CLNICAS MDICAS DE NORTEAMRICA

SAUNDERS

Med Clin N Am 90 (2006) 1257 1264

Seleccin de antibiticos en el paciente alrgico a la penicilina

Burke A. Cunha, MDa,b,*
aState bInfectious

University of New York School of Medicine, Stony Brook, NY, USA Disease Division, Winthrop-University Hospital, Mineola, NY 11501, USA

Muchos pacientes con una enfermedad infecciosa tienen antecedentes de alergia a la penicilina. Cuando un paciente dice que es alrgico a la penicilina, el mdico debe aclarar la naturaleza de dicha alergia. Muchos pacientes, de hecho, no tienen una alergia real a la penicilina, sino ms bien un efecto adverso al frmaco, como intolerancia digestiva, que no est relacionada con la alergia medicamentosa. El espectro de la alergia a la penicilina vara desde la fiebre medicamentosa hasta las reacciones anafilcticas. Una vez determinada la naturaleza de la alergia a la penicilina, el mdico selecciona un antimicrobiano adecuado para la enfermedad infecciosa que se ha de tratar, al tiempo que tiene en cuenta los antecedentes alrgicos del paciente. En la prctica clnica, raramente o nunca es necesario realizar pruebas cutneas para una alergia a la penicilina. Debido a que muchos antibiticos no tienen alergenicidad cruzada con la penicilina, los mdicos casi siempre pueden seleccionar un antimicrobiano adecuado y seguro para el paciente alrgico a la penicilina. Raramente es necesario realizar las pruebas cutneas para la alergia y la desensibilizacin a la penicilina en el mbito intrahospitalario o extrahospitalario [1-6]. Las reacciones de hipersensibilidad a mltiples frmacos son de naturaleza estereotipada. En los pacientes alrgicos a la penicilina que desarrollan un exantema maculopapuloso a las penicilinas, la reprovocacin con penicilina producir la misma manifestacin clnica. La reexposicin a la penicilina no producir una erupcin cutnea, habones ni anafilaxia. Este principio es importante al seleccionar el tratamiento antimicrobiano en el paciente alrgico a la penicilina. Los mdicos pueden estar tranquilos al poder predecir el tipo de reaccin a la penicilina si un paciente, tras la reexposicin al frmaco, tiene una reaccin de hipersensibilidad. A los mdicos que desconocen este hecho suele preocuparles que los pacientes con una erupcin cutnea puedan desarrollar habones o anafilaxia. Esto no es as. Las reacciones de hipersensibilidad a los frmacos son estereoti*Infectious Disease Division, Winthrop-University Hospital, 222 Station Plaza North, Suite 432, Mineola, NY 11501. 1257

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padas, y la gravedad no progresa con la reexposicin. Si se conoce la naturaleza de la alergia a la penicilina, puede predecirse con precisin la naturaleza de las posibles exposiciones posteriores [3,7-10].

Determinacin de la naturaleza de la alergia a la penicilina

Muchos pacientes describen una historia de alergia a la penicilina en la infancia de una forma que es difcil de interpretar. Otros explican que tienen familiares con alergia a la penicilina y, por tanto, piensan que ellos tambin la tienen. En ambos casos, la probabilidad de sufrir una alergia a la penicilina es baja y, realmente, no es de naturaleza anafilactoide. En la prctica clnica, los tres grupos principales de expresin clnica de alergia a la penicilina son fiebre medicamentosa, exantema medicamentoso y reacciones anafilcticas [1,3,5,6,8-10].

