Sntesis Orgnica

Tema 7. Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y derivados. La reaccin de Wittig. Estereoselectividad en la reaccin de Wittig. Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. La reaccin de Diels-Alder. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder.

Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y derivados. Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalticas de cidos experimentan una reaccin de deshidratacin que los convierte en alquenos. Esta reaccin es un equilibrio entre los reactivos (el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua).

H C

OH C C C + H 2O

Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilacin del alqueno, ms voltil que el alcohol porque no puede formar puentes de hidrgeno, o mediante la adicin de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que sta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilacin. Como el ciclohexeno es ms voltil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla de reaccin y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la derecha. OH H3PO4 + ciclohexanol (p.eb.=161C) ciclohexeno (p.eb.=83C) H 2O

Por lo general, si la reaccin se lleva a cabo en medio cido el proceso sigue un mecanismo E1. La protonacin del grupo hidroxilo lo convierte en un buen grupo saliente. La eliminacin de agua en el alcohol protonado genera un carbocatin que pierde un protn para dar lugar al alqueno:

Tema 7

Mecanismo de deshidratacin de alcoholes en medio cido H H O H O H H O H H H H H H H O O P OH OH H H + H O O P OH OH + H2O O P OH OH H H O H + O O P OH OH

El paso que determina la velocidad del proceso es el de la formacin del carbocatin y por tanto la facilidad de deshidratacin de alcoholes en medio cido sigue el mismo orden que el estabilidad de los carbocationes.

alcohol 1

<

alcohol 2

< alcohol 3

aumenta la velocidad de deshidratacin

Un alcohol tambin se puede transformar en un alqueno en medio bsico. En este caso no se produce la protonacin del grupo hidroxilo y para convertir a ste en un buen grupo saliente hay que transformarlo en un ster de cido sulfnico (un tosilato (Ts) o un mesilato (Ms)). Una vez convertido el alcohol en tosilato o mesilato, la olefina se obtiene por calentamiento de estos steres en presencia de una base. En estos casos la reaccin sigue un mecanismo E2.

Sntesis Orgnica

Deshidratacin de alcoholes en medio bsico 1 . Formacin del ester de sulfonato OH O + Cl S O CH3 N O O S O CH3 OTs

cloruro de tosilo

tosilato de ciclohexilo

2. Reaccin de eliminacin E2 por reaccin con una base OTs + t-BuOK t-BuOH ciclohexeno

El mecanismo de la reaccin de eliminacin E2 es estereoespecfico y exige que el protn que va a ser capturado por la base, y el grupo saliente se siten en posicin trans-diaxial:

Mecanismo E2 en la eliminacin del tosilato Ts O OTs H H H O HO H H TsO H

La sntesis del 1-fenilciclohexeno es un ejemplo de la preparacin de olefinas mediante la deshidratacin de alcoholes.

Tema 7

Retrosntesis del 1-fenilciclohexeno OH Ph IGF Ph 1,1 C-C OH Ph

La retrosntesis se inicia con una etapa de interconversin del grupo funcional olefina en el grupo funcional alcohol. Este paso transforma al 1fenilciclohexeno en el 1-fenilciclohexan-1-ol. Este alcohol se puede analizar mediante la estrategia de desconexin explicada en el tema 4, lo que conduce a un sintn aninico Ph(-), cuyo equivalente sinttico es un reactivo orgametlico Ph-Met, y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es la ciclohexanona.

sintn Ph OH

equivalente sinttico PhLi O

La sntesis se formulara del siguiente modo: 1. Adicin de fenil-litio a la ciclohexanona O + PhLi THF O Li Ph H3O OH Ph

2. Deshidratacin cida del 1-fenilciclohexan-1-ol OH Ph H3PO4 calor 1-fenilciclohexeno Ph

Sntesis Orgnica

El inconveniente de las reacciones de deshidratacin es que no son muy regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la reaccin de deshidratacin. Por ejemplo, supongamos que se desee proponer una secuencia sinttica para el 3-etil-3-hepteno. La retrosntesis de este compuesto podra ser la siguiente: Retrosntesis del 3-etil-3-hepteno basada en la deshidratacin de un alcohol 1,1 OH C-C OH

IGF

sintn

equivalente sinttico BrMg

OH

La sntesis se podra formular del siguiente modo: 1. Adicin del bromuro de butilmagnesio a la 3-pentanona THF OH

+ BrMg

Tema 7

2. Deshidratacin cida del 3-etil-3-pentanol

H3PO4 OH H O H

- H 2O H2 H4

- H2

- H4

+ 3-etil-2-hepteno 3-etil-3-hepteno

Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reaccin de deshidratacin del alcohol transcurre a travs de un carbocatin terciario. Este intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en respecto al centro catinico: el protn H y el protn H . Si el carbocatin 2 4 elimina el protn H se forma el 3-etil-2-hepteno, mientras que la prdida del 2 protn H4 conduce al 3-etil-2-hepteno. En consecuencia, la sntesis proporciona una mezcla de alquenos isomricos y carece de inters preparativo. Sera deseable un mtodo de sntesis de alquenos que no diera lugar a la formacin de mezclas de olefinas. Este mtodo es la reaccin de Wittig, que permite un control total sobre la posicin del doble enlace y un control parcial sobre la estereoqumica del mismo. El mtodo de Wittig permite la sntesis de olefinas mediante la reaccin de iluros de fsforo con aldehdos o cetonas. Los iluros de fsforo se obtienen por reaccin de sales de fosfonio con bases adecuadas. La retrosntesis del 3-etil3-hepteno mediante una reaccin de Wittig se indica a continuacin:

