FISIOLOGA 196 Proverbio y colaboradores

Acta Cientfica Venezolana, 60 (4): 196-201, 2009

PREECLAMPSIA, PEROXIDACIN LIPDICA Y Ca-ATPasa

Proverbio, Fulgencio; Abad, Cilia; Proverbio, Teresa; Piero, Sandy; Botana, Desire; Chiarello, Delia I.; Marn, Reinaldo
Laboratorio de Bioenergtica Celular, Centro de Biofsica y Bioqumica (CBB), Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas (IVIC), Caracas, Venezuela

Recibido: 10-12 2009

Resumen. La preeclampsia es un sndrome clnico multisistmico exclusivo del embarazo en el ser humano y es la principal causa de morbimortalidad, tanto materna como fetal. Su etiologa parece derivarse de la combinacin de factores genticos, inmunolgicos y ambientales, que se traducen en fallas en la invasin trofoblstica y remodelacin de las arterias uterinas, lo que se traduce en una reduccin del flujo placentario y, consecuentemente, en una produccin de factores circulantes que alteran la funcin endotelial, como indicado por el aumento de productos de peroxidacin lipdica en el plasma sanguneo de mujeres preeclmpticas. Tambin se ha encontrado un aumento en el grado de peroxidacin lipdica de membranas plasmticas de glbulos rojos y placenta de mujeres preeclmpticas, asociado a una disminucin en la actividad de la Ca-ATPasa, una enzima asociada a estas membranas. Considerando el hecho de que el control fino de las concentraciones del calcio citoplasmtico es ejercido por la Ca-ATPasa de la membrana plasmtica y su inhibicin puede llevar a un aumento en la concentracin del in con posibles consecuencias en la funcionalidad celular, en este trabajo se decidi revisar una serie de investigaciones sobre la relacin entre el grado de peroxidacin lipdica y la actividad de la Ca-ATPasa en membranas celulares de glbulos rojos y sinciciotrofoblasto de placenta humana. Finalmente, se revisan tambin estudios sobre el papel beneficioso del tratamiento con sulfato de magnesio sobre el grado de peroxidacin lipdica de membranas plasmticas y la actividad de la Ca-ATPasa de las mismas. Palabras claves: Preeclampsia, Peroxidacin Lipdica, Ca-ATPasa.

PREECLAMPSIA, LIPID PEROXIDATION AND Ca-ATPase

Abstract. Preeclampsia is a multisystemic clinical syndrome unique to human pregnancy and it is a leading cause of morbidity and mortality, both maternal and fetal. The etiology of the syndrome seems to be the result of the combination of genetic, immunological and environmental factors, which lead to failures on the trophoblastic invasion and remodeling of the uterine arteries. As a consequence, there is a reduced placental flow which drives to the production of circulating factors that alter the endothelial function, as indicated by the increased level of lipid peroxidation byproducts found in blood plasma of preeclamptic women. It has also been found an increased level of lipid peroxidation of red blood cells and placental plasma membranes of women with preeclampsia, associated with a decreased activity of the Ca-ATPase, an enzyme associated with those membranes. Considering the fact that the fine control of cytoplasmic calcium concentration is due to plasma membrane Ca-ATPase activity and, that its inhibition may lead to an increased calcium concentration with possible consequences for the cell function, in this work we have reviewed a series of studies dealing with the relationship between the degree of lipid peroxidation and the activity of the plasma membrane Ca-ATPase of red blood cells and syncytiotrophoblast of human placenta. Finally, we also reviewed studies on the beneficial role of the treatment with magnesium sulfate on the degree of plasma membrane lipid peroxidation and the activity of the plasma membrane Ca-ATPase. Key words: Preeclampsia, Lipid peroxidation, Ca-ATPase.

