Instituto Nacional de Salud

Malaria Tratamiento

www.drwisetravel.com/ malaria.html

Principios del tratamiento en malaria

1. Diagnstico oportuno 2. Reduccin rpida de la parasitemia 3. Prevencin de complicaciones 4. Tratamientos de complicaciones y prevenir mortalidad 5. Prevenir recrudescencias y recadas 6. Reducir transmisin

Instituto Nacional de Salud

Instituto Nacional de Salud

Mortalidad en relacin con el conteo parasitario y estado P. falciparum

Parasitemia <2% >2% >5% >10% >20% Mortalidad 6/149 (4%) 13/130 (10%) 9/69 (13%) 7/32 (22%) 4/8 (50%)

Instituto Nacional de Salud

Gametocitocidas

Hipnozoitocidas

Esquizonticidas sanguneos

Esquizonticidas sanguneos Grupos farmacolgicos

    

Instituto Nacional de Salud

4 amino quinolinas
Cloroquina y amodiaquina

Alcaloides de la Cinchona
Quinina, quinidina

Inhibidores de sntesis de folatos

Sulfadoxina + Pirimetamina

Quinoln y fenantrn metanoles

Mefloquina y halofantrina

Derivados de artemisinina (Lactonas serquiterpnicas)

Artemeter, artesunato, arteeter

Antibiticos
Tetraciclinas, clindamicina

4- amino quinolinas
  

Instituto Nacional de Salud

Cloroquina y amodiaquina MA: Afecta metabolismo de hemoglobina Absorcin :

Oral : Alta; IM SC : Concentraciones transitoriamente altas

    

Unin a tejidos : Alta Eliminacin : 50% heptica; 50% renal Toxicidad aguda : Leve Seguridad en embarazo : Alta Presentacin : tabletas x 250 mg de sal (150 mg de base)

Inhibidores de la sntesis de cido flico

   

Instituto Nacional de Salud

Sulfadoxina + Pirimetamina MA: Inhiben pasos secuenciales en la sntesis de folatos Absorcin : Oral : Buena Eliminacin :
Sulfadoxina : 92% renal lenta; 8% heptica Pirimetamina : heptica; excrecin en leche materna

Toxicidad aguda :
Leve Uso prolongado : Alergias en piel

  

Seguridad en embarazo : Alta Contraindicaciones : Recin nacidos Presentacin :

Tabletas x 500 mg de Sulfadoxina + 25 mg de pirimetamina

Alcaloides de la Cinchona
  

Instituto Nacional de Salud

Quinina*, quinidina MA: Alteran metabolismo de hemoglobina Absorcin :

Oral : Alta; IV : Concentraciones transitoriamente altas / Infusin IV Lenta

 

Eliminacin :
Renal y heptica

Toxicidad aguda :
EA : disminucin de agudeza auditiva, sensacin de mareo, fosfenos, tinnitus Cinconismo : Hipotensin, hipoglicemia, ceguera, sordera, coma Induce contraccin uterina en tero maduro

 

Seguridad en embarazo : Buena Presentacin :

Tabletas x 300 mg de Sulfato de Quinina Ampollas x 600 mg ( 2 ml ) de diclorhidrato de quinina

Aril amino alcoholes

   

Instituto Nacional de Salud

Mefloquina MA:
Aumenta pH intravesicular; Se une a fosfolpidos de membrana

Absorcin :
Oral : Alta

Vida media :
Alta unin a protenas plasmticas (98%) Vida media prolongada : 10 a 40 das

 

Eliminacin
Se metaboliza en hgado y elimina por materia fecal

Toxicidad :
Mareo, nuseas, vmito, diarrea, dolor abdominal Reacciones neuropsiquitricas: ansiedad, alucinaciones, trastornos del sueo, sicosis, encefalopata txica, convulsiones Bradicardia, arritmia sinusal

 

Seguridad en embarazo : Usar con precaucin en el primer trimestre Presentacin : Mefloquina clorhidrato
Tabletas x 275 mg - 250 mg de mefloquina base

Aril amino alcoholes

    