Retrosntesis del 3-etil-3-hepteno mediante una reaccin de Wittig

C-C Wittig 3-etil-3-hepteno O cetona PPh3 iluro de fsforo Ph3P Br

Los iluros de fsforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la sntesis del 3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se puede preparar mediante una reaccin SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el

Sntesis Orgnica

bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de sntesis del 3-etil-3hepteno mediante una reaccin de Wittig se detallan a continuacin: 1. Sntesis de la sal de fosfonio. SN2 Br

Ph3P

Ph3P

Br

bromuro de trifenil n-butil fosfonio

2. Generacin del iluro de fsforo. El iluro de fsforo se genera por reaccin de tipo cido-base entre la sal de fosfonio (el cido) y una base fuerte, por ejemplo butil-litio.

Ph3P Ph3P Br H H H Li + n-butil-litio Ph3P H iluro de fsforo H H + LiBr H

n-butano

3. Reaccin de Wittig. El iluro normalmente no se asla sino que se aade, a la mezcla de reaccin que lo contiene, el aldehdo o la cetona para que tenga lugar el proceso de formacin del doble enlace C=C. En el caso de la sntesis que nos ocupa, el compuesto carbonlico que hay que aadir a la reaccin es la 3pentanona.

O 3-pentanona

Ph3P H O PPh3 O PPh3

betana

oxafosfetano

Ph3P O

+ 3-etil-3-hepteno

xido de trifenilfosfina

Tema 7

El iluro de fsforo ataca nucleoflicamente al grupo carbonilo originando una betana (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente transformndose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la olefina y al xido de trifenilfosfina. La formacin del fuerte enlace P-O, con una energa de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la transformacin del oxafosfetano en el alqueno y en el xido de trifenilfosfina. Estereocontrol en la reaccin de Wiitig. Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en muchas ocasiones, a la formacin mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en funcin del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. a) Cuando el iluro est estabilizado el doble enlace que se forma es mayoritariamente el de configuracin E. Un iluro se dice que est estabilizado cuando la carga negativa se deslocaliza por resonancia con un grupo electrn-atrayente. Un ejemplo de iluro estabilizado es el metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano (Ph3P=CHCOOMe), cuyas estructuras resonantes se dan a continuacin:
Estructuras resonantes del metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano: iluro estabilizado O Ph3P H I OMe Ph3P H II O OMe Ph3P H III O OMe

El Ph3P=CHCOOMe presenta, adems de las estructuras resonantes I y II, que contienen todos los iluros, una tercera estructura resonante adicional, la estructura III, que es la que ayuda a estabilizar el iluro por deslocalizacin de la carga negativa sobre el carbonilo del ster metlico. Otro caso de iluro estabilizado lo constituye el bencilidentrifenilfosforano (Ph3P=CHPh). En este caso el iluro se estabiliza por deslocalizacin de la carga negativa sobre el anillo aromtico, como se aprecia en las estructuras resonantes II, III y IV que se indican en la siguiente figura:
Estructuras resonantes del bencilidentrifenilfosforano: iluro estabilizado

Ph3P H I

Ph3P H II

Ph3P H III

Ph3P H IV

Sntesis Orgnica

La reaccin de estos iluros estabilizados con aldehdos proporciona mayoritariamente el compuesto olefnico con configuracin E en el doble enlace. Por ejemplo, la reaccin entre benzaldehdo y el Ph3P=CHCOOMe forma muy mayoritariamente el (E)-3-fenilpropenoato de metilo: Sntesis de alquenos E con iluros estabilizados H Ph O + Ph3P H O OMe Ph H (E)-3-fenilpropenoato de metilo H COOMe

b) Cuando el iluro no est estabilizado el doble enlace que se forma es mayoritariamente el de configuracin Z. Un iluro no estabilizado es el que presenta muy poca deslocalizacin de la carga negativa. Un ejemplo de esta clase de iluros lo constituye el etilidentrifenilfosforano, cuyas estructuras resonantes se indican a continuacin: Estructuras resonantes del etilidentrifenilfosforano: iluro no estabilizado Ph3P H CH3 Ph3P H CH3

Al contrario que en los dos iluros anteriores el grupo metilo del Ph3P=CHCH3 no puede deslocalizar la carga negativa ni por efecto inductivo ni por efecto resonante. La reaccin de este iluro con aldehdos proporciona mayoritariamente el compuesto olefnico con configuracin Z en el doble enlace.

