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INNATE PHARMA A 10 ANS INNATE PHARMA IS 10 YEARS OLD

rapport annuel annual report

2009

Sommaire
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SOMMAIRE PROFIL DE LA SOCIT DITO : QUESTIONS HERV BRAILLY, Prsident du Directoire FAITS MARQUANTS 2009 PRODUITS EN DVELOPPEMENT :

Des immunothrapies cibles innovantes qui ouvrent la voie de nouvelles options thrapeutiques dans le cancer et dautres maladies graves.
nnate Pharma est une socit biopharmaceutique spcialise en immuno-pharmacologie qui dveloppe des mdicaments innovants faisant appel des mcanismes daction originaux. La Socit travaille sur deux approches dimmunothrapies cibles : des composs immuno-modulateurs* et des anticorps cytotoxiques**. La stratgie dInnate Pharma est de dvelopper en propre ses candidats-mdicaments dans le domaine du cancer et au travers de partenariats prcoces dans dautres domaines thrapeutiques tels que linflammation chronique ou les maladies infectieuses.

La Socit a deux candidat-mdicaments en Phase II dessais cliniques. Deux des programmes danticorps, en dveloppement pr-clinique, sont licencis la socit biopharmaceutique danoise Novo Nordisk A/S. Fonde en 1999, Innate Pharma a t introduite en bourse sur NYSE-Euronext Paris en 2006 (FR0010331421 - IPH). Ses deux principaux actionnaires sont aujourdhui Novo Nordisk A/S et le Fond Stratgique dInvestissement (FSI). La Socit est base Marseille et comptait 80 collaborateurs au 31 dcembre 2009.

12 QUESTIONS HEMANSHU SHAH, Directeur du Business Dveloppement 14 IPH 2101 16 IPH 1101 17 QUESTION MARCEL ROZENCWEIG, Senior VP charg de la stratgie clinique et rglementaire 18 PORTEFEUILLE PR-CLINIQUE 19 QUESTIONS FRANOIS ROMAGN, Directeur Scientifique

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COMIT SCIENTIFIQUE

* activant ou inhibant certains types de cellules immunitaires qui vont ensuite directement tuer les cellules tumorales ou infectes et alerter les autres cellules de limmunit. ** ciblant directement un rcepteur situ sur la cellule cancreuse et entrainant sa destruction.

23 DERNIRES PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES


QUIPE DIRIGEANTE

25 PROCHAINS VNEMENTS
CONSEIL DE SURVEILLANCE

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QUESTION STPHANE BOISSEL, Directeur Financier

CHIFFRES CLEFS

PROFIL de la SOCIT COMPANY PROFILE


Innovative targeted immunotherapies that open the way to novel therapeutic options for cancer and other severe diseases.
nnate Pharma is a biopharmaceutical company specialized in immuno-pharmacology developing first-in-class drugs. The Company develops two categories of targeted immunotherapies: immuno-modulators* and cytotoxic antibodies**. Innate Pharma intends to develop proprietary compounds in cancer, and through early partnering in other therapeutic areas such as chronic inflammation or infectious diseases. The Company has two drug candidates currently in

Summary
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SUMMARY COMPANY PROFILE EDITORIAL: INTERVIEW WITH HERV BRAILLY, CEO 2009 HIGHLIGHTS PROGRAMS IN DEVELOPMENT:

12 INTERVIEW WITH HEMANSHU SHAH, CBO 14 IPH 2101 16 IPH 1101 17 INTERVIEW WITH MARCEL ROZENCWEIG, Senior VP, responsible for clinical and regulatory strategy 18 PRE-CLINICAL PORTFOLIO 19 INTERVIEW WITH FRANOIS ROMAGN, CSO

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SCIENTIFIC COMMITTEE

Phase II clinical trials. Two of its preclinical antibody programs are out-licensed to the Danish company Novo Nordisk A/S. Founded in 1999, the Company was first listed on NYSE-Euronext Paris in 2006 (FR0010331421 IPH). Its main shareholders are Novo Nordisk A/S and the French sovereign fund Fond Stratgique dInvestissement - FSI. . Based in Marseilles, France, Innate had 80 employees as at December 31, 2009.

23 LATEST SCIENTIFIC PUBLICATIONS


EXECUTIVE TEAM

25 NEXT EVENTS
SUPERVISORY BOARD

* modulating the activity of specific immune cell populations which in return directly kill tumoral or infected cells and trigger a global immune reaction. ** directly targeting receptors expressed on tumoral cells and triggering their destruction.

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INTERVIEW WITH STPHANE BOISSEL, CFO

KEY FIGURES
2009 ANNUAL REPORT

innate pharma - RAPPORT ANNUEL 2009

- innate pharma

DITO
Une expertise : limmuno-pharmacologie Une spcialisation thrapeutique : le cancer Une technologie de rfrence : les anticorps monoclonaux Questions Herv Brailly, Prsident du Directoire dInnate Pharma
Innate Pharma a 10 ans. Quel bilan tirez-vous de cette dcennie ?
Lorsque nous avons dmarr la socit, en 1999, les fondateurs scientifiques de la socit venaient de dcrire les mcanismes rgissant lactivit des lymphocytes non conventionnels : des cellules de limmunit inne capables de tuer des cellules tumorales ou infectes et de moduler la mmoire immunologique. Nos actifs taient lexpertise en immunologie de notre petite quipe et, dj, un portefeuille de brevets dans ce domaine de rupture technologique. Aujourdhui, nous possdons un portefeuille de produits et une proprit intellectuelle vastes et solides mais galement une capacit de dveloppement avre : 5 candidat-mdicaments issus de notre recherche ont t qualifis pour le dveloppement pr-clinique rglementaire, nous allons achever les essais cliniques exploratoires avec notre premier candidat, IPH 1101, et sommes au dbut de cette tape avec notre second candidat, IPH 2101. En dix ans, nous avons aussi largi notre expertise en immuno-pharmacologie en tendant ses applications : immuno-modulation dans le cancer, linfectieux et linflammation, mais aussi cytotoxicit directe dans le cancer. Le champ dexpertise scientifique de la Socit - le contrle de lactivation des lymphocytes non conventionnels - est donc rest le mme mais la pharmacologie comme les applications se sont tendues. Ainsi, alors que nous avons des premiers lments de preuve de concept avec notre candidat le plus avanc, nous sommes plus que jamais convaincus de la pertinence et du potentiel thrapeutique de notre approche.

INNATE PHARMA

2010
An expertise: immuno-pharmacology A therapeutic focus: cancer A technology focus: monoclonal antibodies

Nous sommes plus que jamais convaincus de la pertinence et du potentiel thrapeutique de notre approche.

We are more than ever convinced of the relevance and therapeutic potential of our approach.

Interview with Herv Brailly, Chief Executive Officer of Innate Pharma


Innate Pharma turned 10 this year. What experience have you drawn from the past decade?
When we started the Company in 1999, its scientific founders had just described the mechanisms that control activity of so-called unconventional lymphocytes: immune cells capable of killing infected or tumor cells and of adjusting the immune memory. Our corporate assets therefore consisted of our small teams expertise in immunology and a nascent portfolio of patents in this innovative field.

Today, we not only have a solid portfolio of products and extensive intellectual property, but also a proven capability for development. Five drug candidates stemming from our research have since qualified for regulatory preclinical development, we are about to finish the exploratory clinical trials for our first drug candidate IPH 1101, and have just started the same trials for our second drug candidate IPH 2101. In ten years, we have also broadened our skills in immunopharmacology by expanding their applications: immunomodulation in cancer, infectious & inflammatory diseases, but also direct killing of tumor cells (cytotoxicity) in cancer. The companys field of expertise - controlling the activation of unconventional lymphocytes - has remained the same, but its applications have been broadened up. Now that we have started to demonstrate proofof-concept for our most advanced drug candidate, we are more than ever convinced of the relevance and therapeutic potential of our approach.

EDITORIAL
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innate pharma - RAPPORT ANNUEL 2009

2009 ANNUAL REPORT

- innate pharma

Quelles sont les ambitions de la Socit pour les prochaines annes ?


Notre ambition na pas chang : apporter de nouvelles options thrapeutiques dans des pathologies graves. Elle se matrialise par notre capacit faire le lien entre la recherche fondamentale - qui dcouvre de nouveaux mcanismes daction - et les laboratoires biopharmaceutiques, capables de conduire des essais cliniques vise denregistrement, lourds et complexes. Si nous entendons tre terme capables de mener seuls ces dernires tapes, nous avons dj dmontr notre capacit transformer la science en candidat-mdicaments. Grce nos efforts en matire de business development, nous sommes dsormais sur les radars de lindustrie mondiale et esprons - sur la base des rsultats des essais

de preuve de concept en cours avec IPH 1101 et IPH 2101 - entrer bientt dans des discussions de partenariat pour ces actifs. Nous travaillons dautre part lalimentation de notre portefeuille de candidat-mdicaments en nouvelles cibles. Notre dveloppement futur dpend donc de notre capacit capter les plus intressantes et les transformer en nouveaux projets.

Transfert fournit par exemple Innate Pharma un accs prcoce aux cibles dcouvertes dans des laboratoires dexcellence de la recherche franaise. La qualit et la rputation des membres de notre comit scientifique nous permettent galement daccder rapidement au meilleur de linnovation en immunologie.

Quels sont les moyens dont dispose la Socit dans cette chasse aux cibles ?
Nous nous appuyons sur un rseau mondial de relations privilgies avec les meilleurs instituts de recherche acadmique de notre domaine. Le partenariat innovant conclu en 2009 avec Inserm

Nous nous appuyons sur un rseau mondial de relations privilgies avec les meilleurs instituts de recherche acadmique de notre domaine.
Une fois la cible slectionne, la gnration et loptimisation dun candidat-mdicament puis sa validation pr-clinique sont les tapes suivantes dans la cration de valeur. Notre savoir-faire en recherche translationnelle et notre expertise en immunopharmacologie sont ici tout fait

uniques (caractrisation des proprits pharmacologiques et du mcanisme daction des candidat -mdicaments, mise au point de modles defficacit et de toxicit). La technologie des anticorps monoclonaux est particulirement adapte aux cibles et aux indications que nous visons et nous avons accumul une exprience considrable dans le dveloppement de cette classe de candidats, notamment grce notre collaboration de plusieurs annes avec Novo Nordisk A/S. Nous avons dsormais fait le choix de spcialiser notre R&D dans cette classe de molcules. Nous nous estimons donc bien arms, la fois pour reprer les cibles qui sont dans notre domaine dexpertise celles gouvernant la rponse ou la tolrance immunitaire dans les cancers et les maladies inflammatoires - et pour les exploiter afin de passer le relais, ensuite, un partenaire pour les essais cliniques avancs.

Quelques-une de nos collaborations en recherche acadmique et clinique / Some of our collaborations in academic and clinical research

What are the companys objectives for the years to come?


Our objective is still to provide new therapeutic options for severe pathologies. To reach it, we use our capacity to connect fundamental research, which is where new mechanisms of action are discovered, with the biopharmaceutical laboratories capable of driving costly, complicated registration trials. While in the long term we intend to be able to carry out these last steps on our own, we have already demonstrated our ability to transform science into drug candidates. Thanks to our efforts on business development, we are now on the radar screen of the industry leaders. Based on the results of our ongoing proof-of-concept trials for IPH 1101 and IPH 2101, we hope to soon obtain supporting

data to start partnership discussions for these assets. We also work on strengthening our portfolio of drug candidates with new targets: the quality of our future pipeline depends on our capacity to exploit the most relevant ones and to transform them into new projects for drug candidates.

targets discovered in French research laboratories of excellence. We also have rapid access to the best immunological innovations thanks to the outstanding reputation of our scientific committee members.

What kind of means does the Company have to gain ownership of these new targets?
We rely on a global network of valuable relationships with the best academic research institutes in our field. For example, an innovative partnership signed with Inserm Transfert in 2009 gives Innate Pharma privileged access to

We rely on a global network of valuable relationships with the best academic research institutes in our field.
Once the target is selected, developing and optimizing a drug candidate before moving on to its pre-clinical validation are the next stages in the value-creation chain. Our know-how in translational research and our skills in immunopharmacology (characterization of the

pharmacological proprieties and of the mechanism of action of the drug candidates, development of efficacy and toxicity models) are unique. Monoclonal antibody technology is especially adapted to the targets and indications that we are addressing. We have gathered considerable experience in the development of this class of drugs, particularly during our six-year collaboration with Novo Nordisk A/S. We have now decided to focus our R&D on this class of molecules. We therefore believe that we are well-equipped to both identify new targets in our field of expertise - targets controlling the immune response or tolerance in cancer and inflammatory diseases - and exploit them before finding a partner for more advanced clinical trials.

innate pharma - RAPPORT ANNUEL 2009

2009 ANNUAL REPORT

- innate pharma

IPH 1101
FAITS MARQUANTS 2009
Janvier Fvrier Mars Avril Mai Juin Juillet Aot Septembre Octobre Novembre Dcembre

Publication de rsultats de Phase II positifs pour IPH 1101 dans lhpatite chronique de type C (voir p 16). Prsentation de donnes de Phase I pour IPH 2101. Dmarrage de la premire tude de Phase II dans le mylome (voir p 14). Prsentation de donnes encourageantes pour IPH 1101 dans le lymphome nonHodgkinien folliculaire deux congrs majeurs doncologie (voir p 16).

Innate Pharma bnficie dun financement dOso pour lessai de Phase II de IPH 2101 en monothrapie ainsi que dans le cadre du partenariat avec Vivalis pour le dveloppement de lanticorps IPH 4101 (voir p 18). Innate a procd une leve de fonds de 24,3 millions deuros rserve catgories dinvestisseurs, dont le principal souscripteur a t le FSI. Celui-ci est dsormais le deuxime actionnaire principal de la Socit. Novo Nordisk A/S, qui a aussi particip lopration, reste le premier actionnaire dInnate Pharma (voir p29).

IPH signe un accord de collaboration et de licence commerciale avec Vivalis pour le dveloppement dun anticorps dInnate, IPH 4101, avec des capacits cytotoxiques amliores par la technologie EB66 de Vivalis (voir p18).

IPH 24, visant les pathologies inflammatoires chroniques et les maladies auto-immunes, entre en recherche chez Novo Nordisk A/S. Cest le quatrime programme danticorps entrer en dveloppement sous licence chez Novo Nordisk A/S, dans le contexte de notre collaboration historique.

La Socit renforce son quipe de management avec larrive de Marcel Rozencweig au poste de Senior Vice President charg de la stratgie clinique et rglementaire (voir p 17). Irina Staatz-Granzer rejoint le Conseil de Surveillance dIPH en tant que membre indpendant (voir p 28).

Lancement par Innate Pharma, Transgene, ImmunID, lInserm et le Centre Lon-Brard de PLATINE, une plate-forme commune dimmunomonitoring. Lambition des cinq partenaires est de crer un leader europen de limmunomonitoring dtudes cliniques et prcliniques pour les produits de sant humaine.

Inserm Transfert et Innate Pharma signent un accord favorisant le dveloppement danticorps dans les domaines du cancer, de linflammation et de lauto-immunit.

Innate Pharma va collaborer avec Celgene Corporation pour valuer la synergie clinique potentielle de la combinaison de Revlimid et IPH 2101 dans un essai de Phase IIa chez des patients atteints de mylome multiple en rechute aprs une premire ligne de traitement (voir p14).

IPH and Vivalis signed a collaboration and commercial license agreement to develop Innate's novel monoclonal antibody IPH 4101 with enhanced cytotoxicity proper ties with Vivalis' EB66 platform (see p 18)

IPH 24, developed for the treatment of major chronic inflammatory conditions and autoimmune diseases, entered into full-fledged research at Novo Nordisk A/S. It is the fourth monoclonal antibody project to be developed as a licensed product by Novo Nordisk A/S in the context of our historical strategic collaboration with the Danish firm.

The Company strengthened it management team with the appointment of Marcel Rozencweig as Senior Vice President, clinical and regulatory strategy (see p 17). Irina Staatz-Granzer joined the Supervisory Board as an independent member (see p 28).

Innate Pharma, Transgene, ImmunID, Inserm and the cancer hospital Centre Lon-Brard star ted PLATINE, a joint immuno-monitoring platform. Their ambition is to create a leading player in immunomonitoring services for clinical and pre-clinical trials conducted with healthcare products.

Encouraging data for IPH 1101 in follicular non-Hodgkins lymphoma released in two major medical meetings (see p 16). Presentation of Phase I data for IPH 2101. Launch of the first Phase II study in Multiple Myeloma (see p 14). Release of positive Phase II results for IPH 1101 in Type C Viral Hepatitis (see p 16).

Inserm Transfer t and Innate Pharma entered into an innovative partnership for the development of new antibodies for the treatment of cancer and inflammatory or autoimmune diseases.

Innate Pharma and Celgene Corporation initiated a collaboration to evaluate the clinical potential of REVLIMID combined with IPH 2101 in patients with Multiple Myeloma relapsing after a first line of treatment (see p 14).

Innate raised 24.3 million euros in a capital increase reserved to categories of investors. The largest investor was the French sovereign fund (FSI), now the second largest shareholder of the Company. Novo Nordisk A/S, who also participated in the capital increase, is still the largest shareholder of the Company (see p 29).

Innate Pharma benefits Oseo (French innovation agency) grants for the funding of Phase II trial with IPH 2101 as a single agent in Multiple Myeloma as well as for the collaboration with Vivalis on the development of IPH 4101 (see p 18).

January

February

March

April

May

June

July

August

September

October

November

December

2009 HIGHLIGHTS

IPH 2101
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innate pharma - RAPPORT ANNUEL 2009

2009 ANNUAL REPORT

- innate pharma

PRODUITS EN DVELOPPEMENT
Innate Pharma conoit et dveloppe une nouvelle gnration de produits dimmuno-thrapie cible : des anticorps monoclonaux immunomodulateurs et cytotoxiques pour le traitement des cancers et des maladies inflammatoires
La Socit sest cre et dveloppe sur une innovation de rupture amene par ses scientifiques fondateurs : la pharmacologie de limmunit inne (voir encadr). Au milieu des annes 90, ce sont en effet Alessandro Moretta, Eric Vivier, Marc Bonneville et Jean Jacques Fourni qui ont dcouvert et dcrit pour la premire fois les rcepteurs qui rgissent lactivit des lymphocytes non conventionnels : NK et T. Par la suite, Innate Pharma a largi sont champ dexpertise aux rcepteurs des cellules dendritiques, les TLRs. Sur ce socle scientifique unique, la Socit sest progressivement intresse aux cibles vises par les rcepteurs de ces lymphocytes : la surface des cellules tumorales, les rcepteurs activateurs des lymphocytes NK et T reconnaissent en effet des ligands qui peuvent aussi tre exploits comme marqueurs tumoraux pour un ciblage par anticorps cytotoxiques. Dautre part, les rcepteurs inhibiteurs exprims par les cellules immunitaires, notamment les NK, ouvrent un autre champ dindication : linflammation chronique, qui rsulte dune rponse immunitaire inapproprie et non rgule. Innate Pharma travaille donc sur deux mcanismes daction : des composs dimmunothrapie qui stimulent le systme immunitaire dans le cancer, linflammation chronique ou linfectieux (1a) ou le bloquent dans linflammation chronique (1b) et des anticorps cytotoxiques qui ciblent directement les antignes tumoraux (2). Limmunit inne constitue la premire barrire de dfense de lorganisme. Ce compartiment du systme immunitaire est rapidement mobilis par la reconnaissance de signaux de danger hautement conservs entre tous les individus. Il sagit dantignes de stress qui sont exprims la surface des cellules dans des situations de transformation tumorale, dinfection virale ou dans des environnements inflammatoires. Plusieurs types cellulaires appartiennent ce compartiment immunitaire, dont les lymphocytes non conventionnels (cellules NK et lymphocytes T) qui ont des capacits particulires liminer les cellules quils ciblent, et les cellules dendritiques, qui jouent un rle central dans la mise en place de la mmoire immunitaire et dans sa r-activation.

Les anticorps monoclonaux comme agents thrapeutiques


Paralllement, au cours de son histoire et notamment de son partenariat avec Novo Nordisk A/S, la Socit a acquis une expertise dans le dveloppement de candidatmdicaments de la classe des anticorps monoclonaux. En 2009, la Socit a choisi de concentrer ses activits de recherche et de dveloppement sur cette classe de produits. Introduits la fin des annes 90, les anticorps monoclonaux permettent en effet dadresser de nouvelles cibles de faon trs spcifique, avec un mcanisme dimmunomodulation (blocage / activation) ou de cytotoxicit. De plus, le dveloppement des anticorps monoclonaux est trs bien balis et leur probabilit dapprobation est suprieure aux molcules chimiques. Cette spcialisation technologique correspond aussi une tendance importante du march du mdicament. Leur succs commercial en fait aujourdhui lun des segments les plus dynamiques de lindustrie pharmaceutique en terme de ventes (avec une croissance annuelle attendue plus de 10% entre 2008 et 2014*), mais aussi de licences et de partenariats.

Positionnement dInnate Pharma dans le dveloppement dun candidat-mdicament


Dfinition du programme MO RECHERCHE RESEARCH Choix du couple candidat-mdicament /indication M1 Premire administration chez lhomme M2 PHASE CLINIQUE 1 CLINICAL PHASE I Obtention des donnes defficacit chez lhomme M3 PHASE CLINIQUE IIa CLINICAL PHASE IIa PHASE CLINIQUE IIb CLINICAL PHASE IIb PHASE CLINIQUE III CLINICAL PHASE III ENREGISTREMENT APPROVAL

VALIDATION VALIDATION

PR-CLINIQUE PRE-CLINICAL

MO
Program definition

M1
Selection of drug candidate and indication

M2
First dose in humans

M3
Efficacy data in humans

Innate Pharmas positioning in the development of a drug candidate


* Datamonitor, Monoclonal antibodies: update 2009

PRODUCTS IN DEVELOPMENT
Innate Pharma designs and develops a new generation of targeted immunotherapeutic products: immunomodulatory and cytotoxic monoclonal antibodies to treat cancer and inflammatory diseases.
The Company has built itself on the basis of a breakthrough innovation led by its scientific founders: the pharmacology of innate immunity (see side box). In the mid-nineties, Alessandro Moretta, Eric Vivier, Marc Bonneville and Jean Jacques Fourni discovered and described for the first time the receptors that control the activity of non conventional lymphocytes, NK and T cells. Innate Pharma then expanded its field of expertise to cover receptors on dendritic cells called TLRs. On these scientific roots, the Company gradually explored targets recognized by non conventional lymphocytes. Indeed, the danger signals on the surface of tumor cells recognized by NK and T lymphocytes can also be used as tumor markers for cytotoxic antibodies. Furthermore, modulating the activation of immune cells - particularly NK cells - open the door to another therapeutic field, i.e. chronic inflammation which is the result of an inappropriate and uncontrolled immune response. Innate Pharma is thus exploring two mechanisms of action: immonumodulatory compounds that (1a) stimulate the immune system in cancer, chronic inflammation or infection diseases or (1b) block it in chronic inflammation, and (2) cytotoxic antibodies which directly target tumor antigens to destroy cancer cells. Innate immunity is the body's first line of defense. This compartment of the immune system is quickly mobilized as soon as it recognizes specific danger signals. These signals, highly conserved through individuals, are known as stress antigens and are expressed on the surface of cells experiencing tumor transformation, viral infection or inflammation. Several cell types belong to this immune compartment, including unconventional lymphocytes (NK cells and T lymphocytes) which are especially skilled in killing targeted cells, as well as dendritic cells, which play a key role in triggering and reactivating the immune memory.

Monoclonal antibodies as therapeutic agents


Over the years and particularly thanks to its partnership with Novo Nordisk A/S, the Company has also honed its expertise in developing monoclonal antibodies drug candidates. In 2009, the Company decided to focus its research and development activities on this class of products. Marketed since the late 90s, monoclonal antibodies can very specifically target new antigens, with mechanisms of immunomodulation (blockade / activation) or cytotoxicity. Furthermore, their development is well established and they show a higher probability for approval than chemical molecules. Their commercial success currently makes them one of the most dynamic sectors in the pharmaceutical industry, not only from a sales viewpoint (annual expected growth of over 10% for the 2008-2014 period*) but also in terms of licenses and partnerships.

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innate pharma - RAPPORT ANNUEL 2009

2009 ANNUAL REPORT

- innate pharma

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Questions Hemanshu Shah, Vice-prsident Excutif, Directeur du Business Dveloppement

Quels sont les grandes tendances du march de la cancrologie ?


Trs clairement, lactualit et le futur des thrapies anti-cancreuses consistent multiplier les angles dattaque et combiner les approches thrapeutiques. Aujourd'hui, beaucoup de traitements sont capables de mettre la maladie en rmission, notamment dans les cancers hmatologiques, mais la probabilit de gurison reste faible.

Si le but ultime reste toujours de gurir le malade, lobjectif, dfaut, consiste rduire la charge tumorale puis la stabiliser durablement dans le but de prolonger la survie. Ceci passe souvent par l'administration de plusieurs lignes et de combinaisons de traitements. Les acteurs industriels du cancer s'intressent donc fortement aux approches qui reposent sur de nouveaux mcanismes daction. Nous testons donc nos produits en combinaison avec dautres approches, et ce toutes les tapes de la maladie.

Sur quoi portent les efforts du Businness Development dInnate aujourdhui ?

Nos efforts portent aujourdhui la fois sur lamont et laval de la preuve du concept : une socit comme la ntre doit conserver un portefeuille quilibr. Lidentification et lacquisition de nouvelles cibles constituent donc des objectifs prioritaires. Cest pourquoi nous travaillons activement la recherche et la mise en uvre daccords de recherche collaborative afin dacqurir des droits de proprit intellectuelle sur des cibles innovantes et prcoces. En aval, nous entendons bien sr conclure des partenariats avec des industriels de la biopharmacie pour conduire avec eux les dveloppements cliniques avancs de nos produits. Les rsultats des essais cliniques en cours avec nos deux candidats les plus avancs, IPH 1101 et IPH 2101, seront donc dterminants dans la conclusion de ces discussions.

Le portefeuille de produits dInnate Pharma se compose de deux candidat-mdicaments propritaires en essais cliniques de Phase II et de projets danticorps des stades plus prcoces, dont deux sont dvelopps par Novo Nordisk A/S.

Innate Pharmas portfolio of products includes two propriety drug candidates undergoing Phase II clinical trials and several antibody projects in their early stages, two of which are developed by Novo Nordisk A/S.

Interview with Hemanshu Shah, Executive Vice-President and Chief Business Officer

What are general market trends in oncology?


Very clearly, the present and future of cancer therapy involve multiple angles of attack and combining therapeutic approaches. Today, remission can be achieved in many cancers, notably hematologic cancers, but the probability of cure is low. Though the final goal is still to cure the patient, failing this, the objective is to

reduce the tumor burden and stabilizing it durably, to prolong survival. As it often goes with combining different treatments and lines of treatment, oncology market players are interested in approaches based on novel mechanisms of action. We are therefore testing our products in combination with other approaches, and we are doing so at all stages of the disease.

Where is Innate Pharma currently focusing its business development efforts?

As we want to maintain a well-balanced portfolio, we are working on both upstream and downstream of proof of concept. Identifying and acquiring new targets is a top priority. This is why we are actively seeking and setting up collaborative research agreements to acquire intellectual property rights on upstream innovative targets. Downstream, we intend to engage in partnerships with the biopharmaceutical industry to be able to jointly participate in the advanced clinical development of our products. The results of the clinical trials currently underway for our most advanced drug candidates, IPH 1101 and IPH 2101, will therefore be decisive in the outcome of our partnership efforts.

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innate pharma - RAPPORT

ANNUEL 2009

2009 ANNUAL REPORT

- innate pharma

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IPH 2101
IPH 2101, un anticorps monoclonal anti-KIR pour lever linhibition des lymphocytes tueurs NK
Dvelopp dans le mylome multiple et la leucmie aigue mylode IPH 2101 est notre anticorps monoclonal le plus avanc. Il est actuellement test dans un programme dessais cliniques de Phase IIa dans des indications donco-hmatologie : le mylome multiple (MM) et la leucmie aigue mylode (LAM). (Natural Killer), des cellules cytotoxiques capables de dtruire de faon directe, rapide et slective les cellules tumorales. En bloquant certains de leurs rcepteurs inhibiteurs appels KIR, IPH 2101 facilite lactivation et la prolifration des lymphocytes NK par les cellules tumorales. Cette approche de thrapie anticancreuse a t indirectement valide par les travaux de lquipe du Professeur Andra Velardi (Universit de Prouse, Italie) publis en 2002 dans la revue Science et confirms par dautres quipes. Ces travaux tablissent que lors de greffes de moelle osseuse chez des patients atteints de (LAM) ou de (MM), les cellules NK du greffon, dotes de rcepteurs KIR inactivs, montrent une forte activit anti-tumorale conduisant une amlioration significative du taux de survie des patients. Cest cette situation qui est mime avec IPH 2101, test aujourdhui dans ces deux indications.

Un programme exploratoire de Phase II dmarr en 2009


IPH 2101 a dbut son programme exploratoire de Phase II par linitiation dun premier essai mi-2009 dans le MM. Deux autres essais sont programms en 2010, dont lun en collaboration avec Celgene Corporation, une socit biopharmaceutique de rang mondial qui recherche, dveloppe, et commercialise des mdicaments innovants, principalement pour le traitement des cancers et des maladies du systme immunitaire. Les premiers rsultats des tudes cliniques de Phase I menes dans la LAM et le MM ont t prsents en 2009 aux congrs de lAmerican Society of Clinical Oncology (ASCO) et de lAmerican Society of Hematology (ASH). Ils ont montr une trs bonne tolrance du produit : les effets indsirables observs sont rares, transitoires et dintensit modre. Le premier essai de Phase II avec IPH 2101 est un essai de maintenance dans le MM en monothrapie, c'est--

Une approche thrapeutique soutenue par une forte validation clinique indirecte
Le principe thrapeutique de cet anticorps totalement humain repose sur lactivation des lymphocytes NK

dire chez des patients en maladie rsiduelle stable aprs une premire ligne de traitement. Deux autres essais devraient dbuter en 2010, dont lun en collaboration avec Celgene Corporation pour valuer la synergie clinique potentielle de la combinaison de lnalidomide (Revlimid, un traitement de rfrence dans cette indication) et de IPH 2101 chez des patients prsentant un MM en rechute. Le rationnel de cette combinaison a t prsent au congrs dhmatologie de lASH en dcembre dernier. Un autre essai devrait tre initi en monothrapie dans le pr-mylome, un stade prcoce de la maladie, afin de prvenir la transformation en mylome actif. Dans la LAM, lessai de Phase I testant IPH 2101 en monothrapie chez des patients gs en rmission complte aprs une premire ligne de traitement a t tendu afin de confirmer, sur une population plus grande, la tolrance et les proprits pharmacodynamiques de doses rptes de IPH 2101, ainsi que pour observer la survie sans maladie dans cette population.

LA LEUCMIE MYLODE AIGU (LAM) / ACUTE MYELOD LEUKEMIA (AML) Patients < 60 ans/years : survie 5 ans / 5 years survival 20-30 % Patients > 60 ans/years : survie 5 ans / 5 years survival 5-15 % Incidence (G7) 26,000 cas/cases Mortalit/Mortality (G7) 18,000 patients

LE MYLOME MULTIPLE (MM) / MULTIPLE MYELOMA (MM) Patients <65 ans/years : survie 5 ans / 5 years survival 20-30 % Patients >65 ans/years : survie 5 ans / 5 years survival 5-15 % Incidence (G7) 40,900 patients / an 40,900 patients / year Mortalit/Mortality (G7) 27,400 patients / an 27,400 patients / year

IPH 2101
IPH 2101, a monoclonal antibody to facilitate the activation of natural killer lymphocytes
Developed in Multiple Myeloma and Acute Myeloid Leukemia IPH 2101 is our most advanced monoclonal antibody. It is currently being tested in a Phase IIa clinical program in onco-hematology indications: Multiple Myeloma (MM) and Acute Myeloid Leukemia (AML) The therapeutic principle of this fully human antibody is based on the activation of NK (Natural Killer) cells, cytotoxic lymphocytes able to destroy directly, quickly and selectively tumor cells. By blocking some of their inhibitory receptors (named KIR), IPH 2101 facilitates the activation and proliferation of NK cells. The principle of the mechanism of action of IPH 2101 is based on very convincing validation elements, notably those of Andrea Velardis group at the University of Perugia (Italy), published in 2002 in the peer reviewed journal Science and confirmed by other teams. This work shows that in situations of bone marrow grafts in patients with Myeloid Leukemia or Multiple Myeloma, the absence of interaction between the KIR and its ligand can translate into a much longer patient survival. IPH 2101 mimics this situation and is currently being tested in these two indications.

Launch of the Phase II program in 2009


IPH 2101 has entered its Phase II exploratory program with the initiation of a first trial mid-2009 in MM. Two other trials should begin in 2010, one of which in collaboration with the global biopharmaceutical company Celgene Corporation, a leader in transformational science and disease-altering therapies for hematological indications The first results of the Phase I clinical trials in AML and MM were presented in 2009 at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) and American Society of Hematology (ASH) meetings. These trials have shown that the drug is well tolerated with rare, transient and moderate adverse events.

A therapeutic approach supported by strong indirect clinical validation

The first Phase IIa trial is evaluating IPH 2101 as a single agent in the maintenance of response for MM patients after first-line therapy. Two other trials with IPH 2101 should be initiated in 2010, with one in patients with relapsed MM in combination with lenalidomide (Revlimid, a reference treatment in this indication). The rationale of this combination was presented at the last ASH meeting in December. The other trial will test IPH 2101 as a single agent in Smoldering Myeloma, the early stage of the MM disease, with the objective of preventing its transformation to an active disease. In AML, the Phase I trial testing IPH 2101 as a single agent in elderly patient in complete remission after a first line of treatment have been extended to confirm safety and pharmacodynamics data for repeated administrations of IPH 2101, as well as to document disease-free survival in this population.

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IPH 1101
IPH 1101, une petite molcule agoniste des lymphocytes tueurs T
Dveloppe dans le lymphome folliculaire et lhpatite virale de type C IPH 1101 est le plus avanc des candidat-mdicaments dInnate Pharma : il est actuellement en fin de programme dessais cliniques de Phase IIa. En 2009, Innate Pharma a publi des rsultats de Phase IIa positifs dans lhpatite chronique virale de type C et des rsultats intermdiaires de Phase I/II encourageants dans le lymphome nonHodgkinien folliculaire. Les rsultats finaux du programme, attendus en 2010, pourraient permettre la Socit dentrer dans des discussions de partenariat pour ce candidat. pourrait faciliter dans le mme temps la mise en place dune rponse immunitaire adaptative. Il est dvelopp pour une administration intraveineuse en association avec de faibles doses dIL-2.

Des premires donnes encourageantes dans le lymphome nonHodgkinien folliculaire


En septembre, au cours du congrs de la Socit Europenne dOncologie Mdicale (ECCO-ESMO) puis en dcembre, au cours du congrs de lAmerican Society of Hematology (ASH), des donnes intermdiaires de lessai testant IPH 1101 en combinaison avec rituximab (Mabthera/ Rituxan de Roche/Genentech) et de faibles doses dIL-2 dans le lymphome non-Hodgkinien folliculaire ont t prsentes. Sur les 34 premiers patients valuables par une revue centralise indpendante, 16 ont montr une rponse, soit un taux de rponse globale de 47%. Parmi eux, 11 ont montr une rponse complte, soit un taux de rponse complte de 32%. Le taux de rponse complte observ dans des contextes similaires avec le traitement de rfrence (rituximab seul) est de 11%*. Cet essai devrait tre achev en 2010 et ses rsultats finaux pourraient permettre la Socit dentrer dans une phase de recherche de partenariat pour les phases cliniques avances.

Question Marcel Rozencweig, Senior Vice President charg de la stratgie clinique et rglementaire

Des rsultats positifs dans lhpatite chronique virale de type C


En juin 2009, Innate Pharma a publi les rsultats finaux de lessai clinique de Phase IIa men chez des patients atteints dhpatite virale de type C : une diminution de la charge virale dau moins 0,50 log10 a t observe chez 7 patients sur 12 valuables avec IPH 1101 en association avec de faibles doses dIL-2, et chez 5 patients sur 13 valuables avec IPH 1101 seul. La plupart des patients inclus taient infects par un virus de gnotype I, le plus difficile traiter. La baisse de la charge virale est corrle avec des biomarqueurs dactivation immunitaire, tels que la production de cytokines, ce qui confirme le mode daction antiviral des lymphocytes T. Le produit a t bien tolr puisquaucun vnement indsirable grave na t rapport.

Vos produits exploitent de nouveaux mcanismes daction, quels en sont les bnfices attendus ?
Les approches thrapeutiques que nous testons actuellement en clinique, IPH 1101 et IPH 2101, agissent en activant les cellules du systme immunitaire, en loccurrence lactivit des lymphocytes tueurs T et NK. Ceux-ci fonctionnent la fois comme des cytotoxiques et des cytostatiques : ils dtruisent les cellules tumorales mais modulent aussi une rponse immunitaire anti-tumorale plus globale. Ce mcanisme daction est intressant plus dun titre : dune part, en sappuyant sur des voies nouvelles, il ouvre de nouvelles perspectives thrapeutiques dans des maladies fort besoin mdical en particulier au travers de combinaisons avec dautres approches. cet gard, la bonne tolrance de nos candidatmdicaments est dterminante car dans ces indications, les malades sont souvent gs et leur fragilit est un frein au traitement. Dautre part, grce leur mode daction et notamment leur capacit dclencher une rponse immunitaire plus globale, nous avons lespoir dradiquer la maladie ou minima de lempcher de progresser. Aujourdhui, la prvention de la rechute est lun des principaux besoins dans le cancer.

Le premier activateur des lymphocytes T


IPH 1101 est un agoniste du rcepteur activateur des lymphocytes tueurs T. Il potentialise dune manire spcifique laction anti-tumorale directe des cellules T et

LHPATITE VIRALE DE TYPE C (HCV) TYPE C HEPATITIS (HCV) Incidence (WW): 3-4 millions de patients / million patients Prvalence / Prevalence (WW): 170 millions de patients / million patients > 250 000 morts par an peuvent tre attribues chaque anne aux consquences du HCV. > 250 000 deaths are attributable yearly and worldwide to HCV infection.

LE LYMPHOME NON-HODGKINIEN (NHL) / NON-HODGKINS LYMPHOMA (NHL) Median age at diagnosis: ~60 years / Median age at diagnosis: ~60 years 10-y survival: 36% to 71% depending on prognosis factor 10-y survival: 36% to 71% depending on prognosis factor Incidence (G7) 122,000 patients

Mortalit/Mortality (G7) 47,300 patients

* Davis et al., Journal of Clinical Oncology, 2000)

Interview with Marcel Rozencweig, Senior VicePresident responsible for clinical and regulatory strategy

IPH 1101
IPH 1101, a small molecule, agonist of T killer lymphocytes
Developed in Follicular Lymphoma and Type C Viral Hepatitis IPH 1101 is Innate Pharmas most advanced drug candidate. It is currently completing its Phase IIa clinical trial program. In 2009, Innate Pharma released positive Phase IIa results in Type C Viral Hepatitis (HCV) and encouraging interim Phase I/II data in follicular Non-Hodgins Lymphoma (FL). Final results for this trial are expected in 2010 and may enable the Company to search for a partner for this program. same time the setting up of an adaptive immune response. It has been developed for an intravenous delivery in association with low dose IL-2.

What benefits do you expect from the new mechanisms of action of your drug candidates? Encouraging first data in follicular Non-Hodgins Lymphoma
In September, at the European Society of Medical Oncology meeting, and in December at the American Society of Hematology meeting, interim data for the trial testing IPH 1101 in combination with rituximab (Mabthera/Rituxan, Roche/Genentech) and low dose IL-2 were presented. Out of the first 34 evaluable patients assessed by independent central review, 16 patients showed a response (i.e. 47% Overall Response Rate), including 11 patients showing a complete response (i.e. 32% Complete Response Rate). The complete response rate observed with standard of care (rituximab alone) in similar settings is 11% CRR*. This trial should be completed in 2010 and its final results could enable the Company to enter an active search for a partner to take responsibility for the advanced stage trials. The therapeutic approaches that we are currently testing - IPH 1101 and IPH 2101 - specifically activate T and NK lymphocytes, respectively. These immune cells could operate in both a cytotoxic and a cytostatic manner by destroying the tumor cells while modulating a more general antitumor immune response. This mechanism of action is interesting for more than one reason. Firstly, because it is new, it opens up new therapeutic possibilities for diseases with high unmet medical needs, particularly through combination with other approaches. In this respect, the good tolerance of our drug candidates is essential as patients with these types of diseases are often elderly and their frailty frequently hinders treatment. Secondly, because of its ability to trigger a global immune response, this mechanism of action might eradicate the disease or at least prevent it from progressing. Nowadays, preventing relapse is a key goal in cancer treatment.

Positive results in HCV


In June 2009, Innate Pharma released the final results for the Phase IIa clinical trial testing IPH 1101 in patients with Type C Viral Hepatitis: a viral load decrease of at least 0.50 log10 in 7 patients out of 12 evaluable patients (58%) with IPH 1101 in association with low-dose IL-2 and in 5 out of the 13 (38%) evaluable patients with IPH 1101 alone was observed. Most of the patients included in the trial had genotype I HCV, the most difficult to treat. The viral load decrease correlated with biomarkers of immune activation, such as cytokine production, thus confirming the mode of action of T cell stimulation on viral load decrease. The tolerance was very good in this trial, with no serious adverse events reported.

The first T cell activator


IPH 1101 is an agonist of the activatory receptor of T killer lymphocytes. It specifically potentiates the direct anti tumor action of T cells and may facilitate at the

* Davis et al., Journal of Clinical Oncology, 2000


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PORTEFEUILLE PR-CLINIQUE
Un portefeuille pr-clinique dsormais compos uniquement danticorps monoclonaux
En 2009, Innate Pharma a recentr sa recherche amont vers les anticorps Trois projets sont actuellement dvelopps, dont deux, IPH 2201 et IPH 24 (dans linflammation), sont licencis Novo Nordisk A/S. Le dernier projet, IPH 4101 est un anticorps cytotoxique dvelopp pour le traitement du Syndrome de Szary, une forme rare de lymphome cutan. IPH 4101 cible spcifiquement dun marqueur du Syndrome de Szary (SS) et du Mycosis Fongoides Transform (TMF) identifi en 2003 par lquipe dArmand Bensoussan et de Martine Bagot lHpital Saint Louis (Paris). Ces derniers ont dmontr que les cellules malignes isoles de sang ou de biopsies de peau de patients atteints de SS ou de TMF exprimaient spcifiquement le rcepteur KIR3DL2. Ces rsultats ont t corrobors depuis par des quipes indpendantes, et lexpression de KIR3DL2 sur les cellules de SS et TMF est devenu un outil de diagnostic de ces formes graves de lymphomes cutans cellules T (CTCLs). KIR3DL2 appartient au groupe des KIR, rcepteurs inhibiteurs modulant lactivit des cellules NK : il est exprim sur une sous-population minoritaire de cellules NK normales (5 10% dentre elles seulement). La biologie de cette famille de rcepteurs et les outils permettant de les dtecter et de les manipuler sont donc bien connus Innate Pharma. Lidentification de ce rcepteur hautement spcifique des cellules de SS et TMF a ouvert la voie au dveloppement dun anticorps cytotoxique dirig contre ce marqueur tumoral, IPH 4101, aujourdhui en validation pr-clinique. Ce candidat fait lobjet dun accord de collaboration avec la socit Vivalis. Cet accord bnficie dun financement de la part dOso qui devrait couvrir environ 45% des cots de dveloppement attendus jusqu la preuve de concept en essais cliniques de Phase I/II. La part percevoir par Innate Pharma sur le budget Oso slve 3,7 millions deuros.

Questions Franois Romagn, membre du Directoire, Directeur Gnral Adjoint et Directeur Scientifique, co-fondateur

IPH 4101 cible un membre de la famille de recepteurs KIR, spficique dun lymphome rare et svre

Le savoir-faire dInnate Pharma en matire de recherche translationnelle repose en grande partie sur son expertise en immunopharmacologie. En quoi consiste cette expertise ?
Le dveloppement prcoce d'un candidat-mdicament ciblant le systme immunitaire consiste dissquer son mcanisme daction lchelle molculaire et cellulaire puis, dans la mesure du possible, prdire son efficacit et sa scurit in-vivo cest--dire sur lorganisme entier. Innate Pharma fait partie des quelques laboratoires au monde matriser cette squence. A titre dexemple, une difficult particulire en immuno-pharmacologie est la pertinence des modles animaux puisque ni les rcepteurs ni les ligands ne sont conservs travers les espces. Pour IPH 2101, Innate Pharma, en collaboration avec le CIML, a contourn ce problme en crant une souris doublement transgnique qui exprime un rcepteur et un ligand non seulement humains mais distribus lidentique dans les tissus de la souris. Ce modle nous a permis

LYMPHOMES CUTANS CELLULES T Incidence (G7, SS et TMF) : 5 000 - 7 000 patients Survie moyenne < 6 mois

CUTANEOUS T CELL LYMPHOMA Incidence (G7, SS and TMF): 5,000-7,000 patients Median survival < 6 months

Interview with Franois Romagn, Executive Vice-President, Chief Scientific Officer and co-founder

PRECLINICAL PORTFOLIO
A preclinical portfolio displaying now only monoclonal antibodies
In 2009, Innate Pharma focused its upstream research on antibodies only Three projects are currently under development, two of which, IPH 2201 and IPH 24 (in chronic inflammation) are licensed to Novo Nordisk A/S. The third project, IPH 4101, is a cytotoxic antibody developed for the treatment of Sezary Syndrome, a rare type of cutaneous T cells lymphoma (CTCL). IPH 4101 specifically targets markers of Sezary Syndrome (SS) and Transformed Mycosis Fongoides (TMF), discovered in 2003 by Armand Bensoussan and Martine Bagots team at Saint-Louis Hospital in Paris, France. They have demonstrated that tumor cells from blood or skin biopsy of SS and TMF patients very specifically expressed, in a large majority, the receptor KIR3DL2. These observations were confirmed since then by independent teams and the expression of KIR3DL2 on SS and TMF cells has become a diagnosis tool of severe forms of CTCLs. KIR2DL3 belongs to the group of NK cells inhibitory receptors: it is expressed on a minor subpopulation of normal NK cells (5 to 10%). The biology of the receptor family and the tools to depict and manipulate them are thus well known at Innate Pharma. The identification of this receptor, highly specific of SS and TMF cells, has opened the way to the development of a cytotoxic antibody targeting this tumoral marker, IPH 4101, currently in pre-clinical validation at Innate Pharma. Its development is subject to a collaboration agreement with the French company Vivalis. This agreement benefits from a significant grant from Oso (French innovation agency), with Innate Pharma eligible to 3.7 million euros (about 45% of development cost up to Phase I/II clinical proof of concept).

Innate Pharmas know-how in translational research is chiefly based on its expertise in immunopharmacology. What does this expertise involve?
The early development of a drug candidate targeting the immune system involves breaking down its mechanism of action on a molecular and cellular level, before eventually being able to predict its efficacy and safety in vivo, i.e. on the entire organism. Innate Pharma is one of few laboratories worldwide that actually knows how to do this. For example, a specific problem in immunopharmacology is the relevance of animal models, since neither the receptors nor the ligands are conserved through different species. Together with the CIML, Innate Pharma was able to bypass this problem with IPH 2101 by creating double transgenic mice to express both a

IPH 4101 targets a member of the KIR receptor family and is very specific of a rare and devastating lymphoma

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danalyser les mcanismes contrlant lactivit anti-tumorale des NK, dtablir le profil de pharmacocintique et de pharmacodynamie dIPH 2101 et ainsi doptimiser nos schmas dadministration. Cet exemple montre lexpertise dInnate Pharma dans le dveloppement de produits dimmunothrapie complexes et lintrt de modles animaux sophistiqus et prdictifs dans les phases de dveloppement prcoces.

loppement dIPH 2101 et en sera facilit, parce que, bien quayant des modes daction diffrents, IPH 2101 et IPH 4101 partagent un grand nombre doutils et de modles dvaluation non clinique, par exemple en termes de contrle qualit, de bio-analyse, de pharmacocintique ou de scurit. Nous avons aussi dvelopp des outils uniques de suivi des populations cellulaires lors des essais pr-cliniques et cliniques. Ces outils sont essentiels au dveloppement des immunothrapies cibles qui en sont encore leurs prmices. La plate-forme dimmunomonitoring que nous avons monte avec Transgene, ImmunID, lINSERM et lhpital Lon Bernard est vraiment innovante ce titre et nous pensons que sa valeur ajoute sera importante, autant pour les vaccins thrapeutiques que les immunothrapies cibles dans le cancer ou linflammation.

de cibler spcifiquement un antigne, et cette excellente spcificit contribue limiter la toxicit de ces produits tout en ayant une trs bonne efficacit. Limmunognicit des anticorps a pu tre considre comme un facteur limitant, mais les technologies de production danticorps humains ou humaniss ont notablement amoindri ce problme de tolrance. Les premiers anticorps sont apparus il y a maintenant plus de 10 ans. Le dveloppement de ces molcules a longtemps t lapanage de quelques socits possdant des technologies de pointe et la proprit intellectuelle ncessaire, cependant, toutes les technologies de base, que nous maitrisons en interne, sont aujourdhui libres de droits. Concernant des technologies plus avances, nous avons des accords avec les acteurs de rfrence du domaine, comme pour IPH 2101 par exemple. Aujourdhui, la valeur dun anticorps est donc plus dans sa cible que dans sa structure per se, notamment quand - comme chez Innate - cet anticorps cible de nouveaux antignes. Cest donc dans notre capacit trouver et dvelopper de nouvelles cibles que nous situons aujourdhui notre avantage comptitif.

En quoi votre spcialisation sur ce domaine de limmunologie est-elle un atout ?


Au cours des 10 dernires annes, nous avons progressivement ouvert notre expertise vers des domaines connexes lactivation des lymphocytes non conventionnels. Ceci nous amne nous intresser par exemple des antignes tumoraux comme KIR3DL2, une sousfamille de rcepteurs inhibiteurs des cellules NK, cible de lanticorps IPH 4101. Nous sommes non seulement les mieux placs pour identifier ce type de cibles, en nous appuyant sur nos rseaux, notamment acadmiques, mais aussi pour les dvelopper : le pilotage du plan de dveloppement non clinique dIPH 4101 bnficiera par exemple de toute lexprience accumule Innate Pharma sur le dve-

Quel est votre avantage comptitif dans le dveloppement danticorps ?


Les anticorps monoclonaux reprsentent une classe de mdicaments intressante parce quils permettent

receptor and a ligand that are not only human, but also distributed in the mouse tissue in an identical manner. This model is used to analyze the mechanisms controlling the antitumor activity of NK cells, to define the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of IPH 2101, and to optimize treatment schedules for the drug. This example highlights Innate Pharmas skill in developing complex immunotherapeutic products, as well as demonstrating the relevance of sophisticated predictive animal models in early drug development phases.

in particular), but also for developing such drugs against targets. The non-clinical development plan for IPH 4101 will benefit, for example, from Innate Pharma's experience gained during the development of IPH 2101, since IPH 2101 and IPH 4101 share numerous non-clinical tools and assessment models, e.g. in terms of quality control, bio-analysis, pharmacokinetics and safety. We have also developed a unique set of tools designed to monitor cell populations during preclinical and clinical trials. These tools are essential for the development of targeted immunotherapies that are still in the very early stages.The immunomonitoring platform that we have set up with Transgene, ImmunID, INSERM and the Lon Bernard Hospital is truly innovative for this reason. We believe its added value will be applicable to both therapeutic vaccines and targeted immunotherapies in the treatment of cancer and inflammatory diseases.

because they can be used to specifically target an antigen. This specificity helps to limit the toxicity of these products while being very effective.The immunogenicity of antibodies may have been a restrictive factor in the past but the technologies for producing human or humanized antibodies have notably reduced this tolerance problem. The very first antibodies appeared on the scene more than ten years ago. The development of these molecules was long the exclusive right of a few companies with leading-edge technologies and the necessary intellectual property. The basic technologies are now in the public domain, and we know perfectly well how to use them. As for more advanced technologies, we have signed agreements with the reference players in the field, as is the case for IPH 2101. Nowadays, the value is in the target more than in the very structure of an antibody, particularly when this antibody targets new antigens like at Innate Pharma. We therefore believe that our capacity to find and develop first-in-class targets is our competitive edge.

How is your expertise in immunology an asset?


Over the past ten years, we have progressively expanded our expertise into fields related to the activation of unconventional lymphocytes. So far this has led us to explore, for example, tumor antigens such as KIR3DL2, a sub-family of inhibitory receptors for NK cells and target of IPH 4101. We are not only in the best position for sourcing this type of target thanks to our extensive networks (academic

What is your competitive edge in the development of antibodies?


Monoclonal antibodies are a remarkable class of drugs

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COMIT SCIENTIFIQUE
NOURRIR ET CHALLENGER LE PIPELINE
Les membres du Comit Scientifique dInnate Pharma accompagnent la Socit depuis sa cration. Cet organe dvaluation et de veille scientifique a t cr ds 2000 avec les membres actuels. Ils challengent la stratgie de dveloppement des nouveaux produits de la Socit, valuent les programmes de recherche interne et leurs rsultats, ils proposent et valuent des opportunits dacquisition de nouveaux produits et de nouvelles technologies.
Prsident du Comit scientifique et censeur au conseil de surveillance dIPH, Bernard MALISSEN est lun des pionniers de limmunologie molculaire en Europe. Il a consacr lessentiel de ses travaux l'lucidation des mcanismes permettant aux lymphocytes T de dtecter la prsence d'antignes trangers. Bernard MALISSEN est mdaille dargent du CNRS, membre de lacadmie des sciences, membre honoraire de l'American Association of Immunologists et a reu le Grand Prix de la recherche mdicale de l'Inserm. Philip GREENBERG est professeur de cancrologie et dimmunologie lUniversit de Washington et dirige le dpartement dimmunologie au Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle. Lactivit de son laboratoire est centre sur ltude de la rponse immunitaire T antitumorale, et le dveloppement de nouvelles approches cellulaires et molculaires dimmuno-intervention en oncologie. Il est lun des pionniers de limmunothrapie cellulaire adoptive. Stefan KAUFMANN dirige le dpartement dimmunologie du Max Planck Institut Berlin. Coordinateur dun projet Grand Challenges in Global Health de la fondation Bill and Melinda Gates portant sur les biomarqueurs de la rponse immunitaire dans la tuberculose en Afrique. Trs rgulirement prim pendant sa carrire, Stefan KAUFMANN est notamment connu pour ses tudes sur les mcanismes de contrle des infections bactriennes par le systme immunitaire. David RAULET a contribu de faon importante lavance des connaissances sur la biologie des lymphocytes T et NK. Ses travaux portent sur la caractrisation des rcepteurs stimulateurs et inhibiteurs des lymphocytes NK et T et leurs ligands la surface des cellules tumorales. David Raulet a dirig le dpartement dimmunologie de luniversit de Californie Berkeley et enseigne limmunologie dans le dpartement de biologie cellulaire et molculaire de cette universit.

Dernires publications scientifiques


Depuis le dbut de lanne 2009, plus de dix publications scientifiques signes par les quipes dInnate Pharma ont t acceptes dans des journaux comit de lecture forte audience, dont quatre dans le prestigieux Blood et deux dans PNAS et Cancer Research. Ce fort niveau de publication reflte lexcellence scientifique des quipes dInnate Pharma ainsi que la maturation progressive de ses champs de recherche.

PRINCIPALES PUBLICATIONS / MAIN PUBLICATIONS: Opposing effects of toll-like receptor (TLR3) signaling in tumors can be therapeutically uncoupled to optimize the anticancer efficacy of TLR3 ligands. Conforti R, Ma Y, Morel Y et al. Cancer Res. 2010 Jan 15;70(2):490-500. Epub 2010 Jan 12. Plasmacytoid dendritic cell-derived type I interferon is crucial for the adjuvant activity of Toll-like receptor 7 agonists. Rajagopal D, Paturel C, Morel Y et al. Blood. 2010 Jan 11. [Epub ahead of print] Preclinical characterization of 1-7F9, a novel human anti-KIR receptor therapeutic antibody that augments natural killer-mediated killing of tumor cells. Romagn F, Andr P, Spee P et al. Blood. 2009 Sep 24;114(13):2667-77.

Philip GREENBERG

Bernard MALISSEN, Philip GREENBERG, Stefan KAUFMANN & David RAULET

Genetic and antibody-mediated reprogramming of natural killer cell missing-self recognition in vivo. Sola C, Andr P, Lemmers C et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Aug 4;106(31):12879-84. Epub 2009 Jun 26. Bromohydrin pyrophosphate enhances antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity induced by therapeutic antibodies. Gertner-Dardenne J, Bonnafous C, Bezombes C et al. Blood.2009 May 14;113(20):4875-84. Phosphoantigen-activated V gamma 2V delta 2 T cells antagonize IL-2-induced CD4+CD25+Foxp3+ T regulatory cells in mycobacterial infection. Gong G, Shao L, Wang Y et al. Blood. 2009 Jan 22;113(4):837-45.

SCIENTIFIC COMMITTEE
FEEDING AND STIMULATING THE PIPELINE The members of Innate Pharma's scientific committee have been working hand in hand with the Company since its inception, providing valuable assessment and scientific watch. They question the business strategy for the Companys new products, assess the in-house research programs and their results, they recommend and appraise in-licensing opportunities.
Chairman of our Scientific committee and member of the Supervisory Board as a shareholders' observer, Bernard Malissen is one of the pioneers in the field of molecular immunology in Europe. He has devoted most of his work to antigen recognition and activation of T cells. Bernard Malissen has received the CNRS silver medal, he is honorary member of the American Association of Immunologists and received the Grand Prix of Inserms medical research. Philip Greenberg is a professor of medicine and immunology at the University of Washington and heads the immunology department at the Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. His laboratory focuses on studying anti-tumor T cell response and developing new cell and molecular approaches for immune intervention in oncology. He is one of the pioneers in adoptive cell immunotherapy Stefan Kaufmann is a member of the Max Planck society in Berlin. He coordinates several international, interdisciplinary projects, including the Gates Foundations Grand Challenge to identify biomarkers of tuberculosis in Africa. Professor Kaufmann has won numerous scientific awards and the results of his work are particularly important in the area of immune control mechanism of bacterial infections. David Raulet has made significant contributions to the advancement of knowledge on T lymphocytes and NK cells. His recent work is related to stimulator and inhibitor receptors activated by NK cells to detect tumor cells, and the molecules corresponding to these receptors. Mr. Raulet was the head of the immunology department at the University of California at Berkeley and teaches immunology in the Department of Cell and Molecular Biology.

Latest scientific publications


Since early 2009, more than 10 scientific publications written by Innate Pharma members have been accepted by top-tier peer reviewed journals, including 4 articles in the prestigious Blood journal, and 2 more in the PNAS and Cancer Research respectively. This prolific level of publication illustrates the scientific excellence of the Innate Pharma teams and the increasing maturity of its research fields.

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QUIPE DIRIGEANTE
Herv Brailly, 48 ans, PhD Prsident du Directoire et Directeur Gnral, co-fondateur.
Herv Brailly dirige Innate Pharma depuis sa cration en 1999. Auparavant chez Immunotech SA (BeckmanCoulter). Membre du bureau et trsorier dEuroBioMed regroupant les entreprises des sciences et technologies du vivant de la rgion PACA, membre du Conseil dAdministration d'INSERM transfert et de France Biotech. Herv Brailly est diplm de lEcole des Mines de Paris (1983), docteur en immunologie, avec une spcialisation en immuno-pharmacologie.

Franois Romagn, 46 ans, PhD Directeur Gnral Adjoint et Directeur Scientifique, co-fondateur et membre du Directoire.
Le Directeur Scientifique dInnate Pharma depuis 1999. Auparavant chez Immunotech SA (Beckman-Coulter), o il a tabli des collaborations au long cours avec les autres scientifiques fondateurs dInnate Pharma.

Jrme Tiollier, 50 ans, PhD Vice-prsident Excutif, Prsident de Innate Pharma Inc., Directeur du dveloppement.
Il rejoint la Socit en septembre 2001. Auparavant chez IMEDEX SA, une division de lInstitut Mrieux et IMTIX Transplant de Pasteur Mrieux (acquise par SANGSTAT).

Prochains vnements o rencontrer les dirigeants et quipes dInnate Pharma Meet Innate Pharma's team at the following events
BIO INTERNATIONAL CONVENTION 03/05/2010 - 06/05/2010 Chicago, Illinois, USA AAPS NATIONAL BIOTECHNOLOGY CONFERENCE 16/05/2010 - 19/05/2010 San Francisco, California, USA 4TH INTERNATIONAL GAMMA/DELTA T-CELL CONFERENCE 19/05/2010 - 21/05/2010 Kiel, Germany BIOEQUITY EUROPE 19/05/2010 - 20/05/2010 Zurich, Switzerland ASCO ANNUAL MEETING 04/06/2010 - 08/06/2010 Chicago, Illinois, USA 12TH MEETING OF THE SOCIETY FOR NATURAL IMMUNITY & NK2010 10/09/2010 - 15/09/2010 Cavtat-Dubrovnik, Croatia
Photo : Courtesy of the American Society of Hematology

Stphane Boissel, 42 ans, MBA Directeur Gnral Adjoint et Directeur Financier, membre du Directoire.
Il rejoint la Socit en septembre 2002. Il est en charge des Finances, du secrtariat gnral et des Relations Investisseurs. Auparavant chez Lazard et Price WaterHouse.

Hemanshu Shah, 49 ans, PhD Vice-prsident Excutif, Directeur du Business Dveloppement.


Il rejoint la Socit en avril 2008 pour se charger du Dveloppement des Affaires (business et corporate development). Auparavant chez Bristol-Myers Squibb, Johnson & Johnson, et GPC Biotech.

Hemanshu Shah & Jrme Tiollier

Stphane Boissel

Herv brailly & Franois Romagn

EXECUTIVE TEAM
Herv BRAILLY, Ph.D., age 48 CEO
Chairman of the Executive Board, he is a co-founder and chaired the Executive Committee from the time our Company was created in 1999. Previously, at Immunotech SA (Beckman-Coulter), Herv Brailly is a graduate of the Ecole des Mines de Paris (1983) and a Doctor of Immunology, with a specialization in immunopharmacology. Herv Brailly is also member and treasurer of BioCluster BioMedirrane which groups companies in life sciences and technologies together in the PACA region, a member of the Board of Directors of INSERM transfer and of France Biotech.

Franois Romagn, 46 years, PhD CSO


Co-founder of Innate Pharma, he has been its Scientific Director since 1999. Previously at Immunotech, where his scientific work gave him the opportunity to establish the long-term working relationships with the other scientific founders of Innate Pharma, which finally led to the creation of our Company.

Jrme Tiollier, age 50, PhD CDO


Jeome joined Innate in September 2001. He is the VicePresident in charge of the Development. He previously worked at IMEDEX SA, a division of the Institut Mrieux (1986-1997) and IMTIX Transplant, a business unit of Pasteur Mrieux (acquired by SANGSTAT).

Stphane Boissel, MBA, age 42 CFO


Stphane joined Innate in September 2002 as CFO. He is in charge of Finance, Legal Counseling and Investor Relations. Previously at Lazard Group and Price WaterHouse.

Hemanshu Shah, age 48, PhD CBO


Hemanshu joined Innate in April 2008. He is VicePresident in charge of Corporate and Business Development. Previously at Bristol-Myers Squibb, Johnson & Johnson and and lastly GPC Biotech.

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2009 ANNUAL REPORT

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LE CONSEIL DE SURVEILLANCE
CLAIRER ET SUIVRE LA STRATGIE
Trs rapidement aprs sa cration, Innate Pharma a choisi le statut de Socit Anonyme Conseil de Surveillance et Directoire. Ce Conseil runit des rfrents de rang mondial du march du mdicament. Outre sa mission de contrle permanent de la gestion de la Socit par le Directoire, le Conseil le Surveillance analyse et apprcie la stratgie dInnate Pharma. Il s'est runi cinq fois en 2009. Gilles Brisson, Prsident du Conseil de surveillance depuis 2007.
58 ans, HEC, Gilles Brisson exerc des fonctions de direction chez Rhne Poulenc puis Aventis, en tant que Prsident du Directoire, Prsident du Conseil de surveillance dAventis Pharma SA et responsable Europe dAventis Pharma. galement membre du Conseil de surveillance de la socit Exonhit de 2002 2007.

> Gilles Brisson et Frank Morich apportent leur exprience de direction gnrale de groupes pharmaceutiques internationaux.

Novo Nordisk A/S, reprsent au Conseil de surveillance par Terje Kalland depuis 2007.
58 ans, MD et Ph.D, Terje Kalland est Senior Vice President de Novo Nordisk A/S, responsable de la recherche biopharmaceutique.

Jean Deleage, membre du Conseil depuis 2002.


69 ans, a particip en 1976 la cration de la filiale amricaine de Sofinnova. Il a cr Burr, Egan, Deleage & Co. avec Craig Burr et William Egan, devenue Alta Partners en 1996.

Frank Morich, membre du Conseil depuis 2004.


56 ans, ancien Directeur R&D, directeur gnral de la division consumer care puis membre des conseils dadministration de Bayer AG et de Bayer Corp. En 2002, Frank Morich est devenu Prsident du conseil de direction et du comit excutif de la socit rcemment cre, Bayer Healthcare AG.

> Terje Kalland apporte son exprience et sa vision d'industriel du secteur de la biopharmacie.

> Au nombre des fondateurs de l'industrie du capital-risque en biotechnologie aux tats-Unis, Jean Deleage a particip l'mergence de leaders de l'industrie, comme Genentech, Cephalon ou Chiron. Cest cette exprience quil partage avec Innate Pharma.

Gilles Brisson

Frank Morich

Jean Deleage

Terje Kalland

SUPERVISORY BOARD
CLARIFYING AND MONITORING THE COMPANYS STRATEGY
Shortly after its inception, Innate Pharma chose the French legal status of de Socit Anonyme with a Supervisory Board and an Executive Board. This Supervisory Board boasts world-class members from the medical community. Apart from permanently overseeing the executive boards management of the Company, the Supervisory Board also analyses and assesses Innate Pharmas strategy. It held a total of five meetings in 2009. Gilles Brisson, Chairman of the Supervisory Board since 2007
Aged 58, HEC graduate, Gilles Brisson has fulfilled management positions at Rhne Poulenc then Aventis, as Chairman of the Executive Board, Chairman of the Supervisory Board of Aventis Pharma SA, and then Europe Manager for Aventis Pharma. Also a member of the Supervisory Board of Exonhit (2002 -2007). > Gilles Brisson and Frank Morich bring their experience of general management of large international pharmaceutical groups.

Novo Nordisk A/S is represented at the Supervisory Board by Terje Kalland since 2007
Aged 58, MD and Ph.D, Terje Kalland is Senior Vice President of Novo Nordisk A/S, in charge of biopharmaceutical research. > Terje Kalland brings his tremendous experience and vision of the biopharmaceutical industry.

Jean Deleage, member of the Board since 2002


Aged 69, took part in the creation of the very successful American subsidiary of Sofinnova in San Francisco. He set up Burr, Egan, Deleage & Co with Craig Burr and William Egan, which became Alta Partners in 1996. > Pioneer in the biotech venture capital in the United States, Jean Deleage participated to the emergence of industry leaders, such as Genentech, Cephalon or Chiron. He shares his outstanding experience with Innate since 2002.

Frank Morich, member of the Board since 2004


Aged 56, formerly Director of R&D, CEO of the consumer care division and then member of the Boards of Directors of Bayer AG (Germany) and Bayer Corp. (United States). In 2002, he became Chairman of the Board and the Executive Committee of the newly created Bayer Healthcare AG.

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LE CONSEIL DE SURVEILLANCE
Sofinnova Partners impliqu dans les organes d'administration de la Socit et reprsent par Denis Lucquin depuis 2000.
53 ans, Denis Lucquin est prsident partenaire-associ de Sofinnova Partners. Il investit dans le secteur des sciences de la vie et, plus rcemment, dans les cleantechs et a particip structurer la biotech en France. France, il est aussi linventeur de 29 brevets et amne une grande exprience de lentrepreneuriat dans le secteur.

> Philippe Pouletty apporte son exprience de "serial-entrepreneur" en biotechnologie.

Questions Stphane Boissel, Membre du Directoire, Directeur Gnral Adjoint et Directeur Financier

> Sofinnova est l'un des premiers financeurs de la biotechnologie en Europe et dans le monde.

Irina Staatz-Granzer, membre du Conseil depuis 2009.


49 ans, Docteur en Pharmacie, Irina Staatz-Granzer a exerc des fonctions dans le dveloppement des affaires de plusieurs entreprises pharmaceutiques et de biotechnologie, notamment Herma, Boots, Knoll, Scil Biomedical. Elle a fond et dirige aujourdhui le cabinet de conseil Staatz Business Development & Strategy, au sein duquel elle a notamment organis lacquisition de U3 Pharma par Daiichi Sankyo en 2008.

Pouvez-vous revenir sur laugmentation de capital mene en 2009 et son impact sur la gouvernance de la Socit ?
En dcembre dernier, loccasion de lentre du FSI (Fonds Stratgique dInvestissement) notre capital, nous avons procd une augmentation de capital rserve catgorie dinvestisseurs pour un montant total de 24,3 m. Cette leve de fonds, qui a bnfici aussi du soutien de nos investisseurs historiques Novo Nordisk A/S et Alta Partners, nous a permis dallonger notre horizon de trsorerie, alors que nous entrons dans un programme ambitieux dessais cliniques avec IPH 2101. Elle correspondait aussi la perspective de la sortie progressive des investisseurs financiers nous ayant accompagns depuis la cration de la socit et la reconstitution dun noyau stable d'actionnaires au sein dun flottant plus important. Pour reflter cette volution, lors de la prochaine Assemble gnrale des actionnaires de la Socit, un nouveau membre indpendant devrait venir remplacer M. Denis Luquin, reprsentant de Sofinova Partners. La nomination dun reprsentant du FSI comme censeur au Conseil de surveillance de la Socit sera galement propose. Ainsi, avec larrive de Mme Irina StaatzGranzer en en juin 2009, plusieurs nouveaux entrants indpendants rejoignent nos administrateurs historiques pour accompagner la stratgie dInnate sur le long terme.

Philippe Pouletty, impliqu dans les organes d'administration de la Socit depuis 2001.
51 ans, Philippe Pouletty est fondateur et directeur gnral de Truffle. Il est ancien prsident et prsident dhonneur de France Biotech et ancien vice-prsident dEuropabio. A lorigine de plusieurs initiatives gouvernementales en

> Mme Staatz-Granzer apporte son exprience du businness development et de la direction des socits de biotechnologies.

Denis Lucquin

Philippe Pouletty

Irina Staatz-Granzer

Interview with Stphane Boissel, Executive Board Member, Executive VicePresident and Chief Financial Officer

SUPERVISORY BOARD
Sofinnova Partners, represented at the Board by Denis Lucquin since 2000
Aged 53, Denis Lucquin is chairman and partner of Sofinnova Partners. He invests in the life sciences sector and more recently in the cleantech industry. He has participated in the structuring of the biotechnology industry in France. > Sofinnova is one of the leading financer of the biotechnology in Europe and worldwide. States. Mr. Pouletty was also behind several government initiatives in France as well as the inventor of 29 patented products. > Philippe Pouletty brings to Innate his experience as biotechnology global serial-entrepreneur.

Could you come back on the 2009 capital increase and its impact on the Companys governance?
Last December when the Fond Stratgique dInvestissement - the French sovereign fund (FSI) - joined us, we went forward with a capital increase reserved to categories of investors amounting 24.3m. This transaction was also backed by two of our longstanding investors, Novo Nordisk A/S and Alta Partners. This enabled us to strengthen our cash situation at a moment when we are entering an ambitious programme of clinical trials for IPH 2101. In the transaction, we also had in mind the future, progressive exit of our historical base of investors, who have supported us since the Companys creation: we now have a larger free float and a new group of long term investors. To reflect this change, a new independent member should be proposed at the next general shareholders meeting to replace Mr Denis Luquin, a representative of Sofinnova Partners. The appointment of an FSI representative as observer on the Companys Supervisory Board will also be proposed. With the arrival of Mrs Irina Staatz-Granzer in June 2009, we are going to have a new board enabling us to look far ahead.

Irina Staatz-Granzer, member of the Supervisory Board since 2009


Ages 49, PhD, Pharmacist, Mrs Staatz-Granzer held several positions in the pharmaceutical industry, mostly in Business Development at Hermal, Boots Healthcare International, Knoll, Scil Biomedicals and as CEO (Scil Technology). She founded and is currently CEO of Staatz Business Development & Strategy and within this frame organised the trade sale of U3 Pharma to Daiichi Sankyo in 2008. > Irinia Staatz-Granzer brings to Innate her experience in business development and international trade sale.

Philippe Pouletty, member of the Board since 2001


Aged 51, Philippe Pouletty is founder and Chief Operating Officer of Truffle Capital. He is the former chairman and now honorary chairman of France Biotech, the French biotechnology association, as well as former Vice-President of Europabio, the European biotechnology association. He is also the founder of three biotechnology companies in Europe and the United

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CHIFFRES CLEF / KEY FIGURES


lments de bilan
Trsorerie, quivalent de trsorerie au 31 dcembre 2009 : 49,2 millions d'euros Dettes financires : 8,3 millions d'euros (dont 5,1 millions deuros pour le financement long-terme dactifs corporels)

lments de compte de rsultat (En milliers deuros, sauf donnes par action) Selected figures from the income statement (In thousands of euros, except for data per share)

Key balance sheet figures


Cash and cash equivalents at December 31,2009: 49,2 million Indebtness: 8.3 million (including 5.1 million euros for the long-term financing of property and equipment)
Revenus des accords de collaboration et de licence Financements publics de dpenses de recherche et autres Total produits oprationnelles Recherche et dveloppement Frais Gnraux Total dpenses oprationnelles Rsultat oprationnel (perte) Produits financiers nets Rsultat net (perte) Nombre moyen dactions en circulation (en milliers) Perte nette par action (base non dilue) Trsorerie, quivalents de trsorerie et instruments financiers courants Total actif Capitaux propres Passifs financiers

Exercice clos le 31 dcembre / Years ended December 31

2008 Retrait* Restated*


Revenue from collaboration and licensing agreements Others and government financing for research expenditures Operating revenue Research and development General and administrative Net operating expenses Operating income (loss) Financial income / (expense), net Net income (loss) Shares outstanding (in thousands) - average Net loss per share Cash, cash equivalents and current financial instruments Total assets Net book value Financial liabilities 7,364 5,560 12,924 (20,897) (5,043) (25,940) (13,016) 1,154 (11 862) 25,665 (0.46) 33,832 57,288 37,767 8,442

2009
3,243 4,472 7,716 (18,032) (5,219) (23,251) (15,535) 910 (14,626) 26,299 (0.56) 49,194 64,219 47,122 8,277
*

lments de compte de rsultat (en milliers deuros,


sauf donnes par action)

IAS 38

Selected figures from the income statement (In thousands


of euros, except for data per share) Actionnaires au 31 mars 2010 : Shareholders as at March 31, 2010:

Laction IPH About IPH share


Premier jour de cotation : 1er novembre 2006 Nombre total dactions au 31 mars 2010 : 37 679 934 Mnemo : IPH Code ISIN : FR0010331421 Place boursire : NYSE Euronext Paris Eurolist (compartiment C)

volution des effectifs


Staff evolution

First day of trading: November 1, 2006 Number total of shares as at March 31, 2010: 37,679,934 Mnemo: IPH ISIN Code: FR0010331421 Stock Market: NYSE Euronext Paris Eurolist (compartment C)

Performance relative de laction IPH Performance of IPH share

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Socit anonyme directoire et conseil de surveillance au capital social de 1 883 996,70 euros rparti en 37 679 934 actions de nominal 0,05 euro Sige social : 117 Avenue de Luminy 13009 Marseille 424 365 336 RCS Marseille

DOCUMENT DE REFERENCE RAPPORT FINANCIER ANNUEL

Le prsent document de rfrence a t dpos auprs de lAutorit des marchs financiers ( AMF ) le 23 avril 2010, conformment larticle 212-13 du rglement gnral de lAMF. Il ne pourra tre utilis lappui dune opration financire que sil est complt par une note dopration vise par lAMF.

Des exemplaires du document de rfrence sont disponibles sans frais auprs de Innate Pharma S.A., 117 Avenue de Luminy 13009 Marseille ainsi que sur les sites Internet dInnate Pharma (http://www.innate-pharma.com) et de lAutorit des marchs financiers (http://www.amf-france.org).

NOTE Dans le prsent document de rfrence, les expressions Nous , la Socit ou Innate Pharma dsignent la socit Innate Pharma S.A. avec ou sans ses filiales. Le prsent document de rfrence prsente ou incorpore par rfrence les comptes annuels audits tablis selon les normes IFRS de la Socit pour lexercice clos au 31 dcembre 2007 (les Comptes selon les Normes IFRS 2007 ) et les comptes annuels consolids audits de la Socit et de ses filiales pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009 (les Comptes Consolids ). Les Comptes Consolids pour lexercice clos au 2009 figurent au paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence. Le rapport gnral des commissaires aux comptes relatif aux Comptes Consolids pour lexercice clos au 31 dcembre 2009 est prsent au paragraphe 20.2 du prsent document de rfrence. Les Comptes selon les Normes IFRS 2007 ont t arrts par le Directoire le 13 mars 2008. Leur tablissement ntant pas prvu par la loi (la Socit nayant pas de filiale au cours de cet exercice), ils nont pas t soumis lapprobation de lassemble gnrale de la Socit. Par ailleurs, le prsent document de rfrence prsente ou incorpore par rfrence les comptes annuels audits de la Socit tablis selon les normes comptables applicables en France (les Comptes Annuels ) pour les exercices clos aux 31 dcembre 2007, 2008 et 2009. Les Comptes Annuels pour lexercice clos au 31 dcembre 2009 figurent au paragraphe 20.3 du prsent document de rfrence. Le rapport gnral des commissaires aux comptes relatif aux Comptes Annuels pour lexercice clos au 31 dcembre 2009 est prsent au paragraphe 20.4. Le prsent document de rfrence contient des informations relatives lactivit de la Socit ainsi quau march et lindustrie dans lesquels il opre. Certaines de ces informations proviennent de sources externes reconnues dans le secteur mais qui nont pas t vrifies de manire indpendante par la Socit. Un lexique dfinissant certains termes techniques auxquels il est fait rfrence ainsi quune bibliographie figurent la fin du prsent document de rfrence.

INDEX

CHAPITRE 1. 1.1 1.2

PERSONNE RESPONSABLE .................................................................................................. 9

NOM ET FONCTION DU RESPONSABLE DU DOCUMENT DE RFRENCE ............................ 9 ATTESTATION DU RESPONSABLE DU DOCUMENT DE RFRENCE ...................................... 9 RESPONSABLE DU CONTRLE DES COMPTES ........................................................... 10

CHAPITRE 2. 2.1 2.2

COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES.............................................................................. 10 COMMISSAIRES AUX COMPTES SUPPLANTS ............................................................................ 10 INFORMATIONS FINANCIRES SLECTIONNES ..................................................... 11 FACTEURS DE RISQUES...................................................................................................... 12

CHAPITRE 3. CHAPITRE 4. 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9

RISQUES STRATGIQUES ................................................................................................................... 12 AUTRES RISQUES OPRATIONNELS ............................................................................................... 18 AUTRES RISQUES FINANCIERS......................................................................................................... 21 RISQUES RGLEMENTAIRES ............................................................................................................ 23 RISQUES JURIDIQUES .......................................................................................................................... 24 RISQUES LIES AUX RESSOURCES HUMAINES ............................................................................. 25 RISQUES RELATIFS A LHYGINE, A LA SCURIT, AUX INSTALLATIONS TECHNIQUES ET A LENVIRONNEMENT ....................................................................................... 25 RISQUE DCHEC COMMERCIAL .................................................................................................... 26 ASSURANCES ET COUVERTURE DES RISQUES ............................................................................ 26 INFORMATION CONCERNANT LA SOCIT ................................................................ 28

CHAPITRE 5. 5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.1.6 5.2 5.2.1 5.2.2 5.2.3

HISTOIRE ET VOLUTION DE LA SOCIT .................................................................................. 28 Historique de la Socit ............................................................................................................................... 28 Dnomination sociale .................................................................................................................................. 29 Registre du commerce et des socits ......................................................................................................... 29 Date de constitution et dure de la Socit .................................................................................................. 29 Sige social, forme juridique et lgislation applicable ................................................................................ 29 Exercice social............................................................................................................................................. 29 INVESTISSEMENTS ............................................................................................................................... 30 Investissements historiques ......................................................................................................................... 30 Investissements en cours ............................................................................................................................. 30 Investissements futurs ................................................................................................................................. 30 APERU DES ACTIVITS .................................................................................................... 31

CHAPITRE 6. 6.1 6.2 6.2.1 6.2.2 6.3 6.3.1 6.3.2 6.3.3

INTRODUCTION ..................................................................................................................................... 31 STRATGIE ET POINTS FORTS ......................................................................................................... 33 Notre stratgie ............................................................................................................................................. 33 Points forts................................................................................................................................................... 34 PRSENTATION DE LA SOCIT ...................................................................................................... 34 Fondements scientifiques de la Socit ....................................................................................................... 34 De la dcouverte dun candidat-mdicament son enregistrement ............................................................. 35 Organisation et gestion de la recherche et du dveloppement ..................................................................... 36
3

6.3.4 6.3.5 6.4 6.4.1 6.4.2 6.5 6.5.1 6.5.2 6.5.3 6.5.4 6.5.5 6.5.6 6.5.7 6.5.8 6.5.9 6.5.10 6.6 6.6.1 6.6.2 6.6.3 6.6.4 6.7 6.8

Expertises et savoir-faire de la Socit ........................................................................................................ 38 Sous-traitance .............................................................................................................................................. 39 CONTEXTE INDUSTRIEL ET SCIENTIFIQUE................................................................................. 39 pidmiologie des cancers .......................................................................................................................... 39 Donnes de march ..................................................................................................................................... 40 APPROCHE THRAPEUTIQUE DE LA SOCIT ........................................................................... 41 Candidats-mdicaments immuno-modulateurs des cellules T gamma delta ou T : IPH 1101 et IPH 1201.................................................................................................................................................. 42 Anticorps monoclonaux immuno-modulateurs des cellules Natural Killer ( NK ) : IPH 2101, IPH 2201 et IPH 24 ..................................................................................................................................... 50 Anticorps cytotoxiques ................................................................................................................................ 54 Immuno-modulation des rcepteurs Toll ( TLR ) par des ARNs ............................................................ 55 Fabrication des produits de la Socit ......................................................................................................... 60 Commercialisation des produits de la Socit ............................................................................................. 60 Systme qualit............................................................................................................................................ 60 Accords sur les actifs ................................................................................................................................... 60 Autres accords ............................................................................................................................................. 66 Synthse ...................................................................................................................................................... 66 ENVIRONNEMENT RGLEMENTAIRE ............................................................................................ 67 Introduction ................................................................................................................................................. 67 Rglementation des essais cliniques ............................................................................................................ 68 Rglementation des autorisations de mise sur le march............................................................................. 69 Rglementations en matire denvironnement, de sant et de scurit........................................................ 72 FACTEURS DE DPENDANCE ............................................................................................................ 72 POSITION CONCURRENTIELLE ........................................................................................................ 72 ORGANIGRAMME................................................................................................................. 73 PROPRITS IMMOBILIRES ........................................................................................... 74 EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIRE ET DU RSULTAT DE LA SOCIT .................................................................................................................................. 75

CHAPITRE 7. CHAPITRE 8. CHAPITRE 9. 9.1 9.1.1 9.1.2 9.1.3 9.2

COMPARAISON DES DEUX DERNIERS EXERCICES .................................................................... 75 Formation du rsultat oprationnel .............................................................................................................. 75 Formation du rsultat net ............................................................................................................................. 82 Formation du rsultat net par action ............................................................................................................ 83 EXPOSITION AUX VARIATIONS DE CHANGE ............................................................................... 83 TRSORERIE ET CAPITAUX .............................................................................................. 84

CHAPITRE 10. 10.1 10.1.1 10.1.2 10.1.3 10.2 10.2.1

INFORMATIONS SUR LES CAPITAUX DE LA SOCIT, LIQUIDITS ET SOURCES DE FINANCEMENT ................................................................................................................................ 84 Financement par le capital ........................................................................................................................... 84 Financement par lemprunt.......................................................................................................................... 84 Engagements hors bilan ............................................................................................................................... 86 FLUX DE TRSORERIE ........................................................................................................................ 86 Flux de trsorerie lis aux activits oprationnelles .................................................................................... 86

10.2.2 10.2.3 10.3 10.4 10.5 10.5.1 10.5.2

Flux de trsorerie lis aux activits dinvestissement .................................................................................. 86 Flux de trsorerie lis aux activits de financement .................................................................................... 87 INFORMATIONS SUR LES CONDITIONS DEMPRUNT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT ....................................................................................................................................... 87 RESTRICTIONS LUTILISATION DES CAPITAUX ..................................................................... 87 SOURCES DE FINANCEMENT NCESSAIRES LAVENIR........................................................ 87 Dpenses et investissements ........................................................................................................................ 87 Ressources financires................................................................................................................................. 87 RECHERCHE ET DVELOPPEMENT, BREVETS ET LICENCES ............................... 88

CHAPITRE 11. 11.1 11.2

LACTIVIT DE RECHERCHE ET DVELOPPEMENT ................................................................. 88 PROPRIT INTELLECTUELLE ........................................................................................................ 88 INFORMATION SUR LES TENDANCES ........................................................................... 91 PRVISIONS OU ESTIMATIONS DU BNFICE ............................................................ 93 ORGANES DADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GNRALE ............................................................................................... 94

CHAPITRE 12. CHAPITRE 13. CHAPITRE 14. 14.1 14.1.1 14.1.2 14.1.3 14.1.4 14.2

COMPOSITION DES ORGANES DADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GNRALE ......................................................................... 94 Directoire ..................................................................................................................................................... 94 Conseil de surveillance ................................................................................................................................ 96 Comit excutif ........................................................................................................................................... 99 Dclaration concernant les organes dadministration, de direction et de surveillance et la direction gnrale ..................................................................................................................................................... 100 CONFLITS DINTRT AU NIVEAU DES ORGANES DADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GNRALE................................... 101 RMUNRATIONS ET AVANTAGES .............................................................................. 102

CHAPITRE 15. 15.1 15.2

RMUNRATIONS, AVANTAGES EN NATURE OPTIONS ET ACTIONS GRATUITES ATTRIBUS AUX MANDATAIRES SOCIAUX ................................................................................ 102 MONTANT TOTAL DES SOMMES PROVISIONNES AUX FINS DU VERSEMENT DE PENSIONS, RETRAITES OU DAUTRES AVANTAGES ................................................................ 107 FONCTIONNEMENT DES ORGANES DADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GNRALE .................. 108

CHAPITRE 16. 16.1 16.2 16.3 16.3.1 16.3.2 16.3.3 16.3.4 16.3.5 16.4

FONCTIONNEMENT DU DIRECTOIRE ........................................................................................... 108 FONCTIONNEMENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE ........................................................... 108 COMITS, CONSEIL SCIENTIFIQUE ET CENSEUR .................................................................... 109 Comit daudit ........................................................................................................................................... 109 Comit des rmunrations et des nominations .......................................................................................... 110 Comit scientifique.................................................................................................................................... 111 Comit des transactions ............................................................................................................................. 112 Censeurs .................................................................................................................................................... 113 DCLARATION RELATIVE AU GOUVERNEMENT DENTREPRISE ...................................... 113 SALARIS .............................................................................................................................. 114

CHAPITRE 17. 17.1 17.2

RESSOURCES HUMAINES ................................................................................................................. 114 PARTICIPATION DES ORGANES DADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GNRALE DE LA SOCIT........................................ 114

17.2.1 17.2.2 17.2.3 17.2.4 17.2.5 17.2.6 17.2.7

Tableau de synthse de la participation au capital de la Socit des membres des organes dadministration, de direction et de surveillance et de direction gnrale au 5 mars 2010 : ..................... 114 Intrts des membres des organes dadministration, de direction et de surveillance et de direction gnrale dans le capital de la Socit ........................................................................................................ 115 Options de souscription et dachat daction............................................................................................... 115 Autres titres donnant accs au capital........................................................................................................ 115 Attribution gratuite dactions au bnfice de membres des organes dadministration, de direction et de surveillance et de direction gnrale de la Socit ............................................................................... 116 Intressement du personnel ....................................................................................................................... 116 Plan dpargne dentreprise ....................................................................................................................... 116 PRINCIPAUX ACTIONNAIRES ......................................................................................... 117

CHAPITRE 18. 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5

ACTIONNAIRES DTENANT PLUS DE 5% DU CAPITAL SOCIAL OU DES DROITS DE VOTE........................................................................................................................................................ 117 ENGAGEMENTS DE CONSERVATION DES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES ET DES DIRIGEANTS DE LA SOCIT .......................................................................................................... 118 EXISTENCE DE DROITS DE VOTE DIFFRENTS ........................................................................ 118 CONTRLE DE LA SOCIT PAR LES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES ................................. 118 PACTES DACTIONNAIRES ............................................................................................................... 118 OPRATIONS AVEC DES APPARENTS ....................................................................... 119 INFORMATIONS FINANCIRES CONCERNANT LE PATRIMOINE, LA SITUATION FINANCIRE ET LES RSULTATS DE LA SOCIT .......................... 122

CHAPITRE 19. CHAPITRE 20. 20.1 20.2 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 20.9 20.10

COMPTES CONSOLIDES AU 31 DCEMBRE 2009........................................................................ 123 RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES CONSOLIDES 2009 ........................................................................................................................................................... 158 COMPTES SOCIAUX ANNUELS AU 31 DCEMBRE 2009 ........................................................... 160 RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES ANNUELS POUR LEXERCICE CLOS LE 31 DCEMBRE 2009 ...................................................................... 185 RAPPORT SPCIAL DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS RGLEMENTES POUR LEXERCICE CLOS LE 31 DCEMBRE 2009 ................................... 187 DATE DES DERNIRES INFORMATIONS FINANCIRES .......................................................... 189 INFORMATIONS FINANCIRES INTERMDIAIRES ET AUTRES ........................................... 189 POLITIQUE DE DISTRIBUTION DES DIVIDENDES ..................................................................... 189 PROCDURES JUDICIAIRES ET DARBITRAGE ......................................................................... 189 CHANGEMENTS SIGNIFICATIFS DE LA SITUATION FINANCIRE OU COMMERCIALE ................................................................................................................................... 189 INFORMATIONS COMPLMENTAIRES ........................................................................ 190

CHAPITRE 21. 21.1 21.1.1 21.1.2 21.1.3 21.1.4 21.1.5 21.1.6 21.1.7

RENSEIGNEMENTS DE CARACTRE GNRAL CONCERNANT LE CAPITAL SOCIAL.................................................................................................................................................... 190 Montant du capital social (article 7 des statuts)......................................................................................... 190 Titres non reprsentatifs du capital ............................................................................................................ 190 Acquisition par la Socit de ses propres actions ...................................................................................... 190 Autres titres donnant accs au capital........................................................................................................ 190 Capital social autoris mais non mis........................................................................................................ 195 Promesses dachat et de ventes .................................................................................................................. 196 volution du capital jusqu la date du prsent document de rfrence .................................................... 196
6

21.1.8 21.2 21.2.1 21.2.2 21.2.3 21.2.4 21.2.5 21.2.6

Nantissement ............................................................................................................................................. 198 ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS .................................................................................................. 198 Objet social (article 4 des statuts) .............................................................................................................. 198 Organes de direction dadministration, de surveillance et de direction gnrale (articles 14 24 des statuts) ....................................................................................................................................................... 198 Droits et obligations attachs aux actions (article 12 des statuts) .............................................................. 199 Droits et obligations attachs aux actions et modifications y affrentes ................................................... 199 Assembles gnrales (articles 26 34 des statuts) ................................................................................... 199 Franchissement de seuil statutaire (article 11 des statuts) ......................................................................... 200 CONTRATS IMPORTANTS ................................................................................................ 201 INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DCLARATIONS DEXPERTS ET DCLARATION DINTRTS..................................................................................... 202 DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC ..................................................................... 203 INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS ............................................................. 204 RAPPORT DU PRSIDENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE SUR LA COMPOSITION, LES CONDITIONS DE PRPARATION ET DORGANISATION DES TRAVAUX DU CONSEIL DE SURVEILLANCE AINSI QUE LES PROCDURES DE CONTRLE INTERNE ET DE GESTION DES RISQUES POUR LEXERCICE 2009 ......................................................................... 206 RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES, TABLI EN APPLICATION DE LARTICLE L. 225-235 DU CODE DE COMMERCE, SUR LE RAPPORT DU PRSIDENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE, POUR CE QUI CONCERNE LES PROCDURES DE CONTRLE INTERNE RELATIVES LLABORATION ET AU TRAITEMENT DE LINFORMATION FINANCIRE ...................................................................................... 221 IPH RGLEMENT INTRIEUR DU CONSEIL DE SURVEILLANCE ET DES COMITS ............................................................................................................................... 222 DOCUMENT DINFORMATION DE LARTICLE 222-7 DU RGLEMENT GNRAL DE LAMF .......................................................................................................... 239 HONORAIRES VERSS AUX CONTRLEURS LGAUX ........................................... 240 COURS DE BOURSE DE LACTION INNATE PHARMA DEPUIS LINTRODUCTION EN BOURSE DE LA SOCIT ....................................................... 241 .................................................................................................................................................. 242

CHAPITRE 22. CHAPITRE 23. CHAPITRE 24. CHAPITRE 25. ANNEXE 1 -

ANNEXE 2 -

ANNEXE 3 ANNEXE 4 ANNEXE 5 ANNEXE 6 LEXIQUE

BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................................................. 248

ELEMENTS CONSTITUTIFS DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL 2009

RAPPORT DE GESTION Analyse de la situation financire et du rsultat Facteurs de risques Liste des dlgations en matire daugmentation du capital de la socit mre et de lensemble consolid (art. L. 225-100 et L. 225-100-2 du Code de commerce) Informations relatives aux rachats dactions (art. L. 225-211 al.2 du Code de commerce) AUTRES ELEMENTS DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL (art. 222-3 du Rglement gnral de lAutorit des marchs financiers) Comptes annuels Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes annuels Comptes consolids Rapport des commissaires aux comptes sur les comptes consolids Honoraires des commissaires aux comptes Rapport du Prsident du Conseil de Surveillance sur les conditions de prparation et dorganisation des travaux du Conseil, les procdures de contrle interne mises en place par la Socit et les modalits particulires relatives la participation des actionnaires lassemble gnrale (art. L. 225-68 du Code de commerce) Rapport des commissaires aux comptes sur le rapport du Prsident du Conseil de Surveillance (art. L. 225-235 du Code de commerce) Liste de lensemble des informations publies par la Socit ou rendues publiques au cours des 12 derniers mois Chapitre 20.3 Chapitre 20.4 Chapitre 20.1 Chapitre 20.2 Annexe 5 Annexe 1 Chapitres 9 et 10 Chapitre 4 Chapitre 21.1.5

Chapitre 21.1.3

Annexe 2

Annexe 4

CHAPITRE 1. 1.1

PERSONNE RESPONSABLE

NOM ET FONCTION DU RESPONSABLE DU DOCUMENT DE RFRENCE

Monsieur Herv Brailly Prsident du Directoire de la Socit 1.2 ATTESTATION DU RESPONSABLE DU DOCUMENT DE RFRENCE

J'atteste, aprs avoir pris toute mesure raisonnable cet effet, que les informations contenues dans le prsent document de rfrence sont, ma connaissance, conformes la ralit et ne comportent pas d'omission de nature en altrer la porte. Jatteste, ma connaissance, que les comptes sont tablis conformment aux normes comptables applicables et donnent une image fidle du patrimoine, de la situation financire et du rsultat de la Socit et de lensemble des entreprises comprises dans la consolidation, et que les informations relevant du rapport de gestion rpertories en page 7 prsentent un tableau fidle de lvolution des affaires, des rsultats et de la situation financire de la Socit et de lensemble des entreprises comprises dans la consolidation ainsi quune description des principaux risques et incertitudes auxquels elles sont confrontes. J'ai obtenu des contrleurs lgaux des comptes une lettre de fin de travaux, dans laquelle ils indiquent avoir procd la vrification des informations portant sur la situation financire et les comptes donnes dans le prsent document de rfrence ainsi qu' la lecture d'ensemble du document de rfrence. Les comptes consolids et annuels de lexercice clos le 31 dcembre 2009 prsents dans ce document ont fait lobjet de rapports des contrleurs lgaux, figurant respectivement aux chapitres 20.2 et 20.4. Le rapport des contrleurs lgaux sur les comptes consolids contient une observation. Le Prsident du Directoire Monsieur Herv Brailly

CHAPITRE 2. 2.1

RESPONSABLE DU CONTRLE DES COMPTES

COMMISSAIRES AUX COMPTES TITULAIRES

Audit Conseil Expertise, SA Membre de PKF International Membre de la compagnie rgionale dAix en Provence 71, chemin Charmasson 13016 Marseille Nomm lors de lAssemble gnrale ordinaire du 29 juin 2000 jusqu lAssemble gnrale statuant sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2005. Ce mandat a t renouvel par lAssemble gnrale du 29 mars 2006 pour une dure de six exercices, venant expiration lissue de lAssemble gnrale ordinaire appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2011. PricewaterhouseCoopers Audit Membre de la compagnie rgionale des Commissaires aux comptes de Versailles 63, rue de Villiers 92200 Neuilly-sur-Seine Nomm lors de la consultation crite de la collectivit des associs du 18 octobre 2002 pour une dure de six exercices jusqu lAssemble gnrale statuant sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2007. Ce mandat a t confirm1 par lAssemble gnrale du 13 juin 2005 et venait expiration lissue de lAssemble gnrale ordinaire appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2007. Ce mandat a t renouvel par lAssemble gnrale du 27 juin 2008 pour une dure de six exercices, venant expiration lissue de lAssemble gnrale ordinaire appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2013. 2.2 COMMISSAIRES AUX COMPTES SUPPLANTS

Monsieur Norbert Muselier Membre de la compagnie rgionale dAix en Provence 71, Chemin Charmasson 13016 Marseille Nomm lors de lAssemble gnrale ordinaire du 29 mars 2006 pour une dure de six exercices, venant expiration lissue de lAssemble gnrale appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2011. Monsieur Etienne Boris Membre de la compagnie rgionale des Commissaires aux comptes de Versailles 63, rue de Villiers 92200 Neuilly-sur-Seine Nomm lors de lAssemble gnrale ordinaire du 27 juin 2008 pour une dure de six exercices, venant expiration lissue de lAssemble gnrale appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2013.

A loccasion de la transformation de la Socit en socit anonyme par actions. 10

CHAPITRE 3.