PREECLAMPSIA La preeclampsia se ha definido como un sndrome multisistmico exclusivo del embarazo en el ser humano y es la principal causa de morbimortalidad, tanto materna como fetal, a nivel mundial. Ms an, constituye una causa importante de prematuridad neonatal. Se presenta en un 5% a 10% de los embarazos a nivel mundial, produciendo aproximadamente 75.000 muertes maternas al ao en todo el mundo. En la maternidad Concepcin Palacios de Caracas, se refiere que hasta un 7 % de los embarazos se complican con preeclampsia 30. El diagnstico de este sndrome se fundamenta en la presencia concomitante de hipertensin arterial sistmica, proteinuria y edema patolgico en embarazadas con ms de 20 semanas de gestacin, quienes no era hipertensas previas ni sufran de alguna enfermedad renal. La hipertensin se define como niveles mayores de 90 mm de Hg o ms de presin diastlica, y 140 mm de Hg o ms de presin sistlica. Sin embargo, an con valores inferiores de presin arterial, se puede sospechar preeclampsia cuando se presentan incrementos iguales o mayores de 30 mm de Hg sistlicos y 15 mm de Hg diastlicos, con respecto a las cifras promedio registradas en la primera mitad del embarazo 12.

La proteinuria es definida como una excrecin de protenas en orina superior a los 300 mg en 24 horas 39. El edema representa la acumulacin excesiva de lquido en el tejido subcutneo, que conlleva a aumento de volumen de los tegumentos y a desaparicin de los pliegues cutneos. En general, el edema, en la mujer preeclmptica, es ms severo y difuso que el que acompaa con frecuencia al embarazo normal 2,15,42. SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD La preeclampsia se clasifica en dos estadios con respecto a su severidad, que representan probablemente la evolucin de una enfermedad progresiva hacia una forma ms grave, llamada eclampsia 22,45. En su forma ms benigna se denomina leve, caracterizndose por su evolucin satisfactoria y su aparicin ms bien tarda en el embarazo, con una hipertensin arterial moderada, no sobrepasando los 140/ 90 mm Hg y una proteinuria no mayor a 300 mg en 24 horas. La preeclampsia se considera severa, cuando se presenta una presin arterial 160/110 mm Hg y una proteinuria de al menos 5 g en 24 horas 22,45. Adems, durante la preeclampsia severa pueden verse afectados

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varios rganos, por lo que puede desarrollarse: edema pulmonar, oliguria (menos de 400 ml de orina diaria) o sntomas persistentes de alteraciones del sistema nervioso central como dolores de cabeza, visin borrosa o ceguera, estado mental alterado 45 y disminucin del estado consciente 22. ETIO LOGA Y ENFERMEDAD FISIOPATOLOGA DE LA

La etiologa de la preeclampsia est todava en debate; se cree que esta patologa resulta de una combinacin de factores genticos, inmunolgicos y ambientales, los cuales dirigen a fallas en la invasin trofoblstica normal y en la remodelacin de las arterias uterinas 19,41. Si bien el primer evento de la preeclampsia permanece desconocido, su fisiopatologa es bien entendida, y se afirma que la reducida perfusin placentaria, ocasionada por un defecto durante la placentacin, juega un rol principal en los mecanismos fisiopatolgicos de la enfermedad. De esta manera, la implantacin placentaria anormal produce una inadecuada estructura vascular tero-placentaria y, con ello, una reduccin del flujo placentario y, consecuentemente, una produccin de factores circulantes que alteran la funcin endotelial 4. Muchos de los sntomas clnicos de la preeclampsia como hipertensin, proteinuria y edema, se derivan de cambios dentro del endotelio vascular materno o involucran disfuncin endotelial generalizada 51. Aunado a esto, en las pacientes preeclmpticas, se produce un desbalance entre los sistemas prooxidantes y antioxidantes, a favor de los primeros 16,26,53 . Biomarcadores de estrs oxidativo han sido detectados en sangre de mujeres con preeclampsia desde hace ms de 40 aos 41. As, en pacientes con preeclampsia se ha reportado un aumento en los niveles de sustancias reactivas al cido tiobarbitrico (tambin conocidas por su acrnimo en ingls como TBARS), en eritrocitos, plasma sanguneo y tejido placentario, lo cual es indicativo de un aumento de la peroxidacin lipdica en estos tejidos 3, 28, 50 . Ms an, se ha encontrado que la severidad de la enfermedad se relaciona con los niveles de TBARS, tanto en suero 44 como en eritrocitos 29, siendo esta relacin de tal modo que, mientras mayor es la severidad de la preeclampsia, mayor es el grado de peroxidacin lipdica encontrado 36. PREECLAMPSIA, PEROXIDACIN LIPDIC A Y MEMBRANA CELULAR Las especies reactivas de oxgeno interactan fcilmente con los lpidos, las protenas y los carbohidratos que forman la membrana plasmtica de las clulas, afectando la integridad de la misma 32. Un aumento en productos de peroxidacin lipdica circulantes, como en el caso de la preclampsia, puede estimular la peroxidacin de lpidos de membranas plasmticas de clulas de diferentes tejidos en todo el organismo 47 . Las clulas sanguneas (eritrocitos,

