Fiebre hemorrgica por dengue.

Autores: Bernardo E. Fernndez Chelala, Jos A. Bedia Gonzlez, Jorge Terrero de la Cruz, Ernesto Medrano Montero, Jos Ocampo Trueba, Carlos Medina Merino, Delcio Miranda Lorenzo, Aracelys Gonzlez Mendoza
Con el trmino fiebres hemorrgicas virales se conocen un grupo de enfermedades caracterizadas por la replicacin viral en las clulas linfoides seguido de fiebre y mialgias y que puede conducir, como manifestacin comn, al desarrollo de manifestaciones hemorrgicas y shock hipovolmico. El defecto fisiolgico en la mayora de los casos es el incremento de la permeabilidad vascular aunque en algunas otras entidades como la Fiebre amarilla, el dao hepatocelular es predominante. Las tasas de mortalidad pueden llegar a ser elevadas y su patognesis an no es bien conocida: la coagulopata de consumo puede ser la causa de las manifestaciones hemorrgicas aunque no siempre es as y, aunque los complejos antgeno anticuerpo pueden llevar a la liberacin de mediadores que provoquen el shock, no se ha podido excluir el efecto directo de la replicacin viral sobre la permeabilidad vascular. Generalmente, el control de estas enfermedades puede conseguirse interrumpiendo el ciclo natural de la infeccin: el control de los roedores domsticos (Fiebre hemorrgica boliviana) y la vacunacin de los reservorios naturales (Fiebre del valle Rift). En otros casos el control se basa e en la educacin en mtodos encaminados a disminuir el vector (Dengue) o los reservorios animales (Sndrome pulmonar por hantavirus) Para alguno de los agentes etiolgicos se dispone de vacunas o estn en desarrollo. En otras entidades como la Fiebre de Lassa, existe una droga antiviral y en la infeccin por el virus Junin (Fiebre hemorrgica argentina), la proteccin periexposicin con plasma humano inmune.

DENGUE.
Benjamn Rush describi una epidemia en Filadelfia en el ao 1780 caracterizada por la presencia de fiebre quebranta huesos y en la que los enfermos mostraban uno o todos los siguientes sntomas: fiebre, cefalea, dolor muscular y articular intenso, nauseas, vmitos, rash y cuadro hemorrgico con marcado decaimiento durante la convalecencia. En 1801 apareci un brote epidmico similar en Madrid a la que se le denomin dengue para describir el estado lastimoso de los enfermos. En Manila en 1953 emergi un cuadro de fiebres hemorrgicas en nios que en 1956 se reconoci como Dengue. En un tiempo relativamente corto la enfermedad se extendi por todo el sudeste de Asia, definindose la presencia de casos con una excesiva permeabilidad vascular que poda llevar al shock y a la muerte. En Amrica Central y Amrica del Sur existan pocos reportes de la enfermedad despus de las campaas de erradicacin del mosquito desarrolladas entre 1947 y 1972. Si embargo, el mosquito reapareci y su dispersin internacional se torn ms rpida provocando grandes epidemias, endemias y la co - circulacin de varios serotipos virales. El primer caso de Fiebre hemorrgica por dengue (FHD) fue documentado en Puerto Rico en 1975 y aos ms tarde ocurri una epidemia en Cuba con numerosos casos de fiebre hemorrgica y una alta mortalidad.

