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Gentica TEMA 1. LA CLULA. 1.1. Componentes celulares.

EL NCLEO. Esta estructura propia de las clulas eucariotas posee importancia capital, pues es donde est el DNA celular. Generalmente es nico, pero existen, siolgicamente, clulas binucleadas en hgado, estmago o cartlago, y multinucleadas en msculo estriado, macrfagos, etc. En el interior del ncleo se encuentran uno o varios nuclolos, que son los orgnulos donde se elaboran los ribosomas. El ARN ribosmico grande (45S) se transcribe en el nuclolo, por la enzima ARN polimerasa I. La transcripcin mltiple de este ARN da, al microscopio electrnico, la imagen en rbol de navidad. El otro fragmento del ARN ribosmico, el 5S, es transcrito por la enzima ARN polimerasa III en otro lugar y se incorpora posteriormente a la subunidad ribosmica grande. El ncleo est separado del citoplasma por la membrana nuclear, que es una porcin especializada del retculo endoplsmico. En la membrana hay soluciones de continuidad: los poros nucleares. Las clulas se encuentran unidas entre s a travs de desmosomas, bandas de adhesin y uniones GAP (estas ltimas calcio- dependientes) y con la membrana basal mediante los hemidesmosomas.

La clula constituye la unidad de vida ms sencilla. El ser humano est constituido por millones de clulas con caractersticas bien diferenciadas. A continuacin vamos a comentar brevemente los constituyentes ms importantes: membrana, citoplasma y ncleo. LA MEMBRANA. Supone el recubrimiento externo de la clula. Est constituida por una bicapa lipdica, de fosfolpidos, esteroides y glucolpidos, con las porciones hidrofbicas de ambas capas enfrentadas una a otra y con las porciones hidroflicas orientadas al exterior y al citoplasma respectivamente (MIR 94-95, 51). Existe un gran nmero de protenas asociadas a la membrana plasmtica (MP) que pueden estar libres o unidas covalentemente a un lpido de la MP . Las protenas pueden atravesar toda la membrana (integrales) o bien tener nicamente una porcin extracelular (perifricas). La clula no est aislada del exterior y a travs de sus constituyentes es capaz de recibir y transmitir seales de tal forma que se establece una comunicacin que permite que el organismo funcione adecuadamente. EL CITOPLASMA. Es el espacio situado entre la membrana celular y el ncleo. Supone un magma viscoso en el que otan distintos componentes con funciones muy importantes para la clula. El retculo endoplsmico (liso o rugoso, este ltimo cuando se le unen los ribosomas) constituye un conjunto de membranas cuyo n es el de procesar, madurar y aadir un mismo oligosacrido a las protenas. El aparato de Golgi es un sistema de cisternas apiladas que se encargan de realizar modicaciones en dichos oligosacridos para posteriormente formar las protenas de la membrana, quedando el oligosacrido en la porcin ms externa de la clula. La mitocondria tiene una funcin esencial, pues es el orgnulo que se encarga de hacer la fosforilacin oxidativa. En una misma clula humana puede haber varias poblaciones genticamente distintas de mitocondrias. Utiliza sus propios genes y ribosomas, que son 70 S, como los bacterianos, para producir las enzimas. La mitocondria carece de autonoma en la biosntesis de principios inmediatos y necesita importar del resto de la clula prcticamente todos los lpidos. No obstante, sintetiza uno de modo exclusivo: la cardiolipina, que es exportada al resto de la clula. Los ribosomas son el orgnulo donde se produce la sntesis proteica, traduciendo el cdigo gentico contenido en el ARN mensajero. Los citoplsmicos tienen un coeciente de sedimentacin de 80S y estn formados por dos subunidades de 40S y 60S. Cada subunidad est formada por protenas y ARN ribosmico.

TEMA 2. INTRODUCCIN A LA BIOLOGA MOLECULAR.


En la actualidad se est produciendo un espectacular avance en el campo de la medicina molecular: proyecto genoma, terapia gnica, prevencin de enfermedades genticas... Existen ms de 4000 enfermedades genticas. Existen numerosas enfermedades con herencia multifactorial que afectan a la poblacin de forma importante (HTA, obesidad, etc.). Basndonos en el concepto clsico de enfermedad gentica (las que afectan a un solo gen), stas afectan al 1% de la poblacin. Una enfermedad gentica es aquella en la que se altera la informacin contenida en los cidos nucleicos de la clula, y como consecuencia de esa informacin anmala, se desarrolla un cuadro patolgico. Una enfermedad gentica se convierte en hereditaria cuando la informacin anmala afecta tambin a las clulas germinales y, por tanto, se trasmite a la descendencia. La enfermedad gentica ms frecuente, el cncer, no es heredada en la casi totalidad de los casos, sino que se trata de una enfermedad adquirida debido a factores medioambientales, virus, etc.

TEMA 3. BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA. 3.1. Teora celular. Clulas eucariotas y procariotas.
Por el modo de organizar el material gentico, las clulas se dividen en procariotas y eucariotas. Las clulas eucariotas (desde las levaduras hasta el hombre) contienen un orgnulo especco denominado ncleo en el cual se localiza el material gentico comn para toda la clula. No obstante, existen otros orgnulos que contienen sus propios cidos nucleicos, como las mitocondrias, centriolos, ribosomas y espliceosomas. Los dos primeros tienen un ciclo de replicacin de su ADN distinto del nuclear. En las clulas procariotas (como las bacterias), el ADN se encuentra disperso en el interior de la clula. No hay una membrana nuclear que separe el ncleo del resto de componentes celulares.

3.2. Estructura de la informacin gentica.


Cada clula humana contiene 46 molculas lineales de ADN. Entre todas suman unos 3x109 pares de bases dispuestas una detrs de otra como los eslabones de una cadena. Se llama GEN o CISTRON al segmento de ADN que contiene la informacin para sintetizar una cadena peptdica. Los distintos genes de un cromosoma se sitan linealmente en el ADN, uno detrs de otro. Un gen sintetiza un pptido y varios pptidos se unen para formar una protena. Por lo tanto, es incorrecta la armacin de que un gen codica para una protena.

Figura 1.

Componentes de la clula eucariota.

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El ADN se transcribe a ARN y luego se traduce a un pptido en los ribosomas siguiendo una regla de descifrado denominada cdigo gentico. La secuencia del cido ribonucleico (ARN) es leda en grupos de tres nucletidos denominados codones, cada codn codica un aminocido. Existen 64 codones posibles, formados por combinaciones de las cuatro bases A, U, C, y G, sin embargo slo existen 20 aminocidos y cada uno puede tener ms de un codn, motivo por el que se dice que el cdigo gentico est degenerado. No todos los codones se traducen en aminocidos, existen tres de ellos que codican la seal de n de traduccin del ARN: UAG, UGA y UAA, mientras que el codn de inicio es AUG, que traduce para metionina. La traduccin del ARN es realizada en los ribosomas por ARN de transferencia (ARNt), que es una molcula que transporta un aminocido y que reconoce el codn con una secuencia de tres nucletidos, complementaria del citado codn, que se denomina anticodn y forma parte de la estructura del ARNt. protenas que tienen acciones distintas (por ejemplo, enzimas con diferentes substratos). El ADN de una clula, que puede medir varios metros de longitud, no est disperso por el ncleo, sino que se organiza en unidades denominadas nucleosomas. Los nucleosomas, a su vez, se organizan formando la bra de cromatina.

3.4. Expresin de los genes.


Se dice que una clula est expresando un gen determinado cuando sintetiza la molcula que codica ese gen. No todos los genes contenidos en el ncleo se expresan, slo se utilizan aquellos que necesita la clula en cada momento y en funcin de su especializacin. El DNA se transcribe a ARN primario (que contiene los exones y los intrones). Este ARN sufre un proceso de eliminacin de los intrones (splicing), obteniendo de esta forma el ARNm. ste es traducido a un pptido que posteriormente se unir a otros pptidos para formar una protena. Inicialmente se pens que los intrones (secuencias de ADN no codicantes) no tenan utilidad, pero se ha visto que tienen una importancia vital en la regulacin de la transcripcin, como ADN estructural, etc. En ocasiones, un nico gen puede dar lugar a distintas protenas por maduracin alternativa del ARN (splicing alternativo). Consiste en que, en determinados genes, algunos exones son considerados como intrones y, por tanto, cortados, en el proceso de maduracin del ARNp hacia ARNm. Un mismo gen puede dar lugar a varios ARNm distintos que codicarn protenas distintas. Otro mecanismo gentico para obtener varias protenas distintas de un mismo gen es la conmutacin (switch, en ingls). Se produce por un proceso de activacin-inactivacin de segmentos gnicos concretos. El mejor ejemplo es el del cambio de clase de las inmunoglobulinas: el mismo gen de la cadena pesada de inmunoglobulinas puede codicar al principio IgM y luego cambiar a IgA, IgE o IgG. Es lo que se denomina conmutacin gnica o switch.