INFORMATIONS FINANCIRES SLECTIONNES

Le tableau ci-dessous prsente une slection de donnes financires de la Socit extraites des comptes tablis selon les normes IFRS pour chacun des exercices depuis lexercice clos au 31 dcembre 2007. Les Comptes Consolids pour lexercice clos au 31 dcembre 2009 figurent au paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence. Les Comptes Consolids pour lexercice clos au 31 dcembre 2008 et les Comptes selon les Normes IFRS 2007 sont incorpors par rfrence au prsent document de rfrence (voir le chapitre 24 du prsent document de rfrence). Par ailleurs, les donnes prsentes dans le tableau ci-dessous sont commentes aux Chapitres 9 et 10 du prsent document de rfrence.
En milliers deuros, sauf donnes par action 2007 (donnes audites) 8 688 5 602 14 290 (19 313) (4 068) (23 381) (9 091) 173 (8 918) 25 082 (0,36) 2007 Retrait(1) (donnes audites) 8 688 5 602 14 290 (19 148) (4 068) (23 216) (8 926) 173 (8 753) 25 082 (0,35) 2008 (donnes audites) 7 364 5 474 86 12 924 (18 887) (5 043) (23 930) (11 006) 1 154 (9 852) 25 665 (0,38) 2008 Retrait(1) (donnes audites) 7 364 5 474 86 12 924 (20 897) (5 043) (25 940) (13 016) 1 154 (11 862) 25 665 (0,46) 2009 (donnes audites) 3 243 4 407 65 7 716 (18 032) (5 219) (23 251) (15 535) 910 (14 626) 26 299 (0,56)

Revenus des accords de collaboration et de licence Financements publics des dpenses de recherche Prestations de services accessoires Produits oprationnels Dpenses de recherche et dveloppement Frais gnraux Charges oprationnelles nettes Rsultat oprationnel (perte) Produits financiers nets Rsultat net (perte) Nombre dactions en circulation Nombre moyen dactions en circulation (en milliers) Rsultat net par action (en euros par action) Perte nette par action (base non dilue) lments du bilan Trsorerie et instruments financiers courants(2) Total de lactif Total des capitaux propres Total des dettes financires Trsorerie nette (Trsorerie et instruments financiers courants Total des dettes financires)(2) lments du tableau des flux de trsorerie Variations du fonds de roulement Trsorerie nette provenant des / (absorbe par les) oprations Trsorerie nette dgage / (absorbe) par les activits dinvestissement Trsorerie nette provenant des activits de financement Augmentation (diminution) de la trsorerie et des quivalents de trsorerie Trsorerie et quivalents de trsorerie louverture Trsorerie et quivalents de trsorerie la clture *

50 783 63 153 49 606 3 647 47 136

50 783 61 588 48 041 3 647 47 136

33 832 60 862 41 341 8 534 25 298

33 832 57 288 37 767 8 534 25 298

49 194 64 219 47 122 8 277 40 917

(2 272) (9 282) 4 974 631 (3 677) 6 159 2 482

(2 438) (9 282) 4 974 631 (3 677) 6 159 2 482

(7 629) (14 741) 22 521 623 8 403 2 482 10 885

(5 619) (14 741) 22 521 623 8 403 2 482 10 885

6 778 (5 936) 18 940 22 559 35 563 10 885 46 448

* Ne tient pas compte des instruments financiers courants reprsentant respectivement 48 301 milliers deuros, 22 947 milliers deuros et 2 746 milliers deuros aux 31 dcembre 2007, 2008 et 2009. (1) Suite lamendement de IAS 38, Actifs incorporels, la Socit a chang sa mthode comptable de comptabilisation des achats de fournitures et petits matriels consommables utiliss pour ses activits de recherche. Ce changement de mthode comptable a t appliqu aux priodes comparables 2007 et 2008 comme si cette mthode rvis avait toujours t applique ( Retraitement IAS 38 ). (2) La Trsorerie et instruments financiers courants et la Trsorerie nette (dfinie comme trsorerie et instruments financiers courants diminue des dettes financires) ne sont pas des mesures comptables dfinies par les IFRS.

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CHAPITRE 4.

FACTEURS DE RISQUES

Nous exerons notre activit dans un environnement volutif comportant de nombreux risques dont certains chappent notre contrle. Les investisseurs, avant de procder la souscription ou lacquisition dactions de la Socit, sont invits examiner lensemble des informations contenues dans le prsent document de rfrence, y compris les risques dcrits ci-dessous. Ces risques sont, la date du prsent document de rfrence, ceux que la Socit estime comme tant susceptibles davoir un effet dfavorable significatif sur la Socit, son activit, ses perspectives, sa situation financire, ses rsultats et son dveloppement et quelle estime comme importants pour une prise de dcision dinvestissement. Lattention des investisseurs est toutefois attire sur le fait que la liste des risques prsente au prsent Chapitre 4 nest pas exhaustive et que dautres risques, inconnus ou dont la ralisation nest pas considre, la date du prsent document de rfrence, comme susceptible davoir un effet dfavorable significatif sur la Socit, son activit, ses perspectives, sa situation financire, ses rsultats et son dveloppement, peuvent exister ou pourraient survenir. Afin didentifier et dvaluer les risques qui pourraient avoir un effet dfavorable significatif sur son activit, sa situation financire ou ses rsultats (ou sur sa capacit raliser ses objectifs), la Socit a mis en place en 2007 une cartographie des risques, permettant dans un premier temps didentifier les risques potentiels et dvaluer leur probabilit de survenance ainsi que leur impact et, dans un deuxime temps, didentifier et dvaluer lefficacit des actions de matrise de ces risques. Ladquation entre les risques et les actions de matrise permet thoriquement de dterminer un niveau de risque rsiduel. La cartographie des risques est un outil de pilotage. Elle est rvise annuellement. A cette occasion, lensemble des risques bruts et des actions de matrise sont revus et rvalus. Ce travail permet de donner une image fidle de lenvironnement de risques affectant la Socit et de dfinir le plan dactions en matire de gestion des risques pour lanne venir. Le travail de dtail effectu sur la macro-cartographie des risques affectant la Socit nous a permis de synthtiser les principaux risques et de les rassembler dans les familles de risques ci-dessous exposes. 4.1 RISQUES STRATGIQUES

Les principaux risques stratgiques sont les suivants : Risque de dpendance vis--vis de nos deux produits les plus avancs A la date du prsent document de rfrence, nos deux produits les plus avancs dans le processus de dveloppement sont les candidat-mdicaments IPH 1101 et IPH 2101 (voir paragraphes 6.5.1.3.1 et 6.5.2.2.1 du prsent document de rfrence). Le dveloppement de ces deux candidat-mdicaments a exig des investissements considrables en temps et en ressources financires ainsi que limplication dun personnel trs qualifi. Ces investissements devront tre poursuivis. Notre futur succs et notre capacit gnrer des revenus long terme dpendront de la russite technique et commerciale de ces deux produits les plus avancs et notamment de la survenance de nombreux facteurs, tels que :

la russite et le lancement futur des programmes cliniques de nos candidat-mdicaments; la mise en place de partenariat et/ou daccords de licence ; lAMM accorde par les autorits rglementaires ; le succs du lancement commercial ; la production lchelle industrielle et en quantits suffisantes de lots pharmaceutiques de qualit constante et reproductible ; et lacceptation de nos produits par la communaut mdicale, les prescripteurs de soins et les tiers payants (tels que les systmes de scurit sociale).

Si nous ne parvenions pas dvelopper et in fine commercialiser nos deux produits les plus avancs et si nous narrivions pas, en parallle, diminuer notre dpendance vis--vis de ces deux produits, notre activit, nos

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perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement pourraient tre significativement affects. Nous jugeons notre dpendance vis--vis de ces produits comme significative. Notre stratgie de partenariat et de croissance vise notamment rduire cette dpendance. Risques lis au retard et larrt du dveloppement dun ou de plusieurs de nos produits, la non matrise de la planification et de son suivi Nous sommes une socit biopharmaceutique spcialise en immunologie. A ce jour, nous dveloppons plusieurs candidat-mdicaments innovants dimmunothrapie ciblant notamment des cellules de limmunit inne (voir chapitre 6). Nos candidat-mdicaments sont diffrentes phases de dveloppement. Le dveloppement dun candidat-mdicament est un processus en plusieurs phases, long, coteux et incertain, dont lobjectif est de dmontrer le bnfice thrapeutique apport par ce candidat-mdicament dans une ou plusieurs indications. Nous pourrions tre dans lincapacit de dmontrer la bonne tolrance ou lefficacit dun ou plusieurs de nos produits au stade pr-clinique ou au stade clinique. Tout retard dans le dveloppement pr-clinique dun candidat entranerait un retard dans linitiation du dveloppement clinique de ce candidat. Un chec dans le dveloppement pr-clinique dun candidat entranerait un abandon du dveloppement de ce candidat. Tout chec aux diffrents stades cliniques pour une indication donne pourrait retarder le dveloppement, la production et la commercialisation du produit voire entraner larrt de son dveloppement. Si nous tions dans lincapacit de dmontrer un bnfice thrapeutique pour lensemble des produits dune classe en dveloppement, nous pourrions tre amens stopper tout dveloppement pour cette classe. Si nos produits se rvlaient inefficaces, ou sils entranaient des effets secondaires inacceptables, il nous serait impossible de les commercialiser, ce qui pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Le risque li lchec du dveloppement de nos produits est hautement li au stade de maturit du candidatmdicament. tant donn la relative prcocit de notre portefeuille de candidat-mdicaments, nous estimons quil existe un risque non ngligeable que certains dentre eux natteignent pas le stade de lAMM. Risques lis la recherche et la dpendance vis--vis de partenariats actuels et futurs Afin de dvelopper et de commercialiser des produits, nous cherchons conclure et avons conclu des accords de collaboration, de recherche et de licence avec des socits pharmaceutiques pouvant nous assister dans le dveloppement des candidat-mdicaments de la Socit et son financement et avec des socits ou entits, notamment des institutions acadmiques, pour participer nos recherches et partager des lments de proprit intellectuelle. Ces accords sont ncessaires pour la recherche, le dveloppement pr-clinique et clinique, la fabrication et la commercialisation de nos produits. Nous pourrions ne pas russir conclure de tels accords ou nos partenaires pourraient dcider de se retirer de nos accords, par exemple parce quils ont dcid de ne plus poursuivre leurs activits dans le domaine concern, comme cela a t le cas avec Novo Nordisk A/S (voir paragraphe 6.5.8.1 ci-dessous). De plus, nos accords de collaboration, de recherche et de licence existants et futurs pourraient ne pas porter leurs fruits. Si nous tions dans lincapacit de conclure de nouveaux accords ou de maintenir en vigueur nos accords de collaboration, de recherche et de licence existants, nous pourrions tre amens tudier des conditions de dveloppement alternatives, ce qui pourrait freiner voire limiter notre croissance. Nous ne pouvons contrler ni limportance ni le calendrier des ressources que nos partenaires existants ou futurs consacreront la recherche, au dveloppement pr-clinique et clinique, la fabrication et la commercialisation de nos produits. Ces partenaires pourraient ne pas remplir leurs obligations comme nous lavions anticip. Cest pourquoi nous pourrions tre confronts des retards significatifs ou ne pas russir introduire nos produits sur certains marchs. Par ailleurs, bien que nous cherchions inclure des clauses de non-concurrence dans nos accords de collaboration, de recherche et de licence, ces restrictions pourraient ne pas nous offrir une protection suffisante. Nos partenaires pourraient poursuivre des technologies alternatives et concurrentielles, seuls ou en collaboration avec dautres. Nos droits, dans le cadre des contrats de collaboration, de recherche et de licence existants, pourraient expirer ou tre rsilis des priodes critiques. De plus, nous pourrions ne pas tre en mesure dobtenir des licences sur dautres droits dont nous pourrions avoir besoin. Si nous ne sommes pas en mesure dobtenir de tels droits ou licences, ou de les conserver, nous devrons chercher dautres alternatives ou dvelopper les produits ncessaires par nous-mmes afin dviter de contrefaire des brevets ou des technologies appartenant des tiers. Ces alternatives pourraient ne pas exister ou pourraient augmenter de faon significative nos cots ainsi que la dure de dveloppement de nos produits.

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Pour mener bien certaines tches trs spcifiques dans le cadre de la recherche et du dveloppement de nos produits, nous nous reposons sur un rseau de collaborateurs scientifiques extrieurs, y compris des chercheurs rattachs des institutions acadmiques. Pour construire et maintenir un tel rseau des conditions acceptables, nous sommes confronts une concurrence intense. Ces collaborateurs extrieurs peuvent mettre fin, tout moment, leurs engagements. Nous nexerons quun contrle limit sur leurs activits. Nous pourrions ne pas parvenir obtenir des conditions acceptables les droits de proprit intellectuelle sur les inventions vises par les contrats de collaboration, de recherche et de licence. De plus, ces collaborateurs scientifiques pourraient revendiquer des droits de proprit intellectuelle ou dautres droits au del des dispositions contractuelles. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Historique des pertes oprationnelles Risques lis aux pertes prvisionnelles Depuis le dbut de nos activits en 1999, nous avons enregistr des pertes oprationnelles. Au 31 dcembre 2009, les pertes nettes cumules slevaient 63,2 millions deuros y compris une perte nette de 14,6 millions deuros au titre de lexercice clos au 31 dcembre 2009. Ces pertes rsultent principalement des investissements significatifs dans des frais de recherche et dans des cots de dveloppement pour la ralisation des tudes pr-cliniques et dessais cliniques de nos candidat-mdicaments. Nous prvoyons de nouvelles pertes oprationnelles substantielles pour les prochaines annes, au fur et mesure que nos activits de recherche et dveloppement se poursuivront, et en particulier du fait :

du passage de certains de nos produits du stade de dveloppement pr-clinique celui de dveloppement clinique ; de laccroissement des exigences rglementaires pour la fabrication et les essais de produits en phase dj avance de dveloppement ; du paiement de droits affrents au dpt de demandes dAMM auprs des instances rglementaires ; de laccroissement de notre portefeuille de produits par lajout de nouveaux produits pour de futurs dveloppements ; de laugmentation des dpenses lies aux demandes de brevets et dentretien de nos brevets ; du versement des paiements dtapes des tiers qui nous auront dj licenci leurs technologies ; du dveloppement de nos activits de recherche et dveloppement et de lachat de nouvelles technologies, produits ou licences ; du recrutement, le cas chant, de forces de vente pour la commercialisation de nos produits ; et du dveloppement de nos activits en dehors de France.

A la date du prsent document de rfrence, aucun de nos produits na gnr de chiffre daffaires provenant de sa mise sur le march. Notre rentabilit dpendra de notre capacit, seule ou avec dautres partenaires, dvelopper, produire et commercialiser avec succs nos produits. Nous prvoyons que nos seules sources de produits pour les quatre cinq prochaines annes seront :

les paiements effectus par nos partenaires ; les subventions publiques et remboursements de crdits dimpt ; et les produits du placement de notre trsorerie et de nos instruments financiers courants.

Linterruption de lune de ces sources de revenus pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement.

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Risques lis au besoin de financement de lactivit Nous avons ralis dimportants investissements depuis le dbut de notre activit en 1999. Nos dpenses oprationnelles se sont respectivement levs 25,9 millions deuros et 23,3 millions deuros pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009 et ce en labsence de revenus rcurrents. Bien que nous considrions que la trsorerie et les instruments financiers courants dont nous disposons aujourdhui sont suffisants pour satisfaire nos besoins en capitaux jusquen 2012, la suite de laugmentation de capital rserve catgories dinvestisseurs ralise fin 2009, il se peut que nous nous trouvions dans lincapacit dauto-financer notre croissance plus long terme, ce qui nous conduirait rechercher dautres sources de financement, en particulier par le biais de nouvelles augmentations de capital ou de partenariats industriels et commerciaux. Nos besoins futurs en capitaux dpendront de nombreux facteurs, tels que :

des cots plus levs et des progrs plus lents que ceux escompts pour nos programmes de recherche et dveloppement ; des cots plus levs et des dlais plus longs que ceux escompts pour lobtention des autorisations rglementaires, y compris le temps de prparation des dossiers de demande auprs des instances rglementaires ; des cots de prparation, de dpt, de dfense et de maintenance de nos brevets et autres droits de proprit intellectuelle ; des cots pour rpondre aux dveloppements technologiques et du march, pour conclure, dans les dlais envisags et maintenir en vigueur des accords de collaboration et pour assurer la fabrication et la commercialisation efficaces de nos produits ; et des opportunits nouvelles de dveloppement de nouveaux produits prometteurs ou dacquisition de technologies, de produits ou de socits.

Il se peut que nous ne parvenions pas lever des fonds suffisants des conditions acceptables, voire ne pas lever de fonds du tout, lorsque nous en aurons besoin. Si les fonds ncessaires ne sont pas disponibles, nous pourrions devoir :

retarder, rduire voire supprimer des programmes de recherche et dveloppement ; rduire nos effectifs ou fermer certains de nos sites ; obtenir des fonds par le biais daccords de partenariat qui pourraient nous forcer renoncer des droits sur certaines de nos technologies ou de nos produits, droits auxquels nous naurions pas renonc dans un contexte diffrent ; acqurir des licences ou conclure de nouveaux accords de collaboration qui pourraient tre moins attrayants pour nous que ceux quil aurait t possible dobtenir dans un contexte diffrent ; ou envisager des cessions dactifs, voire un rapprochement avec une autre socit.

De plus, dans la mesure o nous pourrions lever des capitaux par mission dactions nouvelles, la participation de nos actionnaires dans notre Socit pourrait tre dilue. Le financement par endettement, dans la mesure o il serait disponible, pourrait aussi comprendre des conditions restrictives. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement, ainsi que sur la situation de nos actionnaires. Nous intgrons le risque de financement et des incertitudes actuelles en matire de leve des capitaux sur les marchs financiers dans nos problmatiques de gestion. Compte-tenu de notre relative dpendance au financement par le capital, nous considrons comme leve notre dpendance lenvironnement conomique et boursier. Risques lis notre environnement concurrentiel Le march pharmaceutique se caractrise par lvolution rapide des technologies, la prdominance de produits protgs par des droits de proprit intellectuelle et une concurrence intense. De nombreuses structures, laboratoires
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pharmaceutiques, socits de biotechnologie, institutions acadmiques et autres organismes de recherche, sont activement engags dans la dcouverte, la recherche, le dveloppement et la commercialisation de mdicaments, dont des produits dimmunothrapie. Laxe thrapeutique principal de la Socit pour le dveloppement en propre de ses candidats est le cancer. Si nous obtenons lAMM de lun de nos produits, il pourrait entrer en concurrence avec un certain nombre de thrapies tablies. Ce produit pourrait aussi concurrencer un certain nombre de thrapies innovantes en cours de dveloppement ou rcemment commercialises, telles que les thrapies cibles, les anticorps monoclonaux, les vaccins anti-cancer, la thrapie cellulaire, la thrapie gnique, les inhibiteurs de langiognse et les inhibiteurs de la transduction du signal. Un grand nombre de nos concurrents dveloppant des thrapies anti-cancer bnficient de ressources et dune exprience en matire de gestion, de recherche, daccs aux patients dans les essais cliniques, de fabrication et de commercialisation beaucoup plus importantes que les ntres. En particulier, les grands laboratoires pharmaceutiques, tels que Roche, Novartis, Bayer ou Pfizer, ont une bien plus grande exprience que nous de la conduite des essais cliniques et de lobtention des autorisations rglementaires. Des socits plus petites ou plus jeunes, surtout dans le domaine de limmunothrapie, peuvent galement se rvler tre des concurrents non ngligeables. Toutes ces socits sont galement susceptibles de nous concurrencer pour acqurir des droits sur des produits prometteurs, ainsi que sur dautres technologies complmentaires. Enfin, nous ne pouvons garantir que nos produits :

obtiennent les autorisations rglementaires, soient protgs par des brevets ou soient mis sur le march plus rapidement que ceux de nos concurrents ; restent concurrentiels face dautres produits dvelopps par nos concurrents et qui savreraient plus srs, plus efficaces ou moins coteux ; restent concurrentiels face aux produits de concurrents, plus efficaces dans leur production et leur commercialisation ; soient un succs commercial ; ou ne soient pas rendus obsoltes ou non rentables par les progrs technologiques ou dautres thrapies dveloppes par nos concurrents.

De tels vnements pourraient avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Plus gnralement, la stratgie de la Socit passe par la conclusion de partenariats avec dautres organismes, notamment des laboratoires pharmaceutiques pour le dveloppement, lenregistrement et la commercialisation de candidat-mdicaments, et des organismes de recherche ou dautres laboratoires pour laccs des technologies et des cibles innovantes. Il existe une forte pression concurrentielle pour la conclusion de tels partenariats. Nous estimons que le risque concurrentiel est lev pour notre activit, en particulier compte tenu de la taille de certains de nos concurrents potentiels. La problmatique concurrentielle est intgre dans les choix de dveloppement de la Socit. Nous analysons ainsi en permanence le march et les candidats-mdicaments en dveloppement notamment en recueillant lopinion dexperts dans notre secteur. Risques lis lintgration des ventuelles acquisitions de produits ou de socits Notre stratgie implique la poursuite de la croissance de nos activits galement en externe, grce des acquisitions slectives, en Europe et ailleurs, de socits, de produits ou de technologies complmentaires. La mise en uvre de cette stratgie dpend, en partie, de notre capacit raliser ces acquisitions des conditions satisfaisantes et les intgrer dans nos oprations ou notre technologie. La mise en uvre dune stratgie de poursuite dopportunits de croissance externe pourrait imposer des contraintes importantes notre management, nos systmes de gestion et dexploitation. Nous pourrions galement prouver des difficults intgrer ces acquisitions dans nos propres oprations. Par ailleurs, nous pourrions avoir financer de telles acquisitions en contractant des emprunts, ou en mettant des titres de capital, ce qui pourrait nous imposer certaines restrictions ou avoir un impact dilutif pour nos actionnaires. Notre incapacit intgrer de telles acquisitions pourraient avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement.

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Risques lis une protection incertaine des brevets et autres droits de proprit intellectuelle Il est important pour la russite de notre activit, que nous-mmes ainsi que nos concdants et concessionnaires de licences, soyons en mesure dobtenir, de maintenir et de faire respecter nos brevets et nos droits de proprit intellectuelle en Europe, aux tats-Unis et dans dautres pays. Il ne peut tre exclu que :

nous narrivions pas dvelopper de nouvelles inventions qui soient brevetables ; les brevets pour lesquels des demandes sont en cours dexamen, y compris certains brevets importants dans plusieurs juridictions, ne soient pas dlivrs ; les brevets accords ou licencis nos partenaires ou nous-mmes soient contests, rputs non valables, ou que nous ne puissions les faire respecter ; ltendue de la protection confre par un brevet soit insuffisante pour nous protger des concurrents ; ou des tiers revendiquent des droits sur des brevets ou dautres droits de proprit intellectuelle que nous dtenons en propre ou sur lesquels nous bnficions dune licence.

La dlivrance dun brevet ne garantit pas sa validit ou son applicabilit et des tiers peuvent mettre en doute ces deux aspects. La dlivrance et lapplicabilit dun brevet dans le domaine des biotechnologies sont hautement incertaines et soulvent des questions juridiques et scientifiques complexes. Jusquici, aucune politique uniforme na merg au niveau mondial en termes de contenu des brevets octroys dans le domaine des biotechnologies et dtendue des revendications autorises. Une action en justice pourrait savrer ncessaire pour faire respecter nos droits de proprit intellectuelle, protger nos secrets commerciaux ou dterminer la validit et ltendue de nos droits de proprit intellectuelle. Tout litige pourrait entraner des dpenses considrables, rduire nos bnfices et ne pas nous apporter la protection recherche. Nos concurrents pourraient contester avec succs nos brevets, quils nous aient ts dlivrs ou licencis, devant un tribunal ou dans le cadre dautres procdures, ce qui pourrait avoir pour consquence de rduire ltendue de nos brevets. De plus, ces brevets pourraient tre contrefaits ou contourns avec succs grce des innovations. Certains de nos brevets et demandes de brevet sont conjointement dtenus par nos partenaires et nous-mmes. Dans de nombreux pays, les brevets conjoints peuvent tre pleinement exploits par les deux propritaires. En labsence daccord spcifique, nos partenaires pourraient utiliser ces brevets conjoints pour nous concurrencer ou accorder une licence des concurrents. En outre, les copropritaires pourraient ne pas cooprer avec nous pour faire respecter ou dfendre un brevet conjoint lorsque cest ncessaire pour protger nos droits. La survenance de lun de ces lments concernant lun de nos brevets ou droits de proprit intellectuelle pourrait avoir un effet dfavorable sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Ces risques sont dautant plus levs pour notre Socit compte tenu de nos capacits financires et humaines limites. Risques spcifiques lis des brevets et des droits de proprit intellectuelle dtenus par des tiers Lessor de lindustrie des biotechnologies et la multiplication du nombre de brevets dlivrs augmentent le risque que des tiers considrent que nos produits ou nos technologies enfreignent leurs droits de proprit intellectuelle. En gnral, les demandes de brevet ne sont publies que 18 mois aprs la date des demandes de priorit. Aux tats-Unis, certaines demandes de brevet ne sont pas publies avant la dlivrance du brevet lui-mme. Par ailleurs, toujours aux tats-Unis, les brevets peuvent tre accords sur la base de leur date dinvention, ce qui nentrane pas toujours la dlivrance dun brevet la partie qui a t la premire dposer la demande. Les dcouvertes ne font parfois lobjet dune publication ou dune demande de brevet que des mois, voire souvent des annes plus tard. Cest pourquoi, nous ne pouvons tre certains que des tiers nont pas t les premiers inventer des produits ou dposer des demandes de brevet relatives des inventions galement couvertes par nos propres demandes de brevet ou celles de nos partenaires. Dans un tel cas, nous pourrions avoir besoin dobtenir des licences sur les brevets de ces tiers (licences qui pourraient ne pas tre obtenues des conditions raisonnables, voire pas du tout), cesser la production et la commercialisation de certaines lignes de produits ou dvelopper des technologies alternatives. Tout litige ou revendication intent contre nous, quel quen soit lissue, pourrait entraner des cots substantiels et compromettre notre rputation. Certains de nos concurrents disposant de ressources plus importantes que les ntres pourraient tre capables de mieux supporter que nous les cots dune procdure complexe. Tout litige de ce type pourrait gravement affecter notre facult poursuivre notre activit. Plus spcifiquement, des litiges sur la proprit intellectuelle pourraient nous obliger :

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cesser de vendre ou utiliser lun quelconque de nos produits qui dpendrait de la proprit intellectuelle conteste, ce qui pourrait rduire nos revenus ; obtenir une licence de la part du dtenteur des droits de proprit intellectuelle, licence qui pourrait ne pas tre obtenue des conditions raisonnables, voire pas du tout.

Risques lis lincapacit de protger la confidentialit de nos informations et de notre savoir-faire Nous fournissons parfois des informations et des matriaux des chercheurs dinstitutions acadmiques ainsi qu dautres entits publiques ou prives qui nous demandons de conduire certains tests. Dans les deux cas, nous nous appuyons sur la signature daccords de confidentialit. Notre activit dpend galement de technologies, procds, savoir-faire et donnes propres non brevets que nous considrons comme des secrets commerciaux et que nous protgeons en partie par des accords de confidentialit avec nos employs, nos consultants et certains sous-traitants. Il ne peut tre exclu que ces accords ou autres modes de protection des secrets commerciaux nassurent pas la protection recherche ou soient viols, que nous nayons pas de solutions appropries contre de telles violations, ou que nos secrets commerciaux soient divulgus nos concurrents ou dvelopps indpendamment par eux. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Risques lis lutilisation de notre marque par des tiers Notre marque est un lment important de lidentit de la Socit et de ses produits. Quand bien mme les principaux lments de notre marque ont t dposs en France et en Europe et sont enregistrs aux tats-Unis, dautres socits du secteur pharmaceutique pourraient utiliser ou tenter dutiliser des lments de cette marque, et crer ainsi une confusion dans lesprit des tiers (voir paragraphe 11.2 du prsent document de rfrence). Nous pourrions alors tre obligs de reconcevoir ou de renommer nos produits afin dviter dempiter sur les droits de proprit intellectuelle de tiers, ce qui pourrait savrer impossible, ou tre coteux en termes de temps et de ressources financires, et pourrait donc faire obstacle nos efforts de commercialisation. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. 4.2 AUTRES RISQUES OPRATIONNELS

Outre les risques lis au retard et arrt du dveloppement de nos candidat-mdicaments, dcrits ci-dessus, les principaux risques oprationnels sont les suivants : Risques spcifiques lis aux tudes pr-cliniques et aux essais cliniques Notre capacit effectuer des choix stratgiques et scientifiques judicieux tels que le choix dun candidatmdicament aux passages des bornes de dveloppement, le choix dune indication pour un candidat mdicament donn ou bien encore le choix dun partenaire est primordiale pour assurer la poursuite des activits de la Socit. Lorganisation des diffrents organes de Direction et des dpartements de la Socit, ainsi que lappel des expertises externes visent limiter le risque et donc optimiser la prise de dcision. Nous ralisons des tudes pr-cliniques et des essais cliniques complets sur lhomme et devons assurer la qualit pharmaceutique de nos produits ainsi que dmontrer leur scurit demploi et leur efficacit dans les indications vises. Chaque essai clinique chez lhomme fait lobjet dune autorisation pralable et/ou dun contrle a posteriori et lensemble des donnes de dveloppement est valu par les autorits rglementaires comptentes. Ces autorits rglementaires pourraient nous empcher dentreprendre des essais cliniques ou de poursuivre des dveloppements cliniques sil est avr que les donnes prsentes nont pas t produites en conformit avec la rglementation applicable ou si elles considrent que le rapport entre les bnfices escompts du produit et ses risques ventuels nest pas suffisant pour justifier lessai. De plus, nous pourrions choisir, ou les autorits rglementaires pourraient nous demander, de suspendre ou de mettre fin des essais cliniques si les patients taient exposs des risques imprvus et graves. Des dcs et dautres vnements indsirables, lis ou non au traitement faisant lobjet de lessai, pourraient se produire et nous imposer de retarder ou dinterrompre cet essai et ainsi nous empcher de poursuivre le dveloppement de notre produit dans lindication cible voire dans dautres indications. Par ailleurs, la ralisation des essais cliniques et notre capacit recruter des patients pour effectuer ces essais dpendent de nombreux facteurs comme :

la nature de lindication cible ;


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le nombre de patients affects et ligibles au traitement ; lvolution de la pathologie des patients inclus dans les essais ; lexistence dautres essais cliniques visant la mme population ; notre capacit convaincre des investigateurs cliniques recruter des patients pour nos essais ; la possibilit de recruter et de traiter des patients sur un centre dinvestigation clinique donn ; et la disponibilit de quantits suffisantes de produit.

Pour ceux de nos essais dont tout ou partie de la ralisation est confie des sous-traitants, nous dpendons de la capacit de ces sous-traitants effectuer leurs prestations dans les conditions et les dlais convenus. Lloignement ou la distribution gographique des centres dinvestigation cliniques peut soulever des difficults oprationnelles et logistiques, ce qui pourrait entraner des cots et dlais. Les essais cliniques et pr-cliniques sont coteux. Si les rsultats de ces essais ne sont pas satisfaisants ou concluants, nous pourrions tre amens devoir choisir entre labandon du programme, entrainant la perte de linvestissement financier et en temps correspondant, ou sa poursuite, sans garantie que les dpenses supplmentaires ainsi engages permettent daboutir. De nombreuses socits pharmaceutiques ont subi dimportants revers lors dessais cliniques un stade avanc ou lors de la procdure dautorisation rglementaire, mme aprs des rsultats prometteurs. Notre incapacit raliser et achever des essais cliniques avec succs pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Bien quil sagisse de risques communs tous les acteurs de notre industrie, ils sont dautant plus significatifs pour notre Socit que ses capacits financires et humaines sont limites. Risques lis la gestion de notre croissance interne Nous prvoyons une croissance significative de notre activit sur le long terme. Nous aurons besoin de recruter du personnel et dtendre nos capacits oprationnelles, ce qui pourrait fortement mobiliser nos ressources internes. A cet effet, nous devrons notamment :

former, grer, motiver et retenir un nombre demploys croissant ; anticiper les dpenses lies cette croissance ainsi que les besoins de financement associs, anticiper la demande pour nos produits et les revenus quils sont susceptibles de gnrer ; et augmenter la taille de nos systmes informatiques oprationnels, financiers et de gestion existants.

Notre incapacit grer la croissance, ou des difficults inattendues rencontres pendant notre expansion, pourraient avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Risques de pnurie de matires premires et des matires cls ncessaires nos activits Nous sommes dpendants de tiers pour lapprovisionnement en divers matriaux, produits chimiques ou biologiques qui sont ncessaires la fabrication de nos candidat-mdicaments ou la ralisation de nos essais cliniques, comme par exemple lInterleukine-2 ( IL-2 ), produit pharmaceutique utilis en combinaison avec IPH 1101 dans nos essais cliniques. Mme si nous avons pour politique de nouer des relations contractuelles de long terme avec nos fournisseurs stratgiques, notre approvisionnement en lun quelconque de ces produits pourrait tre limit, interrompu, ou restreint. De plus, si tel tait le cas, nous pourrions ne pas tre capables de trouver dautres fournisseurs de matriaux, produits chimiques ou biologiques de qualit acceptable, dans des volumes appropris et un cot acceptable. Si nos principaux fournisseurs ou fabricants nous faisaient dfaut ou si notre approvisionnement en produits et matriaux tait rduit ou interrompu, nous pourrions ne pas tre capables de continuer de dvelopper, de produire puis de commercialiser nos produits temps et de manire concurrentielle. Nos matriaux sont soumis des exigences de fabrication strictes et des tests rigoureux. Des retards dans lachvement et la validation des

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installations et des procds de fabrication de ces matriaux chez nos fournisseurs pourraient affecter notre capacit terminer des essais cliniques et commercialiser nos produits de manire rentable et dans des dlais raisonnables. Si nous rencontrions des difficults dans lapprovisionnement de ces matriaux, produits chimiques ou biologiques, si nous ne sommes pas en mesure de maintenir nos accords de sous-traitance, de nouer de nouveaux accords, ou dobtenir les matriaux, produits chimiques ou biologiques ncessaires pour dvelopper et fabriquer nos produits dans le futur, notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement pourraient en tre significativement affects. Risques de dfaut de sous-traitance (et notamment ceux lis lexternalisation de la fabrication de nos produits) Nous recourrons de manire significative la sous-traitance dans le cadre de notre activit. Nous confions nos sous-traitants la fabrication et le dveloppement de procds complexes, lourds et qui doivent tre trs surveills. Mme si nous diversifions, dans la mesure du possible, nos sources dapprovisionnement, nous dpendons de tiers pour la fabrication de tous nos produits, et notamment dun de nos produits le plus avanc, IPH 2101. Nous pourrions tre incapables de conclure des accords de sous-traitance pour la production, le dveloppement et la future commercialisation de nos produits, ou de le faire des conditions qui seraient acceptables. Si nous sommes incapables de conclure des contrats de sous-traitance acceptables, nous ne serons pas capables de produire, dvelopper et commercialiser nos produits avec succs. De plus, la dpendance vis--vis de fabricants tiers pose des risques supplmentaires auxquels nous ne serions pas confronts si nous produisions nos produits nous-mmes, savoir :

la non-conformit de ces tiers avec les normes rglementaires et de contrle qualit ; la violation de nos accords par ces tiers ; et la rupture ou le non-renouvellement de ces accords pour des raisons chappant notre contrle.

Si des produits fabriqus par des fournisseurs tiers savraient non conformes aux normes rglementaires, des sanctions pourraient nous tre imposes. Ces sanctions pourraient inclure des amendes, des injonctions, des pnalits civiles, le refus des instances rglementaires de nous laisser procder aux essais cliniques ou daccorder lAMM de nos produits, des retards, la suspension ou le retrait des autorisations, des rvocations de licence, la saisie ou le rappel de nos produits, des restrictions oprationnelles et des poursuites pnales, toutes ces mesures pouvant avoir un impact ngatif et considrable sur notre activit. De plus, les contrats conclus avec les sous-traitants contiennent habituellement des clauses limitatives de responsabilit en leur faveur, ce qui signifie que nous pourrions ne pas obtenir de ddommagement complet des pertes ventuelles que nous risquerions de subir en cas de violation de ces engagements par les sous-traitants concerns. Dans la mesure o nous changerions de fabricants pour nos produits, il nous serait demand de procder la revalidation du procd et des procdures de fabrication en conformit avec les normes de Bonnes Pratiques de Fabrication ( BPF ) en vigueur. Cette revalidation pourrait tre coteuse, consommatrice de temps et pourrait requrir lattention de nos personnels les plus qualifis. Si la revalidation tait refuse, nous pourrions tre forcs de chercher un autre fournisseur, ce qui pourrait retarder la production, le dveloppement et la commercialisation de nos produits et accrotre les cots de fabrication de ces produits. Il nous faudrait galement dmontrer, par des tudes pr-cliniques, que nos produits, tels quils sont produits par les nouveaux fabricants, sont comparables ceux utiliss dans nos essais cliniques les plus avancs. De nouvelles tudes cliniques pourraient galement tre requises si les tudes pr-cliniques ne parvenaient pas dmontrer pleinement la similitude du produit. De tels vnements pourraient avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Risques lis notre exprience limite en vente, marketing et distribution Nous manquons dexprience dans les domaines de la vente, du marketing et de la distribution. Nous devrons, moyen terme, dvelopper notre propre capacit de marketing et de vente, soit seuls, soit avec des partenaires stratgiques. Dans le cadre de notre stratgie, nous pourrions donc tre amens rechercher des partenaires pour le dveloppement clinique et la commercialisation de certains autres de nos produits. Si nous mettons en place notre propre infrastructure de vente et de marketing, nous aurons besoin dengager des dpenses supplmentaires, de mobiliser des ressources de gestion, de mettre en uvre de nouvelles comptences et de prendre le temps ncessaire pour mettre en place lorganisation et la structure appropries pour supporter le produit, conformment la lgislation en vigueur et, plus gnralement, optimiser nos efforts de commercialisation. Toutefois, nous valuerions galement les avantages stratgiques et financiers dun accord avec un partenaire pour la commercialisation de ces
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produits. Il est possible que nous ne parvenions pas conclure de partenariat pour la vente et le marketing de nos produits des conditions conomiquement raisonnables ni maintenir de tels partenariats, ou commercialiser nousmmes nos produits. Par ailleurs, nos partenaires chargs de la commercialisation de certains de nos produits pourraient galement rencontrer des difficults lorsque ces produits couvrent des domaines o leur exprience commerciale est plus limite. De tels vnements pourraient avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Risques lis notre systme dinformation Les principaux risques de notre systme dinformation sont lis la scurit et la disponibilit du systme, ainsi qu lintgrit et la confidentialit des donnes. Une politique de scurit a t dfinie et vise scuriser les diffrents accs aux rseaux externe et local, ainsi quaux applications. Cette politique contribue galement assurer la confidentialit des donnes. De plus, un code thique prcise les rgles de confidentialit auxquelles sont soumis les salaris. Enfin, au cours de lanne 2010, une charte informatique sera mise en place. Lindisponiblit du systme reprsente galement un risque pour lactivit de la Socit, afin de complter les dispositions dores et dj mises en place, dans le cadre de la procdure de gestion de crise , un plan de reprise dactivit sera mis en place au cours de lanne 2010. Enfin, afin de prserver lintgrit des donnes, des procdures de sauvegarde et darchivage ont t mises en place et sont revues rgulirement. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. 4.3 AUTRES RISQUES FINANCIERS

Outre les risques lis aux pertes prvisionnelles et au financement de notre activit, dcrits ci-dessus, les principaux risques financiers sont les suivants : Risques lis laccs aux subventions publiques et au crdit dimpt recherche Depuis le dbut de nos activits en 1999, nous avons bnfici de financements publics de dpenses de recherche, et notamment du crdit dimpt recherche franais, pour financer nos activits. Nos produits oprationnels lis aux financements publics de recherche se sont respectivement levs 5,5 millions deuros et 4,4 millions deuros pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. Le crdit dimpt recherche sest respectivement levs 4,5 millions deuros et 3,8 millions deuros pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. La crance sur ltat au titre du crdit dimpt recherche slevait 3,8 millions deuros au 31 dcembre 2009. Le crdit dimpt recherche est une source importante de financement. Cette source pourrait tre remise en cause par un changement de rglementation ou par une vrification des services fiscaux alors mme que la socit se conforme aux exigences de documentation et dligibilit des dpenses. Risques lis au rendement des instruments financiers Notre exposition aux variations de taux dintrts concerne principalement deux lments du bilan : la trsorerie et les instruments financiers courants. Il sagt, de part la nature de notre activit et notre stade de maturit, des principaux lments tangibles de notre patrimoine ce jour. Ces derniers sont composs de SICAV montaires et fonds communs de placement montaire, cest--dire des valeurs mobilires de placement assimilables des instruments taux variable. Ces instruments sont acquis auprs de plusieurs tablissements bancaires de premier rang, ce qui permet la Socit de diversifier son risque de signature . Les variations de taux dintrts ont une incidence directe sur le rendement de notre trsorerie et des instruments financiers courants et donc sur les produits financiers (voir paragraphe 9.1.2.1, et notes 3 et 5 du paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence). Notre politique en matire de placement de notre trsorerie a toujours t de privilgier les placements sans risque en capital pour notre trsorerie et les instruments financiers courants dans lesquels nous investissons. Cette politique est dcrite dans les annexes aux Comptes Consolids pour lexercice clos le 31 dcembre 2009 et qui figurent au paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence. Risque de change Nous sommes aujourdhui peu exposs au risque de change du dollar U.S. par rapport leuro, car pour les trois derniers exercices, nos revenus ont t verss en euros et la majeure partie de nos dpenses a t facture en euros

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(voir paragraphe 9.2 du prsent document de rfrence). Cette situation pourrait toutefois changer si nous dveloppons nos activits aux tats-Unis, premier march mondial des thrapies anti-cancreuses. De plus, si nous russissons commercialiser des produits aux tats-Unis, nous pourrions raliser une partie de notre chiffre daffaires en dollars U.S. Nous navons encore pris aucune disposition de couverture afin de protger notre activit contre les fluctuations des taux de change. Nous suivrons lvolution de notre exposition au risque de change en fonction de lvolution de la situation de la Socit. Si nous ne parvenons pas prendre des dispositions de couverture efficaces dans le futur, nos rsultats oprationnels pourraient en tre altrs. Risque de liquidit Historiquement, nous avons financ notre croissance par un renforcement de nos fonds propres par voie daugmentations de capital (voir paragraphe 10.1.1 du prsent document de rfrence). Jusquen 2008 et le financement par location-financement de lacquisition et de la rnovation de notre sige social et de nos principaux laboratoires, nous navions pas eu recours lemprunt bancaire de faon substantielle (voir note 9 du paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence). A ce jour, nous ne sommes pas exposs des risques de liquidit rsultant de la mise en uvre de clauses de remboursement anticip demprunts bancaires. La socit a procd une revue spcifique de son risque de liquidit et elle considre tre en mesure de faire face ses chances venir. Risque de volatilit Il est probable que le cours de nos actions soit affect de manire significative par des vnements tels que des variations de nos rsultats financiers, une volution des conditions de march propres notre secteur dactivit, les annonces de nouveaux contrats, dinnovations technologiques et de collaborations par la Socit ou ses principaux concurrents, le dveloppement concernant les droits de proprit intellectuelle, y compris les brevets, lannonce de rsultats de produits en cours de dveloppement par la Socit ou ses principaux concurrents, lobtention dagrments et homologations rglementaires requis ainsi que le dveloppement, le lancement et la vente de nouveaux produits par la Socit ou ses principaux concurrents. Par ailleurs, les marchs boursiers ont connu des variations de cours significatives au cours des dernires annes et plus particulirement ces derniers mois, qui souvent ne refltaient pas les performances oprationnelles et financires des entreprises cotes. En particulier, les cours des actions de socits de biotechnologie ont t trs volatils et peuvent se montrer encore trs volatils lavenir. Les fluctuations des marchs boursiers ainsi que la conjoncture conomique peuvent affecter de manire significative le cours de nos actions. Risque de dilution Dans le cadre de notre politique de motivation de nos dirigeants, employs et consultants, nous avons depuis la cration de la Socit rgulirement attribu ou mis des options de souscription dactions, des bons de souscriptions de parts de crateurs dentreprises, des bons de souscriptions dactions et des actions gratuites. Nous pourrions procder lavenir lattribution ou lmission de nouveaux instruments donnant accs au capital. A la date du prsent document de rfrence, lexercice de lensemble des instruments de la Socit donnant accs au capital, permettrait la souscription de 1 310 758 actions nouvelles reprsentant environ 3,36% du capital social dilu (voir paragraphe 21.1.4 .4 du prsent document de rfrence). Lexercice des instruments donnant accs au capital, en circulation, ainsi que toutes attributions ou missions nouvelles entraneraient une dilution significative pour les actionnaires. Risques lis llaboration des comptes et la production dinformation financire Les risques lis llaboration des comptes et la production de donnes financires peuvent natre de diffrents types de dysfonctionnements issus des processus comptables et financiers eux-mmes, quils soient intentionnels (fraude) ou accidentels, pourraient nous conduire donner une image errone de notre situation comptable et financire. Nous pensons que lenvironnement de contrle, de la Socit que nous avons renforc et mieux formalis en 2008 et que nous continuerons amliorer lavenir, est adapt la situation actuelle de la Socit et permet de faire face ce type de risque.

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4.4

RISQUES RGLEMENTAIRES

Les principaux risques rglementaires sont les suivants : Risques lis notre environnement rglementaire A ce jour, aucun de nos produits na encore reu dAMM de la part dune agence rglementaire. Nous ne pouvons tre assurs que nous recevrons les autorisations ncessaires pour commercialiser lun de nos produits. Nos produits sont soumis de nombreuses lgislations trs rigoureuses et les exigences rglementaires applicables sont complexes, parfois difficiles appliquer et sujettes modification. LAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant ( AFSSAPS ), lEuropean Medecines Agency ( EMEA ) et la Food and Drug Administration ( FDA ), ainsi que leurs homologues dans dautres pays, rglementent, entre autres, la recherche et le dveloppement, les tests pr-cliniques, les essais cliniques, la fabrication, linnocuit, lefficacit, larchivage, ltiquetage, la commercialisation et la distribution des produits thrapeutiques. En particulier, sans lautorisation de la FDA, il nous serait impossible daccder au march amricain qui est le plus grand march pharmaceutique du monde en valeur (voir paragraphe 6.4.2 du prsent document de rfrence). Le processus rglementaire dautorisation des nouveaux produits thrapeutiques nous impose de soumettre les caractristiques dtailles du produit, celles du processus de fabrication et de contrle, ainsi que des donnes prcliniques et cliniques et toute information permettant dtablir linnocuit et lefficacit potentielle du produit pour chaque indication. Il peut aussi exiger de faon continue des tudes aprs lAMM, ainsi que des contrles sur la qualit de la fabrication. Ces dmarches rglementaires sont coteuses, peuvent prendre de nombreuses annes et leur rsultat est imprvisible. Un de nos dpartements est ddi aux problmatiques de respect de notre environnement rglementaire pour les affaires mdicales. De plus, les autorits peuvent procder des inspections afin de vrifier que le dveloppement dun candidatmdicament se droule conformment la rglementation en vigueur. Lorganisation des dpartements et plus particulirement de la veille rglementaire vise limiter le risque de ne pas respecter la rglementation et par consquent limite le risque que les autorits, lors dune inspection, identifient une non-conformit rglementaire. Cependant, mme si la Socit met tout en uvre afin de respecter la rglementation en vigueur, il se pourrait que lors dune inspection, les autorits relvent un cart rglementaire significatif, ce qui pourrait engendrer un retard ou larrt dun programme de dveloppement et voire, dans le pire des cas, entrainer la suspension des activits de la Socit. Les donnes provenant des dveloppements prcliniques et cliniques sont susceptibles de donner lieu des interprtations divergentes, ce qui pourrait retarder lobtention, restreindre ltendue de lautorisation rglementaire ou nous contraindre refaire des essais afin quils rpondent aux exigences des diffrents rgulateurs. Les exigences et les processus rglementaires varient largement dun pays lautre, de sorte que nos partenaires stratgiques ou nous-mmes pourrions ne pas tre en mesure dobtenir temps lautorisation dans chaque pays concern. Nos produits dimmunothrapie tant bass sur de nouvelles technologies en constante volution, et nayant pas t tests de manire approfondie chez lhomme, les exigences rglementaires applicables sont encore complexes, parfois difficiles appliquer et pourraient faire lobjet de modifications importantes. Des modifications de la rglementation pendant le dveloppement du produit et son examen rglementaire peuvent entraner des retards ou un refus dautorisation. En Europe, aux tats-Unis et dans dautres pays, la rglementation est susceptible :

de retarder et/ou daugmenter de manire significative le cot de dveloppement, de test, de fabrication et de commercialisation de nos produits ; de limiter les indications pour lesquelles nous serions autoriss commercialiser nos produits ; dimposer de nouvelles exigences plus strictes, de suspendre lautorisation de nos produits, dexiger larrt des essais cliniques ou celui de la commercialisation si des rsultats inattendus sont obtenus pendant des essais par dautres chercheurs sur des produits similaires aux ntres ; ou dimposer des tiquetages contraignants.

Enfin, si nous ne respections pas la lgislation et la rglementation qui rgissent nos activits, nous pourrions faire lobjet de sanctions, qui pourraient inclure un refus dautoriser des demandes en cours, des rappels de produits, des

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restrictions de vente, la suspension temporaire ou permanente de nos oprations ainsi que des poursuites civiles ou pnales. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Risques spcifiques lis lobtention dune autorisation de mise sur le march (AMM) Pour obtenir une AMM pour lun ou plusieurs de nos produits, nous, ou nos partenaires, devrons dmontrer auprs des autorits rglementaires comptentes la qualit pharmaceutique de nos produits, leur scurit demploi et leur efficacit dans les indications cibles. Mme si notre Socit nest pas immdiatement concerne par une problmatique dAMM, un dossier dAMM se construit sur toute la dure de dveloppement dun candidat-mdicament et la Socit veille respecter en permanence les bonnes pratiques afin de ne pas hypothquer ses chances dobtenir ses futures AMM dans de bonnes conditions. Notre capacit obtenir une AMM pour nos produits dpendra de plusieurs facteurs, notamment :

la possibilit de poursuivre le dveloppement de nos produits qui sont actuellement dans des phases cliniques prcoces ou de faire passer nos produits actuellement en dveloppement pr-clinique un stade clinique ; le fait que nos partenaires ou nous-mmes parvenions mener bien les essais cliniques, et dans les dlais impartis et avec les moyens humains, techniques et financiers prvus initialement ; le fait que nos produits soient approuvs ou non pour une autre indication ayant dj fait lobjet dune AMM ; et le fait que nos concurrents nannoncent pas de rsultats cliniques susceptibles de modifier les critres dvaluation utiliss par les autorits rglementaires comptentes.

Si nous nobtenons aucune AMM, nous ne pourrons pas commercialiser notre produit. En outre, notre produit pourrait ne pas obtenir une AMM sur une zone gographique donne, ce qui pourrait en restreindre significativement la commercialisation. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Risques lis lvolution des politiques de remboursement des mdicaments Si nous russissons commercialiser des produits dvelopps par nos partenaires ou nous-mmes, leur acceptation par le march dpendra, en partie, du taux auquel les caisses publiques dassurance maladie et les assureurs privs les rembourseront. Les caisses primaires dassurance maladie et autres tiers-payants chercheront limiter le cot des soins en restreignant ou en refusant de couvrir des produits et des procdures thrapeutiques coteux. Il existe actuellement peu de produits dimmunothrapie contre le cancer sur le march, de sorte que nous ne disposons que dun faible recul concernant la prise en charge potentielle de ces traitements par les assurances. Notre capacit commercialiser nos produits avec succs dpendra en partie de la fixation par les autorits publiques, les assureurs privs et dautres organismes en Europe et aux tats-Unis de taux de remboursement suffisants de nos mdicaments et des traitements qui y sont associs. Les tiers-payants remettent en cause de plus en plus frquemment les prix des produits thrapeutiques et des services mdicaux. Les mesures de matrise des cots que les prestataires de soins et les organismes de remboursement mettent en place et leffet des ventuelles rformes des systmes de sant pourraient affecter nos rsultats oprationnels de manire dfavorable. Nous pourrions ainsi ne pas obtenir de remboursement satisfaisant pour nos produits, ce qui nuirait leur acceptation par le march, auquel cas nous serions dans lincapacit de raliser un retour suffisant sur nos investissements de recherche et dveloppement. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. 4.5 RISQUES JURIDIQUES

Les principaux risques juridiques sont lis la mise en jeu de notre responsabilit du fait des produits, aux contraintes lies la lgislation et la rglementation spcifiques de notre activit ainsi quaux risques conscutifs au non respect des engagements contractuels.
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Nous sommes donc exposs des risques de mise en jeu de notre responsabilit, en particulier la responsabilit du fait des produits, lie aux essais, la fabrication et la commercialisation de produits thrapeutiques chez lhomme. Notre responsabilit peut galement tre engage au titre des essais cliniques dans le cadre de la prparation des produits thrapeutiques tests et des effets secondaires inattendus rsultant de ladministration de ces produits. Des plaintes ou des poursuites pourraient tre dposes ou engages contre nous par des patients, les agences rglementaires, des socits de biopharmaceutique et tout autre tiers utilisant ou commercialisant nos produits. Ces actions peuvent inclure des plaintes rsultant dactes de nos partenaires, licencis et sous-traitants, sur lesquels nous nexerons peu ou pas de contrle. Nous ne pouvons garantir que notre couverture dassurance actuelle soit suffisante pour rpondre aux actions en responsabilit qui pourraient tre engages contre nous. Si notre responsabilit ou celle de nos partenaires, licencis et sous-traitants tait ainsi mise en cause, si nous-mmes ou si nos partenaires, licencis et sous-traitants ntions pas en mesure dobtenir et de maintenir une couverture dassurance approprie un cot acceptable, ou de nous prmunir dune manire quelconque contre des actions en responsabilit du fait des produits, ceci aurait pour consquence daffecter gravement la commercialisation de nos produits et plus gnralement nuire nos activits, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement, la Socit pourrait faire lobjet de poursuites civiles ou pnales, limage de la Socit serait alors altre. Ainsi, la Socit Bioagency AG (avec laquelle la Socit a sign un accord de licence) a entam des poursuites contre la Socit (voir les paragraphes 6.5.8.3 et 20.9 du prsent document de rfrence). 4.6 RISQUES LIES AUX RESSOURCES HUMAINES

Risques lis la ncessit de conserver, dattirer et de retenir le personnel cl et les conseillers scientifiques Notre succs dpend largement du travail et de lexpertise des membres de notre Comit excutif et de notre personnel scientifique cl, en particulier, notre principal fondateur, Directeur Gnral et Prsident du Directoire, le Dr Herv Brailly, notre Directeur Gnral Adjoint et Directeur Scientifique, membre du Directoire, le Dr Franois Romagn, notre Directeur Gnral Adjoint et Directeur Financier, membre du Directoire, M. Stphane Boissel, notre Directeur Mdical et des Affaires Rglementaires, le Dr Patrick Squiban, notre Directeur du Business Development, Monsieur Hemanshu Shah, le Directeur de nos oprations, le Dr Jrme Tiollier. La perte de leurs comptences pourrait altrer notre capacit atteindre nos objectifs. Par ailleurs, nous aurons besoin de recruter de nouveaux membres du Comit excutif et personnels scientifiques qualifis pour la ralisation de nos essais cliniques et au fur et mesure que nous nous tendrons dans les domaines qui ncessitent un surcrot de comptences, tels que le marketing, la fabrication et les affaires rglementaires. Nous sommes en concurrence avec dautres socits, organismes de recherche et institutions acadmiques pour recruter et retenir les personnels scientifiques, techniques et de gestion hautement qualifis. Dans la mesure o cette concurrence est trs intense dans notre domaine, nous pourrions ne pas tre en mesure dattirer ou de retenir ces personnels cls et conseillers scientifiques des conditions qui soient acceptables dun point de vue conomique. Notre politique est de rduire lamplitude de ce risque par notre gestion des ressources humaines, notamment en matire de rmunration et de distribution dinstruments donnant accs au capital (stock-options et/ou actions gratuites voir les sections 17.2.3 et 21.1 du prsent document de rfrence). Cependant, notre incapacit conserver, attirer et retenir ces personnes cls pourrait nous empcher globalement datteindre nos objectifs et ainsi avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. 4.7 RISQUES RELATIFS A LHYGINE, A LA SCURIT, AUX INSTALLATIONS TECHNIQUES ET A LENVIRONNEMENT

Nos activits de recherche et dveloppement nous exposent aux risques chimiques, biologiques et radiologiques et nous contraignent des mesures de prventions et de protections des oprateurs et de gestion des dchets conformment aux rglementations en vigueur. Un Comit dhygine, scurit et conditions de travail a t constitu en fvrier 2007. Ce comit tablit le programme annuel de prvention, analyse les incidents et accidents survenus et dcide des actions correctives et prventives mettre en place. Dans nos programmes de recherche et dveloppement et nos tests pr-cliniques, nous utilisons des matires dangereuses et des matriaux biologiques, notamment des molcules radio-marques, des solvants et autres produits chimiques possiblement gnotoxiques, et manipulons du matriel gntique recombin et des organismes gntiquement modifis ainsi que des chantillons biologiques pathologiques. En consquence, dans les pays o nous oprons, nous sommes soumis des lgislations et des rglementations en matire denvironnement et de scurit rgissant lutilisation, le stockage, la manipulation, lmission et la mise au rebut des matires dangereuses, y compris les produits chimiques et biologiques et les matires radioactives. En France, nous sommes tenus de nous conformer de nombreuses dispositions lgislatives ou rglementaires nationales, rgionales et locales concernant les rayonnements et les matires dangereuses, en particulier des rglementations spcifiques concernant lutilisation,
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la manipulation ou le stockage de matires radioactives et lexposition potentielle des employs des matires et des rayonnements dangereux. Nous sommes galement soumis des rglementations concernant lutilisation et la manipulation dorganismes gntiquement modifis dans le cadre des lgislations franaise, europenne et amricaine. Nous nous conformons ces rglementations. Par exemple, les dchets biologiques et chimiques sont confis une entreprise denlvement et recyclage, avec laquelle sont conclus des contrats annuels, renouvelables par voie davenant. En cas de non-respect des rglementations en vigueur, nous serions soumis des amendes et pourrions devoir suspendre tout ou partie de nos activits. Le respect des lgislations relatives lenvironnement, la sant et la scurit, nous impose des cots complmentaires, et nous pourrions tre amens engager des dpenses significatives pour nous conformer aux lgislations et rglementations futures en matire denvironnement dans les juridictions pertinentes. La mise en conformit avec les lgislations et rglementations environnementales pourraient nous imposer dacqurir des quipements, de modifier des installations et plus gnralement dengager dautres dpenses importantes. En cas de contamination accidentelle, de blessures ou de dommages quelconques, nous pourrions tre tenus pour responsables des dommages ce qui pourrait nuire notre activit, bien que nous ayons souscrit une police dassurance couvrant certains risques inhrents celle-ci. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Un sinistre au niveau des locaux, tel que, titre dexemple, un incendie, pourrait affecter galement de faon significative notre activit. En fonction de ltendue du sinistre, des retards de dveloppement plus ou moins importants pourraient tre observs, cela pourrait aller jusqu une interruption des activits de la Socit. Afin de prvenir ce risque, un ensemble de dispositions de prvention ont t mises en place et sont rgulirement testes. De plus, dans le cadre de la procdure de gestion de crise qui a t mise en place, ce risque a fait lobjet dune analyse spcifique en vue danticiper, en fonction du sinistre, les actions mettre en place. 4.8 RISQUE DCHEC COMMERCIAL

Si nous russissons obtenir une AMM nous permettant de commercialiser nos produits, il pourrait nous falloir du temps pour gagner ladhsion de la communaut mdicale, des prescripteurs de soins et des tiers payants. Le degr dacceptation du march dpendra de plusieurs facteurs, notamment :

de la perception du bnfice thrapeutique du produit par les prescripteurs ; des dveloppements cliniques effectus aprs lAMM ; de la survenance deffets indsirables postrieurs lAMM ; de lexistence doptions thrapeutiques alternatives ; de la facilit dutilisation du produit, lie notamment au mode dadministration ; du cot du traitement ; des politiques de remboursement des gouvernements et autres tiers ; de la mise en uvre efficace dune stratgie de publication ; et du soutien dexperts reconnus.

Une mauvaise pntration du march, rsultant de lun de ces facteurs, pourrait avoir un effet dfavorable sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Ce risque ne se prsentera cependant que lorsque la Socit dbutera ses premires activits de marketing et de commercialisation. 4.9 ASSURANCES ET COUVERTURE DES RISQUES

Nos procdures internes en matire de sauvegarde et de prvention des risques, ainsi que les assurances que nous avons souscrites, constituent une rponse que nous pensons adapte aux principaux risques pouvant faire lobjet dune couverture dassurance que nous avons identifis.

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Nous avons mis en place une politique de couverture des principaux risques assurables avec des montants de garantie que nous estimons compatibles avec nos impratifs de consommation de trsorerie. Le total des primes verses au titre de lensemble des polices dassurances slevait respectivement 139 milliers deuros et 119 milliers deuros au cours des exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Compte tenu de la spcificit de nos activits - ce stade concentres sur la recherche et sur le caractre innovant de notre approche, la quantification de nos risques ventuels en labsence dune sinistralit directe ou dindicateurs de sinistralit dans notre secteur dactivit, rend difficile la dtermination dun montant de garantie, notamment en matire de responsabilit civile mais Innate Pharma estime que les polices dassurance ci-dessous couvrent de manire adapte les risques inhrents ses activits et sa politique dassurance est cohrente avec les pratiques dans son secteur dactivits. La socit nenvisage pas de difficults particulires pour conserver, lavenir, des niveaux dassurance adapts dans la limite des conditions et des capacits du march. Les polices dassurances sont souscrites auprs de compagnies bnficiant dune bonne notation financire et choisies pour leur capacit accompagner le dveloppement de la Socit. Innate Pharma estime que sa couverture dassurance et les limitations de celle-ci sont raisonnables et prudentes compte tenu de ses activits et des risques lis. Nous avons souscrit plusieurs polices dassurance dont les principales sont les suivantes :

police dite dommages aux biens qui couvre classiquement les risques dincendie, dexplosion, foudre, dommages lectriques, risques spciaux, risques informatiques, pertes de produits en chambre froide, biens en cours de transport, de vols, de bris de machines, et tous dommages autres que ceux dnomms et non exclus de nos tablissements Marseille et Lyon, avec un engagement maximum des assureurs de 19,9 millions deuros ; une police dassurance Responsabilit civile Entreprise qui couvre dune part les risques lis lexploitation pour un montant de garantie annuel de 6,1 millions deuros sous-limit 1,5 million deuros pour les dommages matriels et immatriels causs aux tiers et dautre part, les risques de responsabilit civile professionnelle pour un montant de couverture de 0,5 million deuros par anne dassurance ; police dite de stock et transit qui couvre les risques lis au transport et au stockage des produits avec un montant maximum garantie par sinistre de 2,0 millions deuros pour le stockage et de 750 milliers deuros par sinistre pour le transport.

Ces contrats ne couvrent pas nos ventuelles pertes oprationnelles. Nous estimons que le rapport cot / bnfice dune couverture des pertes oprationnelles en cas de sinistre notre stade de dveloppement, et compte tenu de labsence de chiffre daffaires sur ventes de nos produits, ne justifie pas la souscription dune telle couverture. Par ailleurs, nous avons mis en place des procdures de sauvegarde de nos matriels biologiques originaux et de nos donnes informatiques qui constituent une protection de nos principaux actifs que nous estimons adapte. Notre responsabilit du fait des essais cliniques est couverte par des contrats spcifiques, dont la tarification et les montants garantis dpendent de la rglementation locale applicable au centre dinvestigation clinique concern, comme cest le cas par exemple pour la France o le Code de la sant publique prvoit une obligation dassurance des promoteurs dessais cliniques ainsi que les conditions de cette assurance. Le montant global des primes et des garanties souscrites pour les essais dpend donc du nombre dessais, de leur localisation et du nombre prvisionnel de patients inclure dans lessai. Nous avons galement souscrit une assurance pour couvrir la responsabilit civile de nos dirigeants, lorsque celle-ci est mise en cause dans lexercice de leurs fonctions, avec un plafond annuel global garanti de 3,0 millions deuros. Nous ne pouvons garantir que nous serons toujours en mesure de conserver, et le cas chant dobtenir, des couvertures dassurance similaires un cot acceptable, ce qui pourrait nous conduire accepter des polices dassurance plus onreuses et assumer un niveau de risque plus lev. Ceci en particulier au fur et mesure que nous dveloppons notre activit. Par ailleurs, loccurrence dun ou de plusieurs sinistres importants, mmes sils sont couverts par ces polices dassurances, pourrait srieusement affecter notre activit et notre situation financire compte-tenu de linterruption de nos activits pouvant rsulter dun tel sinistre, des dlais de remboursement par les compagnies dassurance, en cas de dpassement des limites fixes dans les polices et enfin en raison du renchrissement des primes qui sen suivrait. La ralisation de lun ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet dfavorable significatif sur notre activit, nos perspectives, notre situation financire, nos rsultats et notre dveloppement. Compte tenu des perspectives de la Socit, et notamment des essais cliniques venir, tels que dcrits au paragraphe 6.5 du prsent document de rfrence, nous anticipons que le montant de nos primes dassurances continuera de crotre tout en restant peu significatif au regard du montant de nos dpenses de recherche et dveloppement, de nos pertes annuelles et de la valeur de nos actifs.

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CHAPITRE 5. 5.1 5.1.1

INFORMATION CONCERNANT LA SOCIT

HISTOIRE ET VOLUTION DE LA SOCIT Historique de la Socit

La Socit a t cre en septembre 1999 par six personnes physiques, dont Herv Brailly, actuel Prsident du Directoire, et Franois Romagn, membre du Directoire et du Comit excutif, charg de la direction scientifique. La Socit des fondateurs comprenait galement quatre scientifiques franais et italiens ayant contribu de manire importante au domaine de la biologie des lymphocytes non-conventionnels. Pendant la phase damorage, la Socit a conclu ses premiers accords de licence, de recherche et de collaboration avec des institutions acadmiques dont notamment lINSERM et lUniversit de Gnes en Italie. En avril 2000, la Socit a ralis un premier tour de table de 4,5 millions deuros auprs dinvestisseurs en capitalrisque dirig par Sofinnova Partners (Paris) et comprenant galement GIMV (Anvers) et Auriga Partners (Paris). Un premier candidat-mdicament agoniste des lymphocytes T 92 (IPH 1101) a t slectionn et le principe dimmuno-modulateurs ciblant les cellules NK a t valid. Jrme Tiollier, actuellement membre du Comit excutif charg du dveloppement, a rejoint la Socit en 2001. Fin 2001, la Socit comptait 20 collaborateurs. En 2002, la Socit a runi un deuxime tour de table, de 20,0 millions deuros, avec des investisseurs en capitalrisque, dont les investisseurs initiaux ainsi que, notamment, le fonds amricain Alta Partners, lun des premiers investisseurs en biopharmaceutique Outre-Atlantique, et le fonds AXA Private Equity, du groupe Axa, lun des premiers groupes dassurance au monde. Ce tour de table tait lun des plus importants raliss en Europe dans le domaine biopharmaceutique en 2002. Fin 2002, nous avons dmarr un premier essai clinique dans le carcinome rnal mtastatique en utilisant un procd de thrapie cellulaire faisant appel IPH 1101 (voir paragraphe 6.5.1.3). Fin 2003, IPH 1101 a t administr pour la premire fois chez lhomme dans un essai de Phase I visant des indications de tumeurs solides. La mme anne, nous avons valid un premier rcepteur cible pour le dveloppement dimmuno-modulateurs ciblant les cellules NK. Lquipe de direction de la Socit sest renforce avec le recrutement de Stphane Boissel, actuellement membre du Directoire et du Comit excutif charg des finances, du dveloppement et des relations investisseurs. Fin 2002, la Socit comptait 27 collaborateurs. Fin 2003, la Socit a sign un accord de collaboration et de licence avec la socit pharmaceutique danoise Novo Nordisk A/S portant sur le dveloppement de IPH 2101, un immuno-modulateur ciblant un rcepteur des cellules NK. La mme anne, la Socit a initi le dveloppement pr-clinique de IPH 1201, une nouvelle famille dagonistes de cellules T . En 2004, la Socit a runi un troisime tour de table de 15,0 millions deuros loccasion de lentre de Novo Nordisk A/S dans son capital (en mars 2004). En plus de certains investisseurs initiaux, la Socit a accueilli son capital la firme dinvestissement japonaise NIF, devenue depuis NIF SMBC, membre de lun des plus importants groupes financiers japonais. En 2005, 18 mois aprs la mise en place de notre premier accord avec Novo Nordisk A/S, IPH 2101, un anticorps humain activant les cellules NK a t qualifi par notre partenaire pour entrer en dveloppement pr-clinique. Nous avons dmarr, fin 2005, une troisime plate-forme de produits, dans le domaine de la pharmacologie des TLR. Dans le cadre de ce projet, nous avons recrut une quipe de chercheurs venant du groupe amricain Schering-Plough et ouvert un deuxime tablissement en priphrie de Lyon. Patrick Squiban, actuellement membre du Comit excutif charg des affaires mdicales, et rglementaires a rejoint en juillet 2005 lquipe de direction. La Socit comptait 54 salaris fin 2005. En mars 2006, la Socit a conclu un accord de licence et de partenariat avec Novo Nordisk A/S largissant le prcdent accord : il comprenait une collaboration de recherche et dveloppement de trois annes portant sur lensemble des candidat-mdicaments ciblant les cellules NK ainsi que la licence de ceux-ci Novo Nordisk A/S (voir paragraphe 6.5.8). A cette occasion, Novo Nordisk A/S a augment sa participation au capital de la Socit. En mai 2006, la Socit a initi un programme dessais cliniques de Phase II avec IPH 1101 en oncologie et infectieux. En juin 2006, la Socit a conclu et annonc des accords lui permettant de disposer de droits sur des lments de proprit intellectuelle provenant de Schering-Plough et du centre de lutte contre le cancer franais Institut Gustave Roussy et de dvelopper des candidat-mdicaments ciblant le rcepteur TLR3 (voir paragraphe 6.5.4). En novembre, la Socit a t introduite en bourse, sur le march Eurolist dEuronext Paris. A cette occasion, nous avons lev 33,7 millions deuros (aprs exercice de loption de sur-allocation) auprs dinvestisseurs institutionnels europens et de particuliers franais. La Socit comptait 67 salaris fin 2006. En 2007, Novo Nordisk A/S a dbut deux essais cliniques de Phase I pour le candidat mdicament IPH 2101 (alors NN1975) et a slectionn un nouveau candidat-mdicament, IPH 2201, aujourdhui en dveloppement pr-clinique rglementaire. En juin 2007, nous avons acquis par voie de licence les droits de proprit intellectuelle de nouveaux

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composs agonistes des rcepteurs Toll-like 7 auprs du Cancer Research Technology Limited, la socit de valorisation du Cancer Research UK (voir paragraphe 6.5.4). La Socit comptait 85 salaris fin 2007. En 2008, notre partenariat avec Novo Nordisk A/S a t recentr sur linflammation, aprs la dcision stratgique de Novo Nordisk A/S de sortir du champ de loncologie, annonce le 31 janvier 2008. En octobre, Novo Nordisk A/S et Innate Pharma ont annonc avoir procd un transfert dactifs, les droits de IPH 2101 revenant Innate Pharma tandis que Novo Nordisk A/S acqurait les droits restant de la Socit sur un candidat-mdicament dvelopp en commun : NN8555 (ex-IPH 2301, alors en dveloppement rglementaire dans linflammation). En 2008, nous avons publi les rsultats de la premire tude de Phase II de IPH 1101 dans le carcinome rnal mtastatique. En avril 2008, Hemanshu Shah, actuellement membre du Comit excutif charg du dveloppement des affaires ( business et corporate development ), a rejoint lquipe de direction de la Socit. Innate Pharma Inc., une socit immatricule dans le Delaware et situe dans les environs de New York, a t fonde en mars 2008 et accueille les oprations amricaines business et corporate development dInnate Pharma. La Socit comptait 89 salaris fin 2008. Dbut 2009, la Socit a annonc un accord avec la socit franaise Vivalis pour le dveloppement dun anticorps dont les capacits cytotoxiques seraient amliores par la technologie de cette dernire. Ce projet, IPH 4101, est soutenu par un financement Oso hauteur de 3,7 millions deuros pour la Socit. Dans le cadre du partenariat entre la Socit et Novo Nordisk A/S, un nouveau programme danticorps a t licenci Novo Nordisk A/S dbut 2009: IPH 24. Laccord de recherche liant Novo Nordisk A/S et Innate Pharma a expir en mars 2009. Durant lanne, la Socit a initi un programme dessais cliniques de Phase II avec IPH 2101 dans le mylome multiple. Elle a aussi annonc des rsultats pour les trois derniers essais de Phase II avec IPH 1101, dont des rsultats positifs (voir paragraphes 6.5.1.3). En dcembre 2009, la Socit a procd une leve de fonds de 24,3 millions deuros avant frais dmission) et de 23,1 millions deuros net des frais dmission, rserve catgories dinvestisseurs. Enfin, la Socit a renforc en 2009 son quipe de management avec la nomination du docteur Marcel Rozencweig au poste de Senior Vice President charg de la stratgie clinique et rglementaire. La Socit comptait 80 salaris fin 2009. 5.1.2 Dnomination sociale

Dnomination sociale : Innate Pharma. 5.1.3 Registre du commerce et des socits

Innate Pharma est immatricule au registre du commerce et des socits de Marseille sous le numro SIREN 424 365 336 RCS Marseille. Son code NAF est le 731 Z. Il correspond lactivit de Recherche-dveloppement en sciences physiques et naturelles. 5.1.4 Date de constitution et dure de la Socit

La Socit a t constitue le 15 septembre 1999 sous la forme dune socit par actions simplifie puis transforme en socit anonyme le 13 juin 2005. Elle a t immatricule le 23 septembre 1999 pour une dure expirant le 23 septembre 2098. 5.1.5 Sige social, forme juridique et lgislation applicable 5.1.5.1 Sige social 117 Avenue de Luminy BP 30191 13276 Marseille Cedex 09 France Tel : +33 (0)4 30 30 30 5.1.5.2 Forme juridique et lgislation applicable Socit anonyme Directoire et Conseil de surveillance soumise aux dispositions du Livre II du Code de commerce et du dcret n 67-236 du 23 mars 1967 sur les socits commerciales. 5.1.6 Exercice social

Lexercice social commence le 1er janvier et finit le 31 dcembre de chaque anne.

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5.2

INVESTISSEMENTS

Lorganisation choisie par la Socit fait largement appel la sous-traitance pour ses activits de recherche et dveloppement, et notamment de production. De ce fait, les investissements en actifs corporels sont, historiquement, relativement faibles en valeur compars aux dpenses de recherche et dveloppement. Cette situation a volu en 2008 avec lacquisition et la rnovation de notre nouveau sige social (voir paragraphe 10.2.2). 5.2.1 Investissements historiques

Fin 2008, nous avons install nos bureaux et nos laboratoires dans notre nouveau sige social de Marseille, un btiment denviron 3 000 m situ Luminy, au sud de Marseille. Le montant total de lopration immobilire, cot dacquisition, frais et travaux damnagement compris, sest lev 6,8 million deuros, hors nouveaux quipements scientifiques et matriels de bureau. Pour financer ces nouveaux locaux, la Socit a sign avec Sogebail, filiale de la Socit Gnrale, un contrat de crdit bail portant sur 6,6 millions deuros, couvrant une partie significative des investissements raliss dans le cadre de cette opration immobilire. Le contrat de crdit bail est dune dure de 12 ans. La Socit dispose dune option dachat de lensemble des btiments et terrains pour la somme de 1 euro lchance du contrat. Au 31 dcembre 2009, le montant net de nos immobilisations corporelles slevait 7,9 millions deuros, contre 8,5 millions deuros au 31 dcembre 2008. 5.2.2 Investissements en cours

Les montants engags en investissement dans du matriel de laboratoire depuis le dbut de lanne 2010 ne sont pas significatifs. 5.2.3 Investissements futurs

En dehors du programme dinvestissement en maintenance des locaux existants, et sur la base de notre business plan actuel, nous ne prvoyons pas dinvestissement significatif en actifs corporels dans les annes qui viennent.

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CHAPITRE 6. 6.1

APERU DES ACTIVITS

INTRODUCTION

Rsum du positionnement Innate Pharma est une socit biopharmaceutique spcialise en immunologie et dveloppant des mdicaments first-in-class cest--dire faisant appel des mcanismes daction nouveaux. La Socit travaille sur des approches dimmunothrapies, principalement de la classe des anticorps, travers deux grands axes : des composs immuno-modulateurs (qui activent ou inhibent des types de cellules immunitaires) et des anticorps cytotoxiques (molcules dorigine biologique qui ciblent directement des antignes exprims par des cellules cancreuses et provoquent la destruction de ces cellules soit directement, soit indirectement par lintervention de cellules imunitaires, notamment de limmunit inne). Ces approches thrapeutiques pourraient avoir un intrt dans plusieurs domaines thrapeutiques, tels que le cancer, linflammation ou les maladies infectieuses. La stratgie de la Socit est de dvelopper en propre ou en partenariat ses candidat-mdicaments dans le cancer, et davoir une approche de partenariat dans les autres domaines thrapeutiques. Approche thrapeutique Le socle scientifique et de proprit intellectuelle historique sur lequel sest dvelopp la Socit est la pharmacologie de limmunit inne. Les cellules de limmunit inne (lymphocytes non-conventionnels et cellules dendritiques) forment la premire ligne de dfense de lorganisme et rgulent la rponse immunitaire adaptative qui est le support de la mmoire immunologique. Certaines cellules de limmunit inne, et en particulier les lymphocytes non-conventionnels (lymphocytes T gamma delta et cellules NK), peuvent tre actives pour dtruire des cellules malignes ou infectes par des virus. Lactivation de limmunit inne joue galement un rle cl dans la rgulation de la rponse immune, et particulirement dans la mise en place dune mmoire immunitaire, ainsi que dans le contrle de la tolrance vis--vis dlments potentiellement pathognes. Ceci est particulirement important dans le cas des cancers. Les tumeurs peuvent en effet chapper au systme immunitaire lorsque celui-ci ne les reconnait pas comme un lment tranger et y devient tolrant. Notre approche de limmunothrapie anti-cancreuse permet donc de combiner avec un mme agent pharmacologique deux activits qui pourraient se rvler avantageuses au plan clinique : un effet anti-tumoral immdiat et un effet de longue dure pouvant contribuer la prvention de la survenue des rechutes. Sur ce socle scientifique en relation avec une classe deffecteurs cellulaires, la Socit a construit une expertise en recherche translationnelle, notamment pharmacologique et immunologique. Au cours des dernires annes, de nouvelles cibles immunopharmacologiques, distinctes des cellules de limmunit inne, ont t identifies et font lobjet de candidat-mdicaments de type anticorps monoclonaux cytotoxiques. Focus technologique Alors que 2010 devrait voir la conclusion du programme de Phase IIa avec son premier candidat-mdicament historique, IPH 1101, une petite molcule chimique, la Socit a dcid de concentrer ses capacits de recherche et le dveloppement sur la classe des anticorps monoclonaux tout en continuant de cibler des mcanismes daction nouveaux. Ce centrage sur une technologie correspond dune part une volont de construire sur lexprience accumule de la Socit et dautre part sur lhistorique de cette classe de produits, qui a dmontr, depuis ses premiers reprsentants sur le march la fin des annes 90, une probabilit de succs (approbation) trs suprieure aux molcules chimiques (25% compar environ 11%, Carter, 2006). Leur succs commercial en fait lun des segments les plus dynamiques de lindustrie pharmaceutique en terme de ventes (croissance annuelle attendue plus de 10% entre 2008 et 2014 vs une dcroissance pour les molcules chimiques, Datamonitor, Monoclonal antibodies: update 2009) mais aussi de licences et de partenariats. Les anticorps monoclonaux reprsentent, la date du prsent document de rfrence, la moiti des programmes de la Socit (deux dentre eux sont licencis la socit danoise Novo Nordisk A/S). Indications et marchs Les indications vises par nos candidat-mdicaments correspondent des besoins mdicaux non satisfaits considrables. Nous avons choisi de concentrer majoritairement notre effort de dveloppement clinique dans le domaine de loncologie (cancer). Toutefois, les mcanismes daction de certains de nos candidat-mdicaments, permettent denvisager dautres indications, en particulier dans le contrle des infections virales et linflammation chronique lie aux pathologies auto-immunes. Pour ces indications, la Socit entrera dans une recherche systmatique de partenariat prcoce.

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Le march total vis par nos produits dans les seules indications doncologie se situe au-del du milliard deuros de ventes annuelles et nous nous situons dans le segment en plein essor de limmunothrapie anti-cancreuse. Du fait de notre approche scientifique originale et de notre portefeuille de proprit intellectuelle, nous estimons pouvoir bnficier dune position concurrentielle forte dans un march important et en forte croissance. Portefeuille de candidat-mdicaments en dveloppement La Socit dveloppe actuellement trois candidat-mdicaments propritaires principaux, dont deux sont lobjet de recherches cliniques (c'est--dire de tests sur lhomme) dans des indications doncologie (IPH 1101 et IPH 2101), le dernier tant en stade prcoce de dvelopement (validation pr-clinique, IPH 4101).

Le plus avanc des candidat-mdicaments propritaires dInnate Pharma, IPH 1101, est actuellement en fin de programme dessais cliniques de Phase II. Il sagit dune petite molcule agoniste des lymphocytes T gamma delta ou . Il a fait lobjet de quatre essais de Phase IIa ou I/II dans des indications doncologie et dinfectieux. Trois de ces essais ont livr leurs rsultats finaux entre 2008 et 2009 et nous estimons quen 2010, le programme devrait tre achev. Les rsultats finaux de celui-ci pourraient permettre la Socit dentrer dans une phase de recherche de partenariat pour les phases cliniques avances. Dans lhypothse dun partenariat, IPH 1201, un agoniste des lymphocytes de deuxime gnration, actuellement en dveloppement pr-clinique, pourrait tre inclus dans laccord. Notre second candidat-mdicament le plus avanc est IPH 2101, un anticorps monoclonal activateur des cellules NK, dvelopp dans le cancer. Il a dbut son programme de Phase II avec linitiation dun premier essai mi-2009 dans le mylome multiple. Deux autres essais devraient dbuter en 2010. Un anticorps monoclonal cytotoxiques, IPH 4101, est actuellement en validation pr-clinique. Il est dvelopp dans un lymphome cutan rare. Un autre programme danticorps cytotoxique, IPH 4201, dvelopp dans le cancer du pancras, a t arrt dbut 2010.

Au cours de lanne 2009, la Socit a poursuivi la validation pr-clinique de IPH 3102, un polynuclotide (compos ARN) ciblant le rcepteur TLR3, et de IPH 3201, un oligonuclotide ciblant les rcepteurs TLR 7/8. Conformment sa dcision de concentrer sa chimie sur les anticorps, la Socit ninvestira plus de ressources internes dans le dveloppement de candidats ARN. Deux autres programmes pr-cliniques sont licencis la socit danoise Novo Nordisk A/S, qui sont dvelopps dans le domaine de linflammation (IPH 2201 et IPH 24). Cette dernire est responsable de leur dveloppement prclinique et clinique et de leur ventuel enregistrement auprs des autorits de sant. Organisation et comptences Pour mener bien nos programmes de recherche et de dveloppement, nous disposons en interne, dune part dune expertise scientifique particulire en immuno-pharmacologie, et dautre part des comptences permettant le pilotage de programmes complexes faisant appel de nombreuses disciplines, qui sont mens largement au travers daccords de sous-traitance et de collaboration. La Socit comptait, au 31 dcembre 2009, 80 collaborateurs, dont 26 docteurs en sciences, mdecine ou pharmacie. Afin dassurer la matrise des principaux processus oprationnels de lentreprise, la conformit avec les rfrentiels rglementaires appropris notre activit et ladquation des ressources mobilises aux objectifs de recherche et dveloppement, nous avons mis en uvre une politique qualit matrialise depuis 2005 par la certification IS0 9001. Nous estimons que notre capacit grer de manire coordonne, flexible et ractive des programmes de recherche et dveloppement multi-disciplinaires intgrant recherche interne et sous-traitance constitue aujourdhui un avantage concurrentiel significatif pour la Socit, ct de notre expertise scientifique spcifique. Stratgie et vision A partir de son savoir-faire en recherche translationnelle, et de son expertise en immunopharmacologie, la Socit ambitionne de devenir un acteur majeur dans le domaine mergent de limmunothrapie anti-cancreuse. A courtterme, cette stratgie devrait sappuyer sur la maturation de notre portefeuille de produits en dveloppement et la conclusion de partenariats avec des acteurs de la pharmacie ou de la biotechnologie disposant des capacits financires et humaines pour mener bien des essais cliniques de grande chelle et ventuellement des commercialisations ncessitant des moyens importants. A long terme, la Socit ambitionne de devenir une socit biopharmaceutique intgre et, pour ce faire, cherchera conserver des droits de commercialisation pour certains de ses produits. La Socit pourra par ailleurs poursuivre des acquisitions cibles, de produits ou de socits, cohrentes avec le positionnement scientifique et clinique de la Socit.

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Le schma ci-dessous illustre ltat davancement de nos principaux produits en dveloppement la date du document de rfrence :

La Socit dtient par ailleurs dautres actifs, IPH 1201 (petite molcule agoniste des lymphocytes T de seconde gnration), IPH 3102 et IPH 3201 (deux candidat-mdicaments ARN ciblant des recepteurs Toll-like TLR), en stade de validation pr-clinique (recherche exploratoire), dcrits respectivement aux paragraphes 6.5.1.3.2, 6.5.4.3.1 et 6.5.4.3.2 du prsent document de rfrence. 6.2 6.2.1 STRATGIE ET POINTS FORTS Notre stratgie

A partir de son savoir-faire en recherche translationnelle et de son expertise en immunopharmacologie, la Socit ambitionne de devenir un acteur majeur dans le domaine mergent de limmunothrapie anti-cancreuse. A courtterme, la Socit nattend pas de revenus rcurrents en provenance de la vente de produits et dpendra donc essentiellement de la signature de partenariats ainsi que de la leve de capitaux auprs dinvestisseurs en capital ou sur les marchs pour financer ses activits. A moyen-terme et sur la base notamment de ses ressources financires et humaines actuelles, les priorits de la Socit sont :

Finaliser le dernier essai clinique de Phase II en cours avec IPH 1101 et, sur la base des donnes defficacit, rechercher un partenaire industriel et commercial pour ce produit afin de conduire les essais cliniques suivants ; La mise en place puis la finalisation du programme dessais cliniques de Phase II avec IPH 2101 avec comme objectif dobtenir la preuve du concept sur lhomme avec ce candidat-mdicament ; Le dveloppement pr-clinique de IPH 4101; La recherche et lacquisition de nouvelles cibles originales et la dfinition de nouveaux anticorps monoclonaux dirigs contre ces cibles afin de constituer un portefeuille de candidat-mdicaments amont permettant de nourrir, long-terme, le portefeuille clinique de la Socit, et plus court terme, de conclure dautres partenariats prcoces, source importante de financement pour la Socit ;

Conformment sa dcision de se concentrer sur les anticorps, la Socit ninvestira plus de ressources internes dans le dveloppement de candidats ARN.

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6.2.2

Points forts

Les principaux points forts de la Socit sont les suivants :

Un modle de socit biopharmaceutique fort potentiel de cration de valeur fond sur le dveloppement de candidat-mdicaments propritaires first in class , cest dire faisant appel des mcanismes daction nouveaux ou ciblant des antignes originaux ; Un portefeuille de candidat-mdicaments riche et quilibr, permettant de pondrer les risques de dveloppement et de crer des opportunits de partenariat industriel ; Un portefeuille de proprit intellectuelle solide construit par notre effort de recherche interne et au travers dun rseau mondial de collaborations scientifiques impliquant les laboratoires et les experts de rfrence dans notre domaine ; Une exprience de partenariat structurant avec Novo Nordisk A/S, nous ayant apport, dune part, une validation de lapproche thrapeutique de la Socit par un acteur majeur de lindustrie biopharmaceutique, dautre part, des forces et ressources complmentaires pour dvelopper certains de nos produits, et enfin une exprience du dveloppement danticorps monoclonaux, aujourdhui axe important de recherche pour la Socit ; Une capacit avre grer de manire coordonne, flexible et ractive des programmes de recherche et dveloppement multi-disciplinaires complexes, intgrant recherche interne et sous-traitance ; Une stratgie ciblant principalement loncologie, un domaine o les besoins mdicaux non satisfaits sont considrables et o les innovations thrapeutiques, qui tirent la forte croissance du march, se positionnent en complment des traitements tablis, des niveaux de prix en rapport avec le bnfice thrapeutique obtenu ; Des candidat-mdicaments au potentiel de ventes significatif, se situant dans le segment de march en forte croissance de limmunothrapie anti-cancreuse, avec des dveloppements possibles dans des indications en dehors de loncologie ; Des avantages comptitifs et des savoir faire particuliers sur la classe des anticorps monoclonaux humains ou humaniss, acquis entre autres lors du partenariat avec Novo Nordisk A/S. Cette classe de molcule bnficie dtapes de dveloppement bien balises et dun historique de succs se comparant favorablement aux autres classes. Une capacit dmontre ngocier et structurer des accords industriels et commerciaux structurants, tant en externalisation ou cession dactifs (accords avec Novo Nordisk A/S ou avec Clinical Data, Inc.) quen internalisation ou acquisition dactifs (accord avec Schering-Plough, lInstitut Gustave Roussy ou le Cancer Research Technology) ; Une quipe dirigeante qualifie, exprimente et complmentaire regroupant lensemble des comptences ncessaires la ralisation des objectifs stratgiques. PRSENTATION DE LA SOCIT Fondements scientifiques de la Socit

6.3 6.3.1

Historiquement, nos produits sont actifs sur les cellules de limmunit inne, qui pour certaines dentre elles peuvent tre actives pour dtruire des cellules tumorales ou des cellules infectes par des virus. Lactivation de limmunit inne joue galement un rle essentiel dans la rgulation de la rponse immune, particulirement dans la mise en place dune mmoire immunitaire et le contrle de la tolrance vis--vis dlments potentiellement pathognes. Ceci est particulirement important dans le cas des cancers, qui peuvent chapper au systme immunitaire lorsque celui-ci, ne reconnaissant plus la tumeur comme un lment tranger, y devient tolrant. Au cours des annes 1990, un certain nombre davances scientifiques a permis de dcrire au niveau molculaire les mcanismes dactivation des populations cellulaires de limmunit inne. Il sagit notamment :

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de la dcouverte des rcepteurs de la cytotoxicit naturelle (rcepteurs activateurs des NK) par la Socit dAlessandro et Lorenzo Moretta, de lUniversit de Gnes, en Italie (Alessandro Moretta est lun des fondateurs de la Socit) (1-3) (voir paragraphe 6.5.2 du prsent document de rfrence) ; de llucidation des mcanismes de linhibition de lactivation des cellules NK (4-5), donnant ainsi une base molculaire lhypothse du missing self formule par Klas Karre (6) (voir paragraphe 6.5.2 du prsent document de rfrence) ; de la dcouverte par Marc Bonneville et Jean-Jacques Fourni dune classe nouvelle de petites molcules synthtiques agonistes des lymphocytes T Gamma 9 Delta 2 ( T 92 ) (7) (Marc Bonneville et JeanJacques Fourni sont deux des fondateurs de la Socit) (voir paragraphe 6.5.1 du prsent document de rfrence) ; de la dcouverte de la famille des rcepteurs Toll (TLR) par Jules Hoffman (8) (CNRS Strasbourg), Bruce Beutler (SCRIPPS tats-Unis) (9) et Ruslan Medzhitov et Charles Janeway lUniversit de Yale (10) (tats-Unis) (voir paragraphe 6.5.4 du prsent document de rfrence).

Ces avances scientifiques ont ouvert la voie des dveloppements de nouvelles classes de candidat-mdicaments. Historiquement, nous nous sommes dabord focaliss sur les lymphocytes non-conventionnels (NK et cellules T 92 ), domaine auquel les fondateurs scientifiques de la Socit ont contribu de manire dterminante. Deux programmes ciblant des rcepteurs TLR ont t ajouts par la suite travers daccords de licence. Au cours de son dveloppement, la Socit a largi au del de limmunit inne le spectre de ses cibles tout en continuant privilgier le dveloppement de candidat-mdicaments mcanisme daction nouveau. Dans cette perspective, certains de nos candidat-mdicaments pourraient cibler directement des antignes tumoraux originaux, comme cest le cas de IPH 4101. 6.3.2 De la dcouverte dun candidat-mdicament son enregistrement

Notre activit consiste dcouvrir, caractriser et dvelopper des candidat-mdicaments. Le processus de recherche et dveloppement, de la dcouverte dun candidat-mdicament lenregistrement dun nouveau mdicament, comprend des lments communs toutes les socits voluant dans le secteur de la biopharmacie. La phase initiale de recherche vise identifier un candidat-mdicament et en caractriser les proprits pharmacologiques dans la perspective dune utilisation thrapeutique. Ces activits sont trs troitement lies aux spcificits du positionnement scientifique de la Socit. La phase de dveloppement vise une problmatique commune tous les candidat-mdicaments : lobjectif du dveloppement est de dterminer la scurit dutilisation puis lefficacit clinique du candidat-mdicament, tout en garantissant la qualit pharmaceutique. Ces trois aspects, efficacit, scurit et qualit, sont valus par les agences rglementaires loccasion de la demande dautorisation de conduire des essais cliniques chez lhomme, et bien entendu au stade de lAMM. Lensemble du processus de dveloppement se fait en rfrence des pratiques codifies par diffrents textes et recommandations. Le dveloppement regroupe trois types dactivits : 1) Les tudes pr-cliniques ou non-cliniques :

Les tudes pr-cliniques, ou non cliniques, consistent valuer en laboratoire lefficacit et la scurit demploi potentielles du produit. Lefficacit est value dans divers modles de culture cellulaire (tudes in vitro) et en modle animal (tudes in vivo), avec les limitations inhrentes la transposition des observations dune espce lautre. Limmunologie pose des problmes particuliers, dans la mesure o les rcepteurs cibls par les produits sont gnralement trs spcifiques chaque espce considre. Par ailleurs, la biologie des tumeurs diffre galement de manire substantielle dune espce lautre. Le passage en dveloppement clinique rsulte dune apprciation fine du risque encouru par les patients au regard des bnfices thrapeutiques attendus. A cet gard, les rsultats dtudes cliniques, en particulier issus des tudes cliniques rtrospectives, mettant en jeu le mcanisme daction du candidatmdicament, peuvent jouer un rle fondamental dans llaboration de son parcours de dveloppement. La documentation de la toxicit potentielle du candidat-mdicament, des effets indsirables attendus et des risques lis lutilisation du candidat-mdicament constitue une part importante des tudes pr-cliniques. Classiquement, on value en premier lieu la toxicit aige du produit observe diverses doses pour une administration unique, puis les effets toxiques lis une administration rpte du mdicament. Ces tudes de toxicologie sont compltes par des tudes spcifiques de pharmacologie de scurit permettant dvaluer leffet ventuel du candidat-mdicament sur certaines fonctions physiologiques (systme nerveux, cardio-vasculaire, respiratoire). Les risques de cancrognse et daltration de la reproduction lis un possible effet mutagne du produit sont galement valus.

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Enfin, des mthodes analytiques doivent tre mises au point afin de suivre le devenir du candidat-mdicament dans lorganisme, den mesurer les concentrations dans les fluides biologiques (mthode bio-analytique), et ainsi de corrler les effets biologiques observs avec les doses administres et de dfinir la voie et le mode dadministration du produit. Cest le champ des tudes de pharmacocintique, qui dcrivent de manire quantitative labsorption, le mtabolisme et llimination du mdicament. 2) Les tudes cliniques :

Les tudes cliniques chez lhomme sont habituellement conduites en trois phases, gnralement squentielles, mais qui peuvent aussi se chevaucher. Dans la Phase I, le candidat-mdicament est gnralement administr pour dterminer son profil initial de scurit demploi, identifier les effets indsirables et valuer la tolrance aux doses administres ainsi que sa distribution et son mtabolisme. Au cours de la Phase II, le candidat-mdicament est tudi dans une population limite de patients pour dterminer lefficacit prliminaire et la posologie optimale et pour augmenter la prcision du profil de tolrance. Le programme dtudes de Phase II comprend gnralement des tudes exploratoires (Phase IIa) principalement destines la dfinition du dosage et lobtention des premires donnes dactivit clinique, se fondant parfois sur des marqueurs biologiques indirects de lefficacit clinique (typiquement, en oncologie, des marqueurs corrls la masse tumorale) et des tudes plus larges incorporant un groupe contrle afin de confirmer lactivit du produit au dosage envisag (Phase IIb). Les tudes de Phase III sont des essais comparatifs large chelle destins produire les donnes permettant de dmontrer lefficacit relative et la tolrance telles quexiges par les autorits rglementaires. Les tudes de Phase IIb et de Phase III vise denregistrement sont couramment dsignes comme des tudes pivots . Le cycle de dveloppement dun candidat-mdicament est trs long : typiquement plus de 10 ans scoulent entre la caractrisation de lactivit pharmacologique dun produit et sa commercialisation. Il convient de souligner que compte tenu de lvolution parfois lente des pathologies tumorales, le temps de suivi des patients permettant de mettre en vidence un bnfice thrapeutique peut tre significativement plus long que pour dautres domaines thrapeutiques. Les investissements consentis croissent en fonction de lavancement du processus, alors que le risque demeure lev jusquaux tapes les plus avances du dveloppement, et cela particulirement en oncologie. 3) Le dveloppement pharmaceutique :

Le dveloppement pharmaceutique vise produire lchelle industrielle un candidat-mdicament parfaitement caractris sur le plan chimique et physico-chimique, et constant dans ses proprits : lobjectif est dassurer la qualit pharmaceutique du produit. La production dun candidat-mdicament fait intervenir deux tapes : la production dune molcule active par synthse chimique ou par un procd biologique (principe actif), puis la formulation et le conditionnement dans un format adapt ladministration chez lhomme. Pour chaque tape importante de la production du candidat-mdicament, on dfinit des spcifications relatives notamment au degr de puret exige. Lun des aspects centraux du dveloppement pharmaceutique, qui accompagne la mise au point dune mthode de production robuste et reproductible, est le dveloppement des mthodes analytiques utilises pour caractriser le produit et contrler le respect des spcifications (contrle qualit). Au cours du dveloppement prclinique et clinique du candidat-mdicament, les spcifications du produit voluent, notamment en fonction des exigences rglementaires en matire de puret du principe actif, et des changements dchelle dans la production industrielle. Aujourdhui, notre activit se concentre sur les tapes initiales du processus de recherche et dveloppement : recherche, dveloppement pr-clinique et tudes cliniques exploratoires, jusqu la Phase IIa incluse et dveloppement pharmaceutique correspondant. Afin de raliser ces oprations complexes et multidisciplinaires, nous avons mis en place une organisation et des procdures de gestion appropries et nous avons assembl les savoir-faire et expertises que nous estimons indispensables au pilotage du dveloppement, ou pour lesquels nous pensons pouvoir jouir dun avantage comptitif, tant entendu quune part prpondrante de la recherche et dveloppement seffectue au travers daccords de sous-traitance. 6.3.3 Organisation et gestion de la recherche et du dveloppement

Les oprations de recherche et dveloppement de la Socit ainsi que ses oprations pharmaceutiques sont gres dans une organisation matricielle, selon les procdures dfinies dans le cadre de notre systme qualit, qui fait lobjet dune certification ISO 9001 depuis 2005 (voir paragraphe 6.5.7 du prsent document de rfrence). Nos activits de recherche et dveloppement sont organises en programmes correspondant un candidatmdicament ou une famille de candidat-mdicaments ciblant un rcepteur cellulaire donn, et un dveloppement dans une indication ou un groupe dindications cliniques apparentes. Chaque programme est dirig par un chef de programme et fait appel aux comptences provenant de diffrents groupes de recherche et de dveloppement dfinis par discipline (par exemple, immunologie cellulaire, chimie, chimie des protines). Les ressources provenant des diffrents groupes de recherche et dveloppement engages dans un programme sont dfinies au cas par cas, et donnent lieu une valuation et une rallocation rgulire, gnralement sur une base trimestrielle. Nous
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distinguons des phases successives dans la ralisation dun programme, qui sont dfinies en rfrence des bornes davancement de M0 M3. La borne qui suit la borne M3 est la premire AMM. M0 : dfinition initiale dun programme ; M1 : slection dun candidat-mdicament et dune indication ; M2 : premire administration chez lhomme ; M3 : premires donnes dactivit clinique chez lhomme (preuve du concept).