Fiebre medicamentosa
La fiebre medicamentosa hace referencia a una reaccin de hipersensibilidad a cualquier frmaco, incluidos los antimicrobianos, que se manifiesta clnicamente slo por un aumento de la temperatura. Muchos frmacos no antibiticos son causas ms frecuentes de reacciones alrgicas que la mayora de antibiticos, algunos de los cuales causan fiebre medicamentosa. La fiebre medicamentosa a otros frmacos o antibiticos se manifiesta clnicamente por aumentos de la temperatura de 37,8 C a ms de 41,1 C. En su mayora, se producen en el intervalo de 38,9 C a 40,0 C. Una clave clnica de la presencia de fiebre medicamentosa es el aspecto relativamente bueno del paciente. Es decir, el paciente no parece estar toxmico por una infeccin bacteriana. Las fiebres medicamentosas suelen acompaarse de un dficit pulso-temperatura (es decir, bradicardia relativa). Fisiolgicamente, existe un aumento de 10 latidos por minuto en la frecuencia cardaca por cada grado de temperatura por encima de 36,7 C. Esta relacin fisiolgica es una respuesta pulso-temperatura adecuada. Por ejemplo, en un paciente con una temperatura de 39,4 C, una respuesta adecuada del pulso sera de alrededor de 120 latidos por minuto. Alternativamente, un paciente con una temperatura de 39,4 C y una frecuencia cardaca de 88 latidos por minuto tiene un dficit del pulso-temperatura y una bradicardia relativa. La bradicardia relativa es una clave importante de la presencia de fiebre medicamentosa en un paciente con una fiebre por lo dems no explicada. La bradicardia relativa no puede utilizarse como clave diagnstica de la presencia de fiebre medicamentosa si el paciente se est tratando con -bloqueadores, verapamilo o diltiazem. Estos frmacos en pacientes febriles no permiten que se produzca un aumento adecuado del pulso, y estos pacientes tienen una respuesta atenuada del pulso a la fiebre. Al intentar determinar si existe una bradicardia relativa, los pacientes tratados con estos frmacos, los que tienen ritmos inducidos por marcapasos y los que tienen ciertas anomalas de la conduccin, como enfermedad de Lev y enfermedad de Lenegre, deben ser excluidos de la consideracin. En estos pacientes, la fiebre medicamentosa debe diagnosticarse por otros medios [10,11]. La fiebre medicamentosa es un diagnstico de exclusin. Se supone que los hemocultivos, excluidos los contaminantes cutneos obtenidos durante la venopuncin, son

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estriles. Los pacientes pueden estar enfermos por la fiebre medicamentosa, pero con un aspecto inadecuadamente bueno en cuanto a la infeccin por el grado de fiebre. Los anlisis tambin aportan claves a la posibilidad de una fiebre medicamentosa. La presencia de eosinfilos en la extensin de sangre perifrica en un paciente con fiebre, por lo dems inexplicada, debe sugerir la posibilidad de una reaccin de hipersensibilidad farmacolgica. Cuando el paciente tiene eosinofilia, es probable que se observe una relacin con la fiebre. Por desgracia, los eosinfilos en la extensin de sangre perifrica son ms habituales que la eosinofilia franca en pacientes con fiebre medicamentosa. Otro problema al identificar los eosinfilos es que, rutinariamente, no se describen en los hemogramas obtenidos por contadores celulares automticos en el laboratorio. Los hemogramas automticos son relativamente insensibles a eosinfilos y linfocitos atpicos. Si el mdico sospecha una fiebre medicamentosa, debe solicitar un hemograma manual. Un hemograma manual identifica cifras bajas de eosinfilos en la extensin de sangre perifrica que se perderan en el recuento automtico diferencial de leucocitos. Los linfocitos atpicos, incluso en cifras bajas (es decir, sin linfocitosis atpica) tambin son claves en la reaccin de hipersensibilidad farmacolgica en un paciente con fiebre por lo dems inexplicada. Los mdicos asocian con frecuencia los linfocitos atpicos con infecciones vricas. En efecto, la mayora, aunque no todas, de infecciones vricas contienen linfocitos atpicos, que tambin se encuentran en ciertos trastornos parasitarios y, sobre todo, en la fiebre medicamentosa. En la fiebre medicamentosa, la cifra de linfocitos atpicos en la extensin de sangre perifrica es baja, igual que los eosinfilos, y raramente alcanza niveles fuera del intervalo normal. Igual que los eosinfilos, los linfocitos atpicos se detectan mejor por recuentos leucocitarios diferenciales realizados manualmente, que deben solicitarse especficamente ante un posible diagnstico de fiebre medicamentosa [10-12]. Las fiebres medicamentosas producen un aumento del recuento leucocitario, con o sin desviacin a la izquierda, que puede parecer un proceso infeccioso. Con menor frecuencia, las reacciones de hipersensibilidad farmacolgica tambin pueden producir una leucopenia o trombocitopenia ligera. La leucopenia y trombocitopenia inducidas por frmacos revierten fcilmente al retirar el frmaco que causa la reaccin de hipersensibilidad. Otras pruebas indirectas que indican una fiebre medicamentosa potencial son un aumento leve y precoz de las transaminasas sricas. Los ms habituales son los aumentos de la aspartato aminotransferasa. Menos frecuentes son los aumentos leves de la alanino aminotransferasa. Las elevaciones de las transaminasas sricas se producen pronto, y pueden alcanzar niveles hasta dos veces el lmite superior de la normalidad. La velocidad de sedimentacin globular (VSG) tambin est elevada en las reacciones de hipersensibilidad farmacolgica con fiebre. Pocos pacientes con fiebre medicamentosa tienen todas las anomalas analticas mencionadas, pero todos los pacientes tienen claves suficientes en el contexto clnico adecuado para sugerir la posibilidad de una fiebre medicamentosa [10-12].