Instituto Nacional de Salud

Halofantrina, lumefantrina Absorcin :

Oral : Variable, aumenta con comidas grasas

Vida media :
4 a 5 das

Eliminacin
Se metaboliza en hgado y elimina por materia fecal

Toxicidad :
Nuseas, dolor abdominal, diarrea, erupcin cutnea, prolongacin del intervalo QT y arritmias ventriculares severas, en ocasiones fatales

 

Seguridad en embarazo :
No se recomienda en embarazo ni durante la lactancia materna

Presentacin : Halofantrina clorhidrato

Tabletas x 250 mg

Antibiticos con actividad antimalrica

    

Instituto Nacional de Salud

Tetraciclinas :
Tetraciclina, doxiciclina, minociclina

MA: Inhibicin de la sntesis protica Absorcin :

Oral : Buena

Actividad
Esquizonticida lenta

Toxicidad :
Nuseas, vmito, diarrea, dolor abdominal , sobreinfecciones por Candida, colitis seudomembranosa

Contraindicaciones :
Embarazo, nios hasta 8 aos

Antibiticos con actividad antimalrica

Clindamicina  MA: Inhibicin de la sntesis protica  Absorcin :
 Oral : Buena 

Instituto Nacional de Salud

Actividad
Esquizonticida lenta

Toxicidad :
Gastrointestinal, colitis seudomembranosa

Instituto Nacional de Salud

Artemisinina y sus derivados

Aspectos farmacolgicos de artemisinina y sus derivados

Lactona sesquiterpnica extraida de las hojas de Artemisia annua (qinghaosu) planta usada para tratamiento de fiebre en medicina tradicional china durante ms de mil aos

Instituto Nacional de Salud

Estructura qumica de artemisinina y sus derivados

Instituto Nacional de Salud

Dihidroartemisinina Artemisinina P. M.: 282.3 P. M.: 284.4

Artesunato P. M.: 384.4

Estructura qumica de artemisinina y sus derivados

Instituto Nacional de Salud

Artemeter P. M.: 298.4

Artemotil (Arteeter) P. M.: 312.4

Farmacocintica de artemisinina y sus derivados

Artemisinina  Concentraciones plasmticas mximas:


Instituto Nacional de Salud

3 horas despus de administracin oral 11 horas despus de administracin parenteral



Metabolismo
Es convertida a metabolitos inactivos por medio de enzimas del citocromo P450 Es un potente inductor de su propio metabolismo Vida media de eliminacin: aproximadamente 1 hora

Toxicidad de artemisinina y sus derivados

 Seguros  Muy

Instituto Nacional de Salud

buena tolerancia  nico efecto adverso potencialmente grave:

Reacciones de hipersensibilidad tipo I Frecuencia: 1/3.000
 Neurotoxicidad

En estudios animales, no documentada an en humanos

Toxicidad de artemisinina y sus derivados



Instituto Nacional de Salud

Teratogenicidad:
Evidencia de alteraciones morfolgicas y muerte de embriones en etapas tempranas de embarazo en animales No ha sido evaluada en primer trimestre de embarazo en humanos. No se recomienda su uso en primer trimestre hasta tanto no haya mayor informacin disponible.

Otros efectos adversos informados:

Leves trastornos GI, mareos, tinnitus, reticulocitopenia, neutropenia, elevacin de enzimas hepticas, alteraciones electrocardiogrficas: bradicardia, prolongacin del intervalo QT. La mayora de los estudios no han informado alteraciones electrocardiogrficas.