Ces bornes correspondent un ensemble de pr-requis fixs par la Socit en sappuyant sur les pratiques habituelles de lindustrie, en particulier pour les tapes prcoces (M0 et M1) et sur des tapes de validations rglementaires pour les bornes ultrieures (M2 et M3). La constatation de latteinte dune borne de dveloppement et la dcision de changement de phase qui en rsulte sont des dcisions du ressort du Comit excutif, qui effectue des revues priodiques des programmes et affecte les ressources en consquence. Les diffrentes phases des programmes participent de logiques conomiques et managriales diffrentes. Avant M0 : Cest la phase de recherche exploratoire , il ny a pas de programme dfini mais un ensemble de projets possibles identifis en interne ou par opportunit externe. Les objectifs sont la construction dun rationnel scientifique pour lintervention pharmacologique sur une cible molculaire ou cellulaire dans un groupe dindications, ainsi que la cration ou la consolidation dlments de proprit intellectuelle. Les projets en phase de recherche exploratoire peuvent dboucher sur la mise en place dun programme de recherche et de dveloppement quand les pr-requis de la borne M0 sont atteints (validation de la cible molculaire ou cellulaire envisage et proprit intellectuelle). Entre M0 et M1 : Le programme est en phase de recherche faisabilit/validation . Cette phase vise caractriser un candidat-mdicament et faire la dmonstration de son efficacit par des tudes pr-cliniques dans des modles cellulaires ou animaux. Du point de vue conomique et organisationnel, le passage de la borne M1 est une tape essentielle, un vritable changement dchelle du programme, compte tenu notamment du dmarrage du dveloppement pharmaceutique qui reprsente une part trs importante des cots de recherche et de dveloppement. Un numro de programme deux chiffres est attribu lors du passage de la borne M0, les candidat-mdicaments relevant de ce programme sont alors dsigns collectivement sous la forme : IPH [numro de programme] (auparavant, ils recevaient en fin du numro de programme un double X, par exemple IPH 31XX). Les candidatmdicaments caractriss sont ensuite identifis individuellement par un numro dordre deux chiffres supplmentaires ( titre dexemple, IPH 21 correspond un projet visant une cible, et IPH 2101 un candidatmdicament caractris contre cette cible). Entre M1 et M2 : le programme est en phase dveloppement pr-clinique rglementaire . Dans la phase prclinique, le candidat-mdicament est dfini, et les tudes seffectuent en rfrence un rfrentiel rglementaire. Pour la part relevant du dveloppement pharmaceutique, il sagit notamment de la mise au point du procd de production puis de la production de lots pilotes industriels, de la dfinition des spcifications provisoires du produit et de la mise en place des contrles analytiques. Paralllement sont menes les tudes non-cliniques de pharmacologie, de toxicologie, et de pharmacocintique ncessaires la construction du dossier soumis aux agences rglementaires lors du dmarrage des essais cliniques. Cette phase du programme fait largement intervenir des soustraitants. Il faut noter que les tudes pr-cliniques et les tudes de dveloppement pharmaceutique se poursuivent tout au long du programme, en fonction notamment des exigences rglementaires et des changements dchelle effectuer dans la production industrielle du candidat-mdicament. Le procd de production doit tre fig au dmarrage des tudes pivot de Phase IIb/III. Entre M2 et M3 : le programme est en phase de dveloppement clinique vise de preuve du concept . La premire administration chez lhomme qui constitue la borne M2 fait lobjet dune autorisation par les autorits rglementaires comptentes. La borne M3 correspond la fin dune ou plusieurs tudes de Phase IIa. Une synthse des rsultats obtenus est gnralement faite avec les autorits rglementaires en fin de Phase II. Aprs avoir atteint la borne M3, nous dciderons alors de la poursuite du dveloppement par des tudes grande chelle visant lAMM (Phase IIb et Phase III). Nous apprcierons au cas par cas la dcision importante de poursuivre ces tudes avec nos ressources propres, ou dans le contexte dun partenariat qui peut permettre de partager les cots en partageant les droits commerciaux en cas de succs du programme.

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6.3.4

Expertises et savoir-faire de la Socit 6.3.4.1 Activits de recherche (pr-M1)

Le point de dpart de notre recherche est pour lessentiel externe la Socit. Pour construire notre portefeuille de candidat-mdicaments, nous avons acquis des droits sur des brevets provenant en majorit de la recherche acadmique : il sagit de brevets revendiquant des molcules actives, des mthodes thrapeutiques ou assurant une certaine exclusivit dexploitation pour des candidat-mdicaments ciblant un rcepteur donn exprim par des cellules immuno-comptentes ou des cellules tumorales. Pour acqurir ces droits commerciaux auprs dinstitutions de recherche, nous devons maintenir un haut niveau dexpertise et de reconnaissance dans la communaut scientifique, qui dsigne la Socit comme interlocuteur lgitime et crdible quant sa capacit poursuivre le dveloppement pour les laboratoires travaillant dans le domaine de limmunit inne. Notre spcialisation ici joue un rle dterminant et assure notre visibilit. Limplication des fondateurs scientifiques de la Socit, qui ont contribu de manire trs significative aux avances de notre domaine, est un autre lment important. Nous avons choisi de concentrer les ressources en recherche de la Socit sur les tapes forte valeur ajoute qui se situent entre la validation dune cible nouvelle (gnralement issue de la recherche acadmique), la validation dun concept thrapeutique partir dune molcule modle (borne M0) et la slection dun candidat mdicament optimal pouvant faire lobjet dun dveloppement clinique dans une indication donne (borne M1). Ltape initiale de validation dun concept thrapeutique (M0) fait intervenir des modles defficacit in vitro et in vivo, des capacits dvaluation de lactivit pharmacodynamique dans des modles animaux pertinents partir dune molcule modle, ainsi que des expertises en biologie clinique permettant de concevoir et de raliser des tudes en collaboration avec des quipes hospitalires. Ces diffrentes approches sont ensuite mises en uvre tout au long du dveloppement. Laccs aux chantillons cliniques, la mise au point de tests immunologiques appropris ou encore la slection de bio-marqueurs pertinents pour un processus physiopathologiques sont des aspects essentiels. Nous avons cr avec les socits Transgene et ImmunID une plate forme mutualise dimmuno-monitoring (projet Platine), oprationnelle depuis 2008 et donnant aux deux socits des moyens accrus dans ce domaine critique. Ltape suivante est la gnration dun candidat mdicament optimis partir dune molcule modle. Pour les anticorps, il peut sagir notamment dun anticorps murin, non utilisable directement chez lhomme. Nous ne disposons pas en interne de toutes les technologies ncessaires pour gnrer un anticorps humain ou humanis recombinant, mais nous avons mis en place des accords de collaboration ou des licences permettant daccder ces outils. A titre dexemple, notre partenaire industriel Novo Nordisk A/S nous a donn accs aux technologies dingnierie des anticorps ncessaires pour dvelopper un candidat-mdicament (IPH 2101) partir du rcepteur qui faisait lobjet de notre premire collaboration. Plus rcemment, nous avons conclu avec la socit Vivalis un accord nous permettant daccder une technologie nouvelle de production danticorps recombinant pour le programme IPH 4101 ciblant le syndrome de Sezary. 6.3.4.2 Dveloppement Les questions poses au cours du dveloppement sont relativement standardises, mais chaque dveloppement pose des problmes spcifiques lis au mcanisme daction du candidat-mdicament. Il sagit en particulier des mises au point de mthodes de pharmacologie et de toxicologie pr-clinique en modle animal. Notre spcialisation en immuno-pharmacologie et en immunologie clinique nous confre une expertise particulire sur les mcanismes daction communs tous nos produits, un atout important pour cette partie du dveloppement. A ct des questions relevant du mcanisme daction de nos produits, nous devons accompagner la part du dveloppement effectue en sous-traitance. Les mthodes analytiques et bio-analytiques sont initialement dveloppes dans nos laboratoires avant dtre transfres des tiers qui produisent les donnes selon des modalits conformes aux exigences rglementaires se rapportant ces activits ( Bonnes Pratiques de Laboratoire ou BPL ). De la mme manire, nous ralisons en interne les tudes prliminaires en vue de la mise au point dun procd de production du principe actif et de sa formulation. Lexpertise de la Socit se situe principalement en immuno-pharmacologie et en immunologie cellulaire. Nous avons mis en place dans nos laboratoires les outils et savoir-faire ncessaires la mise en uvre de cette expertise particulire (laboratoires de culture cellulaire, gnration de modles animaux non-standards, cytomtrie de flux, etc.). Environ la moiti de notre personnel de recherche et de dveloppement est spcialis en immunologie. Lautre moiti relve des diffrentes disciplines impliques dans le dveloppement : chimie et chimie analytique, immunochimie, mthodes bio-analytiques et pharmacocintique, pharmaco-toxicologie. Sur certains aspects (chimie, tests de dosages par immuno-analyse, utilisation de modles animaux transgniques en pharmacocintique, technologies de lyophilisation), nous estimons possder un savoir-faire particulier qui constitue un avantage comptitif se situant hors de notre expertise principale.

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Les tudes cliniques sont menes sous la responsabilit de la Socit, qui, pour linstant, intervient en tant que promoteur des essais, et a mis en place une organisation ddie qui assure la conception des essais cliniques et leur mise en uvre dans des conditions conformes aux Bonnes Pratiques Cliniques ou BPC dfinies par la rglementation. Le suivi biologique des essais ( immuno-monitoring ) est fondamental pour extraire linformation biologique pertinente et valuer lactivit de nos candidat-mdicaments chez les patients sur la base de marqueurs immunologiques. Cet aspect relve de lexpertise de la Socit en immunologie clinique. Nous intervenons dans la dfinition des paramtres mesurs et la mise au point des tests (notamment pour les tests de cytomtrie). Ces activits dimmunomonitoring seront progressivement confies la plate forme Platine prcdemment mentionne 6.3.5 Sous-traitance

Nous avons adopt un modle flexible dans lequel une partie significative de nos activits est sous-traite, en particulier aprs le passage de la borne M1. Tous les fournisseurs importants pour notre activit sont slectionns, et font lobjet dun suivi, selon les procdures mises en place dans le cadre de notre systme qualit certifi ISO 9001. Les fournisseurs et sous-traitants font en particulier lobjet daudits rguliers sous la responsabilit de notre assurance qualit. La Socit na pas le statut dEtablissement Pharmaceutique et nest donc pas habilite approuver ladministration lhomme dun lot de candidat-mdicaments. Par ailleurs, nous ne disposons pas de capacit de production industrielle propre. Toutes les oprations de production et de distribution des candidat-mdicaments ncessaires aux tudes cliniques sont ralises par des sous-traitants, en conformit avec les exigences rglementaires en la matire ( Bonnes Pratiques de Fabrication ou BPF ). Le pilotage de ces oprations est assur par le dpartement des oprations pharmaceutiques de la Socit Compte tenu des exigences rglementaires concernant la ralisation des tudes en conformit avec les BPL, une partie importante du dveloppement pr-clinique est ralise par des socits de service spcialises travaillant en conformit avec ce rfrentiel. Il sagit notamment des tudes rglementaires de toxicologie et de pharmacologie de scurit, ainsi que des tudes de pharmaco-cintiques. Comme cela a t soulign prcdemment, certaines mthodes utilises sont frquemment mises au point dans nos laboratoires avant dtre transfres au prestataire. Pour notre dveloppement clinique, nous faisons appel de la sous-traitance pour certaines tches comme le traitement des donnes cliniques et la bio-statistique ainsi que pour la pharmaco-vigilance. Pour le monitoring des essais, le choix de faire appel une socit de service spcialise dpend de la taille, de la complexit et de la gographie de lessai considr. Un aspect particulier de la sous-traitance est lintervention de consultants externes spcialiss. Pour chaque programme, nous mettons en place un groupe dexperts scientifiques, mdicaux et technico-rglementaires qui nous accompagnent en intervenant sur lensemble des aspects du dveloppement. Ces experts participent llaboration du plan de dveloppement pr-clinique et clinique. Ils fournissent des validations et des opinions externes importantes des rsultats obtenus, notamment lors du passage des bornes M0 et M1, ainsi que lors de la soumission des dossiers aux agences rglementaires et lors de lobtention de rsultats cliniques. Nous faisons en outre appel des consultants spcialiss pour les affaires rglementaires amricaines impliquant des interactions avec la Food and Drug Administration ( FDA ). 6.4 CONTEXTE INDUSTRIEL ET SCIENTIFIQUE

Le cancer constitue un groupe de maladies apparentes, caractrises par une prolifration non-contrle de cellules anormales. Le cancer est provoqu ou favoris la fois par des facteurs internes (conditions immunitaires, hormones, mutations acquises, etc.) et par des facteurs externes (tabac, irradiations, produits chimiques, virus, etc.). Les cellules cancreuses saccumulent localement, formant des tumeurs et peuvent se diffuser dans tout lorganisme (mtastases). Les tumeurs qui prolifrent peuvent dtruire les tissus sains et des organes, entranant ainsi le dcs du patient. Le traitement du cancer est caractris par un besoin mdical majeur de nouvelles thrapies, les traitements traditionnels ne permettant gnralement pas une gurison et leurs bnfices tant souvent limits par les effets secondaires associs leur utilisation. 6.4.1 pidmiologie des cancers

Les besoins mdicaux non satisfaits en oncologie sont immenses. En 2005, la mortalit due au cancer a t de lordre de 7,6 millions de dcs par an dans le monde, soit environ 13% de la mortalit tout causes confondues. On estime que cette mortalit sera de 9 millions en 2015 et 12 millions en 2030 (source : Organisation Mondiale de la Sant OMS , 2009). Il sagit de la deuxime cause de mortalit dans les pays dvelopps, derrire les maladies cardiovasculaires. Plus de 10 millions de nouveaux cas par an dans le monde sont recenss. tant donn que le cancer est une maladie qui peut progresser lentement dune part, et les progrs thrapeutiques, dautre part, le nombre total dindividus vivant avec un cancer (prvalence) dpasse de faon significative le nombre de patients chez lesquels un cancer est
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diagnostiqu pour une anne donne. On estime cette prvalence plus de 24 millions dans le monde (Cancer Research UK). Les besoins mdicaux lis au cancer augmentent avec le vieillissement de la population. Selon lAmerican Cancer Society (2009), 77% des personnes atteintes dun cancer aux tats-Unis avaient plus de 55 ans au moment du diagnostic. Le tableau ci-aprs rsume les estimations de nouveaux cas aux tats-Unis pour certains types de cancers ainsi que la mortalit associe en 2009 : Nombre estim de cancers aux tats-Unis en 2009 Nouveaux cas de cancer Dcs par cancer Type de cancer Poumon et bronche (hommes et femmes) Colon et rectum (hommes et femmes) Sein (hommes et femmes) Pancras (hommes et femmes) Prostate (hommes) Leucmies (hommes et femmes) Lymphomes (hommes et femmes) Rein (hommes et femmes) Mylome (hommes et femmes) Autres (hommes et femmes) Total
Source : American Cancer Society, 2009.

219 440 146 970 194 280 42 470 192 280 44 790 74 490 57 760 20 580 486 290 1 479 350

159 390 49 920 40 610 35 240 27 360 21 870 20 790 12 980 10 580 183 600 562 340

Sur la base des donnes de lAmerican Cancer Society de 2009, le cancer du poumon et des bronches reprsente la cause de dcs par cancer la plus frquente, avec un tiers des dcs par cancer, suivi par le cancer du colon et le cancer du sein. Le cancer du pancras reprsente 6% des dcs par cancer, avec le ratio de dcs sur incidence le plus proche de 1. Les cancers hmatologiques (du sang, soit les leucmies, les lymphomes et les mylomes) reprsentent environ 9% des dcs par cancer. 6.4.2 Donnes de march

March mondial du mdicament Le march mondial des mdicaments tait estim environ 773 milliards de dollars U.S. en 2008, en croissance de 4,8% par rapport 2007 dollar U.S. constant (source : IMS Health, 2009). Le tableau suivant prsente la rpartition gographique de ce march : March 2008 en valeur (milliards de dollars U.S.) 311,8 247,5 76,6 90,8 46,5 % de croissance par rapport 2007 + 1,4% + 5,8% + 2,1% + 15,3% + 12,6%

Zone gographique Amrique du nord Europe Japon Asie, Afrique et Australie Amrique latine
Source : IMS Health, 2009

% du march total 40,3% 32,0% 9,9% 11,7% 6,0%

Le march pharmaceutique mondial devrait dpasser 975 milliards de dollars U.S. dici 2013 selon IMS Health, avec une croissance annuelle de 4 6%. Lindustrie biopharmaceutique reprsentait, pour les 12 mois prcdant mars 2009, 120 milliards de dollars, en croissance de plus de 7%, soit environ 17% des ventes mondiales de mdicaments (source : IMS Health, 2009). En 2007, 22 mdicaments issus de lindustrie biopharmaceutique avaient des ventes dpassant le milliard de dollars (source : IMS Health, 2008). Les produits de biotechnologie ont reprsent 25% des produits en dveloppement en 2007.

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March mondial du mdicament anti-cancer Le march mondial du mdicament est historiquement domin par les traitements cardiovasculaires et du systme nerveux central. Le traitement du cancer, qui a reprsent 55 milliards de dollars U.S. en valeur en 2008 est attendu 75-80 milliards de dollars U.S. dici 2012, soit une croissance annuelle de 12 15%. Cest un march domin par les innovations, notamment provenant des biotechnologies, avec 70% des ventes issues dagents thrapeutiques introduits dans les 10 dernires annes et 30% dans les 5 dernires annes (IMS Health, 2008). Cette croissance est soutenue par laugmentation des volumes, rsultant de laugmentation du nombre de personnes atteintes de cancer mais surtout de lintroduction de produits nouveaux pris en combinaison avec les produits dancienne gnration. Par ailleurs, les nombreuses innovations thrapeutiques introduites ont conduit une augmentation des cots de traitements. Selon Bionest Partners, en 2006, 419 candidat-mdicaments tests en Phase II ou au-del en 2006, ltaient dans des indications en oncologie, soit une proportion de 30% de tous les candidats-mdicaments tests. 75% viennent des socits de biotechnologies. Le march mondial des traitements anti-cancreux est historiquement domin en valeur par les agents cytotoxiques (la chimiothrapie). Les thrapies cibles reprsentaient 40% des ventes en 2006 et limmunothrapie anticancreuse, un segment encore jeune, est value plus de 7 milliards de dollars U.S. de chiffres daffaires en 2006. Ce segment devrait connatre une forte croissance avec la meilleure connaissance de la biologie des tumeurs qui a permis lmergence des approches de thrapies cibles. Cette croissance se fera en (i) volume, notamment par lintroduction de nouveaux traitements qui trouvent peu peu leur place ct des thrapeutiques tablies et souvent en association avec celles-ci, et (ii) en prix grce un rapport favorable risque/bnfice pour les patients. Il est noter que 7 des 12 blockbusters sur le march en 2006 dans loncologie sont des mdicaments dimmunothrapie anti-cancreuse, comme par exemple le rituximab, un anticorps monoclonal, qui sest impos comme le premier produit anti-cancer aux tats-Unis en termes de taille de march. 6.5 APPROCHE THRAPEUTIQUE DE LA SOCIT

Les produits dimmunothrapie anti-cancreuse relvent de plusieurs classes thrapeutiques : les anticorps cytotoxiques, les molcules immuno-modulatrices au sens large (molcules biologiques comme lIL-2 ou les interfrons, petites molcules comme la lnalinomide ou encore anticops immunomodulateurs - ces derniers sont aujourdhui toujours en phase dessais cliniques) et les vaccins thrapeutiques (encore en phase de preuve de concept). Les candidat-mdicaments dvelopps par la Socit relvent de deux catgories : 1. 2. des immuno-modulateurs (anticorps et historiquement, molcule chimique ou composs ARN) visant une rponse immunitaire inne et/ou adaptative ; des anticorps cytotoxiques visant des antignes tumoraux nouvellement dcrits et spcifiques de certaines pathologies.

Historiquement, le premier candidat-mdicament dvelopp par Innate Pharma est une molcule chimique dont le programme dessais cliniques de Phase II devrait se conclure en 2010. Au-dela, la Socit a dcid de concentrer ses capacits de recherche et le dveloppement sur la classe des anticorps monoclonaux. Ces approches pourraient avoir un intrt dans plusieurs domaines thrapeutiques, tels que le cancer, linflammation ou les maladies infectieuses. La stratgie de la Socit est de dvelopper en propre ou en partenariat ses candidatmdicaments dans le cancer, et davoir une approche de partenariat dans les autres domaines. Lobjectif dun traitement anti-cancer efficace est llimination complte des cellules cancreuses au niveau du site de la tumeur dorigine ainsi quau niveau des sites o elles se sont propages. Nanmoins, on observe de plus en plus que la mise en rmission puis la prolongation de la rmission sont des objectifs ralistes dun traitement anti-cancer, expliquant laugmentation de sa prvalence. La prvention du passage dun pr-cancer un cancer actif est aussi considre aujourdhui comme un but thrapeutique. Dans ce cadre, les stratgies thrapeutiques sont multiples: Traitements de premire ligne, souvent intensifs ; Traitement de seconde ou de troisime ligne en cas dchappement aux traitements utiliss en premire ou deuxime ligne ; Traitement de consolidation et de maintenance visant au contrle et/ou lradication de la maladie rsiduelle aprs une premire ligne de traitement conventionnel ayant permis une rmission ;

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Traitement no-adjuvant, visant diminuer la charge tumorale pour amliorer leffet dun traitement de premire intention ; Traitement prcoce un stade de dysplasie, ou de cancer non invasif, pour prvenir ou retarder le dveloppement de la maladie.

Les premires lignes de traitement sont souvent, en fonction du type et du stade de cancer, la chirurgie, la chimiothrapie, la radiothrapie et/ou lhormonothrapie. La radiothrapie et la chimiothrapie sont des traitements cytotoxiques qui atteignent les cellules cancreuses mais aussi les cellules saines, provoquant galement une dgradation du systme immunitaire et des effets indsirables graves dans les tissus en division rapide comme par exemple, les cellules du sang et les cellules du tube digestif. De plus, une proportion importante des cancers rcidive cause de dpts microscopiques de cellules tumorales qui demeurent indtectables et/ou en raison de la reprise de la croissance de la tumeur (maladie rsiduelle). En outre, un grand nombre de tumeurs sont inoprables ou rsistantes la chimiothrapie ds le dbut du traitement ou aprs son administration prolonge (chappement). Le dveloppement de mdicaments plus cibls (donc mieux tolrs) et permettant galement lradication des cellules tumorales rsiduelles auraient donc un intrt thrapeutique vident. Il convient de souligner quen oncologie, les produits efficaces ne se substituent gnralement pas les uns aux autres, mais sont associs dans des stratgies thrapeutiques faisant appel de manire squentielle ou simultane des combinaisons de produits. Cest pourquoi dautres positionnements prometteurs sont galement explors avec les approches dimmunothrapie dans des associations avec les thrapies existantes (chimiothrapies, radiothrapie, etc.), dans des traitements en position adjuvante, voire no-adjuvante. 6.5.1 Candidats-mdicaments immuno-modulateurs des cellules T gamma delta ou T : IPH 1101 et IPH 1201 6.5.1.1 Prsentation Historiquement, limmuno-modulation des cellules T est la premire approche dveloppe chez Innate Pharma. Deux petites molcules chimiques ont t dveloppes, IPH 1101 et IPH 1201. IPH 1101 a t test dans un programme de Phase II qui devrait sachever en 2010. Il est anticip quune recherche de partenaire pour ce programme sera faite, laune de ceux-ci. IPH 1201, un candidat-mdicament aux proprits biologiques similaires et aux proprits pharmaceutiques trs amliores, est prt entrer en clinique. Dans lhypothse dun partenariat, IPH 1201 pourrait tre inclus dans laccord. 6.5.1.2 Principe scientifique Le principe thrapeutique de la plate-forme est dactiver spcifiquement une sous-population de cellules immunitaires (les lymphocytes T 92), qui possdent une activit anti-tumorale et anti-infectieuse. La Socit dispose dune famille de molcules propritaires comprenant IPH 1101 et IPH 1201 qui stimulent in vivo les proprits cytotoxiques de ces cellules vis--vis des cellules infectes ou cancreuses en ciblant le rcepteur pour lantigne (TCR 92). Cette famille de produits peut potentiellement tre utilise dans de nombreuses pathologies cancreuses ou infectieuses. Nous avons choisi de dvelopper dans un premier temps IPH 1101 en oncologie et dans les maladies infectieuses (hpatite virale de type C). Les lymphocytes T 92 Les lymphocytes T 92 sont une sous-population de cellules T non-conventionnelles reprsentant entre 0,5% et 5% des cellules T priphriques. Cette sous-population, linstar des cellules NK, fait partie des effecteurs de limmunit inne qui ragissent rapidement vis--vis de pathognes notamment de certaines bactries (mycobactries), et participent limmuno-surveillance anti-cancreuse et infectieuse. La reconnaissance des agents infectieux et des cellules cancreuses est confre par le rcepteur activateur majeur de ces cellules, le rcepteur TCR 92, et par certains autres rcepteurs activateurs. Les lymphocytes T 92 dtectent des altrations mtaboliques de la cellule cible lies linfection ou au processus de transformation maligne. Ainsi, dans le cas dinfections par certaines mycobactries ou parasites (tuberculose, peste, malaria etc.), le rcepteur TCR 92 reconnat avec une grande affinit des intermdiaires mtaboliques dune voie de synthse des strols spcifique de ces micro-organismes (14). Dans les cellules de mammifres, cest la perturbation dune voie de biosynthse lie la transformation maligne ou une infection virale (voie du mvalonate) qui conduit laccumulation dintermdiaires mtaboliques reconnus par le rcepteur TCR 92. De manire intressante, certains mdicaments comme les biphosphonates interfrant avec cette voie de biosynthse, sensibilisent les cellules cancreuses laction des T 92 (15), ouvrant la possibilit de combinaisons synergiques des activateurs directs des T 92 avec ces agents pharmacologiques. De manire gnrale, on peut dire que les lymphocytes non-conventionnels reconnaissent des cellules subissant un stress.

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La reconnaissance des cellules infectes ou tumorales a deux effets majeurs. Les cellules T 92 sont directement cytotoxiques vis--vis de ces cellules et participent leur destruction. Par ailleurs, lengagement du rcepteur TCR 92 induit la production de mdiateurs pro-inflammatoires, dont en particulier des cytokines de type TNF et IFN, ainsi que des chemokines (16). Ces mdiateurs solubles permettent de recruter dans lenvironnement des cellules T 92 actives dautres cellules effectrices du systme immunitaire inn, notamment des cellules NK qui ont galement des capacits cytotoxiques vis--vis de cellules tumorales ou infectes. La production locale de mdiateurs pro-inflammatoires entrane la mobilisation et lactivation des cellules dendritiques prsentatrices dantigne, qui conduit linitiation dune rponse adaptative impliquant des cellules B productrices danticorps et des lymphocytes T conventionnels cytotoxiques. Des interactions cellulaires directes entre les cellules T 92 et les cellules dendritiques sont galement impliques dans ce phnomne (17). Ce dclenchement dune rponse immunitaire efficace est particulirement important pour les cancers, o les cellules cancreuses, souvent trs proches des cellules normales, sont parfois ignores ou tolres par le systme immunitaire. On peut noter que le mcanisme daction des anticorps monoclonaux thrapeutiques du type rituximab met en jeu des effecteurs cellulaires au premier rang desquels les cellules NK qui peuvent tre indirectement recrutes et actives par lengagement des lymphocytes T 92. De ce fait, le mcanisme daction des composs ciblant les T 92 permet denvisager des associations avec des anticorps dans lobjectif de potentialiser lactivit anti-tumorale des anticorps cytotoxiques. Donnes pr-cliniques et cliniques Toutes les tumeurs ne sont pas reconnues par les cellules T 92, mais de nombreuses donnes exprimentales ont montr que les cellules T 92, notamment aprs stimulation par des produits de type IPH 1101, taient capables de tuer une grande varit de cellules cancreuses de diverses origines : cellules de lymphome et de leucmie B ou T, ou mylode (18, 19), carcinome du sein (20), glioblastome (21), carcinome du rein (22), carcinome rhinopharyngien (23), adenocarcinome du poumon (24). Dans certains cas cette activit a t dmontre dans un contexte autologue (les cellules cancreuses du patient sont tues par ses propres cellules T 92 actives). Ces expriences dlicates sont les plus reprsentatives de leffet thrapeutique attendu (25, 26). Une dmonstration indirecte et prliminaire de lactivit anti-tumorale des cellules T 92 a t obtenue en clinique chez lhomme, dans des traitements par des agents pharmacologiques de la famille des amino-biphosphonates, administrs en association avec des faibles doses dIL-2 dans certaines maladies hmatologiques comme le mylome multiple et le lymphome non-hodgkinien (27) et dans le cancer de la prostate rfractaire aux traitements hormonaux (Dieli et al, Cancer Research, 2007). Les mdicaments de la famille des amino-biphosphonates, qui sont commercialiss pour dautres applications thrapeutiques, sont des activateurs faibles des T 92 qui augmentent la sensibilit des cellules tumorales laction cytotoxique des T 92. Une autre indication indirecte de lefficacit antitumorale des lymphocytes T 92 est fournie par des observations faites dans le cancer superficiel de la vessie. Le traitement de rfrence de cette pathologie est ladministration intra-vsicale de BCG, dont lefficacit clinique est avre. Chez les patients traits par le BCG, on observe une frquence leve de lymphocytes T 92 dans les lsions cancreuses, en corrlation avec la rgression tumorale. Stimulation des lymphocytes T 92 en oncologie Lorsque les lymphocytes T 92 sont activs par des composs ciblant le rcepteur TCR 92, ces cellules deviennent capables de prolifrer en prsence de facteurs de croissance lymphocytaires comme lIL-2. Une amplification de la population T 92 est observe in vivo en administrant de faibles doses dIL-2 en association avec des composs activateurs de type IPH 1101 ou IPH 1201, et les capacits cytotoxiques des cellules T 92 sont augmentes lorsque celles-ci ont t exposes lIL-2 (16). Ces lments ont conduit envisager le dveloppement de IPH 1101 en oncologie en association avec lIL-2 faible dose, de manire amplifier le plus efficacement possible lactivit anti-tumorale des lymphocytes T 92. Stimulation des lymphocytes T 92 dans les maladies infectieuses En dehors des indications doncologie, les proprits biologiques des cellules T 92 conduisent envisager des dveloppements cliniques dans des maladies infectieuses. On pourrait ainsi mettre profit la capacit des T 92 dune part tuer des cellules infectes par des virus, dautre part librer des mdiateurs solubles, dont en particulier des interfrons et des chemokines, qui jouent un rle important dans limmunit anti-infectieuse. La production dinterfron gamma par les lymphocytes T 92 activs est particulirement intressante dans la perspective dune utilisation dactivateurs des T 92 dans des maladies virales. La premire indication faisant lobjet aujourdhui dun dveloppement est lhpatite virale de type C (28), pour lequel le traitement de rfrence fait appel des immunomodulateurs de la famille des interfrons .

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Stimulation des lymphocytes T 92 dans dautres indications A ct de lutilisation directe des activateurs T 92 en tant quagent anti-tumoral ou anti-infectieux, nous pourrions envisager de dvelopper ces composs en tant quadjuvants vaccinaux, administrs en conjonction avec une prparation antignique afin de stimuler la rponse immunitaire contre ces antignes et dorienter la rponse vers la gnration de cellules cytotoxiques, ce qui est un enjeu particulirement important pour lefficacit des vaccins du futur. La collaboration entre les cellules T 92 et les cellules prsentatrices dantigne impliques dans les tapes initiales de la rponse immune adaptative spcifique dantigne (17) fonde le rationnel de lexploration de ce type dapplications aussi bien en oncologie (vaccins thrapeutiques) que pour des maladies infectieuses (vaccins thrapeutiques ou prophylactiques). Nous menons des tudes afin de prciser le comportement de nos activateurs T 92 en tant quadjuvant vaccinal, notamment dans une indication modle, la tuberculose, pour laquelle limplication directe des lymphocytes T 92 a t dmontre. Il faut noter que les adjuvants vaccinaux rpondent des exigences spcifiques trs leves en matire de scurit demploi, en particulier si un usage prophylactique est envisag. Rsum du dveloppement des agonistes des lymphocytes T chez Innate Pharma Dbut 2002, a t confirm en modle animal le rle jou par les lymphocytes T 92 ( ) dans la prvention de la survenue de tumeurs induites par des agents mutagnes (11). Les tudes de faisabilit menes par la Socit partir davril 2000 ont permis de confirmer cette activit anti-tumorale des cellules dans diffrents modles in vitro et in vivo puis de slectionner un candidat-mdicament activateur spcifique des lymphocytes , IPH 1101, pour un dveloppement clinique dans une indication doncologie. Les premires doses ont t administres chez lhomme dans un modle de thrapie cellulaire en 2002 puis sous forme dun mdicament injectable en 2003. Ces essais nous ont fourni des donnes cliniques prliminaires pour la validation de notre approche. IPH 1101, le candidat-mdicament le plus avanc de la plate-forme , a t test dans un programme clinique de Phase II comprenant 4 essais, dans des indications doncologie et dinfectieux. Le dernier essai devrait fournir des rsultats finaux mi-2010. Nous dveloppons par ailleurs un agoniste analogue de IPH 1101, IPH 1201. Nous pensons que celui-ci, du fait dun mode dadministration sous-cutan, voire oral, pourrait tre dvelopp pour les indications autres que loncologie. A sa connaissance, la Socit est le seul acteur industriel travailler sur les lymphocytes T 92 dans une optique thrapeutique. 6.5.1.3 Produits 6.5.1.3.1 Principe IPH 1101 est un agoniste des lymphocytes non-conventionnels T 92, obtenu par synthse chimique. Cest un analogue structural dantignes non-conventionnels du groupe des phospho-antignes bactriens, caractriss dans des extraits mycobactriens en tant quactivateurs naturels des lymphocytes T 92 (33). IPH 1101 appartient une srie de molcules de structure analogue qui ont t synthtises dans le laboratoire de Jean-Jacques Fourni Toulouse, ce qui a donn lieu au dpt dun brevet par lINSERM et le CNRS. La Socit a acquis auprs de ces tablissements les droits dexploitation commerciale et a slectionn dans la srie chimique la molcule la plus adapte une utilisation pharmaceutique. Le candidat-mdicament IPH 1101 apparat sous le nom Phosphostim dans certaines publications scientifiques antrieures 2006. IPH 1101 active de manire trs spcifique les populations de lymphocytes non-conventionnels T 92. Lactivit pharmacologique de IPH 1101 implique le rcepteur TCR 92. Cest notre connaissance le premier exemple dun candidat-mdicament activant une sous-population lymphocytaire par lintermdiaire du rcepteur pour lantigne des cellules T. Les cellules T 92 actives par IPH 1101 ont une activit cytotoxique augmente vis--vis de cibles tumorales et produisent des cytokines pro-inflammatoires qui induisent le recrutement dautres effecteurs cellulaires tels que les cellules NK, et facilitent la prsentation dantignes au systme immunitaire et le montage dune rponse adaptative. En combinaison avec de faibles doses dIL-2, IPH 1101 induit une augmentation du nombre de cellules T 92 actives en priphrie. Cette amplification nest pas observe en labsence dIL-2, mais IPH 1101 seul suffit dclencher une cascade dvnements dactivation (16). IPH 1101

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Lobjectif du traitement par IPH 1101 est de potentialiser dune manire spcifique laction anti-tumorale ou antiinfectieuse directe et indirecte que possdent naturellement les lymphocytes T 92. IPH 1101 est actif par administration intraveineuse. Nous avons choisi de dvelopper le produit en association avec des doses faibles dIL-2 administres par voie sous-cutane. Cette voie dadministration de IPH 1101 constitue une limitation pour un usage dans des indications en dehors de loncologie. Rsultats pr-cliniques Nous avons dvelopp le procd industriel de production du principe actif IPH 1101 en collaboration avec notre sous-traitant et partenaire, la socit PCAS. A ce jour, sept lots du principe actif ont t produits une chelle de plusieurs kilogrammes par lot, et le procd peut maintenant tre considr comme matris lchelle industrielle. Nous avons mis au point les mthodes analytiques ncessaires la caractrisation du principe actif et caractris les impurets prsentes lissue de la synthse. Ces diffrents lots de principe actif ont permis dapprovisionner les premiers essais pr-cliniques et cliniques de la Socit. La Socit ayant particulirement investi dans les tudes techniques de lyophilisation du principe actif, des tudes de galnique ont permis de dfinir une formulation satisfaisante du candidat-mdicament sous forme de lyophilisat. Les tudes de stabilit sont en cours, les donnes actuellement disponibles tant suffisantes pour conduire les essais cliniques. Les plans dtudes de lensemble des essais pr-cliniques ont fait lobjet de validation par des experts extrieurs la Socit et ont t discuts avec les autorits rglementaires franaises et amricaines (runion dite pr-IND avec la FDA et runion de concertation avec lAFSSAPS en France). Il convient toutefois de souligner que les avis mis lors de cette runion, sils constituent une tape importante de validation du plan de dveloppement, nengagent nanmoins pas les agences de manire formelle et ne prjugent pas des avis qui pourraient tre formuls ultrieurement au cours du dveloppement. En rsum, les principaux rsultats observs au niveau pr-clinique ont t les suivants : Pharmacologie Des tudes prliminaires de pharmacologie in vitro ont dmontr la spcificit du compos IPH 1101, qui na interagi avec aucun des rcepteurs tests, lexception du rcepteur exprim par les lymphocytes T 92 (33). Par ailleurs, dans des systmes de cultures cellulaires in vitro, IPH 1101 nest actif que sur les seules cellules T 92. Lorsque des cellules du sang priphriques sont mises en prsence de IPH 1101 et dIL-2, on observe une expansion cellulaire du seul compartiment T 92, et cela en labsence de toute procdure de tri ou de sparation des diffrents types cellulaires. Lensemble de ces lments permet de conclure la spcificit de leffet pharmacologique. Lintensit de la prolifration observe dpend directement de la concentration dIPH 1101 utilise dans lexprience. En labsence dIL-2, IPH 1101 induit une activation des cellules T 92 caractrise par la production et la libration de cytokines pro-inflammatoires, mais sans que lon observe de prolifration de ces cellules. Chez lanimal, nous avons mis en vidence un effet pharmacodynamique robuste, reproductible et dpendant de la dose administre (16). Les animaux ont reu diverses doses dIPH 1101 en administration intraveineuse, en mme temps que des administrations par voie-sous-cutane dIL-2. Dans ces conditions, on observe une augmentation transitoire importante du nombre de T 92 circulant, qui reviennent au niveau de rfrence aprs 10 12 jours. Cet effet nest pas obtenu par linjection dIPH 1101 seul, en labsence dIL-2. Ces expriences nous ont permis de dterminer leffet maximum, la premire dose efficace (augmentation significative du nombre de T 92 en priphrie), et la dose permettant dobtenir la moiti de leffet maximum. Aux plus fortes doses, on peut atteindre des amplifications dans le sang priphrique suprieures 200 fois le niveau basal circulant de ces cellules. Nous avons par ailleurs montr que les cellules T 92 actives in vivo par linjection de IPH 1101 prsentaient une activit cytotoxique augmente par rapport aux cellules T 92 non actives. Nous avons enfin ralis divers essais in vitro et in vivo pour caractriser lactivit anti-tumorale des cellules T 92 actives par IPH 1101. Dans lune de ces sries dexpriences (26), nous avons test lactivit anti-tumorale de cellules de patients vis--vis de lignes drives de leur propre tumeur (systme autologue ). Ces expriences ont montr que les cellules T 92 actives pouvaient tuer des cellules tumorales autologues. Dans une autre srie dexpriences que nous avons mene chez des souris immuno-dficientes ayant reu une greffe de systme hmatopotique humain, nous avons montr que le traitement par IPH 1101 et IL-2 permettait dinhiber la croissance dune tumeur humaine. Dans ces expriences, on observe une infiltration de cellules T 92 dans le tissu cancreux chez les animaux ayant reu IPH 1101 et IL-2. Nous avons ralis chez lanimal une srie de combinaisons dIPH1101 divers traitements de rfrence en oncologie, dans le but dvaluer limpact de ces autres mdicaments sur la pharmacologie des cellules T ainsi que de prdire les problmes ventuels de tolrance ces combinaisons. En ligne avec nos choix de dveloppement clinique, nous avons combin IPH 1101 avec (i) un anticorps thrapeutique enregistr dans le lymphome folliculaire, (ii) un inhibiteur de tyrosine kinase enregistr dans le traitement du cancer du rein mtastatique, (iii) une

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chimiothrapie utilise chez les patients atteints de mlanome mtastatique ainsi (iv) quun inhibiteur spcifique dune enzyme surexprime dans une leucmie, traitement de rfrence de cette leucmie : lensemble de ces tudes nous a montr que la rponse pharmacologique des cellules T IPH1101 est extrmement robuste, quel que soit le traitement avec lequel il est combin. Lamplitude et la cintique des cellules T dans le sang sont similaires, quIPH 1101 soit administr seul ou en association avec chacun de ces mdicaments de classes thrapeutiques diffrentes. Par ailleurs, dans lensemble, ces combinaisons thrapeutiques contenant IPH 1101 sont bien tolres, ce qui les rend potentiellement exploitables en essais cliniques. Pharmaco-cintique & Mtabolisme IPH 1101 est trs rapidement absorb et mtabolis. Le produit est compltement excrt en 48 heures, trs majoritairement par voie urinaire. Leffet pharmacodynamique de IPH 1101 apparat li la concentration maximum dIPH 1101 atteinte dans le sang (Cmax). Pharmacologie de Scurit Les batteries usuelles de tests de pharmacologie de scurit ont t conduites avec IPH 1101, selon les mthodes standards faisant lobjet de recommandations par les agences rglementaires et groupes dharmonisation. Ces essais ont t raliss par nos sous-traitants, sous notre contrle. Aucun effet sur le systme nerveux central, ni sur les fonctions respiratoires na t observ. Dans des expriences prliminaires, une altration transitoire du rythme cardiaque a t note chez certains animaux aux doses les plus leves, ce qui nous a conduits raliser des investigations approfondies afin de rechercher de possibles effets de IPH 1101 sur le systme cardio-vasculaire. Des analyses systmatiques de leffet potentiel dIPH1101 sur le rythme cardiaque ont t menes chez tous les patients traits dans nos essais cliniques et ont permis dcarter formellement un risque cardiotoxique. Toxicologie Une srie dtudes de toxicit aiges et sub-aiges ont t conduites chez diffrentes espces animales par des soustraitants spcialiss travaillant selon le standard des BPL en vigueur. Les essais ont t raliss pour IPH 1101, avec et sans co-administration dIL-2. Lensemble de ces tudes a permis de conclure une bonne tolrance systmique et locale du produit, et cela jusqu des doses dix fois suprieures la dose maximale qui tait envisage pour les premiers essais chez lhomme, ce qui confrait une marge de scurit suffisante pour le passage en clinique. Certains tests in vitro de lactivit mutagne dIPH 1101 (test dAmes et test daberration chromosomique TK) ayant mis en vidence un possible effet gnotoxique dIPH 1101 aux plus fortes concentrations testes, nous avons ralis une srie de tests complmentaires in vivo, suivant les recommandations rglementaires en matire dvaluation de la gnotoxicit. Ces tests complmentaires (test du micro-noyau, test UDS) nont pas rvl dactivit gnotoxique pour la voie dadministration intraveineuse, qui est la voie dadministration choisie chez lhomme en oncologie. Il faut noter cet gard que de trs nombreux produits couramment utiliss dans le traitement des cancers, et notamment certains cytotoxiques, prsentent un caractre gnotoxique. Rsultats cliniques Le candidat-mdicament IPH 1101 est actuellement en Phase II de dveloppement clinique en oncologie et en virologie (hpatite chronique C). Rsum des essais cliniques de Phase I et de Phase II Lors des tudes de Phase I, 40 patients atteints de tumeurs solides et hmatologiques ont t traits avec IPH 1101 (essais IPH 1101-101 et IPH 1101-102) et 10 patients atteints de cancer du rein mtastatique (mRCC) ont reu des cellules T 92 autologues actives ex vivo par IPH 1101 (essai D001-101). Ces tudes de Phase I ont permis dtablir le profil de tolrance du produit, mettre en vidence son activit biologique et dterminer le dosage pour les tudes ultrieures defficacit. Sur la base de ces informations, nous avons engag en 2006 une premire tude internationale multicentrique de Phase IIa dans le cancer du rein mtastatique (IPH 1101-201) dont les rsultats ont t publis au second trimestre 2008. Nous avons ensuite initi une nouvelle tude de Phase I/II dans le lymphome non-Hodgkinien en combinaison avec lanticorps cytotoxique rituximab (tude IPH 1101-202), ainsi quune tude de Phase IIa dans lhpatite virale de type C (tude IPH 1101-203). Une autre tude de Phase IIa a t initie en fin danne 2007 dans la leucmie mylode chronique, en combinaison avec imatinib mesylate (tude IPH 1101-204). Les rsultats des tudes IPH 1101-203 et IPH 1101-204 ont t publis en 2009. Les rsultats finaux de ltude IPH 1101-202 devraient tre disponibles mi-2010.

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Essais de Phase I : Essai Innacell-101 (D001-101) Notre premier essai clinique men tait un essai de Phase I de thrapie cellulaire dans le cancer du rein mtastatique conduit en escalade de doses. La production des prparations de cellules T 92 a t intgralement ralise dans lUnit de Thrapie Cellulaire et Gnique de Nantes (UTCG). Les patients ont t traits en trois cycles successifs avec des lymphocytes T 92 activs produits ex vivo. Tous les patients ont galement reu de lIL-2. Lobjectif de lessai Innacell-101 tait dacqurir pour la premire fois chez lhomme des donnes cliniques issues dune mthode thrapeutique ciblant les lymphocytes T 92, et en particulier danalyser la tolrance des quantits importantes de cellules T 92 actives. Dix patients ont t traits trois paliers de dose diffrents (jusqu 8 milliards de cellules par injection). La tolrance a t bonne, les principaux effets secondaires relevs consistant en fivre, frissons, et asthnie. Un patient a prsent une hypotension, et un patient du groupe de dose le plus lev a prsent des signes biologiques dactivation de la coagulation dans le sang. Lvaluation de lefficacit clinique a montr une stabilisation de la maladie de plus de 24 semaines chez la moiti des patients. Ces rsultats ont t prsents au congrs de la Socit Amricaine dOncologie Clinique de juin 2006. Essai IPH 1101-101 Lessai IPH 1101-101 a donn lieu la premire administration chez lhomme de notre candidat-mdicament IPH 1101. IPH 1101-101 tait un essai de Phase I conduit en escalade de dose chez des patients prsentant diverses tumeurs solides, principalement le cancer du rein mtastatique, utilisant IPH 1101 en combinaison avec des faibles doses dIL-2. Les patients traits ont reu jusqu six cycles successifs de traitement, trois semaines dintervalle. Les objectifs de lessai taient dvaluer la tolrance diffrents paliers de doses et dobserver lactivit biologique du traitement sur la base dun marqueur pharmacologique, le nombre de cellules T 92 circulantes. Cette tude permettait de mettre en vidence une ventuelle activit clinique, avec les limitations mthodologiques inhrentes une tude de Phase I. Les rsultats de cet essai ont t annoncs lautomne 2006. Un total de 28 patients, atteints de diffrentes tumeurs solides, dont 18 patients atteints de carcinome rnal mtastatique (mRCC), ont t traits dans cet essai. Les rsultats sont rsums ci-aprs : En termes de tolrance, le produit a t globalement bien tolr et les principaux effets indsirables ont t des signes transitoires lis la production de cytokines (fivre, hypotension, nause). La plupart de ces effets indsirables ont t observs lors de la premire administration de IPH 1101, seul ; ils taient de moindre intensit lors des administrations subsquentes, lorsque IPH 1101 tait administr en association avec lIL-2. Deux patients ont prsent une dose de toxicit limitante ( DLT ) la dose 1800 mg/m : un patient prsentait de la fivre et de lhypertension (critre commun de toxicit, CTC , de grade 3) et lautre patient prsentait de lhypotension (CTC de grade 3). La dose infrieure, 1500 mg/m, teste chez 10 patients, a t considre comme la dose maximale tolre ( MTD ) et a t recommande pour le dveloppement futur du produit. En termes dactivit biologique, cet essai a permis dobserver lactivit pharmacologique spcifique et reproductible de IPH 1101 sur les cellules cytotoxiques humaines T . Sur les 25 patients valuables dun point de vue pharmacodynamique, 21 patients ont montr une augmentation significative de leurs cellules T circulantes (analyse par cytomtrie de flux). En parallle, aucune autre population cellulaire du systme immunitaire (cellules T, cellules NK, etc.) na t amplifie, ce qui dmontre le caractre spcifique de leffet de IPH 1101 sur les cellules T . Par ailleurs, lamplification de cette population cellulaire tait corrle positivement la dose de produit. Dans la cohorte de patients ayant reu les doses les plus leves, 4 patients (incluant 3 patients atteints de mRCC) ont montr une amplification de cellules T de 50 240 fois le niveau basal. Chez la plupart des patients, IPH 1101 a galement induit une production rapide de facteurs solubles immuno-modulants et anti-tumoraux tels que lINFg, MIP1a, IL-8, IL-6, MCP-1 et TNF. En termes dactivit clinique, les valuations de tumeur sur les patients valuables atteints de mRCC (soit 15 patients valuables sur 18 patients traits) ont montr, pour 8 patients sur 15, une stabilisation de la maladie plus de 35 semaines. Essai IPH 1101-102 IPH 1101-102 tait un essai de Phase I men en escalade de dose de IPH 1101 en association avec lIL-2 faible dose, chez des patients prsentant un lymphome B de bas grade, en rechute aprs au moins deux lignes de traitement incluant chimiothrapie et anticorps monoclonal rituximab.

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Lobjectif principal tait de dterminer la tolrance et la scurit demploi du produit en utilisant un schma dadministration simplifi et dvaluer lactivit biologique du produit aux diffrentes doses, en termes damplification des lymphocytes T 92. A fin dcembre 2007, douze patients sur quinze prvus ont t recruts dans lessai avec des rsultats satisfaisants en termes de tolrance et dactivit biologique pour les quatre premiers paliers de dose valus. Le recrutement de ltude a t ferm fin 2007 ; la dernire cohorte de 3 patients la dose la plus haute de IPH 1101 na pas t recrute. Cette dcision a t prise en raison des rsultats dj obtenus, qui dmontrent une bonne tolrance dIPH 1101 aux doses testes. Dautre part, cette tude a permis de montrer que la dose dIL-2 slectionne pour cet essai est sous optimale pour une amplification des lymphocytes T 92. Essais de Phase II : Essai de Phase IIa dans le cancer du rein (IPH 1101-201) IPH 1101-201 tait une tude randomise de Phase II, multicentrique, utilisant la formulation dIPH 1101 en combinaison avec des faibles doses dIL-2 pour traiter des patients atteints de carcinome rnal mtastatique. Le but de cette tude tait dvaluer lefficacit clinique, lactivit biologique et la tolrance de IPH 1101 en association avec lIL-2. Deux doses dIL-2 taient testes dans lessai IPH 1101-201, ce qui a permis de choisir la dose optimale dIL-2 pour des tudes ultrieures. Celui-ci sest bas sur le meilleur compromis entre lefficacit clinique la plus leve, lactivit biologique la plus importante et la tolrance. Lefficacit tait value sur le pourcentage des patients randomiss survivant et sans progression, douze semaines aprs le dbut du traitement. Ce critre a t choisi sur la base des rsultats de ltude de Phase III du sorafenib (inhibiteur de tyrosine kinase), alors nouvellement dvelopp pour le traitement en deuxime ligne chez des patients prsentant un cancer du rein mtastatique, qui a montr une amlioration du temps mdian de survie sans progression : 24 semaines dans le groupe trait par rapport 12 semaines dans le groupe contrle. La population de ltude a t aussi choisie sur la base de ltude sorafenib cest--dire en deuxime ligne de traitement chez des patients atteints du cancer du rein mtastatique en progression, aprs une premire ligne de traitement standard. Une procdure statistique a t utilise pour assurer lhomognit de la population entre les deux groupes de traitements en termes de critres pronostiques et de traitements antrieurs avec des inhibiteurs de tyrosine-kinase. Le protocole prvoyait linclusion de 69 patients. Ltude sest droule en France, en Ukraine et en Russie, dans une quinzaine de centres hospitaliers. Le recrutement des patients sest achev en dcembre 2007. Les rsultats de cette tude ont t publis en mai 2008. Lobjectif concernant le critre d'valuation principal d'efficacit (taux de survie sans progression 12 semaines) n'a pas t atteint. Le produit a t trs bien tolr et a provoqu un effet pharmacodynamique marqu, confirmant la dose choisie pour d'autres essais cliniques. La dcision a t prise de ne pas continuer le dveloppement de IPH 1101 dans cette indication et dans ce rgime thrapeutique. Essai de Phase I/II dans le lymphome folliculaire (IPH 1101-202) Lessai IPH 1101-202 est une tude de Phase II multicentrique destine valuer lefficacit du traitement IPH 1101 et IL-2 faible dose en combinaison avec le rituximab chez des patients prsentant un lymphome folliculaire de bas grade en rechute. Le but de ltude est dvaluer lefficacit clinique, lactivit biologique et la tolrance de cette combinaison chez des patients atteints de lymphome folliculaire, en rcidive aprs une quatre lignes de traitements antrieures, dont lune au moins contenait du rituximab. Le rationnel de cet essai a t tabli dune part sur la cytotoxicit reconnue des cellules sur les cellules de lymphome, et dautre part grce des exprimentations pr-cliniques montrant une synergie entre le rituximab et le traitement IPH 1101 associ lIL-2 sur la diminution de la population de cellules malignes caractristiques de la maladie. Lefficacit sera value sur la base du taux de rponse au traitement, daprs les critres standard dvaluation de la masse tumorale, selon la mthode de Cheson. Un nouveau traitement par rituximab utilis seul ce stade de la maladie obtient un taux de rponse global de 40% et un taux de rponses compltes de 11% seulement, soulignant le besoin de thrapeutiques additionnelles pour amliorer ce taux de rponse au traitement. Ltude, dbut en dcembre 2007, se droule en France, sous lgide des groupes coopratifs Gela et Goelams, ainsi quen Belgique, en Allemagne, en Tunisie et au Maroc. Le protocole prvoit linclusion de 42 patients en deux phases dinclusion : la premire, squentielle sur 6 patients, a permis de vrifier la tolrance de lassociation avec rituximab ; la seconde a recrut le reste des patients selon une inclusion classique en parallle.

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Des rsultats prliminaires ont t publis en septembre et dcembre 2009 au cours des congrs de lESMO (European Society of Medical Oncology) et ASH (American Society of Hematology). Les derniers rsultats portaient sur 34 patients et ont montr un taux de rponses compltes de 32%. Le traitement a t bien tolr. Les effets secondaires les plus frquents taient lis au relargage de cytokines, rversibles sous traitement. Les donnes finales sont attendues mi-2010. Essai de Phase II dans lhpatite C (IPH 1101-203) IPH 1101-203 tait une tude de Phase II multicentrique destine valuer la tolrance et leffet du traitement IPH 1101 avec ou sans IL-2 chez des patients chroniquement infects par le virus de lhpatite virale de type C. Le rationnel de ltude est bas sur le rle reconnu des cellules dans limmunit anti infectieuse. La tolrance et leffet du traitement taient valus chez des patients nayant reu aucun traitement anti-viral pralable ou ayant rechut aprs une seule ligne de traitement de rfrence, par ltude de la rponse immunologique et leffet potentiel sur lvolution de la charge virale. Ltude tait conduite en France et en Tunisie. Le protocole prvoyait linclusion de 26 patients, rpartis en 2 groupes, recevant respectivement le produit IPH 1101 avec ou sans IL-2 faible dose (Bras A et B respectivement). Lobjectif de cet essai clinique tait de dtecter une diminution dau moins 0,50 log10 de la charge virale chez au moins 6 patients sur 13 valuables dans chaque bras. Les rsultats ont t publis en novembre 2009 au congrs de lAssociation Amricaine dEtude des Maladies du Foie. Dans le Bras A, 5 patients sur 13 valuables (soit 38%) ont montr une baisse de leur charge virale dau moins 0,50 log10, avec une baisse mdiane de -0,69 log10 (+/- 0,15). Dans le Bras B, 7 patients sur 12 valuables (soit 58%) ont montr une baisse de leur charge virale dau moins 0,50 log10, ce qui atteint lobjectif concernant le critre primaire defficacit. La baisse mdiane des patients rpondeurs dans le Bras B a t de -0,65 log10 (+/- 0,13). La plupart des patients inclus prsentaient un virus de gnotype I, le plus difficile traiter. La baisse de la charge virale tait corrle avec des biomarqueurs dactivation immunitaire, tels que la production de cytokines, ce qui confirme le mode daction antiviral des lymphocytes T 2. La tolrance a t trs bonne dans cette tude et aucun vnement indsirable grave na t rapport. Essai de Phase II dans la Leucmie Mylode Chronique (IPH 1101-204) IPH 1101-204 tait une tude de Phase II destine valuer leffet du traitement IPH 1101 associ lIL-2 faible dose chez des patients atteint de leucmie mylode chronique, et prsentant une rponse incomplte sous traitement par imatinib mesylate (Glivec de Novartis). Le rationnel de lessai tait bas sur le fait que chez les patients traits par limatinib mesylate et prsentant une rponse hmatologique complte, une proportion importante (environ 40%) ne prsente quune rponse incomplte sur le plan molculaire, et est alors plus risque de rcidive prcoce de la maladie. Le critre primaire defficacit tait le taux de rponse complte mesur sur le marqueur molculaire BCR/ABL. Ltude tait conduite en France et en Tunisie ; le protocole prvoyait linclusion de 45 patients. Une analyse per protocol effectue en 2009 sur les 14 patients enrls dans la premire partie de lessai na pas montr une efficacit suffisante pour continuer lessai, qui a ds lors t arrt. Le traitement a t bien tolr. Les effets secondaires les plus frquents taient lis au relargage de cytokines, rversibles sous traitement. March potentiel Les marchs potentiels correspondant aux indications vises dans les essais cliniques de Phase II avec IPH 1101 sont trs importants. Par exemple, le rituximab, approuv entre autre dans le lymphome folliculaire non-Hodgkinien (incidence de 66 120 nouveaux cas aux tats-Unis en 2008, source : American Cancer Society, 2009) a dpass 6 milliards de francs suisses de chiffre daffaires dans le monde en 2009. En ce qui concerne lhpatite virale de type C, il y aurait 170 millions de personnes affectes de faon chronique, selon lOMS. Chaque anne, les nouveaux cas dhpatite virale de type C slverait 3 ou 4 millions de personnes dans le monde (Source : UNAIDS et Organisation Mondiale de la Sant, 2005). Au tats-Unis, lhpatite virale de type C est aujourdhui la principale infection hmatologique de long terme avec 4,1 millions de personnes infectes (1,6% de la population), 3,2 millions de personnes ayant une infection chronique et entre 8 000 et 12 000 dcs par an (source : Center of Disease Control and Prevention).

Voir plus bas A propos dIPH 1101


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6.5.1.3.2

IPH 1201

Ds le dmarrage du programme de recherche et dveloppement ciblant les populations de lymphocytes T 92, nous avons men un programme de chimie mdicinale afin didentifier de nouveaux agonistes analogues du candidatmdicament IPH 1101. Les objectifs de ce programme sont de (i) disposer dune molcule qui pourrait se substituer IPH 1101 en cas dabandon du dveloppement de celui-ci et (ii) denvisager un dveloppement clinique dans des indications ncessitant un mode dadministration diffrent de celui de IPH 1101. Paralllement aux travaux de chimie et de modlisation molculaire conduits par la Socit, nous avons acquis en 2004 les droits commerciaux pour un brevet revendiquant une famille de molcules dcrites comme activateurs de T 92 (voir paragraphe 6.5.8.3, Accords doption, de licence ou de cession de droits, section Bioagency). Cette famille de molcules a t crible dans des tests pharmacologiques mesurant la capacit de stimulation des lymphocytes T 92. Les activateurs les plus puissants ont ensuite t tests dans nos modles animaux, puis ont fait lobjet dtudes de pharmaco-cintique. La faisabilit de la synthse industrielle et la stabilit physico-chimique sont dautres critres importants de slection du candidat-mdicament. De manire intressante, si certaines des molcules testes sont actives des concentrations plus faibles que IPH 1101, leffet maximal observ nest en revanche pas plus lev que celui obtenu avec IPH 1101, ce qui tend dmontrer quil sagit bien de la mme famille du point de vue pharmacologique. IPH 1201, une molcule stable, a t slectionne (passage en dveloppement prclinique rglementaire en septembre 2006) et synthtise lchelle industrielle. Cest un activateur extrmement puissant des T 92 qui est actif par voie sous-cutane ou orale. Lensemble des donnes rglementaires non cliniques, notamment toxicologiques, a t gnr pour IPH 1201, permettant la finalisation du dossier de premire administration lHomme. La Socit attend aujourdhui les rsultats des tudes de Phase II sur IPH 1101 pour dterminer le futur de IPH 1201. En cas de partenariat portant sur le candidat-mdicament IPH 1101, IPH 1201 pourrait tre inclus. 6.5.2 Anticorps monoclonaux immuno-modulateurs des cellules Natural Killer ( NK ) : IPH 2101, IPH 2201 et IPH 24 6.5.2.1 Prsentation Il sagit danticorps monoclonaux dvelopps historiquement en collaboration avec Novo Nordisk A/S (sous la forme de deux accords de collaboration conscutifs signs en 2003 et 2006, voir paragraphe 6.5.8.1). Ces programmes ciblent des indications doncologie et dinflammation chronique. A la date du prsent document de rfrence, la Socit dveloppe un anticorps monoclonal potentialisateur des cellules NK, IPH 2101, aujourdhui en Phase II dessais cliniques. Deux autres programmes sont licencis Novo Nordisk A/S : IPH 2201, en dveloppement pr-clinique rglementaire dans linflammation et IPH 24, un programme de recherche dans linflammation. Notre accord de licence avec Novo Nordisk A/S sur ces candidat-mdicaments ainsi que la collaboration de recherche historique de six ans apporte une validation cette approche par un acteur mondial majeur de la biopharmacie. Innate Pharma est dtenteur des droits de dveloppement et commercialisation de IPH 2101 tandis que Novo Nordisk A/S est dtenteur des droits de dveloppement et commercialisation de IPH 2201 et 24. Innate Pharma est ligible des paiements dtape pour le dveloppement de IPH 2201 et des royalties en cas de futures ventes de IPH 2201 et IPH 24. Novo Nordisk A/S est ligible des paiements dtape pour le dveloppement de IPH 2101 ainsi que des royalties en cas de futures ventes. 6.5.2.2 Principe scientifique de limmuno-modulation des cellules NK Deux des fondateurs scientifiques de la Socit, Eric Vivier et Alessandro Moretta, ont contribu lucider les mcanismes molculaires contrlant lactivation des cellules NK. Alessandro Moretta a notamment caractris les rcepteurs inhibiteurs ( KIR ) (4, 5) et les rcepteurs activateurs ( NCR ou KAR ) (1 3). Lactivation des cellules NK est le rsultat dun quilibre entre les signaux ngatifs fournis par des rcepteurs inhibiteurs dont les KIR qui reconnaissent les molcules du complexe majeur dhistocompatibilit de classe I (CMH.I), et les signaux positifs fournis par les NCR, dont les ligands connus sont des molcules de surface exprimes par des cellules malignes ou par des cellules infectes par certains pathognes. Par ailleurs, les cellules NK sont les cellules les plus actives pour tuer des cibles cellulaires recouvertes danticorps : cest le mcanisme daction de la cytotoxicit cellulaire dpendante danticorps. Deux voies sont possibles pour activer les cellules NK dans la perspective de dveloppement dans des indications en oncologie : (i) lutilisation dantagonistes des rcepteurs inhibiteurs et (ii) lutilisation dagonistes des rcepteurs activateurs NCR. Le blocage de lactivation des NK passe, quant lui, par lutilisation dantagonistes des rcepteurs activateurs NCR. Ce dernier mcanisme peut principalement prsenter un intrt pour des indications hors oncologie.

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En dehors de loncologie, les cellules NK ou certaines cellules T exprimant des rcepteurs prsents sur les cellules NK semblent impliques dans certains processus dinflammation chronique comme certaines maladies autoimmunes (diabte et arthrite rhumatode notamment). Des expriences en modles animaux ont montr que le blocage de certains rcepteurs activateurs des NK ou des cellules T pouvait amliorer et, dans certains, cas gurir ces pathologies. Ainsi, dans un modle animal de diabte auto-immun (souris NOD), linjection danticorps bloquant un des rcepteurs activateurs gurit le diabte dclar chez ces souris (34). Dautres tudes partir dchantillons de patients atteints darthrite rhumatode (autre maladie auto-immune) vont dans le sens de limplication des rcepteurs activateurs des cellules NK dans linitiation et le maintien de la maladie. IPH 2101, le candidat-mdicament le plus avanc ciblant les cellules NK, est un anticorps monoclonal potentialisant lactivation des cellules NK. Il est dvelopp en essai de Phase II dans des indications dhmato-oncologie (cancers du sang). IPH 2201 (NN8765) est en dveloppement pr-clinique rglementaire dans linflammation. Cet actif est sous licence auprs de Novo Nordisk A/S. IPH 24, galement sous licence auprs de Novo Nordisk A/S, est en validation pr-clinique dans linflammation. Novo Nordisk A/S a la responsabilit du dveloppement et de lventuelle approbation de IPH 2201 et IPH 24 auprs des autorits rglementaires. A sa connaissance, la Socit est le seul acteur industriel , avec Novo Nordisk A/S, avoir des programmes actifs de dveloppement de thrapies dans le domaine de la biologie des cellules NK. 6.5.2.2.1 IPH 2101

IPH 2101 est un anticorps monoclonal bloquant les rcepteurs KIR (inhibiteurs) des cellules NK, permettant ainsi une activation de ces cellules en cas dactivation concomitante de ses rcepteurs activateurs par un ligand dorigine tumorale ou infectieuse. Le principe du mcanisme daction de IPH 2101 a t valid de faon trs convaincante dans le domaine de loncologie la fois en modle animal et chez lhomme. Une tude en modle animal publie en 2002 par la Socit de David Raulet, membre du Conseil scientifique de la Socit, a montr quune tumeur trs agressive et mtastatique, rapidement ltale chez la souris, est prise en charge de manire efficace par les cellules NK ds lors que la tumeur exprime un des ligands activant un des rcepteurs activateurs des cellules NK (NCR) (12). De manire trs intressante, dans ce modle une deuxime injection de la tumeur nexprimant pas le ligand est galement prise en charge par le systme immunitaire de la souris, ce qui dmontre que lengagement des cellules NK suffit pour dclencher la mise en place dune mmoire immunitaire protectrice. Les rsultats les plus intressants sont ceux obtenus par le groupe dAndrea Velardi, luniversit de Prouse (13) dans des situations de greffe de moelle allognique chez des patients atteints de leucmies aiges mylodes. Dans les situations analyses par Andrea Velardi, les cellules NK de certains donneurs ne possdent pas de molcules KIR compatibles avec le CMH de classe I de lhte. Labsence dinteraction possible entre les rcepteurs inhibiteurs KIR du donneur et les molcules CMH de classe I du receveur conduit une activation des cellules NK du donneur qui peuvent tuer les cellules tumorales du receveur. On appelle ces NK, des NK allo-ractifs (par opposition aux NK autologues dont les rcepteurs inhibiteurs KIR sont fonctionnels). Le groupe dAndrea Velardi a ainsi pu montrer que la prsence de NK allo-ractifs chez lhomme corrle avec labsence totale de rechute mme chez des patients trs avancs dans la maladie, alors que la prsence de NK autologues na aucun effet. Ces rsultats sont rsums dans le tableau ci-aprs : NK du donneur ractif vis--vis de la tumeur de lhte Nombre de transplantations ..................................................................................................... Rejets de greffe........................................................................................................................ Maladie du greffon contre lhte, grade II .............................................................................. Probabilit de rechute 5 ans (Leucmie mylode aige) ................................................
* p < 0,01 ; **p< 0,008

NON OUI 58 34 15,5% 0%* 13,7% 0%* 75% 0%**

Les rsultats ont t notamment confirms par une tude de Sbastian Giebel (49). Des tudes ont galement dmontr que cet effet des NK alloractifs pouvait tre prsent dans le cas du Mylome multiple (MMy) (54). Bien que le nombre de patients soit limit dans le mylome, du fait que la greffe allognique nest pas une procdure courante dans cette indication, de nombreuses tudes in vitro confirment que les NK alloractifs, ou les NK autologues dont les rcepteurs KIR sont bloqus par lagent pharmacologique que nous dveloppons (IPH2101) sont lytiques vis--vis des cellules de mylomes exprimant les CMH de classe I. Le groupe dAndrea Velardi a galement dmontr (i) que les NK allo-ractifs nont pas de toxicit limitante en dehors dun effet cliniquement acceptable sur la production des cellules du sang (hmatopose) et que (ii) linjection de cellules NK allo-ractives chez la souris immuno-dficiente (souris SCID) protge ces animaux de limplantation de leucmies humaines. Par ailleurs, nous avons montr en collaboration avec le mme groupe de lUniversit de Prouse que les NK allo-ractifs augmentent fortement la cytotoxicit cellulaire dpendante des anticorps, ce qui valide lutilisation dinhibiteurs des KIR pour potentialiser lactivit de ces anticorps cytotoxiques.

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IPH 2101, un anticorps monoclonal bloquant les rcepteurs inhibiteurs des cellules NK, vise reproduire cette situation avec un agent pharmacologique dusage plus ais que la procdure trs complexe dun point de vue clinique que reprsente la greffe de moelle. Les tudes pr-cliniques et les donnes cliniques obtenues dans les situations de greffe allogniques dirigent le dveloppement du produit vers les indications donco-hmatologie. Les cellules NK sont cependant actives sur de nombreuses tumeurs liquides et solides (mlanome et cancer de lovaire notamment) et permettent denvisager un march trs important en oncologie, si lefficacit est confirme au cours du dveloppement. De manire intressante, nous avons pu montrer que le produit avait une action synergique in vitro et chez la souris avec certains anticorps thrapeutiques dj approuvs (rituximab, alemtuzumab). La stimulation des cellules NK augmente effectivement lun des mcanismes daction des anticorps thrapeutiques cytotoxiques. Cette approche de combinaison pourrait tre teste dans le dveloppement clinique et ouvre des perspectives importantes au regard du march existant et venir pour les anticorps monoclonaux thrapeutiques en oncologie. Une action synergique avec dautres agents immuno-modulateurs a t dmontre, comme le lenalinomide (Revlimid, Celgene Corporation ( Celgene )). Un essai clinique de Phase II devrait dbuter en 2010, testant cette combinaison chez des patients atteints de mylome multiple, en collaboration avec Celgene. Le produit a galement un potentiel dans le domaine infectieux (notamment hpatite virale de type C), mais des travaux pr-cliniques sont encore ncessaires pour envisager des essais cliniques court-terme. Rsultats pr-cliniques IPH 2101 est un anticorps bloquant dexcellente affinit pour les rcepteurs KIR. Il est compltement humain, ce qui rduit fortement les risques dimmunisation du patient et de rejet de ce candidat-mdicament. La production selon les conditions BPF de cet anticorps, compatible avec son utilisation chez lhomme, a t effectue par notre partenaire Novo Nordisk A/S. Les premiers lots destins la clinique ont t fabriqus. Dans le cadre de lacquisition des droits sur ce candidat-mdicament, nous avons repris auprs de Novo Nordisk A/S les stocks de produits, intermdiaires et finis, et nous sommes en cours de transfert des mthodes de production chez des sous-traitants. Chez la souris, nous avons pu montrer que le produit homologue celui utilis chez lhomme (anticorps reconnaissant la cible homologue chez la souris) stimulait les cellules NK de souris et rduisait de manire significative la survenue de leucmies, tout en ne dclenchant pas de ractivit contre les cellules normales de ces souris. Par ailleurs, dans une tude toxicologique rglementaire, des injections rptes du produit homologue chez la souris pendant 13 semaines ne provoquent pas dvnement toxique majeur. Programme de dveloppement clinique Depuis son passage de la borne M1 en juin 2005, et jusqu la fin du transfert au premier trimestre 2009, le dveloppement du produit a t assur par Novo Nordisk A/S. Depuis le 1er fvrier, Innate Pharma est responsable du dveloppement de IPH 2101 et promoteur des essais en cours. Deux essais cliniques de Phase I ont t conduits avec IPH 2101 : lun dans la leucmie aige mylode ( LAM ), conduit en France, lautre dans le mylome multiple ( MMy ), conduit aux tats-Unis. Ces tudes sont destines valuer la tolrance et la scurit demploi du produit. Elles sont conduites par paliers successifs de doses croissantes, avec pour objectif de dterminer une posologie bien tolre et efficace sur le plan pharmacologique. Des rsultats ont t publis pour ces deux tudes en 2009, sur la totalit des patients pour ltude dans la LAM (soit 23 patients) et sur 25 patients dans le MMy. La tolrance a t bonne et les donnes de pharmacocintique et de pharmacodynamie ont montr une bonne occupation des rcepteurs, proche des niveaux prvus par les modles prcliniques. Sur la base de ces rsultats, la Socit a initi un programme dessais cliniques de Phase II avec IPH 2101 au cours de lanne 2009, avec un premier essai en monothrapie dans le mylome multiple chez des patients ayant rpondu une premire ligne de traitement. Deux autres essais cliniques de Phase II dans le MMy devraient tre initis en 2010 : lun en combinaison avec le produit dimmunothrapie Revlimid (lenalinomide, Celgene) chez des patients en rechute, et un autre en monothrapie chez des patients en pr-mylome. Dans la LAM, la Socit a dcid de ne pas dbuter un programme de Phase II en raison du dimensionnement anticip dune telle tude (plusieurs centaines de patients). La Socit a donc dcid dtendre ltude de Phase I dans la LAM avec une cohorte additionnelle de douze patients la dose de 1mg/kg. Lobjectif de cette extension est de confirmer ces donnes sur un nombre plus important de patients, et de documenter la survie sans maladie dans cette population (disease-free survival - DFS). Lextension de cette tude sintgre dans le plan le dveloppement dInnate Pharma visant obtenir rapidement des donnes defficacit pour IPH 2101.

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March Les tudes pr-cliniques et cliniques dirigent le dveloppement du produit vers les indications donco-hmatologie (leucmies et lymphomes). La premire indication clinique est la leucmie aige mylode qui, avec 12 810 nouveaux cas en 2009 aux tats-Unis, reprsente moins de 1% des cancers mais environ 30% des nouveaux cas de leucmie diagnostiqus aux tats-Unis la mme anne. La seconde indication est le mylome multiple, dont lincidence aux tats-Unis a t de 20 580 cas par an en 2009. Nombre estim des principaux cancers hmatologiques aux tats-Unis en 2009 Nouveaux cas de cancer Dcs par cancer Leucmies Lymphomes Mylome multiple Total
Source : American Cancer Society, 2009.

44 790 74 490 20 580 139 860

21 870 20 790 10 580 53 240

Les principales indications donco-hmatologie reprsentaient environ 9% des nouveaux cas et des dcs par cancer aux tats-Unis en 2009. Les leucmies et le mylome multiple touchent principalement les sujets gs, et lincidence croit denviron 1,5% par an du fait du vieillissement de la population (source : National Cancer Institute, 2003). Historiquement, les traitements utiliss sappuient principalement sur la chimiothrapie avec des produits prouvs mais toxiques, pour induire une rmission et consolider la rmission obtenue. La greffe de moelle est ventuellement utilise pour pallier la toxicit hmatologique de ces traitements. Des thrapies cibles, rcemment introduites comme limatinib (Glivec, Novartis) pour les leucmies mylodes chroniques, le bortezomib (Velcade, Millenium), le thalidomide (Thalomid, Celgene) et le lenalidomide (Revlimid, Celgene) pour le mylome multiple, modifient de manire significative la prise en charge de ces maladies. Ils totalisent un chiffre daffaires de plus de 3 milliards de dollars en 2009. Le traitement efficace de la maladie rsiduelle ncessitera nanmoins de combiner ces produits avec dautres mdicaments faisant appel des mcanismes daction diffrents. Par ailleurs, pour certaines leucmies comme la leucmie aige mylode, les approches thrapeutiques actuelles restent peu efficaces pour prvenir les rechutes, particulirement chez les sujets gs du fait de limitations en termes de tolrance au traitement et chez les patients pronostic dfavorable. Les donnes scientifiques publies, issues de modles cellulaires, dmontrent une activit anti-tumorale des cellules NK dans de nombreux types cellulaires : mlanome, hpatome, carcinome, cancer du rein, neuroplastance, cancer de la prostate, cancer des poumons. Le tableau ci-aprs synthtise les indications possibles des immuno-modulateurs ciblant les cellules NK en fonction des niveaux de validation scientifique dont nous disposons :

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6.5.2.2.2

IPH2201 (NN8765)

Le principe thrapeutique est comparable celui de IPH 2101 : il sagit ici de bloquer un autre rcepteur inhibiteur prsent sur une sous-population de cellules NK ainsi que sur les cellules NKT et certains lymphocytes T. Depuis la dcision de Novo Nordisk A/S de recentrer la collaboration sur linflammation et les maladies auto-immunes, IPH 2201 est dvelopp dans ces pathologies. Il est la date du prsent document de rfrence en dveloppement pr-clinique rglementaire, sous la responsabilit de Novo Nordisk A/S. 6.5.2.2.3 IPH 2301 (NN8555)

Dans le cadre dun accord dchange dactifs entre Innate Pharma et Novo Nordisk A/S annonc en octobre 2008, Innate Pharma na plus de droits sur ce candidat-mdicament. 6.5.2.2.4 IPH 24

IPH 24 est un programme danticorps monoclonal visant les cellules NK et certaines cellules T, actuellement en dveloppement pr-clinique amont chez Novo Nordisk A/S dans linflammation. La Socit est ligible des redevances en cas de futures ventes dun anticorps issu de ce programme. 6.5.2.2.5 Autres produits NK

La Socit et Novo Nordisk A/S disposent, dans le cadre de leur accord sign en mars 2006, dun portefeuille de proprit intellectuelle issu de leur travail collaboratif leur permettant de dvelopper dautres produits que ceux dj identifis et ce jusqu fin dcembre 2010. Au-del, de cette chance, il est prvu un partage des projets en cours nayant pas dpass la borne M0 selon des rgles contractuelles. 6.5.3 Anticorps cytotoxiques 6.5.3.1 IPH 4101 (anciennement IPH 41XX) IPH 4101 est un anticorps cytotoxique dvelopp dans certaines formes de lymphomes cutans (Cutaneous T-cell Lymphomas, CTLTs ), le Mycosis Fongode transform ( TMF ) et le Syndrome de Szary ( SS ). Il cible spcifiquement des marqueurs de ces maladies, identifis rcemment : lquipe dArmand Bensoussan et de Martine Bagot lHpital Saint Louis Paris a dmontr en 2003 que les cellules malignes isoles de sang ou de biopsies de peau de patients atteints de SS ou de MF transform exprimaient, dans une grande majorit, le rcepteur KIR3DL2. Ces rsultats ont t corrobors depuis par des quipes indpendantes, et lexpression de KIR3DL2 sur les cellules de SS et de TMF (ainsi que la dtection du transcrit du gne dans les lsions suspectes) est devenu un outil de diagnostic de ces formes graves de CTCLs. KIR3DL2 est un rcepteur de la superfamille des immunoglobulines et appartient au groupe des rcepteurs inhibiteurs modulant lactivit des cellules NK : il est exprim sur une sous-population minoritaire de cellules NK normales (5 10% dentre elles seulement). La biologie de cette famille de rcepteurs et les outils permettant de les dtecter et de les manipuler sont bien connus Innate Pharma. Lidentification de ce rcepteur hautement spcifique des cellules de SS et de TMF a ouvert la voie au dveloppement dun anticorps cytotoxique dirig contre ce marqueur tumoral, IPH 4101. Au travers de notre accord avec lUniversit de Gnes, nous avons eu accs un anticorps monoclonal pouvant tre utilis afin de gnrer un candidat-mdicament. Nous avons acquis auprs des diffrents laboratoires et institutions concerns lensemble des droits sur les lments de proprit industrielle correspondants. IPH 4101 est aujourdhui en validation pr-clinique chez Innate Pharma. Son dveloppement fait lobjet dun accord avec la socit Vivalis. Cet accord bnficie dun financement de la part dOso dont la part Innate Pharma slve 3,7 millions deuros et qui devrait couvrir environ 45% des cots de dveloppement attendus jusqu la preuve de concept en essais cliniques de Phase I/II. March Les lymphomes cutans cellules T ( CTCLs ) sont des maladies rares reprsentant 2 5% de tous les lymphomes non-Hodgkiniens ( LNHs ) affectant majoritairement des individus adultes de 40 60 ans. Leur incidence annuelle est de lordre de 0,3 1 pour 100 000. Contrairement aux autres LNHs, les CTCLs sont des prolifrations clonales de lymphocytes T pidermotrophes, c'est--dire primitivement localises dans la peau. Les CTCLs les plus frquents sont le Mycosis Fongode et le Syndrome de Szary, ce dernier tant la forme leucmique, plus agressive, du MF, avec envahissement du sang par

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les cellules tumorales. Les symptmes du MF et du SS, comme des rougeurs et lsions cutanes pouvant apparatre nimporte o la surface du corps, ainsi que des dmangeaisons souvent importantes, sont trs invalidants. Les CTCLs sont des maladies souvent indolentes mais qui ont tendance saggraver avec le temps et se gnraliser en atteignant les ganglions et les viscres. De plus, ils rcidivent dans la trs grande majorit des cas. Leur classification prend en compte le pourcentage de surface corporelle atteinte, le type de lsions cutanes et lexistence dun envahissement ganglionnaire, mdullaire ou viscral, ces deux derniers tant les facteurs pronostics les plus pjoratifs : la survie 5 ans pour les stades les moins avancs est de lordre de 80 90% mais elle chute environ 30% dans les formes les plus tendues. Les CTCLs sont rputs incurables, malgr lexistence dun vaste arsenal thrapeutique, dploy en fonction du stade de la maladie. Le traitement des formes les plus prcoces est fond sur des agents dont laction sexerce directement sur la peau (applications locales de corticostrodes, chimiothrapies, photothrapies ou radiothrapies topiques) mais les formes plus avances, rcidivantes et transformes ncessitent des traitements systmiques plus lourds (rtinodes, poly-chimiothrapies, interfron-alpha, interleukine-2 couple la toxine diphtrique (denileukin diftitox, Ontak), et plus rcemment, inhibiteurs de lhistone dactylase (HDaC-i) (dont la romidepsine (Istodax), approuve en novembre 2009 par la FDA). Ds la premire rechute et surtout pour des patients des stades avancs de MF et de SS, les essais cliniques valuant de nouvelles drogues sont considrs comme une stratgie privilgier par rapport aux chimiothrapies systmiques (55 et 56). Les thrapies en dveloppement les plus rcentes comprennent de nouvelles gnrations dHDaC-i, des immunothrapies (lnalidomide, Revlimid), des inhibiteurs du protasome (bortezomib, Velcade) et des anticorps thrapeutiques. Ces derniers, zanolimumab (HuMax anti-CD4) ou alemtuzumab (anti-CD52, mAbCampath), non spcifiquement dirigs contre la population de lymphocytes tumoraux atypiques, ont montr en monothrapie des rsultats prliminaires defficacit clinique modre sur la dure de la rmission, au prix de lourdes toxicits (ASH, New Orleans, dc. 2009). Le besoin mdical est donc encore trs important dans ces indications o aucune thrapie spcifiquement cible na jamais t dveloppe. 6.5.3.2 IPH 4201 Issu dun accord de licence avec lUniversit de la Mditerrane (Marseille, France) et lINSERM (Paris, France), IPH 4201 est un anticorps monoclonal ciblant un antigne de surface exprim spcifiquement par les cellules cancreuses du pancras : la protine FAPP (feto-acinar pancreatic protein). Ce programme a t arrt en 2010, suite la dcouverte dune ractivit croise innatendue. 6.5.4 Immuno-modulation des rcepteurs Toll ( TLR ) par des ARNs 6.5.4.1 Prsentation Les rcepteurs Toll-like receptors (TLR) font partie des Pattern Recognition Receptors (PRR) utiliss par le systme immunitaire pour reconnaitre des structures molculaires de pathognes. La Socit a choisi de se concentrer sur les rcepteurs dtectant les ARN. Deux programmes ont t dvelopps dans la Socit, jusquen validation prclinique: IPH 3102 (ciblant TLR3) et IPH 3201 (ciblant TLR7/8). Conformment sa dcision de concentrer sa chimie sur les anticorps, la Socit ninvestira plus de ressources internes dans le dveloppement de candidats ARN. 6.5.4.2 Principe scientifique Exprims notamment par les cellules dendritiques, les rcepteurs de la famille Toll-like receptors (TLR) jouent un rle essentiel dans le dclenchement des rponses immunitaires, en particulier dans limmunit anti-infectieuse. Il a ainsi t montr que lengagement des TLR lors de linfection par un pathogne induit une cascade dvnements relevant de limmunit inne, depuis la scrtion de mdiateurs pro-inflammatoires jusqu la mobilisation de cellules effectrices cytotoxiques, dont les cellules NK. Lengagement des TLR intervient galement dans la mise en place de la rponse adaptative et de la mmoire immunologique. On a pu ce titre parler de signaux de danger pour dcrire le rle physiologique de cette famille de rcepteurs. Dix rcepteurs TLR sont aujourdhui dcrits. Tous reconnaissent des motifs structuraux conservs ( PAMP , Pathogen-Associated Molecular Patterns ), frquemment associs des pathognes bactriens. Cest ainsi que le TLR2 reconnat les parois des bactries Gram plus et que le TLR4 reconnat les parois des bactries Gram moins. Le TLR5 reconnat une protine bactrienne, la flagelline, et il a t montr que les TLR3, 7, 8 et 9 peuvent reconnatre diffrentes formes dacide nuclique microbien, notamment viral (35 37). Limplication des TLR dans le contrle de limmunit inne a rapidement

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conduit envisager des dveloppements en immunothrapie anti-cancreuse. Il a t galement dcouvert que certains rcepteurs de la famille TLR pouvaient galement induire la mort cellulaire programme ( apoptose ). La premire dmonstration de lefficacit clinique en oncologie dagonistes de rcepteurs TLR a t apporte avec un mdicament dvelopp et commercialis par 3M Pharmaceuticals, imiquimod (Aldara) qui cible le rcepteur TLR7 (38). Aldara est une crme active localement (mdicament dit topique ), dont le mcanisme daction implique notamment le recrutement au site tumoral de populations NK. Ce mdicament a t initialement approuv pour certaines affections dermatologiques, puis pour le traitement dun type de cancer de la peau (carcinome pithlial basal), pour lequel ce produit sest avr efficace. Aldara fait aujourdhui lobjet dessais cliniques dans dautres indications doncologie. Anadys Pharmaceuticals Inc., en partenariat avec Novartis, dveloppe des agonistes de TLR7 disponibles par voie orale pour des indications de maladies infectieuses (hpatites virales B et C) (39), ainsi que dans le cancer. Dautres approches donnant lieu un dveloppement en clinique en Phase II ou III visent le rcepteur TLR9, telles que les ligands de TLR9 dvelopps par Coley Pharmaceuticals, Inc., acquise par Pfizer en novembre 2007, dans des indications doncologie ou de pathologies respiratoires (actuellement en Phase I avec Sanofi-Aventis) et en tant quadjuvant (40, 41), avec des partenaires pharmaceutiques. Les autres acteurs du domaine sont les socits amricaines Dynavax, Inc. et Idera Pharmaceuticals, Inc. Cette dernire a sign en 2005 un accord de partenariat avec Novartis pour lasthme et lallergie, en 2006 un accord de licence avec Merck & Co sur des adjuvants vaccinaux et en 2007 un accord de licence en oncologie avec Merck KGaA. Enfin, la socit prive Oligovax (Paris) dveloppe des ligands synthtiques de TLR9 dans le glioblastome. Des produits ciblant le rcepteur TLR3 ont galement fait lobjet de dveloppements en clinique. Il sagit du poly(A:U) et de produits analogues, des aptamres particuliers constitus dARN double brin (ARNdb). Ces composs ARNdb ont t utiliss en clinique avant dtre identifis comme des ligands du rcepteur TLR3. Le dveloppement le plus important en oncologie a t effectu par la socit Ipsen-Beaufour avec le poly(A:U) dans les annes 1970-1980. Les rsultats de six essais randomiss publis (42-47) font apparatre pour quatre de ces tudes une certaine efficacit clinique de ces produits (42,43) ou une augmentation de la rponse pour certains sous groupes de patients (44,46). Ces donnes nont toutefois pas t estimes suffisantes pour justifier la poursuite dun dveloppement. Plus rcemment, la socit amricaine Hemispherx, Inc. a dvelopp un autre ARNdb dans le syndrome de fatigue chronique et les infections par le VIH (Phase II). Cette socit sintresse galement aux infections par le virus de lhpatite B et loncologie. Un dossier de demande dautorisation de commercialisation aux tats-Unis a t dpos par Hemispherx. Lensemble des donnes pr-cliniques et cliniques acquises avec les ARNdb, et particulirement avec le poly(A:U) fournissent des lments de validation pour des candidatmdicaments ciblant TLR3. Jusqu prsent, les approches ciblant des rcepteurs TLR visaient provoquer la mobilisation dune rponse immunitaire cellulaire. Un autre mcanisme daction pourrait intervenir dans lactivit anti-tumorale des ligands de TLR3. Des observations rcentes ont en effet montr que le rcepteur TLR3 pouvait tre directement exprim par certaines cellules cancreuses, et que lactivation de TLR3 pouvait induire lapoptose de ces cellules (48). Les ligands de TLR3 semblent donc pouvoir combiner deux effets : un effet de stimulation de la rponse immunitaire anti-tumorale, et un effet cytotoxique direct sur les cellules malignes. Ces deux mcanismes daction sadditionnent de manire synergique : lapoptose des cellules cancreuses permet de prsenter au systme immunitaire un nouveau rpertoire dantignes tumoraux, dans un contexte dactivation TLR favorable au montage dune rponse immune de longue dure. Leffet cytotoxique direct des ligands de TLR3 na t observ que pour certaines lignes tumorales exprimant fortement le rcepteur TLR3. Cette observation a conduit analyser de manire rtrospective lexpression de TLR3 chez un groupe de patientes atteintes de cancers du sein, traites dans les annes 80 avec le poly(A:U). Ces tudes ont fait apparatre un bnfice thrapeutique incontestable en termes de survie long terme chez les patientes traites par le poly(A:U) qui exprimaient TLR3, en comparaison avec les groupes contrles. Ces donnes fournissent une validation indirecte et rtrospective de lefficacit du traitement par des mdicaments anti-cancreux ciblant le rcepteur TLR3 chez des patients exprimant TLR3, qui constitue le fondement de notre programme. Plusieurs socits amricaines travaillent spcifiquement sur des composs ARN ciblant les rcepteurs TLR, notamment les TLR 9 et 7, en oncologie et en infectieux, ainsi quen inflammation. A la connaissance dInnate Pharma, une seule autre socit travaille sur le rcepteur TLR3 : HemispherX, une socit de biotechnologie amricaine, qui dveloppe son candidat-mdicament dans la fatigue chronique 6.5.4.3 Produits en dveloppement 6.5.4.3.1 IPH 3102 (anciennement IPH 31XX)

En 2005, nous avons commenc le dveloppement dun candidat-mdicament visant le rcepteur TLR3. Nous disposions galement pour ce produit dlments de validation, apports par des rsultats obtenus par lInstitut

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Gustave Roussy. Ces rsultats sont issus dune analyse rtrospective de 175 cas de patientes atteintes de cancer du sein et traites il y a plus de vingt ans dans le cadre dune tude randomise avec une molcule aujourdhui dans le domaine public, le Poly(A:U). Au moment de lessai clinique, le rcepteur cible du Poly(A:U) ntait pas identifi. Il a t ensuite dmontr quil sagissait du rcepteur TLR3. Sur le fondement de ce rsultat, lquipe de lInstitut Gustave Roussy a tudi lexpression du rcepteur sur les cellules tumorales de patientes traites par le Poly(A:U), et a mis en vidence une sur-expression du rcepteur chez environ 10% des patientes. Revisitant ltude clinique prcdente avec ces nouvelles donnes, il a t alors montr que le taux de survie 20 ans des patientes dont la tumeur exprimait le rcepteur TLR3 et ayant reu lpoque le Poly(A:U) tait trs largement suprieur celui des patientes dont la tumeur exprimait le rcepteur TLR3 ayant reu le placebo. Ceci ouvre la voie au dveloppement dun traitement de la sous-population des patientes exprimant le rcepteur TLR3 par une molcule de type poly(A:U) Durant lanne 2008, une molcule chimiquement dfinie a t identifie, IPH 3102. Le projet est en phase de validation pr-clinique. Originellement, le projet visait au dveloppement de candidat-mdicaments ciblant le rcepteur TLR3 dans des indications de tumeurs solides, chez des patients slectionns laide dun test diagnostic permettant dvaluer lexpression de TLR3. Il sagit dune approche originale dimmunothrapie individualise. Ce projet sappuie sur des tudes rtrospectives qui fournissent des lments de preuve du concept, et bnficie des donnes acquises lors dessais cliniques mens entre 1970 et 1980 avec un agoniste de TLR3, avant que le rcepteur nait t identifi. Au cours de lanne 2007, le programme a fait lobjet dune nouvelle orientation, aprs lobtention de donnes montrant que les cellules tumorales de mlanome exprimaient TLR3 aprs exposition linterfron alpha. Cest aujourdhui la premire indication dans laquelle nous envisageons de dvelopper IPH 3102. Au-del des indications doncologie, on peut envisager des dveloppements pour des ligands de TLR3 dans le traitement de maladies virales chroniques, et en tant quadjuvants vaccinaux. Rationnel pharmacologique et clinique Nous disposons de donnes pr-cliniques qui confortent le rationnel pharmacologique et clinique du projet IPH 3102 : 1) Les expriences ralises dmontrent que des agonistes TLR3 peuvent induire lapoptose de lignes tumorales de cancer du sein exprimant le rcepteur TLR3. 2) Dautre part des tudes rtrospectives sur des patientes traites avec le poly(A:U) ont permis de mettre en vidence le bnfice thrapeutique associ ce traitement chez la sous-population de patientes sur-exprimant le rcepteur. Sur ce deuxime aspect, les chercheurs lInstitut Gustave Roussy, ont pu analyser lexpression de TLR3 sur des coupes de tumeurs provenant de 175 patientes atteintes de cancer du sein, qui ont t incluses dans un essai randomis de Poly(A:U) vs. placebo. Le rcepteur TLR3 a t retrouv fortement exprim chez 18 patientes (soit 10% de la population totale). Il a t observ, avec un recul moyen de 20 annes aprs traitement que seules les patientes prsentant une surexpression de TLR3 et traites avec les poly(A:U) avaient un avantage de survie. Le traitement par poly(A:U) naugmente pas la survie chez les patientes dont la tumeur nexprime pas le TLR3, et les patientes dont la tumeur exprime le TLR3 mais non traites par poly(A:U) nont pas davantage de survie (voir figure ci-dessous). Ni lexpression de TLR3, ni le recrutement dans le groupe trait par poly(A:U) ne semblent corrls lun des marqueurs pronostiques biologique ou clinique couramment utiliss dans le cancer du sein. Ces donnes prliminaires sont donc bien vocatrices dun bnfice thrapeutique pour le traitement par des ligands de TLR3 dans le cas de surexpression de ce rcepteur. Nous menons actuellement de nouvelles tudes biologiques afin de confirmer ces rsultats sur une population de patientes plus importante.

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Le tableau ci-dessous rcapitule les rsultats de ltude ci-dessus :

Programme de dveloppement pr-clinique La Socit a engag un programme de dveloppement de candidat-mdicaments ciblant le rcepteur TLR3 pour le traitement de la sous-population de patients slectionne sur la base de la sur-expression de ce rcepteur. Les molcules en dveloppement appartiennent au groupe des ARNdb, laquelle appartient le poly(A:U) qui a donn lieu des administrations chez lhomme dans les annes 1980. Les essais mens avec le poly(A:U) apportent des informations extrmement utiles quant lutilisation de molcules analogues chez lhomme, en particulier pour ce qui concerne le profil toxicologique attendu. Les tudes pr-cliniques aussi bien que les essais cliniques raliss avec le poly(A:U) nont pas mis en vidence de toxicit particulire qui limiterait lutilisation de ces composs. La molcule dHemispherx ne semble pas non plus avoir rencontr de difficults ce niveau. Ces informations, combines aux donnes biologiques des tudes rtrospectives, pondrent le risque associ au dveloppement dune nouvelle classe de mdicaments ciblant TLR3. Pour autant, la caractrisation molculaire du poly(A:U) nest pas suffisante pour conclure sur les effets secondaires attendus de IPH 3102. Les avances effectues par nos quipes de recherche ont montr la sensibilit des cellules cancreuses de mlanome aux agonistes TLR3 aprs traitement avec linterfron alpha, une drogue couramment utilise dans ce type de cancer. La Socit a de plus montr dans des modles prcliniques quun traitement par IPH3102 augmente leffet antitumoral dun vaccin tharapeutique. Ces travaux soutiennent le rationnel scientifique et le potentiel clinique dune telle combinaison (52). Un aspect important du dveloppement du candidat-mdicament IPH 3102 est la mise au point du procd de production du candidat-mdicament. Compte tenu de la complexit chimique des ARNdb, la mise au point du procd et son extrapolation une chelle industrielle peut poser des problmes spcifiques. La Socit a par ailleurs travaill au dveloppement dun test biologique (anticorps monoclonaux anti-TLR3) pour lidentification des patients sur-exprimant TLR3. Un tel test combin un candidat-mdicament ciblant TLR3 permettrait une approche originale dimmuno-thrapie personnalise. March potentiel Lincidence du mlanome tait de 68 720 nouveaux cas aux tats-Unis en 2009 (Source : American Cancer Society, 2010), seule la dacarbazine est autorise comme traitement de rfrence. Aux tats-Unis, lIL-2 est galement approuve. Cest donc une indication pour laquelle aucun progrs significatif na t fait en termes de traitement dans les 30 dernires annes. Le besoin thrapeutique est extrmement fort, puisque la survie 5 ans pour les stades mtastatiques est de lordre de 7 30%. Le cancer du sein est parmi les cancers les plus frquemment diagnostiqus chez la femme. Aux tats-Unis, en 2009, environ 192 370 nouveaux cas ont t diagnostiqus et environ 40 170 dcs ont t enregistrs (source : American Cancer Society, 2010). Les traitements les plus communment utiliss reposent sur lutilisation de la chimiothrapie ou sur le blocage de rcepteurs hormonaux. Cependant, en 1998, lentreprise amricaine Genentech a lanc la premire thrapie cible dans le cancer du sein mtastatique : trastuzumab (Herceptin), un anticorps monoclonal sadressant au sous-groupe des cancers du sein mtastatiques exprimant lantigne HER2/neu, reprsentant entre 25% et 30% des cas de cancer du sein (soit entre 50 000 et 60 000 patientes par an aux tats-Unis). Le chiffre daffaires de trastuzumab a t suprieur 5,0 milliards de francs suisses en 2009. Le produit IPH 3102 dvelopp par la Socit pourrait saddresser un-sous groupe de 5 10% des patientes atteintes de cancer du sein, reprsentant entre 10 000 et 20 000 nouveaux cas par an aux tats-Unis. Enfin, dautres tumeurs solides expriment TLR3 et pourraient une approche anti-TLR3 pourrait tre pertinente dans leur traitement.

