin de dosis sucesivas de una droga y las respuestas son progresivamente menores, o sea una tolerancia aguda que se manifiesta por la disminucin progresiva de la intensidad del efecto farmacolgico. Se diferencia de la

tolerancia en que en este caso el efecto puede incrementarse al elevar la dosis del frmaco, en la taquifilaxia el efecto farmacolgico disminuido no se logra superar con el incremento de la dosis. Por ejemplo algunas aminas simpaticomimticas de accin indirecta como la tiramina o la efedrina, que producen sus efectos a travs de la liberacin de noradrenalina. Cuando se administran repetidamente en cortos intervalos producen sus efectos con una eficacia decreciente, es decir se desarrolla una tolerancia aguda o taquifilaxia, probablemente por agotamiento del pool de noradrenalina que es desplazado por estos agentes para

producir sus efectos hipertensores. Se crea una conducta condicionada que lleva a la utilizacin del frmaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el sndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto teraputico, este efecto es tpico de los frmacos adrenrgicos. Son tambin fenmenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolpticos. Los tratamientos prolongados pueden adems producir depsitos de los frmacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los tbulos renales, la amiodarona en la crnea. Otros ejemplos son la nefropata por analgsicos o el hipotiroidismo con amiodarona. Sndrome de Abstinencia y dependencia REACCIONES TIPO D Las reacciones tipo D (delayed: retardado), tambin se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reaccin tarda. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero slo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos ms representativos son la teratognesis y carcinognesis. No tienen por qu ser debidas a una exposicin prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que

ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposicin haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes. Carcinognesis Muchos productos qumicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cncer, por tanto, no es extrao pensar que los frmacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clnicos se evala especialmente la capacidad carcinognica de los frmacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinognica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger informacin al respecto despus de la comercializacin de un frmaco, cuando se utiliza a las dosis y duracin establecidas inicialmente como seguras.

La carcinognesis puede basarse en modificaciones genticas o inmunolgicas.

Muchos de los frmacos anticancerosos pueden producir modificaciones genticas que son responsables del desarrollo de lneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en clulas cancerosas. Estas modificaciones genticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero tambin puede transmitirse a su descendencia.

Estos frmacos y los inmunosupresores pueden tambin modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cncer. Adems, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinognica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con frmacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de rganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que reciban estos tratamientos.

Teratognesis Algunos frmacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unin a las protenas plasmticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos txicos y/o teratogenia. Como consecuencia, tambin es obligado realizar una investigacin exhaustiva pre-clnica para evaluar la capacidad teratognica de cualquier medicamento. Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la observacin clnica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigacin limitada, por los riesgos que comporta, difciles de asumir, que hace que muchos frmacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relacin con este tema. La FDA ha establecido una clasificacin segn la cual los frmacos se dividen en cinco categoras, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal: Categora A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratognesis parece remota. Categora B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratognico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores). Categora C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratognicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Slo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Categora D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el frmaco es necesario en una situacin lmite o para una enfermedad grave en la que frmacos ms seguros son inefectivos o no pueden usarse). Categora X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalas fetales o hay evidencia de riesgo teratognico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que estn o pueden quedarse embarazadas. La categora A incluye frmacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero tambin pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categora C engloba frmacos con mayor riesgo aunque slo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye frmacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse nicamente si el beneficio supera al riesgo. Los frmacos contraindicados constituyen la categora X, puesto que su beneficio en ningn caso supera el riesgo fetal.

Los efectos teratgenos pueden manifestarse de diferentes formas: Infertilidad: la mutagnesis de las clulas germinales produce infertilidad. Muerte: algunos frmacos pueden producir abortos espontneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad. Alteraciones del crecimiento fetal. Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfolgicas, bioqumicas como alteraciones de la conducta. Efectos diferidos: entre los que se incluiran alteraciones genticas, incluida la carcinognesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.

El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estn tomando frmacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad frtil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habr que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratgeno demostrado en el ser humano los siguientes frmacos: aminopterina, andrgenos, gestgenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilpticos, inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina y el litio. Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes rganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Frmacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucsidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, cido acetilsaliclico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaucin en este periodo los anestsicos generales y locales, opiceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitona, beta-bloqueantes, beta-adrenrgicos, sulfato magnsico, tiazidas, diazxido, litio, fenotiazinas y corticoides. Reacciones tipo E Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el sntoma por el que se haba iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma ms acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstruccin nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tpicos o el espasmo coronario tras suspender la administracin de nitratos.

Bibliografa: Lieberman, P. use of epinephrine in the treatment of anaphylaxis. Current Opinion in Allergy and Clinical Inmunology 2003;3(4):313-318. Lopez y otros (2006) Anafilaxia. Disponible en http://www.compedia.org.mx/archivos/normas/anafilaxia.pdf Murrant T, Bihari D. Anaphylaxis and anaphylactoid reactions. Int Jclin Pract 2000;54(5):322-8. Ostabal Artigas MJ. El shock anafilctico. Rev Med Int 1996; 28: 145-150. Ring J, Bebrendt H. Anaphylaxis and anaphylactoid reactions. Classification and pathophysiology. Clin Rev. Allergy Immunol. 1999;17(4): 387-399