3.3. Genes eucariotas y procariotas.


Aunque el cdigo gentico es universal para todos los seres vivos, los genes de los eucariotas y procariotas se diferencian en: 1. La informacin contenida en los genes eucariotas no es continua, es decir, se encuentra repartida en varios segmentos de ADN codicante (exones), interrumpidos por segmentos de ADN no codicante (intrones). El nmero de exones e intrones vara de un gen a otro. Los genes procariotas no contienen intrones. 2. En los procariotas (y en algunos eucariotas inferiores) existen unas estructuras gnicas denominadas OPERONES, que contienen la informacin para producir varias protenas distintas (relacionadas funcionalmente) de una manera coordinada (una sola estructura de control para todas ellas). Un ejemplo de opern es el Lac del E. coli, que codica tres enzimas de la ruta metablica de la lactosa. Un opern se transcribe a un nico ARNm. ste se traduce a una protena que luego es escindida en varias

Figura 2. Diferentes formas de expresin de genes.

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Figura 3. Promotor de un gen.

3.5. Control de la expresin gentica. Factores de transcripcin.


Aunque todas las clulas del organismo poseen en su ncleo la informacin gentica para fabricar cualquier protena, una determinada clula slo utiliza un pequeo conjunto de genes, el resto estn bloqueados y no le es posible utilizarlos. El establecimiento del conjunto de genes que una determinada clula puede utilizar se realiza en el proceso de diferenciacin de esa clula. La produccin de ARN a partir de dichos genes est perfectamente controlada, de modo que la cantidad de protena producida sea siempre la necesaria. Ese control se realiza, a nivel de la regulacin, en la transcripcin del gen (tambin puede regularse ad nivel postranscripcional). As actan las hormonas tiroideas y esteroideas. Generalmente en la parte anterior al inicio del gen estn un conjunto de estructuras denominadas promotores. En ellos se encuentran secuencias que orientan a la DNA polimerasa, donde tiene que empezar la transcripcin, as como otras secuencias que son reconocidas por otras estructuras como hormonas y factores de transcripcin para estimular o inhibir la transcripcin (MIR 02-03, 147).

TEMA 4. ORGANIZACIN DEL ADN CELULAR. CROMOSOMAS. 4.1. Cromatina.


El ncleo celular es el orgnulo, donde est contenida la mayor parte de la informacin gentica de la clula; debido a su contenido en ADN, protenas asociadas y ARN (que tienen carga negativa) se denomina cromatina al contenido nuclear. La organizacin funcional de la cromatina durante la interfase (el perodo comprendido entre dos divisiones celulares) no se conoce completamente, no obstante se diferencian dos tipos: la EUCROMATINA y la HETEROCROMATINA. EUCROMATINA corresponde a la cromatina clara, tiene poca anidad por los colorantes y es activa transcripcionalmente (su informacin se transcribe a ARNm). HETEROCROMATINA o cromatina densa, est empaquetada (no se est usando) y, por tanto, tiene un aspecto ms oscuro. Hay dos clases: a. Facultativa, que puede pasar a eucromatina, siendo entonces cuando se transcribe su informacin. Un ejemplo es el cromosoma X inactivo en las mujeres por efecto Lyon. b. Constitucional o constitutiva. Siempre est condensada, no contiene genes funcionales (no se transcribe a ARNm). Est formada por secuencias repetitivas de nucletidos repetidos en tndem que se conocen como ADN satlite. Este tipo de ADN es extraordinariamente polimrco tanto en su secuencia como en la longitud y distribucin cromosmica, por lo que es muy utilizado para determinar las huellas dactilares genticas. En los cromosomas metafsicos se localiza fundamentalmente en la proximidad del centrmero, por lo que se cree tiene una funcin estructural (MIR 94-95, 52).

4.2. Cromosomas.
La cromatina que observamos en el ncleo interfsico se condensa, unas 100 veces, durante la mitosis, organizndose como CROMOSOMAS visibles en la clula que va a dividirse. En el genoma humano existen 24 cromosomas distintos (22, X e Y). Al microscopio ptico, el cromosoma metafsico presenta dos cromtidas HERMANAS idnticas (cada cromtida contiene una molcula de ADN) que conectan en una regin adelgazada del cromosoma: la constriccin primaria o centrmero. El centrmero permite dividir el cromosoma en dos brazos, uno corto, p y otro largo, q (p = pequeo). El extremo de cada brazo del cromosoma se denomina telmero. Cada clula somtica humana est formada por dos juegos de cromosomas, que son homlogos entre s. Cada juego contiene un nmero haploide n de cromosomas (23), con lo que estas clulas contienen 2n y son, por ello, diploides (46). Cada pareja de cromosomas homlogos tienen las mismas caractersticas morfolgicas (salvo polimorsmos) y los genes situados

Figura 4.

Sntesis de una protena compuesta por dos pptidos codificados por genes distintos (heterodmero).

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en ambos contienen informacin para el control de los mismos caracteres. Sin embargo, su procedencia es distinta, uno es de origen paterno y otro materno, por lo que dicha informacin no es necesariamente la misma. Los gametos o clulas germinales, a diferencia de las clulas somticas, contienen n cromosomas, es decir, son haploides. Sus cromosomas no tienen el correspondiente homlogo. Fase G2 (fase de crecimiento 2) comprende desde el n de la sntesis de ADN hasta el comienzo de la divisin. Divisin celular. Se considera como el colofn nal al perodo de duplicacin del aparato celular que tuvo lugar durante la interfase. Existen dos formas de divisin celular: la mitosis y la meiosis, sta ltima circunscrita a las clulas germinales.

TIPOS DE CROMOSOMAS. Existen varios sistemas de clasicacin. Segn el patrn de herencia de los genes en ellos contenidos los cromosomas se dividen en gonosomas o cromosomas sexuales (X e Y) y autosomas (los otros 44).
Segn la posicin del centrmero, los cromosomas se clasican en: 1. Metacntricos, central. 2. Submetacntricos, ligeramente desplazado del centro. 3. Subtelocntricos o acrocntricos, cercano a uno de los extremos del cromosoma (los brazos son desiguales). 4. Telocntricos, en un extremo cromosmico. Podemos denir cariotipo como el conjunto de caractersticas citogenticas del contenido cromosmico de una clula (nmero y estructura de los cromosomas). Para obtenerlo se suelen utilizar linfocitos de sangre perifrica que son inducidos a dividirse con tohemaglutinina, y luego se les detiene en la metafase de la mitosis (generalmente con colchicina).

Figura 6.

Ciclo celular. A) En una clula en divisin continua. B). En una clula que se detiene en G0 y podra reentrar en ciclo con los estmulos adecuados.

5.2.

Mitosis.

Figura 5. Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular.

TEMA 5. CICLO CELULAR. MITOSIS Y MEIOSIS. 5.1. Ciclo celular y su control.


Todas las clulas proceden de la divisin de otra clula y para volver a dividirse pasan por dos fases o perodos: interfase y divisin. El ciclo celular consiste en perodos de interfase-divisin repetidos de una a otra generacin, su duracin vara de un tipo celular animal a otro; en las clulas humanas en cultivo, el ciclo completo dura unas 24 horas: 23 horas la interfase y 1 hora, aproximadamente, la mitosis. En la interfase podemos distinguir tres perodos o fases: G1, S y G2. Fase G1 es el perodo de duracin ms variable. La detencin de la proliferacin con salida del ciclo celular se produce en un momento determinado de G1, que por convenio es denominado G0 (crecimiento cero). En esta fase se encuentran la mayora de las clulas del organismo adulto y en ella la clula se diferencia, maniesta su fenotipo y desarrolla la funcin para la que se ha diferenciado. El punto que marca la frontera entre G0 y G1 es el denominado punto de restriccin o punto R. Una vez pasado este punto, la clula debe terminar el ciclo, originando dos clulas hijas. Si pasado el punto R la clula detiene el ciclo, los mecanismos de control de la proliferacin hacen que dicha clula muera por apoptosis. Fase S (de Sntesis) se produce la duplicacin del ADN, dura de 6 a 8 horas.

Consta de 4 fases. Profase, metafase, anafase y telofase. Profase. El ncleo se disuelve paralelamente a la condensacin de los cromosomas, los cuales estn formados por 2 cromtides. Los centrolos, que se formaron por divisin antes de entrar en la fase S, migran a polos opuestos de la clula. El citoesqueleto sufre una reestructuracin, de modo que la clula se repliega y adquiere unas caractersticas de cuasiesfera. Entre ambos centrolos se establece la red de microtbulos que constituye el huso acromtico. Cuando se rompe la envoltura nuclear, la clula entra en prometafase, perodo intermedio entre profase y metafase, en el que los cromosomas toman contacto con las bras del huso. Metafase. Los cromosomas alcanzan el estado de mxima condensacin y se sitan en la zona ecuatorial de la clula. Anafase. Los centrmeros se dividen, separndose el par de cromtidas hacia polos opuestos. Telofase, los cromosomas hijos se desestructuran y se vuelve a formar la membrana nuclear sobre ellos. Paralelamente el citoplasma se divide. Antes de entrar en ciclo, la clula madre tiene un contenido de ADN de 2n; al nalizar la fase S pasa a tener 4n, despus de la mitosis las dos clulas hijas vuelven a tener 2n. El nmero de cromosomas siempre es de 46, pero en la fase G1 cada cromosoma tiene slo una cromtida (una nica molcula de ADN) y en G2 y mitosis, el cromosoma est formado por dos cromtidas (dos molculas de ADN). La clula madre y las clulas hijas contienen la misma informacin gentica, que seguir perpetundose generacin tras generacin, al entrar en divisin las nuevas clulas (MIR 94-95, 55).