plaquetas y leucocitos) pueden ser oxidadas durante su paso por la placenta, llevando de esta manera la peroxidacin lipdica a diferentes tejidos. Al afectar la integridad de las membranas celulares 16, la peroxidacin lipdica puede disminuir la fluidez de las mismas y, con ello, reducir la actividad de enzimas presentes en ellas. En la preeclampsia existe claramente un desorden del sistema vascular, del cual los eritrocitos constituyen un componente fundamental. Si bien es cierto que los eritrocitos no contribuyen en la etiologa de la enfermedad, tambin es cierto que parecen ser importantes para el progreso de la misma, particularmente en vista del proceso del estrs oxidativo que ocurre en ellos y su contribucin a la extensin de dicho estrs oxidativo hacia otros tejidos. Ms an, en la preeclampsia complicada con el sndrome de HELLP 38, lisis de eritrocitos, que puede resultar del dao oxidativo y de cambios en la capacidad de deformabilidad de su membrana celular, traera la salida o liberacin a la sangre de hemoglobina y, con ello, de Fe +2, el cual puede participar en procesos que producen altas cantidades de especies reactivas dainas, incluyendo aniones superxidos y radicales hidroxilos. Por consiguiente, la estabilidad del eritrocito comienza a ser un factor determinante e importante en el progreso de la preeclampsia. En trabajos anteriores 1,49, se ha demostrado que la fragilidad osmtica de los eritrocitos, medida como incremento de la susceptibilidad de los mismos a lisis bajo un estrs hiposmtico, est aumentada en gestantes preeclmpticas, cuando se comparan con gestantes normotensas. Estos resultados son compatibles con la hiptesis de que un incremento del estrs oxidativo en la preeclampsia, resulta en dao peroxidativo de las membranas celulares y, con ello, en una disminucin de la fluidez de las mismas y de la actividad de las enzimas de membrana que dependen de dicha fluidez. PREECLAMPSIA Y METABOLISMO DEL CALCIO Existe considerable evidencia que sugiere una asociacin entre la preeclampsia y alteraciones en el metabolismo del calcio. Se ha descrito un aumento del calcio inico intracelular en eritrocitos, plaquetas, linfocitos y placenta en la mujer preeclmptica 17,31,37,48 , sin encontrarse concentraciones alteradas de sodio o potasio en dichos tejidos 48. Esta elevacin del calcio inico intracelular pudiera explicar algunos eventos fisiopatolgicos de la preeclampsia. Por ejemplo, el aumento de calcio intracelular podra aumentar el tono vascular y la resistencia vascular perifrica, con la consiguiente aparicin de hipertensin arterial diastlica, casi siempre presente en la enfermedad. Tambin, el incremento de calcio en plaquetas podra favorecer su activacin y agregacin, con formacin de microtrombos, consumo de fibringeno y un estado de coagulacin intravascular diseminada, que puede presentarse en formas severas de preclampsia 55,56.