Actividad antimalrica de artemisinina y sus derivados



Instituto Nacional de Salud

Mecanismo de accin: Inhiben la PfATPasa, que es una adenosina trifosfatasa de calcio esencial. Potentes esquizonticidas sanguneos de accin rpida Accin excepcionalmente alta contra los parsitos asexuales, desde trofozotos jvenes hasta esquizontes maduros

Actividad antimalrica de artemisinina y sus derivados



Instituto Nacional de Salud

Reducen la biomasa parasitaria en 1 x 104 veces por ciclo asexual Inhiben el metabolismo parasitario mucho ms rpidamente que otros medicamentos antimalricos usados para tratar malaria grave
Beneficio potencial en frica

Reducen citoadherencia de eritrocitos infectados

Actividad antimalrica de artemisinina y sus derivados



Instituto Nacional de Salud

En malaria por P. falciparum tambin es gametocitocida, incluyendo accin sobre los gametocitos de 4 estadio, que usualmente son sensibles nicamente a primaquina  Reducen gametocitemia hasta en un factor de 10, a los das 7, 14 y 28 post-tratamiento  Reducen proporcin de portadores de gametocitos  Algunos estudios sugieren que podran evitar la transmisin de cepas resistentes
Fuente: WHO, 2006. Guidelines for the treatment of malaria. WHO/HTM/MAL 2006.1108

Efecto de algunos antimalricos sobre la infectividad de P. falciparum al vector

Efecto del tratamiento
Gametocitocida Esporonticida

Instituto Nacional de Salud

Medicamento
Cloroquina Sulfadoxinapirimetamina Derivados de artemisinina Primaquina Quinina

Viabilidad de gametocitos jvenes secuestrados

Viabilidad de gametocitos maduros circulantes

Infectividad de gametocitos a mosquitos

Efecto global supresor de infectividad

+ +/+++ +++ Ninguno

Reduccin Ningn efecto Gran reduccin Desconocido Ningn efecto

Ningn efecto Aumento Poco efecto Gran reduccin Ningn efecto

Aumento Supresin Desconocido Desconocido Ningn efecto

Fuente: WHO, 2006. Guidelines for the treatment of malaria. WHO/HTM/MAL 2006.1108

Combinaciones teraputicas con derivados de artemisinina



Instituto Nacional de Salud

Uso de terapia combinada como estrategia para prevenir resistencia Artemeter + lumefantrina Artesunato + mefloquina Artesunato + amodiaquina Artesunato +sulfadoxina-pirimetamina

   

Lumefantrina

Instituto Nacional de Salud

Peso molecular: 528.9

Lumefantrina Aspectos farmacolgicos



Instituto Nacional de Salud

Grupo farmacolgico:
Aril amino alcoholes Quinina, mefloquina y halofantrina Desarrollado en China

Presentaciones
nicamente en presentecin oral en coformulacin con artemeter Tabletas x 20 mg de artemeter y 120 mg de lumefantrina (Coartem)

Farmacocintica de lumefantrina
 

Instituto Nacional de Salud

Biodisponibilidad oral variable Dependiente de administracin concomitante de comidas grasas La absorcin aumenta en 108% luego de administracin de comidas grasas Menor absorcin en pacientes con malaria aguda que en pacientes convalecientes

Farmacocintica de lumefantrina
 Concentraciones

Instituto Nacional de Salud

plasmticas mximas:

10 horas despus de administracin oral Va intramuscular: absorcin variable, especialmente en nios con mala perfusin perifrica (6 a 18 horas)
 Vida

media de eliminacin terminal

3 das aproximadamente

Toxicidad de lumefantrina
Droga muy bien tolerada  A pesar de su similitud estructural con halofantrina, la lumefantrina no prolonga significativamente el intervalo QT  Efectos adversos leves reportados:


Instituto Nacional de Salud

Nuseas Malestar abdominal Cefalea Mareo Sntomas difciles de diferenciar de los de malria aguda

Gametocidas e hipnozoitocidas
    

Instituto Nacional de Salud

Primaquina MA: Desconocido Absorcin :

Oral : Buena

Eliminacin :
Metabolismo heptico en su mayora; poca excrecin urinaria

Toxicidad :
Gastrointestinal : anorexia, nuseas, vmito, dolor abdominal tipo clico Hemlisis en pacientes con deficiencia de Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa G6PD

Contraindicaciones :
Embarazo por riesgo de hemlisis fetal El feto es relativamente deficiente en G6PD Nios menores de 4 aos por riesgo de hemlisis

Presentacin : Fosfato de Primaquina

Tabletas x 15 mg; tabletas x 5 mg

Terapia combinada
Uso simultneo de dos o ms drogas esquizonticidas sanguneas con mecanismos de accin independientes y diferentes blancos bioqumicos en el parsito.  Objetivos de la terapia combinada:


Instituto Nacional de Salud

Asegurar la eficacia del tratamiento Prevenir la aparicin de resistencia Interrumpir la transmisin

Fuente: World Health Organization. The use of antimalarial drugs. Report of a WHO Informal Consultation. WHO, Geneva, Switzerland, 2001. Pgina 17.