La FHD es actualmente endmica en la mayora de las regiones tropicales y subtropicales de Amrica. Definicin. De acuerdo a las Guas de la Organizacin Mundial de la Salud y la Organizacin Panamericana de la Salud, un caso de Fiebre hemorrgica por dengue debe cumplir todos los criterios relacionados a continuacin: Fiebre Alguna manifestacin hemorrgica. Trobocitopenia < 100 x 10 9/ L. Evidencia objetiva de un incremento de la permeabilidad vascular. El ltimo criterio debe estar documentado tanto por la presencia de hemoconcentracin (incremento del hematocrito en un 20 % o ms de los valores medios o la disminucin en una proporcin equivalente despus de la administracin de lquidos), derrame pleural o ascitis (por medios imaginolgicos) o hipoalbuminemia hipoproteinemia. Se ha planteado que se hace necesario realizar cambios a la anterior defincin con la finalidad de estandarizar la misma. En primer lugar, que debe redefinirse el umbral de la trombocitopenia, tanto en referencia al proceso fisiopatolgico como a los medios de laboratorio disponibles localmente. En segundo lugar, la prueba del lazo debe ser estandarizada y su valor reevaluado y en tercer lugar se necesita un criterio adicional para incorporar la medida del tratamiento. Clasificacin: Los pacientes con FHD se clasifican en cuatro grupos: Grado I Manifestaciones hemorrgicas que slo son provocadas por la prueba del lazo. Grado II Hemorragias espontneas an cuando sean ligeras. Grado III Incipiente insuficiencia circulatoria.

Grado IV Insuficiencia circulatoria franca

Los grados III y IV constituyen el Sndrome de shock por dengue. Aproximadamente de 15 20 % de los cados con FHD se presentan con un grado I, cerca del 50 % se presentan como grado II y un 30 % como grado III. En grado IV slo se presentan casos aislados. Sin embargo, en situaciones donde la enfermedad no es precozmente detectada, la proporcin de enfermos con grado III y IV suele ser mayor. Existe un grupo de pacientes identificados desde la emergencia del dengue denominados con manifestaciones inusuales y cuyo pronstico no es bien conocido. Estas incluyen encefalopata y menos frecuentemente encefalitis, insuficiencia heptica, miocarditis y hemorragias graves. Estas manifestaciones no han sido identificadas en la definicin de la OMS y hasta este momento no estn bien definidas. No son infrecuentes en la misma proporcin en lugares endmicos. Por ejemplo, en Indonesia (l975 1977) se report una tasa de encefalopata de 177 x 1000 casos y sin embargo, en dos estudios diferentes en Vietnam (l995 y l997 l999) slo se report en 5 x 1000. Otras manifestaciones ms frecuentes y preocupantes incluyen distress respiratorio agudo y colecistitis alitisica. Patogenia. Despus de una picadura infectante de mosquito, el virus se replica en los ndulos linfticos locales y 2 a 3 das despus se disemina a travs de la sangre a los diferentes tejidos. Circula en la sangre cerca de de 5 das en los monolitos y macrfagos infectados y en menor grado, en los linfocitos T y B. Tambin se replica en las clulas linfoides esplnicas y en los macrfagos.

Se puede demostrar el antgeno viral en las clulas de Kupffer y en el endotelio, clulas tubulares renales, los macrfagos alveolares y el endotelio de los capilares pulmonares. Estos hallazgos posiblemente reflejen una captacin de complejos inmunes y no la presencia de una replicacin viral activa. La mayora de los pacientes son virmicos al punto de presentarse clnicamente con fiebre y el aclaramiento del virus de la sangre ocurre en pocos das despus de la desfervescencia. El malestar y los sntomas parecidos a los de la gripe que caracterizan al dengue probablemente reflejen la respuesta a las citoquinas del paciente; sin embargo la mialgia, un hallazgo cardinal en la enfermedad, puede indicar cambios patolgicos en el msculo, caracterizado por un infiltrado mononuclear perivascular moderado con acumulacin lipdica. El dolor msculo esqueltico por el que se le denomin fiebre quebranta huesos pudiera reflejar la infeccin viral en la mdula sea y sus elementos, incluyendo los macrfagos mviles y las clulas dendrticas; relativamente las clulas reticulares adventicias no mviles. La supresin local de la hematopoyesis de refleja en las citopenias perifricas que aparecen 4 a 5 das ms tarde. El examen histopatolgico de la piel en los pacientes con rash revela un grado menor de vasculitis linfoctica y variablemente, de antgeno viral. En la mayora de los casos con dengue se ha reportado un incremento de las enzimas hepticas. En casos mortales, los hallazgos histopatolgicos recuerdan los que ocurren precozmente en la Fiebre amarilla moderada: hipertrofia de las clulas de Kupffer, balonamiento y necrosis focal de los hepatocitos con formacin ocasional de Cuerpos de Councilman, cambios