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6.5.4.3.2

IPH 3201 (anciennement IPH 32XX)

En juin 2007, la Socit a annonc avoir licenci les droits de proprit intellectuelle de nouveaux composs agonistes des rcepteurs Toll-like 7 auprs du Cancer Research Technology Limited ( CRT ), la socit de valorisation du Cancer Research UK. Les modulateurs du TLR7 ont un potentiel important en tant quagents thrapeutiques contre les cancers, les maladies auto-immunes ainsi que les maladies infectieuses. Les rcepteurs Toll-like 7 se trouvent dans certaines cellules immunitaires et jouent un rle dans la reconnaissance des pathognes invasifs. Dans la thrapie anti-cancer, les modulateurs des TLR peuvent tre utiliss, dune part, pour mobiliser les cellules effectrices du systme immunitaire contre les tumeurs et, dautre part, pour dclencher la scrtion de mdiateurs inflammatoires. IPH 3201 est un agoniste des TLR7/8, les TLR 7 et 8 prsentant une grande homologie. Le rationnel de dveloppement dimmunomodulateurs du rcepteur Toll 7 est important puisque le seul agoniste TLR aujourdhui commercialis est imiquimod (Aldara, Graceway et Meda AB), un agoniste des TLR7. La limitation de cette approche semble tre ltroitesse de la fentre thrapeutique, puisque limiquimod est utilis en topique dans certains cancers cutans ou infections localisation cutane. Anadys de son cot a rencontr des problmes de tolrance avec ANA975, un prcurseur oral de lisatoribine, un agoniste des TLR7 et en a arrt le dveloppement. De fait, le dveloppement des agonistes des TLR7 pourrait tre limit aux applications locales ou dans les tumeurs localises pour lesquelles une injection intratumorale sans diffusion systmique pourrait tre envisage (type glioblastome). Ces composs ont une chimie similaire celle des agonistes TLR3. Durant lanne 2008, une molcule lead a t identifie et nomme IPH 3201. Nous pensons que cet agoniste TLR7/8, du fait de sa structure chimique pourrait tre mieux tolr que les autres agonistes TLR7 prcdemment cits. La principale application choisie pour le dvelopement dIPH3102 est ladjuvantation vaccinale. Nous avons tabli le rationel pr-clinique dune telle utilisation dans des modles animaux et dmontr la supriorit de IPH3201 par rapport une molcule chimique (R848) agoniste deTLR7/8 pour induire des rponses T et B antigne-spcifiques. Cette supriorit est principlameent de la forte capacit dinduction dIFN par IPH3201 (53). 6.5.4.4 Autres projets A ct des deux projets prcdemment dcrits, la Socit a acquis des droits de proprit intellectuelle auprs dinstitutions acadmiques, et mne, directement ou au travers daccords recherche collaborative, des programmes de recherche exploratoire qui pourront en cas de succs alimenter notre portefeuille en nouveaux rcepteurs cibles et en nouveaux candidat-mdicaments dans le domaine de limmunothrapie du cancer. Nous travaillons galement renforcer nos capacits technologiques dans le domaine de lingnierie molculaire des anticorps monoclonaux. Ces programmes de recherche, un stade exploratoire, ne mobilisent quune faible fraction des ressources de la Socit.

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6.5.5

Fabrication des produits de la Socit

Le schma simplifi ci-dessous prsente la fabrication dun candidat-mdicament :

6.5.6

Commercialisation des produits de la Socit

Nous entendons gnrer des revenus par la cession de licences et par la commercialisation directe des produits dvelopps. La distinction se fera au cas par cas en fonction des besoins inhrents aux diffrents produits et de notre capacit financire. La commercialisation finale en oncologie se fait en tablissement hospitalier. 6.5.7 Systme qualit

Depuis notre cration, nous accordons une place primordiale la gestion de la qualit et nous avons structur notre organisation et notre fonctionnement de manire nous conformer aux meilleurs standards de systme qualit de lindustrie. Notre systme qualit vise principalement garantir la qualit des oprations pharmaceutiques, la scurit des patients traits avec nos candidat-mdicaments et lefficacit de ces candidat-mdicaments. En outre, le systme qualit doit nous permettre de matriser les cots et le droulement des oprations de recherche et dveloppement que celles-ci soient effectues en interne ou par des sous-traitants. Les objectifs et la mthodologie sont synthtiss dans la charte qualit de la Socit, qui peut tre consulte sur notre site web (www.innate-pharma.com). Sur cette base, nos activits de recherche et de dveloppement ont t certifies en juillet 2005 par lAFAQ conforme au rfrentiel ISO 9001: 2000. Cette certification a t renouvele en 2008, laudit de suivi 2009 a t ralis selon le nouveau rfrentiel ISO 9001: 2008. La gestion de la qualit emploie actuellement deux salaris plein temps (sur un total de 80 au 31 dcembre 2009) avec en particulier les responsabilits suivantes :


6.5.8

pilotage et amlioration du systme qualit, certification ; formation du personnel la matrise de la qualit ; audit des fournisseurs et sous-traitants ; gestion du systme dinformation et de la documentation. gestion des quipements scientifiques : mtrologie Accords sur les actifs 6.5.8.1 Les accords avec Novo Nordisk A/S

En novembre 2003, nous avons sign un premier accord avec la socit danoise Novo Nordisk A/S en vertu duquel nous avons cd cette dernire les droits exclusifs de dveloppement, production et commercialisation du candidatmdicament IPH 2101 (ex-NN1975), un antagoniste dune certaine population de rcepteurs NK.

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En mars 2006, nous avons sign un second accord avec Novo Nordisk A/S. Cet accord comportait des droits et obligations similaires au premier accord et prsentait les caractristiques principales suivantes :

Il annulait et remplaait laccord de novembre 2003 portant sur IPH 2101 ; Il largissait la collaboration entre les deux parties et les droits exclusifs de dveloppement, production et commercialisation cds par Innate Pharma lensemble des cibles NK identifies et identifier par les parties et portait donc sur un nombre illimit de candidat-mdicaments.

Laccord de mars 2006 comportait une phase de collaboration et une phase de licence :

La phase de collaboration durait, candidat-mdicament par candidat-mdicament, jusquau passage de la borne M1, avec une dure initiale de trois ans (soit jusqu fin mars 2009), La phase de licence commence, candidat-mdicament par candidat-mdicament, aprs le passage de la borne M1 et dure, produit par produit et pays par pays, pendant au plus la dure de vie des brevets et en tout tat de cause au moins 10 ans aprs la premire commercialisation des produits (produit par produit) dans chaque pays.

Cette collaboration a donn lieu trois nouveaux programmes, IPH 2201 (NN8765), NN8555 (ex-IPH 2301) et IPH 24, respectivement. En janvier 2008, Novo Nordisk A/S a annonc son intention de sortir du champ de loncologie tout en continuant son accord avec nous dans les autres domaines thrapeutiques, dont linflammation. A la suite de cette dcision, la Socit a sign en octobre 2008 un accord avec Novo Nordisk A/S restructurant laccord de 2006. Les principaux termes de ce nouvel accord sont les suivants :

La Socit a obtenu les droits exclusifs mondiaux de dveloppement et de commercialisation sur IPH 2101 pour toutes indications ; Novo Nordisk A/S a obtenu la totalit des droits dtenus par Innate Pharma sur IPH 2301, le premier candidat-mdicament issu de la collaboration NK dvelopp dans linflammation. La Socit nest donc plus ligible aucun paiement par Novo Nordisk A/S en liaison avec ce candidat-mdicament ; La Socit est devenue propritaire des stocks existants de IPH 2101. Novo Nordisk A/S tait ligible 2,5 millions deuros de paiement initial forfaitaire (dont 1,5 million deuros dj verss la signature et 0,5 million deuros fin 2009 et fin 2010). Le montant de ce paiement initial forfaitaire a t affect la valorisation des stocks de IPH 2101 transfrs et a t comptabilis en charge la date de conclusion de laccord. Ces stocks apparaissent comme des consommables de laboratoires pays davance (voir note 16 des Comptes Consolids 2009). Par ailleurs, Novo Nordisk A/S est ligible des paiements dtapes lis lenregistrement et aux ventes (dont les montants nont pas t rendus publics) ainsi qu des redevances sur les ventes futures de IPH 2101 ; La responsabilit de lachvement des tudes cliniques de Phase I en cours avec IPH 2101 a t transfr Innate Pharma partir de la date de transfert effective des tudes par les autorits rglementaires, intervenue en fvrier 2009.

En vertu de laccord sign en octobre 2008, Novo Nordisk A/S nous a accord une sous-licence pour lutilisation dans le cadre du dveloppement et de la commercialisation de IPH 2101 de certaines technologies danticorps de la socit Medarex, Inc. ( Medarex ) situe Princeton, tats-Unis. En plus de paiements forfaitaires par la Socit a Medarex certains stades davancement de IPH 2101, ce contrat prvoit le versement par la Socit de royalties sur ventes Medarex. Suite au recentrage de la collaboration le dveloppement de IPH 2201 (NN8765), originellement en oncologie, a t rorient vers linflammation. La priode de collaboration vise laccord exclusif de mars 2006 sur la plate-forme NK a pris fin le 28 mars 2009. A la date du prsent document de rfrence, nous tions toujours lis Novo Nordisk A/S par laccord de licence qui reste en vigueur et qui porte sur les programmes IPH 2201 et IPH 24. En avril 2009, nous avons sign deux accords, et en dcembre un troisieme accord, tous ayant pour objet du financement supplmentaire de la part de Novo Nordisk A/S pour des travaux collaboratifs aprs mars 2009 sur des produits licencis cette dernire. Ces

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financements supplmentaires ont perdur jusqu fin 2009 pour les accords davril 2009 et devraient perdurer jusqu juin 2010 pour laccord de dcembre 2009. Deux autres projets pourraient faire lobjet daccords de licences avec Novo Nordisk A/S sils franchissent la borne M0 dici fin decembre 2010, selon des modalits en cours de discussion. Nous restons propritaires des projets rentrant dans la dfinition du domaine de la collaboration nayant pas atteint la borne M0 fin juillet 2009. 6.5.8.2 Les accords concernant notre plate-forme TLR Accords portant sur les agonistes TLR3 En septembre 2005, nous avons dmarr une nouvelle plate-forme de dveloppement de produits dans le domaine des rcepteurs Toll ( Toll-like Receptors ou TLR ). Le dmarrage de cette plate-forme a t constitu par les lments suivants :

un accord co-exclusif portant sur lacquisition par la Socit des lments de proprit intellectuelle appartenant au groupe amricain Schering-Plough, un accord exclusif portant sur lacquisition par la Socit des lments de proprit intellectuelle appartenant lInstitut Gustave Roussy, lun des principaux centres de traitement du cancer en France, le recrutement de salaris, anciennement salari du groupe amricain Schering-Plough, ayant une expertise et un savoir-faire dans le domaine des TLR, linstallation dun laboratoire, dans le cadre dun tablissement secondaire, dans des locaux ayant appartenu au groupe Schering-Plough Dardilly (France, 69).

Les accords portant sur lacquisition des lments de proprit intellectuelle de Schering-Plough et de lInstitut Gustave Roussy sont des accords classiques de licence portant sur des applications de brevets dans le domaine des TLR. Ces accords vont donner lieu aux paiements suivants par la Socit :

des paiements forfaitaires la signature, des paiements dtapes aux tapes cls du dveloppement des candidat-mdicaments jusqu leur mise sur le march, des royalties sur ventes nettes une fois les produits commercialiss.

En ce qui concerne la comptabilisation des paiements lis cet accord dacquisition voir le paragraphe 6.5.8.3 du prsent document de rfrence. Accords portant sur les agonistes TLR7/8 En juin 2007, nous avons acquis les droits exclusifs de dveloppement et dexploitation commerciale dune srie dagonistes du TLR7/8 auprs du Cancer Research Technology Limited ( CRT ), la socit de valorisation du Cancer Research UK. Les composs concerns sont aujourdhui en phase de recherche. Chez Innate Pharma, ce programme TLR7/8 est nomm IPH 3201. 6.5.8.3 Les autres accords dacquisition de proprit intellectuelle Compte tenu de la nature mme de son activit, la signature daccord portant sur lacquisition ou la cession de droits sur des lments de proprit intellectuelle est dans le cours normal des affaires de la Socit. Ces accords sont essentiellement de deux natures :

Des accords exclusifs de collaboration et doption, ou accords de recherche collaborative. Ces accords comprennent une partie de collaboration sur un programme de travail spcifique ou dans un domaine spcifique, dont la dure est limite dans le temps, et une partie doption exclusive sur licence. La dure des licences exclusives lies loption varie en fonction des conditions contractuelles mais gnralement stend sur la dure de vie de la proprit intellectuelle sous-jacente. Nous versons en contrepartie de ces accords des frais de recherche et dveloppement pour la partie de collaboration et, pour la partie licence exclusive, notamment des cots daccs la technologie, des paiements dtapes en fonction de la

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ralisation de certains jalons, et, en cas de commercialisation des produits ou technologies faisant lobjet de la proprit intellectuelle licencie, des royalties sur ventes.

Des accords exclusifs doptions, de licences ou de cession de droits par lesquels nous acquerrons des droits sur des lments de proprit intellectuelle existants. Les options sont gnralement limites dans le temps, limite correspondant une priode pendant laquelle nous valuons lopportunit de prendre en licence les droits de proprit intellectuelle concerns, et en contrepartie de quoi nous versons gnralement une indemnit doption et nous prenons en charge les frais de proprit intellectuelle passs ou prsents sur les droits sujets de loption. Les accords de licence exclusive, dont la dure varie en fonction des conditions contractuelles mais qui gnralement stend sur la dure de vie de la proprit intellectuelle sous-jacente, et en contrepartie de quoi nous versons notamment des cots daccs la technologie, des paiements dtapes en fonction de la ralisation de certains jalons, et, en cas de commercialisation des produits ou technologies faisant lobjet de la proprit intellectuelle licencie, des royalties sur ventes.

Accords de recherche collaborative Ces accords sont des accords trs structurants pour la Socit car ils lui permettent dacqurir les droits de proprit intellectuelle sur la recherche amont, cest--dire avant le champ dactivit de la Socit (voir paragraphe 6.3.4.1 du prsent document de rfrence). Les principaux accords de ce type sont les suivants :

Universit de Gnes, Alessandro Moretta et son groupe de chercheurs : nous sommes lis avec lUniversit de Gnes, Italie et/ou Alessandro Moretta et son groupe de chercheurs, par un contrat initialement sign en novembre 1999, renouvel depuis janvier 2003, et portant sur les dcouvertes du laboratoire dAlessandro Moretta, lun des fondateurs scientifiques de la Socit, dans le domaine de la physiologie des cellules et NK et de leurs applications thrapeutiques. Ces contrats ont permis lexercice dune licence de certains lments de proprit intellectuelle utiliss pour les candidat-mdicaments IPH 2101 et IPH 2201. Universit de Prouse : nous avons sign un contrat nous liant avec lUniversit de Prouges, Italie, dont le renouvelement est en cours de discussion, portant sur les travaux dAndrea Velardi sur lutilisation des cellules NK en transplantation ainsi que pour le traitement des cancers. Ce contrat fixe les termes et conditions de la collaboration actuelle, exclusive dans le domaine vis, ainsi que les conditions doption exclusive sur licence exclusive qui permettront la Socit de devenir licenci exclusif des inventions du co-contractant dans le domaine. Institut National de la Sant et de la Recherche Mdicale ( Inserm ) : nous avons un certain nombre daccords de recherche collaborative en cours avec lInserm, tablissement public, scientifique et technique franais. - Nous avons sign un accord de partenariat dat de septembre 2009 avec Inserm-transfert, filiale prive de lInserm qui gre la valorisation et le transfert des connaissances issues des laboratoires de lInserm, portant sur le dveloppement danticorps dans les domaines du cancer, de linflammation et de lautoimmunit. Cet accord sarticule en trois tapes : 1. Inserm Transfert mettra disposition dInnate Pharma, pour analyse prliminaire, des informations sur les cibles danticorps prcoces, dveloppes lInserm et entrant dans le champ de laccord ; 2. A lissue de cette analyse prliminaire, en cas dintrt de la part dInnate Pharma, les deux partenaires mettront en place un programme de recherche collaborative visant mrir le projet dans la perspective du dveloppement dun candidat-mdicament ; les deux parties signeront un contrat doption pour une licence ventuelle de cette cible au terme de la collaboration ; 3. A lissue de la priode de recherche collaborative, si Innate Pharma dcide daller plus loin dans le dveloppement du candidat-mdicament, elle lvera loption et les deux parties seront lies par un contrat de licence. A chaque tape, pour les cibles non retenues par Innate Pharma, les rsultats de la recherche reviendront aux quipes de lInserm.

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Nous avons renouvel un accord depuis 2004, portant sur certaines recherches au sein du Centre dImmunologie de Marseille-Luminy ( CIML ) du groupe dEric Vivier, lun des fondateurs scientifiques de la Socit, dans le domaine de la physiologie des cellules et NK et de leurs applications thrapeutiques. Nous avons un accord depuis 2003 jusquen 2010 avec lUniversit de Rouen, portant sur certaines recherches au sein du groupe de Grard Coquerel dans le domaine de la synthse et de la prparation de composs pharmaceutiques. Nous avions un accord jusquen 2009 au sujet de certaines recherches au sein du CIML pour mettre au point une technologie dingnierie danticorps, dtenue en coproprit par le CIML et la Socit.

Institut Gustave Roussy : nous avons depuis 2004 un accord cadre avec lInstitut Gustave Roussy fixant les principes gnraux dune collaboration dans le domaine de la recherche et du dveloppement de nouvelles molcules et dapproches thrapeutiques innovantes, suite auquel trois conventions spcifiques ont t signes. Nous avons sign un accord dat de juin 2007 avec le Kings College London au sujet de la validation de lutilit de certains de nos composs pharmaceutiques en oncologie.

Accords doption, de licence ou de cession de droits Ces accords, plus frquents en nombre que les accords de collaboration, sont nous avec des institutions, laboratoires acadmiques ou socits, lies ou non par ailleurs avec la Socit par des accords de recherche collaborative. Les principaux accords de ce type sont les suivants :

Licence sur la famille de composs dont est issu IPH 1101. Cet accord de licence a t sign avec lInserm en avril 2000. En plus de paiements forfaitaires par la Socit certains stades davancement du produit IPH 1101 ou dun autre produit de la famille de produits dont est issu IPH 1101, ce contrat prvoit le versement par la Socit de royalties sur ventes. En cas de concession de sous-licence, ce contrat prvoit le reversement lInserm par la Socit dune quote-part des sommes de toute nature lui tant verses par ses sous-licencis. Licence sur le compos dont est issu IPH 4101. Cet accord de licence a t sign avec lInserm en septembre 2002. En plus de paiements forfaitaires par la Socit certains stades davancement du produit IPH 4101, ce contrat prvoit le versement par la Socit de royalties sur ventes. En cas de concession de sous-licence, ce contrat prvoit le reversement lInserm par la Socit dune quote-part des sommes de toute nature lui tant verses par ses sous-licencis. Licence sur la famille de composs dont est issu IPH 1201. Cet accord de licence a t sign avec la socit allemande Bioagency AG ( Bioagency ) en janvier 2004. En plus de paiements forfaitaires par la Socit certains stades davancement du produit IPH 1201 ou dun autre produit de la famille de produits dont est issu IPH 1201, ce contrat prvoit le versement par la Socit de royalties sur ventes. En cas de concession de sous-licence, ce contrat prvoit le reversement Bioagency par la Socit dune quote-part des sommes lui tant verses en vertu des ventes ralises par ses sous-licencis. La socit Bioagency AG prtend avoir rsili unilatralement ce contrat en aot 2009, rsiliation qui a t immdiatement conteste par Innate Pharma, celle-ci considrant le contrat de licence comme tant toujours en vigueur. BioAgency a alors entam des poursuites contre Innate Pharma pour contrefaon. Le montant des dommages et intrts demands ce titre par Bioagency AG slve 2,0 millions deuros. Innate Pharma considre, dune part, que le contrat est toujours en vigueur et que, d'autre part, les poursuites en contrefaon sont infondes. Par ailleurs, Innate Pharma estime que le tribunal saisi par Bioagency est incomptent pour prononcer la rsiliation du contrat invoque par Bioagency. La Socit a son tour attaqu Bioagency AG considrant que celle-ci, par son action, avait russi obtenir des informations confidentielles sur les recherches de la Socit prjudiciables pour celle-ci. A ce titre, la Socit a galement intent une action en justice et rclam 6.0 millions deuros de dommages et intrts Bioagency AG.

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Ce litige a t port devant la justice par les deux parties. Compte-tenu des dlais observs dans la rsolution de ce type de litige, de la contestation effectue par la Socit qui considre avec ses conseils que sa position est fonde et lincertitude inhrente la rsolution de ce type de litige, la Socit considre quil sagt dun passif ventuel qui na pas fait lobjet dune provision dans les comptes.

Licence sur le compos dont est issu IPH 4201. Cet accord de licence a t sign avec lInserm et lUniversit de la Mditerrane Aix-Marseille II en dcembre 2006. En plus de paiements forfaitaires par la Socit certains stades davancement du produit IPH 4201, ce contrat prvoit le versement par la Socit de royalties sur ventes. En cas de concession de sous-licence, ce contrat prvoit le reversement aux concdants par la Socit dune quote-part des sommes de toute nature lui tant verses par ses souslicencis. Licence sur une srie dagonistes des rcepteurs Toll 7 au paragraphe 6.5.3.2.2 du prsent document de rfrence (programme IPH 32XX). Cet accord de licence a t sign en juin 2007 avec Cancer Research Technology Limited ( CRT ), la socit de valorisation du Cancer Research UK au Royaume Uni. En plus de paiements forfaitaires par la Socit certains stades davancement du projet ainsi que des royalties sur les ventes des produits par la Socit et ses ventuelles sous-licencis, la Socit sest engage supporter le programme de recherche sur ces modulateurs qui sera conduit par le laboratoire du docteur Diebold au Kings College de Londres. En cas de concession de sous-licence, ce contrat prvoit le reversement au CRT. Licence sur lutilisation de technologies de production danticorps pour IPH 2101. Cet accord de licence a t sign avec la socit Lonza, situ Ble, Suisse, en Octobre 2008. En plus de paiements forfaitaires par la Socit certains stades davancement de IPH 2101, ce contrat prvoit le versement par la Socit de royalties sur ventes. Licence sur lutilisation de technologies de production danticorps pour IPH 4101. Cet accord de licence a t sign avec la socit Vivalis, situ Nantes, en Janvier 2009. En plus de paiements forfaitaires par la Socit certains stades davancement de IPH 4101, ce contrat prvoit le versement par la Socit de royalties sur ventes.

Comptabilisation des paiements des accords dacquisition La socit a deux modes de comptabilisation diffrents selon la nature de la prestation :

contrats lis de la fourniture de prestations de service : ces contrats sont essentiellement lis la mise disposition de personnel de recherche par le cocontractant de la Socit, cette mise disposition tant rgulire sur la dure du contrat la facturation de la prestation est tale sur cette dure (cest le cas des contrats de Gnes et de Prouse) contrats qui donnent lieu paiement selon des tapes (ou milestones ) : lorsque le franchissement dune tape est constat, la Socit en informe le cocontractant et comptabilise la charge correspondante dans les charges de lexercice.

Indpendamment de ces deux modes de comptabilisation, certains contrats prvoient le paiement de redevances annuelles (qui ne sont pas des royalties) dont le cot est comptabilis au cours de lexercice considr. Ces contrats prvoient galement le paiement de royalties lors de la commercialisation des produits concerns. Elles seront comptabilises en charges de lexercice considr. Ces contrats ne donnent pas lieu la comptabilisation de charges constates davance ou lactivation dlments de proprit intellectuelle. Accord de cession de proprit intellectuelle auprs de Clinical Data Inc. Nous avons sign un accord de cession de licence pour applications commerciales de marqueur pharmacogntique identifi comme le CD16 au paragraphe 6.5.4.2 du prsent document de rfrence. Cet accord de licence a t sign avec la socit amricaine Clinical Data Inc. ( CLDA ) en octobre 2006. En plus dun paiement forfaitaire la signature de laccord de licence et certains stades davancement du produit, CLDA sest engage verser la Socit des sommes forfaitaires ainsi que des royalties sur ventes.

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6.5.9

Autres accords

Pour de plus amples dtails concernant les autres accords, voir note 23 en annexe aux Comptes Consolids 2009 figurant au paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence. 6.5.10 Synthse

Le tableau suivant prsente les diffrents accords de collaboration et/ou de licence portant sur chacun des candidatmdicaments ou programmes de recherche de la Socit la date du prsent document de rfrence. Candidatmdicament ou programme de recherche

Principaux domaine(s) thrapeutique(s)

Principaux fournisseurs de technologie(s) payer par Innate Pharma

Prochains paiements dtapes anticips (dici 2014) Dmarrage des essais cliniques de Phase III Dmarrage des essais cliniques de Phase I Dmarrage des essais cliniques de Phase III Dmarrage des essais cliniques de Phase III Dmarrage des essais cliniques de Phase III Dmarrage des essais cliniques de Phase I Nant Dmarrage des essais cliniques de Phase II Finalisation du programme de developement collaboratif Fabrication de la Master Cell Bank

Royalties payer dici 2014

Principal propritaire des droits conomiques

IPH 1101

Oncologie / Infectieux

Inserm

Nant

Innate Pharma

IPH 1201

Oncologie / Infectieux

Bioagency AG

Nant

Innate Pharma

Universit de Gnes

Nant Novo Nordisk A/S jusquen octobre 2008, Innate Pharma depuis (1)

IPH 2101

Oncologie

Medarex

Nant

Lonza

Nant

IPH 2201

Inflammation / maladies auto-immunes Inflammation / maladies auto-immunes

Universit de Gnes

Nant

Novo Nordisk A/S (2)

IPH 24

Nant

Nant

Novo Nordisk A/S (2)

Inserm

Nant Innate Pharma Nant

IPH 4101

Oncologie Vivalis

IPH 4201

Oncologie

Universit de la Mditerrane AixMarseille II

Nant

Innate Pharma

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Candidatmdicament ou programme de recherche

Principaux domaine(s) thrapeutique(s)

Principaux fournisseurs de technologie(s) payer par Innate Pharma

Prochains paiements dtapes anticips (dici 2014) Dpt dune premire demande dessai clinique Dmarrage des essais cliniques de Phase I Dbut dtude de toxicit GLP

Royalties payer dici 2014

Principal propritaire des droits conomiques

Schering Plough IPH 3102 Oncologie IGR

Nant

Innate Pharma

Nant

IPH 3201

Oncologie

CRT

Nant

Innate Pharma

(1) Novo Nordisk A/S reste ligible des paiements dtape ainsi qu des redevances sur les ventes futures au titre de ce programme. (2) La Socit est ligible des paiements dtape et/ou des redevances sur les ventes futures au titre de ces programmes. 6.6 6.6.1 ENVIRONNEMENT RGLEMENTAIRE Introduction

Les travaux de recherche et de dveloppement, les tests pr-cliniques, les tudes cliniques, les installations, ainsi que la fabrication et la commercialisation de nos produits sont et continueront tre soumis des dispositions lgislatives et rglementaires complexes dfinies par diverses autorits publiques en France, en Europe, aux tatsUnis et dans dautres pays. LAgence Europenne des Mdicaments ( EMEA ), la Food and Drug Administration aux tats-Unis ( FDA ), lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant ( AFSSAPS ) et les autorits rglementaires quivalentes dans les autres pays imposent des contraintes importantes en matire de dveloppement, dessais cliniques, de fabrication et de commercialisation de produits tels que ceux que la Socit dveloppe. En cas de non-respect de ces rglementations, les autorits rglementaires peuvent infliger des amendes, saisir ou retirer du march des produits ou encore suspendre partiellement ou totalement leur production. Elles peuvent galement retirer des autorisations de mise sur le march accordes antrieurement ou refuser les demandes dautorisations que la Socit dpose et engager des poursuites judiciaires. Ces contraintes rglementaires sont importantes pour apprcier si un principe actif peut terme devenir un mdicament, ainsi que pour apprcier le temps et les investissements ncessaires un tel dveloppement. Bien quil existe des diffrences dun pays lautre, le dveloppement de produits thrapeutiques usage humain est soumis pour lessentiel des procdures identiques et doit respecter le mme type de rglementation dans lensemble des pays dvelopps. Pour obtenir lautorisation de mise sur le march dun produit, il faut gnralement fournir des preuves de son efficacit et de son innocuit, ainsi que des informations dtailles sur sa composition et son processus de fabrication. Cela implique deffectuer des dveloppements pharmaceutiques pr-cliniques, des essais cliniques et des tests de laboratoire importants. Le dveloppement dun nouveau mdicament depuis la recherche fondamentale jusqu sa mise sur le march comporte cinq tapes : (i) recherche, (ii) tests pr-cliniques, (iii) essais cliniques chez lhomme, (iv) autorisation de mise sur le march et (v) commercialisation. En France, cest la loi n 88-1138 du 20 dcembre 1988 dite loi Huriet-Srusclat, telle que modifie par la loi n 2004-806 du 9 aot 2004 relative la politique de sant publique, qui fixe les conditions des recherches biomdicales pratiques et organises en vue du dveloppement des connaissances biologiques ou mdicales. Cette loi a introduit les articles L. 1121-1 et suivants dans le Code de la Sant Publique dans un titre consacr aux recherches biomdicales.

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6.6.2

Rglementation des essais cliniques

Chez lhomme, les essais cliniques sont habituellement conduits en trois phases gnralement squentielles mais qui peuvent se chevaucher et qui sont dcrits au paragraphe 6.3.2 du prsent document de rfrence. Des essais cliniques peuvent parfois tre ncessaires aprs la commercialisation pour expliquer certains effets secondaires, explorer un effet pharmacologique spcifique, obtenir des donnes complmentaires plus prcises ou explorer une nouvelle indication thrapeutique. Une autorisation rglementaire est requise pour la ralisation dessais cliniques. Les autorits rglementaires peuvent bloquer les protocoles dtudes cliniques proposs par les socits qui demandent tester des produits, les suspendre ou exiger des modifications importantes. Lautorisation des essais cliniques La Directive europenne n 2001/20/CE du 4 avril 2001 relative lapplication de bonnes pratiques cliniques dans la conduite dessais cliniques de mdicaments usage humain a t transpose en droit franais par la loi n 2004-806 du 9 aot 2004 relative la politique de sant publique et par le dcret n 2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le titre du Code de la sant publique consacr aux recherches biomdicales, complts par plusieurs arrts ministriels du 24 mai 2006. Cette rglementation remplace le rgime dclaratif issu de la loi Huriet-Srusclat du 20 dcembre 1988 selon lequel un protocole de recherche biomdicale tait prsent pour avis consultatif un Comit consultatif de protection des personnes dans la recherche biomdicale et faisait lobjet dune dclaration du promoteur de ce protocole auprs de lAFSSAPS avant le dbut des essais cliniques. Depuis le 27 aot 2006, date dapplication en France de ce nouveau dispositif lgislatif et rglementaire, avant de dbuter, un essai clinique doit faire lobjet dun avis favorable dun Comit de Protection des Personnes et dune autorisation de lAFSSAPS. LAFSSAPS assure la gestion et lvaluation des recherches biomdicales portant sur les produits de sant et hors produits de sant. Dune manire gnrale, lAgence value la scurit et la qualit des produits utiliss au cours de la recherche, avec lobjectif de sassurer que la scurit des personnes se prtant la recherche biomdicale est garantie. Au titre de larticle L. 1123-7 du mme code, le Comit rend son avis sur les conditions de validit de la recherche, notamment au regard de la protection des participants, leur information et les modalits de recueil de leur consentement clair, ainsi que la pertinence gnrale du projet, le caractre satisfaisant de lvaluation des bnfices et des risques et ladquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en uvre. LAFSSAPS peut informer le promoteur quelle a des objections la mise en uvre de la recherche. Le promoteur peut alors modifier le contenu de son projet de recherche et adresser cette nouvelle demande lAFSSAPS, cette procdure ne pouvant toutefois tre applique quune seule fois. Si le promoteur ne modifie pas le contenu de sa demande, cette dernire est considre comme rejete. Aux termes du dcret du 26 avril 2006, le dlai dinstruction de la demande dautorisation ne peut excder 60 jours compter de la rception du dossier complet. Enfin, au titre de larticle L. 1123-11, en cas de risque pour la sant publique ou si lAFSSAPS estime que les conditions dans lesquelles la recherche est mise en uvre ne correspondent plus aux conditions indiques dans la demande dautorisation ou ne respectent pas les dispositions du Code de la sant publique, elle peut tout moment demander que des modifications soient apportes aux modalits de ralisation de la recherche, et suspendre ou interdire cette recherche. Aux tats-Unis, une demande dInvestigational New Drug ( IND ) doit tre dpose auprs de la FDA et doit tre accepte pour que les essais cliniques puissent commencer chez lhomme. Cette demande concerne les donnes scientifiques prcoces ncessaires la mise en place de lessai clinique dun nouveau mdicament et comprend les donnes de fabrication du produit, les donnes pr-cliniques, et les donnes cliniques dont le protocole dessai clinique. A dfaut dobjection de la FDA, la demande dIND entre en vigueur 30 jours aprs rception. A tout moment durant cette priode de 30 jours ou postrieurement, la FDA peut demander linterruption des essais cliniques envisags ou en cours. Cette interruption temporaire est maintenue tant que la FDA na pas obtenu les prcisions quelle requiert. En outre, chaque comit dthique ayant autorit sur un site clinique peut retarder voire interrompre momentanment ou dfinitivement des essais cliniques sil estime que la scurit des patients nest pas assure ou en cas de non-respect des dispositions rglementaires. Dans la plupart des pays, les essais cliniques doivent respecter les normes de Bonnes Pratiques Cliniques dfinies par lInternational Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Phamarceuticals for Human Use ( ICH ). Ces Bonnes Pratiques Cliniques ( BPC ) qui ont fait lobjet dune dcision du 24 novembre 2006 fixant les rgles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomdicales portant sur des mdicaments usage humain fixant les normes applicables, constituent un ensemble dexigences de qualit dans le domaine thique et scientifique qui doivent tre respectes lors de la planification, la mise en uvre, lenregistrement et la notification des essais cliniques. La Directive n 2005/28/CE du 8 avril 2005 a adopt galement des principes de BPC dans le cadre du renforcement du dispositif rglementaire prvu par la Directive n 2001/20/CE. Lautorit comptente dsigne dans chaque tat membre afin dautoriser les essais cliniques doit ainsi prendre en compte, entre autres, la valeur scientifique de ltude, la scurit des participants et la responsabilit ventuelle du site clinique.

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La conduite des essais cliniques La conduite des essais cliniques doit respecter une rglementation complexe tout au long des diffrentes phases du processus qui repose sur le principe du consentement clair du patient qui vont tre administrs les produits. Les articles L.1122-1 et suivants du Code de la Sant Publique disposent que le patient doit tre tenu inform de lobjectif, de la mthodologie et de la dure de la recherche, ainsi que des bnfices attendus, des contraintes et des risques prvisibles du fait de ladministration des produits objets des essais cliniques. Les informations communiques sont rsumes dans un document crit remis au patient pralablement toute administration de produits. Les patients doivent tre rgulirement tenus informs de la conduite des essais cliniques et des rsultats globaux de la recherche. Les donnes personnelles recueillies dans le cadre de la conduite des essais cliniques doivent faire lobjet dune dclaration en forme simplifie auprs de la Commission Nationale Informatique et Libert ( CNIL ). Les patients ont ensuite un droit daccs et de rectification de ces donnes en vertu de la loi n 78-17 du 6 janvier 1978, telle que modifie par la loi n 2004-801 du 6 aot 2004, relative linformatique, aux fichiers et aux liberts. 6.6.3 Rglementation des autorisations de mise sur le march

Pour tre commercialis, tout mdicament fabriqu industriellement doit faire l'objet d'une Autorisation de Mise sur le March (AMM), dlivre par les autorits comptentes europennes ou nationales que sont l'Agence Europenne pour l'valuation des Mdicaments (EMEA) ou l'Agence franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (Afssaps) ou la FDA (Food and Drug Administration). Les laboratoires pharmaceutiques dposent auprs de ces autorits un dossier de demande d'AMM ou NDA (pour les Etats-Unis) qui sera valu selon des critres scientifiques de qualit, de scurit et d'efficacit. Aujourd'hui ce dossier est rdig dans un format standardis: le format CTD. Ce format est utilis en Europe, aux tats-Unis et au Japon. Le dossier dAMM dcrit la fois la fabrication de la substance active, la fabrication du produit fini, les tudes non-cliniques et cliniques. En Europe, il existe deux types de procdures de demande d'AMM : les procdures communautaires utilises lorsque le mdicament est destin plusieurs Etats membres de la Communaut europenne, et la procdure nationale destine aux mdicaments qui ne sont pas commercialiss dans plus d'un Etat membre. Procdures communautaires Depuis 1965, un long travail d'harmonisation des lgislations pharmaceutiques des pays de la Communaut europenne a abouti l'laboration de nouvelles procdures d'octroi d'AMM pour l'enregistrement des mdicaments. L'accs au march communautaire est, depuis le 1er janvier 1998, soumis soit la procdure centralise (dfinie dans le rglement n2309/93/CEE modifie par le rglement n726/2004/CEE), soit la procdure de reconnaissance mutuelle (prvue dans la directive 2001/83/CE modifie par la directive 2004/27/CE) et depuis octobre 2005 la procdure dcentralise (prvue dans la directive 2004/27/CE).

la procdure centralise (obligatoire pour les produits issus des biotechnologies, les produits nouveaux ayant notamment pour objet le cancer, pour les mdicaments ayant le statut de mdicament orphelin, ainsi que, depuis le 20 mai 2008, les mdicaments des maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires, et optionnelle pour les nouvelles substances actives) : le laboratoire dpose son dossier de demande d'enregistrement lEMEA. Si l'autorisation est octroye, elle est d'emble valable pour tous les pays membres de l'Union Europenne. la procdure de reconnaissance mutuelle : le laboratoire dpose son dossier dans l'un des Etats membres. Si l'autorisation est accorde, elle peut tre tendue aux autres Etats membres par une procdure de reconnaissance mutuelle. la procdure dcentralise : le laboratoire dpose son dossier simultanment dans tous les Etats membres. Lvaluation est mene par un Etat choisi comme Etat membre de rfrence. Si lautorisation est accorde, elle lest dans les autres Etats membres en mme temps.

Lutilisation des procdures communautaires se gnralise car depuis le 1er janvier 1998, l'enregistrement d'un mdicament international (dans plus d'un pays de la Communaut europenne) doit obligatoirement passer par l'une ou l'autre de ces procdures. Procdure nationale A contrario, ce type de procdure est de moins en moins utilis puisqu'il ne s'applique plus qu'aux demandes de mise sur le march limites au territoire national.

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Depuis 2008, suite une Directive europenne, il n'y a plus qu'un renouvellement unique de lAMM, cinq ans aprs l'enregistrement initial. L'AMM est ensuite valable sans limitation de dure, sauf si les autorits demandent au laboratoire d'accomplir un renouvellement titre exceptionnel (suite un problme de pharmacovigilance par exemple). Il se peut qu'un mdicament soit retir du march. Soit directement par le laboratoire, soit la demande des autorits de sant lorsque apparat un problme srieux. L'AMM est alors annule. Les raisons du retrait du march peuvent tre diverses, notamment pour des raisons de sant publique : effet secondaire indsirable majeur, non-respect des rgles de fabrication. Procdures d'enregistrement l'extrieur de l'Union Europenne Les laboratoires pharmaceutiques souhaitant commercialiser leurs produits hors Union Europenne doivent nouveau dposer des dossiers de demande d'enregistrement auprs des autorits nationales des pays concerns. Par exemple :

Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis Kosheisho pour le Japon

Afin de faciliter l'enregistrement dans ces pays, un processus d'harmonisation mondiale de la rglementation rgissant le dveloppement et l'enregistrement des mdicaments a t mis en oeuvre : ICH (International Conference on Harmonization). Aux Etats-Unis, la candidature du nouveau mdicament ou New Drug Application (NDA) est le moyen par lequel la FDA approuve un nouveau mdicament pour tre commercialis sur le march amricain. Pour obtenir cette autorisation, le fabricant soumet dans un seul dossier toutes les donnes et les analyses des essais cliniques et des essais non-cliniques, les informations concernant le mdicament en question, les descriptions relatives la fabrication, ainsi que les procdures. Une NDA doit donner suffisamment dinformations, de donnes et danalyses pour permettre la FDA darriver plusieurs dcisions majeures, savoir :

si le mdicament est scure et efficace pour les usages auxquels il est destin, et si ses bnfices lemportent sur les risques ; si ltiquetage du mdicament est appropri, et si ce nest pas le cas, ce quil doit contenir ; si les mthodes utilises pour la fabrication et les contrles utiliss pour maintenir la qualit du mdicament sont adquats pour prserver lidentit du mdicament, sa force, sa qualit et sa puret.

A la procdure classique de l'octroi d'une AMM, telle que dcrite prcdemment, existent des drogations qui permettent une commercialisation plus rapide des mdicaments. En Europe, il sagit de :

l'AMM conditionnelle : valide seulement un an au lieu de cinq. Elle n'est accorde que si le rapport bnfice/risque est positif, que si le mdicament rpond des besoins mdicaux non satisfaits, et que si les bnfices pour la sant publique l'emportent sur le risque li une incertitude du fait d'une valuation incomplte du mdicament. Le caractre provisoire peut tre renouvel si un rapport intermdiaire est fourni par la firme pharmaceutique ; l'AMM pour circonstances exceptionnelles. Une AMM peut tre autorise de faon exceptionnelle, revaluable chaque anne, lorsque le dossier d'valuation du mdicament n'est pas complet ; l'AMM acclre. La procdure d'valuation est acclre (150 jours au lieu de 210 jours) lorsqu'un mdicament prsente un intrt majeur du point de vue de la sant publique ; l'autorisation temporaire d'utilisation. Il s'agit de la possibilit, en France, d'utiliser un mdicament qui ne dispose pas d'une AMM franaise ou europenne, afin de traiter des maladies graves ou rares qui ne disposent pas de traitement adquat. L'ATU peut tre accorde pour un patient particulier, ou pour un groupe de patients. La firme pharmaceutique doit justifier l'efficacit prsume du mdicament dont l'valuation est insuffisante, et s'engager dposer une AMM dans un dlai fix.

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Aux tats-Unis, le congrs a adopt une nouvelle rglementation en 1997 ( Food and Drug Administration Modernization Act ou Modernization Act ), destine faciliter la sortie de nouveaux mdicaments et de dispositifs biologiques et mdicaux efficaces et non toxiques, en acclrant leur processus de revue par la FDA. Le Modernization Act dfinit le cadre lgal dexamen et dapprobation acclrs des produits. Comme en Europe, ces procdures permettent le dveloppement plus rapide et laccs au march de mdicaments dans des pathologies graves pour lesquelles il nexiste pas encore de traitement appropri et o le besoin mdical est grand (cancer, SIDA, maladie dAlzheimer).

Procdure d accelerated approval : elle est destine mettre sur march des produits prometteurs traitant des maladies mortelles sur la base des premiers lments de preuve avant dmonstration formelle de bnfices pour le patient. La FDA peut sappuyer sur un effet, un rsultat de substitution ou tout autre rsultat qui a des chances raisonnables dtre prdictif dun bnfice clinique et non pas sur un critre clinique bien dfini. Un rsultat de substitution ou marqueur ( surrogate endpoint est un rsultat obtenu en laboratoire ou un signe physique qui ne constitue pas, en lui-mme, une mesure directe des sensations du patient, de ses fonctions organiques ou de sa survie, mais qui permet danticiper un bnfice thrapeutique. L'AMM qui est accorde peut tre considr comme une approbation provisoire avec engagement crit de complter les tudes cliniques qui dmontrent un rel bnfice pour le patient. Cette procdure correspond la procdure dite d AMM conditionnelle , en Europe Procdure de review priority : elle est utilise pour les mdicaments prsentant une avance thrapeutique majeure ou qui procure un traitement pour une pathologie dans laquelle il nexiste pas de thrapie adapte. Cette procdure signifie que le temps dvaluation du dossier par la FDA est rduit et quil est de 6 mois. Cette procdure correspond la procdure dite d AMM acclre en Europe. Programme de Fast track : cela fait rfrence un programme dinteractions avec la FDA pour faciliter le dveloppement et acclrer l'examen de nouveaux mdicaments qui sont destins au traitement de pathologies graves ou potentiellement mortelles et susceptibles de rpondre un besoin mdical non encore satisfaits. Lintrt de ce process est que la firme peut bnficier des runions plus frquentes avec la FDA afin de discuter du plan de dveloppement du produit et de sassurer de collecter les donnes appropries qui constitueront le dossier dAMM. La dsignation de fast track ne conduit pas ncessairement la procdure de review priority ni d accelerated approval .

Si des recherches ou des expriences complmentaires montrent quun produit prsente des risques alors quil est commercialis, la FDA peut exiger son retrait immdiat. En outre, la FDA peut retirer une autorisation de mise sur le march pour dautres motifs, notamment si les tudes postrieures lautorisation ne sont effectues avec diligence. Mdicaments orphelins Une procdure dautorisation spcifique est prvue pour les mdicaments orphelins. Les mdicaments orphelins sont des mdicaments utiliss pour le diagnostic, la prvention ou le traitement de maladies ltales ou trs graves qui sont rares. Une maladie rare est une maladie touchant moins de 1 personne sur 2000 (en Europe). Ces mdicaments sont dits orphelins parce que lindustrie pharmaceutique na que peu dintrt dans les conditions de march habituelles dvelopper et commercialiser des produits destins uniquement un nombre restreint de patients atteints de symptmes trs rares. Pour les entreprises pharmaceutiques, le cot de mise sur le march dun produit prconis dans une maladie rare ne serait pas couvert par les ventes attendues sur ce march. Aux tats-Unis, la loi amricaine sur les mdicaments orphelins de 1983 (Orphan Drug Act) regroupe plusieurs textes encourageant le dveloppement de traitements pour les maladies rares. La FDA accorde le statut de mdicament orphelin tout mdicament visant traiter des maladies affectant moins de 200 000 personnes par an aux tats-Unis. La loi sur les mdicaments orphelins prvoit galement la possibilit dobtenir des subventions du gouvernement amricain pour couvrir les essais cliniques, des crdits dimpt pour couvrir les dpenses de recherche, une dispense ventuelle des frais de dossier lors du dpt de la demande denregistrement auprs de la FDA, et 7 ans dexclusivit en cas dautorisation de mise sur le march. En Europe, une lgislation quivalente a t adopte pour promouvoir les traitements de maladies rares. En vertu du rglement n 847/2000/CE du 16 dcembre 1999, tel que modifi par le Rglement n 847/2000/CE du 27 avril 2000, un mdicament sera considr comme mdicament orphelin si son promoteur dmontre, dans un dossier dpos auprs de lEMEA, quil est destin au traitement dune pathologie affectant au plus 5 personnes sur 10 000 dans lUnion europenne et pour laquelle il nexiste aucun traitement satisfaisant. En cas dobtention du statut de mdicament orphelin, le produit bnficie alors dune priode de commercialisation exclusive de dix ans, pendant laquelle aucun produit similaire ne pourra tre commercialis dans la mme indication, ainsi quune dispense des frais rglementaires et dautres avantages.

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6.6.4

Rglementations en matire denvironnement, de sant et de scurit

La Socit est galement soumise aux lois et rglementations concernant lenvironnement, lhygine et la scurit, notamment celles relatives au stockage, lutilisation, la manipulation, au transport et llimination de produits dangereux, chimiques, biologiques et radioactifs et de dchets industriels et hospitaliers. Les activits de la Socit sont notamment soumises la rglementation relative aux substances radioactives, qui impose la dlivrance dune autorisation par la Direction gnrale de la sret nuclaire et de la radioprotection pour la dtention et lutilisation de radionuclides et qui soumet les activits des rgles spcifiques de formation des travailleurs et lapplication des consignes de scurit visant limiter les risques dexposition des travailleurs aux rayonnements ionisants. 6.7 FACTEURS DE DPENDANCE

Voir paragraphe 6.5.8 et chapitre 11 du prsent document de rfrence. 6.8 POSITION CONCURRENTIELLE

Le secteur des biotechnologies et de lindustrie pharmaceutique, notamment dans le domaine du cancer, se caractrise par une volution trs rapide et une concurrence intense. De nombreuses structures, laboratoires pharmaceutiques et biotechnologiques, institutions acadmiques et autres centres de recherche, sont activement impliqus dans la dcouverte, la recherche, le dveloppement et la commercialisation de produits dimmunothrapie, et dautres techniques et produits novateurs pour le traitement du cancer. Selon lassociation amricaine de lindustrie pharmaceutique (PhRMA), environ 750 candidat-mdicaments taient en dveloppement en 2008 dans des indications en oncologie. Si nous obtenons lAMM de nos produits, ils seront probablement en concurrence dans certaines indications, avec dautres produits dimmunothrapie, ou avec dautres produits de thrapies cibles. Parmi ces thrapies innovantes en cours de dveloppement ou rcemment introduites sur le march, on trouve en particulier les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs dangiognse (anti-VEGF), et les inhibiteurs dEGF (Epidermal Growth Factor). Il est toutefois probable que les traitements administrs aux patients intgreront plusieurs de ces modalits thrapeutiques. Le segment des anticorps est extrmement concurrentiel. Cependant, notre connaissance, il nexiste pas de socit en dehors de la ntre dveloppant en clinique un agoniste spcifique des cellules NK. Dans ce domaine Novo Nordisk A/S est, notre connaissance, le seul acteur industriel actif. Dautre part, les cibles que nous visons avec nos anticorps cytotoxiques (pancras et syndrome de Szary) sont originales et extrmement spcifiques, ce qui les diffrencie des autres approches en dveloppement. Le domaine des TLR est un domaine concurrentiel (voir paragraphe 6.5.4 du prsent document de rfrence), avec des acteurs comme Coley Pharmaceuticals (acquis par Pfizer en 2007), Dynavax, Anadys Pharmaceuticals, ou Idera Pharmaceuticals. Certains de ces acteurs ont par ailleurs rcemment nou des accords de collaboration et de licence importants avec des acteurs majeurs de lindustrie pharmaceutique, comme avec Pfizer ou avec Novartis. A notre connaissance, seule Hemispherx, une socit amricaine, dispose dun programme en clinique en oncologie dans le domaine du TLR3. Enfin, notre connaissance, nous sommes le seul acteur industriel travailler sur les cellules T gamma delta. De nombreuses socits qui dveloppent des thrapies anti-cancer disposent de moyens financiers, industriels, commerciaux et technologiques beaucoup plus importants que les ntres. En particulier, les grands laboratoires pharmaceutiques ont une exprience plus importante des essais cliniques et des procdures rglementaires. De plus, ils ont des ressources qui leur permettent dobtenir les autorisations rglementaires et de commercialiser leurs nouveaux traitements anti-cancer beaucoup plus rapidement que nous. La concurrence entre les acteurs de dveloppement de thrapies anti-cancer est galement forte en termes dacquisition de nouveaux produits et technologies dont les prix sont ainsi pousss la hausse. Nous sommes ainsi en concurrence avec de nombreuses socits pour acqurir les droits dutilisation de certains produits qui sont prometteurs pour le dveloppement de nos produits dimmunothrapie. Cette concurrence avec les autres laboratoires pharmaceutiques et institutions acadmiques stend galement au recrutement dun personnel scientifique, technique et administratif qualifi. En raison de llucidation progressive des mcanismes biologiques du cancer et de larrive de nouvelles socits spcialises dans son traitement par des thrapies innovantes nous pensons que la concurrence dans ce secteur deviendra de plus en plus vive.

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CHAPITRE 7.

ORGANIGRAMME

Lorganigramme de la Socit constitu par Innate Pharma SA et ses filiales se prsente ainsi au 31 dcembre 2009 :

Innate Pharma SA Marseille - France


100% (capital et droits de vote)

100% (capital et droits de vote)

IPH Services SAS Marseille - France

Innate Pharma, Inc. New York, NY - USA

Innate Pharma, Inc. est une socit de droit amricain, immatricule dans ltat du Delaware, et qui a vocation hberger les activits de reprsentation de la Socit aux tats-Unis. IPH Services SAS hberge une activit dimmuno-monitoring dessais cliniques pour compte propre et, lavenir, pour des tiers. Cette activit fait lobjet dun projet collaboratif subventionn par la FUI et le ple de comptitivit Lyon Biople.

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CHAPITRE 8.

PROPRITS IMMOBILIRES

Le 9 juin 2008, SOGEBAIL (Groupe Socit Gnrale) a acquis auprs de la Ville de Marseille un ensemble immobilier constitu dun terrain denviron 10 000 m2 et de btiments pour environ 3 000 m2 situ Luminy (Marseille), pour le donner en crdit-bail (location financement) la Socit afin quelle y installe son sige social et ses principaux laboratoires. Nous nous sommes installs dans ces locaux en dcembre 2008 et, au 31 dcembre 2008, nous employions 76 personnes sur ce site. Lacquisition sest faite pour un prix de 1 544 milliers deuros hors taxes, dont la moiti affecte la valeur du terrain, soit 772 milliers deuros, et lautre moiti affecte la valeur du btiment, soit 772 milliers deuros. Le btiment a t amorti compter du 1er juillet 2008. Le cot dacquisition a t major des frais dacquisition pour environ 16 milliers deuros hors taxes. La Socit a ralis dimportants travaux damnagement dans le btiment et y a transfr son sige social et ses principaux laboratoires fin 2008. Le montant des travaux raliss au 31 dcembre 2008 slevait 5 086 milliers deuros. Par ailleurs, des frais de notaire portant sur la rdaction de lacte de crdit-bail, dun montant de 44 milliers deuros hors taxes, ainsi que les intrts intercalaires dun montant de 80 milliers deuros hors taxes ont t pays par la Socit en 2008. Ces frais accessoires ont t comptabiliss en immobilisations. Le montant brut total investi par la Socit en 2008 sur cette opration immobilire sest donc lev 6 770 milliers deuros hors taxes (acquisition, frais dacquisition et travaux). Le financement en location financement immobilire a t obtenu pour une dure de 12 ans et pour un montant total de 6 551 milliers deuros hors taxes. La diffrence entre le montant brut total investi et le montant total financ en location financement, soit 219 milliers deuros, a t financ sur fonds propres par la Socit. La rception du btiment a eu lieu le 16 dcembre 2008. Loption dachat terme des 12 ans slve 1 euro. IPH Services SAS, notre filiale, loue des locaux dans le centre dinfectiologie du Biople de Lyon.

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CHAPITRE 9.

EXAMEN DE LA SITUATION FINANCIRE ET DU RSULTAT DE LA SOCIT

La Socit est une socit biopharmaceutique spcialise dans le dveloppement de mdicaments immunothrapeutiques innovants pour le traitement du cancer et dautres maladies graves. Innate Pharma SA possde deux filiales, IPH Services SAS et Innate Pharma, Inc., toutes deux contrles 100% par la Socit. La Socit possde une expertise significative dans le dveloppement de candidat-mdicaments innovants partir de cibles originales, notamment dimmunomodulateurs de cellules effectrices de limmunit inne. Au 31 dcembre 2009, la Socit possdait six candidat-mdicaments propritaires, dont aucun nest commercialis, ainsi que deux programmes pr-cliniques, licencis la socit de biopharmacie danoise Novo Nordisk A/S, lun des actionnaires de la Socit. A court terme, les clients potentiels de la Socit sont les acteurs de lindustrie pharmaceutique, par le biais de cession de licences. A plus long terme, la Socit entend dlivrer ses produits aux patients, au travers des centres hospitaliers anti-cancreux. Les Comptes Annuels de la Socit tablis selon les normes comptables applicables en France pour lexercice clos le 31 dcembre 2009 figurent au paragraphe 20.3 du prsent document de rfrence et ont t arrts par le Directoire le 2 mars 2010. Les Comptes Annuels pour les exercices clos au 31 dcembre 2007 et 2008 sont incorpors par rfrence au prsent document de rfrence (voir chapitre 24 du prsent document de rfrence). Une analyse des Comptes Annuels de la Socit tablis selon les normes comptables applicables en France pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009 figure dans le rapport de gestion du Directoire qui sera prsent lAssemble Gnrale de la Socit qui devrait se runir le 25 mai 2010. Les Comptes Consolids de la Socit pour lexercice clos le 31 dcembre 2009 figurent au paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence et ont t arrts par le Directoire le 2 mars 2010. Ils seront soumis lapprobation de lAssemble gnrale de la Socit qui devrait se runir le 25 mai 2010. Les Comptes Consolids pour lexercice clos au 31 dcembre 2008 et les Comptes Selon les Normes IFRS 2007 sont incorpors par rfrence au prsent document de rfrence (voir chapitre 24 du prsent document de rfrence). Lanalyse prsente ci-dessous est effectue sur la base des Comptes Consolids pour lexercice clos le 31 dcembre 2009 et doit tre lue en parallle avec ces comptes qui figurent au paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence. 9.1 9.1.1 COMPARAISON DES DEUX DERNIERS EXERCICES Formation du rsultat oprationnel 9.1.1.1 Produits oprationnels A ce jour, les produits oprationnels de la Socit proviennent essentiellement des accords de collaboration et de licence ainsi que du financement public de dpenses de recherche. Nos produits oprationnels se sont levs respectivement 12,9 millions deuros et 7,7 millions deuros pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009, selon la rpartition suivante : Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Revenus des accords de collaboration et de licence Financements publics de dpenses de recherche Prestations de services accessoires Produits oprationnels 2008 7 364 5 474 86 12 924 2009 3 243 4 407 65 7 716

Revenus des accords de collaboration et de licence Nos revenus daccords de collaboration et de licence au cours des exercices clos au 31 dcembre 2008 et 2009 sont essentiellement issus des accords de collaboration et de licence signs en 2006 et 2009 avec Novo Nordisk A/S.

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Les variations sur les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009 sexpliquent par la structure des paiements effectus en vertu de ces accords. Les revenus lis aux accords avec Novo Nordisk A/S se composent des lments suivants : De financement de recherche et dveloppement entre janvier et dcembre 2008 et 2009 ; Un paiement forfaitaire la signature du second accord (2006), reu intgralement en 2006 mais dont la comptabilisation est tale sur la dure initialement prvue pour la partie collaboration de laccord, soit trois ans (jusqu fin mars 2009) ; et Des paiements dtape correspondant : i) en 2008, au franchissement avec succs dune tape de dveloppement pr-clinique avec NN8555 (alors IPH 2301) ; et

ii) en 2009, au franchissement avec succs dune tape de dveloppement pr-clinique avec le projet IPH 24. Suite lannonce faite le 6 octobre 2008 de lacquisition des droits de IPH 2101 auprs de Novo Nordisk A/S dans le cadre dun accord de transfert dactifs, Innate Pharma nest plus ligible aucun paiement en liaison avec le dveloppement de IPH 2101, dont elle est dsormais propritaire, ni avec NN8555 (alors IPH 2301), dont les droits auparavant dtenue par la Socit a t transfre Novo Nordisk A/S dans le cadre de cette opration (voir paragraphe 5.6.8.1). Financements publics de dpenses de recherche Le tableau suivant dtaille ce poste pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009 : Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Subventions franaises et trangres Crdit dimpt recherche Financements publics de dpenses de recherche 2008 976 4 498 5 474 2009 655 3 752 4 407

Sur lexercice 2008, 277 milliers deuros, 191 milliers deuros et 557 milliers deuros ont t comptabiliss au titre respectivement de deux subventions de lANR, de subventions europennes et de deux subventions du ple de comptitivit Lyon Biople . Sur lexercice 2009, 66 milliers deuros, 509 milliers deuros et 81 milliers deuros ont t comptabiliss au titre respectivement dune subvention de lANR, de deux subventions du ple de comptitivit Lyon Biople et dune subvention Oso ISI. Il sagit de subventions impactant notre compte de rsultat, par opposition aux avances remboursables nimpactant que notre bilan et comptabilises en dettes. Pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009, le calcul du crdit dimpt recherche a t modifi et correspond 30% des dpenses ligibles de lanne fiscale. Le tableau ci-dessous reprend le montant des dpenses (nettes de subventions) ligibles au titre des exercices clos au 31 dcembre 2008 et 2009 : Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Dpenses ligibles au crdit dimpt recherche Avances remboursables et subventions reues, nettes Base de calcul du crdit dimpt recherche 2008 15 413 (680) 14 733 2009 14 842 (2 377) 12 465

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Le crdit dimpt recherche est normalement rembours par ltat au cours du quatrime exercice suivant celui au titre duquel il a t dtermin, en labsence dimputation sur un montant dimpt sur les socits exigible. Dans le cadre des lois de finance pour 2009 et 2010, ltat a dcid de rembourser par anticipation toutes les crances de crdit dimpt recherche figurant au bilan des socits bnficiaires aux 31 dcembre 2008 et 2009. En consquence, la Socit a encaiss dbut 2009 lensemble de ses crances de crdit dimpt recherche au 31 dcembre 2008, soit 10,4 millions deuros, et va demander en 2010 le remboursement anticip de sa crance au titre de 2009. Depuis 2008, les montants reus en avances remboursables viennent en dduction des dpenses ligibles. Ces montants se sont levs respectivement 73 et 1 200 milliers deuros en 2008 et 2009 ce qui explique une partie de la baisse de la base de calcul du crdit dimpt recherche. Par ailleurs, la Socit ralise des essais cliniques en dehors de la communaut europenne, notamment aux Etats-Unis. Ces dpenses ne sont pas ligibles au crdit dimpt recherche. 9.1.1.2 Analyse par fonction des charges oprationnelles Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Dpenses de recherche et dveloppement Frais gnraux Charges oprationnelles nettes 2008 (20 897) (5 043) (25 940) 2009 (18 032) (5 219) (23 251)

Les dpenses de recherche et dveloppement comprennent essentiellement les frais de personnel affects la recherche et au dveloppement (y compris personnel affect aux travaux mens dans le cadre des accords de collaboration et de licence), les cots de fabrication des produits, les cots de sous-traitance (recherche, dveloppement pr-clinique et dveloppement clinique) et les achats de matriels (ractifs et autres consommables) et de produits pharmaceutiques. Les dpenses de recherche et dveloppement se sont leves respectivement 20,9 millions deuros et 18,0 millions deuros pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. Ces dpenses ont reprsent respectivement 81% et 78% des charges oprationnelles nettes pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. La diminution des dpenses de recherche et dveloppement en 2009 par rapport lexercice 2008 sexplique essentiellement par une diminution des achats en 2009, suite la reprise en 2008 dun important stock de matires dans le cadre du transfert de IPH 2101 auprs de Novo Nordisk A/S. Ce stock a t comptabilis en matires consommes en 2008. Les frais gnraux comprennent essentiellement les frais de personnel non affect la recherche et au dveloppement ainsi que des cots de prestations de services se rapportant la gestion et au dveloppement des affaires commerciales de la Socit. Les frais gnraux se sont levs respectivement 5,0 millions deuros et 5,2 millions deuros, pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. Ces dpenses ont reprsent respectivement un total de 19% et 22% des charges oprationnelles nettes pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. Cette volution en proportion sexplique principalement par la baisse relative des dpenses de recherche.

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9.1.1.3 Analyse par nature des charges oprationnelles Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Achats de matires, produits et fournitures Cots de proprit intellectuelle Autres achats et charges externes Charges de personnel autres que des paiements en actions Paiements en actions Amortissements et dprciations Autres produits et charges, nets Charges oprationnelles nettes 2008 (4 568) (882) (11 947) (6 296) (1 574) (412) (261) (25 940) 2009 (1 704) (1 643) (10 059) (6 743) (1 774) (1 069) (259) (23 251)

Achats consomms de matires, produits et fournitures Les achats consomms de matires, produits et fournitures ont reprsent respectivement des montants respectifs de 4,6 millions deuros et 1,7 millions deuros sur les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Les achats consomms de matires, produits et fournitures se rpartissent en cots de production des actifs et produits pharmaceutiques et achats de produits et consommables, avec la rpartition suivante pour les exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009 : Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Cots de fabrication des produits consomms Autres achats consomms Achats consomms de matires, produits et fournitures 2008 2 720 1 848 4 568 2009 339 1 365 1 704

Notre Socit ne disposant pas doutil de production, lensemble de la chane de production est sous-trait. Nos produits les plus avancs, IPH 1101 et IPH 2101, sont fabriqus en plusieurs tapes par diffrents sous-traitants, de la production de lactif pharmaceutique, tape intermdiaire ou en cours de production, jusqu la libration des lots de produit pharmaceutique. La diminution des cots de fabrication des produits consomms entre 2008 et 2009 sexplique par lacquisition en 2008 dun important stock dactifs (2,5 millions deuros) se rapportant au candidat-mdicament IPH 2101, comptabilis en achats consomms de matires, produits et fournitures. En 2009, les cots de fabrication ont principalement concern IPH 2101.

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Les autres achats consomms concernent les produits consomms dans nos laboratoires ainsi que chez des tiers avec lesquels nous collaborons ou utiliss dans le cadre de nos essais cliniques. Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Achats de consommables Achats de produits pharmaceutiques Autres achats consomms 2008 1 682 166 1 848 2009 1 330 35 1 365

Les achats de consommables concernent essentiellement les ractifs de laboratoire. Lvolution de ces achats suit en principe lvolution des effectifs affects aux oprations de recherche et dveloppement. Nos effectifs affects aux oprations de recherche et dveloppement sont passs respectivement de 64,5 57,5 personnes en moyenne au cours des exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Cots de proprit intellectuelle Ces cots ont reprsent respectivement des montants de 0,9 millions deuros et 1,6 millions deuros sur les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Il sagit des cots de dpt et de dfense de nos brevets (incluant les brevets dont nous avons acquis les droits auprs de tiers et dont nous assumons les cots de dpt et de dfense en vertu des accords nous liant aux propritaires) ainsi que des cots de prise en option ou en licence dlments de proprit intellectuelle. Lapplication de la norme IAS 38, compte tenu du stade de maturit de la Socit et des incertitudes existantes sur laboutissement de nos projets de recherche et dveloppement, nous conduit reconnatre en charge de lexercice lintgralit des frais de proprit intellectuelle que nous supportons. Les cots de dpt et de dfense de nos brevets ont reprsent respectivement 0,2 million deuros et 0,1 million deuros au cours des exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. Nous avons dpos respectivement 35 et 37 demandes de brevets (demandes initiales ou en extension, brevets dtenus en propre ou en collaboration) au cours des exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. Les cots de prise en option, en licence ou dacquisition dlments de proprit intellectuelle ont reprsent respectivement 0,7 millions deuros et 1,5 millions deuros, au cours des exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. Nous nous sommes engags dans deux nouveaux accords doption, de licence ou dacquisition au cours des exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009. En 2009, nous avons eu payer des tiers des paiements significatifs en liaison avec latteinte dtapes importantes de dveloppement par certains de nos candidat-mdicaments.

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Autres achats et charges externes Les achats et charges ont reprsent respectivement des montants de 11,9 millions deuros et 10,1 millions deuros au cours des exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009, avec les rpartitions suivantes : Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Sous-traitance Conseils et services scientifiques Locations, maintenance et charges dentretien Frais de dplacements et de congrs Honoraires non-scientifiques Marketing, communication et relations publiques Jetons de prsence Autres Autres achats et charges externes 2008 7 498 480 1 183 953 902 498 105 328 11 947 2009 6 566 619 1 024 734 451 372 98 196 10 059

Le poste de sous-traitance comprend essentiellement les cots des tudes de recherche (financement de recherches externes, notamment acadmiques, technologies dhumanisation danticorps, dveloppement du processus de fabrication, etc.), de dveloppement pr-clinique (productions pilotes, tudes de tolrance et de pharmacologie, etc.) ou de dveloppement clinique (administration des essais cliniques, etc.) sous-traites des tiers. Le tableau suivant donne la rpartition de ces dpenses par fonction au cours de la priode sous revue : Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Sous-traitance de recherche Sous-traitance pr-clinique Sous-traitance clinique Sous-traitance 2008 1 276 1 075 5 147 7 498 2009 927 804 4 834 6 566

Les prestations cliniques sous-traites concernent essentiellement des prestations de monitoring, de gestion de donnes, de statistiques ou de pharmacolovigilance confies des socits de recherche clinique (Contract Research Organisations, ou CRO ). En 2009, les dpenses de sous-traitance clinique ont essentiellement concernes les cots de finalisation des essais de Phase I/II et IIa avec le candidat-mdicament IPH 1101, ainsi que les cots des essais cliniques de Phase I du programme IPH 2101. Le poste de conseils et services scientifiques consiste essentiellement en frais facturs par des conseils extrieurs nous apportant leur concours dans la recherche et le dveloppement de nos produits. Il sagit galement des honoraires verss aux membres de notre Conseil scientifique. Lvolution du poste entre 2008 et 2009 est explique notamment par des honoraires de conseil rglementaire lis la mise en uvre du programme dessais cliniques de Phase II du candidat-mdicament IPH 2101. Fin 2008, la Socit a dmnag dans de nouveaux locaux, acquis en location-financement. En 2009, le bail portant sur les locaux de Dardilly a t arrt et la socit a contract une convention dhbergement pour abriter lactivit de IPH Services SAS (activit dimmunomonitoring) Lyon Gerland. Lvolution du poste de locations, maintenance et charges dentretien entre 2008 et 2009 est explique par labsence de loyers en 2009 pour lancien sige social (200 milliers deuros en 2008), le nouveau sige social tant pour sa part amorti compter du 1er janvier 2009 et la charge correspondante comptabilise au poste amortissement et dprciations pour 374 milliers deuros.

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Les frais de dplacements et de congrs concernent essentiellement les frais de dplacements du personnel ainsi que des frais de participation des congrs, notamment des congrs scientifiques, mdicaux, financiers et de dveloppement des affaires commerciales. La participation ces congrs a pour objectifs principaux dentretenir la visibilit, lexpertise et la crdibilit de la Socit vis--vis des acteurs de ces communauts. Les honoraires non-scientifiques concernent essentiellement les honoraires de commissariat aux comptes et daudit, les honoraires verss notre expert-comptable dans sa mission dassistance comptable, fiscale et sociale, les frais davocats pour des missions dassistance aux ngociations daccords de collaboration et de licence ou pour des missions de secrtariat gnral, les honoraires de conseil en stratgie ou en dveloppement des affaires commerciales ainsi que les honoraires lis aux recrutements. En 2008, la socit avait notamment support des frais juridiques en liaison avec laccord conclu avec Novo Nordisk A/S. Les cots de marketing, communication et relations publiques comprennent essentiellement les honoraires facturs par nos conseils en communication et en relations publiques ainsi que les cots de dveloppement et production de supports de communication. Dune faon gnrale, la diminution des Autres achats et charges externes non scientifiques reflte la politique de matrise des cots engage dbut 2009. Charges de personnel Les charges de personnel autres que les paiements en actions se sont leves respectivement 6,3 millions deuros et 6,7 millions deuros pour les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Ce poste comprend les salaires ainsi que les charges sociales supportes par la Socit. Notre effectif moyen tait de 87,0 et 84,5 pour les exercices clos respectivement les 31 dcembre 2008 et 2009. La rpartition entre le personnel affect aux oprations de recherche et dveloppement et le personnel affect aux oprations de support (frais gnraux) tait la suivante pour les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009: Exercices clos le 31 dcembre 2008 Effectif(1) de dbut danne (A) Recherche et dveloppement Frais gnraux Total Effectif
(1)

2009

66,0 19,0 85,0

63,0 26,0 89,0

de fin danne (B) 63,0 26,0 89,0 52,0 28,0 80,0

Recherche et dveloppement Frais gnraux Total Effectif(1) moyen sur lanne ((A + B) / 2) Recherche et dveloppement Frais gnraux Total

64,5 22,5 87,0

57,5 27,0 84,5

(1) Par convention, ne sont pris en compte que les personnes travaillant temps plein ou 80% ou plus. Le rapport charges de personnel (salaires et charges) sur effectif moyen (nombre moyen demploys sur lanne) faisait ressortir un ratio annuel moyen respectivement de 72 milliers deuros par employ et 80 milliers deuros par employ pour les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. En 2009, lvolution des charges de personnel ramene leffectif moyen est explique par lattribution de bonus individuels et collectifs suprieurs ceux constats en 2008, expliques par une meilleure atteinte dobjectifs, mais galement par des revalorisations individuelles, des indemnits de licenciement et des mesures daccompagnement la mobilit.

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Paiements en actions Les paiements en action se sont levs respectivement 1,6 million deuros et 1,8 million deuros pour les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Il sagit des cots lis la rmunration avre ou potentielle des dirigeants et des salaris par les instruments de participation au capital de la Socit, comptabiliss en charge en application de la norme comptable IFRS 2. En 2008, ces charges comprennent les cotisations patronales supplmentaires hauteur de 10% de la valeur des actions gratuites distribues, pour un montant de 230 milliers deuros. Amortissements et dprciations Ces charges ont reprsent respectivement des montants de 0,4 millions deuros et 1,1 millions deuros sur les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Depuis dbut 2009, la Socit a commenc amortir ses nouveaux laboratoires, acquis et rnovs en 2008. Cette charge a reprsente 374 milliers deuros en 2009. Autres produits et charges Ce poste a reprsent respectivement une charge nette de 0,3 millions deuros et 0,3 millions deuros au cours des exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Les autres produits et charges comprennent principalement certaines taxes indirectes ainsi que les produits et charges exceptionnels. 9.1.2 Formation du rsultat net Exercices clos le 31 dcembre En milliers deuros Produits oprationnels Charges oprationnelles nettes Rsultat oprationnel Produits (charges) financiers, nets Rsultat avant impts sur le rsultat Charge dimpt sur le rsultat Rsultat de lexercice (en par action) de base dilu (0,46) (0,46) (0,56) (0,56) 2008 12 924 (25 940) (13 016) 1 154 (11 862) (11 862) 2009 7 716 (23 251) (15 535) 910 (14 626) (14 626)

9.1.2.1 Produits financiers nets Les produits financiers nets ont reprsent respectivement des montants de 1,2 millions deuros et 0,9 millions deuros sur les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Jusqu prsent, la Socit a fait peu appel aux crdits bancaires ou la location-financement et tait donc structurellement en position de crdit vis--vis de ses banques, ce qui explique le rsultat financier positif au cours des exercices sous revue. Notre politique de placement privilgie labsence de risque en capital ainsi que, dans la mesure du possible, une performance minimum garantie. Nous intervenons essentiellement sur le march montaire. Lencours moyen de trsorerie, des quivalents de trsorerie et des instruments financiers courants tait de 42,3 millions deuros et 41,5 millions deuros respectivement en 2008 et 20092.

Pour les besoins de cette analyse, lencours moyen de la trsorerie et des instruments financiers courants de lexercice est dfini comme la moyenne arithmtique entre le solde cumul de ces postes louverture et la clture de lexercice.

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9.1.2.2 Impts sur les socits Compte tenu des dficits constats sur les trois derniers exercices, la Socit na pas enregistr de charge dimpt sur les socits. Aucun actif dimpt diffr na t comptabilis en labsence dune probabilit suffisante de recouvrement. Le crdit dimpt recherche nest pas trait comme un produit dimpt sur les socits mais est directement comptabilis est directement comptabilis en produits oprationnels. 9.1.3 Formation du rsultat net par action

La perte nette par action sest leve respectivement 0,46 et 0,56 euro pour les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. 9.2 EXPOSITION AUX VARIATIONS DE CHANGE

La Socit est peu expose la variation du taux de change euro-dollar US. Pour les trois derniers exercices, nos revenus ont t verss en euros et la majeure partie de nos dpenses a t facture en euros. Nous avons nanmoins des dpenses factures en dollars U.S. et en Livre Sterling. Nous disposions de 777 milliers de dollars U.S. au 31 dcembre 2009 et notre politique en matire de change est dacheter des dollars U.S. en fonction des prvisions de dcaissements dans cette devise pour les mois venir. On peut penser que notre exposition aux devises trangres devrait crotre dans le futur, et notamment lorsque nos produits seront commercialiss.

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CHAPITRE 10. 10.1

TRSORERIE ET CAPITAUX

INFORMATIONS SUR LES CAPITAUX DE LA SOCIT, LIQUIDITS ET SOURCES DE FINANCEMENT

Voir galement notes 5 et 13 en annexe aux Comptes Consolids 2009 au paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence. Au 31 dcembre 2009, le montant de la trsorerie et des instruments financiers courants dtenus par la Socit slevait 49,2 millions deuros, contre 33,8 millions deuros au 31 dcembre 2008. Les disponibilits et les valeurs mobilires de placement dtenues en trsorerie et instruments financiers courants par la Socit comprennent essentiellement des instruments de placement mutuels (SICAV ou FCP) montaires ainsi que des dpts terme chance fixe. Ces disponibilits et valeurs mobilires de placement servent financer nos activits, et notamment nos frais de recherche et dveloppement. Au 31 dcembre 2009, les disponibilits et valeurs mobilires de placement dtenues par la Socit taient essentiellement places dans des produits ayant une maturit infrieure trois mois. La Socit pourra effectuer des placements avec une maturit plus longue pour en amliorer le rendement. Depuis sa cration en 1999, la Socit a t finance principalement par lmission dactions nouvelles, par les revenus issus du premier partenariat avec Novo Nordisk A/S (voir paragraphe 6.5.8.1), par les aides remboursables et subventions reues de diffrents organismes publics franais et trangers - dont Oso, et par le crdit dimpt recherche. 10.1.1 Financement par le capital

Hors exercice de bons de souscription dactions, de bons de crateurs dentreprises et doptions de souscription dactions, la Socit a reu un total de 107,5 millions deuros (avant dductions des frais lis aux augmentations de capital) travers des augmentations de capital successives entre 1999 et 2009. Le tableau ci-dessous synthtise les principales augmentations de capital, en valeur, entre la cration de la Socit et le 31 dcembre 2009 : Date Avril 2000 : Juillet 2002 : Mars 2004 : Juillet 2004 : Mars 2006 : Novembre 2006 : Dcembre 2009 : Total 10.1.2 Oso Depuis sa cration, la Socit a reu des financements dOso sous forme davances remboursables non porteuses dintrt. Au 31 dcembre 2009, le montant restant d au titre de ces avances remboursables tait de 2,5 millions deuros. Le tableau suivant prsente lchancier simplifi de ces dettes au 31 dcembre 2009 : Anne de remboursement 2010 2011 2012 2013 2014 et aprs Total : Montant du remboursement 18 20 469 618 1 340 2 465 Financement par lemprunt Montant lev 4,5 millions deuros 20,0 millions deuros 5,0 millions deuros 10,0 millions deuros 10,0 millions deuros 33,7 millions deuros 24,3 millions deuros 107,5 millions deuros

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Crdit bail immobilier Pour lacquisition de notre nouveau sige social, qui abrite galement nos principaux laboratoires Marseille, un financement en crdit-bail immobilier a t obtenu pour une dure de 12 ans et pour un montant total de 6 551 milliers deuros hors taxes. Ce crdit-bail immobilier comporte trois volets financiers :

Lacquisition de lensemble immobilier pour 1 560 milliers deuros hors taxes, frais dacquisition inclus. Lopration a eu lieu le 9 juin 2008 et lchancier de remboursement correspondant cette tranche (Tranche A) a dmarr de faon concomitante. Le taux dintrt appliqu aux loyers de location financement immobilire est compos de deux lments : hauteur de 20% du financement, un taux fixe annuel index de 4,00% (index sur lindice INSEE du cot de la construction) et hauteur de 80% du financement, un taux fixe annuel non index de 5,41%. Le principal de ce volet a t comptabilis en passifs financiers courants pour la partie remboursable dans les douze mois suivant le 31 dcembre 2009, et en passifs financiers non courants pour la partie remboursable au-del de cette priode. Le montant du passif financier li ce volet slevait 1 407 milliers deuros au 31 dcembre 2009, dont 104 milliers deuros court terme et 1 303 milliers deuros long terme. Le financement des travaux de rnovation de lensemble immobilier, dans le cadre dune enveloppe fixe 4 991 milliers deuros hors taxes (Tranche B). Lchancier de remboursement de cette tranche a dmarr le 1er janvier 2009, et stend sur la dure rsiduelle de lchancier de la Tranche A, soit environ 11,5 ans. Avant la rception des locaux par la Socit, SOGEBAIL a prfinanc les travaux dans le cadre de prloyers , composs uniquement dintrts calculs sur la base du T4M major de 0,80 point lan. Au 31 dcembre 2009, le passif financier li aux dcaissements raliss par SOGEBAIL dans le cadre du financement de ces travaux slevait 4 649 milliers deuros hors taxes, comptabiliss par la Socit hauteur de respectivement 362 milliers deuros et 4 287 milliers deuros en passifs financiers courants et non courants. La mise en loyers de cette tranche B a t ralise aux conditions financires suivantes : hauteur de 20% du financement, un taux fixe annuel index de 4,00% lan (index sur lindice INSEE du cot de la construction) et hauteur de 80% du financement, un taux fixe annuel non index gal la valeur du TEC 10 (taux de rendement actuariel dune valeur du Trsor fictive dont la dure de vie serait chaque instant gale dix ans) la date de mise en loyers, soit 3,39%, majore de 0,85 point (0,85%) soit, au 1er janvier 2009, un taux fixe de 4,24%. Le taux moyen du financement de la tranche B slve donc 4,19% la date de mise en loyer. Une avance-preneur de 1 500 milliers deuros verse par la Socit SOGEBAIL. Cette avance-preneur, portant intrts 5,21% lan compter du 9 juin 2008, sera impute sur les loyers de location financement sur la dure du contrat, soit 12 ans. Compte-tenu de ce droit contractuel et de lintention de compensation, le principal de lavance-preneur a t dduit du passif financier de lopration. La crance sur lavancepreneur slevait 1 354 milliers deuros au 31 dcembre 2009, dont 100 milliers deuros court terme et 1 254 milliers deuros long terme.

Le tableau suivant prsente lchancier simplifi de ces dettes (principal uniquement) au 31 dcembre 2009 : 2014 et annes suivantes 4 060 (921) 3 139

Echancier des passifs financiers Location financement Opration immobilire Avance preneur Opration immobilire Total Autres passifs financiers :

2010 466 (100) 366

2011 488 (105) 382

2012 510 (111) 399

2013 533 (117) 416

Total 6 057 (1 354) 4 702

La Socit a eu recours la location financement et lemprunt bancaire pour financer lacquisition de matriel de laboratoire, linstallation de nouveaux laboratoires et lacquisition de matriel de bureau. Nos obligations futures au titre de ce type de financement taient de 1,2 million deuros au 31 dcembre 2009 (compte non tenu des charges futures dintrt).

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Le tableau suivant prsente lchancier simplifi de ces dettes (principal uniquement) au 31 dcembre 2009 : 2014 et annes suivantes 48 48

Echancier des passifs financiers Location financement Autres Total 10.1.3 Engagements hors bilan

2010 339 339

2011 354 354

2012 224 224

2013 144 144

Total 1 109 1 109

Nos engagements hors bilan sont dcrits dans la Note 23 en annexe aux Comptes Consolids 2009.

10.2 10.2.1

FLUX DE TRSORERIE Flux de trsorerie lis aux activits oprationnelles

La trsorerie nette absorbe par les oprations pour les exercices clos le 31 dcembre 2008 et 2009 sest leve respectivement 14,7 millions deuros et 6,1 millions deuros. Le caractre fluctuant des flux de trsorerie lis aux activits oprationnelles sexplique essentiellement par les variations contrastes sur nos revenus alors que nos dpenses oprationnelles ont connu une croissance plus linaire (voir paragraphe 9.1.1 du prsent document de rfrence). En 2008, laugmentation de 7,6 millions deuros de notre besoin en fonds de roulement est essentiellement li laugmentation du crdit dimpt recherche, laugmentation des dettes fournisseurs et laugmentation du poste des consommables pays davance suite au rachat des produits lis au candidat-mdicament IPH 2101 dans le cadre de la transaction avec Novo Nordisk A/S signe en octobre 2008 (voir paragraphe 6.5.8.1 du prsent document de rfrence). En 2009, la diminution du besoin en fonds de roulement est explique par lencaissement de la crance de crdit dimpt recherche de 10,4 millions deuros au 1er trimestre 2009. 10.2.2 Flux de trsorerie lis aux activits dinvestissement

Nos oprations sont en rgle gnrale peu consommatrices dinvestissement en actifs corporels, dans la mesure o nous sous-traitons la majeure partie des aspects de production et de validation des tiers. En 2008, nous avons nanmoins acquis notre sige social et nos nouveaux laboratoires (voir paragraphe 10.1.2 du prsent document de rfrence) pour un investissement total dun montant brut de 6,8 millions deuros. Nos investissements en autres actifs corporels, essentiellement du matriel de laboratoire, se sont levs respectivement 0,9 million deuros et 0,5 million deuros pour les exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009. Chaque anne, la Socit procde un renouvellement de certains de ses matriels de laboratoire ainsi qu des investissements en nouveaux matriels. En 2008, hors opration immobilire dcrite au paragraphe 10.1.2 du prsent document de rfrence, nous avons acquis du matriel de laboratoire pour un total de 418 milliers deuros, dont un lecteur de plaques de luminescence pour 85 milliers deuros, ainsi que des amnagements de bureau, du matriel de bureau, du matriel informatique et du matriel de bureautique pour un total de 481 milliers deuros. En 2009, les investissements ont concerns pour 79 milliers deuros des frais de licences informatique, pour 75 milliers deuros du renouvellement de matriels de laboratoire, et pour 357 milliers deuros des agencements et du matriel de bureau non financs dans lenveloppe de crdit-bail immobilier. Nous louons dans le cadre de contrats de location simple une partie de notre quipement informatique et les btiments que notre filiale IPH Services SAS occupe Lyon. Les dcaissements affrents ces postes sont donc comptabiliss en flux lis aux activits oprationnelles. Le poste acquisition et vente dinstruments financiers courants concerne les achats et revente (gnralement lchance) dinstruments financiers courants qui ne rpondent pas aux conditions fixes par la norme IAS 7 pour tre considrs comme des quivalents de trsorerie (voir note 2.d en annexe aux Comptes Consolids 2009). Les acquisitions et ventes dinstruments financiers courants nont pas dimpact sur le montant total de la trsorerie et des instruments financiers courants.

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10.2.3

Flux de trsorerie lis aux activits de financement

Nous avons ralis diverses augmentations de capital en 2008 et 2009 pour un montant total net de 23,1 millions deuros (aprs dductions des frais lis auxdites augmentations de capital). La variation des passifs financiers au cours des exercices clos les 31 dcembre 2008 et 2009 (respectivement augmentation de 4,8 millions deuros et baisse de 0,3 millions deuros, net des remboursements effectus sur la priode) est essentiellement due lopration de crdit-bail immobilier vis au paragraphe 10.1.2 du prsent document de rfrence (sagissant dun montage en crdit-bail, seule une partie marginale de financement a eu une incidence sur les flux de trsorerie de lexercice 2008), aux versements partiels, par Oso davances remboursables, et aux financement obtenus pour lacquisition de divers matriels de laboratoires et de bureau, oprations partiellement compenses par des remboursements.

10.3

INFORMATIONS SUR LES CONDITIONS DEMPRUNT ET STRUCTURE DE FINANCEMENT

Voir note 10 en annexe aux Comptes Consolids 2009 au paragraphe 20.1 du prsent document de rfrence. 10.4 RESTRICTIONS LUTILISATION DES CAPITAUX

Dans la cadre de lopration immobilire dcrite au paragraphe 10.1.2 du prsent document de rfrence et faisant lobjet dun crdit-bail immobilier dcrit au mme paragraphe, la Socit a vers une avance-preneur de 1 500 milliers deuros SOGEBAIL, le crdit-bailleur. Cette avance-preneur, portant intrts, sera impute sur les loyers de location financement sur la dure du contrat, soit 12 ans. 10.5 SOURCES DE FINANCEMENT NCESSAIRES LAVENIR

Le dveloppement de nos produits et leur avancement vers la commercialisation devraient entraner une croissance soutenue de nos dpenses au cours des prochains exercices. Le total de notre trsorerie et des instruments financiers courants ne suffira pas pour financer nos dveloppements jusqu la mise sur le march de nos premiers produits. 10.5.1 Dpenses et investissements

Nos dpenses de recherche et dveloppement devraient continuer croitre au cours des prochains exercices. A court terme, cette croissance devrait notamment rsulter du dveloppement clinique de IPH 2101, dont les droits ont t acquis le 6 octobre 2008, et la croissance des cots de dveloppement pr-clinique et pharmaceutique de nos autres candidat-mdicaments. galement, nous anticipons davoir rembourser aprs 2012 un total de 2,4 millions deuros davances remboursables Oso et, entre 2010 et 2012, 0,9 million deuros (hors charges dintrt) au titre des contrats de location financement mobilire en cours au 31 dcembre 2009. 10.5.2 Ressources financires

En plus de la trsorerie et des instruments financiers courants au 31 dcembre 2009, soit 49,2 millions deuros, nous pensons continuer bnficier de subventions, notamment franaises et europennes, ainsi que du crdit dimpt recherche pour financer notre exploitation.

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CHAPITRE 11. 11.1

RECHERCHE ET DVELOPPEMENT, BREVETS ET LICENCES

LACTIVIT DE RECHERCHE ET DVELOPPEMENT

Voir le paragraphe 6.3.3 du prsent document de rfrence pour une description des activits de recherche et dveloppement de la Socit et le paragraphe 9.1.2 pour une analyse des dpenses lies ce poste. 11.2 Brevets Les brevets et autres droits de proprit intellectuelle ont une importance capitale dans notre secteur dactivit. Nous dposons rgulirement des demandes de brevet afin de protger nos procds technologiques et nos produits, les processus de prparation de ces produits, les compositions pharmaceutiques contenant ces produits et les mthodes de traitement mdical. Nous prenons galement rgulirement en licence ou acqurons les droits sur des brevets qui nous intressent auprs de tiers, partenaires acadmiques ou acteurs de lindustrie pharmaceutique. Pour lacquisition de droits auprs de tiers, nous nouons trois types diffrents daccords : PROPRIT INTELLECTUELLE

Les accords doption exclusive limite dans le temps, qui correspondent une priode dexclusivit pendant laquelle nous valuons lopportunit de prendre en licence les droits de proprit intellectuelle concerns, et en contrepartie de quoi nous versons gnralement une indemnit doption et nous prenons en charge les frais de proprit intellectuelle passs ou prsents sur les droits sujets de loption. Les accords de licence exclusive, dont la dure varie en fonction des conditions contractuelles mais qui gnralement stend sur la dure de vie de la proprit intellectuelle sous-jacente, et en contrepartie de quoi nous versons notamment des cots daccs la technologie, des paiements dtapes en fonction de la ralisation de certains jalons, et, en cas de commercialisation des produits ou technologies faisant lobjet de la proprit intellectuelle licencie, des redevances sur ventes. Par ailleurs, nous supportons les cots de proprit intellectuelle passs et prsents sur les droits objets de laccord. Des accords de collaboration doption ou de licence exclusive, comprenant une partie de collaboration exclusive sur un programme de travail spcifique ou dans un domaine spcifique, dont la dure est limite dans le temps, et une partie doption ou de licence exclusive dont la dure varie en fonction des conditions contractuelles mais qui gnralement, pour les licences, stend sur la dure de vie de la proprit intellectuelle sous-jacente. Nous versons en contrepartie des ces accords des frais de recherche et dveloppement pour la partie de collaboration exclusive et, pour la partie licence exclusive, notamment des cots daccs la technologie, des paiements dtapes en fonction de la ralisation de certains jalons, et, en cas de commercialisation des produits ou technologies faisant lobjet de la proprit intellectuelle licencie, des redevances sur ventes. Par ailleurs, nous supportons les cots de proprit intellectuelle passs et prsents sur les droits objets de laccord.

Un certain nombre de nos demandes de brevets qui couvrent des technologies-cls la base des produits de notre portefeuille ont t acceptes ou sont en cours dexamen dans un certain nombre de pays-cls pour notre industrie. Nos brevets et droits de proprit intellectuelle se subdivisent en quatre groupes : (1) les brevets et droits relatifs la plate-forme de produits , (2) les brevets et droits relatifs la plate-forme de NK, (3) les brevets et droits relatifs la plate-forme de produits TLR et (4) les autres brevets et droits. Le groupe des brevets et droits relatifs la plate-forme de produits couvre le produit IPH 1101 et les familles de produits IPH 1201 ainsi que leur mthode de prparation et dutilisation, notamment en combinaison avec dautres produits pharmaceutiques ou en tant quadjuvant vaccinal. Il comprend galement une mthode dexpansion ex vivo de cellules T . Le groupe des brevets et droits relatifs la plate-forme de produits NK, venant de la socit ou de notre partenaire Novo Nordisk A/S, couvre notamment les candidat-mdicaments IPH 2101, IPH 2201 et IPH 24, ainsi que leur mthode de prparation et dutilisation, notamment en combinaison avec dautres produits pharmaceutiques. Le groupe des brevets et droits relatifs la plate-forme de produits TLR comprend des familles de brevets ayant fait lobjet dun accord de licence avec lInstitut Gustave Roussy et Schering-Plough, et notamment la famille de brevets lie au rcepteur TLR3 et la mthode de traitement, avec certains composs, de cancers exprimant le rcepteur TLR3 ainsi quune famille de brevet TLR7/8. Le groupe des autres brevets et droits couvre des composs et des mthodes dutilisation dautres produits (comme IPH 4101) ainsi que des technologies.

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Ces groupes de brevets pourraient constituer la base de nouveaux projets de dveloppement ainsi que des possibilits de cessions de droits dans le cadre daccords de collaboration et de licence. Notre politique est dtendre la couverture de nos brevets aux pays susceptibles de constituer un march porteur pour nos produits et notre technologie afin de concder des licences ou dtablir des partenariats pour dvelopper nos technologies et produits dans des domaines connexes. Nous nous appuyons galement sur notre savoir-faire ainsi que sur notre stratgie rglementaire en matire de mdicaments orphelins pour protger nos produits et technologies. Au 31 dcembre 2009, nous disposions de droits sur 48 familles de brevets, reprsentant 47 brevets accords et 248 demandes, en France et ltranger. Le tableau ci-dessous dtaille le nombre de brevets accords ainsi que les demandes, par pays ou zone gographique : Demandes de brevets en cours 0 43 19 34 29 6 10 16 11 9 10 7 6 0 32 9 7 248

Pays/Zone gographique Brevets nationaux France Etats-Unis Australie Japon Canada Isral Mexique Chine Inde Core du Sud Brsil Norvge Russie Afrique du Sud Brevets Europens Autres brevets nationaux Trait de coopration en matire de brevet (PCT) Total

Brevets accords 5 16 8 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 5 8 2 47

Nous avons choisi de protger notre technologie, nos produits, notre savoir-faire et nos donnes, en mettant en place galement des accords de confidentialit avec nos collaborateurs, nos consultants, certains de nos sous-traitants, nos partenaires et nos licencis. Marques Au 31 dcembre 2009, nous dtenons 7 marques, enregistres ou en demande denregistrement. Parmi elles, six sont dposes en France, trois en Europe (marques communautaires), et deux aux tats-Unis. Nous avons enregistr les marques suivantes :

Innate Pharma en France, aux tats-Unis et en Europe (marque communautaire) ; Innate en Europe (marque communautaire) ; Phosphostim en France, aux tats-Unis et en Europe (marque communautaire) ; et Kirostim , Kiromab , Innacell et The Innate Immunity Company en France.

Nous avons eu des changes avec Innate Pharmaceuticals AB, une socit Sudoise cote sur le march sudois Aktiettorget qui exerce dans le secteur de la biopharmacie. Nous avons inform Innate Pharmaceuticals AB le 24 mars 2005, que nous considrons dune part quil existe un risque de confusion entre le nom de sa socit et celui de
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la ntre et dautre part, que toute activit de marketing mene par Innate Pharmaceuticals AB, mme en Sude, constituerait une violation de notre marque communautaire dpose, laquelle couvre tous les pays de lUnion europenne. Innate Pharmaceuticals nous a indiqu le 3 mai 2005, ne pas avoir de raison de changer le nom de leur socit, et pouvoir utiliser la marque Innate sur le march Sudois. Nous avons notifi Innate Pharmaceuticals AB notre dsaccord le 2 mai 2006. Au 13 aout 2009, Innate Pharmaceuticals AB a annonc le changement du nom de la socit pour Creative Antibiotics Sweden AB , changement qui deviendra effectif le 18 aout 2009. Par ailleurs, nous avons connaissance de lexistence dune socit biopharmaceutique amricaine appele Innate Immune, Inc. Nous avons sign un accord avec la socit Innosweet GmbH, propritaire de la marque Innvite au sujet de notre marque communautaire Innate afin de restreindre l'utilisation des marques par les deux socits leurs activits respectives. Innosweet produit et commercialise des dulcorants. Protection de la proprit intellectuelle Le dpartement proprit intellectuelle de la Socit comprend trois personnes la date du prsent document de rfrence. La Socit fait galement appel des tiers pour le dpt, la maintenance et la dfense de ses brevets. Au cours de lanne 2009, la Socit a dpos cinq demandes de brevets dtenus en propre et huit demandes de brevets en extension de ses brevets dtenus en propre (dont 4 PCT (Patent Cooperation Treaty) et 4 demandes nationales. Par ailleurs, la Socit a galement dpos 12 demandes de brevets en extension de brevets dtenus en coproprit avec ses collaborateurs acadmiques, une demande de PCT dtenue par ses collaborateurs acadmiques seuls et huit demandes de brevets en extension de brevets dtenus par ses collaborateurs acadmiques ou industriels seuls. La Socit a galement aquis 3 demandes de brevets dtenus en propre suite a la signature d'un contrat de cession avec un collaborateur acadmique. Les cots de proprit intellectuelle se sont levs 1 643 milliers deuros au cours de l'exercice clos le 31 dcembre 2009 dont 148 milliers deuros de cots de dpt et de dfense de nos brevets (incluant les brevets dont nous avons acquis les droits auprs de tiers et dont nous assumons les cots de dpt et de dfense en vertu des accords nous liant aux propritaires) et 1 495 milliers deuros de cots de prise en option, en licence ou dacquisition dlments de proprit intellectuelle. Lapplication de la norme IAS 38, compte tenu du stade de maturit de la Socit et des incertitudes existantes sur laboutissement de nos projets de recherche et dveloppement, nous conduit reconnatre en charge de lexercice lintgralit des frais de proprit intellectuelle que nous supportons. Nous nous sommes engags dans un seul nouvel accord doption, de licence ou dacquisition au cours de l'exercice clos le 31 dcembre 2009.

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CHAPITRE 12.

INFORMATION SUR LES TENDANCES

Conformment nos objectifs stratgiques (voir paragraphe 6.2.1 du prsent document de rfrence) nous avons lintention de :

Finaliser le dernier essai clinique de Phase II en cours avec IPH 1101 et, sur la base des donnes defficacit, rechercher un partenaire industriel et commercial pour ce produit afin de conduire les essais cliniques suivants. Dans lhypothse dun partenariat sur IPH 1101, IPH 1201, un agoniste gamma delta de deuxime gnration, pourrait tre inclus dans laccord ; Continuer la mise en place puis finaliser le programme dessais cliniques de Phase II avec IPH 2101 avec comme objectif dobtenir la preuve du concept sur lhomme avec ce candidat-mdicament ; Continuer le dveloppement pr-clinique de IPH 4101; Rechercher et acqurir de nouvelles cibles originales et la dfinition de nouveaux anticorps monoclonaux dirigs contre ces cibles afin de constituer un portefeuille de candidat-mdicaments amont permettant de nourrir, long-terme, le portefeuille clinique de la Socit, et plus court terme, de conclure dautres partenariats prcoces, source importante de financement pour la Socit ;

A court terme, nos revenus devraient provenir essentiellement des paiements en vertu daccords de collaboration et de licence, si nous en signons de nouveaux. A court terme, nous pensons galement continuer bnficier de subventions, essentiellement franaises et europennes, ainsi que du crdit dimpt recherche pour soutenir notre exploitation. Nos dpenses devraient tre constitues par des cots de recherche et dveloppement, des frais gnraux ainsi que des paiements dtape verss aux tiers avec lesquels nous sommes lis par des contrats de recherche collaborative, doption ou de licence (voir paragraphe 6.5.8 du prsent document de rfrence). A moyen et long terme, nos revenus devraient provenir de ventes de produits ainsi que de royalties sur les ventes gnres par nos partenaires en vertu daccords de collaboration et de licence portant sur nos produits. Nos dpenses devraient tre constitues par des cots de recherche et dveloppement, des frais gnraux ainsi que des paiements dtape et royalties sur ventes verss aux tiers avec lesquels nous sommes lis par des contrats de recherche collaborative, doption ou de licence (voir paragraphe 6.5.8 du prsent document de rfrence). Nos besoins de financement court terme dpendront principalement :

suite lexpiration de notre accord stratgique avec Novo Nordisk A/S, de notre capacit signer de nouveaux accords de collaboration et de licence sur autres produits avec dautres socits de notre industrie ; des contraintes de dveloppement de nos produits en vue de leur AMM, qui pourraient impacter significativement nos dpenses de recherche et dveloppement ; et des acquisitions de droits de proprit intellectuelle ou de socits.