5.3.

Meiosis.

Es el mecanismo de divisin por el que una clula diploide (2n) origina 4 clulas haploides (n). Por tanto, cada una tiene la mitad de infor-

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Figura 7. Distintas fases de la mitosis.

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macin gentica de la clula madre. Cada clula haploide o gameto contiene una de las cuatro cromtides de la pareja de cromosomas homlogos presentes en la clula madre. La meiosis consta de dos divisiones sucesivas: la 1 divisin meitica es bastante ms compleja, mientras que la 2 es prcticamente idntica a una mitosis. Veremos en primer lugar, como prototipo, la meiosis en clulas germinales masculinas, y luego estudiaremos las particularidades de la meiosis femenina. PRIMERA DIVISIN MEITICA. Consta de profase, metafase, anafase y telofase. Las cromtidas hermanas, formadas por duplicacin de cada cromosoma, se comportan como una unidad, como si la duplicacin no hubiese existido, y cuando se recombinan, lo hacen con las cromtidas del otro cromosoma. PROFASE I. Es tan importante que, para un mejor estudio, se la divide en 5 etapas. Leptotena, cigotena, paquitena, diplotena y diacinesis. Leptotena: se inicia la condensacin de los cromosomas. Cigotena: durante el mismo se emparejan los cromosomas homlogos. Este proceso de emparejamiento o sinapsis es muy preciso. Los dos cromosomas homlogos permanecen unidos en algunas regiones por medio de un complejo sinaptonmico. Paquitena: se produce la condensacin cromosmica y estos se acortan. Mientras que las dos fases anteriores duran unas horas, sta puede durar das o semanas. Durante paquitena se observa tpicamente, al microscopio electrnico, el complejo sinaptonmico. En paquitena se produce la recombinacin meitica, sobrecruzamiento o crossing over: las cromtides homlogas se entrecruzan e intercambian ADN entre ellas (las hermanas no se recombinan). Las cromtides que intercambian material gentico se llaman recombinantes (MIR 95-96, 48; MIR 95-96, 49). La frecuencia con que esto ocurre dene la distancia gnica. Los genes que estn en un mismo cromosoma tienden a transmitirse unidos constituyendo los grupos de ligamiento. Esto ser ms marcado, cuanto ms cerca estn los genes (menor la distancia gentica). El que en un cromosoma se recombinen una nica cromtida, las dos, o ninguna, es un fenmeno aleatorio. Diplotena: se trata de la fase ms larga de la meiosis (en las mujeres dura aos). El apareamiento ntimo entre cromosomas homlogos (sinapsis) empieza a perderse, los centrmeros no se separan. Se observa la formacin de puntos de cruce (en forma de X) entre cromtides homlogas y no hermanas, llamadas quiasmas. La visin de un quiasma nos indica que se ha producido un sobrecruzamiento. Diacinesis: se separan los cromosomas homlogos. En esta etapa los cromosomas adquieren la mxima condensacin que mantienen durante el resto de la meiosis. METAFASE I. Los cromosomas se movilizan hacia el ecuador de la clula. ANAFASE I. Se produce la emigracin a polos distintos de cada cromosoma homlogo entero (con sus dos cromtides), vemos que el cromosoma se sigue comportando como una unidad. TELOFASE I. El citoplasma se divide, originndose 2 clulas con 2n cromosomas, que entran en 2 divisin meitica sin interfase. En algunos casos se podra considerar que existe una especie de interfase de duracin variable pero, no obstante, nunca se duplica el ADN, que slo lo hace antes de la 1 divisin. En metafase II y anafase II el proceso es similar al que ocurre en las fases del mismo nombre en la mitosis. Al nal de la meiosis se originan 4 clulas haploides. Consecuencias de la meiosis. 1. Se reduce a la mitad el material gentico, evitando que en cada fertilizacin se duplique el nmero cromosmico de la especie. 2. Se originan nuevas combinaciones de genes, gracias al proceso de recombinacin. Como los cromosomas se distribuyen independientemente durante la meiosis, existen 223 combinaciones distintas en los gametos de cada progenitor (246 en el cigoto), por lo que la recombinacin gentica aumenta an ms la variabilidad gnica.

Figura 9.

Anafases en las dos divisiones meiticas. En la primera los cromosomas no se parten en dos cromtidas, migran enteros, cada uno de una pareja a un polo.

5.4. Particularidades de la ovognesis humana.


Figura 8. Recombinaciones en dos parejas de cromosomas. La pareja superior realiza una recombinacin sencilla, slo afecta a dos cromtidas. En la pareja inferior, el proceso es ms complejo y engloba a todas las cromtidas.
Las clulas germinales primordiales, en ambos sexos, se originan en clulas de la pared del saco vitelino al nal de la 3 semana de vida intrauterina. Estas clulas migran al ovario (testculo en hombres) en torno al principio de la 5 semana y all se convierten en ovogonias. Se multiplican (mitosis) y en torno al quinto mes se diferencian en ovocitos primarios, los cuales duplican su ADN, comienzan la meiosis y se detienen en diplotena. Ovulacin. Cada 28 das se reinicia un nuevo ciclo ovrico. En la primera quincena del ciclo se reanuda la meiosis (que se haba interrumpido en la vida fetal) en un ovocito primario (o varios) y tiene lugar la primera divisin meitica que origina dos clulas: el ovocito

Este proceso es muy importante, pues constituye una de las causas de variabilidad gentica entre los distintos gametos. Parte del material gentico se intercambia por el de otra cromtide. Cuanto ms cerca estn dos genes entre s, ms fcil es que constituyan una unidad de ligamiento, esto es, si hay sobrecruzamiento, al estar prximos los genes, harn juntos la recombinacin.

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secundario, que contiene la prctica totalidad del citoplasma y el primer corpsculo polar. Cuando el ovocito secundario est en metafase de la II divisin meitica, se produce la ovulacin y se vuelve a detener la meiosis. Fecundacin. Slo si se produce la entrada del proncleo masculino (fecundacin) se reanuda la meiosis del ovocito con la anafase de la segunda divisin meitica. Una vez concluida la 2 divisin, se habrn formado el 2 corpsculo polar (casi sin citoplasma) y el vulo maduro que contiene los dos proncleos. Cuando se fusionan ambos proncleos, la clula recibe el nombre de cigoto. Durante un breve tiempo, el vulo fecundado tienen un contenido de ADN 3n, pues contiene 2n de la madre y n del padre. Es comn confundir vulo con ovocito secundario. Un vulo es un ovocito fecundado que ha terminado la segunda divisin meitica. La ovulacin debera llamarse ovocitacin, puesto que da lugar a ovocitos secundarios. En la mujer, la nica clula que tiene n molculas de ADN, es decir 23 cromosomas cada uno con una sola cromtida, es el segundo corpsculo polar. Espermatognesis humana. Un espermatocito primario, al nal de la meiosis originar cuatro espermatozoides, cada uno de ellos con 23 cromosomas, dos tendrn 22 autosomas ms un cromosoma X, y los otros dos 22 autosomas ms un cromosoma Y.

6.4. Blotting: Southern, Northern, Western.


Southern blotting: consiste en separar fragmentos de ADN en gel, transferirlos a una lmina de nylon, desnaturalizarlos (pasar a ADN monocatenario) e hibridar con sonda. Northern blotting: es una tcnica similar a la anterior, pero aqu la molcula que se separa y transere es ARN; no es preciso desnaturalizar, porque el ARN es monocatenario. Western blotting: consiste en separar protenas por electroforesis, transferirlas a una lmina y localizar las que buscamos por medio de anticuerpos especcos (que se comportan como una sonda).

6.5. La hibridacin in situ.


Consiste en hibridar una sonda marcada con los cidos nucleicos situados en el interior de la clula; el resultado se ve al microscopio. Para estudiar la presencia de genes concretos en el ADN, se puede realizar la hibridacin sobre el ncleo interfsico o sobre cromosomas en metafase; en este ltimo caso podemos localizar en qu cromosoma, brazo y banda se encuentra el locus del gen estudiado.

6.6. Amplificacin del ADN: PCR.


La PCR (Polymerase Chain Reaction) o reaccin en cadena de la polimerasa permite amplicar secuencias especcas de ADN; es posible obtener millones de copias de un nico fragmento de ADN determinado en unas horas, lo que permite disponer de forma rpida y ecaz de una secuencia de ADN en cantidad suciente para su posterior estudio molecular. DESCRIPCIN DEL PROCESO DE AMPLIFICACIN. Para poder amplicar un gen utilizaremos la ADN polimerasa I. Sin embargo, sta slo es capaz de trabajar con ADN monocatenarios, por lo que primeramente deberemos desnaturalizar el ADN de doble cadena mediante calor. Posteriormente, se aaden nucletidos y un cebador o primer, que indicar al enzima especcamente por dnde comenzar la sntesis. Como el cebador es especco de lo que nosotros queramos, esta tcnica permite amplicar el ADN del ser vivo que queramos en concreto. Una vez construida la nueva cadena (de una doble cadena de ADN inicial ahora tenemos 4 cadenas de ADN) volvemos a desnaturalizar, y as se repite el proceso hasta varios ciclos, de tal forma que al nal podemos tener millones de copias de ADN.