Tema 7

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Sntesis de alquenos Z con iluros no estabilizados H Ph O + Ph3P H CH3 Ph CH3 (Z)-1-fenil-1-propeno H H

Una ejemplo de aplicacin de las reacciones de Wittig estereoselectivas lo constituye la sntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno, que se podra analizar del siguiente modo:
Retrosntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno Ph3P C-C Wittig O H

El aldehdo resultante de la desconexin, el 3-metilpentanal, se podra continuar desconectando mediante el siguiente esquema retrosinttico: Retrosntesis del 3-metilpentanal O H IGF HO 1,2 HO C-C

Los equivalentes sintticos de esta desconexin son los siguientes: sintn HO equivalente sinttico O

BrMg

Sntesis Orgnica

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La sntesis del aldehdo sera: 1. Formacin del reactivo de Grignard Br + Mg THF BrMg

2. Apertura nucleoflica del epxido por reaccin con el Grignard O BrMg BrMgO H3O HO

3. Oxidacin del alcohol a aldehdo HO PCC CH2Cl2 O H

4. Sntesis de la sal de fosfonio y generacin del iluro. Por otra parte, la reaccin entre el bromuro de bencilo y el Ph3P dar lugar a una sal de fosfonio, que por ionizacin proporcionar el iluro estabilizado necesario para la reaccin de Wittig:

Br

tolueno + Ph 3P

PPh3 Br sal de fosfonio

H H PPh3 Br + n-BuLi

H PPh3 + LiBr + n-BuH iluro

5. Reaccin de Wittig. Por ltimo, la reaccin de Wittig entre el iluro y el aldehdo proporcionar mayoritariamente la olefina de configuracin E en el doble enlace: H PPh3 O + H

Tema 7

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Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a que la similtud entre las electronegatividades del carbono y del hidrgeno provoca una comparticin casi igual de la densidad electrnica. Sin embargo, no todos los tomos de carbono de un compuesto orgnico tienen la misma electronegatividad. Fe hecho, un carbono que presente hibridacin hibridacin sp es ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp2, que a su vez es ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp3, el cual es ligeramente ms electronegativo que un hidrgeno. Esta diferencia de electronegatividad en funcin del tipo de hibridacin del tomo de carbono se explica del siguiente modo: La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un tomo de mantener a los electrones cerca de su ncleo. Cuanto ms cerca estn los electrones del ncleo ms electronegativo es el tomo. La distancia media entre un electrn 2s y el ncleo atmico es menos que la distancia media entre un electrn 2p y el ncleo. Por tanto, los electrones en un orbital hbrido sp, que contiene un 50% de carcter s, estn ms cercanos, en trminos medios, al ncleo que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carcter s. Por el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 estn ms cerca del ncleo, como media, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia, cunto mayor sea el carcter s de los orbitales hbridos de un tomo de carbono mayor ser la electronegatividad de ste, de manera que el orden de electronegatividad relativa ser: sp > sp 2 > sp 3

aumento de la electronegatividad

Cuanto mayor es la electronegatividad del tomo al cual est unido el hidrgeno mayor es la facilidad para liberar este hidrgeno. Cuanto mayor es la facilidad con la que se rompe el enlace con el hidrogeno mayor es la acidez del compuesto.

electronegatividad N fuerza cida NH3 pKa =36

< <

O H2O pKa =15.7 <

< HF

pKa =3.2

aumento de la electronegativida y de la acidez

Sntesis Orgnica

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Como la electronegatividad sigue el orden sp > sp2 > sp3 ya se puede afirmar que el acetileno ser ms cido que el etileno y ste ms cido que el etano. De hecho, el pKa estimado de estos tres hidrocarburos es: pKa de los hidrocarburos HC CH H2C CH2 H3C CH3

pKa = 25

pKa = 44

pKa = 50

En el siguiente esquema se compara la acidez de los tres hidrocarburos anteriores con la de otros compuestos de la segunda fila del sistema peridico:

pK a de compuestos de la segunda fila del Sistema Peridico H3C CH3 H2C CH2 NH 3 pKa= 36 HC CH H2O pKa= 15.7 HF pKa= 3.2

pKa= 50

pKa= 44

pKa= 25

aumento de la acidez

Las bases conjugadas de estos cidos tienen el siguiente orden de basicidad:

H3C

CH2 > H2C

CH

>

H2N

> HC

>

HO

> F

aumento de la basicidad

La consecuencia que hay que extraer de las dos tablas anteriores es que para arrancar un protn de un cido (A-H) hay que emplear una base (B -) que sea ms fuerte que la base conjugada del cido (A -). Por ejemplo, el acetileno HCCH se puede ionizar por reaccin con el anin amiduro NH2(-) porque esta base es ms fuerte que el anin acetiluro HCC(-), la base conjugada del acetileno.