grasos moderados y una respuesta mononuclear periportal limitada. Se ha demostrado la presencia del antgeno viral en los hepatocitos, clulas de Kupffer y en el endotelio. La inmunidad contra la reinfeccin homotpica es completa y quiz perdure durante toda la vida pero la proteccin cruzada frente a los distintos serotipos dura slo tres meses. Diagnstico. Muchas veces la infeccin es silenciosa. Cuando se manifiesta lo hace con tres formas clnicas distintas: Dengue clsico. Fiebre hemorrgica por dengue. Sndrome de shock por dengue. La enfermedad comienza de forma repentina despus de un perodo de incubacin de 2 a 7 das. El dengue clsico cursa con un cuadro febril de leve a moderado, cefalea intensa, dolor retroorbitario, dolor lumbar, en los miembros, artralgia y dolor con los movimientos oculares; con frecuencia se acompaa de escalofros pero estos no anuncian el inicio de la enfermedad. El examen fsico puede revelar bradicardia relativa, hiperemia conjuntival, hipersensibilidad a la presin de los globos oculares e hiperemia farngea. Al 2 o 3er da aparece un rash eritematoso transitorio. La temperatura elevada continua de 2 a 7 das y puede aparecer hepatomegalia y esplenomegalia sobre todo en nios. La forma hemorrgica comienza de la misma forma y el trastorno de la coagulacin se pone de manifiesto por una prueba del lazo positiva, la aparicin de petequias finas en la cara, paladar blando y extremidades. En ocasiones ocurren francas hemorragias en las mucosas y epstaxis. Los casos ms graves estn asociados al desarrollo de shock. La cada de la tensin arterial ocurre sbitamente entre el 3er y 7 da del inicio de los sntomas. El paciente se torna decado y puede

aparecer dolor abdominal. La presin del pulso cae a 20 mm Hg o menos y en los casos ms graves no se puede encontrar la tensin arterial ni el pulso. De no corregirse el shock, puede ocurrir acidosis metablica y hemorragias graves del tracto gastrointestinal o de otros sitios. La muerte o la recuperacin ocurren usualmente entre 12 y 24 horas. El dengue hemorrgico con sndrome de shock constituye una emergencia mdica. Existen un grupo de pacientes con alto riesgo de desarrollarlo: Nios menores de 1 ao. Pacientes obesos. Sangramientos masivos. Cambios en el estado de conciencia. Enfermedades de base tales como talasemia, cardiopatas o dficit de 6 GPD. Pacientes que son referidos. Para acceder al estado del enfermo en estas condiciones es necesario realizar los siguientes estudios de laboratorio: Hematocrito. Gasometra y electrolitos sricos. Estudio de la funcin heptica. Estudios de la coagulacin. Existen una serie de elementos que contribuyen al diagnstico precoz del sndrome de shock por dengue: Comienzo agudo de fiebre alta y persistente con una duracin de dos o ms das. Hematemesis o melena. Hepatomegalia (se observa en ms del 90 % de los casos peditricos en Asia). Hipotensin con frialdad y decaimiento. Trombocitopenia. Incremento del hematocrito en ms de un 20 % de los valores normales o basales.. Evidencia de derramen pleural o ascitis. Las caractersticas clsicas de la fiebre hemorrgica por dengue incluyen: fiebre, fenmenos hemorrgicos,