Instituto Nacional de Salud

Esquemas de tratamiento de la malaria en Colombia,2007

Tratamiento de malaria P. falciparum no complicada y con parasitemia inicial no mayor de 50.000/l

  

Instituto Nacional de Salud

Artemeter x 20 mg + lumefantrina x 120 mg (Coartem) Dosificacin segn peso Contraindicaciones:

Primer trimestre del embarazo Nios de peso < 5 kg

Primaquina: 45 mg en dosis nica en adultos (3 tabletas) 0,75 mg/kg de peso en nios en dosis nica Contraindicacin: Embarazo

Tratamiento de malaria P. falciparum no complicada y con parasitemia inicial no mayor de 50.000/l

Peso (kg) 5 a 14 Dosis Total 6 tabletas Dosificacin 1 tableta inicial 1 tableta a las 8 horas 1 cada 12 horas x 4 veces 2 tabletas iniciales 2 tabletas a las 8 horas 2 cada 12 horas x 4 veces 3 tabletas iniciales 3 tabletas a las 8 horas 3 cada 12 horas x 4 veces 4 tabletas iniciales 4 tabletas a las 8 horas 4 cada 12 horas x 4 veces

Instituto Nacional de Salud

15 a 24

12 tabletas

25 a 34

18 tabletas

35

24 tabletas

Instituto Nacional de Salud

Tratamiento de malaria P. falciparum no complicada y con parasitemia inicial no mayor de 50.000/l

 

Instituto Nacional de Salud

Primer trimestre del embarazo y nios con peso < 5 kg Amodiaquina Tabletas x 150 mg
600 mg iniciales 450 mg a las 24 horas 450 mg a las 48 horas Nios: 10 mg/kg Nios: 7,5 mg/kg Nios: 7,5 mg/kg

Sulfadoxina-Pirimetamina Tabs x 500 +25 mg

Dosis nica 3 tabletas 1500 + 75 mg Nios: 25 mg/kg (Sulfadoxina) + 1,25 mg/kg

Primaquina Tabletas x 15 mg Gametocida

Nios: 0,75 mg/kg

Instituto Nacional de Salud

Tratamiento de malaria P. falciparum complicada con parasitemia inicial > 50.000/l

 

 

Hospitalizar Quinina clorhidrato Ampollas x 600 mg (2 ml) Dosis inicial: 20 mg/kg Dosis de mantenimiento: 10 mg/kg Infusin IV lenta 4 a 8 horas Disolver en 200-400 de DSS al 5 al 10% Iniciar quinina oral Sulfato de quinina Tabs x 300 mg 600 mg cada 8 horas cuando el paciente tolere va oral Tiempo total de tratamiento con quinina 7 das Sulfadoxina-Pirimetamina Tabs x 500 +25 mg Dosis nica 3 tabletas Primaquina Tabletas x 15 mg Dosis 3 tabletas

Instituto Nacional de Salud

Tratamiento de malaria P. vivax



Cloroquina Tabletas x 150 mg

600 mg iniciales 450 mg a las 24 horas 450 mg a las 48 horas Nios: 10 mg/kg Nios: 7,5 mg/kg Nios: 7,5 mg/kg

Primaquina Tabletas x 15 mg
Adultos: Una tableta diaria x 14 das Nios: 0,25 mg/kg/da x 14 das Contraindicada en Embarazo