TEMA 6. GENTICA MOLECULAR APLICADA A LA MEDICINA. 6.1. Principios generales del anlisis del ADN.
Sin duda, el estudio del ADN est aportando grandes benecios al conocimiento humano. En este tema vamos a abordar los distintos mecanismos que poseemos para tal n. Cada clula de nuestro organismo contiene unos 5 picogramos (5x10-12 g) de ADN. Para un anlisis genotpico able se requieren pocos microgramos de ADN, que se pueden obtener de cualquier tipo celular, incluso de restos cadavricos, aunque la fuente ms utilizada son los leucocitos de sangre perifrica.

6.2. Sondas moleculares.


Una sonda es un fragmento de cido nucleico monocatenario (ADNss), complementario de otro que queremos localizar, al cual se une por complementariedad de bases (hibridacin). La sonda se marca (radiactivamente o con otro marcador) para poder detectar que ha ocurrido la hibridacin. El uso de las sondas se basa en el hecho de que el ADN puede disociarse y reasociarse in vitro.

6.7. Polimorfismos del ADN (RFLP).


Se considera POLIMORFISMO en el ADN a cualquier variacin en una secuencia del mismo, detectable al menos en un 1% de la poblacin. Muchos polimorsmos no tienen consecuencia biolgica selectiva. El nmero de polimorsmos o lugares polimrcos en el ADN humano vara de una persona a otra. Un polimorsmo de restriccin es una variacin en la secuencia de ADN que origina, o elimina, un sitio de reconocimiento de una enzima de restriccin, lo que alterar la longitud del fragmento o fragmentos resultantes (y el nmero). Por ejemplo, una misma enzima de restriccin puede fragmentar un cromosoma humano en 5 fragmentos medianos en una persona y en 8 (algo ms pequeos) en otra. Es comn que se utilicen las siglas inglesas RFLP para referirse a estos polimorsmos. En algunos casos, un fragmento RFLP est asociado mediante fuerte desequilibrio al alelo mutante causante de la enfermedad. La presencia de este alelo RFPL nos indica indirectamente la presencia del alelo de la enfermedad. De hecho, en ocasiones se detecta una enfermedad sin saber el gen causante, pero como se conoce el RFLP asociado, nos permite detectar dicha enfermedad. El primer ligamiento de una enfermedad autosmica a un RFLP fue en pacientes del Corea de Huntington, varios aos antes de que se identicara el gen.

6.3. Enzimas de restriccin.


Las enzimas de restriccin (ER) nos permiten fragmentar el ADN de forma especca, cortando siempre por el mismo sitio en las molculas de ADN de todas las clulas, originando una serie de fragmentos de ADN homogneos y ms manejables que pueden ser separados por su tamao. Las ER slo cortan el ADN de doble cadena si antes reconocen secuencias especcas en l. Las secuencias que reconocen son PALINDRMICAS, es decir, se leen igual en las dos hebras de ADN (sentido 5-3). Tras reconocer la secuencia palindrmica, la enzima produce un corte en la molcula de ADN. Se dice que dos enzimas de restriccin son ISOESQUIZOMERAS cuando reconocen la misma secuencia, pero cortan en puntos distintos. Electroforesis del ADN. Los fragmentos obtenidos por la accin de las enzimas de restriccin se separan, en razn de su tamao, por electroforesis en gel (agarosa). Los segmentos de ADN ms pequeos migran ms rpido, al poder pasar entre los poros del gel de agarosa con menor dificultad, los fragmentos grandes migrarn ms lento.

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MANUAL CTO 5 Ed. 6.8. Diagnstico genotpico.


En el momento actual, el conjunto de tcnicas de anlisis gentico se enfoca hacia el diagnstico, fundamentalmente a la identicacin de portadores de enfermedades monognicas y al diagnstico prenatal. Un diagnstico genotpico puede realizarse de dos formas: 1. Indirecto, cuando no se conoce el defecto molecular. Se hace por seguimiento de RFLP en una familia, se localiza un RFLP que est presente en los enfermos (o portadores) de la familia y no en los sanos. La presencia de dicho RFLP en el sujeto estudiado (probando) puede considerarse como una evidencia de que es enfermo (o portador, segn el caso). USOS DEL DIAGNSTICO GNICO. 1. Enfermedades genticas adquiridas. Cncer: se pueden detectar, por ejemplo, mutaciones puntuales en genes de la familia ras que se identifican tras amplificacin del ADN (PCR), a partir de material gentico del tumor. Tambin se pueden detectar reordenaciones cromosmicas asociadas a leucemias y linfomas (traslocaciones 9-22, 8-14, etc.). Es posible detectar la enfermedad mnima residual, tras la remisin de una leucemia, cuando el paciente todava est asintomtico, mucho antes de que aparezca la recada, lo que nos permite tratarlo de modo precoz. 2. Medicina legal y forense. La deteccin de huellas dactilares especcas por anlisis de RFLP o PCR (anlisis de las regiones hipervariables VNTR) permite distinguir, sin duda, a un individuo entre 100.000. Este mtodo ha servido, por ejemplo, para identicar los restos de la familia del Zar de Rusia. 3. Patologa infecciosa (virus, bacterias, hongos). Por ejemplo, la PCR permite detectar un Mycobacterium tuberculosis en un paciente de SIDA en 3 horas, un cultivo tardara 6 semanas. 4. Deteccin vrica: de virus de ciclo integrado (en el interior de las clulas). 5. Deteccin del VIH y cuanticacin de virus en sangre (carga viral) mediante RT-PCR (retrotranscripcin a ADN y amplicacin por PCR). 6. Determinacin de la carga viral del VIH en tejidos por hibridacin in situ.

Figura 10. Test de paternidad por anlisis de polimorfismos del ADN. A) Paternidad positiva. En negro se ven tres columnas con los fragmentos de ADN de la madre, el hijo y el supuesto padre. A la derecha, el anlisis del caso: En la muestra del hijo, los fragmentos de origen materno estn en rosa, los de posible origen paterno en amarillo. B) Paternidad excluida. En el anlisis de la muestra del hijo, los fragmentos de origen materno estn en rosa, los de posible origen paterno en amarillo. En negro los que pueden ser de origen tanto paterno como materno. En verde se indican los que no proceden ni de la madre ni tampoco del supuesto padre. Como los fragmentos que no ha heredado de la madre deben haber sido heredados necesariamente del padre, y estos fragmentos verdes no estn en el supuesto padre, se puede afirmar que el nio no es hijo de ese individuo.
2. Directo, por deteccin de mutaciones puntuales con sondas o PCR. Es necesario conocer el defecto molecular para poder disponer de la sonda. Cuando el gen patolgico diere slo en una o dos bases del gen sano, la PCR puede dar falsos negativos, por lo que se utiliza como tcnica diagnstica la LCR (reaccin en cadena de la ligasa).

TEMA 7. ENFERMEDADES GENTICAS. DEFINICIN Y MECANISMOS. 7.1. Lesiones en el ADN.


A diario el genoma es continuamente agredido por uctuaciones trmicas, mutgenos qumicos y radiaciones de diferentes energas. Existen mecanismos reparadores que tratan de solucionar cualquier error que se produzca en el ADN, ya sea por error de las ADN polimerasa o por noxas externas o internas. Sin embargo, ya sea por fallos en los mecanismos de reparacin (xeroderma pigmentoso, sndrome de Lynch, ataxia-telangiectasia), ya sea porque la noxa es importante, a veces se queda en la molcula de ADN la alteracin. La lesin que ms frecuentemente se produce en el ADN es la prdida de bases pricas (despurinacin), quedando un segmento de ADN de cadena sencilla en el lugar donde se desprende la base prica. La segunda lesin en importancia es la desaminacin de citosina a uracilo. La luz ultravioleta produce la formacin de dmeros de timina por enlaces covalentes.

7.2. Mutaciones.
Una mutacin es una alteracin en la secuencia del ADN, que supone una lectura distinta del cdigo gentico y causa un trastorno funcional en las clulas; si esa diferente lectura del ADN no causa patologa, se considera un polimorsmo. Bsicamente, la alteracin del mensaje gentico a nivel fsico puede deberse a: 1. Deleciones: prdida de bases, acortndose la longitud del gen. 2. Inserciones: aumento de la longitud del gen. 3. Sustituciones: cambio del signicado del mensaje gentico. Las alteraciones fsicas anteriormente expuestas repercuten, a nivel funcional, en las siguientes mutaciones: 1. Mutacin de sentido equivocado. Hay una modicacin en la composicin de bases pricas o pirimidnicas del gen. En la mayor parte de los casos cambia una nica base, pero se leer como un codn distinto que codica a otro aminocido diferente. Un ejemplo son las betatalasemias. 2. Mutacin sin sentido. Como consecuencia del cambio de una base en un codn concreto, ste se transforma en un codn de terminacin de la traduccin ribosmica del ARNm, dando lugar a una protena de menor longitud.