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La concentracin de calcio en el interior de las clulas es mantenida en menos de 100 nM, a travs de una serie de mecanismos 5,8,13,21 . En el exterior celular, la concentracin del in calcio est en el orden de los 2 mM 21 . Es decir, la concentracin de calcio en el exterior celular presenta cerca de 4 rdenes de magnitud por encima de su concentracin citoslica, lo que se traduce en una enorme fuerza para el influjo de calcio hacia el citosol, factor este adems favorecido por el potencial de membrana en el interior celular, el cual es negativo. Parte del calcio intracelular est secuestrado por organelos intracelulares, parte se encuentra unido a componentes estructurales de las clulas o a molculas en el citosol. Esto hace, que en el complejo papel desempeado por el calcio como segundo mensajero, se encuentren involucradas diversas protenas, tanto de membrana como del citosol. La protena de membrana encargada del control fino de las concentraciones de calcio intracelular es la Ca-ATPasa 5, por lo que cualquier fenmeno que produzca inhibicin de la misma puede llevar a un aumento en la concentracin intracelular del in calcio, con posibles consecuencias para la funcionalidad celular. PEROXIDACIN LIPDICA DE LA MEMBRANA CELULAR Y ACTIVIDAD DE LA Ca-ATPasa Muchas enzimas de membrana, como la Ca-ATPasa, tienen una fuerte dependencia de las interacciones lpidoprotena, por lo que son muy afectadas por la peroxidacin lipdica de su entorno. En este particular, Matteo et al. 32, trabajando con fantasmas de glbulos rojos de sangre de mujeres embarazadas normotensas y Borrego-Daz et al. 7, trabajando con membranas plasmticas basales de sinciciotrofoblasto de placenta, tambin de mujeres embarazadas normotensas, han encontrado una relacin directamente proporcional entre el grado de peroxidacin lipdica, inducida in vitro con luz ultravioleta y la inhibicin de la actividad de la Ca-ATPasa de dichas membranas. Ms an, Borrego et al. 6, demostraron que al incubar tejido placentario bajo condiciones de hipoxia, se produce un aumento en el nivel de peroxidacin lipdica de las membranas plasmticas de clulas del sinciciotrofoblasto, con una concomitante inhibicin en la actividad de la Ca-ATPasa de las mismas. ACTIVIDAD DE LA CaATPasa Y GRADO DE PEROXIDAC IN LIPDICA DE MEMBRANAS CELULARES DE MUJERES PREECLMPTICAS Los estudios realizados en nuestros laboratorios respecto a estos parmetros, indican que se presenta una importante disminucin, de alrededor de un 50%, en la actividad de la Ca-ATPasa de fantasmas de glbulos rojos de pacientes preeclmpticas, comparadas con gestantes normotensas 34. En el mismo orden, se ha evidenciado una disminucin del transporte activo de calcio dependiente de ATP, en vesculas invertidas de glbulos rojos de gestantes preeclmpticas, con respecto a pacientes normotensas 52. Una disminucin parecida