En labsence de toute acquisition de droits de proprit intellectuelle ou de socits, nous estimons que notre situation patrimoniale actuelle, compte tenu de notre trsorerie et des instruments financiers courants disponibles au 31 dcembre 2009, sera suffisante pour financer les dveloppements cliniques et pr-cliniques au moins jusquen 2012. Les objectifs, dclarations et informations prospectives rsums ci-dessus sont notamment fonds sur les donnes, hypothses et estimations nonces ci-avant et considres comme raisonnables par la Socit. Le lecteur est mis en garde sur le fait que ces dclarations prospectives dpendent de circonstances ou de faits qui devraient se produire dans le futur. Ces dclarations ne sont pas des donnes historiques et ne doivent pas tre interprtes comme des garanties que les faits et donnes noncs se produiront ou que les objectifs seront atteints. Par nature, ces donnes, hypothses et estimations, ainsi que lensemble des lments pris en compte pour la dtermination desdits objectifs, dclarations et informations prospectives, pourraient savrer errons ou ne pas se raliser, et sont susceptibles dvoluer ou dtre modifis en raison des incertitudes lies notamment lenvironnement conomique, financier, concurrentiel et rglementaire. En outre, certaines de ces donnes, hypothses et estimations manent ou reposent, en tout ou partie, sur des apprciations ou des dcisions des organes dirigeants, des administrateurs ou des actionnaires de la Socit, qui pourraient voluer ou tre modifies dans le futur. De plus, la ralisation de certains risques dcrits au chapitre 4 Facteurs de Risque du prsent document de rfrence pourrait avoir un impact sur les activits de la Socit et sur la ralisation des objectifs, dclarations et informations prospectives noncs ci-dessus. La Socit, les actionnaires de la Socit et les prestataires de service dinvestissement ne prennent donc aucun

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engagement, ni ne donnent aucune garantie, sur la ralisation des objectifs, dclarations et informations prospectives figurant au prsent paragraphe ou ailleurs dans le document de rfrence.

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CHAPITRE 13. Nant.

PRVISIONS OU ESTIMATIONS DU BNFICE

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CHAPITRE 14.

ORGANES DADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DIRECTION GNRALE

La Socit a t cre le 15 septembre 1999 sous forme de socit par actions simplifie disposant dun Comit de direction (organe de direction). Le 13 juin 2005, la Socit a t transforme en socit anonyme Conseil de surveillance et Directoire. Le Directoire reprsente la socit vis--vis des tiers et a la responsabilit de prparer les tats financiers, le budget et, en rgle gnrale, est en charge du fonctionnement administratif et juridique de la Socit. Le Directoire se runit aussi souvent que lintrt social de la Socit lexige. Le Comit excutif, organe non statutaire, dont font parties les membres du Directoire, assure la gestion oprationnelle de la Socit travers lactivit et les responsabilits de ses membres. Le Comit excutif se runit au moins une fois par mois. Par ailleurs, la Socit dispose dun Comit daudit, dun Comit des rmunrations et des nominations, dun Comit scientifique et dun Comit des transactions. 14.1 COMPOSITION DES ORGANES DADMINISTRATION, SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GNRALE Directoire DE DIRECTION ET DE

14.1.1

Ladministration de la Socit est confie un Directoire compos de deux membres au minimum et de cinq membres au maximum, qui exerce ses fonctions sous le contrle du Conseil de surveillance. A la date du prsent document de rfrence, le Directoire comprend trois membres. Le mandat des membres du Directoire est dune dure de trois ans renouvelables. Cependant, les mandats des membres du Directoire rgulirement nomms pour six ans par le Conseil de surveillance le 13 juin 2005 en vertu des dispositions statutaires alors applicables se poursuivront jusqu leur terme initialement prvu et seront renouvels loccasion de lassemble gnrale annuelle qui sera amene statuer sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2010. La limite dge, pour lexercice des fonctions de membres du Directoire, est de 65 ans selon les dispositions lgales en vigueur. Le mandat de tout membre du Directoire ayant atteint cette limite dge lgale prend fin immdiatement, le membre du Directoire concern tant considr comme dmissionnaire doffice. Les membres du Directoire peuvent tre choisis en dehors des actionnaires ; ce sont obligatoirement des personnes physiques. Les membres du Directoire sont nomms par le Conseil de surveillance qui confre lun deux la qualit de Prsident et dtermine le mode et le montant de leur rmunration lors de leur nomination. Si un sige de membre du Directoire vient tre vacant, le Conseil de surveillance doit le pourvoir dans le dlai de deux mois. Le membre du Directoire nomm en remplacement dun autre ne demeure en fonction que pendant le temps du mandat restant courir de son prdcesseur.

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A la date du prsent document de rfrence, les membres du Directoire de la Socit sont les suivants :

Nom, prnom, ge(1) Herv Brailly(2) 48 ans

Autres mandats et fonctions exercs dans toute socit aux cours des cinq dernires Dure du mandat Fonction annes 1re nomination : Conseil de Prsident du Directoire Membre du conseil de surveillance du 13/06/05 Directeur Gnral surveillance de Inserm chance du mandat : AGO Transfert ; Membre du appele statuer sur les comptes conseil d'administration de de lexercice clos le 31/12/2010 France Biotech (20062008) ; Prsident de BioMediterrane (20062008) ; Membre du bureau et trsorier dEuroBioMed (2009-) ; Membre du Conseil dadministration de Innate Pharma, Inc ; Membre du conseil de dveloppement de Marseille Provence Metropole ; Membre lu CCIPM Membre du Directoire 1re nomination : Conseil de surveillance du 13/06/05 Directeur Gnral Adjoint chance du mandat : AGO et Directeur scientifique appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010 Membre du comit excutif de lAgence Nationale de la Recherche (2006), Membre du Conseil dadministration de Innate Pharma, Inc.

Franois Romagn(3) 46 ans

Stphane Boissel 42 ans

Membre du Directoire 1re nomination : Conseil de surveillance du 13/06/05 Directeur Gnral Adjoint chance du mandat : AGO et Directeur financier appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010

Membre du conseil de surveillance de Erytech Pharma, Membre du Conseil dAdministration de Pharmaxon, Prsident de BP Food SAS, Membre du Conseil dadministration de Innate Pharma, Inc.

(1) (2) (3)

Pour les besoins de leurs mandats sociaux, les membres du Directoire de la Socit sont domicilis au sige social de la Socit. Membre du Comit de direction de la socit par actions simplifie jusqu la transformation de la Socit en socit anonyme conseil de surveillance et directoire le 13 juin 2005. Monsieur Franois Romagn a t membre du Comit de Direction depuis la constitution de la Socit (nomination par les statuts) et jusquau 28 avril 2000, date de sa dmission.

Prsident du Directoire Herv Brailly, 48 ans, PhD, Prsident du Directoire, est le cofondateur de la Socit dont il tait prsident du Comit de direction depuis la cration de la Socit en 1999 jusqu la transformation en socit anonyme conseil de surveillance et directoire le 13 juin 2005. Auparavant, il a t chercheur pour Immunotech SA, une start-up de biotechnologie acquise en 1995 par Beckman-Coulter (1986-1994), puis en charge du marketing, du business development et de la R&D de cette mme socit (1994-1998), et partir de 1998 directeur dune business unit de celle-ci constitue de 65 collaborateurs (R&D, marketing, fabrication) et ralisant un chiffre daffaires de 30 millions de dollars U.S. Pour cette mme socit, il a t lorigine, puis responsable dune activit commerciale en Chine de 1994 1998. Herv Brailly est galement membre du bureau et trsorier dEuroBioMed regroupant les entreprises

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des sciences et technologies du vivant de la rgion PACA, membre du CA d'INSERM transfert et de France Biotech. Herv Brailly est diplm de lEcole des Mines de Paris (1983) et docteur en immunologie, avec une spcialisation en immuno-pharmacologie. Autres membres du Directoire Franois Romagn, 46 ans, Ingnieur de lInstitut National Agronomique Paris Grignon, Docteur (PhD) en Immunologie, co-fondateur dInnate Pharma, est son Directeur Scientifique depuis 1999. Franois Romagn a consacr toute sa carrire la recherche translationnelle en immunologie, dans les domaines de limmunologie des cellules T et de limmunit inne (34 publications, 10 dpts de brevet). Franois Romagn a pass les 14 premires annes de sa carrire dans la socit de biotechnologie Immunotech, o il a occup diffrentes positions de recherche et dveloppement, au fil des changements de contrle dImmunotech (Coulter, puis Beckman Coulter). Au cours de sa dernire fonction Immunotech/Beckman Coulter en tant que manager R&D dune business unit , il tait galement coordinateur dun vaste rseau Europen pour dvelopper une nouvelle technologie de suivi des cellules T spcifiques de lAntigne (Technologie Ttramre). Son activit scientifique Immunotech lui a fourni lopportunit dtablir des collaborations au long cours avec les autres scientifiques fondateurs dInnate Pharma conduisant finalement la cration dInnate. Stphane Boissel, 42 ans, MBA, a rejoint la Socit en septembre 2002, comme Directeur Financier et du Dveloppement. Il est en charge des Finances, du Dveloppement et des Relations Investisseurs. Avant de rejoindre la Socit, Stphane Boissel a exerc plusieurs fonctions au sein du groupe Lazard (1995-2002), en France et ltranger (Singapour et Hong Kong), dans le secteur du capital risque et du conseil en fusions et acquisitions. Avant Lazard, il a t auditeur chez PWC (1990-1994), notamment dans le support aux fusions et acquisitions (1992-1994). Stphane Boissel est titulaire de diplmes universitaires dans le domaine financier obtenus dans diffrentes universits franaises (MSG et DEA, Lyon et Paris-Dauphine), de diplmes professionnels (DESCF et SFAF) ainsi que dun MBA obtenu lUniversit de Chicago GSB (Illinois, tats-Unis dAmrique). 14.1.2 Conseil de surveillance

Le Conseil de surveillance de la Socit est compos de trois membres au minimum et de dix-huit membres au plus. A la date du prsent document de rfrence, le Conseil de surveillance de la Socit comprend sept membres dont quatre sont qualifis dindpendants. Au sens de la Socit et conformment au code AFEP/MEDEF, un membre du Conseil de Surveillance est un membre indpendant lorsque :

Il nentretient aucune relation de quelque nature que ce soit avec la Socit, son groupe ou sa direction, qui puisse compromettre sa libert de jugement, et Il ne reprsente pas un actionnaire dtenant plus de 10% des droits de vote de la Socit (ce pourcentage, historiquement de 1%, a t augment 10%, comme prvu par le Code de gouvernance dentreprise des socits cotes AFEP/MEDEF, lors de la runion du Directoire du 2 mars 2010 - voir paragraphe 1.1.1 de lAnnexe 1).

Le mandat des membres est dune dure de deux ans. Tout membre sortant est rligible. Toutefois, le mandat de tout membre personne physique prend fin, de plein droit, sans possibilit de renouvellement, lissue de lassemble gnrale ordinaire des actionnaires ayant statu sur les comptes de lexercice coul et tenue dans lanne au cours de laquelle lintress atteint lge de 70 ans. Le Conseil de surveillance nomme parmi ses membres un Prsident et un Vice-Prsident qui exercent leurs fonctions pendant toute la dure de leur mandat de membre du Conseil de surveillance. Ils sont chargs de convoquer le Conseil de surveillance et den diriger les dbats. Le Prsident doit tre une personne physique. Chaque membre doit dtenir titre personnel une action Innate Pharma au minimum pendant toute la dure de ses fonctions.

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Les membres du Conseil de surveillance de la Socit sont, la date du prsent document de rfrence, les suivants : Autres mandats et fonctions exercs dans toute socit aux cours des cinq dernires annes Prsident de Mutabilis holding SAS Vice-Prsident du Conseil de Cytomics S.A., President du conseil de surveillance d'Ethypharm SA.Membre du conseil de surveillance de Exonhit S.A. (2002 -2007) et Prsident du Conseil de Bioring SA (Suisse)

Nom, prnom, ge et adresse professionnelle Gilles Brisson(1) 58 ans Innate Pharma 117, Avenue de Luminy 13009 Marseille

Dure du mandat

Fonction

1re nomination : AG du 26 juin 2007 Prsident Renouvele par lAGO du 23 juin 2009 chance du mandat : AGO en 2011 appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010

Jean Deleage(1) 69 ans Alta Partners 1, Embarcadero Center Suite 4050 94111 San Francisco Etats-Unis

1re nomination : AG du 25/06/2002(2) Membre du renouvele par lAG du 26 juin 2007 et Conseil de par lAGO du 23 juin 2009 surveillance chance du mandat : AGO en 2011 appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010

Administrateur de Rigel Pharmaceuticals Inc., 7TMA/S, Life Cycle Pharma A/S, Nereus Pharmaceuticals, Plexxikon Adocia et TorreyPines Therapeutics Chairman de PamGene B.V.

Novo Nordisk A/S, reprsente par Terje Kalland 59 ans Novo Nordisk Park DK-2760 Malov Danemark Frank Morich(1) 56 ans NOXXON Pharma AG Max-Dohrm-St.8-10 Berlin 10589 Allemagne

1re nomination : AG du 26 juin 2007 Membre du Renouvele par lAGO du 23 juin 2009 Conseil de surveillance chance du mandat : AGO en 2011appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010

Dako A/S, Member, BoD (20052007) Accuro Immunology A/B, Member, BoD (2003-2009)

1re nomination : AG du 19/03/2004(2) Membre du renouvele par lAG du 26 juin 2007 et Conseil de par lAGO du 23 juin 2009 surveillance et VicePrsident chance du mandat : AGO en 2011 appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010

Chief Executif Officer et administrateur de Innogenetics Chief Executif Officer de NOXXON Pharma AG Membre du Comit de direction de Neuro 3D SA Membre du Comit de direction de AM-Pharma

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Nom, prnom, ge et adresse professionnelle Sofinnova Partners(1) reprsente par Denis Lucquin 53 ans 17, rue de Surne 75008 Paris

Dure du mandat 1re nomination : AG du 28/04/2000(2) renouvele par lAG du 26 juin 2007 et par lAGO du 23 juin 2009 chance du mandat : AGO en 2011 appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010

Fonction Membre du Conseil de surveillance

Autres mandats et fonctions exercs dans toute socit aux cours des cinq dernires annes Administrateur et Prsident de Sofinnova Partners SAS Administrateur de DBV Technologies SA et de Novexel SA. Membre du conseil de surveillance dInserm Transfert Initiative. Reprsentant permanent de Sofinnova Partners auprs de Neuro 3D SA, Ablynx N.V., Fovea Pharmaceuticals, Novexel SA et de Cerenis Therapeutics SA. Membre du Conseil dadministration de Sequoia Pharmaceuticals, Inc. , Noxxon Pharma AG, DNP Green Technologies Inc. Administrateur de BMD, Carmat Conjuchem, Cytomics, Deinove, ITS, Neovacs, Pharnext, Plasmaprime, Symetis Theraclion, Vexim, Wittycell Administrateur et directeur gnral de Truffle Capital, Grant de Nakostech

Philippe Pouletty(1) 51 ans Truffle Capital 5, rue de la Baume 75008 Paris

1re nomination : AG du 22/12/2001(2) renouvele par lAG du 26 juin 2007 et par lAGO du 23 juin 2009 chance du mandat : AGO en 2011 appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010

Membre du Conseil de surveillance

Irina Staatz-Granzer(1) 49 ans Zielstattstrasse 44,D81379, Munich, Allemagne


(1) (2)

1re nomination : AG du 23/06/2009 chance du mandat : AGO en 2011 appele statuer sur les comptes de lexercice clos le 31/12/2010

Membre du Conseil de surveillance

Staatz Business Development & Strategy, owner/founder PLCD (German Pharma Licensing Club), Vice President Scil Technology GmbH, CEO U3 Pharma AG, CEO

Membre indpendant du Conseil de surveillance. Membre du Comit de direction de la socit par actions simplifie jusqu la transformation de la Socit en socit anonyme conseil de surveillance et directoire le 13 juin 2005.

Il nexiste aucun contat de services liant les membres du Conseil de surveillance la Socit ou ses filiales. Gilles Brisson, 58 ans, HEC, a exerc des fonctions de direction chez Rhne Poulenc puis Aventis, en tant que Prsident du Directoire, Prsident du Conseil de surveillance dAventis Pharma SA, puis responsable Europe dAventis Pharma. Il avait auparavant men une carrire internationale chez Rhne-Poulenc Rorer puis Aventis, aux tats-Unis, en France et au Japon, avec des responsabilits globales notamment en tant que Senior Vice President Corporate Development de Rhne-Poulenc Rorer et Senior Vice President of worldwide Communications and Public Affairs pour Aventis. Gilles Brisson a aussi t membre du Conseil de surveillance de la socit Exonhit (2002 2007). Jean Deleage, 69 ans, a commenc sa carrire dans le secteur du capital risque en 1971 Paris au sein de Sofinnova et a particip en 1976, San Francisco, la cration de la filiale amricaine de Sofinnova qui a connu un grand succs, Sofinnova Inc. En 1979, il a cr Burr, Egan, Deleage & Co. avec Craig Burr et William Egan, et a diversifi cette entreprise de capital risque, devenue Alta Partners en 1996, dont les bureaux principaux sont San Francisco et Boston. Il a investi dans certaines des principales socits du secteur (Genentech, Chiron, Cephalon). Il est ou a t membre du conseil dadministration de nombreuses socits, cote ou non cotes, parmi lesquelles Chiron, Crucell, Genset, Kosan Biosciences, Nereus Pharmaceuticals, Plexxikon, Rigel, Telik, 7TM Pharma et Versaflex. En 1993, le gouvernement franais lui a remis la lgion dhonneur en rcompense de sa carrire et de ses travaux. Il a une Matrise en ingnierie lectrique de lEcole Suprieure dElectricit et un doctorat dconomie de la Sorbonne. Novo Nordisk A/S reprsent par Terje Kalland, 58 ans, MD et Ph.D, de nationalit norvgienne, est Senior Vice President de Novo Nordisk A/S, responsable de la recherche biopharmaceutique. Avant de rejoindre Novo Nordisk
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A/S en 2005, Monsieur Terje Kalland avait t successivement Professeur dimmunologie des tumeurs lUniversit de Lund (Sude), responsable de la recherche en oncologie de la socit Pharmacia (tats-Unis) et Directeur Scientifique ( CSO ) de la socit Biovitrum (Sude). Frank Morich, 56 ans, a obtenu un diplme de mdecine de luniversit de Marburg (Allemagne). Aprs deux ans de recherche postdoctorale en immunologie et biologie cellulaire, il a rejoint Bayer en 1982 et a t directeur Recherche et Dveloppement et directeur du dveloppement de produits au sein de la division pharmaceutique. Il est devenu en 1998 directeur gnral de la division consumer care de Bayer AG. Deux ans plus tard, il a t promu membre des conseils dadministration de Bayer AG (Allemagne) et de Bayer Corp. (tats-Unis). En 2002, il est devenu Prsident du conseil de direction et du comit excutif de la socit rcemment cre, Bayer Healthcare AG. Sofinnova Partners reprsent par Denis Lucquin. Denis Lucquin, 53 ans, est prsident de Sofinnova Partners et partenaire-associ. Il investit dans le secteur des sciences de la vie et, plus rcemment, dans les cleantechs. Il rejoint Sofinnova SA en 1991. Il commence sa carrire dans la recherche acadmique : durant cinq ans, il est en charge du dpartement de transfert technologique de l'Institut National de la Recherche Agronomique (INRA). En 1989, il rejoint le capital-risque et occupe les fonctions de directeur d'investissements chez Innolion (Crdit Lyonnais). Il a ralis de nombreux investissements en Europe tels que Nicox, Exonhit, Oxford Glycosciences, Oxford Molecular, PPL Therapeutics, Conjuchem, IDM, Innate Pharma et Ablynx - toutes introduites en bourse ou encore Crop Design, Cerenis, Novexel et Noxxon. Il est ou a t au conseil dadministration de toutes ces socits. Il est galement le fondateur de l'Association France Biotech. Denis est Ingnieur de l'Ecole Polytechnique et de l'Ecole du Gnie Rural des Eaux et Forts. Il a galement un diplme en management de linnovation de lUniversit Paris Dauphine. Philippe Pouletty, 51 ans, est fondateur et directeur gnral de Truffle Capital (360 millions dEuros de capital investissement sous gestion). Il est ancien prsident et prsident dhonneur de France Biotech, lassociation franaise de biotechnologie et ancien vice-prsident dEuropabio, lassociation europenne de biotechnologie. Il est galement fondateur de trois socits de biotechnologie en Europe et aux tats-Unis qui ont gnr une capitalisation boursire de plus de 800 millions de dollars et est membre du conseil dadministration de douze autres socits de biotechnologie et dappareils mdicaux en Europe et en Amrique du Nord (BMD, Carmat Conjuchem, Cytomics, Deinove, ITS, Neovacs, Pharnext, Plasmaprime, Symetis Theraclion, Vexim, Wittycell). Philippe Pouletty a t lorigine de plusieurs initiatives gouvernementales en France, parmi lesquelles la loi de 1999 sur la simplification du droit des socits, le Plan Biotech 2002 pour relancer et dvelopper la biotechnologie, le statut de Jeune Entreprise Innovante qui accorde dimportantes exemptions fiscales aux entreprises en bnficiant. Il est ancien membre du Conseil Stratgique pour lAttractivit de la France, prsid par le Premier Ministre. Philippe Pouletty est chevalier de la Lgion dHonneur, laurat de lAmerican Liver Foundation, docteur en Mdecine (Universit Paris VI), ancien interne des Hpitaux de Paris, major de lInstitut Pasteur (immunologie) et a t chercheur postdoctoral Stanford University. Il est linventeur de 29 brevets. Irina Staatz-Granzer, 49 ans, Docteur en Pharmacie, a exerc des fonctions dans le dveloppement des affaires de plusieurs entreprises pharmaceutiques et de biotechnologie, notamment Herma, Boots, Knoll, Scil Biomedical. Elle a fond et dirige aujourdhui le cabinet de conseil Staatz Business Development & Strategy, au sein duquel elle a notamment organis lacquisition de U3 Pharma, une socit de biotechnologie allemande spcialise dans le dveloppement de thrapies contre le cancer, par Daiichi Sankyo, socit pharmaceutique japonaise en 2008. Il est prcis que Sofinnova Partners a annonc son intention de dmissioner prochainement de son poste de membre du Conseil de surveillance, au plus tard la prochaine assemble gnrale annuelle, convoque pour le 25 mai 2010. Il est envisag de le remplacer par un nouveau membre indpendant. Par ailleurs et ainsi quannonc lors de laugmentation de capital intervenue en dcembre 2009, la nomination au Conseil de surveillance dun reprsentant du Fonds Stratgique dInvestissement sera propose aux actionnaires. Le Fonds Stratgique dInvestissement serait nomm par lassemble comme censeur personne morale avec reprsentant permanent personne physique. Compte tenu de ces changements et de ladoption dun nouveau seuil de dtention du capital pour la dtermination de lindpendance des administrateurs dcrit ci-dessus, le nombre dadministrateurs indpendants devrait slever, aprs la prochaine assemble gnrale, six sur sept, puisque le seul membre dtenant plus de 10% du capital serait Novo Nordisk A/S. 14.1.3 Comit excutif

Le Comit excutif, qui comprend les membres du Directoire et trois cadres dirigeants de la Socit, se runit au moins une fois par mois afin de dbattre et de dcider les options prendre dans le cadre de la stratgie et de la gestion oprationnelle de la Socit.

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A la date du prsent document de rfrence, six membres du Comit excutif, dont les trois membres du Directoire, se runissent au sein dun Comit excutif compos des personnes suivantes : Nom Herv Brailly Franois Romagn Stphane Boissel Dbut des fonctions Depuis 1999 Depuis 1999 Depuis 2002 Age 48 46 42 Principales responsabilits oprationnelles CEO, Direction gnrale, politique gnrale dentreprise et ressources humaines Vice-prsident excutif, CSO, Direction gnrale adjointe, direction scientifique Vice-prsident excutif, CFO, Direction gnrale adjointe, direction financire, relations avec les investisseurs Vice-prsident excutif, CMO, Direction des affaires mdicales et rglementaires Vice-prsident excutif, Directeur du Dveloppement, Direction du dveloppement Vice-prsident excutif, Directeur du Dveloppement des affaires

Patrick Squiban

Depuis 2005

57

Jrme Tiollier

Depuis 2001

50

Hemanshu Shah

Depuis 2008

49

Il nexiste aucun contat de services liant les membres du Comit excutif la Socit ou ses filiales. Patrick Squiban, 57 ans, a rejoint la Socit en juillet 2005. Il est Vice-Prsident Excutif, en charge des affaires mdicales et rglementaires. Entre 1998 et 2005, Patrick Squiban a travaill chez Transgene, une socit franaise consacre la dcouverte et au dveloppement de vaccins thrapeutiques et de produits de thrapie gnique, dont il tait le Vice-Prsident, en charge des Affaires Mdicales et Rglementaires. De 1986 1997, il a occup plusieurs postes au sein du groupe biopharmaceutique danois, Novo Nordisk, dont le poste de Directeur Mdical de sa filiale franaise et de Vice-prsident, Affaires Pharmacologiques et Mdicales de Zymogenetics ( lpoque membre du groupe Novo Nordisk). Patrick Squiban est diplm de la Facult de Mdecine de Paris (1981). Jrme Tiollier, 50 ans, a rejoint la Socit en septembre 2001. Il est Vice-Prsident Excutif, charg du Dveloppement. Jrme Tiollier est diplm de lUniversit de Lyon et titulaire dun doctorat en biologie cellulaire et en immunologie. Jrme Tiollier a auparavant travaill chez IMEDEX SA, une division de lInstitut Mrieux (1986-1997), avant de rejoindre lunit commerciale IMTIX Transplant de Pasteur Mrieux (acquise par SANGSTAT en 1998) au poste de Directeur du dveloppement pr-clinique (1997-1999) et de Directeur Recherche et Dveloppement Europe (1999-2001). A ce dernier poste, il grait des projets pharmaceutiques (comprenant la Thymoglobuline et lAntilfa) et tait impliqu dans les activits dentreprise de recherche de mdicaments. Hemanshu Shah, 49 ans, a rejoint la Socit en avril 2008. Il est Vice-Prsident Excutif, charg du Dveloppement des Affaires (business et corporate development). Hemanshu Shah est titulaire dun doctorat en sciences pharmaceutiques et dun MBA de lUniversit SUNY-Buffalo (New York, tats-Unis dAmrique). Avant de rejoindre Innate Pharma, Hemanshu Shah a travaill au sein de lindustrie pharmaceutique amricaine, dans des positions de dveloppement et de marketing chez Bristol-Myers Squibb et chez Johnson & Johnson, et dans lindustrie biotechnologique, au sein de la socit allemande GPC Biotech comme Vice Prsident en charge des affaires commerciales. 14.1.4 Dclaration concernant les organes dadministration, de direction et de surveillance et la direction gnrale

Par ailleurs, la connaissance de la Socit, il nexiste aucun lien familial entre les membres du Directoire, du Conseil de surveillance et du Comit excutif de la Socit. En outre, la connaissance de la Socit, aucun membre du Directoire, du Conseil de surveillance et du Comit excutif social na fait lobjet :

dune condamnation pour fraude prononce au cours des cinq dernires annes au moins ; dune faillite, mise sous squestre ou liquidation au cours des cinq dernires annes au moins ; dune incrimination et/ou sanction publique officielle prononce par des autorits statutaires ou rglementaires au cours des cinq dernires annes au moins.

Enfin, la connaissance de la Socit, aucun membre du Directoire, du Conseil de surveillance et du Comit excutif na t empch par un tribunal dagir en qualit de membre dun organe dadministration, de direction ou de
100

surveillance dun metteur ou dintervenir dans la gestion ou la conduite des affaires dun metteur au cours des cinq dernires annes au moins. 14.2 CONFLITS DINTRT AU NIVEAU DES ORGANES DADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GNRALE

A la date du prsent document de rfrence, et la connaissance de la Socit, il nexiste pas de conflit actuel ou potentiel entre les intrts privs des membres du Directoire et du Conseil de surveillance de la Socit et lintrt social. De mme, la Socit na connaissance, cette mme date, daucun conflit actuel ou potentiel entre les intrts privs des membres du Comit excutif non galement membres du Directoire de la Socit et lintrt social.

101

CHAPITRE 15. 15.1

RMUNRATIONS ET AVANTAGES

RMUNRATIONS, AVANTAGES EN NATURE OPTIONS ET ACTIONS GRATUITES ATTRIBUS AUX MANDATAIRES SOCIAUX

La Socit adhre aux recommandations AFEP / MEDEF doctobre 2008 sur la rmunration des dirigeants mandataires sociaux de socits dont les titres sont admis aux ngociations sur un march rglement. Les membres du Directoire, y compris le Prsident, sont lis la Socit par un contrat de travail, le salaire de rfrence tant fix annuellement par le Conseil de surveillance sur proposition du Comit des rmunrations et des nominations. Les membres du Directoire ne peroivent aucune rmunration au titre de leur mandat social. Les recommandations AFEP/MEDEF relatives au cumul du contrat de travail et du mandat social sont expressment limites au seul Prsident du Directoire. Le mandat de membre du Directoire du Prsident du Directoire datant du 13 juin 2005 et nayant pas t sujet renouvellement depuis la date desdites recommandations, celles-ci ne sont pas applicables au cas prsent. Les tableaux suivants sont issus de la recommandation de lAMF date du 22 dcembre 2008 relative linformation donner dans les documents de rfrence sur les rmunrations des mandataires sociaux. Le tableau suivant (Tableau 1) donne la synthse des rmunrations et des options et actions attribues chaque dirigeant mandataire social au titre des deux derniers exercices comptables : Tableau de synthse des rmunrations et des options et actions attribues chaque dirigeant mandataire social (1) 2008 2009

Tableau 1

Herv Brailly, Prsident du Directoire, Direction gnrale Rmunrations dues au titre de lexercice (dtailles au tableau 2) ................................................................................ Valorisation des options attribues au cours de lexercice (dtailles au tableau 4) .......................................................... Valorisation des actions de performance attribues au cours de lexercice (dtailles aux tableaux 6 1 et 6 - 2) - Hors Cotisations patronales supplmentaires .................................. Total....................................................................................... Franois Romagn, Membre du Directoire, Direction gnrale adjointe, direction scientifique Rmunrations dues au titre de lexercice (dtailles au tableau 2) ................................................................................ Valorisation des options attribues au cours de lexercice (dtailles au tableau 4) .......................................................... Valorisation des actions de performance attribues au cours de lexercice (dtailles aux tableaux 6 1 et 6 - 2) - Hors Cotisations patronales supplmentaires .................................. Total....................................................................................... Stphane Boissel, Membre du Directoire, Direction gnrale adjointe, direction financire ................................................. Rmunrations dues au titre de lexercice (dtailles au tableau 2) ................................................................................ Valorisation des options attribues au cours de lexercice (dtailles au tableau 4) .......................................................... Valorisation des actions de performance attribues au cours de lexercice (dtailles aux tableaux 6 1 et 6 - 2) - Hors Cotisations patronales supplmentaires .................................. Total.......................................................................................

208 997 Nant

247 173 Nant

355 884 564 881

Nant 247 173

161 910 Nant

175 526 Nant

230 916 395 876

Nant 175 526

166 040 Nant

184 236 Nant

221 442 387 482

Nant 184 236

(1) Le montant report correspond la charge comptable enregistre dans les comptes consolids conformment la norme IFRS 2

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Le tableau suivant (Tableau 2) rcapitule les diffrents lments de rmunration de chaque dirigeant mandataire social au titre des deux derniers exercices comptables : Tableau 2 Tableau rcapitulatif des rmunrations de chaque dirigeant mandataire social 2008 2009 Montants Montants Montants dus Montants dus verss verss

Herv Brailly, Prsident du Directoire, Direction gnrale Rmunration fixe ........................................ Rmunration variable ................................. Rmunration exceptionnelle ....................... Jetons de prsence ........................................ Avantages en nature(3) .................................. Total............................................................. Franois Romagn, Membre du Directoire, Direction gnrale adjointe, direction scientifique Rmunration fixe ........................................ Rmunration variable ................................. Rmunration exceptionnelle ....................... Jetons de prsence ........................................ Avantages en nature(3) .................................. Total............................................................. Stphane Boissel, Membre du Directoire, Direction gnrale adjointe, direction financire Rmunration fixe ........................................ Rmunration variable ................................. Rmunration exceptionnelle ....................... Jetons de prsence ........................................ Avantages en nature(3) .................................. Total.............................................................
(1) (2) (3)

182 520 9 750 16 727 208 997

182 520(1) 29 750(2) 16 727 228 997

180 000 50 500

180 000 6 000

16 673 247 173

16 673 202 673

146 940 7 855 7 115 161 910

146 940(1) 27 855(2) 7 115 181 910

145 020 23 668

145 020 4 834

6 838 175 526

6 838 156 692

148 020 7 855 10 165 166 040

148 020(1) 22 855(2) 10 165 181 040

145 020 29 268

145 020 4 834

9 948 184 236

9 948 159 802

Les rmunrations indiques correspondent uniquement aux salaires verss aux membres du Directoire au titre de leur contrat de travail. Un bonus collectif a t vers lensemble des salaris de la Socit. Il sest lev, pour lanne 2009, 80% du salaire mensuel brut de ses bnficiaires, dont 40% tait du au 31 dcembre 2009. Vhicule de direction et engagements de retraite. Les prestations de retraite dont bnficient les membres du Directoire sont dcrites au paragraphe 19 du prsent document de rfrence et en note 2.k en annexe aux Comptes Consolids 2009.

La rmunration des membres du Directoire comporte une part variable qui peut atteindre au maximum 40% de la rmunration globale, consistant en des bonus individuels et collectifs (vers lensemble des salaris de la Socit). Le montant de ces bonus dpend des rsultats de la Socit et des performances individuelles de chacun. Il est arrt par le Conseil de surveillance sur recommandation du Comit des rmunrations et des nominations qui fixe annuellement les objectifs et apprcie ensuite leur ralisation. Dans le cadre de mesures dconomies, les dirigeants mandataires sociaux ont renonc leur bonus individuel au titre de 2008 (qui devait tre vers en 2009). Dans un premier temps, un bonus collectif slevant 40% du salaire mensuel brut de ses bnficiaires avait t dcid pour lexercice 2009, aprs avis du comit des rmunrations. Dans un deuxime temps, aprs avis du comit des rmunrations et du Conseil de surveillance, le bonus collectif a t augment pour atteindre 80% du salaire mensuel brut de ses bnficiaires pour lexercice 2009. La diffrence entre le montant initialement dcid et le montant vers en 2009 figure dans la colonne Montants dus pour lexercice 2009. Le salaire de rfrence des membres du Directoire et des autres membres du Comit excutif est galement fix annuellement par le Conseil de surveillance sur recommandation du Comit des rmunrations et des nominations.

103

Le tableau suivant (Tableau 3) rcapitule les diffrents lments de rmunration de chaque mandataire social non dirigeant au titre des deux derniers exercices comptables : Tableau de jetons de prsence et les autres rmunrations perues par les mandataires sociaux non dirigeants Au titre de 2008, vers en Au titre de 2009, vers en 2010 2009

Tableau 3

Gilles Brisson, Prsident du Conseil de Surveillance, membre indpendant Jetons de prsence ....................................................... Autres rmunrations .................................................. Frank Morich, membre indpendant du Conseil de Surveillance Jetons de prsence ....................................................... Autres rmunrations .................................................. Philippe Pouletty, membre indpendant du Conseil de Surveillance Jetons de prsence ....................................................... Autres rmunrations .................................................. Irina Staatz-Granzer, membre indpendant du Conseil de Surveillance Jetons de prsence ....................................................... Autres rmunrations ..................................................

39 500 Nant

30 500 Nant

33 750 Nant

30 500 Nant

32 000 Nant

25 000 Nant

Nant Nant

11 750 Nant

La Socit ne distribuant pas ce jour de jetons de prsence ou dautre lment de rmunration aux membres non indpendants de son Conseil de Surveillance, seuls les membres indpendants de son Conseil de Surveillance, qui sont des mandataires sociaux non dirigeants, figurent dans ce tableau. Jean Delage et Sofinnova Partners, reprsente par Denis Lucquin, sont considrs comme membres indpendants du Conseil de Surveillance uniquement depuis la modification du rglement intrieur intervenue le 2 mars 2010. Le tableau suivant (Tableau 4-1) rcapitule les options de souscription ou dachat dactions attribues durant lexercice 2009 chaque dirigeant mandataire social : Options de souscription ou dachat dactions attribues durant lexercice 2009 chaque dirigeant mandataire social Nant Nant Nant

Tableau 4 - 1 Herv Brailly, Prsident du Directoire, Direction gnrale ....................................................................... Franois Romagn, Membre du Directoire, Direction gnrale adjointe, direction scientifique ...................... Stphane Boissel, Membre du Directoire, Direction gnrale adjointe, direction financire ........................

Le tableau suivant (Tableau 4 2) rcapitule les bons de souscription dactions ( BSA ) attribus durant lexercice 2009 chaque mandataire social non dirigeant, membre indpendant du Conseil de Surveillance : Tableau 4 - 2
Gilles Brisson, Prsident du Conseil de Surveillance, membre indpendant ......... Frank Morich, membre indpendant du Conseil de Surveillance ...................... Philippe Pouletty, membre indpendant du Conseil de Surveillance ...................... BSA attribus durant lexercice 2009 chaque mandataire social non dirigeant

Nant Nant 35 000

La Socit nattribuant pas ce jour de BSA aux membres non indpendants de son Conseil de Surveillance, seuls les membres indpendants de son Conseil de Surveillance, qui sont des mandataires sociaux non dirigeants, figurent dans ce tableau.

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Le tableau suivant (Tableau 5) rcapitule les options de souscription ou dachat dactions leves durant lexercice 2009 par chaque mandataire social :
Options de souscription ou dachat dactions leves durant lexercice 2009 par chaque mandataire social

Tableau 5

Membres du Directoire ...................................................................................... Membres du Conseil de Surveillance ................................................................

Nant Nant

Le tableau suivant (Tableau 6-1) rcapitule les actions gratuites dites de performance attribues durant lexercice 2009 chaque mandataire social : Actions gratuites dites de performance attribues durant lexercice 2009 chaque mandataire social Nant Nant

Tableau 6 - 1 Membres du Directoire ................................................................................ Membres du Conseil de Surveillance..........................................................

Le tableau suivant (Tableau 6-2) rcapitule les autres actions gratuites attribues durant lexercice 2009 chaque mandataire social : Autres actions gratuites attribues durant lexercice 2009 chaque Tableau 6 - 2 mandataire social Nant Membres du Directoire .................................................................................... Nant Membres du Conseil de Surveillance.............................................................. Le tableau suivant (Tableau 7 - 1) rcapitule les actions gratuites dites de performance devenues disponibles durant lexercice 2009 pour chaque mandataire social : Actions gratuites dites de performance devenues disponibles durant lexercice 2009 pour chaque mandataire social Nant Nant

Tableau 7-1 Membres du Directoire ................................................................................ Membres du Conseil de Surveillance ..........................................................

Le tableau suivant (Tableau 7 - 2) rcapitule les autres actions gratuites devenues disponibles durant lexercice 2009 pour chaque mandataire social : Autres actions gratuites devenues disponibles durant lexercice 2009 pour chaque mandataire social Nant Nant

Tableau 7-2 Membres du Directoire ................................................................................ Membres du Conseil de Surveillance ..........................................................

Le tableau suivant (Tableau 8) rcapitule lhistorique des attributions doptions de souscription et de BSA attribus par la Socit et toujours en vigueur la date du 5 mars 2010 :
Tableau 8 Date dassemble ................................... Date du Directoire ou du Comit de Direction ................................................ Nombre total dactions pouvant tre souscrites................................................ Nombre dactions pouvant tre souscrites par les mandataires sociaux Herv Brailly, Prsident du Directoire, Historique des attributions doptions de souscription et de BSA Options de souscription dactions BSA 01/07/2003 01/07/2003 570 000 180 000 105

22/07/2004 13/06/2005 500 000 140 000 60 000

26/06/2007 25/03/2008 199 998 105 882 -

27/06/2008 19/01/2009 35 000 35 000 -

Direction gnrale ................................... Franois Romagn, Membre du Directoire, Direction gnrale adjointe, direction scientifique............................... Stphane Boissel, Membre du Directoire, Direction gnrale adjointe, direction financire ................................. Gilles Brisson, Prsident du Conseil de Surveillance, membre indpendant ......... Frank Morich, membre indpendant du Conseil de Surveillance........................... Philippe Pouletty, membre indpendant du Conseil de Surveillance...................... Point de dpart dexercice des options ou des BSA ............................................ Date dexpiration .................................. Prix de souscription ou dachat ........... Modalits dexercice ............................. Nombre dactions souscrites au 27/03/2009 .............................................. Nombre cumul doptions de souscription dactions ou de BSA annuls ou caduques ............................ Options de souscription dactions ou de BSA restantes en fin dexercice .......

40 000

180 000 -

40 000 -

47 059 35 294 23 529

35 000

01/07/2004 13/06/2006 16/05/2009 28/02/2010 30/06/2013 12/06/2015 16/05/2013 28/02/2019 2,975 3,750 2,022 1,467 Tout bnficiaire est autoris exercer 1/4 du nombre total doptions dont il bnficie 1 an aprs la date dattribution, 1/50e par mois entier coul pendant 36 mois 1 an aprs cette date, et les options restantes exercer 4 ans aprs cette date. 7 775 -

116 425 445 800

126 000 374 000

199 998

35 000

Le tableau suivant (Tableau 9) rcapitule les options de souscription ou dachat dactions consenties aux dix premiers salaris non mandataires sociaux attributaires ainsi que les options leves par ces derniers durant lexercice 2009 : Options de souscription ou dachat dactions consenties aux dix premiers salaris non mandataires sociaux attributaires et options leves par ces derniers Nant Nant

Tableau 9 Options de souscription ou dachat dactions consenties durant lexercice 2009 ............................................................................................... Options de souscription ou dachat dactions leves durant lexercice 2009 ................................................................................................................

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Le tableau suivant (Tableau 10) apporte des prcisions quant aux conditions de rmunration et autres avantages consentis au Prsident et aux membres du Directoire : Tableau 10 Informations supplmentaires sur les conditions de rmunration et autres avantages consentis au Prsident du Directoire Indemnits ou avantages dus ou susceptibles dtre Indemnits dus raison de la Rgime de relatives une cessation ou du retraite clause de non changement des Contrat de travail supplmentaire concurrence fonctions

Herv Brailly, Prsident du Directoire, Direction gnrale ............................... Stphane Boissel, Membre du Directoire ....................... Franois Romagne, Membre du Directoire ......... 15.2

Oui Oui Oui

Oui Oui Oui

Non Non Non

Non Non Non

MONTANT TOTAL DES SOMMES PROVISIONNES AUX FINS DU VERSEMENT DE PENSIONS, RETRAITES OU DAUTRES AVANTAGES

Voir note 2.k en annexe aux Comptes Consolids 2009 du prsent document de rfrence. Le montant total des cotisations comptabilises en charge de lexercice au titre de rgimes cotisation dfinie sest lev 388 milliers deuros.

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CHAPITRE 16. 16.1

FONCTIONNEMENT DES ORGANES DADMINISTRATION, DE DIRECTION ET DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GNRALE

FONCTIONNEMENT DU DIRECTOIRE

Runions du Directoire Les membres du Directoire se runissent chaque fois que lintrt social lexige et au moins une fois par trimestre, sur convocation du Prsident ou du membre du Directoire dlgu cet effet. Les runions du Directoire sont prsides par le Prsident du Directoire. En son absence, le Directoire dsigne un Prsident de sance. Le Prsident du Directoire reprsente la Socit dans ses rapports avec des tiers. Le Conseil de surveillance peut galement attribuer le mme pouvoir de reprsentation un ou plusieurs autres membres du Directoire qui portent alors le titre de directeur gnral . Le Directoire ne dlibre valablement que si au moins la moiti de ses membres sont prsents. Tout membre du Directoire peut se faire reprsenter ou participer aux runions par des moyens de visioconfrence ou tout autre moyen de tlcommunication. Aucun membre du Directoire ne peut disposer de plus dun mandat. Les dcisions du Directoire sont prises la majorit des voix prsentes et reprsentes. Le Directoire sest runi 11 fois au cours de lexercice clos le 31 dcembre 2009, le taux moyen de prsence des membres ayant t de 98%. Depuis le 1er janvier 2010, et jusqu la date du prsent document de rfrence, le Directoire sest runi trois fois, le taux moyen de prsence des membres ayant t de 100%. Pouvoirs du Directoire Le Directoire est investi des pouvoirs les plus tendus pour agir en toutes circonstances au nom de la Socit. Il les exerce dans la limite de lobjet social et sous rserve de ceux expressment attribus par la loi et par les statuts au Conseil de surveillance et aux assembles dactionnaires et dans le respect des restrictions de pouvoir arrts par le Conseil de surveillance. Il ne peut ainsi, sans y tre pralablement autoris par le Conseil de surveillance, dcider la cession dimmeubles par nature, la cession totale ou partielle des participations, la constitution de srets, ainsi que de cautions, avals et garanties. Les membres du Directoire peuvent, avec lautorisation du Conseil de surveillance, rpartir entre eux les tches de direction de la Socit. Toutefois, cette rpartition ne peut, en aucun cas, avoir pour effet de retirer au Directoire son caractre dorgane assurant collgialement la direction de la Socit. 16.2 FONCTIONNEMENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Un rglement intrieur du Conseil de Surveillance fixe les rgles de fonctionnement du Conseil de Surveillance et celles de ses comits (voir annexe 3 du prsent document de rfrence). Ce rglement intrieur est disponible sur le site internet de la Socit : www.innate-pharma.fr. Runions du Conseil de surveillance Le Conseil de surveillance se runit aussi souvent que lintrt de la Socit lexige et au moins une fois par trimestre, sur convocation de son Prsident ou de son Vice-Prsident, au sige social ou en tout autre lieu indiqu dans la convocation. Toutefois, le Prsident du Conseil de surveillance doit convoquer le Conseil une date qui ne peut tre postrieure quinze jours lorsquun membre au moins du Directoire ou le tiers au moins des membres du Conseil lui prsentent une demande motive en ce sens. Si la demande est reste sans suite, ses auteurs peuvent procder eux-mmes la convocation, en indiquant lordre du jour de la sance. Le Conseil de surveillance ne dlibre valablement que si la moiti au moins de ses membres sont prsents. Les dcisions sont prises la majorit des membres du Conseil de surveillance prsents ou reprsents participant la sance, chaque membre du Conseil de surveillance disposant dune voix et ne pouvant reprsenter plus dun de ses collgues. En cas de partage des voix, la voix du Prsident de sance est prpondrante. Au cours de lexercice clos le 31 dcembre 2009, le Conseil de surveillance sest runi cinq fois, avec un taux moyen de prsence des membres de 86%. Depuis le dbut de lexercice 2010, et jusqu la date du prsent document de rfrence, il sest runi deux fois, avec un taux de prsence de 78%.

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Comme convenu par le rglement intrieur, une auto-valuation annuelle pour les travaux mens au cours de lexercice 2008 devait intervenir lors de la runion du Conseil de Surveillance du 18 fvrier 2009, en mme temps que lexamen du Rapport du Prsident du Conseil de Surveillance sur la composition, les conditions de prparation et dorganisation des travaux du Conseil de surveillance ainsi que les procdures de contrle interne et de gestion des risques pour lexercice 2008. Il a t dcid lors de cette runion dexaminer la question lors dune runion ultrieure, tant entendu que lexamen du Rapport a indirectement donn lieu une telle valuation. Cette deuxime valuation na pas eu lieu. Une valuation formalise et conduite par un consultant extrieur sera mene au cours de lanne 2011 afin dvaluer les travaux raliss par le Conseil pour les exercices 2009, 2010 et 2011. Pouvoirs du Conseil de surveillance Le Conseil de surveillance exerce un contrle permanent de la gestion de la Socit par le Directoire. A ce titre, il peut, toute poque de lanne, oprer les vrifications et contrles quil juge opportuns et se faire communiquer les documents quil estime utiles laccomplissement de sa mission. Une fois par trimestre, le Conseil de surveillance reoit un rapport prsent par le Directoire. Le Conseil de surveillance est seul comptent pour autoriser certaines oprations significatives. Le Conseil de surveillance prsente lassemble gnrale annuelle ses observations sur le rapport de gestion du Directoire et les comptes de lexercice. Le Prsident du Conseil de surveillance rend compte dans un rapport lassemble gnrale joint au rapport de gestion du Directoire des conditions de prparation et dorganisation des travaux du Conseil ainsi que des procdures de contrle interne mises en place par la Socit. (Voir annexes 1 et 2 du prsent document de rfrence). Le Conseil de surveillance peut confrer un ou plusieurs de ses membres tous les mandats spciaux pour un ou plusieurs objets dtermins. Il peut dcider la cration en son sein de comits dont il fixe la composition et les attributions et qui exercent leur activit sous sa responsabilit, sans que lesdites attributions puissent avoir pour objet de dlguer un comit les pouvoirs qui sont attribus au Conseil de surveillance lui-mme par la loi ou les statuts, ni pour effet de rduire ou de limiter les pouvoirs du Directoire. 16.3 16.3.1 COMITS, CONSEIL SCIENTIFIQUE ET CENSEUR Comit daudit

Le Comit daudit a t mis en place par le Comit de direction (la Socit revtant alors la forme de socit par actions simplifie) le 1er juillet 2003 et confirm par le Conseil de surveillance du 27 avril 2006. En 2009, le Comit daudit a eu pour missions principales de faire des recommandations au Directoire et au Conseil de surveillance sur le contrle interne ainsi que sur ltablissement des tats financiers de la Socit. Plus prcisment, le Comit daudit a eu pour mission de :

contrler le processus dlaboration de linformation financire publie par la Socit et vrifier la cohrence et la pertinence des normes comptables et des mthodes utilises par la Socit ; apprcier lopportunit de la modification ventuelle des mthodes comptables ; valuer au moins une fois par an la qualit des procdures de contrle interne et des procdures de gestion des risques de la Socit et, le cas chant, notifier la Socit les irrgularits ou anomalies releves dans les comptes. Le Comit daudit assistera le prsident du Conseil de surveillance dans la rdaction du rapport sur le contrle interne ; apprcier le contrle lgal des comptes annuels et des comptes consolids par les commaissaires aux comptes ; vrifier lindpendance et lobjectivit des commissaires aux comptes et procdre la revue de leur rmunration annuelle : et mettre une recommandation sur les commissaires aux comptes proposs la dsignation par lasssemble gnrale.

Pour se faire, il se runit chaque fois que lintrt de la Socit lexige et au minimum deux fois par an. Outre les membres, assistent aux runions les reprsentants de la direction financire et du contrle interne de la Socit ainsi que les commissaires aux comptes.
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En 2009, le Comit daudit tait compos de trois membres, dont un membre indpendant du Conseil de surveillance. Les deux autres membres taient consultants externes, lis la Socit par un contrat de consultance. Le Comit daudit sest runi deux fois au cours de lexercice 2009. Le taux moyen de prsence de ses membres sest lev 100%. Il sest runi une fois depuis le dbut de lanne 2010 avec un taux moyen de prsence de 100%. Le rglement intrieur du Conseil de surveillance fixe les conditions du fonctionnement du Comit daudit. Le Comit daudit est compos de personnes internes et externes au Conseil de surveillance, choisis pour leurs comptences en matire de comptabilit et/ou de contrle interne. Les membres externes du Comit daudit sont lis avec la Socit par un contrat de consultance, rmunr, qui est approuv par le Conseil. La Socit estime que cette composition correspond actuellement le mieux sa taille, ses moyens, la nature de ses activits et son stade de dveloppement. Toutefois, conformment larticle L. 823-19 du Code de commerce, tel que modifi par lOrdonnance du 8 dcembre 2008, les mandats de lensemble des membres du Conseil de surveillance ayant t renouvels lors de lassemble gnrale annuelle du 23 juin 2009, la composition du Comit daudit sera modifie dici le 31 aot 2010 pour ne plus comprendre que des membres du Conseil de Surveillance, en sus de Monsieur Frank Morich. Le Conseil de surveillance examinera alors de quelle manire sera appliqu larticle 14.1 du Code de gouvernement dentreprise des socites cotes de lAFEP/MEDEF qui prvoit que les deux tiers des membres du comit doivent tre indpendants. Les membres du Comit daudit ainsi que leurs relations avec la Socit sont dtaills, la date du prsent document de rfrence, dans le tableau ci-dessous : Nom Frank Morich Xavier Paper Jacques Vra Lien avec la Socit Vice-prsident du Conseil de surveillance et Prsident du Comit daudit Consultant indpendant Consultant indpendant Membre du Comit daudit depuis 2007 2006 2006

Le Prsident du Comit daudit, galement membre indpendant du Conseil de surveillance, peroit des jetons de prsence au titre de sa participation ce comit. Les autres membres peroivent une rmunration fixe contractuellement. 16.3.2 Comit des rmunrations et des nominations

Le Comit des rmunrations a t mis en place par le Comit de direction (la Socit revtant alors la forme de socit par actions simplifie) le 17 janvier 2001 et confirm par le Conseil de surveillance du 27 avril 2006 avec pour missions principales de faire des recommandations au Directoire et au Conseil de surveillance sur la politique de recrutement et de rmunration de la Socit et sur la distribution des instruments participatifs aux salaris et dirigeants (options de souscription dactions, actions gratuites) et intervenants extrieurs (BSA). Le Conseil de surveillance a adopt, lors de sa sance du 15 mars 2007, son rglement intrieur et a approuv le changement de dnomination du Comit des rmunrations qui devient le Comit des rmunrations et des nominations. En 2009, le Comit des Rmunrations et des nominations a eu pour mission de :

vrifier le professionnalisme et lobjectivit des procdures de nomination des mandataires sociaux et membres du Comit excutif, ainsi que celles de certains salaris cls. Le Comit est charg dorganiser le recrutement des membres indpendants du Conseil de surveillance ; analyser la situation des membres du Conseil de surveillance au regard des relations quils entretiennent par ailleurs avec la Socit pour vrifier quil nexiste aucun conflit dintrt et sassurer que leur indpendance nest pas compromise ; proposer des volutions salariales des membres du Directoire et du Comit excutif ; fixer les objectifs collectifs de la Socit ainsi que les objectifs individuels des membres du Directoire et du Comit excutif et effectuer des propositions quant aux bonus correspondants ; apprcier latteinte des objectifs et sur cette base, effectuer des recommandations quant au montant des bonus collectifs et individuels attribuer dfinitivement chaque anne aux membres du Directoire et du Comit excutif ; former des recommandations sur la politique salariale de la Socit pour les autres membres du personnel ;

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faire des recommandations au Directoire sur lallocation des instruments participatifs dcids ou autoriss par les assembles gnrales dactionnaires.

En 2009, le Comit des rmunrations et des nominations, tait compos de quatre membres, dont trois membres du Conseil de surveillance et le Prsident du Directoire (qui nassiste pas aux discussions le concernant). Les membres du Comit des rmunrations et des nominations galement membres indpendants du Conseil de surveillance peroivent des jetons de prsence au titre de leur participation ce comit. Les autres membres ne peroivent aucune rmunration ce titre. Le Comit des rmunrations et des nominations sest runi une fois au cours de lexercice 2009, avec un taux de prsence de ses membres de 100%. Il sest runi deux fois depuis le dbut de lanne 2010, avec un taux de prsence de 87%. Le rglement intrieur du Conseil de Surveillance fixe les rgles de fonctionnement du Comit des rmunrations et des nominations. Les membres du Comit des rmunrations et des nominations ainsi que leurs relations avec la Socit sont dtaills, la date du prsent document de rfrence, dans le tableau ci-dessous : Membre du Comit des rmunrations et des nominations depuis 2001 2007 2001 2003

Nom Herv Brailly Gilles Brisson Denis Lucquin (reprsentant de Sofinnova Partners) Philippe Pouletty 16.3.3 Comit scientifique

Lien avec la Socit Prsident du Directoire Prsident du Conseil de surveillance Membre du Conseil de surveillance Membre du Conseil de surveillance

Le Comit scientifique a t mis en place par le Comit de direction (la Socit revtant alors la forme de socit par actions simplifie) le 9 mai 2000. En 2009, il a eu pour mission de :

valuer du point de vue scientifique la stratgie de dveloppement de produits nouveaux de la Socit ; valuer la conduite des programmes de recherche mens par la Socit pour mettre en uvre cette stratgie, tant du point de vue des rsultats obtenus que celui des comptences et savoir-faire ; proposer ou valuer des opportunits dacquisition de nouveaux produits et de nouvelles technologies.

Les membres du Comit scientifique peroivent une rmunration en fonction de leur participation aux runions du Comit scientifique. Au titre de lexercice 2009, le montant global de cette rmunration sest lev 17milliers deuros. Au cours de lexercice clos le 31 dcembre 2009, le Comit scientifique de la Socit sest runi deux fois, et le taux de prsence de ses membres a t de 100%. Il sest runi une fois depuis le dbut de lexercice 2010, avec un taux de prsence de 50%. Le rglement intrieur du Conseil de surveillance rgit, la date du prsent document de rfrence, les rgles de fonctionnement du Comit scientifique. Les membres du Comit scientifique ainsi que leurs relations avec la Socit sont dtaills, la date du prsent document de rfrence, dans le tableau ci-dessous : Nom Bernard Malissen David Raulet Stephan Kaufman Philip Greenberg Lien avec la Socit Censeur au Conseil de surveillance et Consultant Consultant Consultant Consultant Membre du Comit scientifique depuis 2000 2000 2000 2000

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Bernard Malissen est Prsident du Comit scientifique de la Socit, et participe au Conseil de surveillance en tant que censeur. Bernard Malissen est immunologiste et a consacr lessentiel de ses travaux ltude de la reconnaissance de lantigne et de lactivation des cellules T, ainsi la gntique du rcepteur T. Il est ce titre lun des pionniers de limmunologie molculaire en Europe. Bernard Malissen a reu la mdaille dargent du CNRS pour lensemble de ses travaux, ainsi que de nombreuses distinctions internationales. David Raulet est spcialiste dimmunologie cellulaire et molculaire. A ce titre, il a puissamment contribu lavance de la connaissance des lymphocytes T et des cellules NK. Ses travaux rcents ont port sur les rcepteurs stimulateurs et inhibiteurs mis en uvre par les cellules NK pour la dtection des cellules tumorales, et sur les molcules correspondant ces rcepteurs. David Raulet a dirig le dpartement dimmunologie de luniversit de Californie Berkeley et est professeur dimmunologie dans le dpartement biologie cellulaire et molculaire de cette universit. En 1999, il a reu le prix Choh Hao Li pour lensemble de ses travaux, et en 2002 le prix William B. Coley dimmunologie. Avant de rejoindre Berkeley en 1991, il fut assistant et professeur associ au MIT. Stefan Kaufmann est membre de linstitut Max Planck et prsident de la Fdration Europenne des Socits Immunologiques. Il dirige le dpartement de biologie infectieuse de lInstitut Max Planck Berlin et est galement professeur dimmunologie lhpital Charit de Berlin. Il est notamment connu pour ses tudes sur le mode de contrle des infections bactriennes intracellulaires par la rponse immunitaire (et notamment le cas de la tuberculose). Les consquences de ces travaux sont particulirement importantes dans le domaine de la vaccination antituberculeuse. Stefan Kaufmann a reu le prix Aronson de ltat de Berlin (1988) et le prix de la Socit Allemande pour lHygine et la Microbiologie (1993). Philip Greenberg est professeur en mdecine et dimmunologie lUniversit de Washington et dirige le dpartement dimmunologie au Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle. Lactivit du laboratoire de Philip Greenberg est centre sur ltude de la rponse immunitaire T anti-tumorale, et le dveloppement de nouvelles approches cellulaires et molculaires dimmuno-intervention en oncologie. Il est ce titre lun des pionniers de limmunothrapie cellulaire adoptive. 16.3.4 Comit des transactions

Le Comit des transactions a t mis en place par le Conseil de Surveillance le 21 septembre 2007. Ce Comit a pour principale attribution danalyser avec la Socit, ses banquiers-conseils et ses consultants, les opportunits de dveloppement ( business et corporate ) pouvant soffrir la Socit (ces opportunits stratgiques pouvant notamment inclure lacquisition de droits sur des produits ou lacquisition dautres socits ainsi que la cession des droits sur des produits) et cet effet de :

analyser les produits et/ou socits du point de vue de leurs fondamentaux, et notamment en relation avec les propres fondamentaux de la Socit ; analyser la faisabilit de lopration ; et le cas chant, participer au processus de slection et de dfinition des missions des banquiers-conseils et/ou des consultants de la Socit.

Au cours de lexercice clos le 31 dcembre 2009, le Comit des transactions sest runi deux fois, et le taux de prsence de ses membres a t de 100%. Depuis le dbut de lexercice 2010, il sest runi une fois, avec un taux moyen de prsence de 100%. A la date du prsent document de rfrence, le Comit des transactions tait compos de quatre membres, tous membres du Conseil de surveillance : Nom Gilles Brisson Jean Deleage Philippe Pouletty Irina Staatz-Granzer Lien avec la Socit Prsident du Conseil de surveillance Membre du Conseil de surveillance Membre du Conseil de surveillance Membre du Conseil de surveillance Membre du Comit des transactions depuis 2007 2007 2007 2009

Les trois membres du Comit des transactions qui sont membres indpendants du Conseil de surveillance peroivent des jetons de prsence au titre de leur participation ce comit. Lautre membre de ce comit ne peroit aucune rmunration ce titre.

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16.3.5

Censeurs

Larticle 23 des statuts (tels quen vigueur compter de ladmission des actions de la Socit aux ngociations sur un march rglement) prvoit la facult pour lAssemble gnrale ordinaire de nommer, sa discrtion, un ou plusieurs censeurs, personnes morales ou personnes physiques, actionnaires ou non, pour un mandat dune anne expirant lors de lAssemble des actionnaires appele statuer sur les derniers comptes sociaux clos aprs la premire date anniversaire de leur nomination. Ce mandat est renouvelable sans limite. Les censeurs participent toutes les runions du Conseil de surveillance, avec voix consultative, selon des modalits identiques celles prvues lgard des membres du Conseil de surveillance. Ils bnficient des mmes informations et communications que ces derniers et sont tenus aux mmes obligations de confidentialit et de discrtion. A la date du prsent document de rfrence, deux personnes occupent les fonctions de censeurs au sein de la Socit, renouvele et dsigne par lAssemble gnrale ordinaire de la Socit stant tenue le 23 juin 2009 : Monsieur Bernard Malissen, Prsident du Comit scientifique de la Socit, Monsieur Patrick Van Beneden.

Par ailleurs, il sera propos aux actionnaires, lors de lassemble gnrale annuelle convoque pour le 25 mai 2010, la nomination du Fonds Stratgique dInvestissement en qualit de censeur. 16.4 DCLARATION RELATIVE AU GOUVERNEMENT DENTREPRISE

A la date du document de rfrence, il existe au sein de la Socit quatre comits du Conseil de surveillance : le Comit daudit, le Comit des rmunrations et des nominations, le Comit scientifique et le Comit des transactions (voir paragraphes 16.3.1, 16.3.2, 16.3.3 et 16.3.4 du prsent document de rfrence). Les rgles de fonctionnement sont rgies par le rglement intrieur du Conseil de surveillance modifi le 18 fvrier 2009 et figurant en annexe 3 du prsent document de rfrence. La Socit estime tre en conformit avec le Code de gouvernance AFEP/MEDEF ceci prs que la composition du Comit daudit, tout en tant en conformit avec les dispositions lgales applicables, sera mise en conformit avec celles du Code AFEP/MEDEF avant le 31 aot 2010 (voir paragraphe 16.3.1 ci-dessus).

113

CHAPITRE 17. 17.1

SALARIS

RESSOURCES HUMAINES

Les contrats de travail des salaris franais sont soumis la Convention collective de lIndustrie Pharmaceutique. La Socit estime avoir de bonnes relations avec son personnel. Au 31 dcembre 2009, la Socit comptait 80 employs ( plein temps, 80% ou 50%), contre 89 au 31 dcembre 2008 et 85 au 31 dcembre 2007. Recherche et Dveloppement (hors dveloppement clinique) Dveloppement clinique Support 41 11 28

Leffectif comprend 26 salaris titulaires dun doctorat en science, mdecine ou pharmacie, soit un tiers du personnel total (y compris membres du Comit Excutif) Au 31 dcembre 2009, 70% environ du personnel travaillait directement sur les oprations. Le reste du personnel avait des fonctions de soutien, comme la proprit intellectuelle, les ressources humaines, les affaires juridiques, la comptabilit et linformatique. Au 31 dcembre 2009, lge moyen du personnel tait de 37 ans. La rpartition homme / femme tait de 41/59%. A la date du prsent document de rfrence, le nombre demploys est de 81. 17.2 PARTICIPATION DES ORGANES DADMINISTRATION, DE SURVEILLANCE ET DE DIRECTION GNRALE DE LA SOCIT DIRECTION ET DE

17.2.1

Tableau de synthse de la participation au capital de la Socit des membres des organes dadministration, de direction et de surveillance et de direction gnrale au 5 mars 2010 :
Nombre total dactions nouvelles potentielles par suite de lexercice des options de souscription dactions, BSA, ou de lacquisition dfinitive des actions Total (IV) gratuites (III) (I+II) 1 018 960 537 140 353 880 60 000 40 000 220 000

Membres du Directoire, du Comit de surveillance ou du Comit excutif Membres du Directoire Herv Brailly ....................... Franois Romagn............... Stphane Boissel ................. Membres du Conseil de surveillance Gilles Brisson ...................... Philippe Pouletty ................. (4) Jean Deleage ................... (5) Sofinnova Partners , reprsente par Denis Lucquin ..................... Frank Morich ....................... Novo Nordisk A/S reprsente par Terje Kalland Irina Staatz - Granzer Comit excutif Patrick Squiban ................... Jrme Tiollier .................... Hemanshu Shah ................... Total .................................... Autres actionnaires .............. Total .................................... (1) (2) (4) (5)

Nombre dactions dtenues directement (I) 1 018 960 537 140 353 880

Nombre dactions dtenues par les entits (1) lies (II) -

Total (III+IV) 1 078 960 577 140 573 880

Pourcentage du capital (2) dilu 2,77% 1,48% 1,47%

1 000 20 324 20 1 20

2 715 871 2 017 749 -

1 000 20 324 2 715 891 2 017 750 20

47 059 58 529 35 294

48 059 78 853 2 715 891

0,12% 0,20% 6,97%

2 017 750 35 314

5,17% 0,09%

5 572 708 138 100 138 580 7 780 733 25 165 581 32 946 314

0 4 733 620 4 733 620

5 572 708 138 100 138 580 12 514 353 25 165 581 37 679 934

60 000 249 500 99 600 869 982 440 776 1 310 758

5 572 708 198 100 388 080 99 600 13 384 335 25 606 357 38 990 692

14,29% 0,51% 1,00% 0,26% 34,33% 65,67% 100,00%

Sont vises par entits lies les entits avec lesquelles le membre entretient des relations de natures capitalistiques, statutaires ou contractuelles (contrat de travail ou autre). Le capital dilu est calcul aprs exercice thorique de la totalit des options et des bons de souscriptions dactions et aprs attribution dfinitive des actions qui ont t attribues gratuitement cette mme date. Jean Deleage est li au groupe Alta, lequel dtient 2 715 871 actions de la Socit. Sofinnova Partners SA est la socit de gestion du fonds Sofinnova Capital III FCPR, lequel dtient 2 017 749 actions de la Socit.

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17.2.2

Intrts des membres des organes dadministration, de direction et de surveillance et de direction gnrale dans le capital de la Socit

A la date du prsent document de rfrence, les intrts des membres du Directoire, du Conseil de surveillance et du Comit excutif se prsentent comme suit : Membres du Directoire et du Comit de surveillance Nombre dactions Membres du Directoire ............................................................................................... 1 909 980 Herv Brailly .............................................................................................................. 1 018 960 Franois Romagn ...................................................................................................... 537 140 Stphane Boissel......................................................................................................... 353 880 Membres du Conseil de surveillance .......................................................................... Gilles Brisson ............................................................................................................. Jean Deleage ............................................................................................................... Sofinnova Partners, reprsente par Denis Lucquin(2) ................................................ Frank Morich .............................................................................................................. Novo Nordisk A/S, reprsente par Terje Kalland ..................................................... Philippe Pouletty ........................................................................................................ Irina Staatz-Granzer ................................................................................................... Comit excutif .......................................................................................................... Patrick Squiban........................................................................................................... Jrme Tiollier ........................................................................................................... Hemanshu Shah ..........................................................................................................
(1) (2)

%(1) 5,07% 2,70% 1,43% 0,94% 14,85% 0,00% 0,00% 0,00% 0,00% 14,79% 0,05% 0,73% 0,37% 0,37% -

5 594 073 1 000 20 1 20 5 572 708 20 324 276 680 138 100 138 580 -

Calcul par rapport au nombre dactions composant le capital social de la Socit tel quil stablit la date du prsent document de rfrence. Sofinnova Partners SA est la socit de gestion du fonds Sofinnova Capital III FCPR.

17.2.3

Options de souscription et dachat daction

Il existe actuellement deux plans doptions de souscription dactions : le premier, dcid par le Comit de direction du 1er juillet 2003 sur dlgation de lassemble gnrale tenue le mme jour. 28 500 options ont t mises au titre de ce plan, chacune donnant droit 20 actions de la Socit de 0,05 euro de valeur nominale (les Stock-Options2003 ). A la date du prsent document de rfrence, il restait 22 290 Stock-Options2003 exerables pouvant donner lieu lmission de 445 800 actions nouvelles. le second, dcid par le Comit de direction du 13 juin 2005 sur autorisation de lassemble gnrale du 22 juillet 2004. 25 000 options ont t mises au titre de ce plan, chacune donnant droit 20 actions de la Socit de 0,05 euro de valeur nominale (les Stock-Options2004 ). A la date du prsent document de rfrence, il restait 18 700 Stock-Options2004 exerables pouvant donner lieu lmission de 374 000 actions nouvelles.

Les informations principales concernant chacun de ces plans doptions de souscriptions dactions figurent au paragraphe 21.1.4.2 du prsent document de rfrence. 17.2.4 Autres titres donnant accs au capital

Le 26 juin 2007, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris la cration de 200 000 bons de souscription dactions donnant droit la souscription de 200 000 actions nouvelles ( BSA2007 ). 199 998 de ces BSA2007 ont t attribues des membres indpendants du Conseil de Surveillance et des membres du Comit scientifique par le Directoire le 25 mars 2008. Le 27 juin 2008, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris la cration de 240 000 BSA rservs toute personne physique ou morale membre du Conseil de surveillance ou consultant de la Socit pouvant justifier dune relation contractuelle avec la Socit en cours la date de lAssemble (les BSA2008 ). Le directoire du 19 janvier 2009 a dcid dutiliser cette dlgation et a attribu 35 000 BSA2008 Monsieur Philippe Pouletty qui les a intgralement souscrits.

115

17.2.5

Attribution gratuite dactions au bnfice de membres des organes dadministration, de direction et de surveillance et de direction gnrale de la Socit

Le Directoire de la Socit, agissant sur dlgation de lAssemble Gnrale du 26 juin 2007, a dcid, le 25 mars 2008 et le 30 avril 2008 dattribuer gratuitement 1 050 750 actions dune valeur nominale de 0,05 euro au profit de ses salaris (les Actions Gratuites2007 ). Le 26 mars 2010, le Directoire a constat lacquisition dfinitive des 1 043 140 actions gratuites attribues par le Directoire du 25 mars 2008. Le Directoire de la Socit, agissant sur dlgation de lAssemble Gnrale du 27 juin 2008, a dcid, le 1er juillet 2008 dattribuer gratuitement 249 100 actions dune valeur nominale de 0,05 euro au profit de M. Jrme Tiollier et M. Hemanshu Shah (les Actions Gratuites2008 ). Ces attributions gratuites dactions sont dtailles au paragraphe 21.1.4.3 du prsent document de rfrence. Intressement des salaris 17.2.6 Nant. 17.2.7 Plan dpargne dentreprise Intressement du personnel

La Socit a mis en place le 29 octobre 2004 un plan dpargne dentreprise. Tous les salaris bnficiant dune anciennet de trois mois dans lentreprise peuvent participer au plan. Ce plan peut tre aliment par les versements volontaires des salaris, lintressement ventuel, lapport dactions de lentreprise, la participation lorsquun accord de participation le prvoit, labondement de lentreprise ainsi que par les comptes bloqus arrivs chance. Tout salari qui souhaite effectuer des versements doit sengager effectuer un versement dau minimum 50 euros, le montant total des versements annuels ne pouvant excder 25% de :

sa rmunration annuelle brute sil est salari et de ses pensions de retraite sil est retrait ; du revenu peru au titre des fonctions quil exerce dans lentreprise sil est mandataire social.

Lentreprise doit au minimum prendre sa charge les frais de fonctionnement du plan. Aucun abondement spcifique autre nest prvu la charge de lentreprise. Les parts inscrites au compte dun salari ne seront disponibles qu lexpiration dun dlai de cinq ans compter du premier jour du septime mois de lanne de versement (soit le 1er juillet), ou du premier jour du quatrime mois du cinquime exercice annuel suivant celui de leur acquisition si lentreprise a institu un rgime de participation aux rsultats (soit le 1er avril). Les sommes verses sont affectes la souscription de titres de lentreprise et/ou de parts de fonds commun de placement (cinq fonds communs de placement diversifis ont t constitus dans le cadre de ce plan) suivant le choix exprim par le salari. A dfaut de choix exprim par ce-dernier, les sommes verses seront affectes un Fond commun de placement ddi cet effet, et dsign dans le Plan.

116

CHAPITRE 18. 18.1

PRINCIPAUX ACTIONNAIRES

ACTIONNAIRES DTENANT PLUS DE 5% DU CAPITAL SOCIAL OU DES DROITS DE VOTE

Le tableau ci-dessous prsente la rpartition du capital et des droits de vote de la Socit au 15 avril 2010, la connaissance de la Socit :
Actionnaires Mandataires sociaux dont : - Membres du Directoire - Membres du Conseil de surveillance - dont Novo Nordisk A/S Salaris hors mandataires sociaux* Fonds Stratgique dInvestissement Groupe Alta Sofinnova Capital III FCPR Federal Finance Gestion Groupe GIMV Autodtention Autres actionnaires Total * Actions Nombre % 7 504 053 19,92% 1 909 980 5 594 073 5 572 708 668 545 4 845 814 2 715 871 2 017 749 2 040 006 1 925 000 79 135 15 883 761 37 679 934 Salaris inscrits au nominatif pur. 5,07% 14,85% 14,79% 1,77% 12,86% 7,21% 5,35% 5,41% 5,11% 0,21% 42,15% 100,00% Droits de vote Nombre % 7 504 053 19,96% 1 909 980 5 594 073 5 572 708 668 545 4 845 814 2 715 871 2 017 749 2 040 006 1 925 000 0 15 883 761 37 600 799 5,08% 14,88% 14,82% 1,78% 12,89% 7,22% 5,37% 5,43% 5,12% 0,00% 42,24% 100,00%

A la connaissance de la Socit, il nexiste aucun autre actionnaire dtenant plus de 5% de son capital ou de ses droits de vote. Le tableau ci-dessous prsente la rpartition du capital et des droits de vote de la Socit au 30 avril 2009 :
Actionnaires Mandataires sociaux dont : - Membres du Directoire - Membres du Conseil de surveillance - dont Novo Nordisk A/S Salaris hors mandataires sociaux* Sofinnova Capital III FCPR Groupe Alta Groupe GIMV Gilde Europe Food & Agribusiness Fund BV Groupe Innoveris Autres actionnaires Actions Nombre % 5 924 416 22,86% 1 211380 4 713 036 4 691 651 393943 2 533 519 2 128 500 1 925 000 1 534 324 1 280 496 10 192 061 4,67% 18,19% 18,11% 1,52% 9,78% 8,21% 7,43% 5,92% 4,94% Droits de vote Nombre % 5 924 416 22,86% 1 211380 4 713 036 4 691 651 393 943 2 533 519 2 128 500 1 925 000 1 534 324 1 280 496 4,67% 18,19% 18,11% 1,52% 9,78% 8,21% 7,43% 5,92% 4,94% 39.33% 100,00%

39,33% 10 192 061 100,00% 25 912 259

Total 25 912 259 * Salaris inscrits au nominatif pur.

Le tableau ci-dessous prsente la rpartition du capital et des droits de vote de la Socit au 29 fvrier 2008:
Actionnaires Mandataires sociaux dont : - Membres du Directoire - Membres du conseil de surveillance - dont Novo Nordisk A/S Salaris hors mandataires sociaux* Sofinnova Capital III FCPR Groupe Alta Groupe GIMV Groupe AXA Gilde Europe Food & Agribusiness Fund BV Groupe Innoveris Autres actionnaires Total * Salaris inscrits au nominatif pur. Actions Nombre % 5 434 416 21,59% 721 380 4 713 036 4 691 651 106 643 2 533 519 2 128 500 1 925 000 1 608 660 1 534 324 1 280 496 8 714 640 25 170 259 2,87% 18,72% 18,64% 0,42% 10,07% 8,46% 7,67% 6,39% 6,10% 5,09% 34,62% Droits de vote Nombre % 5 434 416 21,59 721 380 4 713 036 4 691 651 106 643 2 533 519 2 128 500 1 925 000 1 608 660 1 534 324 1 280 496 8 714 640 2,87 18,72 18,64 0,42 10,07 8,46% 7,67% 6,39% 6,10% 5,09% 34,62% 100,00%

100,00% 25 170 259

117

Aucun actionnaire na dclar lAMF agir de concert. 18.2 ENGAGEMENTS DE CONSERVATION DES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES ET DES DIRIGEANTS DE LA SOCIT

Nant. 18.3 Nant. 18.4 CONTRLE DE LA SOCIT PAR LES PRINCIPAUX ACTIONNAIRES EXISTENCE DE DROITS DE VOTE DIFFRENTS

A la connaissance de la Socit :

aucun actionnaire seul ne dtient directement ou indirectement la majorit des droits de vote dans la Socit ; il nexiste aucun accord entre les actionnaires confrant un actionnaire la majorit des droits de vote dans la Socit ; aucun actionnaire nest en mesure de dterminer sur la seule base des droits de vote dont il est titulaire dans la Socit, les dcisions des actionnaires de la Socit ; il n'existe ce jour aucun accord susceptible d'entraner un changement dans le contrle de la Socit ; et, aucun actionnaire ne dispose du pouvoir de nommer ou de rvoquer la majorit des membres des organes dadministration, de direction ou de surveillance de la Socit.

En outre, la connaissance de la Socit, aucun actionnaire ou groupe dactionnaires, ne dtient directement ou indirectement plus de 40% des droits de vote de la Socit (Novo Nordisk A/S, lactionnaire dtenant la plus importante participation dans le capital, ayant une participation de 15,2%), susceptible de faire prsumer le contrle de la Socit lgard de lun des actionnaires ou dun groupe dactionnaires. 18.5 Nant. PACTES DACTIONNAIRES

118

CHAPITRE 19.

OPRATIONS AVEC DES APPARENTS

Les oprations avec des apparents sont prsentes ci-dessous. I- Conventions vises larticle L.225-86 du code de commerce qui ont t rgulirement autorises et conclues au cours dexercices antrieurs et dont lexcution sest poursuivie pendant lexercice clos le 31 dcembre 2009 : Conventions conclues avec M. Herv BRAILLY, Prsident du Directoire Rmunration : Monsieur Herv Brailly a reu une rmunration fixe mensuelle de 15 000 euros sur douze mois au titre de son contrat de travail compter du 1er janvier 2009 et dun bonus collectif de 6000 euros au titre de lexercice 2009. Retraite article 83 : Monsieur Herv Brailly bnficie galement d'un contrat retraite article 83 auprs de la France Vie au taux de 2% de rmunration brute, dont 1,20% la charge de la socit Innate Pharma. Le montant pris en charge par Innate Pharma au titre de l'exercice 2009 s'est lev 2 353 euros. Convention Garantie Sociale des Chefs et Dirigeants dEntreprise (GSC): Cette Convention a pour objet de garantir le versement dune indemnit en cas de chmage (dans la limite de 70% du dernier revenu professionnel dclar ladministration fiscale), aux chefs dentreprise, mandataires sociaux ne pouvant bnficier des prestations ASSEDIC. La GSC a t mis en place compter du 1er avril 2006 suite lautorisation du Conseil de Surveillance en date du 23 septembre 2005. Le montant pris en charge par Innate Pharma au titre de l'exercice 2009 s'est lev 7 565 euros. Vhicule de direction : Monsieur Herv Brailly bnficie dun contrat de location longue dure dun vhicule de direction conformment aux stipulations du comit de rmunration du 19 janvier 2007, qui a engendr une charge de 6 755 euros au titre de lexercice 2009. Conventions conclues avec Franois Romagn, membre du Directoire Rmunration : Monsieur Franois Romagn a reu une rmunration fixe mensuelle de 12 085 euros sur douze mois au titre de son contrat de travail compter du 1er janvier 2009 et dun bonus collectif de 4 834 euros au titre de lexercice 2009. Article 83 : Monsieur Franois Romagn bnficie galement d'un contrat retraite article 83 auprs de la France Vie au taux de 2% de rmunration brute, dont 1,20% la charge de la socit Innate Pharma. Le montant pris en charge par Innate Pharma au titre de l'exercice 2009 s'est lev 1 821 euros Vhicule de direction : Monsieur Franois Romagn bnficie dun contrat de location longue dure dun vhicule de direction conformment aux stipulations du comit de rmunration du 19 janvier 2007, qui a engendr une charge de 5 017euros au titre de lexercice 2009. Conventions conclues avec Stphane Boissel, membre du Directoire Rmunration : Monsieur Stphane Boissel a reu une rmunration fixe mensuelle de 12 085 euros sur douze mois au titre de son contrat de travail compter du 1er janvier 2009 et dun bonus collectif de 4 834 euros au titre de lexercice 2009. Article 83 : Monsieur Stphane Boissel bnficie galement d'un contrat retraite article 83 auprs de la France Vie au taux de 2% de rmunration brute, dont 1,20% la charge de la socit Innate Pharma. Le montant pris en charge par Innate Pharma au titre de l'exercice 2009 s'est lev 1 834 euros Vhicule de direction : Monsieur Stphane Boissel bnficie dun contrat de location longue dure dun vhicule de direction conformment aux stipulations du comit de rmunration du 19 janvier 2007, qui a engendr une charge de 8 114 euros au titre de lexercice 2009.

119

II- Conventions vises larticle L.225-86 du Code de commerce, conclues au cours de lexercice 2009 : Conventions conclues avec IPH Services, filiale dINNATE PHARMA : Par acte de cession en date du 30 juin 2009, Innate Pharma a cd sa filiale IPH Services un fonds de commerce dimmunomonitoring dtudes cliniques connu sous le nom de PLATINE pour un montant de 150 789 euros. Dans ce cadre, Innate Pharma a refactur sa filiale IPH Services, au rel, des cots engags par Innate pharma pour le compte de sa filiale hauteur de 116 285 euros. Conventions conclues avec Inserm Transfert, socit anonyme dans laquelle Herv Brailly est membre du conseil de surveillance : Le 7 septembre 2009, un "Partnership Agreement" a t sign entre Innate Pharma et la socit Inserm Transfert. Au titre de ce contrat, Innate Pharma est autorise valuer certains actifs et droits de proprit intellectuelle appartenant l'Inserm. En contrepartie du droit de raliser une valuation non exclusive de ces actifs et droits de proprit intellectuelle, Innate Pharma s'est engage verser la somme de 60.000 euros par an sur une dure de 3 ans. Cet accord prvoit galement diffrentes dispositions contractuelles et financires dans l'hypothse o Innate Pharma demanderait une valuation exclusive de ces actifs et droits de proprit intellectuelle ou des droits d'exploitation. Au 31 dcembre 2009, Innate Pharma a vers la socit Inserm Transfert la somme de 60.000 euros au titre de ce contrat. Cette convention na pas t pralablement approuve par le Conseil de surveillance par simple omission. III- Etat rcapitulatif des conventions portant sur des oprations courantes et conclues des conditions normales telles que vises larticle L.225-87 du Code de commerce et qui en raison de leur objet ou de leurs implications sont significatives pour les parties au titre de lexercice coul : Conventions conclues avec Novo Nordisk A/S, actionnaire : Par deux accords distincts de recherche entrs en vigueur le 1er avril 2009, Novo Nordisk A/S confie Innate Pharma des travaux de recherches. En contrepartie, Novo Nordisk A/S finance les travaux conduits par Innate Pharma SA hauteur de 157 500 euros et 236 250 euros respectivement pour les deux projets. Par ailleurs, Novo Nordisk sest engage dans une Letter Agreement signe en date du 18 dcembre 2009 financer hauteur de 601 000 euros, des travaux complmentaires de recherches sur les mmes cibles thrapeutiques viss par les accords du 1er avril 2009. Convention dapport en compte courant dactionnaire : La convention dapport en compte courant dactionnaire a t conclue entre Innate Pharma SA et sa filiale amricaine Innate Pharma, Inc. le 30 mars 2008. Les sommes verses par Innate Pharma sa filiale sont considres comme des apports. Lapport total vers par Innate Pharma SA est productif dun intrt annuel bas sur lEONIA moyen. Pour lanne 2009, les intrts facturs par Innate Pharma SA Innate Pharma Inc reprsentent la somme de 3 352 euros. Pour lanne 2009, les intrts facturs par Innate Pharma SA IPH services reprsentent la somme de 462 euros. Intra-group Agreement N1 for Supply of Staff : Par cette convention conclue le 1er septembre 2008, Innate Pharma SA met la disposition de ses filiales Innate Pharma, Inc. et Innate Pharma France, certains collaborateurs. Cette mise disposition est facture aux cots rels sans marge additionnelle. Pour lanne 2009, Innate pharma a factur Innate Pharma, Inc. la somme de 117 800 euros correspondant la mise disposition de Jrme Tiollier pour le management de la filiale Innate Pharma, Inc. Pour lanne 2009, Innate pharma a factur IPH Services la mise disposition salaris au titre des mois davril dcembre, hauteur de 49 167 euros. Intra-Group Agreement n2 Management and support Services : Par cette convention, entre en vigueur le 1er avril 2008, Innate Pharma, socit mre, propose de fournir ses filiales, Innate Pharma, Inc. et Innate Pharma France devenue IPH Services, certains services (stratgie, comptabilit,
120

juridique, etc.) facturs aux cots rels plus une marge de 7%. Pour lanne 2009, Innate pharma SA a factur Innate pharma, Inc. la somme de 27 025 euros et IPH Services la somme de 69 356 euros. Intra-Group Agreement n3 : Par cette convention, entre en vigueur le 1er avril 2008, Innate Pharma, Inc. propose Innate Pharma SA de raliser certains services facturs aux cots rels plus une marge de 7%. Pour lanne 2009, Innate pharma, Inc. a factur Innate Pharma SA la somme de 220 960 Euros.

121

CHAPITRE 20.

INFORMATIONS FINANCIRES CONCERNANT LE PATRIMOINE, SITUATION FINANCIRE ET LES RSULTATS DE LA SOCIT

LA

En application de larticle 28 du rglement n809/2004 de la Commission Europenne, les informations suivantes sont incluses par rfrence dans le prsent document de rfrence (voir le chapitre 24 du prsent document de rfrence) : Les Comptes Consolids et les Compte Annuels pour lexercice clos le 31 dcembre 2008 avec les rapports des commissaires aux comptes y affrents, figurant en 20.1, 20.2, 20.3 et 20.4 du document de rfrence n R.09-043 enregistr auprs de lAMF le 5 mai 2009 ; Les Comptes selon les Normes IFRS 2007 et les Comptes Annuels pour lexercice clos le 31 dcembre 2007 avec les rapports des commissaires aux comptes y affrents, figurant en 20.1, 20.2, 20.3 et 20.4 du document de rfrence n R.08-0014 enregistr auprs de lAMF le 21 mars 2008 ;

Les principales lignes des Comptes Consolids pour les exercices clos les 31 dcembre 2007 et 2008 tels que retraits figurent au chapitre 3 du prsent document de rfrence.

122

20.1

COMPTES CONSOLIDES AU 31 DCEMBRE 2009

NORMES INTERNATIONALES IFRS Bilan (en milliers deuros) Au 1er janvier 2008 Au 31 dcembre 2008 Retraitement Retraitement IAS 38 (1) 2009 IAS 38 (1)

Note Actif Actif courant Trsorerie et quivalents de trsorerie Instruments financiers courants Crances courantes et charges constates d'avance Total actif courant Actif non courant Autres crances non courants Immobilisations corporelles et incorporelles Autres actifs immobiliss Total actif non courant Total de lactif Passif Passif courant Dettes oprationnelles Passifs financiers Provisions Total passif courant Passif non courant Subventions et financements publics conditionns Passifs financiers Avantages au personnel Total passif non courant Capitaux propres Capital et rserves revenant aux actionnaires de la Socit Capital social Prime dmission Rserves et report nouveau Rsultat de lexercice Autres lments du rsultat global Total des capitaux propres revenant aux actionnaires de la Socit Total du passif
(1)

5 5 6

2 482 48 301 3 247 54 030

10 885 22 947 14 803 48 635

46 448 2 746 7 071 56 266

5 896 1 517 145 7 558 61 588

8 523 130 8 653 57 288

7 943 10 7 953 64 219

8 9 10

9 670 826 51 10 546

9 721 2 073 1 025 12 819

8 369 723 173 9 265

9 11

2 821 180 3 001

92 6 369 241 6 702

7 554 278 7 832

4, 12

1 259 82 808 (27 985) (8 753) 713 48 041 61 588

1 296 84 117 (36 739) (11 862) 954 37 767 57 288

1 832 108 295 (48 597) (14 626) 219 47 122 64 219

Suite lamendement de IAS 38, Actifs incorporels, la Socit a chang sa mthode comptable de comptabilisation des achats de fournitures et petits matriels consommables utiliss pour ses activits de recherche. Ce changement de mthode comptable a t appliqu de manire rtrospective sur la priode comparable de 2008 ( Retraitement IAS 38 ) comme si la mthode rvise avait toujours t applique, conformment aux prescriptions de IAS (R), un bilan douverture retrait au 1er janvier 2008 a t prsent.

123

Compte de rsultat (en milliers deuros) Exercice clos au 31 dcembre 2008 Retraitement IAS 38 (1) 7 364 5 474 86 12 924 (4 568) (882) (11 947) (6 296) (1 574) (412) (261) (25 940) (13 016) 19 1 154 (11 862) 20 (11 862)

Note Revenus des accords de collaboration et de licence Financements publics de dpenses de recherche Prestations de services accessoires Produits oprationnels Achats consomms de matires, produits et fournitures Cots de proprit intellectuelle Autres achats et charges externes Charges de personnel autres que des paiements en actions Paiements en actions Amortissements et dprciations Autres charges Charges oprationnelles nettes Rsultat oprationnel Produits (charges) financiers, nets Rsultat avant impts sur le rsultat Charge dimpt sur le rsultat Rsultat net Rsultats par action revenant aux actionnaires de la Socit : Nombre moyen pondr dactions en circulation (en milliers) (en par action) de base dilu 21 13

2009 3 243 4 407 65 7 716 (1 704) (1 643) (10 059) (6 743) (1 774) (1 069) (259) (23 251) (15 535) 910 (14 626) (14 626)

15 14 15 16 17 18

25 665 25 25 (0,46) (0,46)

26 299 (0,56) (0,56)

(1) Suite lamendement de IAS 38, Actifs incorporels, la Socit a chang sa mthode comptable de comptabilisation des achats de fournitures et petits matriels consommables utiliss pour ses activits de recherche. Ce changement de mthode comptable a t appliqu de manire rtrospective sur la priode comparable de 2008 ( Retraitement IAS 38 ) comme si la mthode rvise avait toujours t applique.

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Etat du rsultat global (en milliers deuros) Exercice clos au 31 dcembre 2008 Retraitement IAS 38 (1) (11 862) 194 48 242 (11 620)

En milliers deuros Rsultat net : Profits de juste valeur sur actifs financiers disponibles la vente Ecarts de conversion Autres lments du rsultat global : Rsultat global :

2009 (14 626) (750) 15 (735) (15 361)

(1) Suite lamendement de IAS 38, Actifs incorporels, la Socit a chang sa mthode comptable de comptabilisation des achats de fournitures et petits matriels consommables utiliss pour ses activits de recherche. Ce changement de mthode comptable a t appliqu de manire rtrospective sur la priode comparable de 2008 ( Retraitement IAS 38 ) comme si la mthode rvise avait toujours t applique.

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Tableau des flux de trsorerie (en milliers deuros) Exercice clos au 31 dcembre 2008 Retraitement 2009 IAS 38 (1) (11 862) (14 626)

Note Flux de trsorerie lis aux activits oprationnelles Rsultat de lexercice limination des charges et produits sans incidence sur la trsorerie ou non lis aux activits oprationnelles : Amortissements et dprciations, net Provisions pour charges et engagements sociaux 10, 11 Paiements en actions 17 (Plus) / moins-values de cession dactifs Variations du fonds de roulement : Crances courantes et charges constates d'avance 6 Autres crances non courants Dettes oprationnelles 8 Trsorerie nette provenant des / (absorbe par les) oprations Flux de trsorerie lis aux activits dinvestissement Acquisition dactifs immobiliss Variation des autres actifs immobiliss Acquisition dinstruments financiers courants Cession dinstruments financiers courants Avance preneur Trsorerie nette dgage / (absorbe) par les activits dinvestissement Flux de trsorerie lis aux activits de financement (2) Produit net de lmission dactions Encaissements provenant de nouveaux passifs financiers Remboursements de passifs financiers Rachat dactions propres Trsorerie nette provenant des activits de financement Augmentation / (diminution) de la trsorerie et des quivalents de trsorerie Trsorerie et quivalents de trsorerie louverture Trsorerie et quivalents de trsorerie la clture (3)
(2) Acquisitions par location financement sans incidence de trsorerie (3) Ne tient pas compte des instruments financiers courants

539 846 1 344 11 (11 566) 5 896 51 (14 741)

1 023 (852) 1 774 (33) 7 852 (1 074) (5 936)

7 7 5 5

(1 902) 375 (15 913) 41 460 (1 500) 22 521

(511) (549) 20 000 18 940

4, 12 9 9

1 449 (826) 623 8 403 2 482

23 117 1 200 (1 457) (300) 22 559 35 563 10 885 46 448


(2 239) 2 746

10 885
(5 601) 22 947

(1) Suite lamendement de IAS 38, Actifs incorporels, la Socit a chang sa mthode comptable de comptabilisation des achats de fournitures et petits matriels consommables utiliss pour ses activits de recherche. Ce changement de mthode comptable a t appliqu de manire rtrospective sur la priode comparable de 2008 ( Retraitement IAS 38 ) comme si la mthode rvise avait toujours t applique.

126

Tableau de variation des capitaux propres (en milliers deuros)

Note Solde au 1er janvier 2008 Retraitement IAS 38 Affectation du rsultat 2007 Rsultat de l'exercice 2008 Paiements en actions Acquisition dfinitive dactions gratuites AGA 2006 Attribution BSA 2007, mars 2008 Variation de juste valeur des actifs financiers disponibles la vente Ecart de conversion Solde au 31 dcembre 2008 Retraitement IAS 38 Affectation du rsultat 2008 Rsultat de l'exercice 2009 Paiements en actions Attribution BSA 2008, janvier 2009 Variation de juste valeur sur des actifs financiers disponibles la vente Ecart de conversion Actions propres Augmentation de capital, dcembre 2009 Solde au 31 dcembre 2009 17

Nombre dactions (en milliers)

Capital social

Prime dmission

Rserves et report nouveau

Rsultat de l'exercice

Autres lments du rsultat global

Total revenant aux actionnaires de la Socit

25 170 742 5 25 912 5 4, 12 10 725 36 637

1 259 37 1 296 536 1 832

82 808 1 344 (37) 2 84 117 1 774 (178) 22 581 108 295

(27 985)

(8 753)

713

48 043 (11 862) 1344 2

17

(8 753) (36 739) (11 862) (48 597)

8753 (11 862)

(11 862) 11 862 (14 626) (14 626)

194 48 955 (750) 15 219

194 48 37 767 (14 626) 1 774 (750) 15 (178) 23 117 47 122

127

Notes aux tats financiers 1) La Socit

Innate Pharma SA ( la Socit ) est une socit de biopharmaceutique base Marseille, en France. Fonde en 1999, la Socit a t introduite en bourse sur NYSE-Euronext Paris en 2006. La Socit est spcialise en immunologie et dveloppe des mdicaments first-in-class cest--dire faisant appel des mcanismes daction nouveaux. La Socit travaille sur des approches dimmunothrapies, travers deux axes principaux : des composs immuno-modulateurs (qui activent ou inhibent certains types de cellules immunitaires) et des anticorps cytotoxiques (molcules dorigine biologique qui ciblent directement des antignes exprims par des cellules cancreuses et provoquent la destruction de ces cellules soit directement, soit indirectement par lintervention de cellules imunitaires, notamment celles de limmunit inne). Ces approches thrapeutiques pourraient avoir un intrt dans plusieurs domaines thrapeutiques, tels que le cancer, linflammation ou les maladies infectieuses. Au 31 dcembre 2009, la Socit possdait six candidat-mdicaments propritaires, dont aucun nest commercialis, ainsi que deux programmes pr-cliniques, licencis la socit de biopharmacie danoise Novo Nordisk A/S, lun des actionnaires de la Socit. La stratgie de la Socit est de dvelopper en propre ou en partenariat ses candidat-mdicaments dans le cancer, et davoir une approche de partenariat dans les autres domaines thrapeutiques. A plus long terme, la Socit entend se dvelopper en socit commerciale vendant ses produits directement ou par lintermdiaire de partenaires. La Socit est et devrait continuer, court et moyen terme, tre finance en premier lieu par lmission de nouvelles actions ou autres titres donnant accs au capital. Lactivit de la socit nest pas soumise des fluctuations saisonnires. La Socit dtient deux filiales 100%, de cration rcente (2008 et 2009) : IPH Services SAS (prcdemment Innate Pharma France SAS), une socit qui pourrait, terme, commercialiser des services dimmuno-monitoring, et Innate Pharma, Inc., une socit enregistre dans lEtat amricain du Delaware et hbergeant les activits de dveloppement des affaires dInnate Pharma aux Etats-Unis. Les deux socits sont consolides par intgration globale. Lorganigramme du groupe constitu par la Socit et ses filiales se prsente ainsi au 31 dcembre 2009 :

Innate Pharma SA Marseille - France


100% 100%

IPH Services SAS Lyon - France

Innate Pharma, Inc. New York, NY - USA

Ces tats financiers consolids annuels ont t arrts par le Directoire le 2 mars 2010. Ils seront soumis lapprobation de lAssemble gnrale annuelle des actionnaires devant se runir en mai 2010.