Tema 7

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RC

C H +

H2N

RC

NH3

anin amiduro (base muy fuerte)

anin acetiluro

Se puede hacer un clculo estimativo de la constante de equilibrio de esta reaccin que sera Ka=1011. Si en lugar del anin amiduro se emplea el anin hidrxido la reaccin de ionizacin del acetileno no tiene lugar porque el anin hidrxido es una base demasiado dbil y no consigue arrancar el protn enlazado a un carbono sp. La constante de equilibrio de este proceso sera de Ka=10-9.3.

RC

CH

OH

RC

H 2O

anin hidrxido (base dbil)

anin acetiluro

La relativa acidez de los hidrgenos enlazados a los carbonos sp marca la qumica de los acetilenos terminales. Cuando se dice que esta clase de hidrgenos son cidos se entiende que lo son en relacin a los otros hidrgenos enlazados a tomos de carbono con hibridacin sp2 o sp3.

Sntesis Orgnica

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Empleo de los aniones alquinuro en sntesis a) como nuclefilos en reacciones SN2: creacin de enlaces C-C por reaccin con haluros de alquilo. Un anin acetiluro puede emplearse como nuclefilo en reacciones de Calquilacin con haluros de alquilo. Este tipo de reacciones transcurren mediante mecanismos SN2. Por ejemplo, el 3-hexino se puede sintetizar a partir del 1butino mediante la ionizacin de ste con amiduro sdico seguida de reaccin del alquinuro sdico con bromuro de etilo.

Creacin de enlaces C-C mediante reacciones SN2 entre alquinuros y haluros de alquilo 1. Ionizacin del alquino terminal CH3CH2C CH + NaNH 2 CH3CH2C C Na + NH 3

1-butino 2. Reaccin S N2 del alquinuro con un haluro primario

CH3CH2C

C Na

+ CH3CH2 Br

CH3CH2C

CCH2CH3 + NaBr

3-hexino

Este proceso de C-alquilacin de alquinuros es una va indirecta para la sntesis de olefinas. Por ejemplo, la hidrogenacin del 3-hexino con el catalizador de Lindlar (Pd/BaSO4 y quinoleina) proporciona el (Z)-3-hexeno. Por otra parte, la reduccin del triple enlace con sodio disuelto en amoniaco lquido conduce al (E)-3-hexeno: H2, Pd/BaSO4 quinoleina H CH3CH2 H CH2CH3

(Z)-3-hexeno CH3CH2C CCH2CH3 CH3CH2 Na, NH 3(l) H CH2CH3 H 3-hexino

(E)-3-hexeno

Tema 7

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A continuacin, se pondr de manifiesto la potencialidad sinttica de los alquinos terminales mediante la discusin de la sntesis, tomada de la literatura cientfica, del disparlure, una feromona de atraccin sexual de cierta clase de polillas. La retrosntesis de este compuesto sera la siguiente:
H O H disparlure IGF Br 1-bromo-5-metilhexano + H 1-dodecino H H H

IGF

Br 1-bromodecano

acetileno

La primera etapa retrosinttica es la interconversin del grupo funcional epxido en doble enlace Z, que se puede obtener de forma estereoespecfica por hidrogenacin controlada del triple enlace del hidrocarburo acetilnico que se indica en el esquema anterior. La desconexin de uno de los enlaces Csp3Csp lleva al 1-dodecino y al 1-bromo-5-metilhexano. Por ltimo, la desconexin del enlace Csp3-Csp del 1-dodecino conduce al acetileno y al 1-bromodecano. De acuerdo con el anterior esquema retrosinttico la sntesis del disparlure se planteara del siguiente modo: Sntesis: 1. C-alquilacin del acetiluro sdico con 1-bromodecano: formacin del primer enlace Csp3-Csp.
H C C H acetileno SN2 H C C Na + Br 1-bromodecano + NaNH 2 H C C Na + NH 3

H C C

(CH2)9CH3

Sntesis Orgnica

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1. Formacin del segundo enlace Csp3-Csp.

H C C + NaNH 2 Na C C (CH2)9CH3 + NH 3

Br

Na

C C

(CH2)9CH3

SN2

(CH2)9CH3

1-bromo-5-metilhexano

3. Hidrogenacin cis del triple enlace.

H 2, Pd/BaSO4 H (CH2)9CH3 quinoleina H

5. Epoxidacin del doble enlace.

H H H O H disparlure

MCPBA

b) como nuclefilos en adiciones a grupos carbonilo Un anin alquinuro tambin se puede emplear en la formacin de enlaces C-C mediante la adicin nucleoflica a grupos carbonilo de aldehdos y de cetonas.