Exantemas maculopapulosos medicamentosos

Los exantemas medicamentosos son reacciones de hipersensibilidad farmacolgica con manifestaciones cutneas. Si no se indica lo contrario, un exantema medicamentoso

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comporta una erupcin maculopapulosa sin habones. Los exantemas medicamentosos suelen distribuirse por el cuerpo y no son localizados. Es decir, no se limitan al tronco anterior o a las extremidades, por ejemplo. Los exantemas medicamentosos tambin pueden afectar a palmas y plantas, especialmente si son parte de una erupcin maculopapulosa en todo el cuerpo. Al inicio del proceso eruptivo, los exantemas maculopapulosos no suelen ser pruriginosos, sino que pueden volverse pruriginosos con el tiempo. Raramente los exantemas medicamentosos son pustulares o vesiculopustulares. Los exantemas medicamentosos pueden ir acompaados o no de fiebre. El diagnstico del exantema medicamentoso es directo, a diferencia del de la fiebre medicamentosa, por la presencia evidente de un exantema. El error diagnstico ms habitual de las fiebres medicamentosas es atribuir un exantema localizado, que casi siempre es una dermatitis de contacto, a un exantema medicamentoso alrgico. Por tanto, para diagnosticar un exantema medicamentoso, un paciente debe estar tomando un frmaco sensibilizante y tener un exantema maculopapuloso generalizado o un exantema maculopapuloso pruriginoso, por lo dems no explicado [13-16]. Los habones son manifestaciones cutneas de una reaccin de hipersensibilidad. Los habones son lesiones ligeramente elevadas, a diferencia del exantema generalizado de un exantema maculopapuloso. Igual que en otras reacciones de hipersensibilidad farmacolgica, los pacientes con antecedentes de habones a un frmaco dado, al reexponerse, vuelven a manifestar una reaccin de hipersensibilidad con habones. Los habones son manifestaciones ms graves de una reaccin de hipersensibilidad que un exantema maculopapuloso.

Reacciones anafilcticas
Las manifestaciones clnicas ms graves de una reaccin de hipersensibilidad farmacolgica son las reacciones anafilcticas. La anafilaxia puede manifestarse clnicamente con laringoespasmo, broncoespasmo o hipotensin y shock. Las reacciones anafilcticas son potencialmente mortales, y se producen inmediatamente despus de la exposicin al frmaco. Los pacientes con habones inducidos por frmacos normalmente no presentan alteraciones analticas asociadas con fiebre medicamentosa o exantemas maculopapulosos medicamentosos [3,17-18].