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2)

Principes comptables

a) Base de prparation Les tats financiers consolids annuels de la Socit ont t tablis conformment au rfrentiel de normes internationales dinformations financires (International Financial Reporting Standards IFRS) tel quadopt dans lUnion europenne au 31 dcembre 2009. Le rfrentiel IFRS tel quadopt par lUnion europenne est disponible sur le site internet de la Commission Europenne http://ec.europa.eu/internal_market/accounting/ias_fr.htm#adoptedcommission. Les tats financiers sont prpars selon la convention du cot historique, lexception des actifs financiers disponibles la vente valus leur juste valeur. Lors de llaboration des tats financiers conformment aux normes IFRS, la Socit est amene procder certaines estimations et retenir certaines hypothses susceptibles davoir une incidence sur les montants des actifs et des passifs, des engagements hors bilan et des produits et des charges prsents pour la priode concerne. Des estimations sont notamment utilises, sans que la liste soit exhaustive, pour la comptabilisation des produits oprationnels, lvaluation de lavantage rsultant de paiements en actions, pour lvaluation des provisions pour risques et charges ainsi que lvaluation des instruments financiers courants. Ainsi, les rsultats rels pourront-ils diffrer de ces estimations. Conversion des comptes de filiales trangres : La mthode utilise pour la conversion des comptes de la filiale amricaine est la mthode de conversion en cours historique. Cette conversion seffectue de la manire suivante : - les lments montaires sont convertis au cours de change la date de clture de lexercice ; - les produits et charges sont convertis un cours moyen de la priode. La socit a retenu une moyenne annuelle qui reprsente une approximation acceptable de la conversion applicable la date de chaque opration.Les carts de change rsultant de cette conversion sont enregistrs dans les les autres lments du rsultat global en carts de conversion . b) Mthodes comptables Les mthodes comptables appliques sont les mmes que celles adoptes pour la prparation des tats financiers annuels selon les normes IFRS (telles quadoptes par lUnion Europenne) au 31 dcembre 2009, except pour le changement dans le principe comptable dcrit ci-aprs, qui a conduit la Socit retraiter ses comptes consolids avec effet rtroactif au 1er janvier 2008. Les nouvelles normes et interprtations obligatoires en 2009 sont : - IAS rvis, Prsentation des tats financiers. Conformment aux dispositions de IAS 1(R), la Socit prsente en 2009 un Etat du rsultat global distinct. Un bilan douverture au 1er janvier 2008 a t galement prsent suite au changement de mthode intervenu en 2009 (voir Note 2.(c)). - Lamendement IAS 38, Actifs incorporels, clarifie le traitement comptable de certains types de dpenses devant tre comptabiliss en charges quand le bien ou le service en question est reu par lentit. En accord avec cette approche, la Socit a chang ses principes comptables lis la comptabilisation des fournitures et petits matriels consommables utiliss pour ses activits de recherche (voir note 2 (c)). - Lamendement de la norme IAS 23, Cots demprunts, a t adopt par la Socit et son incidence sur la prsentation des tats financiers consolids annuels de la Socit nest pas significative. - La nouvelle norme IFRS 8, Segments oprationnels, a t adopte par la Socit. La Socit ne dispose que dun seul segment oprationnel. Les nouvelles normes, amendements des normes existantes et interprtations suivantes sont obligatoires depuis le 1er janvier 2009 mais ne sappliquent pas ce jour aux oprations de la Socit : IFRS 2, Paiement en actions sur les conditions dacquisition des droits et annulation ; IFRIC 9, Restimation des drivs incorpors ; IFRIC 11, Actions propres et transactions intragroupe ; et IAS 39 (amendement), Instruments financiers : comptabilisation et valuation.

Les nouvelles normes, amendements des normes existantes et interprtations suivantes ont t publis mais ne sont pas applicables en 2009, et nont pas t adoptes par anticipation :

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IFRS 3 (revise), Regroupement dentreprises et amendements conscutifs IAS 27, Etats financis consolids et individuels, IAS 28, Investissements dans les entreprises associes et IAS 31, Participations dans des coentreprises.

A ce jour, ce texte ne sapplique pas aux oprations de la Socit.

c) Changement obligatoire de mthode comptable En janvier 2009, lUnion Europenne a adopt un amendement la norme IAS 38, Actifs incorporels publi en mai 2008. Cet amendement clarifie le traitement comptable de certains types de dpenses. Cet amendement est applicable depuis le 1er janvier 2009 et a conduit la Socit modifier sa mthode comptable. La Socit reconnait dsormais en charge les fournitures et petits matriels consommables utiliss pour ses activits de recherche au moment de la rception et non plus au moment de leur utilisation. Les comptes consolids des priodes comparables ont t retraits rtrospectivement pour reflter ce changement. Leffet de ce changement de mthode comptable sur les priodes comptables comparables est analys comme suit : Au 1er janvier 2008 (1 565) 165 Au 31 dcembre 2008 (3 574) (2 010)

En milliers deuros Effet sur les capitaux propres : Effet sur le rsultat net : d) Immobilisations corporelles

Les immobilisations corporelles sont values leur cot dacquisition. Les rnovations et les amnagements majeurs sont immobiliss, les frais de rparation, de maintenance et les cots des autres travaux de rnovation sont comptabiliss en charges au fur et mesure des dpenses. Les immobilisations corporelles sont amorties selon la mthode linaire sur la dure dutilit des biens. Les agencements de biens lous sont amortis sur la dure la plus courte entre leur dure de vie propre et de la dure du contrat de location. La Socit estime que dune faon gnrale, compte tenu de lactivit, les immobilisations ne sont pas dcomposables en composants rpondant aux critres suivants : dure relle dutilisation diffrente de celle de la structure, et remplacement au cours de la dure dutilisation

Les dures damortissement retenues sont les suivantes : Btiment Agencements et amnagements des constructions Installations techniques, matriel et outillage Matriel et mobilier de bureau Matriel informatique e) Immobilisations incorporelles Une immobilisation incorporelle est comptabilise si, et seulement si : 20 ans 5 20 ans 5 ans 5 ans 3 ans

il est probable que les avantages conomiques futurs attribuables lactif iront la Socit ; et si le cot de cet actif peut tre valu de faon fiable.

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Pour apprcier le degr de certitude attach aux flux davantages conomiques futurs attribuables lutilisation de lactif, la direction exerce son jugement sur la base des indications disponibles lors de la comptabilisation initiale de cet actif. Compte tenu de lincertitude pesant sur la faisabilit technique de lachvement des recherches en cours, et sur la disponibilit des ressources techniques, financires et humaines ncessaires cet achvement, les dpenses de recherche et dveloppement de la Socit ne respectent pas les critres dicts par la norme IAS 38.57 et donc aucune dpense de recherche et dveloppement dveloppe ou acquise par la Socit na t comptabilise ce jour. f) Trsorerie et quivalents de trsorerie Les quivalents de trsorerie sont les placements court terme, trs liquides qui sont facilement convertibles en un montant connu de trsorerie et qui sont soumis un risque ngligeable de changement de valeur. Ainsi, la trsorerie et les quivalents de trsorerie regroupent les disponibilits en banque et en caisse, ainsi que les placements de trsorerie en valeurs mobilires de placement ou les dpts terme dont lchance recommande est infrieure trois mois et la sensibilit au risque de taux trs faible. Pour ltablissement du tableau des flux de trsorerie, la trsorerie et les quivalents de trsorerie se composent de la caisse, des dpts vue et terme court dans les banques, des placements court terme trs liquides, nets des dcouverts bancaires. Dans le bilan, les dcouverts bancaires sont inclus dans les emprunts parmi les dettes financires. g) Instruments financiers courants La Socit classe ses placements en instruments financiers courants selon lune des trois catgories suivantes : titres de transaction, placements dtenus jusqu lchance fixe et titres disponibles la vente. Les titres qui sont acquis essentiellement dans le but de gnrer des profits lis des variations de prix court terme sont classs en trsorerie et quivalents de trsorerie et sont traits en tant que titres de transaction . Au cours de cette priode, la Socit na dtenu aucun placement de ce type. Les placements chance fixe que la direction a lintention et la capacit de dtenir jusqu lchance sont traits en tant que placements dtenus jusqu lchance . Au cours de cette priode, la Socit na dtenu aucun placement de ce type. Les titres disponibles la vente sont ceux qui ne sont ni des titres de transaction, ni des placements chance fixe. Les placements dont lchance nest pas dtermine, aisment cessibles par la Socit pour faire face un besoin de trsorerie ou en rponse une variation des taux dintrt, sont classs en titres disponibles la vente . Les instruments financiers courants dtenus par la Socit sont constitus de parts dOPCVM. Lobjectif de performance de ces placements est de surperformer le taux EONIA. Les parts dOPCVM dtenues par la Socit sont comptabilises en tant que titres disponibles la vente. Les titres disponibles la vente sont valus la juste valeur, et les variations de juste valeur sont enregistres dans les capitaux propres. Pour les placements cots sur des marchs actifs, la juste valeur est dtermine en rfrence au cours acheteur en bourse. Les gains et pertes sur titres disponibles la vente sont enregistrs dans les capitaux propres en autres lments du rsultat global jusqu la date de leur cession, remboursement ou dprciation, date laquelle le montant antrieurement reconnu dans les capitaux propres est inclus dans le rsultat de lexercice. La Socit analyse les ventuelles pertes de valeur afin de dterminer si celle-ci sont significatives ou durables. Les placements chance fixe sont valus au cot amorti selon la mthode du taux dintrt effectif. La direction dtermine le classement appropri de ses placements la date dacquisition et revoit celui-ci sur une base rgulire dans les conditions strictes prvues par la norme IAS 39. h) Impt sur les bnfices Les impts diffrs sont constats selon la mthode du report variable, pour toutes les diffrences temporaires provenant de la diffrence entre la base fiscale et la base comptable des actifs et passifs figurant dans les tats financiers. Les diffrences temporaires principales sont lies lamortissement des immobilisations corporelles, aux provisions pour engagements de retraites et aux pertes fiscales reportables. Les taux dimpts ayant t entrins par un texte de loi la date de clture sont retenus pour dterminer les impts diffrs. Les actifs dimpt diffr ne sont comptabiliss que dans la mesure o il est probable que les bnfices futurs seront suffisants pour recouvrer ces actifs dimpt. Compte tenu de son stade de dveloppement qui ne permet pas dtablir des projections de rsultat juges suffisamment fiables, la Socit ne comptabilise pas les actifs nets dimpt diffr relatifs aux pertes fiscales reportables. A son stade de maturit, la Socit est dficitaire et cette situation devrait perdurer jusqu la commercialisation de ses premiers candidats-mdicaments.

131

i) Crdit dimpt recherche Des crdits dimpt recherche sont octroys aux entreprises par lEtat franais afin de les inciter raliser des recherches dordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient de dpenses remplissant les critres requis (dpenses de recherche localises en France ou, depuis le 1er janvier 2005, au sein de la Communaut Europenne ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace Economique Europen et ayant conclu avec la France une convention fiscale contenant une clause dassistance administrative) reoivent des subventions octroyes sous forme de crdit dimpt qui peut tre utilis pour le paiement de limpt sur les socits d au titre de lexercice de ralisation des dpenses et des trois exercices suivants. Ces subventions sont prsentes au sein des produits oprationnels, ds lors que les dpenses de recherche ligibles ont t ralises. La Socit bnficie du crdit dimpt recherche depuis son premier exercice fiscal. Au 31 dcembre 2009, compte tenu de la possibilit offerte par la Loi de Finance pour 2010 de demander le remboursement anticip immdiat des crances de crdit dimpt recherche au titre de 2009, la crance de crdit dimpt recherche de la Socit au titre de 2009 a t prsente en crances courantes. j) Autres formes daides publiques La Socit bnficie dun certain nombre daides publiques, sous forme de subventions ou davances conditionnes. Le dtail de ces aides est fourni en Note 13. Les subventions publiques sont inscrites lactif lorsquil existe une assurance raisonnable que :

la Socit se conformera aux conditions attaches aux subventions ; et les subventions seront reues.

Un prt non remboursable sous conditions de lEtat est trait comme une subvention publique sil existe une assurance raisonnable que lentreprise remplira les conditions relatives la dispense de remboursement du prt. Dans le cas contraire, il est class en dettes. Une subvention publique recevoir soit en compensation de charges ou de pertes dj encourues, soit titre de soutien financier immdiat la Socit sans cots futurs lis, est comptabilise en produits de lexercice au cours duquel la crance devient acquise. Les subventions lies des actifs sont prsentes au bilan en produits constats davance, et reprises en produits linairement sur la dure de vie des actifs amortissables ainsi financs. k) Avantages accords aux salaris autres que les paiements en actions Les salaris de la Socit bnficient des prestations de retraites prvues par la loi en France :

obtention dune indemnit de dpart la retraite, verse par la Socit, lors de leur dpart en retraite (rgime prestations dfinies) ; versement de pensions de retraite par les organismes de Scurit Sociale, lesquels sont financs par les cotisations des entreprises et des salaris (rgime cotisations dfinies).

Par ailleurs, la Socit a mis en place une retraite complmentaire dite article 83 destine au collge cadre. Ce rgime cotisations dfinies est financ par une cotisation correspondant 2,0% du salaire annuel, dont 1,2% pris en charge par lemployeur et 0,8% pris en charge par lemploy. Pour les rgimes prestations dfinies, les cots des prestations de retraite sont estims en utilisant la mthode des units de crdit projetes. Selon cette mthode, le cot des retraites est constat dans le rsultat de manire le rpartir uniformment sur la dure de services des employs, conformment aux conseils dactuaires qualifis effectuant une revue annuelle de la valorisation de ces plans. Les engagements de retraite sont valus la valeur actuelle des paiements futurs estims en retenant le taux dintrts des obligations long terme du secteur priv ( Euro zone AA rated corporate bonds + 10 years ). Les ventuels carts actuariels sont comptabiliss en charges de lexercice. Les engagements de rgimes prestations dfinies ne sont pas couverts par des actifs. Les paiements de la Socit pour les rgimes cotisations dfinies sont constats en charges du compte de rsultat de la priode laquelle ils sont lis.

132

l) Contrats de location Les contrats de location portant sur des immobilisations corporelles sont classs en contrats de location financement lorsque la Socit supporte substantiellement tous les avantages et risques inhrents la proprit du bien. Les biens objets de contrats de location financement sont immobiliss la date dorigine du contrat de location sur la base de la plus faible valeur entre la juste valeur de lactif lou et la valeur actualise des paiements minimaux futurs. Chaque loyer est rparti entre la dette et le cot financier de manire dterminer un taux dintrt constant sur les capitaux restant dus. Les obligations locatives correspondantes, nettes des charges financires, sont classes dans les autres dettes long terme. La partie de la charge financire correspondant lintrt est constate en charge sur la dure du contrat. Limmobilisation corporelle acquise dans le cadre dun contrat de location financement est amortie sur la dure dutilisation de limmobilisation. Les contrats de location pour lesquels une part significative des risques et avantages est conserve par le bailleur sont classs en contrats de location simple. Les paiements effectus pour ces contrats de location simple, nets de toute mesure incitative, sont constats en charges au compte de rsultat de manire linaire sur la dure du contrat. m) Provisions Des provisions sont comptabilises lorsque la Socit a une obligation actuelle, juridique ou implicite, rsultant dvnements passs, quil est probable que le versement davantages conomiques sera ncessaire pour rgler cette obligation et quune estimation fiable du montant de lobligation peut tre effectue. Lorsque la Socit sattend recevoir un remboursement, par exemple dans le cadre dun contrat dassurance, le remboursement est constat comme un actif distinct uniquement lorsquil est virtuellement certain. n) Reconnaissance du chiffre daffaires A ce jour, le chiffre daffaires de la Socit correspond essentiellement aux revenus gnrs par les accords de licence et aux projets de recherche et dveloppement conclus avec les socits pharmaceutiques (Note 21). Ces contrats incluent gnralement diverses composantes, telles que des montants facturables la signature et des montants facturables lors du franchissement de certains objectifs de dveloppement prdfinis, des paiements forfaitaires de financement de frais de recherche et dveloppement et lattribution de redevances sur les ventes futures de produits. Les montants facturables au titre de la signature du contrat, qui rmunrent un accs la technologie, sont immdiatement enregistrs en chiffre daffaires lors de la prise deffet du contrat lorsque les montants reus sont non remboursables et que la Socit na pas dengagements de dveloppements futurs. Dans tous les autres cas, ils sont initialement comptabiliss en produits constats davance et tals sur la dure estime de limplication de la Socit dans les dveloppements futurs, laquelle fait lobjet de rvisions priodiques. Les montants facturables lors du franchissement de certains objectifs de dveloppement prdfinis sont enregistrs en chiffre daffaires lors de latteinte effective de ces objectifs. Les revenus lis au financement de frais de recherche et dveloppement sont initialement comptabiliss en produits constats davance et tals sur la dure estime de limplication de la Socit dans les dveloppements futurs, laquelle fait lobjet de rvisions priodiques. Une provision pour dprciation est comptabilise lorsque la recouvrabilit des montants facturs savre incertaine. o) Paiements en actions Depuis sa cration la Socit a mis en place plusieurs plans de rmunration dnous en actions. En application de la norme IFRS 2, lincidence sur le rsultat des rmunrations en actions octroyes aux employs et aux personnes physiques fournisseurs de services a t comptabilise en rsultat compter de lexercice 2004. La juste valeur des options de souscription dactions octroyes aux employs est dtermine par application du modle Black-Scholes de valorisation doptions. Il en est de mme pour les options octroyes dautres personnes physiques fournissant des services similaires, la valeur de march de ces derniers ntant pas dterminable. La juste valeur des actions gratuites est dtermine en rfrence la valeur de laction lors de leur attribution. La dtermination de la juste valeur des options et des actions gratuites intgre notamment les conditions dacquisition des droits, la probabilit moyenne de rotation du personnel et la probabilit que les actions de la Socit soient cotes sur un march public de capitaux au moment de lmission des options ou des actions gratuites, comme dcrit en Note 17. La juste valeur des options et des actions gratuites est comptabilise en charges sur la priode dacquisition des droits. Les autres facteurs pris en considration sont galement prsents en Note 17. p) Autres lments du rsultat global Les lments de produits et de charges de la priode comptabiliss directement dans les capitaux propres, sont prsents dans la rubrique Autres lments du rsultat global . Pour les priodes prsentes, cette rubrique inclut

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les gains et pertes sur titres disponibles la vente jusqu la date de leur cession, remboursement ou dprciation ainsi que les carts de conversion lis la consolidation des filiales trangres. q) Information sectorielle La Socit considre quelle opre sur un seul segment agrg : la conduite de recherche et dveloppement sur des produits pharmaceutiques en vue de leur commercialisation future. Lintgralit de lactivit de recherche et dveloppement de la Socit est localise en France. Les principaux dcideurs oprationnels (au cas particulier le Comit Excutif de la Socit) mesure la performance de la Socit au regard de la consommation de trsorerie de ses activits. u) Capital Les actions ordinaires sont classes en capitaux propres. Les cots directement attribuables lmission dactions sont comptabiliss dans les capitaux propres en dduction des produits de lmission. Les actions propres rachetes en vertu du contrat de liquidit souscrit par la Socit sont inscrites en dduction des capitaux propres, jusqu lannulation, la rmission ou la cession des actions. v) Estimations et jugements comptables dterminants Les estimations et les jugements, auxquels la direction procde dans la mise en uvre des mthodes comptables dcrites ci-avant, sont fonds sur les informations historiques et sur dautres facteurs, notamment les anticipations dvnements futurs jugs raisonnables au vu des circonstances. Ces estimations et jugements sont principalement les suivants : Comptabilisation des revenus des accords de collaboration et de licence Lorsque la Socit consent des engagements de recherche et dveloppement futurs, les revenus sont diffrs sur la dure estime de son implication. La dtermination de cette dure ncessite de recourir des estimations. Celles-ci sont rgulirement mises jour pour tenir compte de lavancement des dveloppements et des prestations restant effectuer. Valorisation des bons de souscription et options de souscription dactions ainsi que des actions gratuites Lvaluation de la juste valeur des bons et options de souscription dactions ainsi que des actions gratuites octroys des employs ou des prestataires de services est effectue sur la base de modles actuariels. Ces modles requirent lutilisation par la Socit de certaines hypothses de calcul telles que la volatilit attendue du titre et le taux de rotation du personnel. Evaluation des provisions pour risques et charges Dans le cadre de ses activits, la Socit peut tre expose certains risques notamment lis ses engagements contractuels. La direction de la Socit doit ainsi exercer sont jugement pour estimer la probabilit dune sortie de ressources et, le cas chant, le montant de cette sortie ainsi que les informations fournir sur les passifs ventuels. Evaluation de la juste valeur des actifs financiers Lvaluation la date de clture de la juste valeur des instruments financiers courants sappuie sur la valeur liquidative ou la valeur de march des instruments fournie par les contreparties bancaires de la Socit.

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3)

Gestion des risques financiers et juste valeur

Risques financiers La stratgie de placement des excdents de trsorerie de la Socit consiste ne prendre aucun risque sur le capital et dessayer de dpasser la performance de certains taux montaires de rfrence comme le taux Eonia (taux de rmunration des dpts interbancaires). Les principaux instruments financiers de la Socit sont constitus dactifs financiers, de trsorerie et de titres de placement. Lobjectif de la gestion de ces instruments, fix par le Directoire et valid par le Comit daudit et le Conseil de Surveillance, est de permettre le financement des activits de la Socit. La politique de la Socit est donc de ne pas souscrire dinstruments financiers des fins de spculation. La Socit nutilise pas directement dinstruments financiers drivs. Les risques principaux auxquels la Socit est expose sont le risque de change, le risque de liquidit, le risque de taux dintrt et le risque de crdit. Risque de change : la Socit est aujourdhui peu expose au risque de change du dollar U.S. par rapport leuro. Au cours des trois derniers exercices comptables, les revenus de la Socit ont t verss en euros et la majeure partie de ses dpenses a t facture en euros. Cette situation pourrait toutefois changer si la Socit dveloppait ses activits aux Etats-Unis, premier march mondial des thrapies anti-cancreuses. De plus, si la Socit parvient commercialiser des produits aux Etats-Unis, elle pourrait raliser une partie de son chiffre daffaires en dollars U.S. La Socit na encore pris aucune disposition de couverture afin de protger son activit contre les fluctuations des taux de change. Risque de liquidit : historiquement, la Socit a financ sa croissance par un renforcement de ses fonds propres par voie daugmentations de capital (voir Note 12). La Socit a eu recours la location financement (crdit-bail) pour le financement de son nouveau sige social et de ses principaux laboratoires. A ce jour, la Socit nest pas expose des risques de liquidit rsultant de la mise en uvre de clauses de remboursement anticip demprunts bancaires. Dans le cadre des placements de sa trsorerie, la Socit peut bnficier de certaines garanties en capital et en performance. Ces garanties sont gnralement associes des contraintes de liquidit obligeant la Socit rester investie jusqu une certaine chance afin de pouvoir bnficier de celles-ci. Risque de taux dintrt : lexposition de la Socit aux variations de taux dintrts concerne principalement deux lments du bilan : la trsorerie et les quivalents de trsorerie ainsi que les instruments financiers courants. Il sagt, de part la nature de son activit et de son stade de maturit, des principaux lments tangibles de son patrimoine ce jour. Ces lments (voir Note 5) sont composs de SICAV montaires et fonds communs de placement montaire, cest-dire des valeurs mobilires de placement assimilables des instruments taux variable. Les variations de taux dintrts ont une incidence directe sur le rendement de la trsorerie et des instruments financiers courants de la Socit, et donc sur ses produits financiers. La politique de la Socit en matire de placement de trsorerie privilgie les placements sans risque en capital. Le tableau suivant prsente la sensibilit des produits financiers de la Socit une variation de 50 points de base de taux dintrt au cours des exercices clos aux 31 dcembre 2008 et 2009 (en millions deuros) : Au 31 dcembre 2008 Encours moyen de la trsorerie, des quivalents de trsorerie et des instruments financiers courants (3) Produits financiers sur 50 points de base Charges financires sur 50 points de base 42,3 0,2 (0,2) 2009 41,5 0,2 (0,2)

Risque de crdit : selon lexprience de la Socit, le versement de certains financements publics de dpenses de recherche est soumis un risque de crdit. Le risque de crdit li la trsorerie, aux quivalents de trsorerie et aux instruments financiers courants nest pas significatif en regard de la qualit des institutions financires cocontractantes.

(3) Pour les besoins de cette analyse, lencours moyen de la trsorerie et des instruments financiers courants de lexercice est dfini comme la moyenne arithmtique entre le solde cumul de ces postes louverture et la clture de lexercice.

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Juste valeur La juste valeur dinstruments financiers ngocis sur un march actif, tels que les titres disponibles la vente, est fonde sur le prix de march la date de clture. Les prix de march utiliss pour les actifs financiers dtenus par la Socit sont les cours acheteurs en vigueur sur le march la date dvaluation. La valeur nominale, diminue des provisions pour dprciation, des crances et dettes courantes est prsume avoisiner la juste valeur de ces lments. 4) Placement rserv des catgories dinvestisseurs

En dcembre 2009, la Socit a ralis un placement rserv des catgories dinvestisseurs pour un montant net de frais dmission de 23,1 millions deuros (24,3 millions deuros hors frais dmission), par le placement de 10 724 535 actions nouvelles au prix de 2,27 euros par action, en utilisant des rsolutions adhoc votes par ses actionnaires lors de lassemble gnrale du 23 juin 2009. Le principal souscripteur de ce placement a t le Fonds Stratgique dinvestissement ( FSI ), pour 11,0 millions deuros. Les investisseurs historiques Novo Nordisk A/S et Alta Partners ainsi que nouveaux investisseurs ont complt le placement. 5) Trsorerie, quivalents de trsorerie et instruments financiers courants

En matire de gestion de la trsorerie, des quivalents de trsorerie et des instruments financiers courants, la Socit privilgie les placements sans risque en capital. En labsence de revenus rcurrents, les disponibilits de la Socit sont places sur des chances correspondant au rythme de dcaissement de ses dpenses prvisionnelles. Cependant, la Socit ne dtenait plus de placements dont la maturit tait suprieure trois mois au 31 dcembre 2009. Les gains ou pertes raliss au cours dun exercice par la cession de titres de trsorerie, dquivalents de trsorerie et dinstruments financiers courants sont comptabiliss en produits financiers ou charges financires au cours de lexercice. Les gains latents sur ces instruments sont comptabiliss en Autres lments du rsultat global dans les capitaux propres de la Socit. Les pertes latentes sur ces instruments font lobjet dune provision pour dprciation. Trsorerie et quivalents de trsorerie La trsorerie et les quivalents de trsorerie sont destins couvrir les besoins de financement de la Socit court terme. Le poste trsorerie et quivalents de trsorerie sanalyse comme suit (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Comptes bancaires courants Titres de placements disponibles la vente Trsorerie et quivalents de trsorerie 1 687 9 198 10 885 2009 1 542 44 906 46 448

Comptes bancaires courants : il sagit des disponibilits figurant en comptes euros et dollars U.S. ouverts auprs de la Socit Gnrale, du Crdit Lyonnais et de TD Bank New York. La Socit acquiert rgulirement des dollars U.S. uniquement pour faire face ses futures dpenses dans cette devise. Aux 31 dcembre 2008 et 2009, le solde du compte en dollars US de la Socit slevait respectivement 753 et 777 milliers de dollars U.S. Titres de placement disponibles la vente : au 31 dcembre 2009, les titres de placement disponibles la vente taient essentiellement composs de parts dOPCVM acquises auprs de la Socit Gnrale et du Crdit Lyonnais. Au 31 dcembre 2008, la Socit avait investi, outre des OPCVM similaires, dans des comptes terme taux fixe dune maturit de trois mois au plus, souscrits auprs de la Socit Gnrale. Les OPCVM figurant en titres de placements disponibles la vente sont des OPCVM montaires, dont lobjectif de gestion est doffrir un rendement proche de lEONIA, taux interbancaire de rfrence, sans risque sur le capital. Instruments financiers courants

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Les instruments financiers courants sont destins couvrir les besoins de financement de la Socit plus long terme. La maturit initiale de ces placements peut tre suprieure douze mois, mais aucun de ceux-ci navait une maturit suprieure trois mois aux 31 dcembre 2008 et 2009. Les instruments financiers courants de maturit longue bnficient de garantie en capital et, pour certains instruments et sous certaines conditions, de rendement minimum garanti. Aux 31 dcembre 2008 et 2009, les instruments financiers courants de la Socit taient tous placs auprs de la socit de gestion Crdit Agricole Asset Management ( CAAM ). Le tableau suivant donne la juste valeur des instruments financiers courants dtenus par la Socit aux 31 dcembre 2008 et 2009 (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 CAAM - TRESO 9 CAAM - IP FUND 2009 Instruments financiers courants 2 167 20 780 22 947 2009 2 746 2 746

Le tableau suivant montre lvolution du poste Autres lments du rsultat global , qui correspond au gain latent de lexercice sur les instruments financiers courants comptabilis dans les capitaux propres de la Socit, aux 31 dcembre 2008 et 2009 (en milliers deuros), instrument financier courant par instrument financier courant ; cette plus-value latente est comprise dans la juste valeur des instruments financiers courants : Au 31 dcembre 2008 CAAM - TRESO 9 CAAM - IP FUND 2009 Instruments financiers courants 127 780 907 2009 157 157

Les variations des actifs disponibles la vente enregistrs en Autres lments du rsultat global sanalysent ainsi : Au 31 dcembre 2008 A louverture de lexercice Variation de la juste valeur des instruments Recyclage dans le compte de rsultat dans le poste Produits / (Charges) financiers, nets A la clture de lexercice 6) Crances courantes et charges constates davance 713 194 907 2009 907 30 (780) 157

Les crances courantes et charges constates davance sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Avances et acomptes verss aux fournisseurs Crances clients Refinancement recevoir de SOGEBAIL (immobilier) Refinancement recevoir de SOGELEASE (mobilier) Crdit de TVA Subventions et aides publiques
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2009 299 683 1 058 372

158 84 1 011 685 431 708

Charges constates d'avance Autres crances Contrat de liquidit position Trsorerie Crdit d'impt recherche 2005 Crdit d'impt recherche 2007 Crdit d'impt recherche 2008 Crdit d'impt recherche 2009 Crances et charges constates d'avance

786 546 946 5 048 4 400 14 803

792 12 122 3 733 7 071

Les crances clients sont constitues pour 610 milliers deuros dune crance envers Novo Nordisk A/S relative un contrat sign en dcembre 2009 et encaiss en fvrier 2010. En 2008, dans le cadre du plan de relance de lconomie franaise, il a t dcid un remboursement immdiat et sans condition des crances de crdit dimpt recherche figurant au bilan des socits ligibles. La Socit a obtenu en 2009 le remboursement immdiat de son crdit dimpt recherche au titre de 2005, 2007 et 2008, et a fait parvenir dbut 2010 une demande de remboursement de son crdit dimpt recherche 2009 ; ces crances ont donc t classes en crances courantes. La valeur nette comptable des crances courantes et charges constates davance est considre comme une approximation raisonnable de leur juste valeur estime. Les sommes verses au titre du contrat de liquidit et non utilises la clture pour le rachat dactions propres sont reportes en crances courantes pour un montant de 122 milliers deuros sur un versement total au titre du contrat de liquidit de 300 milliers deuros.

7)

Immobilisations corporelles et incorporelles

Les immobilisations corporelles sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Matriel, outillage Immobilisations Total des et autres en cours immobilisations immobilisations corporelles et corporelles incorporelles 1 482 871 (32) (408) 1 913 5 029 5 029 1 517 7 504 (32) (465) 8 523

Constructions

Exercice clos le 31 dcembre 2008 Solde net louverture Acquisitions Cessions Amortissements Solde net la clture Exercice clos le 31 dcembre 2009 Solde net louverture Reclassement Acquisitions Cessions Amortissements Solde net la clture 1 581 5 029 (373) 6 237 1 913 21 426 (15) (639) 1 706 5 029 (5 029) 8 523 21 426 (15) (1 012) 7 943 35 1 604 (58) 1 581

Le tableau ci-dessus inclut des actifs acquis au moyen de contrats de location financement pour lesquels la Socit est preneuse. Le tableau suivant rsume lincidence de ces actifs dans les immobilisations corporelles (en milliers

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deuros), hors les actifs acquis dans le cadre de lopration immobilire ralise en 2008 (acquisition et rnovation du sige social et de ses principaux laboratoires) : Au 31 dcembre 2008 Cot contrats de location financement Amortissements cumuls Valeur nette comptable 1 138 (368) 770 2009 1 808 (707) 1 101

Les immobilisations finances en crdit-bail garantissent les financements qui y sont adosses. Le tableau suivant rsume lincidence des actifs acquis dans le cadre de lopration immobilire ralise en 2008 (acquisition et rnovation du sige social et de ses principaux laboratoires, voir Note 9) dans les immobilisations corporelles (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Cot contrats de location financement Amortissements cumuls Valeur nette comptable 6 633 (23) 6 610 2009 6 633 (397) 6 236

Les plus ou moins value de cessions dimmobilisations sont prsentes au compte de rsultat en Autres produits ou Autres Charges.

8)

Dettes oprationnelles

Ce poste sanalyse comme suit (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Fournisseurs Dettes fiscales et sociales Autres passifs (subventions en cours) Produits constats d'avance Total 6 575 1 457 1 690 9 721 2009 6 022 1 765 372 210 8 369

La valeur comptable des dettes oprationnelles est considre comme une approximation raisonnable de leur juste valeur estime.

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Comme indiqu ci-dessous, les produits constats davance au 31 dcembre 2008 et 2009 taient principalement affrents aux accords avec Novo Nordisk A/S (en milliers deuros - pour plus de dtails, voir Note 21) : Au 31 dcembre 2008 Mugen (subvention europenne) Platine (subvention FUI / Lyon Biople) Novo Nordisk A/S Produits constats davance 9) Passifs financiers 14 22 158 1 510 1 690 2009 210 210

Lanalyse par chance de ce poste est la suivante (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Passifs financiers courants Oso ADI 15/02/2002 (Aide 1) Oso ADI 15/02/2002 (Conseil Gnral) (Aide 2) Oso EUREKA 03/12/2003 (Aide 3) Location financement Opration immobilire Location financement Autres Autres (Eurotransbio, Vivabio) Total des passifs financiers courants Passifs financiers non courants Oso ADI 15/02/2002 (Aide 1) Oso ADI 15/02/2002 (Conseil Gnral) (Aide 2) Oso EUREKA 03/12/2003 (Aide 3) Oso IPH 2101 (Aide 4) Location financement Opration immobilire Location financement Autres Autres (Eurotransbio, Vivabio) Total des passifs financiers non courants Total des passifs financiers 770 68 326 4 558 647 6 369 8 442 770 68 326 1 200 4 336 770 84 7 554 8 277 670 60 200 491 652 2 073 366 339 18 723 2009

Les financements reus dOso comptabiliss en passifs financiers sont des avances remboursables en cas de succs. Elles ne sont pas porteuses dintrt. Dans le cas de la constatation par Oso du succs technique des programmes faisant lobjet de ces financements, la Socit doit rembourser ces avances, qui sont ds lors assimiles des emprunts. En 2009, la Socit a reu laccord dOso sur un nouveau calendrier de remboursement des aides 1, 2 et 3 pour la partie non rembourse en 2009. En consquence, ces avances remboursables sont dsormais comptabilises comme passifs financiers non courants. Les locations financement concernent essentiellement (i) lopration dacquisition immobilire ralise en 2008 (acquisition et rnovation du sige social et de ses principaux laboratoires) ainsi que (ii) le financement de matriel de laboratoire, de mobilier de bureaux et de matriel informatique.

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Dans le tableau ci-dessus, les passifs financiers lis la location financement de lopration immobilire ralise en 2008 sont nets de lavance-preneur consentie SOGEBAIL. Echanciers Le tableau suivant prsente lchancier des passifs financiers (remboursement du principal uniquement) : 2014 et annes suivantes 119 12 1 200 10 4 060 48 (920) 4 529

2010 Echancier des passifs financiers Oso ADI - 15/02/2002 (Aide 1) Oso ADI - 15/02/2002 (Conseil Gnral) (Aide 2) Oso EUREKA - 03/12/2003 (Aide 3) Oso IPH 2101 (Aide 4) Autres (Eurotransbio et Vivabio) Location financement Opration immobilire Location financement Autres Avance preneur Total 18 466 339 (100) 723

2011 20 488 354 (105) 757

2012 225 20 200 24 510 224 (111) 1 092

2013 426 37 126 30 531 143 (117) 1 176

Total 770 68 326 1 200 102 6 057 1 109 (1 354) 8 277

Le tableau suivant prsente lchancier des flux contractuels (principal et intrts) des emprunts : 2014 et annes suivantes 119 12 1 200 10 4 644 48 (1 078) 4 955

2010 Echancier des passifs financiers Oso ADI - 15/02/2002 (Aide 1) Oso ADI - 15/02/2002 (Conseil Gnral) (Aide 2) Oso EUREKA - 03/12/2003 (Aide 3) Oso IPH 2101 (Aide 4) Autres (Eurotransbio et Vivabio) Location financement Opration immobilire Location financement Autres Avance preneur Total 18 721 381 (167) 953

2011 20 721 381 (167) 955

2012 225 20 200 24 721 238 (167) 1 261

2013 426 37 126 30 721 149 (167) 1 322

Total 770 68 326 1 200 102 7 529 1 198 (1 747) 9 446

Dtail des avances remboursables Oso Oso ADI - 15/02/2002 (Aide 1): financement dun programme dinnovation intitul : Dveloppement de mdicaments anti-cancreux et de procds de thrapie cellulaire utilisant limmunit lymphode non conventionnelle . En milliers deuros Montant total : Montant vers : Montant rembours : Valeur nette comptable au 31 dcembre 2009 : 2 223 2 223 1 453 770

Oso ADI - 15/02/2002 (Aide 2) : aide complmentaire octroye par Oso-Anvar, sur des fonds mis la disposition de lagence par le Dpartement des Bouches-du-Rhne, pour le financement dun programme dinnovation intitul :

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Dveloppement de mdicaments anti-cancreux et de procds de thrapie cellulaire utilisant limmunit lymphode non conventionnelle . En milliers deuros Montant total : Montant vers : Montant rembours : Valeur nette comptable au 31 dcembre 2009 : 198 198 130 68

Oso EUREKA - 03/12/2003 (Aide 3) : financement dun projet innovant dnomm : Faisabilit du dveloppement dun anticorps monoclonal thrapeutique immuno-stimulateur des cellules NK . En milliers deuros Montant total : Montant vers : Montant rembours : Valeur nette comptable au 31 dcembre 2009 : 745 671 345 326

Oso IPH 2101 - 01/10/2009 (Aide 4) : financement dun projet innovant dnomm : Preuve du concept de lanticorps monoclonal anti-kir (IPH 2101) en Phase II dans le mylome multiple . En milliers deuros Montant total : Montant vers : Montant rembours : Valeur nette comptable au 31 dcembre 2009 : Location financement Modalits de lopration de financement du Sige social ralise en 2008 Le 9 juin 2008, SOGEBAIL (Groupe Socit Gnrale) a acquis auprs de la Ville de Marseille un ensemble immobilier constitu dun terrain denviron 10 000 m2 et de btiments pour environ 3 000 m2 situ Luminy (Marseille), pour le donner en crdit-bail (location financement) la Socit afin quelle y installe son sige social et ses principaux laboratoires. Lacquisition sest faite pour un prix de 1 544 milliers deuros hors taxes, dont la moiti affecte la valeur du terrain, soit 772 milliers deuros, et lautre moiti affecte la valeur du btiment, soit 772 milliers deuros. Le btiment a t amorti compter du 1er juillet 2008. Le cot dacquisition a t major des frais dacquisition pour environ 16 milliers deuros hors taxes. La Socit a ralis dimportants travaux damnagement dans le btiment et y a transfr son sige social et ses principaux laboratoires en dcembre 2008. Le montant des travaux raliss sest slev 5 236 milliers deuros. Par ailleurs, des frais de notaire portant sur la rdaction de lacte de crdit-bail, dun montant de 44 milliers deuros hors taxes, ainsi que les intrts intercalaires dun montant de 38 milliers deuros hors taxes, nets des intrts reus sur avance-preneur, ont t pays par la Socit en 2008. Ces frais accessoires ont t comptabiliss dans le cot de lensemble immobilier. Le montant total investi par la Socit sur cette opration immobilire sest donc lev 6 840 milliers deuros hors taxes (acquisition, frais dacquisition et travaux). Le financement en location financement immobilire a t obtenu pour une dure de 12 ans et pour un montant total de 6 551 milliers deuros hors taxes. La diffrence entre le montant brut total investi et le montant total financ en location financement, soit 289 milliers deuros (hors avance-preneur dun montant de 1 500 milliers deuros), a t financ sur fonds propres par la Socit. 2 900 1 200 1 200

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La rception du btiment a eu lieu le 16 dcembre 2008. Dtails de la location financement immobilire Le crdit-bail immobilier comporte trois volets financiers : Lacquisition de lensemble immobilier pour 1 560 milliers deuros hors taxes, frais dacquisition inclus. La transaction a eu lieu le 9 juin 2008 et lchancier de remboursement correspondant cette tranche (Tranche A) a dmarr de faon concomitante. Le taux dintrt appliqu aux loyers de location financement immobilire est compos de deux lments : hauteur de 20 % du financement, un taux fixe annuel index de 4,00% (index sur lindice INSEE du cot de la construction) et hauteur de 80 % du financement, un taux fixe annuel non index de 5,41 %. Le principal de ce volet a t comptabilis en passifs financiers courants pour la partie remboursable dans les douze mois suivant le 31 dcembre 2008, et en passifs financiers non courants pour la partie remboursable au-del de cette priode Le financement des travaux de rnovation de lensemble immobilier, dans le cadre dune enveloppe fixe 4 991 milliers deuros hors taxes (Tranche B). Lchancier de remboursement de cette tranche a dmarr la le 1er janvier 2009, et stend sur la dure rsiduelle de lchancier de la Tranche A, soit environ 11 annes et 5 mois. La mise en loyers de cette tranche B a t ralise aux conditions financires suivantes : hauteur de 20 % du financement, un taux fixe annuel index de 4,00% lan (index sur lindice INSEE du cot de la construction) et hauteur de 80 % du financement, un taux fixe annuel non index gal la valeur du TEC 10 (taux de rendement actuariel dune valeur du Trsor fictive dont la dure de vie serait chaque instant gale dix ans) la date de mise en loyers, soit 3.39%, majore de 0,85 point (0,85%) soit, au 1er janvier 2009, un taux fixe de 4,24%. Le taux moyen de du financement de la tranche B slve donc 4,19% la date de mise en loyer. Une avance-preneur de 1 500 milliers deuros verse par la Socit SOGEBAIL, et nantie au profit de cette dernire. Cette avance-preneur, portant intrts 5,21% lan compter du 9 juin 2008, sera impute sur les loyers de location financement sur la dure du contrat, soit 12 ans. Compte-tenu de ce droit contractuel et de lintention de compensation, le principal de lavance-preneur a t dduit du passif financier de lopration.

Limpact sur les passifs financiers de lopration immobilire dcrite ci-dessus est dtaill dans le tableau ci-dessous (en milliers deuros) : Au dcembre 2008 Acquisition de lensemble immobilier Travaux de rnovation Avance-preneur Passif financier Opration immobilire - part courante Acquisition de lensemble immobilier Travaux de rnovation Avance-preneur Passif financier Opration immobilire - part non courante Passif financier Opration immobilire 99 486 (94) 491 1 407 4 505 (1 354) 4 558 5 049 2009 104 362 (100) 366 1 303 4 287 (1 254) 4 336 4 702

Synthse des locations financements (immobilires et autres) La valeur actuelle des dettes lies aux contrats de location financement (paiements minimaux au titre des loyers) est la suivante (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 A chance d'un an A chance entre 1 an et 5 ans A chance suprieure 5 ans 1 048 3 727 2 919 2009 935 3 586 2 459

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Valeur nominale des dettes lies aux contrats de location financement Charge financire future sur les contrats de location financement Valeur actuelle des dettes lies aux contrats de location financement

7 694 (1 347) 6 347

6 980 (1 169) 5 811

La valeur actuelle des dettes lies aux contrats de location financement peut tre analyse comme suit (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 A chance d'un an A chance entre 1 an et 5 ans A chance suprieure 5 ans Valeur actuelle des dettes lies aux contrats de location financement Juste valeur des passifs financiers La juste valeur des passifs financiers, dtermine sur la base de lactualisation des flux futurs de trsorerie au taux Euribor 3 mois plus une marge bancaire ( spread ) de 200 points de base, slevait respectivement 7 801 milliers deuros et 8 060 milliers deuros aux 31 dcembre 2008 et 2009. 806 3 187 2 354 6 347 2009 705 2 852 2 254 5 811

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Provisions

Le tableau suivant dtaille les provisions inscrites au bilan consolid aux 31 dcembre 2008 et 2009 (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Provision lie la dcision prise darrter le recrutement de patients dans une tude clinique mene par la Socit Provision affrente lancien sige social Prime de dlocalisation Provisions 761 264 1 025 2009 120 18 35 173

La Socit a dcid en 2008 darrter le recrutement et le traitement de patients dans lune de ces tudes cliniques ralises avec lun de ses candidat-mdicaments dans lattente dune analyse intrimaire des donnes cliniques qui a t conduite au premier trimestre 2009. Au 31 dcembre 2009, la Socit a provisionn le solde des dpenses lies ses obligations contractuelles et restant dcaisser en 2010 au titre de cette tude, soit 120 milliers deuros. La socit ayant dmnag de son ancien sige social le 1er janvier 2009, une provision a t constitue pour tenir compte de lobligation contractuelle faite la socit de sacquitter du loyer jusqu lchance du bail. Une provision de 35 milliers deuros a t constitue pour tenir compte dengagements contractuels avec certains salaris dlocaliss suite la fermeture du site de Dardilly.

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11)

Avantages au personnel

Comme indiqu en Note 2 h, la Socit a valu pour la premire fois au 31 dcembre 2002, le montant des avantages au personnel (engagements relatifs aux indemnits de dpart la retraite) et a estim sur cette base la valeur de ces mmes engagements au 1er janvier et au 31 dcembre 2001, sans dgager dcart actuariel, ce dernier tant prsum non significatif. Pour mmoire, ces indemnits ne seront dues quaux salaris quittant lentreprise de faon concomitante leur dpart en retraite. Les principales hypothses actuarielles utilises pour lvaluation des indemnits de dpart la retraite sont les suivantes : Au 31 dcembre 2008 Hypothses conomiques Taux dactualisation Taux daugmentation annuelle des salaires Hypothses dmographiques Type de dpart la retraite Taux de charges sociales et fiscales Age de dpart la retraite - Cadre - Non cadres Table de mortalit Mobilit annuelle 16-24 ans 25-29 ans 30-34 ans 34-39 ans 40-44 ans 45-49 ans +50 ans 5,25% 3,0% linitiative du salari 45% 64 ans 62 ans INSEE TD/TV 2004-2006 Ensemble du personnel 15% 12% 9% 6% 3% 1% 0% 2009 5,00% 3,00% linitiative du salari 45% 64 ans 62 ans INSEE TD/TV 2004-2006 Ensemble du personnel 15% 12% 9% 6% 3% 1% 0%

Les montants constats au bilan sont dtermins de la faon suivante : Au 31 dcembre 2008 2009 Valeur actualise des obligations finances Juste valeur des actifs du rgime Valeur actualise des obligations non finances Pertes actuarielles non reconnues Cot des services passs non reconnu Provision inscrite au bilan Le tableau ci-aprs indique les montants comptabiliss au compte de rsultat : Au 31 dcembre 2008 2009 Cot des services rendus Perte actuarielle nette comptabilise durant lexercice Cot financier Total 46 6 9 61 48 (38)
27

__ __ 241 __ __ 241

__ __ 278 __ __ 278

37

Le montant total des cotisations comptabilises en charges de lexercice, au titre de rgimes cotisations dfinies, sest lev 394 milliers deuros pour lexercice 2009 (412 milliers deuros pour lexercice 2008).

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Capital

La dcomposition du capital social aux 31 dcembre 2008 et 2009 sanalyse comme suit (nombre dactions de valeur nominale 0,05 euros par action, en milliers dactions) : Au 31 dcembre 2008 Actions ordinaires, ouverture de lexercice Augmentation de capital rsultat de lexercice de stock-options, de BSA ou attribution dactions gratuites Augmentation de capital rsultant dune leve de fonds sur les marchs de capitaux Actions ordinaires, clotre de lexercice 25 170 742 __ 25 912 2009 25 912 __ 10 725 36 637

Les oprations sur le capital au cours des priodes prsentes ont t les suivantes : Le 12 mars 2007, suite lexercice de diffrents bons de crateurs dentreprises en janvier et fvrier 2007, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 6 425 euros (128 500 actions nouvelles), portant le capital social 1 255 564,20 euros. Le 1er juin 2007, suite lexercice de diffrents bons de crateurs dentreprises en avril et mai 2007, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 2 710 euros (54 200 actions nouvelles), portant le capital social 1 258 274,20 euros. Le 22 janvier 2008, suite lexercice doptions de souscription dactions en juillet et dcembre 2007, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 238,75 euros (4 775 actions nouvelles), portant le capital social 1 258 512,95 euros au 31 dcembre 2007. Le 30 avril 2008, suite lattribution dfinitive dactions gratuites distribues en 2006, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 37 100 euros (742 000 actions nouvelles), portant le capital social 1 295 612,95 euros au 31 dcembre 2008. Le 23 dcembre 2009, suite une augmentation de capital rserve des catgories dinvestisseurs, conformment lutilisation des dlgations consenties par les rsolutions numros 18 et 19 votes par les actionnaires le 23 juin 2009, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 536 226,75 euros (10 724 535 actions nouvelles), portant le capital social 1 831 839,70 euros. Le montant brut de lmission sest lev 24,3 millions deuros et le montant net de frais 23,1 milllion deuros. Les mouvements sur les bons et options de souscription dactions sanalysent comme suit : Options de souscription 28 500 28 500 (5 250) 23 250 25 000 48 250

Solde initial 23 septembre 1999 Bons octroys le 28 avril 2000 Solde au 31 dcembre 2000 Bons octroys le 22 dcembre 2001 Solde au 31 dcembre 2001 Bons octroys le 15 mai 2002 Solde au 31 dcembre 2002 Bons et options octroys le 3 juillet 2003 Bons et options caduques en 2003 Solde au 31 dcembre 2003 Bons et options caduques en 2004 Bons et options exercs en 2004 Solde au 31 dcembre 2004 Options octroyes le 13 juin 2005 Solde au 31 dcembre 2005

BSPCE 18 750 18 750 18 750 12 750 31 500 (1 500) 30 000 (250) (18 750) 11 000 11 000

BSA 15 500 15 500 15 500 3 000 18 500 18 500 18 500

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Bons et options caduques en 2006 Bons et options exercs en 2006 Solde au 31 dcembre 2006 Bons et options caduques en 2007 Bons et options exercs en 2007 Solde au 31 dcembre 2007 Bons et options caduques en 2008 Bons octroys le 28 mars 2008 Solde au 31 dcembre 2008 Bons et options caduques en 2009 Bons octroys le 19 janvier 2009 Solde au 31 dcembre 2009

BSPCE (1 865) 9 135 (9 135)

BSA (15 500) 3 000 3 000 (3 000) 199 998 199 998 35 000 234 998

Options de souscription (4 050) (150) 44 050 (121,75) (238,75) 43 690 (400) 43 290 2 300 40 990

Chaque option de souscription daction donne droit la souscription de vingt actions crer, compte tenu de la division de la valeur nominale de laction par vingt intervenue le 29 mars 2006. Au 31 dcembre 2009, les 40 990 options de souscription daction en circulation donnaient droit la souscription de 819 800 actions ordinaires nouvelles de nominal 0,05 euro par action. Chaque BSA en circulation au 31 dcembre 2009 donne droit la souscription dune action ordinaire nouvelle de nominal 0,05 euro par action. Au 31 dcembre 2009, les BSA et options de souscription daction en circulation donnaient droit la souscription de 1 054 798 actions ordinaires nouvelles de nominal 0,05 euro par action Le 1er juillet 2003, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris lmission de 3 000 BSA2003 et 28 500 options de souscription ( Stock-Options2003 ). Les BSA2003 ont t octroys un membre actuel du Conseil de Surveillance de la Socit et les Stock-Options2003 attribues des salaris par le Comit de Direction le 1er juillet 2003. Suite la radiation (conscutive aux dparts de salaris) et lexercice de certaines Stock-Options2003, il restait, au 31 dcembre 2009, 22 290 Stock-Options2003 exerables reprsentant un total de 445 800 actions ordinaires. Suite lexpiration du dlai dexercice des BSA2003 le 1er juillet 2008, ceux-ci ont t annuls. Le 22 juillet 2004, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris lmission de 25 000 options de souscription dactions ( Stock-Options2004 ). Les Stock-Options2004 ont t attribues des salaris par le Comit de Direction le 13 juin 2005. Suite la radiation (conscutive aux dparts de salaris) de certaines Stock-Options2004, il restait, au 31 dcembre 2009, 18 700 Stock-Options2004 exerables reprsentant un total de 374 000 actions ordinaires. Le 26 juin 2007, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris la cration de 200 000 bons de souscription dactions donnant droit la souscription de 200 000 actions nouvelles ( BSA2007 ). 199 998 de ces BSA2007 ont t attribues des membres indpendants du Conseil de Surveillance et des membres du Comit scientifique par le Directoire le 25 mars 2008. Le 27 juin 2008, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris la cration de 240 000 bons de souscription dactions donnant droit la souscription de 240 000 actions nouvelles ( BSA2008 ). 35 000 de ces BSA2008 ont t attribues un membre indpendant du Conseil de Surveillance par le Directoire le 19 janvier 2009. Les oprations sur les actions gratuites au cours des priodes prsentes ont t les suivantes : Le 29 mars 2006, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris lmission de 800 000 actions gratuites ( Actions Gratuites2006 ). 751 000 de ces Actions Gratuites2006 ont t attribues des salaris par le Directoire le 24 avril 2006. Les Actions Gratuites2006 ont t acquises par le bnficiaire 100% compter du deuxime anniversaire de leur attribution, soit le 24 avril 2008. Suite au dpart de certains salaris, et lannulation Actions Gratuites2006 conformment au rglement du plan de ces actions gratuites, le solde des actions ordinaires cres lissue de la priode dacquisition sest lev 742 000. Une augmentation de capital correspondante a t constate par le Directoire le 30 avril 2008. Le 27 juin 2007, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris lmission de 1 300 000 actions gratuites nouvelles ( Actions Gratuites2007 ). 1 050 690 de ces Actions Gratuites2007 ont t attribues des salaris par le Directoire le 25 mars 2008. Suite au dpart dun salari, 6 800 Actions Gratuites2007 ont t reverses au plan en avril. 6 860 Actions Gratuites2007 ont t de nouveau attribus des salaris par le Directoire le 30 avril 2008. Le 26 mars 2010,
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le Directoire a constat lacquisition dfinitive de 1 043 140 actions gratuites sur les 1 050 690 actions gratuites attribues le 25 mars 2008, et a constat laugmentation de capital en rsultant. Le 26 juin 2008, lAssemble Gnrale Extraordinaire a dcid lannulation des 249 250 Actions Gratuites2007 non encore attribus et autoriser lmission de 250 000 actions gratuites nouvelles ( Actions Gratuites2008 ). 249 100 de ces Actions Gratuites2008 ont t attribues des salaris par le Directoire le 1er juillet 2008. Au 31 dcembre 2009, compte-tenu des annulations dactions gratuites conscutives aux dparts de salaris, il restait respectivement 1 050 000 et 249 100 Actions Gratuites2007 et Actions Gratuites2008 en circulation, soit un total de 1 299 100 actions gratuites acqurir par les bnficiaires 100% compter du deuxime anniversaire de leur attribution, soit respectivement le 25 mars et 30 avril 2010 pour les Actions Gratuites2007 et le 1er juillet 2010 pour les Actions Gratuites2008. Au 31 dcembre 2009, il restait par ailleurs 900 Actions Gratuites2008 attribuer. A la date denregistrement du Document de rfrence, il reste 255 960 actions acqurir par les bnficiaires, savoir 6 860 actions compter du 30 avril 2010 pour les Actions Gratuites2007 et 249 100 actions compter du 1er juillet 2010 pour les Actions Gratuites2008. Les Actions Gratuites2007 et les Actions Gratuites2008 sont soumises une priode dindisponibilit de respectivement deux ans et quatre ans pendant laquelle les actions ne seront pas cessibles lissue de leur acquisition dfinitive. Les mouvements sur les actions gratuites sanalysent comme suit : Actions gratuites 751 000 751 000 1 050 690 6 860 249 100 (16 550) (742 000) 1 299 100

Solde initial 23 septembre 1999 Actions gratuites octroyes le 24 avril 2006 Solde au 31 dcembre 2007 Actions gratuites octroyes le 25 mars 2008 Actions gratuites octroyes le 30 avril 2008 Actions gratuites octroyes le 1er juillet 2008 Actions gratuites caduques en 2008 Actions gratuites mises en 2008 Solde aux 31 dcembre 2008 et 2009

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Financements publics de dpenses de recherche et dveloppement

La Socit reoit des aides de lEtat franais, de lUnion europenne et des collectivits publiques locales franaises sous plusieurs formes :

Avances conditionnes remboursables sous certaines conditions, Subventions dinvestissement ou dexploitation, et Crdits dimpt recherche.

Les avances conditionnes et emprunts auprs des collectivits publiques font lobjet de plusieurs contrats ou avenants diffrents avec lAgence Nationale de Valorisation de la Recherche ( Anvar ), devenue Oso en 2006. Oso ayant act, en 2006, les fins des programmes lis aux financements publics conditionns ADI et EUREKA, ces avances ont toutes t reclasses en emprunts au 31 dcembre 2006 (voir Note 10). Le montant des subventions dexploitation et du crdit dimpt recherche prsents au compte de rsultat sur la ligne financements publics de dpenses de recherche sanalyse comme suit (en milliers deuros) :

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Exercice clos le 31 dcembre 2008 Subvention du Ministre de la recherche Subvention Allostem de la Commission Europenne Subvention Mugen de la Commission Europenne Subvention ANR (projet Humice) Subvention ANR (projet Picostim) Subvention Cancer immunotherapy Subvention Deminap Subvention ANR (projet ENH-NK) Subvention projet Platine (FUI / Lyon Biople) Subvention GR-CAV1 (Fonds de comptitivit des entreprises) Subvention projet Vivabio (Oseo ISI) Crdit dimpt recherche Financements publics de dpenses de recherche (51) (3) 176 8 195 416 93 142 4 498 5 474 2009 2 (3) 213 66 284 12 81 3 752 4 407

La Socit bnficie des dispositions des articles 244 quater B et 49 septies F du Code Gnral des Impts relatives au crdit dimpt recherche. Conformment aux principes dcrits en Note 2f, le crdit dimpt recherche est comptabilis au sein des produits oprationnels au cours de lanne laquelle se rattachent les dpenses de recherche ligibles. Le tableau suivant prsente lvolution de ce crdit dimpt au cours des trois derniers exercices (en milliers euros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Crdit d'impt recherche (CIR) 2007 Crdit d'impt recherche (CIR) 2008 Crdit d'impt recherche (CIR) 2009 Crdit d'impt recherche 98 4 400 4 498 20 3 732 3 752 2009

Depuis sa cration, la Socit reoit, en raison de son caractre innovant, un certain nombre daides ou subventions de lEtat ou des collectivits publiques destines financer son fonctionnement ou des recrutements spcifiques. A la diffrence des avances conditionnes :

la Socit a lassurance de se conforter aux conditions attaches ces subventions, ces subventions ne sont pas remboursables.

Ces subventions sont comptabilises dans le compte de rsultat sur lexercice de rattachement aux charges ou dpenses correspondantes.

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Cots de proprit intellectuelle

Les cots de proprit intellectuelle sanalysent comme suit (en milliers euros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Licences Options sur licences Autres frais sur brevets Cots de proprit intellectuelle (607) (73) (202) (882) 2009 (1 441) (54) (148) (1 643)

Pour lacquisition de droits de proprit intellectuelle auprs de tiers, et en dehors des acquisitions de brevets, la Socit conclut trois types diffrents daccords :

Les accords doption exclusive limite dans le temps, qui correspondent une priode dexclusivit pendant laquelle la Socit value lopportunit de prendre en licence les droits de proprit intellectuelle concerns, et en contrepartie de quoi elle verse gnralement une indemnit doption et prend en charge les frais de proprit intellectuelle passs ou prsents sur les droits sujets de loption. Les accords de licence exclusive, dont la dure varie en fonction des conditions contractuelles mais qui gnralement stend sur la dure de vie de la proprit intellectuelle sous-jacente, et en contrepartie de quoi la Socit prend en charge les frais de proprit intellectuelle passs ou prsents et verse notamment des cots daccs la technologie, des paiements dtapes en fonction de la ralisation de certains jalons, et, en cas de commercialisation des produits ou technologies faisant lobjet de la proprit intellectuelle licencie, des royalties sur vente. Des accords de collaboration et de licences exclusives, comprenant une partie de collaboration exclusive sur un programme de travail spcifique ou dans un domaine spcifique, dont la dure est limite dans le temps, et une partie de licence exclusive dont la dure varie en fonction des conditions contractuelles mais qui gnralement stend sur la dure de vie de la proprit intellectuelle sous-jacente. La Socit verse en contrepartie des ces accords des frais de recherche et dveloppement pour la partie de collaboration exclusive et, pour la partie licence exclusive, notamment des cots daccs la technologie, des frais de proprit intellectuelle, des paiements dtapes en fonction de la ralisation de certains jalons, et, en cas de commercialisation des produits ou technologies faisant lobjet de la proprit intellectuelle licencie, des royalties sur vente.

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Achats consomms de matires, produits et fournitures, autres achats et charges externes

Les achats consomms de matires, produits et fournitures comprennent principalement le cot dachat des produits et substances pharmaceutiques achets par la Socit des tiers et consomms au cours de lexercice. Les autres achats et charges externes sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Sous-traitance Honoraires de conseils scientifiques, mdicaux et rglementaires Locations, maintenance et charges dentretien Frais de dplacements et de congrs Honoraires non scientifiques Marketing, communication et relations publiques Tlcommunications Assurance Frais bancaires Autres Jetons de prsence Autres achats et charges externes (7 498) (480) (1183) (953) (902) (498) (88) (139) (21) (80) (105) (11 947) 2009 (6 566) (619) (1 024) (734) (451) (372) (109) (119) (24) 56 (98) (10 059)

La Socit sous-traite une part significative des tudes pr-cliniques (dveloppement pharmaceutique, tudes de tolrance et autres expriences modles, etc.) et cliniques (coordination des essais, cots des forfaits hospitaliers, etc.). Les cots correspondants sont enregistrs en sous-traitance. Les honoraires de conseils scientifiques, mdicaux et rglementaires se rapportent aux services de consultants auxquels la Socit fait appel pour ses activits de recherche et dveloppement. Jusquen dcembre 2008, la Socit tait locataire de ses principaux locaux (cf. Note 23). Elle encourait par ailleurs des cots externes de fourniture dutilits ainsi que pour lentretien de son laboratoire et de ses bureaux. Linvestissement dans le nouveau sige social est amorti compter du 1er janvier 2009. Les honoraires non scientifiques sont relatifs des prestations de conseil et dassistance aux activits de commercialisation et dadministration de la Socit, et incluent des honoraires juridiques, comptables et daudit et le support aux activits de dveloppement des affaires commerciales. Les services de marketing, communication et relations publiques sont pour partie externaliss. Ces services vont de la conception de site web lorganisation de confrences de presse. Pour les exercices clos le 31 dcembre 2008 et 2009, la rubrique Autres reflte essentiellement des cots de formation du personnel ainsi que les charges lies au personnel intrimaire employ par la Socit.

16)

Charges de personnel autres que les paiements en actions

Le Groupe employait 80 personnes au 31 dcembre 2009, contre 89 au 31 dcembre 2008.

151

17)

Paiements en actions

Les paiements en actions sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 ESOP 2004 Actions gratuites 2006 Actions gratuites 2007, y compris contributions sociales Actions gratuites 2008, y compris contributions sociales BSA 2007 Paiements en actions 14 469 929 100 62 1 574 2009 1 242 471 62 1 774

Les principales hypothses utilises pour la dtermination de la charge rsultant de paiements en actions par application du modle Black-Scholes de valorisation des options ont t les suivantes : Rendement en dividende : Volatilit : Taux dintrt sans risque : Antrieurement 2005 Nant 55% 3% 2005 Nant 60% 3%

Les prix dexercice, dure de vie estime et juste valeur des actions sous-jacentes la date dmission des options ont t utilises pour la valorisation de chaque catgorie de rmunrations en actions. La rotation moyenne pondre du personnel a t estime 1% et les probabilits suivantes dintroduction sur un march boursier ont t utilises pour chaque catgorie doptions lors de lmission : 20% pour les options mises en 2001 (BSA2001) et 2002 (BSPCE2001), 30% pour les options mises en 2003 (BSA2003 and ESOP2003), 50% pour les options mises en 2005 (ESOP2004), 75% pour les actions gratuites attribues en 2006 (Actions gratuites 2006).

Linformation dtaille sur le nombre doptions par catgories et les prix dexercice est prsente en Note 13. Les actions gratuites distribues en 2008 (AGA2007 et AGA2008) ont support des cotisations patronales supplmentaires payes par la Socit pour des montants respectifs de 198 et 32 milliers deuros. La Socit a dcid de modifier les conditions dacquisition des droits des actions gratuites 2007 et 2008, distribues en 2008. Durant la priode de douze mois se terminant le 31 dcembre 2009, les paiements en actions refltent notamment lacclration de la priode dacquisition des droits de ces actions. Il ny aura pas dautre charge pour les paiements en actions en relation avec les actions gratuites 2007 et 2008 dans les priodes comptables suivantes.

152

18)

Autres produits et autres charges

Les autres charges sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Impts et taxes Immobilisations mises au rebut Provision pour dprciation Autres charges (186) (75) (261) 2009 (185) (12) (62) (259)

19)

Produits et charges financiers, nets

Les produits / (charges) financiers sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Intrts sur emprunts et locations financement Gains / (pertes) de change Revenus et produits de cession d'actifs financiers y compris recyclage des rserves sur actifs financiers disponibles la vente cds Produits / (charges) financiers, nets (78) 42 1 190 1 154 2009 (334) 4 1 240 910

Les gains et pertes de change sont affrents la conversion du compte bancaire en dollars U.S. La Socit utilise ce compte pour rgler les factures libelles en dollars U.S. Les gains et pertes enregistrs sont des diffrences latentes. Les revenus et produits de cession dactifs financiers sont essentiellement constitus des plus-values de cession de valeurs mobilires de placement. Aucun intrt significatif na t reu. La Socit na pas vers dintrt significatif au cours des exercices prsents.

20)

Impts sur les bnfices

Selon la lgislation en vigueur, les Socits du Groupe disposent de dficits fiscaux indfiniment reportables pour un montant total cumul de 80 millions deuros au 31 dcembre 2009.

21)

Revenus des accords de collaboration et de recherche

Il sagt essentiellement des revenus lis aux accords signs avec novo Nordisk A/S. Les revenus 2009 lis aux accords signs avec Novo Nordisk A/S se composent des lments suivants : De financement de recherche et dveloppement li diffrentes collaborations, Dun paiement forfaitaire la signature de laccord, reu intgralement en 2006 mais dont la comptabilisation a t tale sur la dure initialement prvue pour la partie collaboration de laccord, soit trois ans (avril 2006 mars 2009, et Dun paiement dtape correspondant au franchissement avec succs dune tape dans le dveloppement dun projet (IPH 24), dbut 2009.

153

22)

Engagements hors bilan

Obligations au titre des contrats dachat de droits sur licences Les contrats dachat de droits sur licences signs par la Socit (i) mettent en gnral la charge de la Socit lintgralit des frais de dpt, dexamen et dextension de brevets, ainsi que ceux affrents leur protection et (ii) rendront la Socit redevable envers le propritaire des droits de paiements forfaitaires et de redevances en fonction du franchissement de certaines tapes. Les obligations chiffres en la matire sont gardes confidentielles pour des raisons commerciales. Obligations au titre des contrats doptions sur licences Les contrats doptions sur licences signs par la Socit (i) mettent en gnral la charge de la Socit lintgralit des frais de dpt, dexamen et dextension de brevets, ainsi que ceux affrents leur protection, (ii) requirent le versement dune somme forfaitaire en contrepartie de loption et (iii) rendront la Socit redevable envers le propritaire des droits, si elle dcide ultrieurement de lever les options correspondantes, de paiements forfaitaires et de redevances en fonction du franchissement de certaines tapes. Obligations au titre de la coproprit de droits de proprit intellectuelle La Socit a sign certains accords avec diffrents partenaires, qui dfinissent les rgles de coproprit et de souslicence de certains droits de proprit intellectuelle. Ces contrats mettent en gnral intgralement la charge de la Socit les frais de dpt, dexamen et dextension de brevets, ainsi que ceux affrents leur protection. Ces contrats mettent gnralement la charge de la Socit des paiements forfaitaires et des redevances en fonction du franchissement de certaines tapes, en rmunration de la licence consentie par le copropritaire sur la partie des droits qui lui appartient. Obligations au titre dun contrat long terme de fourniture et de production La Socit a sign en 2004 un contrat dapprovisionnement long terme avec la socit PCAS, un chimiste de spcialit, pour la fourniture dune des substances actives utilises par la Socit. Outre lobligation contractuelle dexclusivit lengagement dachats annuels minimaux, la Socit serait, sous certaines conditions, redevable dune indemnit de rupture 250 milliers deuros en cas darrt anticip du contrat. La Socit a sign en octobre 2007 un contrat de dveloppement et de production avec la socit SIGMA ALDRICH division SAFC PROLIGO, un chimiste de spcialit, pour la fourniture dune des substances actives utilises par la Socit. A lachvement de la dernire phase de dveloppement, si la Socit choisit de confier la fabrication du produit un tiers, elle sera redevable dune indemnit de rupture de 5,0 millions deuros diminue des sommes dj verses par celle-ci SAFC dans le cadre de ce contrat. Obligations relatives certains produits financiers La Socit a contract diffrents produits financiers dans le cadre de la gestion de sa trsorerie. Les chances de ces produits sont diverses, la plus lointaine tant fixe 18 mois aprs la date de signature. Les contrats signs avec les banques relativement ces produits financiers prvoient en gnral un partage entre les co-contractants des profits gnrs par ces investissements. Obligations au titre des contrats de location simple IPH Services SAS, filiale 100% de la Socit prend en location des locaux Lyon. Obligations au titre dautres contrats Ayant sous-trait plusieurs fonctions importantes, la Socit est amene conclure dans le cadre de ses oprations courantes des contrats de sous-traitance ou de dlgation court ou moyen terme avec diffrents tiers, en France et ltranger, qui comportent diverses obligations usuelles dans ces circonstances.

23)

Litiges

Innate Pharma a sign en janvier 2004 un contrat de licence exclusive avec la socit allemande Bioagency AG pour toutes les revendications de deux familles de brevets (licence sur la famille de composs dont est issu IPH 1201). La socit Bioagency AG prtend avoir rsili unilatralement ce contrat en aot 2009, rsiliation qui a t immdiatement conteste par Innate Pharma, celle-ci considrant le contrat de licence comme tant toujours en

154

vigueur. BioAgency a alors entam des poursuites contre Innate Pharma pour contrefaon. Le montant des dommages et intrts demands ce titre par Bioagency AG slve 2,0 millions deuros. Innate Pharma considre, dune part, que le contrat est toujours en vigueur et que, d'autre part, les poursuites en contrefaon sont infondes. Par ailleurs, Innate Pharma estime que le tribunal saisi par Bioagency est incomptent pour prononcer la rsiliation du contrat invoque par Bioagency. La Socit a son tour attaqu Bioagency AG considrant que celle-ci, par son action, avait russi obtenir des informations confidentielles sur les recherches de la Socit prjudiciables pour celle-ci. A ce titre, la Socit a galement intent une action en justice et rclam 6.0 millions deuros de dommages et intrts Bioagency AG. Ce litige a t port devant la justice par les deux parties. Compte-tenu des dlais observs dans la rsolution de ce type de litige, de la contestation effectue par la Socit qui considre avec ses conseils que sa position est fonde et lincertitude inhrente la rsolution de ce type de litige, la Socit considre quil sagt dun passif ventuel qui na pas fait lobjet dune provision dans les comptes.

24)

Relations avec les parties lies

Membres du Directoire et du Comit excutif Les rmunrations prsentes ci-aprs, octroyes aux six membres du comit excutif de la Socit, ont t comptabilises en charges au cours des exercices prsents (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Salaires et autres avantages court terme Cotisations de retraite complmentaire Paiements en actions Rmunration des membres du comit excutif 1 058 11 1 161 2 230 2009 1 000 10 1 250 2 260

Les montants pays au titre des salaires et autres avantages court terme correspondent aux montants effectivement verss durant lanne calendaire laquelle ils se rapportent. Les modalits dvaluation de lavantage relatif des paiements fonds sur des actions sont prsentes en Note 18. Membres du Conseil de Surveillance La Socit a comptabilise une provision de 98 milliers deuros pour les jetons de prsence relatifs lexercice 2009 qui devraient tre verss courant 2010. Une dpense de 62 milliers deuros a t comptabilise 2009 au titre du paiement en actions li aux BSA distribus aux membres du Conseil de Surveillance. Novo Nordisk A/S est membre du Conseil de Surveillance. Le 28 mars 2006, la Socit a sign un accord stratgique de collaboration et de licence avec cette socit. Cet accord, mutuellement exclusif, concerne le dveloppement de produits ciblant lune des plate-formes de la Socit, savoir la pharmacologie des cellules Natural Killers ( NK ). Cet accord comprend des droits et obligations pour les deux parties. Il sest termin au 28 mars 2009. Le 6 octobre 2008, la Socit et Novo Nordisk A/S ont sign un contrat en vertu duquel la Socit a (i) acquis les droits de Novo Nordisk A/S sur lun des produits issus de la collaboration entre les deux socits, le candidatmdicament IPH 2101, et (ii) a cd Novo Nordisk A/S ses droits sur un autre produit de la collaboration, le candidat-mdicament IPH 2301. En vertu des dispositions contractuelles, la Socit versera des paiements dtapes ainsi que des royalties sur vente de IPH 2101. En 2009, la Socit a sign divers contrats de courte dure avec Novo Nordisk /AS portant sur des collaborations cibles sur des produits issus de la collaboration. En vertu des diffrents contrats, la Socit a reu des revenus dcrits en Note 22 ci-dessus. Aux 31 dcembre 2009, la crance vis--vis de Novo Nordisk A/S slevait 0,6 million deuros.
155

Filiales La Socit est lie ses filiales par des contrats de gestion des relations intra-groupe. Ces relations sont ralises des conditions standards. Divers Au 31 dcembre 2009, la Socit na pas observ de lien de direction et/ou capitalistique entre les principaux fournisseurs utiliss en 2009 et les membres de son Conseil de Surveillance, de son Directoire et de son Comit Excutif.

25)

Rsultat par action

Rsultat de base Le rsultat de base par action est calcul en divisant le bnfice net revenant aux actionnaires de la Socit par le nombre moyen pondr dactions ordinaires en circulation au cours de lexercice. Exercice clos le 31 dcembre 2008 Rsultat de lexercice Nombre moyen pondr dactions ordinaires en circulation (en milliers) Rsultat de base par action ( par action) Rsultat dilu Le rsultat dilu par action est calcul en augmentant le nombre moyen pondr dactions en circulation du nombre dactions qui rsulterait de la conversion de toutes les actions ordinaires ayant un effet potentiellement dilutif. Aux 31 dcembre 2008 et 2009, compte-tenu des pertes nettes, les bons de souscription dactions, les options de souscription dactions et les actions gratuites attribues mais non encore acquises nont pas deffet dilutif. Exercice clos le 31 dcembre 2008 Rsultat de lexercice Nombre moyen pondr dactions ordinaires en circulation (en milliers) Ajustement pour effet dilutif des bons et options de souscription dactions Rsultat dilu par action ( par action) (11 862) 25 665 (0,46) 2009 (14 626) 26 299 (0,56) (11 862) 25 665 (0,46) 2009 (14 626) 26 299 (0,56)

26) Nant.

Evnements postrieurs la clture

156

27)

Compte de rsultat par fonction

Le compte de rsultat par fonction se prsente comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Revenus des accords de collaboration et de licence Financements publics de dpenses de recherche Autres revenus Produits oprationnels Dpenses de recherche et dveloppement Frais gnraux Charges oprationnelles nettes Rsultat oprationnel Produits / (charges) financiers, nets Rsultat de l'exercice 7 364 5 474 86 12 924 (20 897) (5 043) (25 940) (13 016) 1 154 (11 862) 2009 3 243 4 407 65 7 716 (18 032) (5 219) (23 251) (15 535) 910 (14 626)

157

20.2

RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES CONSOLIDES 2009

En excution de la mission qui nous a t confie par votre Assemble Gnrale, nous vous prsentons notre rapport relatif l'exercice clos le 31 dcembre 2009, sur : le contrle des comptes consolids de la socit INNATE PHARMA, tels qu'ils sont joints au prsent rapport, la justification de nos apprciations, la vrification spcifique prvue par la loi.

Les comptes consolids ont t arrts par le Directoire. Il nous appartient, sur la base de notre audit, d'exprimer une opinion sur ces comptes. 1. Opinion sur les comptes consolids

Nous avons effectu notre audit selon les normes dexercice professionnel applicables en France ; ces normes requirent la mise en uvre de diligences permettant d'obtenir l'assurance raisonnable que les comptes consolids ne comportent pas d'anomalies significatives. Un audit consiste vrifier, par sondages ou au moyen dautres mthodes de slection, les lments justifiant des montants et informations figurant dans les comptes consolids. Il consiste galement apprcier les principes comptables suivis, les estimations significatives retenues et la prsentation d'ensemble des comptes. Nous estimons que les lments que nous avons collects sont suffisants et appropris pour fonder notre opinion. Nous certifions que les comptes consolids de lexercice sont, au regard du rfrentiel IFRS tel quadopt dans lUnion europenne, rguliers et sincres et donnent une image fidle du patrimoine, de la situation financire ainsi que du rsultat de lensemble constitu par les personnes et entits comprises dans la consolidation. Sans remettre en cause lopinion exprime ci-dessus, nous attirons votre attention sur le changement de mthode comptable intervenu compter du 1er janvier 2009, rsultant de la comptabilisation en charges des produits utiliss dans le cadre des activits de recherche et dveloppement suite lamendement de la norme IAS 38 Immobilisations incorporelles selon les modalits exposes dans la note 2c de lannexe aux comptes consolids. 2. Justification des apprciations

En application des dispositions de l'article L. 823-9 du Code de Commerce relatives la justification de nos apprciations, nous portons votre connaissance les lments suivants : Changement comptable La note 2c de lannexe aux comptes consolids expose le changement de mthode comptable intervenu au cours de lexercice suite lapplication de lamendement de la norme IAS 38 Immobilisations incorporelles relatif la comptabilisation en charges des produits utiliss dans le cadre des activits de recherche et dveloppement. Conformment la norme IAS 8, linformation comparative relative lexercice 2008, prsente dans les comptes consolids, a t retraite pour prendre en considration de manire rtrospective lapplication de cet amendement. En consquence, linformation comparative diffre des comptes consolids publis au titre de lexercice 2008. Dans le cadre de notre apprciation des principes comptables suivis par votre socit, nous avons examin le correct retraitement des comptes de lexercice 2008 et linformation donne ce titre dans la note 2c de lannexe aux comptes consolids. Principes comptables La note 2e de lannexe expose le traitement comptable appliqu aux immobilisations incorporelles et aux frais de recherche et dveloppement engags par votre socit. La note 2n expose les rgles et mthodes comptables relatives au chiffre daffaires et notamment aux revenus gnrs par les accords de licence et les prestations de recherche et dveloppement.

158

La note 2o expose le traitement des rmunrations en actions octroyes aux employs et aux personnes physiques fournisseurs de services. Dans le cadre de notre apprciation des principes comptables suivis par votre socit, nous avons vrifi le caractre appropri des mthodes comptables vises ci-dessus et des informations fournies dans les notes de lannexe aux comptes consolids et nous nous sommes assurs de leur correcte application. Estimations comptables La note 2v de lannexe mentionne que la direction procde lestimation de lavancement des travaux de recherche et dveloppement lors de la comptabilisation des charges de sous-traitance concernes. Nos travaux ont consist apprcier les donnes et hypothses utilises et vrifier lexactitude arithmtique des calculs effectus par votre socit pour dterminer le degr davancement et lappliquer au cot total du contrat. La note 2v de lannexe mentionne que la direction procde lvaluation de la juste valeur des bons et options de souscription dactions ainsi que des actions gratuites octroys des employs ou des prestataires de services sur la base de modles actuariels qui requirent lutilisation de certaines hypothses de calcul. Nos travaux ont consist apprcier le caractre raisonnable des donnes et hypothses sur lesquelles se fondent ces estimations, et vrifier lexactitude arithmtique des calculs effectus par votre socit. La note 23 de lannexe mentionne le litige existant avec la socit Bioagency AG. Nous nous sommes assurs que la socit a donn les informations appropries sur les risques inhrents ce litige sur la base des informations disponibles la date darrt des comptes. Les apprciations ainsi portes sinscrivent dans le cadre de notre dmarche daudit des comptes consolids, pris dans leur ensemble, et ont donc contribu la formation de notre opinion exprime dans la premire partie de ce rapport. 3. Vrification spcifique

Nous avons galement procd, conformment aux normes dexercice professionnel applicables en France, la vrification spcifique prvue par la loi des informations donnes dans le rapport sur la gestion du groupe. Nous n'avons pas d'observation formuler sur leur sincrit et leur concordance avec les comptes consolids.

Fait Marseille, le 20 avril 2010

Les Commissaires aux Comptes

AUDIT CONSEIL EXPERTISE, SA Membre de PKF INTERNATIONAL Guy CASTINEL

PRICEWATERHOUSECOOPERS AUDIT Franois CALLENS

159

20.3

COMPTES SOCIAUX ANNUELS AU 31 DCEMBRE 2009 NORMES FRANAISES

Bilan (en milliers deuros) Au 31 dcembre 2008 2009

Note Actif Actif immobilis Immobilisations incorporelles Constructions Installations techniques, matriel et outillage Autres immobilisations corporelles Avances et acomptes Immobilisations financires Total actif immobilis Actif circulant Clients et comptes rattachs Autres crances Valeurs mobilires de placement Disponibilits Total actif circulant Comptes de rgularisation Charges constates davance Total comptes de rgularisation Total de lactif

3 4 4 4 5

45 376 201 64 445 1 132

76 254 258 426 1014

6 7 8 8

84 15 380 31 239 1 274 47 977

683 6 786 47 493 1 344 56 307

4 388 4 388 53 497

3 596 3 596 60 917

160

Bilan (en milliers deuros) Au 31 dcembre 2008

Note Passif Capitaux propres Capital Prime dmission Autres rserves Report nouveau Rsultat de lexercice Provisions rglementes Total capitaux propres Provisions pour risques et charges Provisions pour risques et charges Pensions et obligations similaires Total provisions pour risques et charges Dettes Emprunts et dettes Dettes fournisseurs et comptes rattachs Dettes fiscales et sociales Autres dettes Produits constats davance Total des dettes Total du passif

2009

10 10

12

1 296 80 062 65 (32 651) (8 562) 120 40 330

1 832 102 643 65 (41 213) (13 329) 75 50 073

12 12

1 025 241 1 265

173 268 441

13

14

2 186 6 476 1 444 286 1 510 11 902 53 497

2 466 5 945 1 602 180 210 10 403 60 917

161

Compte de rsultat (en milliers deuros) Exercice clos le 31 dcembre 2008 2009 7 550 1 026 194 32 8 802 (2 293) (12 617) (203) (4 128) (2 192) (308) (1 035) (182) (22 957) (14 155) 19 1 079 (13 076) 20 21 17 4 498 (8 562) 3 688 475 956 56 5 176 (2 110) (14 042) (185) (4 301) (1 998) (318) (62) (103) (23 120) (17 944) 738 (17 206) 132 3 746 (13 329)

Note Chiffre daffaires Subventions dexploitation Reprises sur amortissements, provisions, transfert de charges Autres revenus Total des produits dexploitation Achats de matires premires et autres approvisionnements Autres achats et charges externes Impts taxes et versements assimils Salaires et traitements Charges sociales Dotations aux amortissements et provisions sur immobilisations Dotations aux provisions pour risques et charges Autres charges Total des charges dexploitation Rsultat dexploitation Produits / (charges) financiers, nets Rsultat courant avant impt Produits / (charges) exceptionnels, nets Crdit dimpt recherche Rsultat de lexercice 14 11 12

15 16 17 17 18 12

162

Tableau des flux de trsorerie (en milliers deuros) Exercice clos le 31 dcembre 2008 2009 (13 329) (51) (86) 6 941 (4) (6 529)

Note Flux de trsorerie lis lactivit Rsultat net comptable (8 562) Elimination des charges et produits sans incidence sur la trsorerie ou non lis lactivit : Amortissements et provisions 1 343 (Plus) / moins values sur cession et mises au rebut dactifs 11 Variation du besoin en fonds de roulement li lactivit (9 000) (Gains) / pertes de change sur compte bancaire en USD (21) Flux de trsorerie gnr par lactivit (16 230) Flux de trsorerie lis aux oprations dinvestissement Acquisitions dimmobilisations Flux de trsorerie lis aux oprations dinvestissement Flux de trsorerie lis aux oprations de financement Produit net de lmission dactions Encaissements provenant de nouveaux emprunts Remboursements demprunts Apport en compte courant aux filiales Rachat dactions propres Flux de trsorerie lis aux oprations de financement Gains / (pertes) de change sur la trsorerie Variation de la trsorerie Trsorerie louverture Trsorerie la clture Dont : Disponibilits Valeurs mobilires de placement Total de la trsorerie la clture (800) (800)

(22) (22)

10

73 (622) (549) 21 (17 558) 50 070 32 512

23 117 1 200 (920) (231) (294) 22 872 4 16 325 32 512 48 837

1 274 31 239 32 512

1 344 47 493 48 837

163

Tableau de variation des capitaux propres (en milliers deuros)


Rserves Rsultat Nombre Capital Prime et report Autres de dactions social dmission nouveau rserves lexercice 25 170 742 25 912 10 725 1 259 37 1 296 536 80 122 (50) 2 (12) 80 062 22 581 (25 028) (7 623) (32 651) (8 562) 40 13 12 65 (7 623) 7 623 (8 562) (8 562) 8 562 (13 329) Provisions rglementes 150 (30) 120 (45) 75 Total capitaux propres 48 920 (8 562) 2 (30) 40 330 (13 329) 23 117 (45) 50 073

Note Solde au 31 dcembre 2007 Affectation du rsultat 2007 Rsultat de l'exercice 2008 Acquisition dfinitive des AGA 2006 Attribution des BSA 2007, mars 2008 Attribution des AGA 2007, mars et avril 2008, et attribution des AGA 2008, juillet 2008 Dotation nette aux amortissements drogatoires Solde au 31 dcembre 2008 Affectation du rsultat 2008 Rsultat de l'exercice 2009 Attribution des BSA 2008, janvier 2009 Augmentation de capital, dcembre 2009 Dotation nette aux amortissements drogatoires Solde au 31 dcembre 2009

36 637

1 832

102 643

(41 213)

65

(13 329)

164

Notes aux tats financiers 1) Faits caractristiques de lexercice

Les circonstances qui affectent la comparabilit des exercices prsents sont essentiellement celles dcrites cidessous. 2) Principes comptables

a) Base de prparation Les comptes de lexercice ont t labors et prsents conformment aux rgles comptables en vigueur en France dans le respect du principe de prudence et dindpendance des exercices et en prsumant la continuit dexploitation. La mthode de base retenue pour lvaluation des lments inscrits en comptabilit est la mthode des cots historiques. Les conventions comptables ont t appliques en conformit avec les dispositions du code de commerce, du dcret comptable du 29 novembre 1983, ainsi que des Rglements du CRC n 2000-06, n 2004-06 et n 2002-10 relatifs la rcriture du plan comptable gnral 2005. b) Changements de rglementation et de mthodes comptables Aucun changement de rglementation ni de mthode comptable nest intervenu au cours de lexercice clos le 31 dcembre 2009. b1) Traitement des immobilisations incorporelles En application de la rglementation comptable sur les actifs, une immobilisation incorporelle est comptabilise si, et seulement si : il est probable que les avantages conomiques futurs attribuables lactif iront la Socit ; et le cot de cet actif peut tre valu de faon fiable.

Pour apprcier le degr de certitude attach aux flux davantages conomiques futurs attribuables lutilisation de lactif, la direction exerce son jugement sur la base des indications disponibles lors de la comptabilisation initiale de cet actif. En accord avec cette rglementation, les dpenses de proprit intellectuelle sont comptabilises en charges en raison de la difficult dvaluer avec fiabilit le cot de ces dpenses au moment de la signature du contrat. b2) Traitement des produits consomms La Socit a dtermin que la rglementation comptable franaise sur les actifs, qui a align la dfinition des stocks sur celle de la norme IAS 2, selon laquelle ne peuvent tre inscrits dans cette rubrique que les lments destins tre vendus en ltat ou lissue dun processus de production, exclut que soient qualifis de stocks les produits quelle consomme dans le cadre de ses activits de recherche et dveloppement. Toutefois, la part de ces lments non consomme la clture de lexercice doit tre inscrite en charges constates davance, en application du Plan Comptable Gnral. c) Immobilisations corporelles Les immobilisations corporelles sont values leur cot dacquisition. Les rnovations et les amnagements majeurs sont immobiliss, les frais de rparation, de maintenance et les cots des autres travaux de rnovation sont comptabiliss en charges au fur et mesure des dpenses. c1) Amortissement conomique pour dprciation Les immobilisations corporelles sont amorties selon la mthode linaire sur la dure dutilisation estime des biens. Les agencements de biens lous sont amortis sur la dure la plus courte de leur dure dutilisation propre ou de la dure du contrat de location. Les dures damortissement retenues sont les suivantes :

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Agencements et amnagements des constructions Installations techniques, matriel et outillage Matriel et mobilier de bureau Matriel informatique c2) Amortissement drogatoire

10 ans 5 ans 5 ans 3 ans

Un amortissement fiscal est constat sur le matriel et outillage affect la recherche. Pour les investissements raliss ce titre entre le 1er janvier 2004 et le 31 dcembre 2009, la Socit a opt pour lapplication du coefficient dgressif major. En application de la rglementation comptable franaise, lavantage fiscal correspondant lexcdent de lamortissement fiscal sur lamortissement conomique est port au passif au compte amortissement drogatoire, qui est prsent au bilan dans les capitaux propres en Provisions rglementes . d) Immobilisations incorporelles Une immobilisation incorporelle est comptabilise si, et seulement si : il est probable que les avantages conomiques futurs attribuables lactif iront la Socit ; et le cot de cet actif peut tre valu de faon fiable.

Pour apprcier le degr de certitude attach aux flux davantages conomiques futurs attribuables lutilisation de lactif, la direction exerce son jugement sur la base des indications disponibles lors de la comptabilisation initiale de cet actif. d1) Frais de recherche et de dveloppement En application de larticle 2-6 du Rglement CRC n 2004-06, les travaux de recherche sont comptabiliss en charges de la priode au cours de laquelle ils sont engags. Cette mthode est conforme au traitement comptable adopt par la Socit antrieurement au changement de rglementation. La Socit sous-traite lessentiel de ses activits de recherche et dveloppement des partenaires externes. Ces dpenses sont comptabilises en fonction de lavancement des travaux. Le degr davancement est dtermin sur la base des informations communiques par les partenaires externes, corrobores par des analyses internes. La dtermination du degr davancement ncessite de recourir des estimations. d2) Autres immobilisations incorporelles Les brevets, concessions et autres valeurs incorporelles immobilises sont valus leur cot dacquisition, lexclusion des frais engags pour leur acquisition. Ces lments sont amortis sur la dure de leur utilisation par la Socit, selon les coefficients annuels suivants : Brevets Logiciels e) Disponibilits et placements Les disponibilits comprennent les espces et toutes les valeurs qui, en raison de leur nature, sont immdiatement convertibles en espces pour leur montant nominal. Les valeurs mobilires de placement dtenues par la Socit sont des titres non reprsentatifs dune quote-part de capital, dont lachat constitue un placement de trsorerie transitoire ou permanent, non spculatif. Lobjectif de la Socit est dobtenir une rentabilit minimale mesure en gnral en rfrence lEONIA, par la perception dun revenu (dividendes ou intrts) et/ou par la ralisation dune plus-value lors de la revente. La Socit compare lors de chaque clture le cot dacquisition des valeurs mobilires de placement leur valeur dinventaire, cette dernire tant pour les SICAV et fonds communs de placement montaires leur valeur liquidative, pour chaque ligne de titres. 20% 50%

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Seules les moins-values latentes affectent le rsultat de lexercice. Elles font lobjet dune provision pour dprciation. Les plus-values latentes ne sont pas comptabilises mais sont nanmoins soumises limpt sur les bnfices. f) Impt sur les bnfices et crdit dimpt recherche Limpt sur les bnfices est comptabilis selon la mthode de limpt exigible. Dans cette mthode, la charge dimpt de lexercice est le montant d lEtat, le produit dimpt de lexercice est le crdit dimpt octroy par lEtat au titre de lexercice, et il nest pas tenu compte de limpt diffr rsultant des effets futurs des diffrences temporaires et dficits fiscaux reportables. Des crdits dimpt recherche sont octroys aux entreprises par lEtat franais afin de les inciter raliser des recherches dordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient de dpenses remplissant les critres requis (dpenses de recherche localises en France ou, depuis le 1er janvier 2005, au sein de la Communaut Europenne ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace Economique Europen et ayant conclu avec la France une convention fiscale contenant une clause dassistance administrative) reoivent un crdit dimpt qui peut tre utilis pour le paiement de limpt sur les bnfices d au titre de lexercice de ralisation des dpenses et des trois exercices suivants. La fraction non utilise lexpiration de cette priode est rembourse. La Socit bnficie du crdit dimpt recherche depuis son premier exercice fiscal. g) Avances conditionnes et autres formes daides publiques La Socit bnficie dun certain nombre daides publiques, sous forme de subventions ou davances conditionnes. Les subventions publiques sont inscrites lactif lorsquil existe une assurance raisonnable que : la Socit se conformera aux conditions attaches aux subventions ; et les subventions seront reues.

Les avances reues de lEtat comportent gnralement une part dont le remboursement est obligatoire, classe en emprunts, et une part remboursable en cas de succs technique ou commercial, classe en avances conditionnes. Les avances conditionnes sont prsentes au bilan dans la rubrique Autres fonds propres . Une subvention publique recevoir soit en compensation de charges ou de pertes dj encourues, soit titre de soutien financier immdiat la Socit sans cots futurs lis, est comptabilise en produits de lexercice au cours duquel la crance devient acquise. Les subventions dinvestissement sont comptabilises dans le rsultat exceptionnel de lexercice doctroi. h) Provisions Des provisions sont comptabilises lorsque la Socit a une obligation actuelle, juridique ou implicite, rsultant dvnements passs, quil est probable que le versement davantages conomiques sera ncessaire pour rgler cette obligation et quune estimation fiable du montant de lobligation peut tre effectue. Lorsque la Socit sattend ce quune provision soit rembourse, par exemple dans le cadre dun contrat dassurance, le remboursement est constat comme un actif distinct uniquement lorsquil est virtuellement certain. i) Reconnaissance du chiffre daffaires A ce jour, le chiffre daffaires de la Socit correspond principalement aux revenus gnrs par les accords de licence et aux projets de recherche et dveloppement conclus avec les socits pharmaceutiques. Ces contrats incluent gnralement diverses composantes, telles que des montants facturables la signature et des montants facturables lors du franchissement de certains objectifs de dveloppement prdfinis, des paiements forfaitaires de financement de frais de recherche et dveloppement et lattribution de redevances sur les ventes futures de produits. Les montants facturables au titre de la signature du contrat, qui rmunrent un accs la technologie, sont immdiatement enregistrs en chiffre daffaires lors de la prise deffet du contrat. Les montants facturables lors du franchissement de certains objectifs de dveloppement prdfinis sont enregistrs en chiffre daffaires lors de latteinte effective de ces objectifs. Les revenus lis au financement de frais de recherche et dveloppement sont initialement comptabiliss en produits constats davance et tals sur la dure estime de limplication de la Socit dans les dveloppements futurs, laquelle fait lobjet de rvisions priodiques. Les montants reus avant que les critres de reconnaissance du chiffre daffaires dcrits ci-avant ne soient remplis, sont comptabiliss en produits constats davance.

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Lorsque les paiements reus sont soumis une condition rsolutoire, le chiffre daffaires est comptabilis et une provision pour risques est constitue hauteur du chiffre daffaires dgag. Une provision pour dprciation est comptabilise lorsque la recouvrabilit des montants facturs savre incertaine. Le chiffre daffaire se compose galement de la refacturation intra-groupe des diffrentes conventions rgissant les relations du Groupe, ainsi que la refctauration de certains frais.

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3)

Immobilisations incorporelles

Les variations des immobilisations incorporelles sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Logiciels Exercice clos le 31 dcembre 2008 Solde net louverture Acquisitions Amortissements et provisions Solde net la clture Exercice clos le 31 dcembre 2009 Solde net louverture Acquisitions Amortissements et provisions Solde net la clture 24 82 (46) 60 21 (5) 16 45 82 (51) 76 23 43 (42) 24 27 (6) 21 50 43 (48) 45 Brevets Total

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4)

Immobilisations corporelles

Les variations des postes constructions et installations techniques, matriel et outillage sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Installations Autres techniques, matriel immobilisations Constructions et outillage corporelles Exercice clos le 31 dcembre 2008 Solde net louverture Acquisitions Cessions Amortissements Solde net la clture Exercice clos le 31 dcembre 2009 Solde net louverture Acquisitions Cessions Amortissements Solde net la clture 5) Immobilisations financires 376 90 (66) (141) 259 201 133 (2) (80) 252 576 223 (68) (221) 512 34 (34) 415 140 (18) (160) 376 103 159 (13) (48) 201 552 298 (248) (26) 576

Total

Au 31 dcembre 2009, la Socit dtenait 100% des titres de deux filiales : IPH Services SAS, socit de droit franais, et Innate Pharma, Inc., socit de droit amricain, dont le rle initial est la reprsentation des intrts de la Socit aux Etats-Unis. Le montant des immobilisations financires au 31 dcembre 2009 comprenait essentiellement la valeur des titres de ces filiales ainsi que la valeur du compte courant de la Socit dans sa filiale amricaine. 6) Clients et comptes rattachs Au 31 dcembre En milliers deuros Clients part court terme Clients part long terme Total Clients et comptes rattachs 2008 84 84 2009 683 683

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7)

Autres crances

Les autres crances sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Autres crances part court terme Autres crances part long terme Total des autres crances 14 026 1 354 15 380 2009 5 532 1 254 6 786

Les autres crances part court terme sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Avances et acomptes verss aux fournisseurs Crdit de TVA TVA dductible Crdit dimpt recherche (CIR) 2004 Crdit dimpt recherche (CIR) 2005 Crdit dimpt recherche (CIR) 2007 Crdit dimpt recherche (CIR) 2008 Crdit dimpt recherche (CIR) 2009 Subventions et aides publiques Refinancement recevoir en vertu de contrats de locationfinancement mobilires et immobilires Avance preneur Sogebail Autres crances Autres crances part court terme 158 431 506 946 5 048 4 400 708 1 695 94 39 14 026 2009 299 471 553 3 726 353 100 30 5 532

La Socit a fait parvenir dbut 2010 une demande de remboursement immdiat de son crdit dimpt recherche au titre de 2009, et a class la crance associe court terme. Les autres crances part long terme sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Crdit dimpt recherche (CIR) 2005 Crdit dimpt recherche (CIR) 2007 Avance-preneur SOGEBAIL Autres crances part long terme . 8) Disponibilits et valeurs mobilires de placement 1 354 1 354 2009 1 254 1 254

Les comptes bancaires courants concernent les comptes en euros et dollars U.S. ouverts auprs de la Socit Gnrale et du Crdit Lyonnais. Les titres de placement sont essentiellement composs de parts dOPCVM acquises auprs de la Socit Gnrale et du Crdit Lyonnais ainsi que de certificats de dpt terme. Le montant total des plus-values latentes relatives ces produits financiers, soit 907 milliers deuros au 31 dcembre 2008 et 157 milliers deuros au 31 dcembre 2009, a fait lobjet dune rintgration fiscale.