Creacin de enlaces C-C mediante la adicin de aniones alquinuro a grupos carbonilo O RC C RC C O H 3O RC C OH

En relacin con el anterior esquema sinttico, el diol acetilnico 2,5dimetil-3-hexin-2,5-diol se podra analizar del siguiente modo:

Tema 7

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Retrosntesis del 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol OH C C OH OH C C OH

sintn OH C C OH

equivalente sinttico OH C C H , base O

La desconexin de uno de los enlaces Csp3-Csp lleva a la acetona y a la base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol. A su vez, este alcohol acetilnico se desconectara del siguiente modo: Retrosntesis del 2-metil-3-butin-2-ol OH C C H OH C C H

La sntesis sera:
1. Adicin nucleoflica del acetiluro sdico a la acetona H C C H O Na C C H + NaNH 2 O NH 3 Na C C H + Na C C H OH C C H 2-metil-3-butin-2-ol

H3O

Sntesis Orgnica

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2. Adicin nucleoflica a la acetona de la base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol OH C C H + 2 NaNH 2 2 NH 3 + O Na C C dianin Na

Na C C Na

Na

O C C

Na

H 3O

OH C C

OH

dianin

La adicin del anin acetiluro a la acetona generar, despus de la hidrlisis cida de la mezcla de reaccin, el 2-metil-3-butin-2-ol. La reaccin de este compuesto con dos equivalentes de NaNH2 dar lugar al dianin indicado en el esquema de sntesis. Este compuesto presenta dos centros con elevada densidad electrnica: el oxgeno alcoxdico y el carbono aninico. Si se aade a la reaccin 1 equivalente de un compuesto electroflico, por ejemplo acetona, tiene lugar una reaccin quimioselectiva, con preferencia de la C-alquilacin sobre la O-alquilacin, debido a que el carbono aninico es mucho ms nucleoflico que el oxgeno alcoxdico. La hidrlisis cida de la mezcla de reaccin proporcionar el 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol.

Tema 7

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La reaccin de Diels-Alder En 1906, el qumico alemn Albrecht descubri que la reaccin entre el ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimrico, que ahora se sabe que es el compuesto 1. O O + ciclopentadieno O p-benzoquinona 1 O

En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y determinados alquenos. Por ejemplo, la reaccin entre el ciclopentadieno y el anhidrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con rendimientos prcticamente cuantitativos O benceno + O O ciclopentadieno anhidrido maleico reflujo O 2 (100%) O O

De igual modo, la reaccin entre el ciclopentadieno y la acrolena en ter a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento. O + ciclopentadieno H acrolena O H 3 (95%)

Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nobel de Qumica en 1950. Desde entonces, la reaccin entre un dieno y un alqueno para generar un anillo ciclohexnico se conoce con el nombre de reaccin de Diels-Alder. Al producto de la reaccin se le denomina tambin producto de cicloadicin [4+2] dado un sistema de 4 electrones (el dieno) reacciona con un sistema de dos electrones (el dienfilo).

Sntesis Orgnica

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La velocidad de reaccin del ciclopentadieno en los procesos Diels-Alder depende del tipo de alqueno con el que reacciona. Se acaba de comentar que el ciclopentadieno reacciona con acrolena en ter a temperatura ambiente para dar un 95% del aducto 3. Sin embargo, el ciclopentadieno slo reacciona con el etileno en un reactor a presin a 200C y a 5800 psi, para dar, despus de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reaccin entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo slo se consigue en un reactor a presin a 190C durante 10 horas y proporciona slo un 25% del aducto 5.

CH2 + CH2 etileno

200C 5800 psi, 32h 4 (74%)

OAc 190C + presin, 10h acetato de vinilo 5 (25%)

OAc

Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos elctrnicamente ricos, como el acetato de vinilo, slo reaccionan con ciclopentadieno bajo condiciones de reaccin muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento contrasta con la fcil reactividad del ciclopentadieno con los alquenos electrnicamente deficientes como la acrolena, la p-benzoquinona o el anhidrido maleico y se puede explicar mediante las energa relativas de los orbitales frontera del dieno y del dienfilo, como se ver un poco ms adelante.

Mecanismo de la reaccin de Diels-Alder desde el punto de vista de los Orbitales Moleculares Frontera. a) Orbitales Moleculares Frontera del etileno. El enlace del etileno se explica mediante el solapamiento de dos orbitales atmicos p. Este recubrimiento orbitlico puede ser descrito matemticamente mediante la mecnica cuntica. El resultado de este tratamiento matemtico se puede describir mediante trminos no matemticos utilizando la teora del Orbital Molecular. Los dos lbulos que forman un orbital p son de fases opuestas. Si la aproximacin de dos orbitales p permite el solapamiento de lbulos que presentan la misma fase se establece entre los dos tomos una interaccin atractiva que forma un enlace covalente.

Tema 7

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Si por el contrario, los dos orbitales p se aproximan de forma que se enfrenten lbulos de fase opuesta se establecer entre los dos tomos una interaccin repulsiva. Los electrones llenan los orbitales moleculares siguiendo las mismas reglas que se emplean para el llenado de orbitales atmicos: .- los electrones van llenando los orbitales moleculares de menor energa. .- un orbital molecular slo puede contener dos electrones. La combinacin de los dos orbitales atmicos p del etileno origina dos orbitales moleculares: un orbital molecular enlazante y un orbital molecular antienlazante *. Una forma comn de obtener una imagen aproximada de un orbital molecular es dibujar un orbital p en cada tomo, con indicacin de los signos de la funcin de onda de cada lbulo orbitlico. Hay que tener en cuenta que los signos matemticos + o de los lbulos orbitlicos se derivan de las ecuaciones mecano-cunticas que los describen e indican la fase de la funcin de onda, no cargas elctricas. El orbital molecular enlazante se forma por solapamiento constructivo de los dos orbitales atmicos p que estn en fase. Esto significa que el signo de la funcin de onda que describe a estos dos orbitales atmicos es el mismo. El orbital antienlazante * se forma por combinacin lineal de los dos orbitales atmicos p cuya funcin de onda tiene signos opuestos.
sistema de orbitales moleculares del etileno nodo