trombocitopenia y hemoconcentracin. Al aparecer hipotensin constituye el sndrome de shock por dengue. La encefalopata heptica puede aparecer como una manifestacin tarda. Para realizar el diagnstico diferencial hay que tener en cuenta otras enfermedades febriles hemorrgicas con tratamiento especfico (leptospirosis icterohemorrgica, meningococcemia, etc). En el cuadro 1 se resumen caractersticas clnicas que permiten realizar el diagnstico diferencial con otras fiebres hemorrgicas virales. Diagnstico de laboratorio. El aislamiento viral es relevante para el diagnstico definitivo de casos con sospecha de dengue porque los pacientes suelen buscar ayuda profesional cundo an estn virmicos y los ttulos de infectividad viral en la sangre son suficientemente altos como para que los intentos de aislamiento sean exitosos. La identificacin del serotipo viral es importante desde el punto de vista pblico pero tambin en el orden individual porque una nueva infeccin por un serotipo diferente incrementa notablemente el riesgo de desarrollar dengue hemorrgico. Se pueden obtener muestras de tejido tanto de necropsia como de biopsia para el aislamiento viral aunque la realizacin de biopsias suele ser contraindicada por el riesgo incrementado de hemorragias. El anlisis de IgM srica tiene un 95 % de sensibilidad cuando las muestras de suero son obtenidas entre el 7 y 9 das del inicio de los sntomas. Sus valores declinan en un lapso de 60 das hasta niveles indetectables. La reaccin heterloga con otros flavivirus puede ser problemtica cuando existen varios flavivirus circulantes, tal como ocurre en Africa. Las pruebas inmunocromatogrficas rpidas para determinar IgM e IgG en

pacientes con dengue han demostrado una alta sensibilidad (100 %) y especificidad (90 %) en pruebas de campo. Tratamiento: No existe un tratamiento especfico. El objetivo de la teraputica es mantener el estado de hidratacin, corregir los desequilibrios del medio interno y las anormalidades de la coagulacin. Debe determinarse frecuentemente el hematocrito con el fin de evaluar el grado de prdida plasmtica y la necesidad de lquidos intravenosos. La administracin de lquidos debe iniciarse a 20 mL / kg fundamentalmente en forma de solucin salina fisiolgica. En caso de shock debe administrarse volumen rpidamente y vigilar cuidadosamente la funcin ventricular izquierda. Debe administrarse lquido hasta lograr un hematocrito por debajo de 0,40 L / L y continuar su administracin para mantener los valores del mismo en ese nivel con un gasto urinario adecuado. El uso de heparina en el manejo de pacientes con coagulopata de consumo no est indicado. Los pacientes son sndrome de shock por dengue deben ser monitorizados de la siguiente manera: Tensin arterial, pulso y frecuencia respiratoria cada 30 minutos hasta que se resuelva el shock. Hematocrito y hemoglobina cada 2 horas las seis primeras horas y luego cada 4 horas hasta que se logre una estabilidad sostenida. La hoja de balance hdrico debe consignar las caractersticas y cantidades de los diferentes lquidos administrados. En el cuadro 2 se propone un esquema de manejo agresivo de los pacientes que han desarrollado el sndrome de shock por dengue.

Bibliografa recomendada. 1. Shope RE. Introduction to hemorrhagic fever viruses. En: Goldman L, Ausiello D, editors. CECIL Textbook of Medicine. Philadelphia: Saunders; 2004. 2. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores. Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever. En: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005. 3. Isturiz R, Torres J, Besso J. Global distribution of Infectious Diseases Requiring Intensive Care. Crit Care Clin 2006; 22: 469 88. 4. Pigott DC. Hemorrhagic Fever Diseases. Crit Care Clin 2005; 21: 765 83. 5. Rigau Perez JE. Severe dengue: the need for new case definitions. The Lancet 2006 [consultado 15 Oct 2006]; 6: 297 302. Disponible en: http://infection.thelancet.com. 6. Ranjit S, Kisson N, Jayakumar I. Aggressive management of dengue shock syndrome may decrease mortality rate: a suggested protocol. Pediatr Crit Care Med 2005; 6 (5): 412 l9.

Grfico 1. Patogenia del dengue hemorrgico.

Infeccin por dengue

Fiebre

Prueba de lazo positiva

Incremento permeabilidad vascular

Trombocitopenia

Otros eventos hemorrgicos II Incremento Hto. Hipoproteinemia. Derrame serosas Escape de plasma.

Hipovolemia Coagulopata III

Shock

C.I.D.

Hemorragias graves

IV

MUERTE

Cuadro 1. Diagnstico diferencial de las Fiebres Hemorrgicas Virales.