171

9)

Charges constates davance

Les charges constates davance sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Produits approvisionns et non encore consomms par les activits de recherche Autres charges constates davance Total des charges constates davance 2009

3 574 814 4 388

3 102 494 3 596

Comme indiqu en Note 2 b2, la socit a dtermin que la nouvelle rglementation comptable franaise sur les actifs, applicable compter du 1er janvier 2005, exclut que soient qualifis de stocks les produits quelle consomme dans le cadre de ses activits de recherche. La part de ces lments non consomme la clture de lexercice est dsormais inscrite en charges constates davance. Au 31 dcembre 2009, les produits approvisionns et non encore consomms par les activits de recherche taient constitues hauteur de 2 129 milliers deuros des produits pharmaceutiques acquis en octobre 2008 dans le cadre de la reprise par le Socit des droits exclusifs sur un candidat-mdicament auparavant licenci de manire exclusive son partenaire Novo Nordisk A/S.

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10)

Capital

La dcomposition du capital social aux 31 dcembre 2008 et 2009 sanalyse comme suit (nombre dactions de valeur nominale 0,05 euro, en milliers) : Au 31 dcembre 2008 Actions ordinaires Total 25 912 25 912 2009 36 637 36 637

Les oprations sur le capital au cours des priodes prsentes ont t les suivantes : Le 15 janvier 2007, suite lexercice de diffrents bons de souscription dactions, bons de crateurs dentreprises et options de souscription dactions en novembre et dcembre 2006, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 11 705 euros, portant le capital social 1 249 139,20 euros au 31 dcembre 2006. Le 22 janvier 2008, suite lexercice doptions de souscription dactions en juillet et dcembre 2007, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 238,75 euros, portant le capital social 1 258 512,95 euros au 31 dcembre 2007. Le 30 avril 2008, suite lattribution dfinitive dactions gratuites distribues en 2006, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 37 100 euros, portant le capital social 1 295 612,95 euros au 31 dcembre 2008. Le 8 janvier 2010, suite lutilisation des dlgations consenties par les rsolutions numros 18 et 19 votes par les actionnaires le 23 juin 2009, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 536 226,75 euros, portant le capital social 1 831 839,70 euros. Le 26 mars 2010, suite lattribution dfinitive dactions gratuites distribues le 25 mars 2006, le Directoire a constat une augmentation de capital dun montant de 52 157 euros, portant le capital social 1 883 996,70 euros au 26 mars 2010.

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Les mouvements sur les bons et options de souscription dactions sanalysent comme suit : Options de souscription 28 500 28 500 (5 250) 23 250 25 000 48 250 (4 050) (150) 44 050 (121,75) (238,75) 43 690 (400) 43 290 2 300 40 990

BSPCE Solde initial 23 septembre 1999 Bons mis le 28 avril 2000 Solde au 31 dcembre 2000 Bons mis le 22 dcembre 2001 Solde au 31 dcembre 2001 Bons mis le 15 mai 2002 Solde au 31 dcembre 2002 Bons et options mis le 3 juillet 2003 Bons et options annuls en 2003 Solde au 31 dcembre 2003 Bons et options annuls en 2004 Bons et options exercs en 2004 Solde au 31 dcembre 2004 Options mises le 13 juin 2005 Solde au 31 dcembre 2005 Bons et options annuls en 2006 Bons et options exercs en 2006 Solde au 31 dcembre 2006 Bons et options annuls en 2007 Bons et options exercs en 2007 Solde au 31 dcembre 2007 Bons et options annuls en 2008 Bons mis le 28 mars 2008 Solde au 31 dcembre 2008 Bons et options annuls en 2009 Bons mis le 19 janvier 2009 Solde au 31 dcembre 2009 18 750 18 750 18 750 12 750 31 500 (1 500) 30 000 (250) (18 750) 11 000 11 000 (1 865) 9 135 (9 135)

BSA 15 500 15 500 15 500 3 000 18 500 18 500 18 500 (15 500) 3 000 3 000 (3 000) 199 998 199 998 35 000 234 998

Chaque option de souscription daction donne droit la souscription de vingt actions crer, compte tenu de la division de la valeur nominale de laction par vingt intervenue le 29 mars 2006. Au 31 dcembre 2009, les 40 990 options de souscription daction en circulation donnaient droit la souscription de 819 800 actions ordinaires nouvelles de nominal 0,05 euro par action. Chaque BSA en circulation au 31 dcembre 2009 donne droit la souscription dune action ordinaire nouvelle de nominal 0,05 euro par action. Au 31 dcembre 2009, les BSA et options de souscription daction en circulation donnaient droit la souscription de 1 054 798 actions ordinaires nouvelles de nominal 0,05 euro par action Le 1er juillet 2003, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris lmission de 3 000 BSA2003 et 28 500 options de souscription ( Stock-Options2003 ). Les BSA2003 ont t octroys un membre actuel du Conseil de Surveillance de la Socit et les Stock-Options2003 attribues des salaris par le Comit de Direction le 1er juillet 2003. Suite la radiation (conscutive aux dparts de salaris) et lexercice de certaines Stock-Options2003, il restait, au 31 dcembre 2009, 22 290 Stock-Options2003 exerables reprsentant un total de 445 800 actions ordinaires. Suite lexpiration du dlai dexercice des BSA2003 le 1er juillet 2008, ceux-ci ont t annuls. Le 22 juillet 2004, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris lmission de 25 000 options de souscription dactions ( Stock-Options2004 ). Les Stock-Options2004 ont t attribues des salaris par le Comit de Direction le 13 juin 2005. Suite la radiation (conscutive aux dparts de salaris) de certaines Stock-Options2004, il restait au 31 dcembre 2009 18 700 Stock-Options2004 exerables reprsentant un total de 374 000 actions ordinaires.

174

Le 26 juin 2007, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris la cration de 200 000 bons de souscription dactions donnant droit la souscription de 200 000 actions nouvelles ( BSA2007 ). 199 998 de ces BSA2007 ont t attribues des membres indpendants du Conseil de Surveillance et des membres du Comit scientifique par le Directoire le 25 mars 2008. Le 27 juin 2008, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris la cration de 240 000 bons de souscription dactions donnant droit la souscription de 240 000 actions nouvelles ( BSA2008 ). 35 000 de ces BSA2008 ont t attribues un membre indpendant du Conseil de Surveillance par le Directoire le 19 janvier 2009. Les oprations sur les actions gratuites au cours des priodes prsentes ont t les suivantes : Le 29 mars 2006, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris lmission de 800 000 actions gratuites ( Actions Gratuites2006 ). 751 000 de ces Actions Gratuites2006 ont t attribues des salaris par le Directoire le 24 avril 2006. Les Actions Gratuites2006 ont t acquises par le bnficiaire 100% compter du deuxime anniversaire de leur attribution, soit le 24 avril 2008. Suite au dpart de certains salaris, et lannulation Actions Gratuites2006 conformment au rglement du plan de ces actions gratuites, le solde des actions ordinaires cres lissue de la priode dacquisition sest lev 742 000. Une augmentation de capital correspondante a t constate par le Directoire le 30 avril 2008. Le 27 juin 2007, lAssemble Gnrale Extraordinaire a autoris lmission de 1 300 000 actions gratuites nouvelles ( Actions Gratuites2007 ). 1 050 690 de ces Actions Gratuites2007 ont t attribues des salaris par le Directoire le 25 mars 2008. Suite au dpart dun salari, 6 800 Actions Gratuites2007 ont t reverses au plan en avril. 6 860 Actions Gratuites2007 ont t de nouveau attribus des salaris par le Directoire le 30 avril 2008. Le 26 juin 2008, lAssemble Gnrale Extraordinaire a dcid lannulation des 249 250 Actions Gratuites2007 non encore attribus et autoriser lmission de 250 000 actions gratuites nouvelles ( Actions Gratuites2008 ). 249 100 de ces Actions Gratuites2008 ont t attribues des salaris par le Directoire le 1er juillet 2008. Au 31 dcembre 2009, compte-tenu des annulations dactions gratuites conscutives aux dparts de salaris, il restait respectivement 1 050 000 et 249 100 Actions Gratuites2007 et Actions Gratuites2008 en circulation, soit un total de 1 299 100 actions gratuites acqurir par les bnficiaires 100% compter du deuxime anniversaire de leur attribution, soit respectivement le 25 mars et 30 avril 2010 pour les Actions Gratuites2007 et le 1er juillet 2010 pour les Actions Gratuites2008. Au 31 dcembre 2009, il restait par ailleurs 900 Actions Gratuites2008 attribuer. A la date denregistrement du Document de rfrence, il reste 255 960 actions acqurir par les bnficiaires, savoir 6 860 actions compter du 30 avril 2010 pour les Actions Gratuites2007 et 249 100 actions compter du 1er juillet 2010 pour les Actions Gratuites2008. Les Actions Gratuites2007 et les Actions Gratuites2008 sont soumises une priode dindisponibilit de respectivement deux ans et quatre ans pendant laquelle les actions ne seront pas cessibles lissue de leur acquisition dfinitive.

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11)

Avances conditionnes, subventions et financements publics

La Socit reoit des aides de lEtat franais, de lUnion europenne et des collectivits publiques locales franaises sous plusieurs formes :

Avances conditionnes remboursables sous certaines conditions, Subventions dinvestissement ou dexploitation, et Crdits dimpt recherche.

Avances conditionnes Les avances conditionnes et emprunts auprs des collectivits publiques font lobjet de plusieurs contrats ou avenants diffrents avec Oso. Oso ayant act, en 2006, les fins des programmes lis aux financements publics conditionns ADI et EUREKA, ces avances ont toutes t reclasses en emprunts au 31 dcembre 2006 (voir Note 13). Subventions reues des collectivits publiques Depuis sa cration, la Socit reoit, en raison de son caractre innovant, un certain nombre daides ou subventions de lEtat ou des collectivits publiques destines financer son fonctionnement ou des recrutements spcifiques. A la diffrence des avances conditionnes : la Socit a lassurance de se conforter aux conditions attaches ces subventions, et ces subventions ne sont pas remboursables.

Ces subventions sont comptabilises dans le compte de rsultat sur lexercice de rattachement aux charges ou dpenses correspondantes. Crdits dimpt recherche Les crdits dimpt recherche sont dcrits en Note 21.

176

12)

Provisions

Les provisions et variations de provisions sanalysent comme suit pour chacun des exercices 2008 et 2009 (en milliers deuros) :

Exercice clos le 31 dcembre 2008


Montant au 1/01/2008 151 151 Augmentations dotations 18 18 Diminutions reprises 48 48 Diminutions montants utiliss Diminutions montants utiliss 51 127 178 226 Diminutions montants non utiliss Diminutions montants non utiliss Diminutions montants non utiliss 70 70 70 Montant au 31/12/2008 121 121

Provisions rglementes Amortissements drogatoires Total

Provisions pour risques et charges Provision pour risques et charges Pensions et obligations similaires Total

Montant au 1/01/2008 51 180 231

Augmentations dotations 974 61 1 035

Montant au 31/12/2008 1 025 241 1 266

Provision pour dprciation Autres provisions pour dprciation Dprciation des agencements Total Total gnral Dont dotations et reprises Dexploitation Financires Exceptionnelles

Montant au 1/01/2008 121 127 248 630

Augmentations dotations 1 053

Montant au 31/12/2008 1 387

1 035 18

51 175

70

1 266 121

Exercice clos le 31 dcembre 2009


Montant au 1/01/2009 121 121 Augmentations dotations 2 2 Diminutions reprises 48 48 Diminutions montants utiliss 887 887 Diminutions montants utiliss Diminutions montants non utiliss Diminutions montants non utiliss Diminutions montants non utiliss Montant au 31/12/2009 75 75

Provisions rglementes Amortissements drogatoires Total

Provisions pour risques et charges Provision pour risques et charges Pensions et obligations similaires Total

Montant au 1/01/2009 1 025 241 1 266

Augmentations dotations 35 27 62

Montant au 31/12/2009 173 268 441

Provision pour dprciation Autres provisions pour dprciation Dprciation des agencements Total Total gnral Dont dotations et reprises Dexploitation Financires Exceptionnelles

Montant au 1/01/2009 1 387

Augmentations dotations

64

935

Montant au 31/12/2009 516

62 2

887 48

949 50

Provision pour amortissement drogatoire Les amortissements drogatoires sont comptabiliss en application des principes dcrits en Note 2 c2.

177

Provision pour risques et charges La Socit a dcid en 2008 darrter le recrutement et le traitement de patients dans lune de ces tudes cliniques ralises avec lun de ses candidat-mdicaments (IPH 1101). Au 31 dcembre 2009, la Socit a provisionn le solde des dpenses lies ses obligations contractuelles et restant dcaisser en 2010 au titre de cette tude, soit 120 milliers deuros. La socit ayant dmnag de son ancien sige social le 1er janvier 2009, une provision a t constitue pour tenir compte de lobligation contractuelle faite la socit de sacquitter du loyer de janvier 2010, soit 18 milliers deuros. Une provision de 35 milliers deuros a t constitue pour tenir compte dengagements contractuels avec certains salaris dlocaliss suite la fermeture du site de Lyon Dardilly.

Pensions et obligations similaires Les indemnits de fin de carrire constituent le seul rgime prestations dfinies dont bnficie le personnel de la Socit. En application de larticle L.123-13 du code de commerce repris par la recommandation CNC 2003 R-01, la socit a fait le choix dinscrire au bilan, sous forme de provision, le montant correspondant tout ou partie de ces engagements. Les principales hypothses actuarielles utilises pour lvaluation des indemnits de dpart la retraite sont les suivantes : Au 31 dcembre 2008 Taux dactualisation Taux daugmentation annuelle des salaires Les montants constats au bilan sont dtermins de la faon suivante : Au 31 dcembre 2008 Valeur actualise des obligations finances Juste valeur des actifs du rgime Valeur actualise des obligations non finances Pertes actuarielles non reconnues Cot des services passs non reconnu Provision inscrite au bilan Le tableau ci-aprs indique les montants comptabiliss au compte de rsultat : Au 31 dcembre 2008 Cot des services rendus Perte actuarielle nette comptabilise durant lexercice Cot financier Total 46 5 10 61 2009 48 (38) 27 37 __ __ 241 __ __ 241 2009 __ __ 278 __ __ 278 5,25% 3,0% 2009 5,00% 3,0%

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13)

Emprunts et dettes

Lanalyse par chance de ce poste est la suivante (en milliers deuros) : Au 31 dcembre 2008 Eurotransbio Oso ADI 15/02/2002 (Aide 1) Oso ADI 15/02/2002 (Conseil Gnral) (Aide 2) Oso IMF 20/07/2006 (Aide 3) Oso EUREKA 03/12/2003 Total court terme Oso ADI 15/02/2002 (Aide 1) Oso ADI 15/02/2002 (Conseil Gnral) (Aide 2) Oso EUREKA 03/12/2003 (Aide 3) EUROTRANSBIO 03/03/2008, Vivabio Oso IPH 2101 (Aide 4) Total long terme Total des emprunts et dettes 200 930 770 68 326 92 __ 1 256 2 186 670 60 2009 18 __ __ __ 18 770 68 326 84 1 200 2 448 2 466

Les montants dus Oso reprsentent la part remboursable sans condition de succs technique ou commercial des aides linnovation telles que dcrites en Note 11. En 2009, la Socit a reu laccord dOso sur un nouveau calendrier de remboursement des aides 1, 2 et 3 pour la partie non rembourse en 2009. En consquence, ces avances remboursables sont dsormais comptabilises comme passifs financiers non courants. 14) Chiffre daffaires et produits constats davance

Aux 31 dcembre 2008 et 2009, les produits constats davance sont principalement affrents aux accords de collaboration et de licence signs 2006 avec la socit Novo Nordisk A/S. Le chiffre daffaires sur la priode sous revue provient intgralement des revenus des diffrents accords de collaboration et de licence avec Novo Nordisk A/S, comptabiliss selon les principes dcrits en Note 2 i. 15) Achats de matires premires et autres approvisionnements

Les achats de matires premires et autres approvisionnements comprennent les cots dachat auprs de tiers des produits dvelopps par la Socit, qui na pas de capacit de production. Ces cots comprennent galement les cots dachat des produits et substances pharmaceutiques achets par la Socit des tiers et utiliss dans son activit de recherche et dveloppement.

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16)

Autres achats et charges externes

Les autres achats et charges externes sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Sous-traitance Frais de brevets Frais de licences et options sur licences Honoraires de conseils scientifiques, mdicaux et rglementaires Location, maintenance et charges dentretien Frais de dplacements et de congrs Honoraires non scientifiques Marketing, communication et relations publiques Tlcommunications Assurance Frais bancaires Autres Autres achats et charges externes (7 002) (202) (679) (480) (1 313) (923) (1 119) (498) (88) (139) (21) (153) (12 617) 2009 (7 780) (148) (1 494) (402) (2 233) (730) (640) (317) (92) (119) (24) (63) (14 042)

La Socit sous-traite une part significative des tudes pr-cliniques (dveloppement pharmaceutique pilote, tudes de tolrance et autres expriences et modles, etc.) et cliniques (coordination des essais, cots des forfaits hospitaliers, etc.). Les frais de proprit intellectuelle comprennent, dune part, les dpenses lies aux brevets et demandes de brevets sur les inventions de la Socit ainsi que sur les inventions de tiers et, dautre part, les cots lis aux options sur licences et licences sur les inventions desdits tiers. Les honoraires de conseils scientifiques, mdicaux et rglementaires se rapportent aux services de consultants auxquels la Socit fait appel pour ses activits de recherche. La Socit est locataire (location simple et crdit-bail) de ses bureaux (cf. Note 22) et encourt des cots externes de fourniture dutilits ainsi que pour lentretien de son laboratoire et de ses bureaux. Par ailleurs, la Socit loue une partie de son parc informatique. Les honoraires non scientifiques sont relatifs des prestations de conseil et dassistance aux activits de commercialisation et dadministration de la Socit, et incluent des honoraires juridiques, comptables et daudit et le support aux activits de dveloppement des affaires commerciales. Les services de marketing, communication et relations publiques sont pour une bonne part externaliss. Pour les exercices clos les 31 dcembre 2009 et 2008, la rubrique Autres reflte essentiellement des cots de personnel intrimaire et des cots de formation du personnel.

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17)

Cots de personnel

La Socit employait 74 personnes au 31 dcembre 2009, contre 89 au 31 dcembre 2008. 18) Dotations aux amortissements et provisions sur immobilisations

Les dotations aux amortissements et aux provisions sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Dotations aux amortissements sur immobilisations Dotations aux provisions sur immobilisations Dotations aux amortissements et provisions sur immobilisations 19) Produits et charges financiers, nets (308) (308) 2009 (273) (45) (318)

Les produits / (charges) financiers, nets sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Revenus de valeurs mobilires de placement Gains / (pertes) de change Charge financire contrat de liquidit Provision pour dprciation des titres et crances rattaches Produits / (charges) financiers, nets 1 152 21 (94) 1 079 2009 1 243 4 (8) (501) 738

Les gains et pertes de change sont affrents la conversion dun compte bancaire en dollars U.S. La Socit utilise ce compte pour rgler les factures libelles en dollars U.S. Les gains et pertes enregistrs sont des diffrences latentes.

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20)

Produits et charges exceptionnels, nets

Les produits et charges exceptionnels sanalysent comme suit (en milliers deuros) : Exercice clos le 31 dcembre En milliers deuros Produits exceptionnels Produits sur exercices antrieurs Prix de cession des immobilisations cdes Reprise sur amortissements drogatoires Reprise sur amortissements exceptionnels Charges exceptionnelles Charges sur exercices antrieurs Valeur nette comptable des immobilisations cdes ou rebutes Dotation aux amortissements drogatoires Dotation aux amortissements exceptionnels Produits / (charges) exceptionnels, nets 21) Impts sur les bnfices (11) (18) (129) 17 (68) (2) 132 48 127 154 48 2008 2009

Dficits reportables Selon la lgislation en vigueur, la Socit dispose de dficits fiscaux indfiniment reportables pour un montant total de 79 328 milliers deuros au 31 dcembre 2009. En 2009, la socit a fait lobjet dun contrle URSSAF sans redressement, et dune vrification de son CIR 2008 par les services de la DRRT, galement sans redressement. Crdit dimpt recherche La Socit bnficie des dispositions des articles 244 quater B et 49 septies du Code Gnral des Impts relatives au Crdit dImpt Recherche. Conformment au principe dcrit en Note 2f, le Crdit dImpt Recherche est comptabilis au cours de lanne laquelle se rattachent les dpenses de recherche ligibles. Le tableau suivant prsente lvolution de ce crdit dimpt et de sa comptabilisation au cours des trois derniers exercices (en milliers euros) : Exercice clos le 31 dcembre 2008 Crdit dimpt recherche (CIR) 2007 Crdit dimpt recherche (CIR) 2008 Crdit dimpt recherche (CIR) 2009 Crdit dimpt recherche 98 4 400 4 498 2009 20 3 726 3 746

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22)

Engagements

Obligations au titre des contrats dachat de droits sur licences Les contrats dachat de droits sur licences signs par la Socit (i) mettent en gnral la charge de la Socit lintgralit des frais de dpt, dexamen et dextension de brevets, ainsi que ceux affrents leur protection et (ii) rendront la Socit redevable envers le propritaire des droits de paiements forfaitaires et de redevances en fonction du franchissement de certaines tapes. Obligations au titre des contrats doptions sur licences Les contrats doptions sur licences signs par la Socit (i) mettent en gnral la charge de la Socit lintgralit des frais de dpt, dexamen et dextension de brevets, ainsi que ceux affrents leur protection, (ii) requirent le versement dune somme forfaitaire en contrepartie de loption et (iii) rendront la Socit redevable envers le propritaire des droits, si elle dcide ultrieurement de lever les options correspondantes, de paiements forfaitaires et de redevances en fonction du franchissement de certaines tapes. Obligations au titre de la coproprit de droits de proprit intellectuelle La Socit a sign certains accords avec diffrents partenaires, qui dfinissent les rgles de coproprit et de souslicence de certains droits de proprit intellectuelle. Ces contrats mettent en gnral intgralement la charge de la Socit les frais de dpt, dexamen et dextension de brevets, ainsi que ceux affrents leur protection. Ces contrats mettent gnralement la charge de la Socit des paiements forfaitaires et des redevances en fonction du franchissement de certaines tapes, en rmunration de la licence consentie par le copropritaire sur la partie des droits qui lui appartient. Obligations au titre dun contrat long terme de fourniture et de production La Socit a sign en 2004 un contrat dapprovisionnement long terme avec la socit PCAS, un chimiste de spcialit, pour la fourniture de lune des substances actives utilises par la Socit. Outre lobligation contractuelle dexclusivit et dengagement dachats annuels minimaux, la Socit serait, sous certaines conditions, redevable dune indemnit de rupture de 250 milliers deuros en cas darrt anticip du contrat. La Socit a sign en octobre 2007 un contrat de dveloppement et de production avec la socit SIGMA ALDRICH division SAFC PROLIGO, un chimiste de spcialit, pour la fourniture dune des substances actives utilises par la Socit. A lachvement de la dernire phase de dveloppement, si la socit choisit de confier la fabrication du produit un tiers, elle sera redevable dune indemnit de rupture de 5 millions deuros diminue des sommes dj verses par celle-ci SAFC dans le cadre de ce contrat. Obligations relatives certains produits financiers La Socit a contract diffrents produits financiers dans le cadre de la gestion de sa trsorerie. Les chances de ces produits sont diverses, la plus lointaine tant fixe 18 mois aprs la date de signature. Au 31 dcembre 2009, aucun produit financier navait dchance suprieure trois mois. Les contrats signs avec les banques relativement ces produits financiers prvoient en gnral un partage entre les co-contractants des profits gnrs par ces investissements. Obligations au titre des contrats de location simple La Socit a contract avec ECS, filiale de la Socit Gnrale, et Dell Computers, pour la location dune partie de son matriel informatique. Le montant des redevances futures ce titre slevait 85 milliers deuros au 31 dcembre 2009. Obligations au titre des contrats de crdit bail Comme expliqu en Note 4, la Socit a contract avec SOGEBAIL, filiale de crdit-bail immobilier de la Socit Gnrale, un contrat de crdit-bail pour le financement de lacquisition et la rnovation de son sige social et de ses principaux laboratoires. Dune dure de 12 ans, le montant de financement ainsi obtenu slve 6 551 milliers deuros hors taxes. Le montant des redevances futures au titre du contrat avec SOGEBAIL slevait 6 057 milliers deuro au 31 dcembre 2009, dduction faite des chances de lavance-preneur. Par ailleurs, la Socit a contract avec SOGELEASE, filiale de crdit-bail mobilier de la Socit Gnrale, plusieurs contrats pour le financement de matriels de laboratoire et de bureau. Le montant des redevances futures au titre des contrats avec SOGELEASE slevait 1 109 milliers deuro au 31 dcembre 2009. Obligations au titre dautres contrats Comme expliqu en note 4.1, ayant sous-trait plusieurs fonctions importantes, la Socit est amene conclure, dans le cadre de ses oprations courantes, des contrats de sous-traitance ou de dlgation court ou moyen terme avec diffrents tiers, en France et ltranger, qui comportent diverses obligations usuelles dans ces circonstances.
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23)

Litige

Innate Pharma a sign en janvier 2004 un contrat de licence exclusive avec la socit allemande Bioagency AG pour toutes les revendications de deux familles de brevets (licence sur la famille de composs dont est issu IPH 1201). La socit Bioagency AG a rsili unilatralement ce contrat en aot 2009, rsiliation qui a t immdiatement conteste par Innate Pharma, celle-ci considrant le contrat de licence comme tant toujours en vigueur. BioAgency a alors entam des poursuites contre Innate Pharma pour contrefaon. Le montant des dommages et intrts demands ce titre par Bioagency AG slve 2,0 millions deuros. Innate Pharma considre, dune part, que la socit Bioagency AG ntait pas fonde rsilier le contrat de licence exclusive et que, d'autre part, les poursuites en contrefaon sont infondes. Par ailleurs, Innate Pharma estime que le tribunal saisi de la contestation est incomptent, le contrat de licence prvoyant une clause darbitrage pour rsoudre les conflits. La Socit a son tour attaqu Bioagency AG considrant que celle-ci, par son action, avait russi obtenir des informations confidentielles sur les recherches de la Socit prjudiciables pour celle-ci. A ce titre, la Socit a galement intent une action en justice et rclam 6.0 millions deuros de dommages et intrts Bioagency AG. Ce litige a t port devant la justice par les deux parties. Compte-tenu des dlais observs dans la rsolution de ce type de litige, de la contestation effectue par la Socit qui considre avec ses conseils que sa position est fonde et lincertitude inhrente la rsolution de ce type de litige, la Socit considre quil sagt dun passif ventuel qui na pas fait lobjet dune provision dans les comptes.

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20.4

RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES COMPTES ANNUELS POUR LEXERCICE CLOS LE 31 DCEMBRE 2009

En excution de la mission qui nous a t confie par votre Assemble Gnrale, nous vous prsentons notre rapport relatif l'exercice clos le 31 dcembre 2009, sur : le contrle des comptes annuels de la socit INNATE PHARMA, tels qu'ils sont joints au prsent rapport, la justification de nos apprciations, les vrifications et informations spcifiques prvues par la loi.

Les comptes annuels ont t arrts par le Directoire. Il nous appartient, sur la base de notre audit, d'exprimer une opinion sur ces comptes. 1. Opinion sur les comptes annuels

Nous avons effectu notre audit selon les normes dexercice professionnel applicables en France ; ces normes requirent la mise en uvre de diligences permettant d'obtenir l'assurance raisonnable que les comptes annuels ne comportent pas d'anomalies significatives. Un audit consiste vrifier, par sondages ou au moyen dautres mthodes de slection, les lments justifiant des montants et informations figurant dans les comptes annuels. Il consiste galement apprcier les principes comptables suivis, les estimations significatives retenues et la prsentation d'ensemble des comptes. Nous estimons que les lments que nous avons collects sont suffisants et appropris pour fonder notre opinion. Nous certifions que les comptes annuels sont, au regard des rgles et principes comptables franais, rguliers et sincres et donnent une image fidle du rsultat des oprations de l'exercice coul ainsi que de la situation financire et du patrimoine de la socit la fin de cet exercice. 2. Justification des apprciations

En application des dispositions de l'article L. 823-9 du Code de Commerce relatives la justification de nos apprciations, nous portons votre connaissance les lments suivants : Rgles et principes comptables Les notes 2b1, 2d et 2d1 de lannexe exposent le traitement comptable appliqu aux immobilisations incorporelles et aux frais de recherche et dveloppement engags par votre socit. La note 2b2 dcrit le traitement comptable des produits consomms dans le cadre des activits de recherche et dveloppement. La note 2i expose les rgles et mthodes comptables relatives au chiffre daffaires et notamment aux revenus gnrs par les accords de licence et les prestations de recherche et dveloppement. Dans le cadre de notre apprciation des rgles et principes comptables suivis par votre socit, nous avons vrifi le caractre appropri des mthodes comptables prcises ci-dessus et des informations fournies dans les notes annexes et nous nous sommes assurs de leur correcte application. Estimations comptables La note 2d1 de lannexe mentionne que la direction procde lestimation de lavancement des travaux de recherche et dveloppement lors de la comptabilisation des charges de sous-traitance concernes. Nos travaux ont consist apprcier le caractre raisonnable des donnes et hypothses sur lesquelles se fondent ces estimations, et vrifier lexactitude arithmtique des calculs effectus par votre socit pour dterminer le degr davancement et lappliquer au cot total du contrat.

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La note 23 de lannexe mentionne le litige existant avec la socit Bioagency AG. Nous nous sommes assurs que la socit a donn les informations appropries sur les risques inhrents ce litige sur la base des informations disponibles la date darrt des comptes. Les apprciations ainsi portes sinscrivent dans le cadre de notre dmarche daudit des comptes annuels, pris dans leur ensemble, et ont donc contribu la formation de notre opinion exprime dans la premire partie de ce rapport. 3. Vrifications et informations spcifiques

Nous avons galement procd, conformment aux normes dexercice professionnel applicables en France, aux vrifications spcifiques prvues par la loi. Nous n'avons pas d'observation formuler sur la sincrit et la concordance avec les comptes annuels des informations donnes dans le rapport de gestion du Directoire et dans les documents adresss aux actionnaires sur la situation financire et les comptes annuels. Concernant les informations fournies en application des dispositions de l'article L. 225-102-1 du Code de commerce sur les rmunrations et avantages verss aux mandataires sociaux ainsi que sur les engagements consentis en leur faveur, nous avons vrifi leur concordance avec les comptes ou avec les donnes ayant servi l'tablissement de ces comptes et, le cas chant, avec les lments recueillis par votre socit auprs des socits contrlant votre socit ou contrles par elle. Sur la base de ces travaux, nous attestons l'exactitude et la sincrit de ces informations. En application de la loi, nous nous sommes assurs que les diverses informations relatives lidentit des dtenteurs du capital ou des droits de vote vous ont t communiques dans le rapport de gestion.

Fait Marseille, le 20 avril 2010

Les Commissaires aux Comptes

AUDIT CONSEIL EXPERTISE, SA Membre de PKF INTERNATIONAL Guy CASTINEL

PRICEWATERHOUSECOOPERS AUDIT Franois CALLENS

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20.5

RAPPORT SPCIAL DES COMMISSAIRES AUX COMPTES SUR LES CONVENTIONS RGLEMENTES POUR LEXERCICE CLOS LE 31 DCEMBRE 2009

Conventions et engagements autoriss au cours de l'exercice En application de l'article L.225-88 du Code de commerce, nous avons t aviss des conventions et engagements qui ont fait l'objet de l'autorisation pralable de votre Conseil de Surveillance. Il ne nous appartient pas de rechercher l'existence ventuelle d'autres conventions et engagements mais de vous communiquer, sur la base des informations qui nous ont t donnes, les caractristiques et les modalits essentielles de ceux dont nous avons t aviss, sans avoir nous prononcer sur leur utilit et leur bien-fond. Il vous appartient, selon les termes de l'article R.225-58 du Code de commerce, d'apprcier l'intrt qui s'attachait la conclusion de ces conventions et engagements en vue de leur approbation. Nous avons mis en uvre les diligences que nous avons estim ncessaires au regard de la doctrine professionnelle de la Compagnie nationale des commissaires aux comptes relative cette mission. Ces diligences ont consist vrifier la concordance des informations qui nous ont t donnes avec les documents de base dont elles sont issues. Conventions conclues avec IPH Services filiale dInnate Pharma Innate Pharma a cd le 30 juin 2009 sa filiale IPH Services un fonds de commerce dimmunomonitoring dtudes cliniques PLATINE pour un montant de 150.789 euros. Ce transfert de fond de commerce a t approuv lors du conseil de surveillance du 23 juin 2009. Durant lexercice 2009, Innate Pharma a refactur IPH Services les couts rels engags entre le 1er janvier 2009 et le 30 juin 2009 pour sa filiale pour un montant de 116.285 euros. Conventions et engagements approuvs au cours dexercices antrieurs dont lexcution sest poursuivie durant lexercice Par ailleurs, en application du Code de commerce, nous avons t informs que l'excution des conventions et engagements suivants, approuvs au cours d'exercices antrieurs, s'est poursuivie au cours du dernier exercice. Modifications des contrats de travail des membres du Directoire Le Conseil de Surveillance du 15 mars 2007 a autoris la modification des contrats de travail des membres du Directoire selon les termes suivants : Monsieur Herv Brailly a reu une rmunration fixe mensuelle de 15.000 euros sur douze mois au titre de son contrat de travail compter du 1er janvier 2009 et a bnfici dun bonus collectif de 6.000 euros au titre de lexercice 2009. Monsieur Franois Romagn, membre du Directoire, a reu une rmunration fixe mensuelle de 12.085 euros sur douze mois au titre de son contrat de travail compter du 1er janvier 2009 et a bnfici dun bonus collectif de 4.834 euros au titre de lexercice 2009. Monsieur Stphane Boissel, membre du Directoire, a reu une rmunration fixe mensuelle de 12.085 euros sur douze mois au titre de son contrat de travail compter du 1er janvier 2009 et a bnfici dun bonus collectif de 4.834 euros au titre de lexercice 2009.

Souscription au profit de Monsieur Herv Brailly, Prsident du Directoire, une Convention Garantie Sociale des Chefs et Dirigeants dEntreprises (GSC) Cette convention a t autorise par le Conseil de Surveillance du 23 septembre 2005. Elle a pour objet de garantir le versement dune indemnit en cas de chmage, dans la limite de 70% du dernier revenu professionnel dclar ladministration fiscale. La GSC a t mise en place compter du 1er avril 2006. Le montant pris en charge par la socit au titre de lexercice 2009 sest lev 7.565 euros conformment aux termes de cette convention. Souscription au profit des membres du Directoire, dun contrat retraite article 83 Monsieur Herv Brailly, Prsident du Directoire, Monsieur Franois Romagn, membre du Directoire et Monsieur Stphane Boissel, membre du Directoire bnficient d'un contrat retraite article 83 auprs de la France Vie au
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taux de 2% de rmunration brute, dont 1,20% la charge de votre socit. Le montant pris en charge par la socit au titre de lexercice 2009 sest lev 2.353 euros pour Monsieur Herv Brailly, 1.821 euros pour Monsieur Franois Romagn, et 1.834 euros pour Monsieur Stphane Boissel, conformment aux termes de cette convention. Contrats de location longue dure dun vhicule de direction pour les membres du Directoire: Monsieur Herb Brailly, Prsident du Directoire, Monsieur Franois Romagn, membre du Directoire et Monsieur Stphane Boissel, membre du Directoire bnficient dun contrat de location longue dure dun vhicule de direction conformment aux stipulations du comit de rmunration du 19 Janvier 2007. Le montant pris en charge par la socit au titre de lexercice 2009 sest lev 6.755 euros pour Monsieur Herv Brailly, 5.017 euros pour Monsieur Franois Romagn, et 8.114 euros pour Monsieur Stphane Boissel, conformment aux termes de cette convention. Conventions et engagements non autoriss pralablement Nous vous prsentons galement notre rapport sur les conventions et engagements soumis aux dispositions de l'article L. 225-90 du Code de commerce. En application de l'article L. 823-12 de ce Code, nous vous signalons que ces conventions et engagements n'ont pas fait l'objet d'une autorisation pralable de votre Conseil de Surveillance. Il nous appartient, sur la base des informations qui nous ont t donnes, de vous communiquer, outre les caractristiques et les modalits essentielles de ces conventions et engagements, les circonstances en raison desquelles la procdure d'autorisation n'a pas t suivie. Conventions conclues avec la socit anonyme Inserm Transfert dans laquelle Herv Brailly, Prsident du Directoire, est membre du Conseil de Surveillance : Le 7 septembre 2009, un "Partnership Agreement" a t sign par votre Socit avec la socit Inserm Transfert. Au titre de ce contrat, votre Socit est autorise valuer certains actifs et droits de proprit intellectuelle appartenant l'Inserm. En contrepartie du droit de raliser une valuation non exclusive de ces actifs et droits de proprit intellectuelle, votre Socit s'est engage verser la somme de 60.000 euros par an sur une dure de 3 ans. Cet accord prvoit galement diffrentes dispositions contractuelles et financires dans l'hypothse o votre Socit demanderait une valuation exclusive de ces actifs et droits de proprit intellectuelle ou des droits d'exploitation. Au 31 dcembre 2009, votre Socit a vers la socit Inserm Transfert la somme de 60.000 euros au titre de ce contrat. Cette convention na pas t pralablement approuve par votre Conseil de Surveillance par simple omission. Fait Marseille, le 20 avril 2010

Les Commissaires aux Comptes

AUDIT CONSEIL EXPERTISE, SA Membre de PKF INTERNATIONAL Guy CASTINEL

PRICEWATERHOUSECOOPERS AUDIT Franois CALLENS

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20.6

DATE DES DERNIRES INFORMATIONS FINANCIRES

Voir paragraphes 20.1 et 20.3 et lannexe 4 relative au document dinformation de larticle 222-7 du rglement gnral de lAMF du prsent document de rfrence. 20.7 Nant. 20.8 POLITIQUE DE DISTRIBUTION DES DIVIDENDES INFORMATIONS FINANCIRES INTERMDIAIRES ET AUTRES

Depuis sa cration, la Socit na ralis aucun bnfice et na donc distribu aucun dividende. Politique de distribution La Socit prvoit de continuer raliser des pertes substantielles pour les prochaines annes, au fur et mesure que ses activits de recherche et de dveloppement se poursuivent. Elle ne sera en consquence pas en mesure de distribuer des dividendes dans un futur proche. Dlai de prescription Les dividendes non rclams sont, dans un dlai de cinq ans compter de la date de leur mise en paiement, prescrits au profit de ltat. 20.9 PROCDURES JUDICIAIRES ET DARBITRAGE

A lexception du litige expliqu en section 6.5.8.3, la Socit nest partie aucune procdure gouvernementale judiciaire ou arbitrale, y compris toute procdure dont la socit a connaissance, qui est en suspens ou dont elle est menace susceptible davoir ou ayant eu au cours des 12 derniers mois une incidence son activit, sa situation financire, ses perspectives, son rsultat et son dveloppement. 20.10 CHANGEMENTS SIGNIFICATIFS DE LA SITUATION FINANCIRE OU COMMERCIALE

Depuis le 31 dcembre 2009, aucun changement significatif dans la situation financire ou commerciale de la Socit nest intervenue jusqu la date du prsent document de rfrence.

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CHAPITRE 21. 21.1 21.1.1

INFORMATIONS COMPLMENTAIRES

RENSEIGNEMENTS DE CARACTRE GNRAL CONCERNANT LE CAPITAL SOCIAL Montant du capital social (article 7 des statuts)

A la date du prsent document de rfrence, le capital social est fix 1 883 996,70 euros. Il est divis en 37 679 934 actions dune valeur nominale de 0,05 euro. Les actions de la Socit sont entirement souscrites et intgralement libres. Lvolution du capital social et du nombre dactions en circulation au cours de lexercice est dcrit au paragraphe 20.3 du prsent document de base (le tableau de variation des capitaux propres) ainsi que dans la Note 10 (Capital) au Comptes Consolids. 21.1.2 Nant. 21.1.3 Acquisition par la Socit de ses propres actions Titres non reprsentatifs du capital

LAssemble gnrale mixte des actionnaires de la Socit du 23 juin 2009 a autoris le Directoire mettre en uvre un programme de rachat des actions de la Socit, dans le cadre des dispositions de larticle L. 225-209 du Code de commerce et conformment au Rglement gnral de lAMF. Pour ce programme de rachat dactions, le prix maximal dachat par action a t fix 10 euros et le montant maximal des fonds destins la ralisation de ce programme ne pourra pas dpasser 10 millions deuros. Il a t dcid galement que la Socit ne pourra en aucun cas dtenir directement ou indirectement plus de 10% de son capital social. Lautorisation de mise en uvre du programme de rachat dactions a t donne au Directoire pour une dure de 18 mois compter de lassemble gnrale mixte du 23 juin 2009. Conformment aux dispositions de larticle L. 225-211 du Code de commerce, nous vous indiquons les modalits de mise en uvre du programme de rachat dactions au cours de lexercice coul. Au cours de lexercice 2009, ce programme de rachat daction a t utilis exclusivement dans le cadre dun contrat de liquidit rpondant lobjectif danimation du march secondaire ou de la liquidit de lation de la Socit par un prestatire de service dinvestissement. A partir du 21 septembre 2009 et pour une priode de 12 mois renouvelable par tacite reconduction, la Socit a confi Natixis Securities la mise en oeuvre de ce contrat de liquidit. Innate Pharma a affect la somme de 300 000 la mise en oeuvre de ce contrat. Ce contrat est conforme la Charte de dontologie tablie par lAssociation franaise des marchs financiers en date du 23 septembre 2008 et approuve par lAutorit des marchs financiers par dcision du 1er octobre 2008. La mise en oeuvre du contrat de liquidit a t dcide dans le cadre de lautorisation consentie par lAssemble gnrale ordinaire des actionnaires du 23 juin 2009. Au 15 avril 2010, la Socit dtenait 79 135 titres dans le cadre de ce contrat de liquidit. 21.1.4 Autres titres donnant accs au capital 21.1.4.1 Bons de souscription dactions La Socit a mis 234 998 bons de souscription dactions permettant de souscrire au total 234 998 actions nouvelles dune valeur nominale de 0,05 euro, reprsentant environ 0,62% du capital de la Socit sur la base du nombre dactions existantes la date du prsent document de rfrence. Le tableau ci-dessous prsente les bons de souscription dactions en circulation la date du prsent document de rfrence:

190

Date BSA dmission autoriss BSA mis

Bnficiaires Membres indpendants du Conseil de Surveillance et membres du Comit scientifique de la Socit Philippe Pouletty

BSA exercs

BSA en circulation

Nombre dactions mettre Prix de dune valeur souscription nominale de par action 0,05 en euros

Date dexpiration

25/03/2008 200 000 (BSA2007)

199 998

199 998

199 998

2,022

16/05/2013

19/01/2009 240 000 (BSA2008) Total : 440 000

35 000

35 000

35 000

1,467

28/02/2019

234 998

N/A

234 998

234 998

N/A

N/A

21.1.4.2 Options dachat ou de souscription dactions A la date du prsent document de rfrence, le nombre doptions en circulation tait de : 22 290 pour les options autorises par lAssemble gnrale du 1er juillet 2003 ; lexercice de toutes ces options donnerait lieu lmission de 445 800 actions nouvelles dune valeur nominale de 0,05 euros ; ces options sont exerables un prix de 2,975 euros ; 18 700 pour les options autorises par lAssemble gnrale du 22 juillet 2004 ; lexercice de toutes les options entranerait lmission de 374 000 actions nouvelles dune valeur nominale de 0,05 euro ; ces options sont exerables un prix de 3,75 euros ;

Ainsi, la date du prsent document de rfrence, les 40 990 options en circulation au titre de ces deux plans doptions de souscription dactions permettraient globalement de souscrire 819 800 actions nouvelles. Les tableaux ci-dessous prsentent la situation de ces deux plans doptions de souscription au la date du prsent document de rfrence: PLAN 2003 Date de lAssemble gnrale Date du Comit de direction (1) Nombre doptions autorises Nombre doptions attribues Nombre doptions caduques Nombre doptions exerces Nombre dactions auxquelles donnent droit chaque option Nombre dactions pouvant tre souscrites par exercice des options attribues aux : - mandataires sociaux, soit Stphane Boissel - dix premiers attributaires salaris non mandataires sociaux, dont - Jrme Tiollier Point de dpart dexercice des options Date ultime dexercice Prix de souscription par action Nombre dactions souscrites au 28 fvrier 2009
(4)

1er juillet 2003 1er juillet 2003 28 500 28 500 5 821,25(2) 388,75 20(3)

180 000 222 000 60 000 01/07/2004 30/06/2013 2,975 7 775

191

Solde des actions pouvant tre souscrites au 28 fvrier 2009

445 800

(1) (2) (3) (4)

le Comit de direction tait lorgane de direction de la Socit, alors sous la forme dune socit par action simplifie, avant sa transformation en socit anonyme le 13 juin 2005. Options devenues caduques la suite du dpart de salaris de la Socit. Aprs division par 20 de la valeur nominale des actions de la Socit dcide par lassemble gnrale du 29 mars 2006. Au titre du plan 2003, tout bnficiaire est autoris exercer 1/4 du nombre total doptions dont il bnficie 1 an aprs la date dattribution, 1/50e par mois entier coul pendant 36 mois 1 an aprs cette date, et les options restantes exercer 4 ans aprs cette date.

PLAN 2005 Date de lAssemble gnrale Date du Comit de direction


(1)

22 juillet 2004 13 juin 2005 25 000 25 000 6 300 20(2)

Nombre doptions autorises Nombre doptions attribues Nombre doptions caduques Nombre dactions auxquelles donnent droit chaque option Nombre dactions pouvant tre souscrites par exercice des options attribues aux : mandataires sociaux, dont Herv Brailly Franois Romagn Stphane Boissel dix premiers attributaires salaris non-mandataires sociaux, dont Patrick Squiban Jrme Tiollier Point de dpart dexercice des options Date ultime dexercice Prix de souscription par action Nombre dactions souscrites au 28 fvrier 2009 Solde des actions pouvant tre souscrites au 28 fvrier 2009
(3)

140 000 60 000 40 000 40 000 302 000 60 000 40 000 13/06/2006 12/06/2015 3,75 0 374 000

(1) (2) (3)

le Comit de direction tait lorgane de direction de la Socit, alors sous la forme dune socit par action simplifie. Le Comit de direction sest tenu le 13 juin 2005, juste avant la tenue de lassemble gnrale du mme jour dcidant la transformation. Aprs division par 20 de la valeur nominale des actions de la Socit dcide par lassemble gnrale du 29 mars 2006. Au titre du plan 2005, tout bnficiaire est autoris exercer 1/4 du nombre total doptions dont il bnficie 1 an aprs la date dattribution, 1/50e par mois entier coul pendant 36 mois 1 an aprs cette date, et les options restantes exercer 4 ans aprs cette date.

192

21.1.4.3 Attribution gratuites dactions Par suite de plusieurs dcisions du Directoire en 2008, et conformment aux dlgations de pouvoir donne cet effet par les assembles gnrales des actionnaires runie les 26 juin 2007 et 27 juin 2008, la Socit a attribu gratuitement un total de 1 299 100 actions dune valeur nominale de 0,05 euro en application des articles L. 225-1971 et suivants du Code de commerce :
Attributions gratuites autorises Nombre dactions Nombre dactions Juste valeur la attribues pouvant encore gratuitement tre attribues date dattribution Date dacquisition dfinitive

Date dattribution

Bnficiaires Salaris (y compris dirigeants de la Socit titulaires dun contrat de travail) (1)

25/03/2008

1 300 000

1 050 690

249 310

1,88

25/03/2010

Annulation dactions gratuites conscutive au dpart de salaris :

(6 800)

256 110

30/04/2008

256 110

6 860

249 250

2,58

Salaris

30/04/2010

Annulation dactions gratuites conscutive au dpart de salaris :

(750)

250 000

Annulation dactions gratuites conscutive la dcision dAGM du 27 juin 2008 :

(250 000)

01/07/2008

250 000

249 100

900

2,07

Salaris

01/07/2010

Total :

N/A

1 299 100

900

N/A

N/A

N/A

(1) Les missions de titres donnant accs au capital de la Socit ralises au profit des dirigeants sont dtailles dans le tableau rcapitulatif figurant au paragraphe 17.2 du prsent document de rfrence.

Conformment aux dispositions lgales, ces actions ne seront dfinitivement mises au profit de leurs bnficiaires quaux termes dune priode de deux ans compter de leur attribution. En outre, les actions seront soumises, compter de leur attribution dfinitive, une obligation de conservation de deux annes conformment au minimum exig par la loi. Le 26 mars 2010 le Directoire a constat lacquisition dfinitive de 1 043 140 actions gratuites attribues par le Directoire du 25 mars 2008 Ainsi, au 6 avril 2010, le nombre dactions gratuites non encore acquises en circulation slevait 255 960. 900 actions gratuites autorises nont pas t attribues. 21.1.4.4 Rcapitulatif du capital potentiel Le nombre total dactions susceptibles dtre mises par exercice des bons de souscription dactions mis (234 998), des options de souscription attribues (819 800), non exercs, ou encore en consquence des actions gratuites (255 960), soit 1 310 758, reprsentent environ 3,36% du capital de la Socit sur une base totalement dilue (soit un nombre total dactions composant le capital de la Socit de 38 990 692). Ce total de ne tient pas compte des actions gratuites autorises mais non encore distribues (soit 900).

193

Le tableau suivant prsente lensemble des options de souscription et des bons de souscription dactions mis ainsi que les actions gratuites attribues la date du prsent document de rfrence :
Options de souscription dactions 01/07/2003 22/07/2004 01/07/2003 13/06/2005 28 500 25 000 25 000 13/06/2006 12/06/2015 N/A 3,750 3 500 000 0 0 6 300(3) 126 000 374 000
(5)

Date de lAssemble gnrale Date du Directoire ou du Comit de Direction Nombre doptions/de bons/dactions autoris(e)s Nombre doptions attribues/de bons mis/dactions 28 500 attribues Point de dpart dexercice des options/ des bons 01/07/2004(4) Date ultime dexercice 30/06/2013 Date dacquisition dfinitive des actions N/A Prix de souscription par action 2,975 Nombre de dirigeants concerns(2) 1 Nombre dactions pouvant tre souscrites par exercice des options attribues / bons mis (valeur nominale 570 000 0,05) / nombre dactions attribues gratuites la date dattribution (A) Nombre doptions/ bons exercs au 27 mars 2009 388,75 Nombres dactions souscrites au 27 mars 2009 (B) 7 775 Nombre doptions/ bons caduques / actions gratuites 5 821,25(3) perdues Nombre dactions qui auraient pu tre souscrites par exercice des options / bons devenus caducs ou perte 116 425 dactions gratuites (C) Nombre doptions/ bons caduques / actions gratuites annuls par dcision dAGM Nombre dactions qui auraient pu tre souscrites par exercice des options / bons acquisition dfinitive dactions gratuites annuls par dcision dAGM Solde des actions pouvant tre souscrites au 29 445 800 fvrier 2008 (A-B-C)
(*) (1) (2) (3) (4) (5) (6)

Bons de souscription dactions 26/06/2007 27/06/2008 25/03/2008 19/01/2009 200 000 240 000 199 998 16/05/2009 16/05/2013 N/A 2,022 3 199 998 0 0 0 0 2 2 199 998 35 000 28/02/2010 28/02/2019 N/A 1,467 1 35 000 0 0 0 0 35 000

Attributions gratuites dactions 26/06/2007 27/06/2008 30/04/2008 01/07/2008 256 860 250 000 6 860 N/A 01/07/2008 30/04/2010 N/A 0 6 860 N/A N/A 0 0 250 000 250 000 6 860 0 249 100 249 100 N/A N/A 01/07/2010 N/A 0 249 100 N/A N/A 0 0

Total

1 310 758

Les nombres et donnes par titre ont t retraits afin de reflter la division de la valeur nominale des actions par 15 par lAssemble gnrale extraordinaire du 22 dcembre 2001, et la division de la valeur nominale des actions par 20 par lAssemble gnrale extraordinaire du 29 mars 2006. Pour les missions antrieures au 13 juin 2005, date de la transformation de la socit en socit anonyme, lorgane comptent pour user des dlgations tait le Comit de direction. Membres du Directoire ou du Conseil de surveillance tels que figurant aux paragraphes 14.1.1 et 14.1.2 du prsent document de rfrence. Options annules la suite du dpart de salaris de la Socit avant leur exercice. Au titre du plan 2003, tout bnficiaire est autoris exercer 1/4 du nombre total doptions dont il bnficie 1 an aprs la date dattribution, 1/50e par mois entier coul pendant 36 mois un an aprs cette date, et les options restantes exercer 4 ans aprs cette date. Au titre du plan 2005, tout bnficiaire est autoris exercer 1/4 du nombre total doptions dont il bnficie 1 an aprs la date dattribution, 1/50e par mois entier coul pendant 36 mois un an aprs cette date, et les options restantes exercer 4 ans aprs cette date. Actions gratuites perdues la suite du dpart de salaris de la Socit avant la date dattribution dfinitive des actions et avant le Directoire du 16 mars 2009.

194

21.1.5

Capital social autoris mais non mis

Le tableau ci-dessous prsente les dlgations donnes au Directoire par lAssemble gnrale des actionnaires de la Socit : Montant nominal maximal de laugmentation de capital (en euros) Utilisation jusqu la date du prsent document de rfrence 249 100 actions gratuites attribues

Dlgations donnes au Directoire par lassemble gnrale

Dure de la dlgation 38 mois(1)

1. Attribution gratuite dactions existantes ou 250 000 actions gratuites mettre au profit du personnel salari et reprsentant terme une dirigeants (conformment larticle L.225- augmentation de capital 197-9 du Code de commerce) de 12 500 euros

2. Augmentation de capital au bnfice de socits ou fonds gestionnaires dpargne collective de droit franais ou de droit tranger investissant dans le secteur pharmaceutique/biotechnologique susceptibles dinvestir dans un placement priv (conformment larticle L.225-138 du Code de commerce) ; lAssemble gnrale a dlgu sa comptence au Directoire pour fixer la liste des bnficiaires de laugmentation de capital et le prix de souscription des actions mettre, tant prcis que la somme revenant, ou devant revenir, la Socit pour chacune des actions mises dans le cadre de la prsente dlgation sera au moins gale la moyenne pondre par les volumes (dans le carnet dordre central et hors blocs hors march) des cours de clture de laction de la Socit sur Euronext Paris des cinq dernires sances de bourse prcdant la fixation du prix dmission, cette moyenne pouvant le cas chant tre corrige pour tenir compte des diffrences de date de jouissance et tre ventuellement diminue dune dcote maximum de 15%

500 000 euros

18 mois(2)

Augmentation de capital ralise le 23 dcembre 2009 dun montant nominal de 492 173,9 euros soit 9 843 478 actions nouvelles

195

Dlgations donnes au Directoire par lassemble gnrale 3. Augmentation de capital au bnfice de socits industrielles ou commerciales du secteur pharmaceutique/biotechnologique susceptibles dinvestir dans un placement priv (conformment larticle L.225-138 du Code de commerce) ; lAssemble gnrale a dlgu sa comptence au Directoire pour fixer la liste des bnficiaires de laugmentation de capital et le prix de souscription des actions mettre, tant prcis que la somme revenant, ou devant revenir, la Socit pour chacune des actions mises dans le cadre de la prsente dlgation sera au moins gale la moyenne pondre par les volumes (dans le carnet dordre central et hors blocs hors march) des cours de clture de laction de la Socit sur Euronext Paris des cinq dernires sances de bourse prcdant la fixation du prix dmission, cette moyenne pouvant le cas chant tre corrige pour tenir compte des diffrences de date de jouissance et tre ventuellement diminue dune dcote maximum de 10% 4. Emission de BSAAR au bnfice de salaris et mandataires sociaux

Montant nominal maximal de laugmentation de capital (en euros) 300 000 euros

Dure de la dlgation 18 mois(2)

Utilisation jusqu la date du prsent document de rfrence Augmentation de capital ralise le 23 dcembre 2009 dun montant nominal de 44 052,85 euros soit 881 057 actions nouvelles -

100 000 BSAAR reprsentant une augmentation de capital de 5 000 euros

18 mois (2)

(1) (2)

compter de lAssemble gnrale du 27 juin 2008 compter de lAssemble gnrale du 23 juin 2009

21.1.6 Nant. 21.1.7

Promesses dachat et de ventes

volution du capital jusqu la date du prsent document de rfrence

Le tableau ci-dessous prsente lvolution du capital social de la Socit depuis le 1er janvier 2004 jusqu la date du prsent document de rfrence :
Valeur nominale Valorisation des unitaire des actions actions mise mises Nombre cumul successif dactions Montants successifs du composant le capital capital

Date de ralisation dfinitive de lopration

Opration Augmentation de capital (exercice de BSPCE AGE 28/02/2000) Augmentation de capital (mission dABSA)

20/03/2004 et 23/03/2004

29/03/2004

Qualit des actionnaires Mandataires sociaux et salaris Dont : - Herv Brailly - Franois Romagn Partenaire industriel (Novo Nordisk)

Nombre dactions mises

Montant nominal de laugmentation de capital

Prime globale dmission

Valeur nominale des actions

18 750

18 750

545 034

545 034

66 667

75*

66 667

4 933 358

611 701

611 701

196

Date de ralisation dfinitive de lopration

Opration Augmentation de capital (mission dABSA) Division de la valeur nominale (20 actions nouvelles pour 1 ancienne) Augmentation de capital (mission dABSA) Augmentation de capital (exercice de BSA) Augmentation de capital (exercice de BSA) Augmentation de capital (mission dactions ordinaires) Augmentation de capital (mission dactions ordinaires) Augmentation de capital (mission dactions ordinaires) Augmentation de capital (exercice de BSA, de BSPCE et de stock-options) Augmentation de capital (exercice de BSPCE) Augmentation de capital (exercice de BSPCE) Augmentation de capital (exercice de stock-options) Augmentation de capital (acquisition dfinitive dactions gratuites) Augmentation de capital (mission dactions ordinaires) Augmentation de capital (mission dactions ordinaires) Augmentation de capital (acquisition dfinitive dactions gratuites)

22/07/2004

Qualit des actionnaires Fonds ou socits de capital risque ou partenaires financiers

Nombre dactions mises

Valeur nominale Valorisation des unitaire des actions actions mise mises

Montant nominal de laugmentation de capital

Prime globale dmission

Nombre cumul successif dactions Montants successifs du composant le capital capital

Valeur nominale des actions

133 333

75*

133 333

9 866 642

745 034

745 034

29/03/2006

745 034

14 900 680

0,05

14/04/2006

Partenaire industriel (Novo Nordisk) Partenaire financier

2 247 200

0,05

4,45**

112 360

9 887 680

857 394

17 147 880

0,05

29/08/2006***

76 200

0,05

2,975

3 810

222 885

861 204

17 224 080

0,05

17/10/2006***

Mandataire social

40 000

0,05

1,525

2 000

59 000

863 204

17 264 080

0,05

03/11/2006

Investisseurs institutionnel s et public Partenaire industriel (Novo Nordisk) Investisseurs institutionnel s et public

5 542 168

0,05

4,50

277 108,40 24 662 647,6

1 140 312,40

22 806 248

0,05

03/11/2006

1 111 111

0,05

4,50

55 555,55 4 944 443,95

1 195 867,95

23 917 359

0,05

30/11/2006

831 325

0,05

4,50

41 566,25 3 699 396,25

1 237 434,20

24 748 684

0,05

15/01/2007***

Salaris et consultants

234 100

0,05

Divers

11 705,00

456 638,49

1 249 139,20

24 982 784

0,05

12/03/2007***

Salaris et consultants

128 500

0,05

Divers

6 425,00

189 471,98

1 255 564,20

25 111 284

0,05

01/06/2007***

Salaris

54 200

0,05

Divers

2 710,00

79 917,36

1 258 274,20

25 165 484

0,05

22/01/2008***

Salaris

4 775

0,05

Divers

238,75

13 966,88

1 258 512,95

25 170 259

0,05

30/04/2008***

Salaris et dirigeants

742 000

0,05

2,51

37 100,00

1 295 612,95

25 912 259

0,05

8/01/2010***

Investisseurs institutionnel s et public Investisseur industriel (Novo Nordisk)

9 843 478

0,05

2,27

492 173,90

22 344 695,0 6

1 787 786,85

35 755 737

0,05

8/01/2010***

881 057

0,05

2,27

44 052,85, 1 999 999,39

1 831 839,70

36 636 794

0,05

26/03/2010

Salaris et dirigeants

1 043 140

0,05

52 157

1 883 996,70

37 679 934

0,05

* **

correspondant une valorisation de 3,75 euros pour une action de 0,05 euro de valeur nominale. correspondant une valorisation de 89 euros pour une action de 1 euro de valeur nominale.

197

*** constatation de laugmentation de capital par le Directoire

21.1.8

Nantissement 21.1.8.1 Nantissement dactions de la Socit

Nant. 21.1.8.2 Nantissement dactifs de la Socit La Socit loue son sige social et ses principaux laboratoires marseillais dans le cadre dun contrat de crdit-bail arrang par la socit SOGEBAIL (voir paragraphe 10.1.2 du prsent document de rfrence). 21.2 21.2.1 ACTE CONSTITUTIF ET STATUTS Objet social (article 4 des statuts)

La Socit a pour objet directement ou indirectement, tant en France qu ltranger :

de procder, pour son compte ou pour le compte de tiers, toutes oprations de recherche, de dveloppement, dtudes, de mise au point de procds de production et de commercialisation de produits dintrt pharmaceutique ; linscription ou la concession de tout brevet ou licence se rapportant directement ou indirectement son activit ; plus gnralement, toutes oprations de quelque nature quelles soient, conomiques ou juridiques, financires, civiles ou commerciales, pouvant se rattacher directement ou indirectement lobjet social ou tous objets similaires, connexes ou complmentaires. Organes de direction dadministration, de surveillance et de direction gnrale (articles 14 24 des statuts) 21.2.2.1 Directoire (articles 14 16 des statuts)

21.2.2

Ladministration de la Socit est confie un Directoire compos de deux membres au minimum et de cinq membres au maximum, qui exercent ses fonctions sous le contrle du Conseil de surveillance. Membres du Directoire Les membres du Directoire sont nomms ou renouvels dans leurs fonctions par le Conseil de surveillance. Les membres du Directoire sont obligatoirement des personnes physiques. Ils peuvent tre choisis en dehors des actionnaires. Ils peuvent tre de nationalit franaise ou trangre. La limite dge pour lexercice des fonctions du Directoire et leur cumul avec un autre mandat social dans une autre socit sont soumis aux dispositions lgales et rglementaires en vigueur. La dure du mandat des membres du Directoire est de trois ans renouvelables. En cas de vacance, le Conseil de Surveillance doit pourvoir le poste vacant dans un dlai de deux mois. Le remplaant est nomm pour le temps qui reste courir jusquau renouvellement du Directoire. Prsident du Directoire Le Directoire lit parmi ses membres un Prsident pour la dure de son mandat de membre du Directoire. Le Prsident du Directoire reprsente la Socit dans ses rapports avec les tiers. Le Conseil de Surveillance peut attribuer le mme pouvoir de reprsentation un ou plusieurs autres membres du Directoire, qui portent alors le titre de directeur gnral. Runions et pouvoirs du Directoire Le Directoire se runit aussi souvent que lintrt de la Socit lexige et au moins une fois par trimestre, sur la convocation de son Prsident ou du membre du Directoire dlgu cet effet. Le Directoire est investi des pouvoirs les plus tendus pour agir en toutes circonstances au nom de la Socit ; il les exerce dans la limite de lobjet social et sous rserve de ceux expressment attribus par la loi au Conseil de Surveillance et aux Assembles Gnrales de mme, le cas chant, que dans la limite des restrictions de pouvoirs arrtes par le Conseil de Surveillance.
198

21.2.2.2 Conseil de surveillance (articles 17 21 des statuts) Membres du Conseil de surveillance Le Directoire est contrl par un Conseil de surveillance compos de trois membres au moins et de dix-huit au plus. Les membres du Conseil de surveillance sont nomms pour une dure de deux ans renouvelables parmi les personnes physiques ou morales actionnaires par lAssemble Gnrale Ordinaire qui peut les rvoquer tout moment. Chaque membre doit possder au minimum une action Innate pendant toute la dure de son mandat. La limite dge pour lexercice des fonctions du membre du Conseil de surveillance et leur cumul avec un autre mandat social dans une autre socit sont soumis aux dispositions lgales et rglementaires en vigueur. Prsident du Conseil de surveillance Le Conseil de surveillance nomme, parmi ses membres personnes physiques, un Prsident et un Vice-Prsident qui sont chargs de convoquer le Conseil de surveillance et den diriger les dbats. Le Prsident du Conseil de surveillance rend compte dans un rapport lassemble gnrale joint au rapport de gestion du Directoire des conditions de prparation et dorganisation des travaux du Conseil ainsi que des procdures de contrle interne mises en place par la Socit. (Voir annexes 2 et 3 du prsent document de rfrence). Runions et pouvoirs du Conseil de surveillance Le Conseil de surveillance se runit aussi souvent que lintrt de la Socit lexige et au moins une fois par trimestre, sur convocation de son Prsident ou de son Vice-prsident, et dans les circonstances et sous les conditions prciss par les statuts, par un membre du Directoire ou le tiers des membres du Conseil. Le Conseil de surveillance exerce un contrle permanent de la gestion de la Socit par le Directoire. Il est seul comptent pour autoriser certaines oprations significatives. Comits Le Conseil de Surveillance peut dcider la cration de comits chargs dtudier les questions que lui-mme ou son Prsident voudrait soumettre, pour avis, leur examen. 21.2.2.3 Censeurs (article 23 des statuts) LAssemble Gnrale Ordinaire peut nommer, sa discrtion, un ou plusieurs censeurs, personnes morales ou personnes physiques, actionnaires ou non, pour un mandat dune dure dun an renouvelable. Les censeurs sont convoqus et participent toutes les runions du Conseil de Surveillance, avec voix consultative. 21.2.3 Droits et obligations attachs aux actions (article 12 des statuts)

Chaque action de la Socit donne droit, dans les bnfices et lactif social, une part proportionnelle la quotit du capital quelle reprsente. En outre, elle donne droit au vote et la reprsentation dans les Assembles Gnrales dans les conditions lgales et statutaires. La Socit na mis aucune action confrant leur titulaire des droits privilgis par rapport ceux attachs aux autres actions. Les statuts ne contiennent aucune disposition restreignant les droits attachs aux actions. 21.2.4 Droits et obligations attachs aux actions et modifications y affrentes

Toute modification du capital ou des droits attachs aux titres qui le composent est soumise aux prescriptions lgales, les statuts ne prvoyant pas de dispositions spcifiques. 21.2.5 Assembles gnrales (articles 26 34 des statuts) 21.2.5.1 Convocation et conditions dadmission (articles 27 30 des statuts) Les Assembles sont convoques par le Directoire ou, dfaut, par le Conseil de surveillance. Elles peuvent tre galement convoques par le ou les commissaires aux comptes ou par un mandataire dsign en justice la demande, soit de tout intress ou du Comit dentreprise en cas durgence, soit dun ou plusieurs actionnaires dtenant au moins cinq pour cent des actions de la Socit soit dune association dactionnaires de la Socit.

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Un avis de runion est publi au Bulletin des Annonces Lgales Obligatoires (BALO) au moins 35 jours avant la runion dune Assemble. Outre les mentions relatives la Socit, il indique notamment lordre du jour de lAssemble et le texte des projets de rsolutions qui y seront prsentes. La convocation est faite, quinze jours au moins avant la date de lAssemble, par un avis insr, dune part, dans un journal dannonces lgales du dpartement du sige social et, dautre part, dans le BALO. Les titulaires dactions nominatives depuis un mois au moins la date de la dernire en date des insertions de lavis de convocation sont convoqus individuellement. Lorsquune Assemble na pu dlibrer faute de runir le quorum requis, la deuxime Assemble est convoque six jours au moins lavance, dans les mmes formes que la premire. LAssemble ne peut dlibrer sur une question qui nest pas inscrite lordre du jour. Elle peut, toutefois, en toutes circonstances, rvoquer un ou plusieurs membres du Conseil de surveillance et procder leur remplacement. Un ou plusieurs actionnaires reprsentant au moins la quotit du capital social fixe par la loi et agissant dans les conditions et dlais lgaux, ont la facult de requrir linscription lordre du jour de lAssemble de projets de rsolutions. Tout actionnaire a le droit dassister, personnellement ou en sy faisant reprsenter conformment aux dispositions lgales et statutaires, aux Assembles et de participer aux dlibrations sur simple justification de son identit et de la proprit de ses actions, la condition :

pour les titulaires dactions nominatives, dune inscription nominative dans les registres de la Socit trois jours ouvrs au moins avant la runion de lAssemble; pour les titulaires dactions au porteur, du dpt, dans les conditions prvues par la loi, de lattestation de participation dlivre par un intermdiaire habilit trois jours avant la date de lAssemble. 21.2.5.2 Identification des actionnaires (article 9 des statuts)

Les actions sont nominatives ou au porteur, au choix de lactionnaire, sous rserve des dispositions lgales applicables. En vue de lidentification des dtenteurs des titres au porteur, la Socit est autorise, conformment aux conditions lgales et rglementaires en vigueur, demander tout moment, contre rmunration sa charge, au dpositaire central qui assure la tenue du compte mission de ses titres, selon le cas, le nom ou la dnomination, lanne de naissance ou lanne de constitution, ladresse, et la nationalit des dtenteurs de titres ainsi que la quantit de titres dtenue par chacun deux et donnant accs au capital, ainsi que les restrictions dont les titres peuvent tre frapps. 21.2.5.3 Droits de vote (article 32 des statuts) Le droit de vote attach aux actions est proportionnel la quotit de capital quelles reprsentent et chaque action donne droit une voix. 21.2.5.4 Droits de vote double Nant. 21.2.5.5 Limitation des droits de vote Nant. 21.2.6 Franchissement de seuil statutaire (article 11 des statuts)

Sans prjudice des dclarations lgales ou rglementaires, toute personne physique ou morale venant franchir la hausse ou la baisse, directement ou indirectement, seule ou de concert, une fraction du capital ou des droits de vote de la Socit suprieure ou gale 1% ou un multiple de ce pourcentage, doit informer la Socit du nombre total dactions et de droits de vote et de titres donnant accs au capital ou aux droits de vote quelle possde immdiatement ou terme dans les formes prvues par les Statuts et dans un dlai de cinq jours de bourse compter du franchissement du ou desdits seuils de participation.

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CHAPITRE 22.

CONTRATS IMPORTANTS

Laccord de collaboration avec Novo Nordisk A/S est dcrit au paragraphe 6.5.8.1 du prsent document de rfrence.

201

CHAPITRE 23. Nant.

INFORMATIONS PROVENANT DE TIERS, DCLARATIONS DEXPERTS ET DCLARATION DINTRTS

202

CHAPITRE 24.

DOCUMENTS ACCESSIBLES AU PUBLIC

Les documents sociaux de la Socit (statuts, procs-verbaux des assembles gnrales et autres documents), et le cas chant, les rapports, les courriers, les valuations et dclarations tablis par un expert la demande de la Socit, les informations financires historiques de la Socit peuvent tre consults au sige social de la Socit et une copie peut tre obtenue. En application de larticle 28 du rglement n809/2004 de la Commission Europenne, les informations suivantes sont incluses par rfrence dans le prsent document de rfrence : Les Comptes Consolids et les Compte Annuels pour lexercice clos le 31 dcembre 2008 avec les rapports des commissaires aux comptes y affrents, figurant en 20.1, 20.2, 20.3 et 20.4 du document de rfrence n R.09-043 enregistr auprs de lAMF le 5 mai 2009 ; Les Comptes selon les Normes IFRS 2007 et les Comptes Annuels pour lexercice clos le 31 dcembre 2007 avec les rapports des commissaires aux comptes y affrents, figurant en 20.1, 20.2, 20.3 et 20.4 du document de rfrence n R.08-0014 enregistr auprs de lAMF le 21 mars 2008 ; Les chapitres 9 (Examen de la situation financire et du rsultat de la Socit) et 10 (Trsorerie et capitaux) du document de rrfence n R.08-0014 enregistr auprs de lAMF le 21 mars 2008.

Les principales lignes des Comptes Consolids pour les exercices clos les 31 dcembre 2007 et 2008 tels que retraits figurent au chapitre 3 du prsent document de rfrence. Lensemble des informations financires historiques est disponible dans la section investisseurs du site internet de la Socit (www.innate-pharma.com). Le responsable de linformation est : Stphane Boissel 117 avenue de Luminy 13009 Marseille Tel : (+33) 4 30303030 e-mail : investisseurs@innate-pharma.fr

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CHAPITRE 25.

INFORMATIONS SUR LES PARTICIPATIONS

Au 31 dcembre 2009, Innate Pharma SA dtenait 100% des titres de Innate Pharma, Inc., une socit amricaine cre en 2008 et dont le but est de dvelopper les activits de la Socit aux tats-Unis dAmrique. Au 31 dcembre 2009, Innate Pharma, Inc. comptait un salari. A cette mme date, Innate Pharma SA dtenait 100% des titres de IPH Services SAS, une socit qui hberge une activit dimmuno-monitoring dessais cliniques pour compte propre et, lavenir, pour des tiers.

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ANNEXES

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ANNEXE 1 -

RAPPORT DU PRSIDENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE SUR LA COMPOSITION, LES CONDITIONS DE PRPARATION ET DORGANISATION DES TRAVAUX DU CONSEIL DE SURVEILLANCE AINSI QUE LES PROCDURES DE CONTRLE INTERNE ET DE GESTION DES RISQUES POUR LEXERCICE 2009

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Introduction En application des dispositions de larticle L. 225-68 du Code du commerce, le Prsident du Conseil de Surveillance vous rend compte dans le prsent rapport tabli pour lexercice clos du 31 dcembre 2009, des conditions de prparation et dorganisation des travaux du Conseil de Surveillance et des procdures de contrle interne et de gestion des risques mises en place par Innate Pharma ( Innate Pharma ou la Socit ) et ses filiales (collectivement le Groupe ). La rdaction du rapport annuel sappuie sur la version simplifie du cadre de rfrence du Contrle Interne : guide de mise en uvre pour les valeurs moyennes et petites dit, par lAutorit des Marchs Financiers (AMF), le 9 janvier 2008. Le prsent rapport tient galement compte des recommandations formules par lAMF dans son rapport 2009 sur le gouvernement dentreprise et le contrle interne publi le 8 dcembre 2009. La prparation du rapport a t ralise sur les bases des conclusions des actions menes au cours de lanne 2009. Le projet de rapport a t soumis pour discussion aux Commissaires aux comptes ainsi quau Directoire. Un projet finalis a t prsent, discut et approuv en Comit dAudit dans sa sance du 2 mars 2010. Conformment aux dispositions de la loi du 3 juillet 2008 portant diverses dispositions dadaptation du droit des socits au droit communautaire (dite loi DDAC ) visant transposer la directive 2006/46/CE, le prsent rapport rend compte des procdures de gestion des risques mises en place par la Socit et a t prsent et approuv par le Conseil de Surveillance dans sa sance du 2 mars 2010. Les Commissaires aux comptes vous exposeront dans un rapport, joint leur rapport gnral, leurs observations sur ce rapport pour celles des procdures de contrle interne qui sont relatives llaboration et au traitement de linformation comptable et financire. CHAPITRE 1 GOUVERNEMENT DENTREPRISE : COMPOSITION, PRPARATION ET ORGANISATION DES TRAVAUX DU CONSEIL DE SURVEILLANCE AU COURS DE LEXERCICE 2009 La Socit Innate Pharma est une socit anonyme Directoire et Conseil de Surveillance. A ce titre, elle relve des dispositions des articles L. 225-57 L. 225-93 du Code de Commerce. La Socit se rfre au code de Gouvernance dentreprise AFEP/MEDEF et en applique les principes. Conformment aux recommandations de ce rapport, les raisons dune ventuelle non-application de principes recommands sont expliques dans le prsent rapport. 1.1 ORGANISATION ET FONCTIONNEMENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Le Conseil de Surveillance a adopt un rglement intrieur. Ce dernier est donn en annexe 3 du Document de Rfrence. 1.1.1 LA COMPOSITION DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Le Conseil de Surveillance est aujourdhui compos de sept membres, lus pour deux ans, dont six membres indpendants au sens des rgles dictes par le rapport AFEP/MEDEF. Contrairement aux principes de gouvernement dentreprise tablis par lAFEP MEDEF, les mandats des membres du Conseil de Surveillance sont renouvels en mme temps, et non par tranches. Ce choix sexplique par la courte dure des mandats (deux ans), une dure qui permet de renouveler rgulirement les membres du Conseil de Surveillance et, in fine, darriver aux mmes fins selon la Socit. Conformment au Code de gouvernance AFEP/MEDEF, le rglement intrieur modifi par le Conseil de Surveillance le 2 mars 2010 prvoit quun membre du Conseil de Surveillance est un membre indpendant lorsque :

207

il nentretient aucune relation de quelque nature que ce soit avec la Socit, son groupe ou sa direction, qui puisse compromettre lexercice de sa libert de jugement 4, et Il ne reprsente pas un actionnaire dtenant plus de 10% des droits de vote de la Socit.

Compte-tenu de ce changement, le seul membre non-indpendant du Conseil de surveillance (car dtenant plus de 10% du capital) est Novo Nordisk A/S. Les ventuels conflits dintrt qui pourraient intervenir dans le cadre de certaines discussions au sein du Conseil de Surveillance sont grs par la non-participation du ou des membres le cas chant concern(s) par ces discussions et conflits. Le Prsident du Conseil de Surveillance est aujourdhui un membre indpendant. Les mandats ventuellement dtenus par les membres du Conseil de Surveillance dans dautres socits (tels que dcrits au paragraphe 14.1 du Document de Rfrence) sont indpendants de leurs fonctions au sein du Conseil de Surveillance de la Socit. Les membres du Conseil de Surveillance dInnate Pharma SA ne sigent pas dans les filiales de la Socit. Lors de lassemble gnrale annuelle des actionnaires qui sest tenue le 23 juin 2009, les mandats de six des sept membres du Conseil de Surveillance ont t renouvels. Par ailleurs, un nouveau membre, Mme Irina Staatz-Granzer a t lue au Conseil de Surveillance de la Socit. Mme Irina Staatz-Granzer tait auparavant consultante pour la Socit. Il a t mis fin son contrat de consultance en juin 2009. Les membres du Conseil de Surveillance sont aujourdhui : NOM Gilles Brisson Rle et statut Prsident du Conseil de Surveillance Membre indpendant Membre titre individuel reprsentant les intrts de la socit dinvestissement Alta Partners, actionnaire de la socit. Membre indpendant Reprsentant de la socit Novo Nordisk A/S Membre indpendant Reprsentant de la socit Sofinnova Partners Actionnaire de la socit Membre indpendant Membre indpendant Membre indpendant Nationalit Franaise Age 58 ans

Jean Delage

Franaise

69 ans

Terje Kalland Frank Morich Denis Lucquin

Norvgienne Allemande Franaise

59 ans 56 ans 53 ans

Philippe Pouletty Irina Staatz-Granzer

Franaise Allemande

51 ans 49 ans

Il est prcis que Sofinnova a annonc son intention de dmissionner prochainement de son poste de membre du Conseil de Surveillance, en tout cas au plus tard la prochaine assemble gnrale annuelle. Il est envisag de le remplacer par un nouveau membre indpendant. Par ailleurs, et ainsi que cela a t annonc lors de laugmentation de capital intervenue en dcembre 2009, la nomination au Conseil de Surveillance dun reprsentant du Fonds Stratgique dInvestissement comme censeur (personne morale avec un reprsentant permanent personne physique) sera propose aux actionnaires. Le Fonds Stratgique dInvestissement est entr au capital de la Socit, hauteur de 13,23% lors de laugmentation de capital. Les noms, prnoms, ges et fonctions des membres du Conseil de Surveillance, la dure de leur mandat ainsi que la liste des autres mandats ventuels et fonctions exerces dans toute autre socit aux cours des cinq dernires annes sont donns au chapitre 14, paragraphe 14.1.2 du Document de Rfrence.

Rapport AFEP/MEDEF octobre 2003, 8.1 p. 9


208

Les membres du Conseil de Surveillance sont des personnalits importantes dans le secteur dactivit de la Socit un niveau international. De ce fait, la recommandation AFEP/MEDEF en matire de nombre de mandats dans dautres socits cotes nest pas ncessairement respecte.

1.1.2

RGLEMENT INTRIEUR DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Le Conseil de Surveillance a adopt, le 15 mars 2007, un rglement intrieur fixant notamment ses rgles de fonctionnement ainsi que celles de ses comits. Le Rglement intrieur, dont la dernire modification date du 2 mars 2010, figure en annexe 3 du Document de Rfrence. 1.1.3 LES MISSIONS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Les missions principales du Conseil de Surveillance sont les suivantes : Discussion des orientations stratgiques, Dsignation des membres du Directoire, Examen des comptes annuels et des comptes semestriels et communication aux actionnaires et aux marchs financiers dune information de qualit, Revue du budget annuel (en dcembre, pour lanne suivante) et du budget rvis (en septembre, pour lanne en cours), Examen des rapports des comits de gouvernance, et Approbation du rapport annuel du Prsident du Conseil de Surveillance sur les conditions de prparation et dorganisation du Conseil de Surveillance ainsi que sur les procdures de contrle interne et de gestion des risques. LA TENUE DES RUNIONS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

1.1.4

Le Conseil de Surveillance se runit autant que de besoin et au moins une fois par trimestre. Au cours de lexercice 2009, le Conseil de Surveillance sest runi 5 fois avec un taux moyen de prsence de 86 %. Depuis le dbut de lexercice 2010, le Conseil de Surveillance sest runi deux fois avec un taux moyen de prsence de 78%. Au cours de lexercice 2009, les principaux thmes abords par le Conseil de Surveillance ont t le dveloppement clinique des candidat-mdicaments IPH 1101 et IPH 2101, le dveloppement pr-clinique des autres candidatmdicaments, et notamment des anticorps monoclonaux IPH 4101 et IPH 4201, ainsi que la stratgie de partenariat sur les diffrentes plateformes de produits de la socit. Les allocations budgtaires ainsi que le financement de la Socit, qui a rsult dans lopration de march ralise en fin danne 2009, ont galement t dbattus lors des diffrentes runions du Conseil de Surveillance. Pour prparer la runion de conseil, il est envoy aux membres, dans les jours qui prcdent le conseil, un ordre du jour dtaill ainsi que le rapport du Directoire sur lactivit depuis le dernier conseil et tout autre document ncessaire ou utile la consultation ou pour la prise de dcisions en Conseil de Surveillance. A lissue des runions de conseils, un projet de compte rendu est rdig par un secrtaire dsign durant la runion du conseil. Ce projet de compte rendu est envoy aux membres avec la documentation de runion du prochain conseil. Il est approuv et sign aprs corrections des membres, le cas chant. 1.1.5 RMUNRATION DES MEMBRES DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Jetons de prsence Depuis 2007, la Socit verse des jetons de prsence aux membres indpendants du Conseil de Surveillance comprenant une partie fixe et une part variable en fonction de leur assiduit. Les rgles dattribution ont t discutes en Comit des rmunrations et des nominations et ensuite approuves par le Conseil de Surveillance du 11 dcembre 2007. En plus dune somme forfaitaire annuelle commune lensemble

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des attributaires, chaque administrateur est ligible des paiements en fonction de sa participation au Conseil de Surveillance dune part et aux comits forms par celui-ci (voir paragraphe 1.3 du prsent rapport) dautre part. Lenveloppe totale de jetons de prsence vote lors de lassemble gnrale mixte de la Socit en date du 23 juin 2009 de la Socit est de 150 000 euros. Le tableau suivant donne les montants verss chacun des membres indpendants du Conseil de Surveillance au titre de 2008 et 2009 : En euros Gilles Brisson Frank Morich Philippe Pouletty Irina Staatz-Granzer Total Jetons de prsence 2008 39 500 33 750 32 500 105 750 Jetons de prsence 2009 30 500 30 500 25 000 11 750 97 750

Bons de souscription dactions ( BSA ) Les administrateurs indpendants du Conseil de Surveillance se voient rgulirement attribus des bons de souscription dactions donnant droit la souscription dactions nouvelles. Le tableau ci-dessous rsume la distribution de BSA aux membres indpendants du Conseil de Surveillance, chaque BSA donnant droit la souscription dune action nouvelle :
Nombre de BSA Date dassemble ................................... Date du Directoire ................................. Gilles Brisson, Prsident du Conseil de Surveillance, membre indpendant.......... Frank Morich, membre indpendant du Conseil de Surveillance ...................... Philippe Pouletty, membre indpendant du Conseil de Surveillance .. 26/06/2007 25/03/2008 47 059 35 294 23 529 27/06/2008 19/01/2009 35 000

Pour ces distributions, la recommandation du Comit des rmunrations et des nominations sest notamment base sur les pratiques de march, telle que connues et dtailles par les membres du Comit des rmunrations et des nominations, et par linformation extrieure collecte par la Socit et mise la disposition du Comit des rmunrations et des nominations. 1.1.6 VALUATION DES TRAVAUX DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Conformment au code de gouvernance AFEP/MEDEF, une valuation priodique des travaux du Conseil de Surveillance est effectue partir dune auto-valuation sur la base dun questionnaire tabli par la Socit. Cette valuation a t effectue en juin 2008. Une nouvelle valuation formalise sera organise en 2011, selon le rythme triennal recommand par lAFEP-MEDEF. Lauto-valuation annuelle pour les travaux mens au cours de lexercice 2009 devait intervenir lors de la runion du Conseil de Surveillance du 18 fvrier 2009, en mme temps que lexamen du Rapport du Prsident du Conseil de Surveillance sur la composition, les conditions de prparation et dorganisation des travaux du Conseil de surveillance ainsi que les procdures de contrle interne et de gestion des risques pour lexercice 2009. Il a t dcid lors de cette runion dexaminer la question lors dune runion ultrieure, tant entendu que lexamen du Rapport a indirectement donn lieu une telle valuation. Cette deuxime valuation na pas eu lieu. Une valuation formalise et conduite par un consultant extrieur sera mene au cours de lanne 2011 afin dvaluer les travaux raliss par le Conseil pour les exercices 2009, 2010 et 2011. 1.2 ORGANISATION ET FONCTIONNEMENT DU DIRECTOIRE ET DU COMITE EXCUTIF

Le Directoire dInnate Pharma est compos de trois membres nomms pour une dure de trois ans renouvelable. Cependant, les mandats des membres du Directoire rgulirement nomms pour six ans par le Conseil de

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Surveillance le 13 juin 2005 en vertu des dispositions statutaires alors applicables (qui prvoyaient alors un mandat de six ans) se poursuivront jusqu leur terme initialement prvu cest--dire jusqu lassemble gnrale annuelle qui sera amene statuer sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2010. Au cours de lexercice 2009, les membres du Directoire taient : Herv Brailly, Prsident du Directoire, Franois Romagn, et Stphane Boissel.

Au cours de lexercice 2009, le Directoire sest runi 11 fois avec un taux moyen de prsence de 98 %. Depuis le dbut de lexercice 2010, le Directoire sest runi trois fois avec un taux moyen de prsence de 100 %. Le Directoire est en charge de la gestion de la Socit quil reprsente. Il dfinit la stratgie de dveloppement de la Socit et met en uvre ses orientations commerciales et financires en relation avec les acteurs oprationnels. Il prsente trimestriellement ses travaux au Conseil de Surveillance. Il est investi des pouvoirs les plus tendus pour agir au nom de la Socit conformment lobjet social et dans la limite des pouvoirs expressment attribus par la loi au Conseil de Surveillance et aux assembles dactionnaires et dfinis dans les statuts de la Socit, rgulirement mis jour. Les membres du Directoire se tiennent informs quotidiennement sur tout sujet relatif leur domaine spcifique de comptence. Le Directoire est notamment comptent pour la dtermination, la mise en place et le contrle de la stratgie de la Socit, la nomination des personnes cls, la communication externe et la politique gnrale de lentreprise. Les membres du Directoire sont nomms, conformment la loi par le Conseil de Surveillance. Ils sont galement rvocables individuellement par le Conseil de Surveillance Le Comit excutif de la Socit est compos de membres ayant une exprience significative en stratgie, en gestion financire, en pilotage de projets de recherche et dveloppement ainsi quen ngociation daccords de collaboration industrielle et commerciale dans le domaine des entreprises innovantes en gnral et en biotechnologie en particulier. Le Comit excutif se runit au moins une fois par mois et traite de tous les sujets intressant la gestion de la Socit, et notamment de son niveau dexposition aux risques et du suivi budgtaire et comptable. Au cours de lexercice 2009, les membres du Comit excutif taient : Herv Brailly, Franois Romagn, Stphane Boissel, Patrick Squiban, Jrme Tiollier, et Hemanshu Shah

Une description plus prcise des attributions du Directoire et du Comit excutif ainsi que leurs compositions sont donnes au paragraphe 14.1 du Document de Rfrence. Les membres du Directoire et du Comit excutif ne sont actuellement pas lis par des liens familiaux, ni entre eux ni avec aucun membre du Conseil de Surveillance, des Comits Scientifique, dAudit ou des Rmunrations et des nominations. Le Conseil de Surveillance fixe la rmunration des membres du Directoire et du Comit excutif, sur proposition du Comit des rmunrations et des nominations. Les rmunrations et avantages en nature ventuels des membres du Directoire et du Comit excutif sont dtaills au paragraphe 15.1 du Document de Rfrence. La part fixe de la rmunration est distingue de la part variable, dont les mcanismes sont explicits. Pour fixer la rmunration et avantages en nature ventuels des membres du

211

Directoire et du Comit excutif, le Conseil de Surveillance, assist dans cette tche par le Comit des rmunrations et des nominations, prend notamment en compte la performance densemble de la Socit, les performances collectives et individuelles des dirigeants ainsi que les pratiques en vigueur dans les socits de taille et de maturit comparables du secteur des biotechnologies, en France et ltranger. Concernant larticle 19 du Code de gouvernement dentreprise des socits cotes de lAFEP-MEDEF sur le contrat de travail du Prsident du Directoire, cette recommandation sapplique aux mandats confis aprs le 6 octobre 2008 et lors du renouvellement des mandats confis antrieurement cette date, sur apprciation du Conseil de Surveillance. Monsieur Herv Brailly, Prsident du Directoire, a t nomm le 13 juin 2005 pour une dure de six ans, c'est--dire jusqu lassemble gnrale statuant sur les comptes de lexercice clos le 31 dcembre 2010. Le Conseil de Surveillance examinera donc cette date sil convient de mettre fin au contrat de travail dont Monsieur Brailly dispose actuellement, tant entendu que son mandat de Prsident du Directoire nest pas rmunr, comme pour les autres membres du Directoire. La Socit noctroie pas dindemnit de dpart contractuelle ( parachute dor ) aux membres du Directoire. 1.3 ORGANISATION ET FONCTIONNEMENT DES COMITES DE GOUVERNANCES DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Ces comits sont les suivants : Un Comit daudit, cr en 2002, compos de trois membres, dont un membre du Conseil de Surveillance (Frank Morich, Prsident du comit, membre indpendant du Conseil de Surveillance) et deux consultants externes, lis la Socit par un contrat de consultance. La Socit estime que cette composition correspond actuellement le mieux sa taille, ses moyens, la nature de ses activits et son stade de dveloppement. Toutefois, conformment larticle L. 823-19 du Code de commerce, tel que modifi par lOrdonnance du 8 dcembre 2008, les mandats de lensemble des membres du Conseil de Surveillance ayant t renouvels lors de lassemble gnrale annuelle du 23 juin 2009, la composition du Comit daudit sera modifie dici le 31 aot 2010 pour ne plus comprendre que des membres du Conseil de Surveillance, en sus de Monsieur Frank Morich. Le Conseil de Surveillance examinera alors de quelle manire sera appliqu larticle 14.1 du Code de gouvernement dentreprise des socits cotes de lAFEP-MEDEF qui prvoit que les deux tiers des membres du comit doivent tre indpendants. Le Comit daudit se runit au minimum deux fois par an, aprs lexamen limit ou laudit des comptes mais avant le Directoire arrtant les comptes semestriels et annuels et avant le premier Conseil de Surveillance suivant les cltures semestrielles et annuelles. Les principales missions du Comit daudit sont lexamen des comptes semestriels et annuels, les pratiques de contrle interne, lanalyse des risques, la discussion des conclusions des travaux des Commissaires aux comptes et le choix ( chance de leur mandat) et la rmunration de ces derniers. Le Comit revoit et donne son avis sur le rapport annuel du Prsident du Conseil de Surveillance. Le sujet du contrle interne est un sujet rcurrent du Comit daudit. Un compte-rendu du Comit daudit, sign par un membre, est envoy aux membres du Conseil de Surveillance avec la documentation de conseil, dans le cadre de la runion du conseil suivant la runion du Comit daudit. Par ailleurs, un membre du Comit daudit intervient durant le Conseil de Surveillance pour rendre compte des principales conclusions du Comit daudit. Une description plus prcise des attributions de ce Comit ainsi que sa composition sont donnes au paragraphe 16.3.1 du Document de Rfrence. Au cours de lexercice 2009, le Comit daudit a t consult deux fois avec un taux moyen de participation de 100 %. Depuis le dbut de lexercice 2010, le Comit daudit sest runi une fois avec un taux de participation de 100%. Un Comit des rmunrations et des nominations, qui tait compos en 2009 de quatre membres, dont trois membres indpendants du Conseil de Surveillance et le Prsident du Directoire (qui nassiste pas aux discussions le concernant). Compte tenu de sa taille, ses moyens et son activit, la Socit estime quil ny a pas lieu de se conformer aux recommandations de larticle 15.1 du Code de gouvernement dentreprise des socits cotes de lAFEP-MEDEF et de prvoir un comit des nominations distinct du comit des rmunrations. Pour les mmes raisons, et en plus compte-tenu de sa mission trs large, telle que dcrite ci-dessous, elle estime quil

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est opportun que le Prsident du Directoire en soit membre, tant entendu quil ne participe pas aux discussions le concernant. Les principales missions du Comit des rmunrations et des nominations sont lexamen de la politique de rmunration de la Socit, et notamment lvolution de la masse salariale globale, la description des objectifs collectifs (de la Socit) et individuels (des membres du Comit excutif), la rmunration des membres du Comit excutif et la politique de distribution de bons de souscription dactions, de stockoptions et dactions gratuites. Le Comit des rmunrations et des nominations se runit autant que de besoin. Un compte rendu de ses runions est envoy aux membres du Conseil de Surveillance suivant le Comit des rmunrations et des nominations. Une description plus prcise des attributions de ce Comit ainsi que sa composition sont donnes au paragraphe 16.3.2 du Document de Rfrence. Au cours de lexercice 2009, le Comit des rmunrations et des nominations sest runi 1 fois avec un taux moyen de prsence de 100 %. Depuis le dbut de lexercice 2010, le Comit des rmunrations et des nominations sest runi deux fois avec un taux de participation de 87%.. Un Comit des transactions, cr en 2007, tait compos en 2009 de quatre membres indpendants du Conseil de Surveillance. Le Comit des transactions a pour principale attribution danalyser avec la Socit, ses banquiers-conseils et ses consultants, les opportunits de dveloppement ( business et corporate ) pouvant soffrir la Socit (ces opportunits stratgiques pouvant notamment inclure lacquisition ou la cession de droits sur des produits ou lacquisition dautres socits). Un compte rendu de ses runions est envoy aux membres du Conseil de Surveillance suivant le Comit des transactions. Au cours de lexercice 2009, le Comit des transactions sest runi 2 fois avec un taux moyen de prsence de 100 %. Un Comit scientifique, qui tait compos en 2009 de quatre membres externes la Socit. Le Comit scientifique analyse les programmes de recherche et dveloppement en cours au sein de la Socit ainsi que tout projet dexpansion significative dans son domaine scientifique ou dans un domaine connexe. Il met un rapport qui est envoy aux membres du Conseil de Surveillance, avec la documentation du conseil, dans le cadre de la runion du conseil suivant la runion du Comit scientifique. Le Prsident du Comit scientifique est censeur au Conseil de Surveillance. Il peut intervenir lors du Conseil de Surveillance notamment pour donner lecture du rapport du dernier Comit scientifique. Une description plus prcise des attributions de ce Comit ainsi que sa composition sont donnes au paragraphe 16.3.3 du Document de Rfrence. Au cours de lexercice 2009, le Comit scientifique sest runi 2 fois avec un taux moyen de prsence de 100 %. Depuis le dbut de lexercice 2010, le Comit scientifique sest runi une fois avec un taux de participation de 50%. 1.4 PARTICIPATION DES ACTIONNAIRES AUX ASSEMBLEES GENERALES

La dernire assemble gnrale annuelle sest tenue le 26 juin 2009 au sige social de la Socit. Les actionnaires prsents ou reprsents composaient 65,4% du capital et des droits de vote de la Socit. Les actionnaires ont eu la possibilit de voter par correspondance, de donner mandat au Prsident de la sance ou de se rendre sur place pour assister lassemble. Toutes les rsolutions prsentes ont t adoptes, chaque fois une majorit significative.

213

CHAPITRE 2 PROCDURES DE CONTRLE INTERNE Le dispositif de contrle interne mis en place par la socit sappuie sur les recommandations formules dans le cadre de rfrence du contrle interne : guide de la mise en uvre pour les valeurs moyennes et petites dit par lAutorit des Marchs Financiers (AMF) le 9 janvier 2008. Le dispositif est applicable la socit mre Innate Pharma et lensemble de la Socit. Il est prcis que des procdures de contrle interne, propres chaque filiale en fonction de leur organisation, de leurs spcificits oprationnelles et de leurs facteurs de risques, pourront lavenir tre mises en place. 2.1 DFINITION ET OBJECTIFS DU CONTRLE INTERNE

Dans la Socit, le contrle interne est un processus mis en place sous la responsabilit du Conseil de Surveillance, des membres du Directoire, du Comit excutif, de lencadrement et du personnel. Il comprend un ensemble de moyens, de comportements, de procdures et dactions adapts aux caractristiques propres de la Socit et contribue la matrise de ses activits, lefficacit de ses oprations et lutilisation efficiente de ses ressources, et il doit permettre de prendre en compte de manire approprie les risques significatifs, quils soient oprationnels, financiers ou de conformit. Le dispositif de contrle interne vise donner une assurance raisonnable : de la conformit aux lois et rglements, de lapplication des instructions et des orientations stratgiques fixes par la Direction, du bon fonctionnement des processus internes de la Socit, notamment ceux concourant la sauvegarde des actifs, et de la fiabilit des informations financires.