LUMO

+ +

orbital molecular* antienlazante

orbitales atmicos p

+ +
HOMO

energa

orbital molecular enlazante

Sntesis Orgnica

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Los orbitales moleculares tienen energas que se distribuyen simtricamente por arriba y por debajo de la energa de los orbitales p originales En el estado fundamental del etileno los dos electrones que constituyen el enlace se encuentran en el orbital molecular de enlace y el orbital molecular antienlazante est vaco. Al orbital molecular enlazante se le denomina orbital HOMO, del ingls Highest Occupied Molecular Orbital. Al orbital vaco * antienlazante se le denomina LUMO, del ingls Lowest Unoccupied Molecular Orbital. b) Orbitales moleculares frontera del 1,3-butadieno. En un dieno conjugado, como el 1,3-butadieno, los orbitales atmicos p desde C1 a C4 se solapan dando un sistema extendido de cuatro orbitales moleculares , denominados 1 , 2 , 3 y 4 . Dos de los orbitales moleculares son enlazantes y los otros dos son antienlazantes. El orbital molecular de mnima energa 1 se forma por solapamiento de las funciones de onda de los orbitales p, cuyas fases positivas se solapan constructivamente en una cara de la molcula, y cuyas fases negativas se solapan constructivamente en la otra cara de la molcula. Un orbital molecular es enlazante si el nmero de interacciones enlazantes es mayor que el nmero de interacciones antienlazantes. Como el nmero de interacciones antienlazantes es igual al nmero de nodos se puede tambin afirmar que un orbital molecular es enlazante si el nmero de interacciones enlazantes es mayor que el nmero de nodos. El orbital molecular 1 tiene tres interacciones de enlace entre C1-C2, C2-C3 y C3-C4 y ninguna interaccin antienlazante, o lo que es lo mismo: ningn nodo. Por tanto, es un orbital molecular enlazante.
Sistema de orbitales moleculares del 1,3-butadieno

-+

+ +

+ +

LUMO

+ +

energa

HOMO

1 niveles de energa del estado fundamental

Tema 7

24

El segundo orbital molecular 2 tiene un nodo en el centro de la molcula y presenta dos interacciones de enlace entre C1-C2 y C3-C4 y una interaccin antienlazante entre C2-C3. Como el nmero de interacciones enlazantes es mayor que el nmero de nodos el orbital molecular 2 es enlazante. El tercer orbital molecular 3 tiene dos nodos y presenta una interaccin de enlace entre C2-C3 y dos de antienlace entre C1-C2 y C3-C4. Globalmente es un orbital antienlazante porque el nmero de nodos es mayor que el nmero de interacciones enlazantes. El cuarto orbital molecular 4 no tiene interacciones de enlace y presenta tres nodos. Es un orbital molecular antienlazante y es el de mxima energa. Cada orbital molecular del 1,3-butadieno puede dar cabida a dos electrones. Como el 1,3-butadieno tiene cuatro electrones los orbitales moleculares que se llenan primero son los dos de menor energa. Por tanto, en el estado fundamental del 1,3-butadieno los dos orbitales moleculares 1 y 2 estn llenos y los dos antienlazantes 3 y 4 estn vacos. El orbital ocupado de ms alta energa (orbital HOMO) es el 2 , y el orbital vaco de menor energa (orbital LUMO) es el 3 . c) La reaccin de Diels-Alder mediante el sistema de orbitales frontera. Las interacciones orbitlicas que explican la reaccin de Diels-Alder son las que se producen entre los orbitales frontera del dieno y del dienlifo y por tanto la cicloadicin [4+2] puede tener lugar mediante la interaccin entre el HOMOdieno-LUMOdienfilo o mediante la interaccin LUMOdieno-HOMOdienfilo.

4 * 3 LUMOdienfilo

LUMOdieno energa HOMOdieno

2 1 HOMOdienfilo

1.3-butadieno

etileno

Sntesis Orgnica

25

Para que se produzca la reaccin de Diels-Alder, y cualquier otra reaccin, los orbitales de las dos especies reactivas deben aproximarse a la distancia de enlace. En una reaccin Diels-Alder el solapamiento orbitlico mas eficiente tiene lugar cuando el dieno y el dienfilo se aproximan en planos paralelos. En el siguiente esquema orbitlico se aprecia cmo la aproximacin en planos paralelos permite el solapamiento en fase de los orbitales moleculares frontera del dieno y del dienfilo:

HOMOdieno (2 )

LUMOdieno (3 )

LUMOdienfilo (*)