6.9. Gentica inversa.


La gentica molecular sigue vas de estudio totalmente distintas a la gentica clsica (estadstica). La gentica inversa se denomina as porque primero se conoce la secuencia de un gen defectuoso asociado a una determinada enfermedad, y las diferencias con el gen sano, sin saber qu protena anmala codica ni qu mecanismo siopatolgico desencadena la enfermedad. Los mtodos clsicos parten de conocer el fenotipo, la siopatologa del cuadro clnico y luego se identica la molcula responsable (el producto del gen), para por n llegar a la secuencia gnica defectuosa.

6.10. Modelos animales de enfermedad humana.


Animales transgnicos son aquellos a los que se les ha inyectado en sus clulas un gen (humano o de otra especie) y se les obliga a expresarlo.

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3. Cambio del marco de lectura. Como los codones son un conjunto de tres nucletidos, si se pierde uno, los otros dos restantes formarn el triplete con el inmediatamente siguiente, cambiando el sentido de toda la secuencia a partir del punto de la prdida de la base.

TEMA 8. ENFERMEDADES MONOGNICAS.


Son aquellas en las que aparece un cuadro patolgico como consecuencia de la alteracin funcional en un solo gen. Aunque en general, son enfermedades raras, algunas tienen elevada incidencia como la brosis qustica y la anemia drepanoctica. Siguen un patrn de herencia mendeliana (dominante, recesiva o ligada al sexo). Las mutaciones pueden afectar fundamentalmente a dos tipos de protenas: Enzimas. Suelen heredarse de modo recesivo porque la destruccin de la actividad cataltica puede ser suplida por las enzimas procedentes de la copia sana (alelo normal). La mayora de las mutaciones suelen ser en locus de enzimas catablicas. Prcticamente todas estas enfermedades se heredan de modo autosmico recesivo (AR), excepto la enfermedad de Fabry, que lo hace de modo dominante ligado al X. Las de acmulo de hidratos de carbono y glucoprotenas tambin se heredan todas de modo AR, excepto el sndrome de Hunter (ligado al sexo). Protenas estructurales. Son molculas de sostn de citoesqueleto o matriz extracelular. Como ejemplos tenemos la distroa muscular de Duchenne, corea de Huntington, sndrome de Marfan, sndrome de Ehlers-Danlos y osteognesis imperfecta. Suelen heredarse de modo dominante. Una importante excepcin a esta regla es la distroa de Duchenne, que se hereda ligada al sexo.

7.3. Enfermedades genticas.


Una enfermedad gentica es un cuadro clnico que se origina a consecuencia de una informacin gentica incorrecta. Las enfermedades genticas adquiridas se originan cuando los mecanismos de reparacin del ADN son incapaces de restaurar la informacin gentica correcta. Esto puede deberse a que sean desbordados por una incidencia de lesiones superior a su capacidad de reconstruccin (sndromes de radiacin) o bien cuando las enzimas de reparacin funcionan de modo defectuoso. Si la lesin afecta a las clulas germinales, ser transmitida a la descendencia. Desde el punto de vista de la repercusin clnica de la enfermedad gentica y las posibles actuaciones mdicas, hay tres tipos de patologas genticas. En la siguiente tabla vienen reejadas.

8.1. Conceptos fundamentales.


A continuacin comentaremos brevemente algunos conceptos que son bsicos. Fenotipo. La composicin gentica de un individuo recibe el nombre de genotipo, mientras que el fenotipo es la expresin de esta composicin gentica: las caractersticas observables en un individuo. Probando o caso ndice. Es la persona clnicamente afectada de una enfermedad supuestamente gentica. Locus gentico. Es el lugar que ocupa un gen, o una secuencia de ADN, en un cromosoma (localizacin concreta del mismo). Todas las clulas, excepto los gametos, tienen dos locus para cada gen, uno heredado de cada progenitor. Al conjunto formado por los dos locus de un gen se le llama loci (plural de locus en latn). Alelos. Son las distintas formas de expresin de un gen polimrco. El 80% de nuestros genes no presentan variabilidad de una persona a otra, el 20% restante son los que marcan las diferencias individuales. Al conjunto de posibles alelos que pueden presentarse en un gen determinado se le llama serie allica de ese locus. Si los genes situados en ambos loci son iguales, el individuo es HOMOCIGOTO; si son distintos, el individuo es HETEROCIGOTO. Comportamiento de los alelos. El responsable del fenotipo del individuo es el grado de expresin de los alelos. Los alelos se denen como dominantes, recesivos o codominantes. Dominante. Necesita estar presente en uno slo de los 2 cromosomas homlogos para manifestar su efecto fenotpico. Los individuos heterocigotos para ese alelo maniestan el fenotipo que determina el alelo dominante. Recesivo. El fenotipo de un alelo recesivo slo se expresa en homocigotos: necesita estar situado en ambos loci para que se pueda expresar. Codominantes. Ambos alelos tienen la misma fuerza para expresarse, ya sean dominantes o recesivos por separado frente a un tercer alelo. El heterocigoto para los dos alelos maniesta un fenotipo mezcla de los fenotipos de cada alelo. Ejemplo: fenotipo AB de grupo sanguneo.

Figura 11. Mecanismo fisiopatolgico de las enfermedades hereditarias.

7.4.

Mosaicismo.

Ocurre cuando la mutacin se produce en una clula aislada en los primeros estadios de la embriognesis. Se originarn entonces dos poblaciones de clulas, una constituida por las hijas de la que mut el gen y otra poblacin normal. Las clulas germinales tambin sern un mosaico, una madre fenotpicamente normal puede tener un hijo afectado si se origina tras la fecundacin de un ovocito portador del gen alterado. Otra situacin posible es que la mutacin solo afecte a las gnadas y las nicas clulas mosaico sean las germinales: mosaicismo germinal: en esta situacin especial, al analizar las clulas sanguneas del portador, se observa un cariotipo normal.

7.5. Mecanismos de produccin de enfermedades genticas.


La causa ms frecuente de anomalas prenatales en el desarrollo humano es desconocida (MIR 97-98F, 260). En lo referente a las enfermedades genticas, conocemos seis mecanismos por los que se pueden originar enfermedades genticas en el hombre. 1. Gen mutante nico (enfermedades monognicas). Dentro de este grupo, las ms frecuentes son las de herencia autosmica dominante. 2. Alteraciones multifactoriales o polignicas (son las ms frecuentes de todas). 3. Anomalas cromosmicas. 4. Defectos del ADN mitocondrial. 5. Expansin de secuencias. 6. Sistema de reparacin del ADN defectuoso.

8.2. Herencia autosmica dominante.


Es el patrn de herencia donde el gen defectuoso (alelo enfermo) es dominante y se localiza en un autosoma, por tanto el gen sano se comporta de modo recesivo. Los dos sexos tienen la misma probabilidad de padecer y transmitir la enfermedad, al estar localizado el gen anmalo en un autosoma, y no en un cromosoma sexual.

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La mayora de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos caractersticas que no aparecen en sndromes recesivos: edad tarda de aparicin y expresin clnica variable. Esta ltima caracterstica est en funcin de la penetrancia y expresividad del gen afectado. Se conocen ms de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia. La ms frecuente es la hipercolesterolemia familiar. Patrn hereditario. Los alelos dominantes (patolgicos o no) siguen un patrn caracterstico. 1. Transmisin vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor afectado. No hay portadores sanos (aunque s modicaciones de la expresin). 2. Afecta a ambos sexos por igual, el individuo normal es genotpicamente homocigoto recesivo. 3. Un enfermo tendr un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos sanos 4. Los hijos normales de un afectado slo tendrn hijos normales. 5. Cierta proporcin de afectados se deben a una mutacin de novo o espontnea, en la que el gen normal pasa a defectuoso, ste con patrn de herencia dominante (MIR 97-98F, 85). Aptitud biolgica. Es la capacidad de un individuo que padece la enfermedad hereditaria dominante para llegar a la edad adulta y reproducirse. Si, por ejemplo, una mutacin dominante produce esterilidad, todos los casos observados sern, por fuerza, nuevas mutaciones. Cuanto ms baja sea la aptitud biolgica, menor ser la proporcin de pacientes que heredan la enfermedad y mayor la de enfermos originados por mutaciones espontneas. Tabla 1. Enfermedades con herencia autosmica dominante. Corea de Huntington. Distroa miotnica. Enfermedad de Alzheimer. Esclerosis tuberosa. Esferocitosis hereditaria. Hipercolesterolemia familiar. Neurobromatosis tipo 1 y tipo 2. Osteognesis imperfecta. Otosclerosis. Poliposis colnica familiar. Poliquistosis renal del adulto. Sndrome de Marfan. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EXPRESIN GNICA. PENETRANCIA de un gen (P) es la capacidad de expresin fenotpica del mismo. La penetrancia de una enfermedad es un dato porcentual, se mide como el porcentaje de individuos que poseen el alelo alterado y adems expresan el fenotipo correspondiente, sobre el total de personas que poseen el alelo responsable de dicho carcter, padezcan la enfermedad o no. Individuos con el gen que expresan el fenotipo Penetrancia: Individuos que poseen el gen En las enfermedades autosmicas recesivas, los homocigotos suelen tener penetrancia completa. En las autosmicas dominantes, la penetrancia suele ser incompleta, es decir que en algunas personas el gen sano se comporta como dominante. Las causas del fenmeno de la penetrancia pueden estar en interacciones con otros genes, factores ambientales o en el imprinting. EXPRESIVIDAD es la fuerza con que se maniesta un determinado gen penetrante. En una enfermedad son los diferentes grados de afectacin dentro de los individuos que la padecen. Por tanto, las modicaciones en la expresin gnica debidas a otros genes asociados, o a factores ambientales, originan modicaciones en los cuadros clnicos que van a darnos una expresin variable en diferentes personas y, en un mismo individuo, en las distintas etapas de la vida.