Le dispositif contribue la matrise des risques lis aux oprations et linformation comptable et financire dans le but notamment de (i) fournir des outils de gestion de la politique gnrale dentreprise aux dirigeants, (ii) fournir une information comptable et financire fiable aux actionnaires et au public et (iii) se conformer aux lois et rglement applicables. Nanmoins, le processus de contrle interne de la Socit repose essentiellement sur des moyens humains. Ainsi, sil peut donner une assurance raisonnable, il na pas vocation garantir de faon absolue la matrise des risques touchant la Socit. 2.2 POLITIQUE DE LA SOCIT EN MATIRE DE CONTRLE INTERNE

La politique de contrle interne est dtermine en fonction des objectifs de la socit. Lune des proccupations majeures dInnate Pharma est dassurer la matrise de ses activits, la Direction a ainsi soutenu la mise en place dun systme qualit certifi ISO 9001 et poursuit aujourdhui son engagement en formalisant son dispositif de contrle interne. De par le modle conomique de la Socit, qui fait rgulirement appel des investisseurs en capital, et de par la nature son lactivit recherche et dveloppement de candidats mdicaments dans le domaine de limmunothrapie , la socit est largement expose des risques de diffrentes natures, quils soient financiers, juridiques, stratgiques ou bien encore oprationnels. Aussi, Innate Pharma accorde une importance particulire lidentification et la matrise de ces risques et souhaite pouvoir donner ses actionnaires une vision pertinente de son environnement de risques. Llaboration, la mise en uvre du dispositif de contrle interne sinscrit dans une dmarche damlioration continue et progressive visant rpondre aux principes dits par lAutorit des Marchs Financiers (AMF). La politique de contrle interne, les responsabilits et les principes sont dfinis dans un manuel de contrle interne.

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2.3

RESPONSABILITS EN MATIRE DE CONTRLE INTERNE

Le Conseil de Surveillance de la Socit est, par sa mission, le premier acteur du contrle interne. Le Comit daudit, le Comit scientifique, le Comit des rmunrations et des nominations et le Comit des transactions sont les principaux outils dont dispose le Conseil de Surveillance dans sa mission de contrle interne. Une fonction ddie la gestion des risques et au Contrle Interne (une personne) a t cre fin 2008 et a pour mission : dorganiser le dispositif de contrle interne c'est--dire dorganiser et de piloter lidentification et lvaluation des risques et des actions de matrise, dvaluer la mise en application des dispositions par la conduite de contrles, et de conseiller le Conseil de Surveillance et le Directoire afin doptimiser le dispositif, notamment par la veille rglementaire et des pratiques de place.

Le responsable du contrle interne rend compte, directement et de manire indpendante, des missions au Directoire, au Prsident du Comit daudit et au Prsident du Conseil de Surveillance. 2.4 LA DIFFUSION DINFORMATIONS PERTINENTES

2.4.1 La communication externe En tant que socit cote, la socit respecte des rgles strictes quant la diffusion dinformations. Un code thique prcise que lensemble des collaborateurs a un devoir de confidentialit vis--vis des certaines informations et une charte de dontologie boursire prcise les obligations de confidentialit et de discrtion vis--vis des informations dites privilgies a t mise en place. Une liste des personnes inities a t mise en place et est tenue jour. Des communiqus de presse sont diffuss rgulirement. Ils sont rdigs en interne et font lobjet dun processus de revue par lensemble des membres du Comit excutif, du Directoire et du Conseil de Surveillance pour les informations caractre stratgique ou financire. Par ailleurs, les communiqus de presse concernant les comptes semestriels et les comptes annuels sont revus et discuts en Comit daudit. Le document de rfrence faisant tat des principales informations financires et notamment dun examen de la situation financire et du rsultat de la socit, des principaux facteurs de risques, dun aperu des activits ainsi que des rgles de gouvernance est mis jour chaque anne. Les informations concernant la socit sont accessibles sur le site interne www.innate-pharma.fr. 2.4.2 La communication interne En interne, la Socit a mis en place un certain nombre doutils de diffusion et de partage dinformation. Les informations relatives la politique et aux objectifs de la Socit sont diffuses globalement lors des deux runions annuelles intitules politique et objectifs . Les membres du Comit excutif changent et partagent linformation qui concernent la Socit en gnral et leurs domaines dintervention en particulier avec leurs subordonns dans diffrents forums dchange adhoc. Comme expliqu ci-dessus, le Comit excutif revoit mensuellement linformation stratgique, budgtaire et comptable et en rend compte au Directoire et au Conseil de Surveillance.

2.4.3 La communication en cas de crise Une procdure de gestion de crise existe depuis 2009. Des plans dactions et de communication seront mis en place au cours de lanne 2010 pour les scnarii prdfinis valus comme les plus probables compte tenu du domaine dactivit de la socit.

215

2.5

RECENSEMENT ET ANALYSE DES RISQUES

Les facteurs de risques identifis ce jour par la Socit sur la base des procdures dcrites ci-aprs sont prsents au paragraphe 4 du Document de Rfrence. La dmarche de cartographie des risques de lentreprise est lune des tapes premires et majeures de la mise en place et de loptimisation dun dispositif de contrle interne. En effet, lidentification et lvaluation des risques permettent de dfinir les actions de matrise ncessaires la rduction des risques, ces actions constituant le dispositif de contrle interne. Afin damliorer la pertinence de lidentification et de lvaluation des risques, la revue annuelle des risques est ralise avec les personnes directement concernes par chacune des familles de risques. Le rsultat de ce travail a t discut avec les Commissaires aux comptes de la socit. La revue a permis de revoir les familles de risques (financier, juridique, oprationnel, rglementaire, ressources humaines, stratgique, environnement/scurit/installations, commercial, partenariat, communication/rputation, systme dinformation et moyens et fraude), de mettre jour la liste des risques bruts et de les rvaluer en terme de probabilit, dimpact et de gravit et, enfin, de mettre jour la liste des actions de matrise et dvaluer leur efficacit. Il rsulte de cette nouvelle analyse un niveau de risque rsiduel qui a t prsent au Comit Excutif. Aux vues de cette nouvelle macro-cartographie, un plan dactions visant rduire les risques a t dfini pour lexercice 2010. Les risques rsiduels ainsi que le plan dactions propos ont t prsents et discuts au Comit daudit et au Conseil de Surveillance du 2 mars 2010. Le plan daction a ensuite t valid par le Directoire en date du 2 mars 2010. Les principales familles de risques sont : les risques oprationnels comprenant les risques lis au dveloppement des produits (retards, arrts, etc.), les risques lis la politique de partenariat, et les risques financiers, comprenant notamment la politique de financement de lactivit.

La Socit distingue trois types de risques lis linformation comptable et financire : Les risques lis llaboration des comptes et la production de donnes financires, qui peuvent natre de diffrents types de dysfonctionnements, issus des processus comptables et financiers eux-mmes. Les risques lis la publication des informations financires, tant au niveau de la slection des indicateurs et de llaboration des supports que de la communication financire elle-mme. Les risques de march lis aux risques de change sur les dpenses oprationnelles et aux variations de taux dintrts concernant la trsorerie et les instruments financiers.

Dans le cadre dune approche complmentaire de lapproche dcrite ci-dessus car partant directement des actions de contrle en place, la Socit sappuie galement sur les travaux effectus par ses Commissaires aux comptes et sur leurs recommandations discutes annuellement en Comit daudit et en Conseil de Surveillance. A ce titre, la matrice des contrles cls mise en place en 2007 a t revue et mise jour. Les rsultats de cette valuation externes par les commissaires aux comptes ont t prsents et discuts en Comit daudit ainsi quen Conseil de Surveillance. Enfin, la Socit analyse son environnement de contrle sur la base des questionnaires publis par lAMF dans le cadre de rfrence du contrle interne : Guide de mise en uvre pour les valeurs moyennes et petites. Les rsultats de cette analyse ont t prsents au Comit daudit et au Conseil de Surveillance.

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2.6 2.6.1

ENVIRONNEMENT DE CONTRLE LES PROCDURES RELATIVES AUX PROCESSUS OPRATIONNELS

La Socit est entre ds sa cration dans une dmarche qualit qui la conduite tre certifie ISO 9001 pour ses activits de recherche et dveloppement de mdicaments dans le domaine de limmunothrapie. Lors de son audit de suivi en juillet 2009, la socit a t certifie ISO 9001 : 2008. Le systme qualit est lun des dispositifs majeur de matrise des risques oprationnels. Lapplication des instructions et des orientations stratgiques fixes par la Direction est en partie dfinie dans le cadre du processus Politique et Objectifs. Le fonctionnement et la matrise des oprations sont dcrites dans le cadre du Systme Qualit qui couvre les processus suivants : Politique et objectifs, Gestion du systme qualit Ressources humaines, management des comptences, Recherche et dveloppement (pr-clinique et clinique), Oprations pharmaceutiques, Achats, Animalerie, Gestion des quipements scientifiques, Facility management, Informatique.

Cette organisation du systme qualit est le premier lment du contrle interne de ses risques oprationnels. La prise en compte des aspects de conformit aux lois et rglements est dcentralise sur les acteurs des processus (pilotes de processus, chef de programme, chef de projet). 2.6.2 LES PROCDURES RELATIVES A LINFORMATION COMPTABLE ET FINANCIRE

Facteurs organisationnels concourant la limitation des risques La Socit considre que les risques en matire de gestion financire sont aujourdhui limits pour les raisons suivantes : Le Directeur Gnral Adjoint et Directeur Financier ainsi que le Directeur Administratif et Financier, disposent de formations en comptabilit et gestion compltes par des passages dans des cabinets daudit de premier plan. A ce titre, ils sont sensibles aux questions de contrle interne et rpondent de faon positive aux recommandations faites par le Comit daudit, les Commissaires aux comptes et les consultants externes en matire de contrle interne. La Socit maintient une sparation, en interne, entre la production et la supervision des tats financiers, et a recours des experts indpendants pour lvaluation de postes comptables complexes ou faisant appel des hypothses subjectives. Le Directeur Gnral Adjoint et Directeur Financier, qui ultimement est responsable de linformation financire et comptable au sein de la Socit, na pas accs au logiciel de production comptable ; il ne saisit aucune criture comptable mais revoit les dossiers de clture et prpare le Document de Rfrence, donc le Rapport Financier et lexamen de la situation financire et du rsultat de la Socit. Un expert-comptable intervient pour vrifier les travaux semestriels et annuels de production comptable, avant prsentation aux Commissaires aux comptes. Des intervenants indpendants sont mandats pour le calcul des provisions pour indemnits de dpart la retraite et pour le calcul de la charge lie lattribution de stock-options. La gestion de la paye est sous-traite lexpert-comptable. La responsabilit de la communication financire externe est confie uniquement aux membres du Directoire ainsi qu un Directeur, Relations Investisseurs, dont la fonction a t cre en 2007.

217

La Socit dialogue de faon rgulire avec ses Commissaires aux comptes, son Comit daudit et avec des tiers pour linterprtation ou la mise en place des nouveaux principes comptables applicables franais et IFRS, ainsi que pour toute mesure touchant au contrle interne. Lun des tiers privilgis est lassociation France Biotech, qui regroupe les entreprises de biotechnologie franaises, et qui offre un forum dchange, notamment sur des sujets techniques spcifiques lindustrie biopharmaceutique, tel que la reconnaissance du chiffre daffaires sur accords de collaboration et de licence ou le crdit dimpt recherche. Par ailleurs, le Directeur Gnral Adjoint et Directeur Financier ainsi que le Directeur Administratif et Financier assistent rgulirement des sminaires ou sessions dinformation organiss en la matire par diffrents organismes, tels que les cabinets daudit, les autorits ou les oprateurs de marchs financiers. Le livre des procdures comptables et financires dfinit les principes comptables, les responsabilits, les dispositions ainsi que les contrle en vigueur dans les oprations de la Socit.

2.6.3

ELEMENTS DE CONTRLE EN PLACE

Avec la mise jour annuelle de la cartographie des risques permettant de revoir et de r-valuer les risques et les actions de matrise mais galement par le travail rgulier avec les Commissaires aux comptes dans le cadre de leur mission gnrale sur une approche partant des actions de contrle en place, la Socit pense stre dote de moyens ncessaires la mise en place doutils de contrle appropris. Ce dispositif complte le rle actif jou par le Comit daudit en la matire. De plus, de part la mise en place dune fonction ddie, un programme annuel de contrle est mis en place. galement, la Socit a entrepris en 2004 la cration dun systme dinformation de gestion, IP Center, qui intgre progressivement les diffrentes procdures de gestion susceptibles de reprsenter un risque eu gard leur poids conomique pour la Socit. Par exemple, en 2006 a t mis en place un module informatis de gestion des commandes, rgulirement mis jour, visant sassurer quaucune commande nest mise par la Socit sans avoir t vrifie puis autorise par les personnes disposant de la dlgation adquate. Linformatisation de ce processus permet galement de mieux sassurer du respect des rgles de csure (sparation des exercices comptables). La gestion des contrats a t progressivement intgre lIP Center. Le module de gestion contractuelle permet la Socit de mieux apprhender ses engagements, en proposant en lecture rapide une vue densemble des contrats signs ou la signature et permettant de rapprocher les informations contractuelles des lments comptables en dcoulant. LIP Center, qui fonctionne comme un gestionnaire de bases de donnes et permet dextraire des lments de diffrents logiciels, dont le logiciel comptable de la Socit, est galement loutil de formalisation du processus budgtaire et du suivi de la ralisation de ce budget. Un logiciel de gestion des temps et des activits a t mis en place afin damliorer la gestion des ressources et notamment damliorer lidentification des besoins, de calculer les pourcentages dallocation par projets. Ce logiciel contribue galement amliorer le suivi de la gestion et de la documentation des subventions et du crdit dimpt recherche. 2.7 PILOTAGE ET SURVEILLANCE DU DISPOSITIF DE CONTROLE INTERNE

Le Directoire exerce une activit de pilotage et de supervision du dispositif de contrle interne en sassurant de sa pertinence et de son adquation au regard des objectifs de la Socit. Dans le cadre de son activit, le Manager Control & Risk management est galement en charge de piloter et de surveiller le bon fonctionnement du dispositif de contrle interne. Il est prcis que Manager Control & Risk management est, dun point de vue hirarchique, rattach directement au Prsident du Directoire et quil est dgag de toute responsabilit oprationnelle. Le pilotage permanent sinscrit dans le cadre des activits courantes et comprend les contrles rguliers effectus par le Comit excutif. Lexistence dun systme de management de la qualit contribue la surveillance du dispositif en permettant de matriser les changements lis au processus ainsi qu la documentation, didentifier les non conformits et danalyser les indicateurs defficacit des processus identifis. La revue de Direction, ralise deux fois par an, permet ainsi de raliser un bilan de lefficacit du systme qualit. Une surveillance priodique a galement mise en place avec la dfinition en dbut dexercice dun programme daudits internes comprenant la fois des audits qualit des processus du systme de management de la qualit permettant ainsi dvaluer lapplication et lefficacit des procdures ainsi que des audits de contrle interne permettant de sassurer de lapplication des dispositions et de la ralisation des contrles. Les revues de contrle interne effectues par les Commissaires aux comptes dans le cadre de leur mission annuelle contribuent galement la surveillance du dispositif. Les rsultats de ces valuations priodiques sont prsents et discuts au Directoire ainsi quau Comit daudit
218

Le Conseil de Surveillance est inform, de faon rgulire et autant que ncessaire, par le Directoire, des dispositions relatives la gestion des risques et au contrle interne. Le Comit daudit value chaque anne lefficacit des procdures de gestion des risques et de contrle interne mises en place par la Socit. Les rsultats de cette valuation sont transmis au Conseil de Surveillance par le Prsident du Comit daudit. Le prsent rapport, rdig annuellement par le Prsident du Conseil de Surveillance, rend compte des conditions de prparation et dorganisation des travaux du Conseil de Surveillance et des procdures de contrle interne et de gestion des risques mises en place par la Socit.

2.8

BILAN DES ACTIONS MENES AU COURS DE LEXERCICE 2009

Une fonction ddie aux achats (une personne) a t cre fin 2008 et est devenue totalement oprationnelle en 2009. Ses responsabilits vont de le la ngociation des prix avec les fournisseurs au contrle de la bonne ralisation des prestations avant rglement. Un groupe de personnes concernes suit mensuellement les travaux du responsable achats, qui rend galement compte de ses travaux au travers dun reporting crit mensuel. Un groupe de travail concernant les risques et regroupant des personnes comptentes de chaque domaine de la socit a t mis en place. Ce groupe a pour objectifs de participer lidentification et lvaluation des risques et de proposer la mise en place dactions de matrise dans le cadre de la revue annuelle de la cartographie des risques. Les membres du groupe jouent galement un rle dalerte et de veille des causes potentielles de crise et des risques spcifiques de leur domaine dactivit respectif. Afin danticiper au mieux la survenue dune crise et dtre prt y faire face, une procdure de gestion de crise a t mise en place. Elle dfinit les diffrentes tapes de gestion de crise de la phase de veille et dalerte, la gestion de la crise elle-mme jusqu' lvaluation du traitement de la crise. Six scnarii ont t prdfinis, pour chacun dentre eux, une fiche spcifique a t mise en place dfinissant la composition idale de la cellule de crise, listant (de faon non exhaustive) les principales dcisions qui pourraient tre amenes tre prises ainsi quun plan prvisionnel dactions et de communication. Afin de formaliser le dispositif de contrle, un manuel de contrle interne a t rdig. Il dfinit la politique de la Socit en matire de contrle, expose les responsabilits et dfinit lensemble des dispositions contribuant la matrise de ses activits et participant au contrle interne. Ainsi, la majorit des actions dfinies dans le plan prsent et valid par le Comit daudit pour lexercice 2009 ont t mises en place. Il est noter que laction relative lanalyse des risques spcifiques des processus oprationnels de recherche et dveloppement et oprations pharmaceutiques est toujours en cours.

2.9

PERSPECTIVES DVOLUTION

Aux vues des risques rsiduels identifis aprs rvision de la macro-cartographie des risques, un plan dactions visant limiter ces risques a t prsent et approuv par le Comit Excutif, le Directoire, le Comit daudit et le Conseil de Surveillance. Il est propos de : mettre en place un plan de continuit dactivit, poursuivre lanalyse des risques et actions de matrise spcifiques des processus oprationnels de recherche et dveloppement et oprations pharmaceutiques, ce travail permettra davoir une analyse approfondie des risques lis aux activits de recherche et dveloppement de la socit et ainsi den amliorer la matrise, poursuivre la formalisation des points de contrle interne en ralisant une analyse des flux de donnes concourants llaboration de linformation comptable et financire, et dfinir et conduire le programme daudits internes tenant compte des risques rsiduels identifis. CONCLUSIONS SUR LES PROCDURES DE CONTRLE INTERNE

2.10

Aux vues des dispositions prsentes dans ce prsent rapport, le dispositif de contrle interne, dont la formalisation est en amlioration, est jug satisfaisant.

219

Les rgles de fonctionnement des diffrents organes de la Socit impliqus dans le contrle interne permettent, notre sens, dassurer efficacement la sparation des activits de gestion du Directoire et du Comit Excutif et de contrle du Conseil de Surveillance et de ses comits. Lorganisation qualit, le dispositif de contrle interne ainsi que les runions frquentes du Directoire et du Comit excutif permettent de matriser de manire approprie les risques tels quils ressortent de la cartographie des risques. La Socit a la volont de continuer la formalisation de son environnement de contrle interne, dmarre en 2007, durant lanne 2010, et notamment poursuivre lanalyse des risques des processus oprationnels. Innate Pharma entend par ailleurs continuer de se conformer la rglementation ainsi quaux recommandations de place et dtudier les pratiques de march afin de maintenir un standard appropri en la matire.

Le Prsident du Conseil de Surveillance

220

ANNEXE 2 RAPPORT DES COMMISSAIRES AUX COMPTES, TABLI EN APPLICATION DE LARTICLE L. 225235 DU CODE DE COMMERCE, SUR LE RAPPORT DU PRSIDENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE, POUR CE QUI CONCERNE LES PROCDURES DE CONTRLE INTERNE RELATIVES LLABORATION ET AU TRAITEMENT DE LINFORMATION FINANCIRE En notre qualit de commissaires aux comptes de la socit Innate Pharma et en application des dispositions de larticle L. 225-235 du Code de commerce, nous vous prsentons notre rapport sur le rapport tabli par le Prsident de votre socit conformment aux dispositions de larticle L. 225-68 du Code de commerce au titre de lexercice clos le 31 dcembre 2009. Il appartient au Prsident d'tablir et de soumettre l'approbation du conseil de surveillance un rapport rendant compte des procdures de contrle interne et de gestion de risques mises en place au sein de la socit et donnant les autres informations requises par larticle L.225-68 du Code de commerce relatives notamment au dispositif en matire de gouvernement d'entreprise. Il nous appartient : de vous communiquer les observations quappellent de notre part les informations contenues dans le rapport du Prsident, concernant les procdures de contrle interne et de gestion des risques relatives llaboration et au traitement de linformation comptable et financire, et d'attester que le rapport comporte les autres informations requises par l'article L. 225-68 du Code de commerce, tant prcis qu'il ne nous appartient pas de vrifier la sincrit de ces autres informations.

Nous avons effectu nos travaux conformment aux normes d'exercice professionnel applicables en France. Informations concernant les procdures de contrle interne et de gestion des risques relatives l'laboration et au traitement de l'information comptable et financire Les normes d'exercice professionnel requirent la mise en uvre de diligences destines apprcier la sincrit des informations concernant les procdures de contrle interne et de gestion des risques relatives llaboration et au traitement de linformation comptable et financire contenues dans le rapport du Prsident. Ces diligences consistent notamment : prendre connaissance des procdures de contrle interne et de gestion des risques relatives llaboration et au traitement de linformation comptable et financire sous-tendant les informations prsentes dans le rapport du Prsident ainsi que de la documentation existante ; prendre connaissance des travaux ayant permis d'laborer ces informations et de la documentation existante ; dterminer si les dficiences majeures du contrle interne relatif l'laboration et au traitement de l'information comptable et financire que nous aurions releves dans le cadre de notre mission font l'objet d'une information approprie dans le rapport du Prsident.

Sur la base de ces travaux, nous navons pas dobservation formuler sur les informations concernant les procdures de contrle interne et de gestion des risques de la socit relatives llaboration et au traitement de linformation comptable et financire contenues dans le rapport du Prsident du conseil de surveillance, tabli en application des dispositions de larticle L. 225-68 du Code de commerce. Autres informations Nous attestons que le rapport du Prsident du conseil du conseil de surveillance comporte les autres informations requises l'article L.225-68 du Code de commerce. Fait Marseille, le 20 avril 2010 Les Commissaires aux Comptes AUDIT CONSEIL EXPERTISE, SA Membre de PKF INTERNATIONAL Guy CASTINEL PRICEWATERHOUSECOOPERS AUDIT Franois CALLENS

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ANNEXE 3 -

IPH RGLEMENT INTRIEUR DU CONSEIL DE SURVEILLANCE ET DES COMITS

Innate Pharma S.A. Socit anonyme directoire et conseil de surveillance au capital social de 1 831 839,70 euros rparti en 36 636 794 actions de nominal 0,05 euro Sige social : 117 Avenue de Luminy 13009 Marseille 424 365 336 RCS Marseille

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RGLEMENT INTRIEUR DU CONSEIL DE SURVEILLANCE Modifi le 2 mars 2010

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PREAMBULE Le Conseil de surveillance de la socit Innate Pharma (la Socit ) a dcid dadopter lors de sa sance du 15 mars 2007 les rgles de fonctionnement suivantes, qui constituent le rglement intrieur du Conseil de surveillance (le Rglement Intrieur ). Le Rglement Intrieur a notamment pour objet de :

prciser la composition, lorganisation, le rle et les pouvoirs du Conseil en reprenant, prcisant et, le cas chant, compltant certaines dispositions lgales et statutaires existantes ; optimiser lefficacit des runions et des dbats et servir de rfrence pour lvaluation priodique que le Conseil fera de son fonctionnement ; et de manire plus gnrale, inscrire le contrle permanent exerc par le Conseil sur la gestion de la Socit par le Directoire dans le cadre des rgles les plus rcentes garantissant le respect des principes fondamentaux du gouvernement dentreprise.

Chaque membre du Conseil est individuellement tenu au respect du Rglement Intrieur. Dans le Rglement Intrieur, les expressions Conseil de surveillance ou Conseil et Assemble gnrale dsignent respectivement le Conseil de surveillance de la Socit et lAssemble gnrale de la Socit. Le Rglement Intrieur est usage interne et ne se substitue pas aux statuts de la Socit mais les met en uvre de faon pratique. Il ne peut donc tre oppos la Socit par des tiers. Son existence sera porte la connaissance des actionnaires de la Socit.

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I. COMPOSITION, ORGANISATION ET FONCTIONNEMENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE ARTICLE 1. COMPOSITION DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Le Conseil de surveillance de la Socit est compos de trois membres au moins et de dix-huit au plus, sous rserve des dispositions lgales applicables en cas de fusion. Les membres du Conseil sont nomms ou renouvels dans leurs fonctions par lAssemble gnrale des actionnaires, pour une dure de deux annes. Ils sont indfiniment rligibles au terme de leur mandat. En cas de vacance par dcs ou par dmission dun ou plusieurs siges des membres du Conseil, le Conseil de surveillance peut, entre deux assembles gnrales, procder des nominations titre provisoire. Ces nominations sont soumises ratification de la plus prochaine Assemble gnrale. Le membre du Conseil nomm en remplacement dun autre membre du Conseil ne demeure en fonction que le temps restant courir du mandat de son prdcesseur. Les membres du Conseil devront tre choisis en raison de leur comptence, de leur diversit dexpriences, de leur volont dtre associs la dfinition et la mise en uvre de la stratgie de la Socit et de ses filiales, le cas chant, et ainsi que de la contribution quils peuvent apporter aux travaux du Conseil de surveillance. Les propositions de nomination sont pralablement examines par le Comit des rmunrations et des nominations vis larticle 10 du Rglement Intrieur. Le nombre des membres du Conseil personnes physiques et reprsentants permanents de personnes morales ayant dpass lge de soixante-dix ans ne pourra tre suprieur au tiers des membres du Conseil en fonction. Le Conseil de surveillance nomme galement, en fixant la dure de ses fonctions, un secrtaire qui sera choisi, soit parmi les membres du Conseil, soit en dehors deux. Il est remplac par simple dcision du Conseil de surveillance. Par ailleurs, conformment larticle 23 des statuts, lassemble gnrale peut nommer, sa discrtion un ou plusieurs censeurs, personnes morales ou personnes physiques, actionnaires ou non, pour un mandat dune dure expirant lors de lAssemble des actionnaires appele statuer sur les derniers comptes sociaux clos aprs la premire date anniversaire de leur nomination. Ce mandat est renouvelable sans limite. Les censeurs personnes morales sont reprsents par leurs reprsentants lgaux ou par toute personne physique dment mandate cet effet. Les censeurs sont convoqus et participent toutes les runions du Conseil de Surveillance, avec voix consultative, selon des modalits identiques celles prvues lgard des membres dudit Conseil de surveillance. Ils bnficient des mmes informations et communications que ces derniers et sont tenus aux mmes obligations de confidentialit et de discrtion. ARTICLE 2. 2.1 MEMBRES INDPENDANTS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

PRSENCE DE MEMBRES INDPENDANTS AU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Le tiers des membres au moins sont dsigns parmi des personnalits indpendantes et libres dintrts par rapport la Socit au sens de larticle 2.2 du Rglement Intrieur ci-dessous. 2.2 DFINITION ET SURVEILLANCE CRITRES DU MEMBRE INDPENDANT DU CONSEIL DE

Au sens de la Socit, un membre du Conseil de surveillance est un membre indpendant lorsque :

ses liens avec la Socit ne peuvent compromettre sa libert de jugement, et il ne reprsente pas un actionnaire dtenant plus de 10% des droits de vote de la Socit.

Ainsi, le membre indpendant ne doit pas :

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tre salari ou mandataire social1 de la Socit ou, le cas chant, de lune de ses filiales, salari ou administrateur dun actionnaire dtenant le contrle seul ou de concert, de la Socit, au sens de larticle L. 233-3 du Code de commerce, ou d'une socit qu'elle consolide et ne pas lavoir t au cours des cinq annes prcdentes ; tre mandataire social dune socit dans laquelle la Socit dtient directement ou indirectement un mandat dadministrateur ou dans laquelle un salari dsign en tant que tel ou un mandataire social de la Socit (actuel ou l'ayant t depuis moins de cinq ans) dtient un mandat dadministrateur ; tre un client2, fournisseur, banquier daffaires, banquier de financement : significatif de la Socit ou, le cas chant, de ses filiales ; ou pour lequel la Socit ou lune de ses filiales reprsente une part significative de lactivit ; avoir un lien familial proche avec un mandataire social de la Socit ou, le cas chant, de ses filiales ; avoir t auditeur de la Socit, ou, le cas chant de lune de ses filiales au cours des cinq dernires annes ; tre mandataire social de lentreprise depuis plus de douze ans ; recevoir ou avoir reu de rmunration supplmentaire importante de la Socit ou de lune de ses filiales en dehors de jetons de prsence, y compris la participation toute formule doptions sur actions ou toute autre formule de rmunration lie la performance.

Le Conseil peut estimer quun membre du Conseil, bien que remplissant les critres ci-dessus, ne doit pas tre qualifi dindpendant compte tenu de sa situation particulire ou de celle de la Socit, eu gard son actionnariat ou pour tout autre motif. 2.3 PROCDURE DE QUALIFICATION DES MEMBRES INDPENDANTS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

La qualification de membre indpendant du Conseil est dbattue chaque anne par le Comit des rmunrations et des nominations qui tablit ce sujet un rapport au Conseil. Chaque anne, le Conseil de surveillance examine au vu de ce rapport, la situation de chaque membre du Conseil au regard des critres dindpendance dfinis larticle 2.2 du Rglement Intrieur. Le Conseil de surveillance doit porter les conclusions de son examen la connaissance des actionnaires. Si la situation dindpendance dun membre du Conseil vis--vis de la Socit venait changer, il devra en informer le Prsident du Conseil par crit sans dlai afin de permettre au Prsident du Conseil den informer le Conseil et lassemble des actionnaires. ARTICLE 3. 3.1 RUNIONS ET DLIBRATIONS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

RUNIONS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Le Conseil de surveillance se runit aussi souvent que lintrt de la Socit lexige et au moins quatre fois par an au sige social de la Socit ou en tout autre lieu indiqu dans la convocation. Le Conseil de surveillance entend le rapport du Directoire au moins une fois par trimestre. Les convocations sont faites par le Prsident du Conseil ou son Vice-Prsident, par tous moyens, notamment par courrier, Internet ou tlcopie ou mme verbalement en principe au moins deux jours calendaires avant la runion du Conseil, sauf cas durgence. Lordre du jour de la runion, les documents (notamment le texte des projets de dlibrations) sont joints aux convocations et envoys dans les mmes dlais. Le Prsident du Conseil fixe lordre du jour des runions du Conseil. Si le Conseil ne sest pas runi depuis plus de deux mois, un membre au moins du Directoire ou des membres du Conseil constituant au moins le tiers du Conseil peuvent demander au Prsident du Conseil de convoquer celui-ci sur un ordre du jour dtermin. Le
1

Les mandataires sociaux sentendent ici du prsident et des membres du directoire dans les socits conseil de surveillance et directoire, du prsident, du directeur gnral, du ou des directeurs gnraux dlgus dans les socits conseil dadministration. 2 Ou lui tre li directement ou indirectement.

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Prsident du Conseil doit convoquer celui-ci une date qui ne peut pas tre postrieure de plus de quinze jours celle de la rception de la demande. A dfaut les auteurs de la demande peuvent procder deux-mmes la convocation en indiquant lordre du jour de la sance. 3.2 MANDAT

Un membre du Conseil de surveillance peut donner mandat un autre membre du Conseil de surveillance pour le reprsenter dans une dlibration du Conseil de surveillance. Le mandat peut tre donn par tout moyen crit attestant sans ambigut de la volont du mandant. Chaque membre ne peut reprsenter quun seul autre membre. Le Conseil de surveillance est le seul juge de la validit du mandat. Les dispositions de lalina prcdent sont applicables au reprsentant permanent dune personne morale. 3.3 DLIBRATIONS

Les dlibrations du Conseil de surveillance ne sont valables que si la moiti au moins de ses membres sont prsents. Les dcisions sont prises la majorit des membres prsents ou reprsents, chaque membre disposant dune voix. Le Prsident du Conseil dirige les dbats. Nanmoins, en cas dempchement du Prsident du Conseil, le Vice-Prsident remplit les fonctions et les prrogatives dfinies par la loi. En cas de partage des voix, celle du Prsident de sance est prpondrante. Sont rputs prsents, pour le calcul du quorum et de la majorit, les membres du Conseil de surveillance qui participent la runion du Conseil par des moyens de visioconfrence ou de tlcommunication, permettant leur identification et garantissant leur participation effective. Ces moyens transmettent au moins la voix des participants et satisfont des caractristiques techniques permettant la retransmission continue et simultane des dlibrations. Toutefois, la participation au Conseil par voie de visioconfrence ou de tlcommunication nest pas possible pour ladoption des dcisions concernant la vrification et le contrle des comptes. Le Conseil de surveillance peut galement autoriser, sans voix dlibrative, des personnes non membres du Conseil de surveillance participer ses runions. La dure des sances doit tre telle quelles permettent un examen et une discussion approfondis des matires relevant de la comptence du Conseil. 3.4 REGISTRE DE PRSENCE

Il est tenu un registre de prsence sign par les membres du Conseil de surveillance participant la sance. Le secrtaire margera le registre de prsence en lieu et place des membres du Conseil qui, assistant aux sances du Conseil par voie de visioconfrence ou de tlcommunication, seront dans limpossibilit de signer ce registre (pour eux et pour ceux quils reprsentent). ARTICLE 4. PROCS-VERBAUX

Les dlibrations du Conseil de surveillance sont constates par un procs-verbal sign par le Prsident de sance et au moins un membre du Conseil. Le procs-verbal est approuv lors de la runion suivante. A cet effet, il est adress pralablement en projet chaque membre du Conseil qui peut, le cas chant, y apporter ses corrections. Le procs-verbal de la sance indique le nom des membres du Conseil prsents, rputs prsents, conformment la lgislation applicable, excuss ou absents. Il fait tat de la prsence ou de labsence des personnes convoques la runion du Conseil et de la prsence de toute autre personne ayant assist tout ou partie de la runion. Le procs-verbal fait mention des moyens de visioconfrence ou de tlcommunication utiliss et du nom de chaque membre du Conseil qui a particip au Conseil de surveillance par ces moyens. A ce titre, il fait tat de tout incident technique intervenu lors de la sance. Les copies ou extraits de procs-verbaux sont valablement certifis par le Prsident du Conseil, le VicePrsident, un membre du Directoire ou un fond de pouvoirs habilit cet effet.

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ARTICLE 5. 5.1

RMUNRATION DES MEMBRES DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

MONTANT GLOBAL DCID PAR LASSEMBLE GNRALE

Les membres du Conseil de surveillance peuvent recevoir, titre de jetons de prsence, une rmunration annuelle dont le montant global est dtermin par lAssemble gnrale et maintenu jusqu nouvelle dcision dune autre assemble. 5.2 RPARTITION DES JETONS DE PRSENCE FIXE PAR LE CONSEIL

Le montant des jetons de prsence ainsi allou par lAssemble gnrale est librement rparti par le Conseil de surveillance, sur proposition ou avis du Comit des rmunrations et des nominations. Dautre part, les membres du Conseil de surveillance pourront se voir attribuer des jetons de prsence supplmentaires au titre de leurs fonctions au sein de lun des Comits dcrits lArticle 9 du Rglement Intrieur. Lallocation de jetons de prsence se fera notamment sur la base dun critre dassiduit. En ce qui concerne la part suprieure qui pourrait tre verse aux membres du Conseil, galement membres de Comits, le critre retenu sera galement celui de lassiduit. Lensemble des membres du Conseil bnficieront du remboursement, sur justificatifs, des frais raisonnables de dplacement et dhtellerie ainsi que de tous les frais engags pour leur permettre dassister aux sances du Conseil. Il en est de mme pour les membres des diffrents Comits, lorsquils sont membres du Conseil, pour les frais engags en raison de leur prsence aux runions. Par ailleurs, le Conseil fixe, le cas chant, la rmunration des membres extrieurs des Comits du Conseil. Cependant, avant tout engagement pris pour le compte de la Socit, un devis de ces rmunrations, et plus gnralement le cadre contractuel de lintervention de ces membres extrieurs, mme non-rmunrs, devra tre port la connaissance du Conseil qui devra lapprouver. 5.3 RMUNRATION DU PRSIDENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Dans les conditions lgales et rglementaires applicables, le Conseil de surveillance fixe, aprs examen du Comit des rmunrations et des nominations et sur sa proposition, la rmunration du Prsident du Conseil de surveillance. 5.4 RMUNRATIONS SURVEILLANCE EXCEPTIONNELLES DES MEMBRES DU CONSEIL DE

Le Conseil peut galement allouer des rmunrations exceptionnelles pour des missions ou mandats spciaux confis ses membres conformment larticle 7.2 du Rglement Intrieur. Dans ce cas, ces rmunrations sont soumises la procdure de larticle L. 225-86 du Code de commerce. 5.5 NOMBRE DACTIONS A DTENIR

Chaque membre du Conseil de surveillance, personne physique ou morale ou reprsentant permanent, sengage dtenir au moins une action de la Socit pendant toute la dure de son mandat. Les actions acquises pour satisfaire cette obligation doivent tre dtenues sous la forme nominative. II. COMPTENCES ET POUVOIRS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE ARTICLE 6. INFORMATIONS ET COMMUNICATIONS AU CONSEIL DE SURVEILLANCE

A toute poque de lanne, le Conseil de surveillance opre les vrifications et les contrles quil juge opportuns. Le Prsident du Conseil ou le Vice-Prsident est tenu de communiquer chaque membre du Conseil tous les documents et informations ncessaires laccomplissement de sa mission. Les membres du Conseil de surveillance sont informs en mme temps que la convocation la runion du Conseil, des lments indispensables lexamen des points sur lesquels est appel dbattre le Conseil de surveillance.

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De mme, le prsident de chacun des Comits devra fournir pralablement la runion du Conseil, au Prsident du Conseil les rapports tablis par les comits quil prside, dans le cadre de leur mission. Le Conseil est inform, dans le cadre de son contrle de la gestion du Directoire et par tous moyens, de la situation financire, de la trsorerie, des engagements de la Socit ainsi que de tous vnements et oprations significatifs relatifs la Socit. Plus gnralement, le Prsident du Conseil doit communiquer aux membres du Conseil toute information significative concernant la Socit. Le Prsident du Conseil ou Vice-Prsident communique au Conseil de surveillance au moins une fois par an les informations suivantes :

un tat des conventions, vises par les articles L. 225-86 et suivants du Code de commerce, conclues au cours de lanne prcdente ; ltat des engagements hors bilan souscrits par la Socit ou, le cas chant, lune de ses filiales.

Les demandes dinformation portant sur des sujets spcifiques sont adresses au Prsident du Conseil ou au Vice-Prsident et au Secrtaire du Conseil, ce dernier tant charg dy rpondre dans les meilleurs dlais. Toute demande de renseignements complmentaires faite par un membre du Conseil, ainsi que la rponse de la Socit, seront communiques tous les autres membres du Conseil afin de prserver lgalit dinformation. Afin de complter leur information, les membres du Conseil disposent galement de la facult de rencontrer les principaux dirigeants de la Socit, y compris hors la prsence des membres du Directoire. Dans ce dernier cas, ces derniers devront en avoir t informs au pralable par le Conseil. ARTICLE 7. 7.1 MISSIONS ET POUVOIRS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

DFINITION DES MISSIONS ET POUVOIRS DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Conformment aux dispositions lgales en vigueur : Le Conseil exerce le contrle permanent de la gestion de la Socit par le Directoire. A toute poque de lanne, le Conseil opre les vrifications et les contrles quil juge opportuns, et peut se faire communiquer les documents quil estime utiles laccomplissement de sa mission. Une fois par trimestre, le Directoire prsente un rapport au Conseil. Dans le dlai de trois mois compter de la clture de lexercice, le Conseil vrifie et contrle le rapport de gestion et les comptes annuels tablis par le Directoire. Le Conseil prsente lassemble gnrale ordinaire ses observations sur le rapport du Directoire, ainsi que sur les comptes de lexercice. De plus, le Conseil tient de la loi certaines attributions spcifiques et notamment :

Autorisation des conventions dites rglementes au sens de la loi, Cooptation de membres du Conseil, Nomination des membres du Directoire, Fixation de la rmunration des membres du Directoire en tant que mandataires sociaux, sur proposition du Comit des rmunrations et des nominations, Dsignation du Prsident du Directoire, Attribution du pouvoir de reprsentation un ou plusieurs membres du Directoire, Nomination des membres des Comits dcrits lArticle 9 du Rglement Intrieur, Rpartition des jetons de prsence,

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7.2

Autorisation des cautions, avals et garanties, Autorisations de cessions dimmeubles, de cessions totales ou partielles de participations et de constitutions de srets, Transfert du sige social dans le mme dpartement ou dans un dpartement limitrophe sous rserve de ratification par lassemble gnrale ordinaire. POSSIBILIT DE CONFRER UNE MISSION UN MEMBRE DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Lorsque le Conseil de surveillance dcide quil y a lieu de confier lun (ou plusieurs) de ses membres ou un (ou des) tiers une mission, il en arrte les principales caractristiques. Lorsque le ou les titulaires de la mission sont membres du Conseil de surveillance, ils ne prennent pas part au vote. Sur la base de cette dlibration, il est tabli linitiative du Prsident du Conseil un projet de lettre de mission, qui :

dfinit lobjet prcis de la mission ; fixe la norme, que devra prendre le rapport de mission ; arrte la dure de la mission ; dtermine, le cas chant, la rmunration due au titulaire de la mission ainsi que les modalits du paiement des sommes dues lintress ; prvoit, le cas chant, un plafond de remboursement des frais de voyage et de dplacement ainsi que des dpenses engages par lintress et lies la ralisation de la mission.

Le Prsident du Conseil soumet, sil y a lieu, le projet de lettre de mission, pour avis, au Comit des rmunrations et des nominations ainsi quaux autres Comits, le cas chant, intresss et communique aux Prsidents de ces Comits la lettre de mission signe. Le Conseil se prononce ensuite sur la lettre de mission qui est soumise la procdure de larticle L. 225-86 du Code de commerce. Le rapport de mission est communiqu par le Prsident du Conseil aux membres du Conseil de surveillance. ARTICLE 8. PRSIDENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Le Prsident du Conseil de surveillance organise et dirige les travaux du Conseil de surveillance, dont il rend compte lAssemble gnrale. Il veille au bon fonctionnement des organes de la Socit et sassure, en particulier, que les membres du Conseil sont en mesure daccomplir leur mission. Le Prsident du Conseil rend compte, dans un rapport joint au rapport annuel de gestion, des conditions de prparation et dorganisation des travaux du Conseil ainsi que des procdures de contrle interne mises en place par la Socit. Le Prsident du Conseil est nomm pour une dure qui ne peut excder celle de son mandat de membre du Conseil. Le Prsident du Conseil est rligible. La limite dge prvue pour lexercice des fonctions de Prsident du Conseil de surveillance est de soixante-dix ans. Si celui-ci vient dpasser cet ge, il est rput dmissionnaire doffice. Il restera toutefois en fonction jusqu la premire runion du Conseil de surveillance intervenant aprs la date laquelle il aura dpass lge limite. En cas dempchement temporaire ou de dcs du Prsident du Conseil, le Conseil de surveillance peut dlguer un membre du Conseil dans les fonctions de Prsident. En cas dempchement temporaire, cette dlgation est donne pour une dure limite et elle est renouvelable. En cas de dcs, elle vaut jusqu llection du nouveau Prsident du Conseil.

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III. COMITS ARTICLE 9. COMITS DISPOSITIONS COMMUNES

Le Conseil de surveillance peut instituer un ou plusieurs Comits spcialiss, permanents ou ad hoc, dont il fixe la composition et les attributions et qui exercent leur activit sous sa responsabilit. Ces attributions ne peuvent avoir pour objet de dlguer un Comit les pouvoirs qui sont attribus par la loi ou les statuts au Conseil de surveillance. Ces comits ont un caractre purement interne la Socit et ne disposent daucun pouvoir propre. Les Comits permanents actuels sont les suivants :

Comit des rmunrations et des nominations ; Comit des transactions ; Comit daudit ; et Comit scientifique.

Chaque Comit rend compte de ses missions au Conseil de surveillance. Les Comits ont un rle strictement consultatif. Le Conseil de surveillance apprcie souverainement les suites quil entend donner aux conclusions prsentes par les Comits. Chaque membre du Conseil reste libre de voter comme il lentend sans tre tenu par les tudes, investigations ou rapports des Comits ni leurs ventuelles recommandations. Chaque Comit comprendra au minimum deux membres et au maximum cinq membres. Les membres sont dsigns titre personnel et ne peuvent pas se faire reprsenter. Les Comits peuvent tre exclusivement composs de membres du Conseil ou au contraire ne comprendre que des personnalits extrieures ou les deux. La dure du mandat des membres des Comits concide avec celle de leur mandat de membre du Conseil lorsquils ont cette qualit. Le mandat de membre du Comit peut faire lobjet dun renouvellement en mme temps que celui de membre du Conseil. Pour les membres des Comits qui nont pas la qualit de membres du Conseil, la dcision de nomination fixe la dure des fonctions, qui peut tre renouvelable. La composition de ces Comits peut tre modifie tout moment par dcision du Conseil. Les runions des Comits se tiennent au sige social de la Socit ou en tout autre lieu dcid par le Prsident du Comit. Toutefois, les runions des Comits peuvent se tenir, si ncessaire, par tlconfrence ou visioconfrence. Un Comit ne peut se tenir que si la moiti au moins des membres y participe, y compris par tlconfrence ou visioconfrence. Le Prsident de chaque Comit tablit lordre du jour de chaque runion et dirige les dbats. Le Prsident de chaque Comit dsigne au sein du Comit une personne qui sera charge de dresser un compterendu lissue de chaque runion. Ces comptes-rendus seront transmis au Prsident du Conseil. Ils seront conservs par la Socit. Un compte-rendu des travaux et des recommandations de chaque Comit est prsent par le Prsident du Comit ou par un membre du Comit au Conseil. Chaque anne, les Comits procderont lvaluation de leur activit respective qui fera lobjet dun expos au Conseil de surveillance et dans le rapport du Prsident du Conseil de surveillance sur les conditions de prparation et dorganisation du Conseil ainsi que des procdures de contrle interne. Le nombre de sances des Comits tenues au cours de lexercice coul ainsi que la participation des membres des Comits ces sances sont indiques dans le rapport du Prsident du Conseil de Surveillance sur les conditions de prparation et dorganisation du Conseil ainsi que des procdures de contrle interne et sont rendues publiques. Dans son domaine de comptence, chaque Comit met des propositions, recommandations et avis selon le cas. A cette fin, il peut procder ou faire procder toutes tudes susceptibles dclairer les dlibrations du Conseil de surveillance auprs de consultants externes.

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Les membres du Conseil membres des Comits peuvent percevoir des jetons de prsence supplmentaires attribus par le Conseil de surveillance sur proposition du Comit des rmunrations et des nominations. Les membres des Comits non membres du Conseil peuvent percevoir une rmunration attribue par le Conseil de surveillance sur proposition du Comit des rmunrations et des nominations. ARTICLE 10 10.1 COMIT DES RMUNRATIONS ET DES NOMINATIONS

COMPOSITION

Le Comit des rmunrations et des nominations est compos du Prsident du Directoire et de membres du Conseil, dont une majorit de membres indpendants. Les membres du Comit des rmunrations et des nominations ainsi que son Prsident, qui ne peut tre le Prsident du Directoire, sont dsigns par le Conseil de surveillance. En ce qui concerne les runions du Comit relatives aux propositions de nominations au Conseil, le Prsident du Conseil pourra tre invit y assister. Il entend les membres du Directoire sur leur valuation de la performance de la Socit par rapport aux objectifs dfinis, se runit en dehors de leur prsence pour valuer leur performance individuelle et fait, aprs en avoir confr avec eux, des recommandations au Conseil de Surveillance en ce qui concerne leur rmunration. Le Prsident du Directoire, qui est membre du Comit, nassiste pas aux discussions le concernant. La dure de la mission des membres du Comit des rmunrations et des nominations est dune anne renouvelable. 10.2 MODALITS DE FONCTIONNEMENT

Prsence aux runions Outre ses membres, le Comit des rmunrations et des nominations pourra galement inviter toutes personnes susceptibles de lassister dans ses avis. Confidentialit Les informations communiques au Comit des rmunrations et des nominations ou auxquelles il aura accs loccasion de sa mission ayant un caractre confidentiel, les membres du Comit des rmunrations et des nominations sont tenus, envers tout tiers au Conseil de surveillance, une stricte confidentialit soumise au mme rgime que celle applicable aux membres du Conseil de la Socit. Cette disposition est galement applicable aux personnes extrieures qui seraient invites une runion du Comit des rmunrations et des nominations. Frquence des runions Le Comit des rmunrations et des nominations se runit chaque fois quil le juge ncessaire et au moins une fois par an sur convocation de son Prsident ou du Prsident du Conseil de surveillance. 10.3 ATTRIBUTIONS

Le Comit a pour principales attributions :

la rmunration des membres du Directoire : le Comit est charg, sur la base de critres dfinis avec le Directoire prenant en compte la performance de la Socit par rapport aux objectifs fixs et la contribution personnelle de chacun des membres du Directoire la ralisation de ces objectifs, et par rfrence la pratique gnrale de rmunration de groupes franais ou trangers quivalents, ou comparables de : recommander annuellement au Conseil le niveau de rmunration fixe des dirigeants; recommander le montant de la part variable de cette rmunration en fonction des performances ralises ; examiner les autres formes de rmunration et davantages en nature, y compris les avantages de retraite et de prvoyance ;

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La soumission de propositions concernant le montant global des jetons de prsence, leur rpartition, les montants individuels des versements effectuer ce titre aux membres du Conseil et des Comits en tenant compte de leur assiduit et des tches accomplies au sein du Conseil et dans les Comits ; La politique gnrale dattribution des options de souscription ou dachat dactions, dactions gratuites et de toute autre forme dintressement par prise de participation au capital propose par le Directoire ; Les ventuelles augmentations de capital rserves aux salaris ; Les volutions salariales des cadres dirigeants et de certains salaris cls ; La qualit dindpendance de chacun des membres du Conseil, et la prparation de la procdure destine slectionner les futurs membres du Conseil ainsi que lvaluation des candidats envisags ; La nomination des membres du Directoire, des cadres dirigeants et de certains salaris cls ; La composition des comits du Conseil ; La prvention des conflits dintrts au sein du Conseil ; et Les projets de modifications significatives dans lorganisation de la direction de la Socit ou de lune de ses filiales. COMIT DES TRANSACTIONS

ARTICLE 11. 11.1

COMPOSITION

Le Comit des transactions est compos du Prsident du Conseil de surveillance et de membres du Conseil de surveillance dont une majorit de membres indpendants. Les membres du Comit des transactions ainsi que son Prsident sont dsigns par le Conseil de surveillance. Il entend les membres du Directoire sur la stratgie et les opportunits de dveloppement et de partenariat envisages. Le Comit des transactions formule des recommandations au Conseil de surveillance. La dure de la mission des membres du Comit des transactions est dune anne renouvelable. 11.2 MODALITS DE FONCTIONNEMENT

Prsence aux runions Outre ses membres, le Comit des transactions pourra galement inviter toutes personnes susceptibles de lassister dans ses avis. Confidentialit Les informations communiques au Comit des transactions ou auxquelles il aura accs loccasion de sa mission revtent un caractre confidentiel. Ces informations pourront cependant tre partages avec les autres membres du Conseil de surveillance. Les personnes extrieures qui seraient invites une runion du Comit des transactions seront soumis une stricte confidentialit, y compris vis--vis des autres membres du Conseil de surveillance. Frquence des runions Le Comit des transactions se runit chaque fois quil le juge ncessaire et au moins une fois par an sur convocation de son Prsident ou du Prsident du Conseil de surveillance. 11.3 ATTRIBUTIONS

Le Comit a pour principale attribution danalyser avec la Socit, ses banquiers-conseils et ses consultants, les opportunits de dveloppement ( business et corporate ) pouvant soffrir la Socit (ces opportunits

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stratgiques pouvant notamment inclure lacquisition de droits sur des produits ou lacquisition dautres socits) et cet effet de :

analyser les produits et/ou socits du point de vue de leurs fondamentaux, et notamment en relation avec les propres fondamentaux de la Socit ; analyser la faisabilit de lopration ; et le cas chant, participer au processus de slection et de dfinition des missions des banquiers-conseils et/ou des consultants de la Socit. COMIT DAUDIT

ARTICLE 12. 12.1

COMPOSITION

Le Comit daudit est compos de personnes internes et externes au Conseil de surveillance, choisis pour leurs comptences en matire de comptabilit et/ou de contrle interne. Les membres externes du Comit daudit sont lis avec la Socit par un contrat de consultance, rmunr, qui est approuv par le Conseil. Le Comit ne doit comprendre aucun membre du Directoire. La dure de la mission des membres du Comit daudit est dune anne renouvelable. A lavenir, la Socit envisage de nommer dautres membres du Conseil de Surveillance au Comit dAudit, et notamment des membres indpendants, tout en conservant des membres externes au Conseil, reprsentant des actionnaires ou non, notamment en raison de lexpertise particulire quils apportent. Le prsent article 12 sera alors modifi en consquence. 12.2 MODALITS DE FONCTIONNEMENT

Prsence aux runions Le Comit daudit, outre ses membres, peut inviter le Prsident du Conseil, le Vice-Prsident et les membres du Directoire assister ses runions. Un autre membre de la direction administration et financire ainsi que la personne en charge du contrle interne peuvent galement participer ces runions. Le Comit daudit doit entendre les commissaires aux comptes de la Socit dans le cadre de ltablissement des comptes semestriels et annuels. Le Comit peut en outre tout moment obtenir des commissaires aux comptes toute prcision utile lexercice de sa mission. Les commissaires aux comptes peuvent par ailleurs demander un entretien auprs du Comit. Le Comit daudit doit se runir au moins une fois par an en prsence des seuls commissaires aux comptes. Les membres du Comit daudit peuvent galement se faire assister par un expert extrieur indpendant dans le cadre de leur mission. Confidentialit Les informations communiques au Comit daudit ou auxquelles il aura accs loccasion de sa mission ayant un caractre confidentiel, les membres du Comit daudit sont tenus, envers tout tiers au Conseil de surveillance, une stricte confidentialit soumise au mme rgime que celle applicable aux membres du Conseil de la Socit. Cette disposition est galement applicable aux personnes extrieures qui seraient invites une runion du Comit daudit. Frquence des runions Le Comit daudit se runit chaque fois quil le juge ncessaire et au moins deux fois par an pour examiner les comptes semestriels et annuels de la Socit, sur convocation de son Prsident ou du Prsident du Conseil de surveillance. Le Comit daudit se runit physiquement, par tlconfrence ou vidoconfrence. Les dcisions du Comit daudit peuvent galement se prendre par consultation crite (courrier ou mail) sur le sujet du renouvellement des mandats des commissaires aux comptes ou du budget annuel daudit.

233

Les commissaires aux comptes peuvent demander au Prsident du Conseil de surveillance la convocation du Comit sils le jugent ncessaire. 12.3 ATTRIBUTIONS

Le Comit daudit a pour principale attribution dexaminer les comptes semestriels et annuels, ainsi que toute autre information financire significative, afin dclairer le Conseil de surveillance sur leur contenu et de veiller la fiabilit et la qualit des informations. Il a galement pour mission de faire des recommandations au Conseil de surveillance sur le contrle interne. Sans entrer dans le dtail des comptes, le Comit aura pour responsabilit, dans ce cadre, dapprcier la fiabilit du systme dinformation qui concourt leur tablissement ainsi que la validit des positions prises pour traiter les oprations significatives. Il examine les oprations financires importantes loccasion desquelles aurait pu ou pourrait se produire un conflit dintrt. Il donne un avis sur la nomination et le renouvellement des commissaires aux comptes ainsi que sur la qualit de leurs travaux. Le Conseil de surveillance peut galement lui confier la mission de :

piloter la slection des commissaires aux comptes, formuler des avis sur le montant des honoraires sollicits par les commissaires aux comptes pour lexcution de leur mission de contrle lgal, et contrler le respect des rgles garantissant lindpendance des commissaires aux comptes.

Le Comit est charg dexaminer la politique financire, comptable et fiscale gnrale de la Socit ou de lune de ses filiales et sa mise en uvre. Le Comit peut galement prendre en charge toutes les questions que le Conseil de surveillance veut bien lui soumettre. Information financire Il doit ainsi notamment :

Examiner les comptes semestriels et annuels avant quils soient soumis au Conseil de surveillance et en particulier : tudier la pertinence et la permanence des mthodes comptables adoptes pour ltablissement des comptes, contrler lintgrit de linformation financire publie par la Socit, revoir les principales estimations effectues par la direction, prendre connaissance des commentaires des commissaires aux comptes ainsi que le cas chant des ajustements significatifs rsultant des travaux daudit.

Examiner les risques, les litiges et les engagements hors bilan significatifs, Procder un examen rgulier, avec la direction, des principaux risques financiers et le cas chant, donner un avis sur les oprations financires significatives de la Socit ou de lune de ses filiales, et Examiner le programme des travaux, les conclusions et les recommandations des commissaires aux comptes.

Contrle interne Le Comit a pour mission de suivre les travaux en matire de contrle interne et daudit de la Socit.

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Plus prcisment sagissant des procdures de contrle financier et des procdures de contrle interne de collecte et contrle des informations, le Comit vrifiera quelles sont dfinies et quelles garantissent la fiabilit et la sincrit des informations financires. Il a valu au moins une fois par an la qualit de ces procdures et, le cas chant, a notifi au Conseil de surveillance les irrgularits ou anomalies releves dans les comptes. Il veillera, le cas chant, leur amlioration rgulire. Il examine le projet de rapport du Prsident du Conseil de surveillance sur les conditions de prparation et dorganisation du Conseil ainsi que des procdures de contrle interne. ARTICLE 13. 13.1 COMIT SCIENTIFIQUE

COMPOSITION

Les membres du Comit scientifique ainsi que son Prsident sont dsigns par le Conseil de surveillance. Les membres du Directoire ainsi que dautres salaris peuvent assister aux runions du Comit scientifique. Les membres du Comit scientifique sont des personnalits extrieures la Socit, choisies pour leurs comptences et leurs expertises scientifiques. La dure de la mission des membres du Comit scientifique est dune anne renouvelable. 13.2 MODALITS DE FONCTIONNEMENT

Prsence aux runions Outre ses membres, le Comit scientifique pourra galement inviter toutes personnes susceptibles de lassister dans ses avis. Confidentialit Les informations communiques au Comit scientifique ou auxquelles il aura accs loccasion de sa mission ayant un caractre confidentiel, les membres du Comit scientifique sont tenus, envers tout tiers au Conseil de surveillance, une stricte confidentialit soumise au mme rgime que celle applicable aux membres du Conseil de la Socit. Cette disposition est galement applicable aux personnes extrieures qui seraient invites une runion du Comit scientifique. Frquence des runions Le Comit scientifique se runit chaque fois quil le juge ncessaire et au moins deux fois par an sur convocation de son Prsident ou du Prsident du Conseil de surveillance. 13.3 ATTRIBUTIONS

Le Comit a pour rle principal dexaminer les activits de la Socit dans le domaine de la recherche et du dveloppement. Le Comit a pour principales attributions :

valuer du point de vue scientifique la stratgie de dveloppement de produits nouveaux de la Socit ; valuer la conduite des programmes de recherche mens par la Socit pour mettre en uvre cette stratgie, tant du point de vue des rsultats obtenus que celui des comptences et savoir-faire ; proposer ou valuer des opportunits dacquisition de nouveaux produits et de nouvelles technologies. COMITS AD HOC

ARTICLE 14.

En sus des Comits permanents, le Conseil de surveillance peut tout moment constituer un ou plusieurs Comits ad hoc temporaires ou non, notamment chargs des conflits dintrts, dont il lui appartient de dterminer la composition et les modalits de fonctionnement.

235

IV. DONTOLOGIE DES MEMBRES DU CONSEIL DE SURVEILLANCE ARTICLE 15. PRINCIPES

Chacun des membres du Conseil doit pouvoir exercer son mandat dans le respect des rgles dindpendance, dthique et dintgrit. Conformment aux principes de gouvernement dentreprise, chaque membre du Conseil exerce ses fonctions de bonne foi, de la faon quil considre la meilleure pour promouvoir la Socit et avec le soin attendu dune personne normalement prudente dans lexercice dune telle mission. Chaque membre du Conseil veille, en toutes circonstances, prserver sa libert danalyse, de jugement, de dcision et daction et rejeter toute pression, directe ou indirecte, pouvant sexercer sur lui. 15.1 CONFIDENTIALIT

Les membres du Conseil, ainsi que toute personne assistant aux runions du Conseil de surveillance, sont tenus une obligation gnrale de confidentialit et de rserve en ce qui concerne les informations qui leur sont communiques par la Socit, quils reoivent avant ou dans le cadre des runions du Conseil, dans le cadre des comptes-rendus, des documents qui leur sont remis pendant les sances du Conseil ou loccasion de demandes dinformations complmentaires ou des travaux des Comits. De manire gnrale, les membres du Conseil de surveillance sont tenus de ne pas communiquer l'extrieur de la Socit, en leur qualit de membre du Conseil, notamment vis--vis de la presse. Les informations caractre non public communiques un membre du Conseil de surveillance dans le cadre de ses fonctions lui sont donnes intuitu personae. Il doit en protger personnellement la confidentialit et ne doit les divulguer en aucun cas. Cette obligation simpose galement aux reprsentants dune personne morale membre du Conseil. 15.2 DEVOIR DINDPENDANCE DES MEMBRES DU CONSEIL

Dans lexercice du mandat qui lui est confi, chaque membre du Conseil doit se dterminer indpendamment de tout intrt autre que lintrt social de la Socit. Chaque membre du Conseil sengage vrifier que les dcisions de la Socit ne favorisent pas une catgorie dactionnaires au dtriment dune autre. Chacun des membres du Conseil informera le Conseil de tout conflit dintrts rel ou potentiel, actuel ou venir dans lequel il est ou pourrait, directement ou indirectement, tre impliqu. Il est tenu de sabstenir de participer aux dbats et la prise de dcision sur les sujets concerns. ARTICLE 16. INFORMATION DES MEMBRES DU CONSEIL

Avant daccepter sa mission, chaque membre du Conseil doit prendre connaissance des textes lgaux et rglementaires lis sa fonction ainsi que des prescriptions particulires la Socit rsultant des statuts et du prsent rglement intrieur et des rgles de fonctionnement des Comits. ARTICLE 17. DCLARATION DES MEMBRES SITUATION PERSONNELLE DU CONSEIL CONCERNANT LEUR

Chaque membre du Conseil doit informer rgulirement la Socit de lvolution de sa situation personnelle, notamment de tout changement ou de la survenance de lun des lments suivants le concernant :

existence et nature de liens familiaux entre membres du Conseil et avec le Directoire ou dautres membres de la direction ; nom de toutes les Socits au sein desquelles un membre du Conseil sont ou ont t membres dun organe dadministration, de direction ou de surveillance ou associs commandits, tout moment durant ces cinq dernires annes ; condamnation pour fraude prononce au cours des cinq dernires annes au moins ; toute faillite, mise sous squestre ou liquidation au cours des cinq dernires annes au moins ; toute incrimination et/ou sanction publique officielle prononce par une autorit statutaire ou rglementaire ;

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empchement par un tribunal (a) dagir en qualit de membre dun organe dadministration, de direction ou de surveillance dun metteur ou (b) dintervenir dans la gestion ou la conduite des affaires dun metteur au cours des cinq dernires annes au moins.

Il est rappel que la Socit est amene, lors de la prparation de son document de rfrence et, le cas chant, lors dune opration financire requrant le visa de lAutorit des marchs financiers sur un prospectus, de faire une dclaration relative aux lments dinformation ci-dessous. Il est donc de la responsabilit des membres du Conseil de surveillance dinformer la Socit de toute information qui serait pertinente pour les besoins de ladite dclaration. ARTICLE 18. CONTRLE ET VALUATION DU FONCTIONNEMENT DU CONSEIL DE SURVEILLANCE

Les membres du Conseil doivent tre attentifs la rpartition et lexercice des pouvoirs et responsabilits respectifs des organes de la Socit. Les membres du Conseil doivent vrifier quaucune personne ne puisse exercer sur la Socit un pouvoir discrtionnaire sans contrle. Ils doivent sassurer du bon fonctionnement des Comits crs par le Conseil de surveillance. Une fois par an, lors du dernier Conseil de lanne civile en cours, le Conseil consacre un point de son ordre du jour un dbat sur son fonctionnement et sur son valuation, ainsi que sur ceux des Comits quil a crs qui auront eux-mmes effectu cet exercice ainsi que cela est prvu lArticle 9 du Rglement Intrieur. A cet effet, sur la base, notamment, des recommandations du Comit des rmunrations et des nominations, le Conseil :

fait le point sur ses modalits de fonctionnement ; value la qualit et lefficacit des dbats au sein du Conseil ; vrifie que les questions importantes sont convenablement prpares et dbattues et vrifie laccs linformation des membres du Conseil et les conditions de prparation des runions ; apprcie le rle effectif du Conseil dans lexercice de ses missions (dfinition ou approbation de la stratgie, contrle, autorisation) ; analyse les raisons dventuels dysfonctionnements perus par le Prsident du Conseil, les membres du Conseil ou les actionnaires.

Le Prsident du Conseil de surveillance en informe les actionnaires dans son rapport sur les conditions de prparation et dorganisation du Conseil ainsi que des procdures de contrle interne. Une runion des membres du Conseil extrieurs la direction gnrale, prpare par le Comit des rmunrations et des nominations, peut tre organise annuellement, sur demande du Comits des rmunrations, hors la prsence du Prsident du Conseil et/ou du Vice-Prsident, le cas chant, pour dbattre sur lvaluation de leurs performances. ARTICLE 19. PRSENCE DES MEMBRES DU CONSEIL

Chaque membre du Conseil sengage faire ses meilleurs efforts pour assister lensemble des runions du Conseil et le cas chant, des Comits quil a crs, selon un calendrier pralablement arrt qui lui est communiqu et se rendre disponible pour celles qui prsentent un caractre exceptionnel. Dune manire gnrale, la prsence de lensemble des membres du Conseil aux assembles gnrales de la Socit est recommande. Le nombre et lordre du jour des sances du Conseil tenues au cours de lexercice coul ainsi que la participation des membres du Conseil ces runions doit tre indiqu dans le rapport du Prsident du Conseil de surveillance sur les conditions de prparation et dorganisation du Conseil ainsi que des procdures de contrle interne.

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ARTICLE 20.

TRANSACTIONS SUR LES TITRES DE LA SOCIT

En application de larticle L. 621-18-2 du Code montaire et financier, des articles 223-22 223-26 du Rglement Gnral de lAutorit des marchs financiers et de linstruction n 2006-05 du 3 fvrier 2006 relative aux oprations des dirigeants et des personnes mentionnes larticle L. 621-18-2 du Code montaire et financier sur les titres de la Socit, les dirigeants, les personnes assimiles aux dirigeants ainsi que les personnes qui leur sont troitement lies (hors grant de portefeuille agissant pour le compte de tiers, personnes morales mandataires sociaux au sein du groupe auquel appartient la Socit, personnes morales mandataires sociaux agissant pour le compte de tiers) sont tenues de dclarer toute acquisition, cession, souscription ou change de titres lorsque le montant global de ces oprations effectues au cours de lanne civile est suprieur 5 000 euros. Ces personnes figurent sur une liste rgulirement mise jour et transmise lAMF ainsi quaux intresss. Elles sabstiennent de toute opration ds lors quelles ont connaissance dune information privilgie. Toutes les actions de la Socit dtenues par un mandataire social doivent tre inscrites en compte nominatif. Par ailleurs, chaque mandataire social informe la Socit du nombre de titres de la Socit quil dtient au 31 dcembre de chaque anne. Chacune de ces personnes est tenue de transmettre sa dclaration, accompagne dun avis dopr, lAMF dans les cinq jours de ngociation suivant la ralisation de la transaction selon le modle spcifi par linstruction n 2006-05 cite ci-dessus et de transmettre une copie de cette dclaration la Socit. LAMF publie ces dclarations sur son site internet. Ces dclarations sont galement rcapitules dans le rapport de gestion prsent lors de lAssemble gnrale annuelle de la Socit.

238

ANNEXE 4 DOCUMENT DINFORMATION DE LARTICLE 222-7 DU RGLEMENT GNRAL DE LAMF Liste des informations publies ou rendues publiques au cours des 12 derniers mois et consultables sur le site internet de la Socit www.innate-pharma.com Thme Innate Pharma annonce aujourdhui ses rsultats financiers pour 2009 et fait un point sur ses produits en dveloppement Innate Pharma annonce des produits oprationnels de 7,7 millions deuros en 2009 Nouveau nombre dactions et de droits de vote et situation de trsorerie dINNATE PHARMA au 31 dcembre 2009 Innate Pharma annonce son calendrier financier pour lanne 2010 et le rglementlivraison de son augmentation de capital Innate Pharma annonce aujourdhui une leve de fonds d'un maximum de 24,3 millions deuros rserve catgories dinvestisseurs Nouvelles donnes prsentes au congrs annuel de la socit amricaine dhmatologie (American Society of Hematology ASH ) Innate Pharma dmarre une collaboration avec Celgene visant valuer le potentiel clinique de la combinaison de REVLIMID et lanticorps anti-kir IPH 2101 dans le myelome multiple Innate Pharma SA annonce son chiffre daffaires trimestriel au 30 septembre 2009 et fait le point sur sa trsorerie Innate Pharma progresse dans le dveloppement de lanticorps monoclonal anti-KIR IPH 2101 avec lextension dun essai de phase I dans la leucmie aigue mylode Innate Pharma prsente des rsultats cliniques de Phase II avec IPH 1101 en oncologie Innate Pharma SA annonce la mise en uvre dun contrat de liquidit avec Natixis Securities Inserm Transfert et Innate Pharma sengagent dans un partenariat innovant pour le dveloppement danticorps dans le cancer et les maladies inflammatoires et autoimmunes Rsultats semestriels au 30 juin 2009 : investissement significatif dans les programmes cliniques et situation bilancielle renforce Initiation de la premire tude de Phase II avec lanticorps monoclonal IPH 2101, soutenue par un nouveau financement dOso de 2,9 millions deuros Innate Pharma annonce des rsultats de Phase IIa positifs avec IPH 1101 (agoniste des lymphocytes T ) dansl'hpatite virale de type C Innate Pharma annonce les rsultats de son assemble gnrale mixte, ainsi que des changements dans la composition de son Conseil de Surveillance Dmarrage oprationnel de PLATINE, plateforme commune dimmunomonitoring Innate Pharma annonce la tenue de son assemble gnrale annuelle le 23 juin 2009 Marseille Innate Pharma prsente des rsultats prliminaires pour deux essais de Phase I avec IPH 2101 au congrs de l'ASCO Innate Pharma annonce son chiffre d'affaires trimestriel au 31 mars et fait le point sur sa trsorerie Innate Pharma nomme le docteur Marcel Rozencweig au poste de senior viceprsident, stratgie clinique et rglementaire Innate Pharma SA annonce ses rsultats financiers pour 2008 : stabilisation des dpenses oprationnelles et renforcement du portefeuille de produits. Innate Pharma SA annonce l'atteinte d'un paiement d'tape pr-clinique pour un nouveau projet d'anticorps monoclonal dvelopp en collaboration avec Novo Nordisk A/S. Innate Pharma SA annonce des produits oprationnels de 12,9 millions d'euros pour 2008. Le chiffre d'affaires s'lve 7,5 millions d'euros pour 2008, dont 1,6 millions d'euros au quatrime trimestre de l'anne. Vivalis et Innate Pharma annoncent aujourd'hui la signature d'un accord de collaboration et de licence commerciale pour le dveloppement d'un nouvel anticorps d'Innate Pharma sur la plateforme EB66 pour le traitement de cancers cutans rares. Date 5 mars 2010 5 Fvrier 2010 8 Janvier 2010 23 Dcembre 2009 18 Dcembre 2009 7 Dcembre 2009 18 Novembre 2009

6 Novembre 2009 2 Novembre 2009 21 Septembre 2009 18 Septembre 2009 11 Septembre 2009

31 Aot 2009 27 Aot 2009 29 Juin 2009 23 Juin 2009 15 Juin 2009 5 Juin 2009 29 Mai 2009 5 mai 2009 27 avril 2009 27 Fvrier 2009 12 Fvrier 2009 6 Fvrier 2009

21 Janvier 2009

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ANNEXE 5 -

HONORAIRES VERSS AUX CONTRLEURS LGAUX Honoraires des commissaires aux comptes et des membres de leurs rseaux pris en charge par la socit Le tableau ci-dessous prsente les honoraires des Commissaires aux comptes et des membres de son rseau pris en charge par la Socit en 2008 et 2009 : Audit Conseil Expertise Membre de PKF International Montant % 2009 2008 2009 2008

En euros Audit Commissaire aux comptes, certification, examen des comptes annuels en normes franaises Autres prestations et diligences directement lies a l mission des commissaires aux comptes Sous-total Autres prestations Fiscal Autres Sous-total TOTAL

60 000 18 513 78 513

58 000 12 069 70 069

76 24 100

82 18 100

78 513

70 069

100

100

(1) Les montant ci-dessus sont reports hors taxes. Il ny a pas dautres prestations et diligences directement lies la mission des commissaires aux comptes relevant des filiales. PricewaterhouseCoopers Audit Montant % 2009 2008 2009

En euros Audit Commissaire aux comptes, certification, examen des comptes annuels en normes franaises Autres prestations et diligences directement lies a l mission des commissaires aux comptes. Sous-total Autres prestations Fiscal Autres Sous-total TOTAL

2008

66 000 28 066 94 066

61 000 13 264 74 264

70 30 100

81 19 100

94 066

74 264

100

100

(1) Les montant ci-dessus sont reports hors taxes. Il ny a pas dautres prestations et diligences directement lies la mission des commissaires aux comptes relevant des filiales.

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ANNEXE 6 COURS DE BOURSE DE LACTION INNATE PHARMA DEPUIS LINTRODUCTION EN BOURSE DE LA SOCIT

Euronext Paris Department Statistics FR0010331421 INNATE PHARMA Dernier cours 5 6,25 7,04 6,55 5,99 6,27 6,07 5,95 5,39 4,84 4,26 4,42 3,75 3,65 2,21 2,05 2,06 2,51 2,91 2,07 1,99 2,28 1,5 1,49 1,39 1,38 1,41 1,24 1,53 1,80 1,83 1,79 1,80 2,33 2,83 2,52 2,43 2,41 2,49 2,20 2,12 2,19 Cours moyen pondr 5,14 5,89 7,58 6,72 6,12 6,33 6,24 6,08 5,44 4,89 4,34 4,40 3,85 3,46 2,46 2,11 1,99 2,31 2,89 2,57 2,11 2,21 1,88 1,42 1,61 1,43 1,47 1,36 1,11 1,63 1,81 1,/81 1.77 2,13 2,57 2,83 2,52 2,50 2,51 2,27 2,15 2,13 Nb, Titres traites 862 098 1 177 198 1 486 994 712 685 418 191 428 191 285 190 190 184 566 040 498 922 559 480 549 094 349 167 292 558 582 421 822 448 827477 1815815 3547908 1019774 782136 754351 597549 690517 305438 258860 242483 202167 685124 414014 1304525 1048892 379 523 3 682 325 5 556 596 2 185 817 728 833 1 544 465 1 083 038 669 586 709 107 905 156 Capitaux traites en 4 431 241 7 068 765 11 324 356 4 754 190 2 576 204 2 684 918 1 772 529 1 155 118 3 035 484 2 434 475 2 433 637 2 412 779 1 333 873 1 006 249 1 428 643 1 752 954 1648684 4190568 10255164 2624716 1647285 1664098 1124811 982525 490869 369 688 356 783 274 276 904 364 672 961 2 355 854 1 894 680 673 571 7 840 150 14 280 452 6 176 920 1 838 047 3 864 520 2 715 331 1 518 286 1 524 888 1 927 982 Nb, jours cotation 22 19 22 20 23 19 22 21 22 23 20 23 22 19 22 21 19 22 21 21 23 21 22 23 20 21 21 20 22 22 21 22 23 21 22 22 21 23 21 20 23 12

Mois 2006-11 2006-12 2007-01 2007-02 2007-03 2007-04 2007-05 2007-06 2007-07 2007-08 2007-09 2007-10 2007-11 2007-12 2008-01 2008-02 2008-03 2008-04 2008-05 2008-06 2008-07 2008-08 2008-09 2008-10 2008-11 2008-12 2009-01 2009-02 2009-03 2009-04 2009-05 2009-06 2009-07 2009-08 2009-09 2009-10 2009-11 2009-12 2010-01 2010-02 2010-03 2010-04*

Plus haut 5,89 7 8,76 7,2 6,80 6,75 6,59 6,26 5,94 5,24 4,99 4,74 4,43 3,94 3,74 2,28 2,14 2,58 3,17 2,89 2,23 2,34 2,17 1,61 1,77 1,52 1,6 1,47 1,76 1,80 1,88 1,88 1,86 2,38 3,04 3,00 2,62 2,69 2,64 2,54 2,29 2,23

Plus bas 4,62 4,55 6,14 6,15 5,73 5,93 5,95 5,90 5,02 4,61 3,99 4,07 3,50 3,09 2,05 2,03 1,88 2,12 2,37 2,07 1,99 1,97 1,5 1,22 1,28 1,32 1,32 1,22 1,11 1,53 1,75 1,72 1,68 1,85 2,06 2,52 2,43 2,35 2,40 2,12 2,08 2,09

* Donnes arrtes au 16 avril 2010

241

LEXIQUE

AFSSAPS

Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant. Cest lorganisme charg en France du suivi des essais cliniques de nos candidats mdicaments, et de lautorisation de leur mise sur le march. Pour un rcepteur donn, une molcule agoniste est une molcule qui interagit avec ce rcepteur et dclenche les vnements biochimiques et cellulaires observs en conditions physiologiques ou avec une molcule de rfrence. Un agoniste est gnralement une molcule prsentant certaines analogies de structure avec un ligand physiologique de auquel il peut se substituer. Pour un rcepteur donn, une molcule antagoniste est une molcule qui interagit avec ce rcepteur et bloque le dclenchement des vnements biochimiques et cellulaires observs en conditions physiologiques ou avec une molcule de rfrence. Un antagoniste peut tre une molcule prsentant certaines analogies de structure avec un ligand physiologique, et qui se lie au rcepteur en dplaant de manire comptitive linteraction entre le rcepteur et son ou ses ligands physiologiques.

Agoniste

Antagoniste

Protine produite par un lymphocyte B en rponse un antigne. Certains anticorps se lient la Anticorps / membrane de cellules tumorales et ce phnomne entrane la destruction de la cellule par le Anticorps Monoclonal (MAb) systme immunitaire, principalement par laction des cellules NK. Les anticorps monoclonaux (MAbs) sont des anticorps issus dun mme clone de lymphocyte B qui une fois gnrs en laboratoire peuvent tre produits industriellement. Des anticorps monoclonaux se liant des antignes tumoraux sont utiliss comme mdicaments injectables afin de dclencher la reconnaissance et llimination dune tumeur. Antigne Molcule reconnue comme ne faisant pas partie du soi par le systme immunitaire. Il peut sagir dune molcule trangre lorganisme, dun micro-organisme pathogne, dune molcule exprime par une cellule tumorale Le rpertoire dantignes reconnus diffre largement dun individu lautre. Les cellules tumorales peuvent exprimer des antignes tumoraux et tre ainsi reconnues comme liminer par les cellules du systme immunitaire, mais trs souvent elles savent leurrer le systme immunitaire et ainsi lui chapper, ce qui conduit la progression de la maladie. galement Mort Cellulaire Programme . Mcanisme actif retrouv dans les tous les types cellulaires conduisant au travers dune cascade dvnements biochimiques consommateurs dnergie, la fragmentation du matriel gntique puis la mort dune cellule. Lapoptose peut tre dclenche par un stress cellulaire, par les cellules tueuses du systme immunitaire, ou plus gnralement par des interactions cellulaires au cours des processus normaux de dveloppement dans les organismes multicellulaires. perturbation du fonctionnement du systme immunitaire qui reconnat comme tranger des lments normalement prsents dans lorganisme (auto-ractivit), et dclenche la destruction de cellules normales ou la production danticorps auto-ractifs, conduisant ainsi des situations dinflammation chronique. Lauto-immunit est lorigine de nombreuses maladies. Dans les pathologies auto-immunes, la cible peut tre un organe prcis (exemple : diabte auto-immun), ou le systme immunitaire peut exercer une activit contre des cibles trs varies (exemple : lupus). Se rfre linteraction dlments issus dun individu avec dautres lments provenant du mme individu. Ainsi, dans un procd de thrapie cellulaire autologue on traite un patient avec des cellules qui lui ont t prleves. Dans un test de dactivit cytotoxique anti-tumorale ralise en condition autologue, on expose des cellules issues de la tumeur dun patient tumeur des cellules effectrices provenant du mme patient. Capacit du systme immunitaire reconnatre et des lments du Soi. Lauto-ractivit est le phnomne en jeu dans les pathologies auto-immunes (voir auto-immune). Bonnes Pratiques Cliniques. Ensemble des normes franaises sappliquant la ralisation dessais cliniques chez lhomme, qui vise garantir la scurit des patients inclus dans les essais ainsi que la qualit de linformation collecte au cours de ces essais.

Apoptose

Auto-immunit

Autologue

Auto-ractivit BPC

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BPF

Bonnes Pratiques de Fabrication. Ensemble des normes franaises sappliquant de manire obligatoire la production industrielle de mdicaments, et en particulier afin de garantir la qualit pharmaceutique, et donc la scurit des patients. Ces normes concernent en particulier la conception des installations industrielles, les processus opratoires, la traabilit des donnes de production, la conservation des produits et leur tiquetage. On fait galement rfrence au systme international des GMP (Good Manufacturing Practice), et aux recommandations du comit international dharmonisation (ICH) commun aux tats-Unis, lEurope et au Japon. Bonnes Pratiques de Laboratoire. Ensemble des normes franaises sappliquant aux essais raliss en laboratoire au cours du dveloppement dun candidat mdicament. Ces normes sappliquent en particulier aux essais mis en uvre pour le contrle des mdicaments et la vrification de latteinte des spcifications qui ont t fixes (contrle qualit), ainsi quaux essais prcliniques raliss pour valuer la scurit demploi des produits. On fait galement rfrence au systme international des GLP (Good Laboratory Practice), et aux recommandations du comit international dharmonisation (ICH) commun aux tats-Unis, lEurope et au Japon.

BPL

Cellules effectrices Cellules du systme immunitaire capables de tuer une cellule cible reconnue. Plus gnralement, le systme immunitaire peut sanalyser comme le couplage de capacits de reconnaissance, mettant en jeu des rcepteurs spcialiss (comme les anticorps ou le rcepteur pour lantigne des cellules T) et des mcanismes effecteurs conduisant llimination de llment reconnu. Les principaux mcanismes effecteurs sont : la lyse cellulaire, qui fait intervenir des cellules tueuses (cellules cytotoxiques), et les mcanismes dpendant des anticorps. Les cellules NK sont typiquement des cellules effectrices. Cellules gamma delta Type de lymphocytes non-conventionnels exprimant un rcepteur pour lantigne structurellement apparent au rcepteur des cellules T conventionnelles. La sous-population majoritaire dans le sang (gamma9delta2) reconnat des phosphoantignes qui tapissent la surface de nombreux micro-organismes et de certaines cellules cancreuses. Les cellules NK ( Natural Killer ) sont des lymphocytes non-conventionnels particuliers prsent en grande quantit dans le sang (jusqu 10% des lymphocytes circulant). Les NK ont des capacits remarquables tuer des cibles tumorales varies avec une trs grande efficacit. La reconnaissance de ces cibles tumorales se fait par lintermdiaire danticorps lis la surface de la cellule maligne, ou par lintermdiaire de rcepteurs spcialiss, les NC.R (Rcepteurs de la Cytotoxicit Naturelle ou NC.R), rcemment dcouverts par Alessandro Moretta et collaborateurs. Comme lont galement dmontr A. Moretta, K. Karre et coll., les NK sont soumis une rgulation particulire (voir missing self ) inhibant les rponses diriges contre les molcules du soi. Traitement de la maladie cancreuse par des agents chimiques toxiques pour les cellules malignes (cytotoxiques) ou inhibant la croissance cellulaire (cytostatiques) afin de rduire la tumeur. Groupe de molcules impliques dans la reconnaissance de lantigne par les lymphocytes T conventionnels. Les molcules du CMH sont prsentes la surface de presque toutes les cellules de lorganisme. Ces molcules prsentent de grandes variations dun individu lautre, et dfinissent pour partie lidentit immunologique de chaque individu en contrlant le rpertoire dantignes T reconnus par chacun. Les lymphocytes non-conventionnels ne sont pas soumis ce contrle, et peuvent reconnatre des cellules dficientes en CMH (cf missing self ). Dans les stades avancs de la maladie, les tumeurs perdent souvent lexpression des molcules du CMH, chappant ainsi llimination par les lymphocytes T conventionnels, tout en restant sensible aux lymphocytes non-conventionnels. Selon les dispositions lgislatives prvalant en France, tout patient sengageant dans un essai clinique doit tre tenu inform de lobjectif, de la mthodologie et de la dure de la recherche, ainsi que des bnfices attendus, des contraintes et des risques prvisibles du fait de ladministration des produits objets des essais cliniques. Les informations communiques sont rsumes dans un document crit remis au patient pralablement tout traitement caractre exprimental. Le consentement clair est le document sign par le patient, qui atteste de sa volont de participer lessai aprs avoir reu ces informations. tudes dun candidat-mdicament menes chez lhomme, sous le contrle des autorits de sant, et visant obtenir en final une autorisation de commercialisation (AMM). Ces tudes se droulent habituellement en trois phases. En Phase I, le produit est administr des volontaires sains afin dvaluer la tolrance et de mesurer certains paramtres pharmacocintique. En
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Cellules NK

Chimiothrapie

CMH

Consentement clair

Dveloppement clinique

Phase II, le produit est administr des petits groupes de patients dans des pathologies particulires, afin de dterminer la dose active et de mettre en vidence un effet biologique. Lefficacit thrapeutique est dtermine en Phase III sur de larges groupes de patients, en comparant ventuellement un traitement de rfrence. Dveloppement pr-tudes effectues sur un candidat-mdicament avant la premire administration lhomme afin dvaluer sa toxicit et son efficacit. clinique EMEA ( European Agence rglementaire Europenne charge dvaluer les demandes dautorisation de mise sur le march dans le cadre dune procdure centralise. LEMEA fonctionne de manire coordonne agency for the avec les agences nationales, en application du principe de subsidiarit. Pour le dveloppement Evaluation of des mdicaments orphelins, lEMEA est linterlocuteur direct de lindustrie pharmaceutique. Medicinal Products ) tude randomise tude clinique dans laquelle les patients sont rpartis en plusieurs groupes recevant des traitements diffrents, selon une procdure statistique qui doit garantir labsence de biais dans le recrutement des diffrents groupes. On peut ainsi tester leffet de plusieurs dosages dun candidat mdicament, ou comparer le traitement par le candidat mdicament en cours dvaluation avec un traitement de rfrence. Les donnes defficacit qui servent de rfrence lenregistrement dun nouveau produit sont gnralement produites dans des tudes randomises. FDA ( Food and Cest lagence charge aux tats-Unis du suivi des essais cliniques et de lautorisation de leur mise sur le march. Drug Administration ) First-in-class Une classe de mdicament correspond un ensemble de mdicaments de mme mcanisme daction, qui gnralement ciblent un mme rcepteur. Dans ce contexte, un mdicament first-in-class est un mdicament faisant appel un mcanisme daction nouveau ou ciblant un rcepteur nouveau, par opposition un mdicament best-in-class , qui est celui prsentant le meilleur rapport bnfice/risque dans une classe existante. technologie de formulation pharmaceutique dun principe actif, cest--dire sa mise en forme pharmaceutique dune molcule dans un tat adapt ladministration chez lhomme et permettant dobtenir leffet thrapeutique attendu. La forme pharmaceutique doit galement tre stable, constante dans ses proprits pendant la dure de conservation vise. Les rponses immunitaires innes ne sont pas affectes par lexposition pralable lantigne : limmunit inne est caractrise par labsence de mmoire. Les lymphocytes nonconventionnels relvent de limmunit inne, au contraire des lymphocytes conventionnels qui sont le support de la mmoire immunologique. Traitement visant dtruire la tumeur de faon indirecte, par la stimulation du systme immunitaire. Les stratgies employes visent forcer la reconnaissance de la tumeur par le systme immunitaire, augmenter la capacit liminer les cibles reconnues, ou amplifier de faon gnrale lensemble des rponses immunitaires. Dans ce dernier cas, le dfaut de spcificit de lapproche peut entraner dimportants effets secondaires et limiter lintrt thrapeutique. Innate pharma dveloppe des traitements dimmunothrapie fonds sur la manipulation de sous-populations lymphocytaires non-conventionnelles.

Galnique

Immunit inne

Immunothrapie anti-tumorale

Immunothrapie Technique dimmunothrapie consistant prlever des lymphocytes du malade, les activer en cellulaire adoptive laboratoire afin de leur confrer une capacit augmente reconnatre et/ou dtruire une cible tumorale, puis les rinjecter au patient. On espre ainsi contrecarrer certains mcanismes dchappement de la tumeur au systme immunitaire. Incidence ISO 9001 Nombre de nouveaux cas diagnostiqus en un an pour une pathologie donne. Rfrentiel normatif international sappliquant la gestion de la qualit dans une organisation, qui met laccent sur lamlioration continue des processus constituant lactivit de cette organisation. La norme ISO 9001 sapplique en particulier aux organisations ayant des activits de recherche et de dveloppement. La conformit vis--vis de ce rfrentiel normatif est certifie par un organisme indpendant.

Un lymphocyte T conventionnel reconnat trs spcifiquement le complexe form par un Lymphocytes T conventionnels antigne associ une molcule du CMH, grce un rcepteur spcialis, le rcepteur pour lantigne du lymphocyte T (TCR alpha beta). Certains lymphocytes T ont des capacits de destruction de cellules cibles (lymphocytes T cytotoxiques) alors que dautres jouent un rle de

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rgulation du systme immunitaire. Les lymphocytes conventionnels constituent le support de la mmoire immunologique : des expositions successives un mme antigne dclenchent des rponses immunes dintensit croissante. Cette rponse immunitaire dite adaptative est la base de la vaccination. Lymphocytes Cellules du systme immunitaire possdant un rcepteur pour lantigne. Les lymphocytes sont prsents dans le sang, les organes lymphodes (rate, ganglion), et peuvent infiltrer les tumeurs en cas de rponse anti-tumorale efficace. Les lymphocytes B produisent des protines solubles se liant lantigne appeles anticorps (immunit humorale). Les lymphocytes T sont capables de dtruire directement des cibles cellulaires (immunit cellulaire). Les lymphocytes nonconventionnels constituent un compartiment de limmunit cellulaire dfini par un mode particulier de reconnaissance de lantigne. Les lymphocytes non-conventionnels constituent un compartiment cellulaire particulier du systme immunitaire. La reconnaissance de lantigne par les lymphocytes non-conventionnels ne fait pas intervenir le CMH, et sopre donc de faon identique pour chaque individu, ce qui ouvre la voie une manipulation pharmacologique de ces cellules. linverse du lymphocyte conventionnel qui reconnat une structure unique, le lymphocyte non conventionnel reconnat une large gamme dantignes cible structurellement apparents. Dans le sang, les lymphocytes non-conventionnels (cellules NK, et NK.T) reprsentent de 5 10% des lymphocytes circulant, et une fraction significative de ces cellules peut tre simultanment engage dans la rponse un antigne donn, alors que la frquence de lymphocyte T conventionnels reconnaissant un antigne donn dpasse rarement 0,01%. Du point de vue fonctionnel, les lymphocytes non-conventionnels sont immdiatement mobilisables pour une rponse immune, et possdent des capacits dlimination des cibles tumorales analogues voir suprieures celle des lymphocytes T cytotoxiques. De surcrot, ces cellules enclenchent et coordonnent la rponse immunitaire conventionnelle en produisant de nombreux mdiateurs solubles et interviennent ce titre dans la vaccination, les pathologies auto-immunes et les allergies. La Socit dveloppe des produits thrapeutiques innovants fonds sur la manipulation des lymphocytes non-conventionnels. Maladie rsiduelle Cellules malignes prsentes chez des patients en rmission aprs quait t limine la tumeur primaire (par chirurgie, radiothrapie, chimiothrapie). La maladie rsiduelle est lorigine de la dissmination de la maladie (mtastases) et du dveloppement de nouveaux foyers tumoraux (tumeurs secondaires). Marqueur biologique Paramtre biologique mesurable dont les variations quantitatives sont lies au mcanisme daction dun candidat-mdicament, et permettent dvaluer son activit biologique chez les patients. A titre dexemple, le nombre de cellules circulantes est un marqueur biologique de lactivit des agonistes . Paramtre biologique mesurable dont les variations quantitatives sont estimes avoir une valeur prdictive par rapport leffet thrapeutique attendu. En oncologie, la mesure de la masse tumorale est frquemment utilise comme marqueur intermdiaire de lefficacit thrapeutique. Statut confr par lEMEA ou par la FDA un mdicament dvelopp pour une maladie rare, dont lincidence ou la prvalence sont infrieures certains seuils fixs par les autorits rglementaires. Ce statut permet un candidat-mdicament de bnficier davantages tels quune exclusivit commerciale temporaire, des exemptions de droits denregistrements, des conseils technico-rglementaires fournis par les agences. Les lymphocytes non-conventionnels expriment des rcepteurs inhibiteurs pour les molcules du CMH qui peuvent bloquer leffet de lactivation par lantigne. Ainsi, les rponses dltres pour lorganisme qui seraient diriges contre les cellules du soi sont habituellement rprimes, en labsence de stimulation forte. Quand le CMH nest pas exprim ( missing self ), les lymphocytes non-conventionnels sont activs. Une expression normale du CMH peut tre contrebalance par de puissants signaux activateurs fournis par la reconnaissance de lantigne. Ce mcanisme est trs important pour le contrle de lactivit des cellules NK, qui ont des capacits importantes dtruire leurs cibles. Le missing self a t dcouvert par Klas Karre, Alessandro et Lorenzo Moretta, qui ont reu pour ces travaux le prix Yvette Mayent institut Curie en juin 2001. La plupart des lymphocytes conventionnels ne sont pas soumis ce type de

Lymphocytes nonconventionnels

Marqueur intermdiaire ( Surrogate marker ) Mdicament orphelin

Missing self

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contrle par des rcepteurs inhibiteurs Mutagne Lexposition un produit mutagne (ou gnotoxique) est susceptible dentraner des altrations du matriel gntique (mutations) qui peuvent potentiellement conduire la survenue de cancers (cancrognse) ou de malformations congnitales (tratognicit).

Nouvelle molcule organique de synthse dveloppe pour un usage pharmaceutique. NCE ( New Chemical Entity ) Pharmacocintique tude du devenir dune molcule dans lorganisme. Quelque soit la molcule considre, les principales tapes tudies sont labsorption, la mtabolisation et llimination. Les tudes de pharmacocintiques chez lanimal, puis chez le patient, permettent de construire un modle quantitatif dcrivant ces diffrentes tapes en fonction du temps coul et de paramtres physiologiques, afin de dfinir le mode dadministration et le dosage utiliser en clinique pour obtenir leffet thrapeutique attendu pour le candidat- mdicament. Pharmacologie Discipline scientifique centrale de la dcouverte et du dveloppement des mdicaments qui sintresse au mcanisme daction des substances actives sur lorganisme. Au cours du dveloppement dun candidat-mdicament, les tudes de pharmacologie non-cliniques concernent la description du mcanisme daction aux niveaux cellulaire et molculaire, et les tudes de pharmacologie clinique visent la mise en vidence des relations entre le mcanisme daction et leffet thrapeutique attendu ou les ventuels effets toxiques chez les patients. Antigne de faible poids molculaire comprenant un groupe phosphate. On sait depuis les travaux de M. Bonneville et J.J. Fourni que les lymphocytes gamma9 delta2, qui constitue le type majoritaire de lymphocyte non-conventionnels dans le sang, sont activs par des molcules de type phosphoantigne. Les composs activateurs des gamma9delta2 dvelopps par la Socit sont des analogues de synthse (NCE) de phosphoantignes naturels.

Phosphoantigne

Preuve de concept Au sens utilis par la Socit, la Preuve de concept constitue la premire indication de lefficacit clinique dun candidat-mdicament obtenue au cours dun essai clinique initie par la socit. Prvalence Nombre de patients prsentant une pathologie donne.

Rapport bnfice / Pour tout candidat-mdicament, lvaluation des bnfices thrapeutiques attendus au regard des effets indsirables possibles et de leur probabilit de survenue fonde la dcision de procder risque des essais cliniques chez lhomme, et constitue le principal critre de jugement pour les agences rglementaires. Cette valuation probabiliste est la racine du jugement mdical. Des effets indsirables jugs inacceptables pour une pathologie bnigne peuvent ainsi tre considrs comme acceptable dans un contexte plus pjoratif. Rcepteur Molcule exprime la surface dune cellule qui permet celle-ci de communiquer avec son environnement. Chaque rcepteur est capable dtablir un contact spcifique avec une autre molcule membranaire ou soluble (ligand) puis de dlivrer un signal lintrieur de la cellule qui sera suivi deffets biologiques. Par exemple, la liaison de lantigne sur le rcepteur lantigne des cellules T provoque dans certaines conditions la division et la prolifration du lymphocyte T.

Rponse immune

En prsence dun antigne, les cellules spcialises du systme immunitaire possdant leur surface un rcepteur spcifique de cet antigne, sont actives, prolifrent, et acquirent pour certaines dentre elles des capacits liminer lantigne. Lensemble de ces vnements molculaires et cellulaires constitue la rponse immune. Le droulement de la rponse est finement rgul, et fait intervenir de nombreux types cellulaires. Lensemble des mcanismes biologiques permettant un organisme de reconnatre et de tolrer ce qui lui appartient en propre ( le soi ) et de rejeter ce qui lui est tranger (le non soi ) : les substances trangres ou les agents infectieux auxquels il est expos, mais aussi ses propres constituants ds lors quils sont altrs (comme les cellules tumorales).

Systme immunitaire

Thrapie cellulaire Traitement dans lequel le produit thrapeutique administr au patient consiste en une prparation cellulaire obtenue en laboratoire partir des propres cellules du malade. Traitement adjuvant Traitement de Traitement venant en complment du traitement principal, visant en augmenter son efficacit thrapeutique, ou faisant intervenir des mcanismes daction diffrents. Traitement visant prvenir les rechutes. Le contrle de la maladie rsiduelle est lobjectif des

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consolidation

thrapies de consolidation. Pour de nombreuses pathologies cancreuses, la survie des patients dpend de lefficacit du traitement de consolidation. Les immunothrapies se positionnent en premier lieu comme des traitements de consolidation.

Traitement appliqu au diagnostic de la maladie tumorale. Traitement de premire intention Traitement de seconde intention Validation Traitement appliqu en cas dchec du traitement de premire intention, ou en cas de rechute. Au sens utilis par la Socit, une validation indirecte est apporte, antrieurement au dveloppement clinique dun candidat-mdicament, par les tudes cliniques mettant en vidence lefficacit de son mcanisme daction dans une indication ou dans un groupe dindications. Il peut notamment sagir dtudes rtrospectives de biologie clinique, ou dun essai clinique de thrapie cellulaire. Les tudes prcliniques defficacit, notamment en modle animal, peuvent galement fournir des lments de validation prclinique directes pour un candidat-mdicament.

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