HOMO dienfilo()

La aproximacin del dieno y del dienfilo en planos paralelos y la formacin concertada de enlaces explican, como se ver ms adelante, la estereoselectividad y la estereoespecificidad de la reaccin de Diels-Alder. Anteriormente se ha visto que la reaccin ente el ciclopentadieno y el etileno slo tiene lugar en condiciones muy drsticas de presin y temperatura. De igual modo, la reaccin entre el 1.3-butadieno y el etileno proporciona tan slo un 16% de ciclohexeno despus de 17 horas de reaccin a 200C y 4500 psi de presin. Estas condiciones de reaccin tan drsticas contrastan con las de la reaccin entre el 1,3-butadieno y el acrilato de etilo, que tiene lugar a temperatura ambiente y presin atmosfrica, proporcionando el producto de cicloadicin casi con rendimiento cuantitativo. En la siguiente figura se describen las interacciones HOMOdienoLUMOdienfilo para la reaccin del 1,3-butadieno con el etileno y con el acrilato de etilo. En el esquema slo se representan, para mayor claridad, los dos orbitales frontera del 1,3-butadieno. Se puede apreciar que el nivel de energa de los orbitales moleculares del acrilato de etilo es menor que el de los orbitales moleculares del etileno, lo cual se explica por la conjugacin del doble

Tema 7

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enlace con el grupo ster. La disminucin del nivel de energa de los orbitales moleculares del acrilato implica una menor diferencia de energa entre los orbitales frontera HOMObutadieno-LUMOacrilato (9.07 eV), lo que se traduce en una mayor efectividad del solapamiento orbitlico y en una mayor velocidad de la reaccin. Por otra parte, el diferencia de energa entre el HOMObutadienoLUMOetileno es de 10.57 eV, lo que explica por qu los dienfilos que no contienen grupos electrn-atrayentes reaccionan con los dienos en condiciones mucho ms duras que las que requieren los dienfilos como el acrilato

interaciones HOMO dieno-LUMO dienfilo del butadieno con el etileno y el acrilato de etilo

+1.5 eV

LUMO dienfilo
+1.0 eV

3 LUMO dieno energa E = 10.57

O eV

* E = 9.07

LUMO dienfilo

-9.07 eV -10.52 eV

etileno

HOMO dienfilo

2 HOMO dieno
-10.72 eV

1,3-butadieno

HOMO dienfilo

COOEt acrilato de etilo

Sntesis Orgnica

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Estereoespecificidad de la reaccin de Diels-Alder. La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque la configuracin de los reactivos se transmite ntegramente al producto de la reaccin. Si los sustituyentes del dienfilo son cis sern cs en el producto. Si son trans sern trans en el producto, tal y como se indica en las reacciones que se dan a continuacin: H + H CH3 CH3 producto cis COOCH3 CH3 producto trans COOCH3 COOCH3

dienfilo cis H + H3C H COOCH3

dienfilo trans

De igual modo, la estereoqumica del dieno tambin se transmite con total fidelidad al producto de la reaccin de Diels-Alder: CH3 H + H CH3 H CH3 H CH3 + NC CN CH3 H NC CN NC CN CH3 H H NC CN CH3 H

CN CN CN CN

CH3 CN CN CN CN

La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque es concertada: todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la estereoqumica de los reactivos se transmite ntegramente a los productos de la reaccin.

Tema 7

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perfil de energa de una reaccin Diels-Alder

estado de transicin

energa

reactivos

producto coordenada de reaccin Estereoselectividad de la reaccin de Diels-Alder. Cuando el dieno es un compuesto cclico el producto de la reaccin de Diels-Alder es un aducto bicclico con puente. La reaccin puede dar lugar a dos aductos diastereoismericos denominados endo y exo.

COOCH3
+

H COOCH3 endo

+ H exo

COOCH3

Si el sustituyente del dienfilo est situado lejos del puente el aducto es el endo. Si el sustituyente est situado cerca del puente el producto de la reaccin se denomina exo. Si la reaccin se efecta bajo condiciones de control cintico el ismero mayoritario de la reaccin es el endo. (producto de control cintico, pcc). Este aducto se forma ms rpidamente que el aducto exo (producto de control termodinmico, pct) debido a que el estado de transicin que lo genera presenta interacciones orbitlicas secundarias que lo estabilizan:

Sntesis Orgnica

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interaccin orbitlica secundaria

H H3COOC H

H H H3OOC H H producto endo H COOCH3

estado de transicin endo

H H

H COOCH3 H

COOCH3 H COOCH3 H producto exo

estado de transicin exo

El producto endo se forma ms rpidamente que el exo, pero en condiciones de control termodinmico el compuesto que se formar mayoritariamente es el exo, que es ms estable que el endo porque tiene menos intereacciones estricas.

energa

endo (cct) exo (pct) coodenada de reaccin

Tema 7

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Regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder En la reaccin entre el 1-metoxi-1,3-butadieno y la acrolena se pueden formar dos productos de cicloadicin: el 2-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehdo y el 5-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehdo. El primero de ellos es el producto mayoritario de la reaccin:
OCH3 CHO + 1-metoxi-1,3-butadieno OCH3 CHO + CHO 2-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehido mayoritario 5-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehdo minoritario OCH3

Por otra parte, la reaccin Diels-Alder entre el 2-etoxi-1,3-butadieno y el acrilato de etilo proporciona mayoritariamente el 4-etoxi-3ciclohexenocarboxilato de metilo.