8.3. Herencia autosmica recesiva.


El gen defectuoso (alelo anmalo) es recesivo y se localiza en un autosoma. Si el sujeto es heterocigoto, no padece la enfermedad, puesto que el gen sano es DOMINANTE sobre el patolgico recesivo. Para que un individuo padezca la enfermedad, debe ser homocigoto para el alelo anmalo (ambas copias de los genes alteradas). Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y transmitir la enfermedad. Patrn de herencia. 1. Transmisin horizontal, en la que padres normales pueden tener hijos enfermos. 2. Un progenitor enfermo tiene hijos normales, a no ser que el otro progenitor tambin sea portador. Se pueden dar los siguientes casos: Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos. Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos y 50% portadores. Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos sern enfermos, otro 25% sanos y el 50% restantes portadores. Slo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sanos (MIR 00-01, 176; MIR 94-95, 53). Tabla 2. Enfermedades con herencia autosmica recesiva. Dcit de alfa 1 antitripsina. Enfermedad de Tay-Sachs. Enfermedad de Wilson. Fibrosis qustica. Hemocromatosis. Poliquistosis renal infantil. Talasemia alfa. Talasemia beta. Xeroderma pigmentoso. Caractersticas. La CONSANGUINIDAD favorece la reunin en un individuo de genes recesivos raros. La VENTAJA SELECTIVA DEL HETEROCIGOTO hace que a veces aparezca cierta enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado. Un ejemplo lo tenemos en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia falciforme, ms resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos copias no alteradas del gen de la anemia falciforme). La enfermedad monognica autosmica recesiva ms frecuente es la anemia drepanoctica.

8.4. Herencia autosmica codominante.


Se conocen muy pocas patologas que sigan este tipo de herencia. Los dos alelos presentes en el heterocigoto son activos (alelos codominantes) y se localizan en un autosoma. Aparecen 3 fenotipos, uno de cada homocigoto y el tercero del individuo heterocigoto.

8.5. Herencia ligada al sexo.


Se habla de herencia ligada al sexo cuando el gen que controla el carcter que estudiamos se sita en un cromosoma sexual. En los cromosomas X e Y humanos o heterocromosomas se distingue un segmento homlogo (se recombina en la meiosis) y un segmento diferencial o heterlogo (no se recombina). Si el gen se sita en la regin diferencial o heterloga, decimos que el carcter est ligado totalmente al sexo, pues no hay posibilidad de sobrecruzamiento entre los cromosomas X e Y en la meiosis. Si el gen se sita en la regin homloga, tambin conocida como pseudoautosmica, el carcter est ligado parcialmente al sexo: en la meiosis puede pasar de un cromosoma a otro.

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HERENCIA LIGADA AL X (HOLOGNICA). 1. Dominante. Patrn de herencia: a. Las mujeres se encuentran afectas el doble que los varones. b. Un varn afectado transmite su enfermedad a todas las hijas. c. Una mujer afectada transmite su enfermedad a la mitad de los hijos e hijas. La herencia dominante ligada al cromosoma X es rara, por ejemplo: enfermedad de Fabry, sndrome de Rett y raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosfatemia) (MIR 95-96F, 89). 2. Recesiva. Se conocen ms de 200 enfermedades, entre las ms importantes (y ms preguntadas) estn: hemolia A, daltonismo, sndrome de Bruton y distroa muscular de Duchenne. Patrn de herencia: a. Afecta a los varones casi exclusivamente. Para que una mujer padezca la enfermedad, debe ser homocigota para el gen anmalo (ej.: daltonismo); esta situacin es incompatible con la vida para la mayora de las enfermedades ligadas al X (como la hemolia), en las que slo existen enfermos varones. b. Los enfermos pueden tener padres sanos, pero abuelos o tos afectados de la enfermedad (en algunos textos lo llaman patrn de herencia inclinada o diagonal). c. La transmisin es por madre portadora asintomtica, la mitad de hijas sern portadoras y la mitad de hijos enfermos. Un padre enfermo tendr el 100% de hijas portadoras y todos los hijos sanos (MIR 95-96F, 88). d. El ndice de mutaciones espontneas es muy elevado, producidas durante la espermo u ovognesis.
Tambin es posible la mutacin en los primeros estadios de la embriognesis, se originarn entonces dos poblaciones de clulas, una con el X mutado y otra normal (mosaicismo). El corpsculo de Barr es un ejemplo de heterocromatina facultativa, pues un determinado cromosoma puede aparecer activo o inactivo genticamente (heterocromatina) segn las clulas. El nmero de cromosomas X inactivados es igual al nmero total de X que posea la clula menos uno. Se considera que este es un mecanismo de compensacin de la dosis gnica, igualando las dosis efectivas de los genes ligados al X en el hombre y la mujer.

HERENCIA AUTOSMICA INFLUIDA POR EL SEXO. MUCHAS ENFERM EDADES, CUYOS LOCUS SE SITAN EN AUTOSOM AS, SE EXP RESAN E N A M B OS SE XOS , P E RO CON FRE CUE NCIA S DISTINTA S : LA HE M OCROM A TOSIS SE TRA TA DE UNA E NFE RM E DA D AR QUE TIE NE UNA INCIDE NCIA 10 VE CE S INFE RIOR E N M UJE RE S . SE P IE N SA QUE E STE HE CHO E S DE B IDO A FA CTORE S A JE N OS A LA E N FE RM E DA D , COM O LA P RDIDA DE HIE RRO M E N STRUA L O LA IN GE STA DE HIE RRO M S RE DUCIDA E N M UJE RE S . Otro ejemplo es la calvicie: los heterocigotos para un par de alelos autosmicos son calvos si son varones, y tienen pelo normal si son mujeres. Por tanto, el gen responsable del fenotipo de la calvicie se maniesta como dominante en los hombres y recesivo en las mujeres.

8.6. Heterogeneidad.
Existen enfermedades genticas como, por ejemplo, la retinitis pigmentaria, que cuando se analizan detalladamente se comprueba que no se trata de una sola enfermedad, sino que en realidad son varias enfermedades distintas que tienen una clnica comn y que, por tanto, tienen mecanismos genticos diferentes y formas de herencia distintas (diversos genes alterados). Para el caso concreto de la retinitis pigmentaria existen formas autosmicas dominantes, autosmicas recesivas y ligadas al X. El trmino HETEROGENEIDAD GENTICA hace referencia a aquellas enfermedades en las que el fenotipo de enfermedad se puede deber a mecanismos genticos diferentes tales como mutaciones, deleciones, interacciones gnicas, heterogeneidad de locus, allicas, etc., y combinaciones de los anteriores. HETEROGENEIDAD CLNICA. Mutaciones distintas en el mismo gen pueden dar cuadros clnicos diferentes o de diferente gravedad. Ej. Distroas de Duchenne y Becker. HETEROGENEIDAD DE LOCUS. Alteraciones en genes distintos (locus diferentes) pueden dar un cuadro clnico idntico. Ej. El ya citado de las retinitis pigmentarias. HETEROGENEIDAD MOLECULAR O ALLICA. Alteraciones diferentes en un mismo locus (gen) pueden producir varios fenotipos distintos de enfermedad (Ej. betatalasemias) o un mismo fenotipo enfermo, aunque la mutacin sea en zonas distintas del gen (Ej. brosis qustica). Distintas mutaciones en el gen de las cadenas de globina beta dan lugar a diferentes formas de betatalasemia o anemia de las clulas falciformes.

HERENCIA LIGADA AL Y (HOLNDRICA). Est mediada por genes que se sitan en la regin diferencial de cromosoma Y. Los enfermos transmiten la enfermedad a todos los hijos varones. Este tipo de herencia es rara, por lo que, al hablar de herencia ligada al sexo, generalmente se entiende que estamos tratando de herencia ligada al cromosoma X. HERENCIA CON GEN DOMINANTE LETAL. En las enfermedades autosmicas de gen dominante letal, la presencia de ambos alelos patolgicos bloquea el desarrollo de un individuo, produciendo su muerte. Si un alelo es anmalo y el otro sano, el individuo vive, pero padece la enfermedad. Los genes letales pueden ser, al igual que todos los genes, dominantes o recesivos, autosmicos o ligados a los cromosomas sexuales. En las enfermedades, ligadas al cromosoma X, de las que es responsable un gen letal dominante, no hay varones afectados vivos, las enfermas son heterocigotas y transmitirn la enfermedad al 50% de sus hijas. Un ejemplo est en hiperamoniemia por dcit de ornitina transcarbamilasa. EFECTO LYON. Consiste en la inactivacin en las mujeres de uno de los cromosomas X, el cual forma la cromatina sexual o corpsculo de Barr, que aparece como cuerpo heteropicntico (de aspecto condensado) en el ncleo celular de las hembras. La inactivacin ocurre en los primeros estadios de la embriognesis, sobre el da 16 de gestacin en la especie humana. Slo se inactiva el segmento diferencial, el segmento homlogo persiste activo en el ncleo como eucromatina. Si se inactivase este segmento, aparecera un cuadro clnico de monosoma del cromosoma X. El proceso es irreversible y la inactivacin es al azar, es decir, que en unas clulas se inactiva el cromosoma X de origen paterno y en otras el materno. Una vez establecida, dicha inactivacin se mantiene durante toda la vida, dando origen a que la hembra sea funcionalmente un mosaico para los genes correspondientes al cromosoma X.