Para evitar recadas por persistencia de hipnozotos

Instituto Nacional de Salud

Tratamiento de malaria P. malariae

Cloroquina Tabletas x 150 mg 600 mg iniciales 450 mg a las 24 horas 450 mg a las 48 horas Nios: 10 mg/kg Nios: Nios: 7,5 mg/kg Nios: Nios: 7,5 mg/kg Nios:

Tratamiento de la malaria mixta



Instituto Nacional de Salud

egn tratamiento esquizonticida sanguneo de malaria por P. falciparum

Al finalizar agregar:  Primaquina Tabletas x 15 mg



Adultos: Una tableta diaria x 14 das Nios: 0,25 mg/kg/da x 14 das Para evitar recadas por persistencia de hipnozoitos

Malaria Criterios de hospitalizacin

Instituto Nacional de Salud

Parasitemia inicial mayor de 50.000 parsitos/Ql de sangre Forma clnica complicada de malaria

Malaria complicada Principios de manejo

Instituto Nacional de Salud

1. Diagnstico temprano 2. Evaluacin clnica completa y rpida 3. Remitir al centro de referencia de mas alto nivel disponible 4. Pronto inicio de antimalricos va parenteral en dosis ptima 5. Prevencin y deteccin temprana de complicaciones

Malaria complicada Principios de manejo

Instituto Nacional de Salud

6. Mantener un correcto balance de lquidos, electrolitos y cido-base 7. Buenos cuidados de enfermera (pacientes inconscientes) 8. Evitar tratamientos adicionales potencialmente perjudiciales (Ej.: Esteroides)

Instituto Nacional de Salud

Prevencin de la malaria complicada

Diagnstico oportuno

Errores detectados en el manejo de pacientes con malaria

 Tendencia a diagnosticar como paludismo complicado a pacientes con malaria no complicada, sin justificacin y sin precisar el tipo de complicacin.  Errnea interpretacin de un resultado de hemoparsitos positivo para gametocitos.  Tratamientos prolongados con quinina parenteral.  Ausencia de seguimiento parasitolgico de pacientes.  Fallas en la administracin de quinina parenteral.  Errnea formulacin de quinina oral.

Instituto Nacional de Salud

 Administracin de primaquina a pacientes embarazadas con malaria.

Instituto Nacional de Salud

Muertes por malaria en Bogot

Factores:
No se considera la posibilidad de malaria en paciente febril procedente de zona endmica Errores en diagnstico de laboratorio Errores en tratamiento antimalrico Errores en tratamiento de complicaciones

Instituto Nacional de Salud

Vigilancia de la eficacia de los antimalricos en Colombia

Resistencia a los medicamentos antimalricos



Instituto Nacional de Salud

Definicin: Capacidad de una cepa del parsito de sobrevivir o multiplicarse a pesar de la administracin y absorcin de una droga dada en dosis iguales o superiores a aquellas usualmente recomendadas, pero dentro de los lmites de la tolerancia del individuo.
Fuente: World Health Organization. The use of antimalarial drugs. Report of a WHO Informal Consultation. WHO, Geneva, Switzerland, 2001. Pgina 8.

Distribucin de la malaria y estado de la resistencia

Instituto Nacional de Salud

Malaria transmission areas

Resistance reported to: Chloroquine Pyrimethamine-sulfadoxine Multi-drug resistance

WH O/ CT D/ H ealt hMap, 1996

Consecuencias de la resistencia a los antimalricos



Instituto Nacional de Salud

Aumento en morbilidad y mortalidad, incluyendo anemia, bajo peso al nacer, etc  Aumento en la tasa de portadores de gametocitos  Impacto econmico  Mayor frecuencia y severidad de epidemias  Modificacin de la distribucin de malaria

Instituto Nacional de Salud

1. Inclusin de pacientes

2. Seguimiento clnico y parasitolgico 3. Tratamiento supervisado

Da 0 (Inclusin) Seguimiento: 1*, 2, 3, 7, 14, 21 y 28

Protocolo OMS/OPS. Evaluacin in vivo

4. Respuesta teraputica

Fracaso teraputico precoz Frcaso tardo al tratamiento Respuesta clnica y parasitolgica adecuada