EtO +

COOCH3

EtO + COOCH3

EtO

COOCH3

2-etoxi-1,3-butadieno

4-etoxi-3-ciclohexenocarboxilato de metilo mayoritario

3-etoxi-3-ciclohexenocarboxilato de metilo minoritario

Por comparacin con las reacciones de Sustitucin Electroflica Aromtica (S EAr) se dice que las reacciones Diels-Alder son orto y para dirigentes. Esta preferencia de la reaccin de Diels-Alder se puede explicar asumiendo que el estado de transicin favorecido ser el que presente una mayor interaccin HOMO-LUMO, que es la que tiene lugar entre los tomos de carbono con los mayores coeficientes orbitlicos (en valor absoluto). Los coeficientes orbitlicos del orbital molecular HOMO, en el 1-metoxi1,3-butadieno, son 0.523 y 0561 en C1 y C4 respectivamente. Los coeficientes orbitlicos del LUMO de la acrolena son 0.577 y 0.593 en C2 y C3 respectivamente. La orientacin favorecida entre el dieno y el dienfilo es la que solapa el C4 del dieno (0.561 en valor absoluto) con el C3 del dienfilo (0.593).

Sntesis Orgnica

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OMe
1 2 3 4

0.532 - 0.561

- 0.577 0.593
3

CHO
2

1-metoxi-1,3-butadieno
aproximacin orto 0.532 - 0.561 OMe OMe CHO CHO - 0.577 0.593 mayoritario HOC - 0.561

acrolena

aproximacin meta 0.532 OMe OMe

CHO minoritario 0.593 - 0.577

Tema 7

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Desconexiones de aductos Diels-Alder. Las reacciones de Diels-Alder originan anillos ciclohexnicos. Para proponer el producto de la reaccin y la posicin correcta de los nuevos enlaces y es aconsejable seguir el movimiento de los electrones mediante flechas. Del mismo modo se puede desconectar un anillo ciclohexnico al dieno y al dienfilo originales mediante la ayuda de flechas tal y como se describe en el siguiente esquema.
1 2 6

D-A

2 3

X
6 5 4

3 4

retro D-A

dieno

dienfilo

aducto ciclohexnico

El compuesto tricclico que se indica a continuacin se puede desconectar, mediante la metodologa anterior, al dieno y al dienfilo que se indican en el esquema:

Retrosntesis D-A H O O dienfilo (1)

dieno

El problema de esta desconexin es que surge un dienfilo (compuesto 1) que es un mal dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo electrn-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reaccin de Diels-Alder el rendimiento de la reaccin ser, casi con toda seguridad, muy bajo. Una alternativa podra ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhdrido maleico. Este ltimo compuesto podra ser incluso superior al compuesto 2, porque al ser un dienfilo simtrico no plantear problemas de regioselectividad.

Sntesis Orgnica

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Equivalentes sintticos del dienfilo 1 O O dienfilo 2 O dienfilo 1 O O O dienfilo 3 (anhidrido maleico) (g-butirolactona)

Por otra parte, el dieno que surge de la desconexin, el 1-vinilciclohexeno, se puede analizar del modo que se indica a continuacin:

Retrosntesis del 1-vinilciclohexeno OH IGF 1,1 C-C 1-vinilciclohexeno OH

La sntesis de este compuesto sera:

O + BrMg THF OH H3PO 4 1-vinilciclohexeno

La reaccin de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhdrido maleico, en condiciones de control cintico, dar lugar estereoselectivamente al producto endo tal y como se describe a continuacin:

Tema 7

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H O O H

H O H O O H aducto endo O H H

H O H O O

estado de transicin endo

La reaccin de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres nuevos centros asimtricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sinttica de esta reaccin hay que tener en cuenta que en una reaccin en la que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoismeros (23). La reaccin anterior slo forma dos: el que est dibujado en el esquema y su enantimero. La formacin del enantimero es inevitable. Como el dieno y el dienfilo son aquirales el producto de la reaccin es una mezcla racmica. El otro enantimero se forma mediante la orientacin alternativa:

O O H

O H O O H

O H H H O H O O

H estado de transicin enantiomrico endo

aducto enantiomrico endo

El producto final se obtendr a partir del aducto Diles-Alder por reduccin con LiAlH4, lo que proporcionar un diol, que mediante deshidratacin catalizada por cidos dar lugar al anillo de tetrahidrofurnico:

Sntesis Orgnica

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H O H O O aducto D-A H

LiAlH4 THF H H

H OH

HO diol

H H H O

-H H H

- H2O H H

H O OH

H H

O H