Reactividad cruzada entre penicilina y -lactmicos

Las penicilinas como grupo constan de bencilpenicilina, adems de penicilinas de espectro extendido, que son las penicilinas antipseudomonas (carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, azlocilina y piperacilina) y las penicilinas antiestafiloccicas (dicloxacilina, oxacilina y nafcilina). Los derivados de la penicilina tambin incluyen ampicilina y sus derivados (amoxicilina y bacampicilina). En el grupo general de las penicilinas se incluyen tambin combinaciones de inhibidores de la -lactamasa, que incluyen un derivado de la penicilina. Entre estas combinaciones se encuentran ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam. Los inhibidores de la -lactamasa son hipoalergnicos y, si se produce una reaccin de hipersensibilidad farmacolgica con combinaciones -lactmicoinhibidor de la -lactamasa, el frmaco causal siempre es el componente -lactmi-

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co. Los antibiticos -lactmicos tienen una estructura similar a las penicilinas. Por esta razn, la frecuencia de alergenicidad cruzada entre penicilinas y -lactmicos es del 3 al 5%. Por tanto, los primeros estudios mostraron unas frecuencias de reactividad cruzada ms altas entre penicilinas y -lactmicos, como las cefalosporinas. Pero las reacciones cruzadas no se basaban en la alergenicidad cruzada sino que ms bien eran un reflejo de individuos con mltiples alergias medicamentosas [8-10,19-23]. Los monobactmicos y los carbapenmicos se parecen a los -lactmicos pero, desde una perspectiva alrgica, no estn relacionados. El nico carbapenmico con potencial mnimo de reactividad cruzada con penicilinas o -lactmicos es el imipenem [24,25]. A diferencia de otros carbapenmicos, el imipenem se combina con cilastatina, y es probable que sea la cilastatina, ms que el imipenem, el responsable de los casos raros de reactividad cruzada entre imipenem y -lactmicos. No hay datos sobre la existencia de reactividad cruzada entre meropenem y -lactmicos, aunque el ertapenem se ha utilizado durante menos tiempo que otros carbapenmicos. Hasta hoy no se han publicado artculos sobre alergenicidad cruzada entre -lactmicos y ertapenem. El nico monobactmico disponible para uso clnico es el aztreonam. Igual que los carbapenmicos, no existe alergenicidad cruzada entre monobactmicos y -lactmicos [10,26,27].

Abordaje clnico del paciente alrgico a la penicilina Alergia a la penicilina con fiebre o exantema medicamentoso
En pacientes con alergia a la penicilina manifestada por fiebre o exantema maculopapuloso medicamentoso, la reactividad cruzada con los -lactmicos es del 3 al 5%, tan baja que los -lactmicos pueden administrarse de forma segura a pacientes alrgicos a la penicilina con fiebre o exantema maculopapuloso medicamentoso. Los -lactmicos no deben administrarse a pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina manifestada por habones o anafilaxia [10,18,28-30].

Alergia a la penicilina con habones o anafilaxia

En pacientes alrgicos a la penicilina con manifestaciones sistmicas graves de alergenicidad medicamentosa deben utilizarse antibiticos sin reactividad cruzada con penicilinas o -lactmicos para tratar las infecciones. Los antibiticos sin alergenicidad cruzada a penicilinas o -lactmicos incluyen aminoglucsidos, tetraciclinas, macrlidos, clindamicina, cloranfenicol, metronidazol, vancomicina, quinupristina-dalfopristina, linezolid, daptomicina, tigeciclina, quinolonas, nitrofurantona, monobactmicos y carbapenmicos (p. ej., meropenem y ertapenem) (tabla 1). La seleccin de los antibiticos depende de la gravedad de la infeccin, la va de administracin y el espectro adecuado frente al supuesto patgeno, que se determina por el foco infeccioso. En un grupo de pacientes con alergia a la penicilina, se administr meropenem como tratamiento adecuado para la infeccin en quienes tenan una historia declarada, pero desconocida, de alergia a la penicilina, y en pacientes con reacciones anafilcticas conocidas a penicilinas o -lactmicos. Ningn paciente tratado con meropenem durante 1 a 4 semanas tuvo una reaccin