SNDROMES CLNICOS
ENFERMEDAD Fiebre amarilla Dengue hemorrgico Fiebre del Valle Rift Fiebre hemorrgica de Crimea -Congo Enfermedad del bosque de Kyasanur Fiebre hemorrgica de Omsk Fiebre hemorrgica con sndrome renal Sndrome pulmonary por hantavirus Fiebre hemorrgica venezolana Fiebre hemorrgica brasilea Fiebre hemorrgica argentina Fiebre hemorrgica boliviana Fiebre de Lassa Fiebre hemorrgica Africana AGENTE VIRAL Fiebre amarilla Dengue (1 4) Fiebre del Valle Rift Fiebre hemorrgica de Crimea Congo Enf. del bosque Kyasanur Fiebre hemorrgica de Omsk Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul Sin Nombre PERIODO DE Hemorragia Hepatitis INCUBACIN 3 6 das 5 8 das 3 6 das Graves Moderada Grave Grave Moderada Grave Encefalitis Ausente Ausente Moderada Dao renal Moderado Ausente Ausente DRA Ausente Raro Ausente MORTAL. (%) 2 20 2 10 0.2 10

2 9 das

Grave

Grave

Ligera

Ausente

Ausente

30 50

3 8 das

Ligera

Ligera

Moderada

Ausente

Ausente

5 10

3 8 das

Ligera

Ligera

Moderada

Ausente

Ausente

0.4 2.5

2 42 das

Moderada

Rara

Ligera

Grave

Ausente

25

12 16 das

Ligera

Ligera

Ausente

Ligera

Grave

40 50

Guanarito

7 14 das

Moderada

Rara

Rara

Ligera

Ausente

33

Sabi

8 12 ds

Grave

Ligera

Ligera

Ligera

Ausente

33

Junin

10 14 das

Ligera

Rara

Moderada

Ligera

Ausente

10 20

Machupo Lassa Marburg Ebola

7 14 das 3 16 das 3 9 das 3 18 das

Moderada Ligera Grave Grave

Rara Grave Grave Grave

Moderada Ligera Ligera Ligera

Ligera Ligera Ausente Ausente

Ausente Ausente Ausente Ausente

15 30 15 20 30 53 88

DRA: Sndrome de distress respiratorio agudo

Cuadro 2. Manejo agresivo del Sndrome de shock por dengue. Mantener la va area, garantizar la ventilacin y disponer de una lnea venosa segura. Dengue hemorrgico grado IV: Bolos de 20 mL / kg de solucin salina (hasta 40 60 ml / kg. Valorar uso de coloides (60 minutos). Dengue hemorrgico grado III: Bolos de 10 20 mL / kg de peso de solucin salina en 60 minutos Corregir hipoglicemia, acidosis metablica, hipocalcemia, etc. Si no hay mejora: Realizar hematocrito seriado, evaluar PVC, gasto urinario, etc. Shock con PVC < 6 mm Hg. Hematocrito alto Solucin salina 5 10 ml / kg hasta que mejore la hemodinamia o PVC > 6 mm Hg. Shock compensado PVC > 6 mm Hg Hematocrito normal Hipotensin con PVC > 6 mm Hg. Hematocrito normal Dopamina o epinefrina Considerar vasodilatador si se mantiene comprometida la perfusin perifrica a pesar de una buena TA.

Dobutamina

Si no hay mejora: Si hematocrito bajo valorar la transfusin de sangre. Buscar hemorragias ocultas. Considerar ventilacin mecnica. Evaluar funcin de cavidades izquierda. Ecocardiograma Disminucin del llenado de las cavidades izquierdas Administrar fluidos cuidadosamente hasta la mejora. Si no mejora, suspender.

Disfuncin diastlica

Disfuncin sistlica

Control de la frecuencia cardiaca. Disminuir velocidad de infusin de fluidos. Milrinona

Epinefrina + vasodilatador. Optimizar la precarga

Autores: Bernardo E. Fernndez Chelala, Jos A. Bedia Gonzlez, Jorge Terrero de la Cruz, Ernesto Medrano Montero, Jos Ocampo Trueba, Carlos Medina Merino, Delcio Miranda Lorenzo, Aracelys Gonzlez Mendoza pavon@hvil.hlg.sld.cu 8