en la actividad de la Ca-ATPasa, se ha encontrado tambin en membrana plasmtica de msculo uterino y de sinciciotrofoblasto de pacientes preeclmpticas, as como en glbulos rojos provenientes de neonatos de las mismas 9,10. Interesante el hecho de que, concomitantemente con la disminucin de la actividad de la Ca-ATPasa de membranas celulares de los mencionados tejidos de mujeres preeclmpticas, se ha reportado un incremento significativo en los niveles de peroxidacin lipdica de los mismos, medida como TBARS y dienos conjugados11, 25, 32, 52 . Estos resultados, cnsonos con los resultados experimentales indicados anteriormente sobre aumento de peroxidacin lipdica de membranas celulares por medios artificiales (luz UV) y su efecto inhibitorio de la actividad de la Ca-ATPasa de las mismas, permiten deducir que la disminucin observada en la actividad de la Ca-ATPasa con la preeclampsia puede ser considerada, al menos en parte, como consecuencia directa de la elevacin de los niveles de peroxidacin lipdica de las membranas plasmticas de las clulas de los tejidos considerados. TRATAMIENTO DE LA PRECLAMPSIA El tratamiento de la preeclampsia no ha sufrido muchas variaciones a lo largo de los aos 54 y consiste fundamentalmente en reposo y administracin de agentes antihipertensivos, cuando la preeclampsia es leve. Cuando la preeclampsia es severa, se administran agentes anticonvulsivantes o antiepilpticos, para la profilaxis y prevencin de las convulsiones. Entre estos ltimos, se utilizan drogas antiepilpticas convencionales, tales como diazepam y fenitona, y el tratamiento de eleccin, que es la infusin endovenosa de sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio ha estado en uso desde hace ms de 80 aos como terapia y profilaxis contra las convulsiones eclmpticas 43, y ha llegado a ser el tratamiento estndar en los ltimos 30 aos, ya que est asociado con una dramtica reduccin de la morbilidad materno y neonatal relacionada con eclampsia 40. EFECTOS DEL SULFATO DE MAGNESIO EN LA GESTANTE PREECLMPTICA Importantes estudios 46, indican que independientemente de su eficacia como anticonvulsivante, el sulfato de magnesio (MgSO4) tiene otros efectos benficos para la madre preeclmptica, entre los que cabe mencionar: incremento del flujo sanguneo cerebral, rpida disminucin del ndice de resistencia sistmica vascular, incremento del flujo sanguneo uterino, incremento del flujo sanguneo renal, incremento de la liberacin de prostaciclinas por las clulas endoteliales, disminucin de la actividad de la renina plasmtica, disminucin de los niveles de enzima convertidora de angiotensina, atenuacin de la respuesta vascular a sustancias vasopresoras, proteccin contra dao isqumico y

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reduccin de la agregacin plaquetaria. Ms an, en el caso de los neonatos, se ha demostrado que disminuye el riesgo de parlisis cerebral en prematuros 27, 35. Hay evidencias experimentales que indican que el MgSO4 previene la peroxidacin lipdica en membranas celulares 1,2. Cuando las gestantes preeclmpticas son tratadas con MgSO4, la actividad de la Ca-ATPasa de membranas de glbulos rojos de estas pacientes alcanza valores similares a los reportados en gestantes normotensas, 24 h despus de iniciarse el tratamiento2. Adicionalmente, Maulik et al. 33, han demostrado que la hipoxia cerebral en cobayos produce un incremento en los niveles de peroxidacin lipdica en las membranas plasmticas en estos tejidos, y que el tratamiento posthipoxia con magnesio, revierte estos efectos y regresa los niveles de peroxidacin lipdica a sus valores normales. Se desconoce cmo el MgSO4 ejerce este efecto, pero el mismo puede estar relacionado con la inhibicin de la peroxidacin lipdica estimulada por Fe, a travs de la reaccin de Fenton 14. Otra posibilidad es que el magnesio se una a los receptores NMDA, con lo que bloquea el excesivo influjo de calcio, el cual dispara las vas de generacin de radicales libres derivados de O2, tales como lipooxigenasas y ciclooxigenasas 23, 24. Con base en los efectos teraputicos del magnesio y de su conocida propiedad como vasodilatador, se ha sugerido que una deficiencia en magnesio pudiera contribuir al desarrollo de la vasoconstriccin en la preeclampsia. Las concentraciones de magnesio citoplasmticas son insuficientes para reflejar desrdenes en el metabolismo del magnesio, pues su contenido plasmtico constituye cerca del 3% del total de los depsitos de dicho catin, por lo que la determinacin de su contenido intracelular y de membrana resulta una estrategia interesante, que pudiera arrojar datos que coadyuven al entendimiento de patologas como la preeclampsia y la hipertensin primaria. Kisters et al. 20, observaron una disminucin del magnesio y un aumento del calcio en membranas de glbulos rojos de gestantes preeclmpticas cuando comparadas con normotensas, lo que probablemente indica un antagonismo calciomagnesio que puede contribuir en el incremento del tono vascular en gestantes preeclmpticas 20. REFERENCI AS
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Correspondencia: Dr. Fulgencio Proverbio, CBB, IVIC, A.P. 21827, Caracas 1020A, Venezuela Correo electrnico: fproverb@ivic.ve, fproverb@yahoo.com.