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Tabla 1 Alternativas de antibiticos en pacientes con alergia a la penicilina Tipo de alergia a la penicilina Fiebre medicamentosa (fiebre sin exantema) o exantema medicamentoso (exantema maculopapuloso generalizado) Reaccin anafilctica o habones (habones, laringoespasmo, broncoespasmo, hipotensin, shock) Antibiticos no -lactmicos alternativos Tratamiento con antibiticos -lactmicos o con cualquiera de los antibiticos no -lactmicos enumerados Aminoglucsidos (i.v.) Clindamicina (i.v., oral) Macrlidos (oral) Linezolid (i.v., oral) TMP-SMX (i.v., oral) Vancomicina (i.v.) Quinupristina-dalfopristina (i.v.) Colistina (i.v.) Polimixina B (i.v.) Quinolonas (i.v., oral) Cloranfenicol (i.v.) Minociclina (i.v., oral) Doxiciclina (i.v., oral) Aztreonam (i.v.) Meropenem (i.v.) Ertapenem (i.v.) Tigeciclina (i.v.) Daptomicina (i.v.)

i.v.: intravenoso; TMP-SMX: trimetoprima-sulfametoxazol.

alrgica. De forma significativa, no se produjo alergenicidad cruzada en el grupo anafilctico a la penicilina cuando fue tratado con meropenem [31].

Resumen
Debido a los numerosos antibiticos orales y parenterales actualmente disponibles, los mdicos casi siempre pueden hallar un antibitico adecuado que no tenga reaccin cruzada con las penicilinas o sus derivados. Raramente es necesario realizar pruebas cutneas para la alergia a la penicilina, por las muchas alternativas teraputicas disponibles [10,31]. En el caso infrecuente de que sea necesaria la desensibilizacin a la penicilina, como sucede en una embarazada con neurosfilis y una reaccin anafilctica a la penicilina, esta desensibilizacin debera realizarla un alerglogo o un inmunlogo [32-34]. Despus de 30 aos de ejercicio en el campo de las enfermedades infecciosas, el autor nunca ha considerado que fuera necesario desensibilizar a un paciente por la falta de un frmaco alternativo para la situacin clnica [10,31]. Muchos pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina no tienen, de hecho, una alergia a la penicilina, y las pruebas cutneas no siempre predicen una alergia a la penicilina [5,6,34]. Para determinar la naturaleza de la alergia a la penicilina, si realmente existe, el mdico debe preguntar los detalles respecto a su naturaleza. Esta determinacin es importante porque los pacientes con alergias a la penicilina manifestadas por fiebre o exantema medicamentoso pueden tratarse de forma segura con antibiticos -lactmicos, como cefalosporinas. En el peor

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de los casos, si existe una reaccin en el 3-5% de los pacientes que muestran una alergenicidad cruzada real a la penicilina, entonces el paciente presentar la misma reaccin (p. ej., fiebre o exantema medicamentoso) que present previamente. Las fiebres y exantemas medicamentosos son entidades clnicas identificadas y fcilmente reversibles al suspender el antibitico. En pacientes con habones o una reaccin anafilctica a la penicilina, no deben utilizarse penicilinas ni -lactmicos. Debe seleccionarse un antibitico sin alergenicidad cruzada con penicilinas o -lactmicos. Es decir, aminoglucsidos, tetraciclinas, fluoroquinolonas, vancomicina, tigeciclina, linezolid, daptomicina y carbapenmicos, especialmente meropenem, pueden administrarse con seguridad en alergias a la penicilina, incluidas las reacciones anafilcticas, sin prcticamente posibilidad de que se produzca una reaccin alrgica [10,27,31]. Los mdicos deben conocer qu antibiticos son seguros en diferentes tipos de reacciones alrgicas a la penicilina. Clnicamente, es conveniente clasificar a los pacientes con reacciones a la penicilina en tres grupos: con reacciones a la penicilina desconocidas o posibles; con fiebre o exantema medicamentoso, y con habones o reacciones anafilcticas. En pacientes con fiebre o exantema medicamentoso pueden utilizarse -lactmicos con seguridad. Las penicilinas o los -lactmicos no deben utilizarse en pacientes con habones o reacciones anafilcticas. En estos pacientes, los mdicos deben utilizar un tratamiento antimicrobiano con un antibitico que no tenga reacciones cruzadas con las penicilinas ni los -lactmicos.

Bibliografa

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