8.7. Variaciones en la expresin gnica.


Fenocopias. Son modicaciones fenotpicas no hereditarias debidas a condiciones ambientales especiales. As, un individuo con genotipo normal puede presentar un fenotipo mutado por causas no genticas, por ej. ensema asociado al tabaquismo, frente al ensema que se desarrolla en los homocigotos para el gen de la alfa-1-antitripsina alterado. Ausencia de penetrancia. Ausencia de expresin del genotipo mutado, cuando ste debera manifestarse. Se debe a otros factores gnicos, ambientales o al azar. Tambin recibe el nombre de penetrancia incompleta. Un ejemplo son las formas de psicosis maniacodepresivas. Interaccin gnica. Algunos defectos son resultados de la interaccin de dos o ms alelos que se encuentran en loci distintos. Esto puede suponer efectos aditivos o supresores sobre el fenotipo esperado por la accin de cada loci aislado. Un ejemplo est en la alfatalasemia y la casi completa supresin sobre la betatalasemia, cuando stas coinciden en un individuo.

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Figura 12. Translocacin robertsoniana, un portador asintomtico puede tener hijos con trisoma.

8.8. Imprinting gnico.


Consiste en que la expresin de determinados genes, situados en cualquier cromosoma, se realiza slo en la copia procedente de uno de los dos progenitores. En los casos de enfermedades que se deban a la alteracin de un gen con imprinting, la expresin fenotpica depende de si la herencia de la mutacin es materna o paterna. Ejemplos son: el sndrome de Prader-Willi, donde slo se expresa la copia paterna; si est alterada, aparece la enfermedad, y si es normal, el fenotipo ser normal, aunque la copia materna sea patolgica. En el sndrome de Angelman, por el contrario, slo se expresa la copia materna del gen. Los genes de estas dos enfermedades se encuentran uno muy cerca del otro en el cromosoma 15; si se pierde, por delecin, el fragmento del cromosoma donde estn ambos, aparecer una enfermedad, o la otra, dependiendo de si el cromosoma es el paterno o el materno. Tabla 3. Enfermedades con imprinting paterno. Ataxia espinocerebelosa. Corea de Huntington. Neurobromatosis tipo 1. Sndrome de Prader-Willi. Otros ejemplos de imprinting que pueden plantearse en una pregunta MIR son: Corea de Huntington. Si el gen alterado procede del padre, aparece antes la sintomatologa y tienen peor pronstico.

Leucemia mieloide crnica con cromosoma Philadelphia (traslocacin 9-22). El cromosoma 9 traslocado siempre es paterno (la rotura de la traslocacin se produce en un gen con imprinting del padre). Tabla 4. Enfermedades con imprinting materno. Distroa miotnica. Neurobromatosis tipo 2. Sndrome de Angelman.

TEMA 9. ANOMALAS CROMOSMICAS. 9.1. Definicin: formas congnitas y adquiridas.


Las alteraciones cromosmicas que pueden originar patologas son de dos tipos: estructurales y numricas. Cualquier anomala cromosmica puede presentarse de modo congnito en la totalidad de las clulas del organismo (el cigoto ya presentaba la alteracin) o bien en clulas aisladas (mosaicismo). Se considera que del 65% al 80% de las alteraciones cromosmicas del cigoto se asocian con abortos espontneos. La mayora de los casos son espordicos y no existe una historia familiar, el riesgo de recurrencia en madres que tienen ya un hijo con una alteracin cromosmica es del 1%. Existen anomalas cromosmicas adquiridas (slo afectan a algunas clulas y tejidos del organismo) en patologas como el cncer,

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la exposicin a mutgenos qumicos y radiaciones ionizantes. En los casos adquiridos suele haber una gran heterogeneidad en las alteraciones cromosmicas, mientras que en los congnitos la alteracin es la misma para todas las clulas afectas. Roturas cromosmicas. Hay cuadros clnicos, de herencia autosmica recesiva, en los que se observan abundantes roturas cromosmicas, como el sndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y el xeroderma pigmentosum, que, como vimos anteriormente, se deben a una reparacin defectuosa de las lesiones en el ADN. Traslocacin robertsoniana. Es una situacin intermedia entre las anomalas numricas y estructurales. Se produce por la fusin de cromosomas acrocntricos. Los brazos largos de ambos cromosomas quedan preservados. Los gametos que producen los portadores de esta traslocacin dan lugar a trisomas o monosomas de un cromosoma completo. El individuo con fenotipo normal portador de la traslocacin posee 45 cromosomas (uno de ellos en realidad es doble). Algunos casos de sndrome de Down o de Patau se producen por este mecanismo, los enfermos presentan 46 cromosomas, uno de ellos doble (MIR 94-95, 54).

9.2. Anomalas estructurales.


Consisten en una reordenacin lineal de los genes sobre los cromosomas. La incidencia es de 1 cada 2.000 nacimientos, siendo las ms frecuentes las deleciones y traslocaciones.

9.3. Anomalas numricas.


El nmero euploide de cromosomas es 46 (diploide); existe una anomala numrica cuando hay una variacin (ganancia o prdida) del nmero euploide. Poliploida: la clula tiene un nmero de cromosomas distinto de 46, pero mltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploide, 92; etc.), el 1,7% de las concepciones son de embriones poliploides, pero todos acaban como abortos espontneos. Aneuploida: situacin en la que una clula tiene un nmero de cromosomas distinto del euploide y que no es mltiplo de 23. Las trisomas son las aneuploidas ms frecuentemente observadas en la especie humana. Las aneuploidas distintas de las trisomas y el sndrome de Turner que afectan a todas las clulas del organismo no son compatibles con la vida, pero s se pueden observar en material de abortos y en grupos celulares aislados en patologas genticas adquiridas (cncer y exposicin a mutgenos qumicos y radiaciones).

Figura 13. Anomalas cromosmicas estructurales.


Delecin. Prdida de un segmento cromosmico y, por tanto, de la informacin contenida en l. En el 85% de los casos de delecin se pierde el fragmento cromosmico, dando lugar a monosomas parciales. Una delecin se nombra con el nmero del cromosoma y el brazo afectados, seguida del signo menos. Microdelecin. Son deleciones no observables por tcnicas citogenticas habituales (pero s por tcnicas de biologa molecular). Tienen inters clnico las deleciones: 13q14- brazo largo del cromosoma 13, asociada al retinoblastoma. 22q11- brazo largo del cromosoma 22, asociada al sndrome de Di George. 5p15- brazo corto del cromosoma 5, que origina el sndrome del maullido de gato. Duplicacin. Repeticin de un segmento cromosmico. Inversin. Inversin o cambio de sentido de un segmento cromosmico. Trasposicin. Un segmento delecionado de un cromosoma se traslada a otra posicin, bien dentro del propio cromosoma o a otro distinto. En el 15% de las deleciones el fragmento se traspone en otro cromosoma, el contenido gentico de la clula es el mismo por lo que no suele afectar al individuo donde se presenta (reordenamiento balanceado o equilibrado) pero, al separarse los cromosomas en la meiosis, unos gametos llevan el cromosoma delectado y otros el que tiene el fragmento aadido, lo que originar que en la descendencia aparezcan monosomas o trisomas parciales. Traslocacin. Se produce una delecin en dos cromosomas, y en la reparacin se intercambian los segmentos. Se la denomina tambin, traslocacin balanceada o recproca. La nomenclatura de las traslocaciones consiste en: la letra t y entre parntesis los cromosomas implicados por orden numrico, separados por punto y coma. Por ejemplo, la traslocacin 8-14 del linfoma de Burkitt se indicara as t(8;14). Cromosomas dicntricos. Es una traslocacin o trasposicin en la que el segmento traslocado lleva centrmero, por tanto el nuevo cromosoma tendr dos centrmeros. Cromosomas en anillo. Se produce una delecin en los dos polos de un cromosoma y en la reparacin se empalman ambos extremos. Isocromosomas. Delecin de un brazo y duplicacin del otro, dando lugar a cromosomas con ambos brazos idnticos (MIR 9798F, 84).