Evaluacin in vivo de eficacia de los antimalricos Protocolo OMS/OPS

Criterios de Inclusin
 

Instituto Nacional de Salud

  

Edad: 6 meses Infeccin nica por Plasmodium falciparum, o por P. vivax, segn el caso, con parasitemia inicial entre 500 y 50.000 parsitos asexuados por l Fiebre documentada antecedentes de fiebre en las 48 horas previas al momento de la consulta (fiebre actual o reciente) Temperatura axilar menor de 39,5C Consentimiento informado del paciente o, en el caso de los nios, de su padre, madre o tutor responsable. Capacidad y compromiso del paciente de asistir a las visitas de seguimiento estipuladas

Evaluacin in vivo de eficacia de los antimalricos

Protocolo OMS/OPS Criterios de Exclusin
  

Instituto Nacional de Salud

ignos de peligro de malaria grave(criterios OMS) Otras enfermedades (enfermedades cardacas, renales, hepticas, VIH/SIDA, desnutricin grave) Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los medicamentos a prueba o usados como tratamiento alternativo: sulfonamidas, cloroquina, quinina o tetraciclina/clindamicina; Embarazo

Desenlaces
Segn definiciones de protocolos OPS/OMS  Fracaso teraputico precoz  Fracaso tardo al tratamiento


Instituto Nacional de Salud

Fracaso clnico tardo Fracaso parasitolgico tardo

Respuesta clnica y parasitolgica adecuada  Prdida del seguimiento (desercin)  Retiro del estudio (exclusin)


Signos de peligro malaria grave

             

Instituto Nacional de Salud

Vmito severo (ms de 5 veces en las ltimas 24 horas) Incapacidad de pararse o sentarse Incapacidad de tomar lquidos o leche materna Trastornos de conciencia Trastornos de conducta Convulsiones en las ltimas 24 horas Ictericia Coluria Anuria/oliguria Deshidratacin grave Taquipnea y signos de dificultad respiratoria TA sistlica <70mmHg (mayores de 15 aos) o <50mmHg (menores o iguales a 15 aos) Palidez marcada, taquicardia y soplo Sangrado espontneo de mucosas, tracto digestivo o piel

Evaluacin de eficacia in vivo de los antimalricos (OMS/OPS)

Instituto Nacional de Salud

Fracaso teraputico precoz - FTP: Signos de peligro o malaria grave el da 1 2 3 con parasitemia Parasitemia del da 2 mayor a la del da 0 Parasitemia del da 3 u 25% que el recuento del da 0 Fracaso teraputico tarda - FTT: Signos de peligro o de malaria grave despus del da 3 con parasitemia Regreso no programado del paciente entre los das 4 a 28 debido a deterioro clnico con parasitemia. Presencia de parasitemia (de la misma especie que el da 0) en los das 7 y 28. Respuesta clnica y parasitolgica adecuada - RCPA

Evaluacin de eficacia in vivo de los antimalricos (OMS/OPS)

Instituto Nacional de Salud

RIII: Densidad parasitaria del Da 2 que es >25% de la densidad parasitaria del Da 0 RII: Gota gruesa positiva del Da 2 con una densidad parasitaria < 25% de la densidad del Da 0 y una gota gruesa de sangre positiva del Da 7. RI Temprana: Gota gruesa negativa del Da 2 con una gota gruesa positiva en cualquier da entre el Da 3 y Da 14, Sensible / RI Tarda: Gota gruesa negativa el Da 2 o una densidad parasitaria <25% de la densidad del Da 0 y gotas gruesas negativas en cada examen de seguimiento entre el Da 7 y el 14 ( 28) (RI tarda: parasitemia asexual en da 21 28)

Instituto Nacional de Salud

www.ins.gov.co

Terapia combinada con derivados de artemisinina



Instituto Nacional de Salud

Ventajas tericas
Mejoran tasa de curacin Reducen velocidad de aparicin de resistencia Reducen transmisin (efecto gametocitocida)

Desventajas potenciales:
Costo Disponibilidad de artemisinina en cantidades suficientes

Instituto Nacional de Salud

Instituto Nacional de Salud