9.4. Anomalas cromosmicas ms frecuentes.


TRISOMAS. El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo por tanto uno de ms. Ms de la mitad de los abortos espontneos presentan aneuploida, habindose detectado trisomas de todos los pares, excepto del 1. Slo se ven en la prctica mdica enfermos con trisomas de los gonosomas y de los pares 21, 13 y 18. A la edad adulta slo llegan los pacientes del Sndrome de Down y los portadores de trisomas de gonosomas. La trisoma ms frecuente en la especie humana es la del par 16, pero slo se ve en abortos espontneos. Trisoma del 21. Sndrome de Down. Es la trisoma ms frecuente en clnica: 1/700 nacidos vivos. El 78% de los fetos con el sndrome no llegan a nacer (abortos espontneos). El 95% de los enfermos tienen cariotipo 47,+21 y se han originado por falta de disyuncin (separacin de cromosomas o cromtidas) en la meiosis. Un 1% son mosaicos: coexisten clulas 46 y 47,+21, y se originaron por falta de disyuncin en una de las primeras mitosis de la vida embrionaria. El 3-4% tienen un reordenamiento balanceado (traslocacin robertsoniana) siendo la ms frecuente t(14q; 21q) y luego la t(21q; 22q) (MIR 96-97, 218). Los genes responsables de la patologa tpica del sndrome estn en la regin 21q22.1 del cromosoma. En esta zona se sitan cinco genes: superxido dismutasa, Gart, protena alfa-A-cristalina, Ets-2 y fosfofructoquinasa. El gen Gart codica tres enzimas bsicas en la sntesis de purinas, cuyos niveles estn aumentados permanentemente en los pacientes. Esto podra explicar las anomalas neuropsquicas del sndrome. La superxido dismutasa-1 es una enzima que cataboliza el paso de radicales de oxgeno a perxido de hidrgeno. La sobreexpresin podra tener que ver con el envejecimiento prematuro de los pacientes. El riesgo de recurrencia es 1-2% segn dos factores: edad de la madre y posibilidad de que los progenitores sean portadores de una traslocacin. Trisoma del 18. Sndrome de Edwards. Frecuencia: 1/3000 nacidos, predomina en mujeres. El 95% de los fetos afectados acaban

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como abortos espontneos, y de los que llegan a nacer, el 90% mueren en el primer ao de vida. Origen: no disyuncin cromosmica en la meiosis. El riesgo de recurrencia es el 1%. Trisoma del 13. Sndrome de Patau. Frecuencia: 1/5000 nacidos, el 90% mueren en el primer ao de vida. Origen: en el 80% de los casos, una no disyuncin meitica; en el restante 20%, uno de los padres es portador de una traslocacin entre los cromosomas 13 y 14: t (13;14q). ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES. Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen como rasgo principal infertilidad, mientras que las autosmicas originan malformaciones graves y retraso mental. Las ms frecuentes son: Sndrome de Turner (45, X). Es la nica monosoma compatible con la vida. Frecuencia: 1/5000 mujeres. Es la aneuploida ms frecuente en embriones, pero la mayor parte no llegan a nacer, siendo la frecuencia de abortos espontneos de los fetos 45, X del 99%. Un 50% son monosomas puras (45, X): todas sus clulas tienen 45 cromosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un cariotipo 46, XX, pero uno de los cromosomas X es anormal, existiendo deleciones en su brazo corto. La patologa del sndrome se debe a la no expresin de algunos genes, situados en el segmento homlogo del cromosoma X, que deben estar duplicados para un metabolismo celular normal. Recordar que estos genes no se inactivan por efecto Lyon. Sndrome de la superhembra o triple X (47, XXX). Frecuencia: 1/1000 mujeres. Origen: no disyuncin meitica. Es un sndrome mal denido. La mayor parte de las ocasiones no aparece patologa. Se ha asociado con retraso mental leve y psicosis. En pacientes que poseen ms de 3 cromosomas X (48, XXXX, 49, XXXXX, etc.) aparece retraso mental y cuadros psicticos, que son ms intensos cuanto mayor sea el nmero de cromosomas X. Sndrome de Klinefelter (47, XXY). Frecuencia: 1/1000 hombres. Origen: no disyuncin meitica. En el 60% de los casos, el cromosoma X extra es de origen materno. A veces aparece el mosaico 46, XY / 47, XXY. En sus clulas tienen 1 corpsculo de Barr, caracterstica propia de las clulas femeninas. Sintomatologa: microrquidia, azoospermia y ginecomastia. En algunos casos aparece retraso mental y conducta antisocial. Sndrome del supermacho (47, XYY). Frecuencia: 1/1000 varones. En estudios de cribaje realizados sobre recin nacidos que luego fueron controlados, se evidenci que son ms altos que la media, suelen tener inteligencia normal o algo disminuida, generalmente no son estriles (pueden tener hijos normales) y tienen un riesgo elevado de padecer problemas conductuales. Sndrome del cromosoma X frgil o de Martin-Bell. Frecuencia: 1/1000 varones. Es, en frecuencia, la segunda causa de retraso mental tras el sndrome de Down y la primera ligada al sexo. Se trata de un sndrome recesivo ligado a la fragilidad de la regin Xq27.3 (telmero del brazo largo del cromosoma X). El mecanismo de la enfermedad es, como en el corea de Huntington, la expansin de secuencias. El sndrome se denomina as porque el telmero presenta un aspecto deshilachado, como si se hubiese roto por mnimas manipulaciones (frgil). Sintomatologa: retraso mental y genitales, orejas y nariz de mayor tamao del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso mental moderado. Otras anomalas en cromosomas sexuales. Son anomalas frecuentes entre los cromosomas X e Y la formacin de ISOCROMOSOMAS (delecin de un brazo y duplicacin del otro) o la delecin de un brazo o de todo el cromosoma, dando lugar a cuadros clnicos no puros por aparecer en el mismo individuo varios cariotipos. Molas hidatiformes. Constituyen un caso excepcional de alteraciones numricas en embriones, conviene recordar que las molas se originan a partir de un embarazo anormal, las vellosidades corinicas crecen de modo anormal y constituyen un tumor invasivo (ver ginecologa para ms informacin). Las molas son de dos tipos: Completa. No contiene feto. Las clulas tienen un cariotipo 46, XX, siendo todos los cromosomas de origen paterno. Todos los marcadores son homocigotos, es decir, los dos cromosomas de cada pareja son idnticos entre s. Se piensa que se origina por fecundacin de un ovocito sin ncleo. Parcial. Contiene restos de placenta y/o un feto atrco. Son triploides, el contenido haploide adicional puede ser paterno o materno.

TEMA 10. MECANISMOS COMPLEJOS DE ENFERMEDAD GENTICA. 10.1. Herencia polignica.


Se trata de enfermedades en las que se demuestra una clara tendencia familiar, pero no siguen un modelo claro de herencia, motivo por el que se dice que siguen un patrn de herencia no mendeliana. El mecanismo polignico supone la participacin de diferentes alelos situados en distintos loci dentro del genoma. Estos alelos interaccionan de forma aditiva e independiente, ninguno es esencial, pero el conjunto proporciona el riesgo para una enfermedad determinada. El componente gentico polignico est implicado en las enfermedades crnicas ms comunes que afectan al hombre: epilepsia, artrosis, diabetes, enfermedad coronaria y patologas psquicas como esquizofrenia, psicosis maniacodepresivas y algunas formas de alcoholismo. Estas enfermedades son el resultado de un componente polignico asociado a un componente ambiental. La contribucin de los genes de riesgo y los ambientales varan de un individuo a otro. Individualmente los distintos genes implicados en la herencia polignica siguen los mismos patrones mendelianos que la monognica, pero al tratarse de un grupo gentico, la herencia de este conjunto de genes no sigue las leyes de Mendel, puesto que: 1. Los alelos de dos caracteres distintos pueden estar en diferentes cromosomas. 2. Aun estando los alelos de dos caracteres distintos en un mismo cromosoma, los genes que contienen pueden segregarse (separarse) uno de otro en la meiosis. Tabla 5. Enfermedades con heterogeneidad gentica. Albinismo. Ataxia telangiectasia. Atroa medular espinal del adulto. Enfermedad granulomatosa crnica. Inmunodeciencia combinada severa. Retinitis pigmentaria. Sndrome de Ehlers-Danlos. Sordera.

Susceptibilidad gentica. Son enfermedades en las que se sabe que existe un mecanismo gentico, pero el mecanismo de transmisin es diclmente comprensible debido a la implicacin de varios genes y/o a la expresin defectiva de los mismos. Las personas con determinados marcadores genticos estn ms o menos predispuestos a contraer ciertas enfermedades. Ejemplo: asociacin de enfermedades al sistema de alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Un individuo que tenga el alelo B27 tiene unas 100 veces ms probabilidades que otro individuo, que herede cualquier otro alelo, de desarrollar una espondilitis anquilosante.

10.2. Herencia mitocondrial.


Las mitocondrias son organelas que estn contenidas en el citoplasma y tienen su propio metabolismo celular: ADN propio independiente del nuclear (16,5 Kb), con genes exclusivos de la mitocondria que adems tienen un cdigo gentico distinto del nuclear. Tambin poseen ribosomas (70S como los bacterianos) y sntesis proteica propia. En la formacin del cigoto, el ovocito aporta el proncleo femenino y todo el citoplasma de la nueva clula y con ellas todas las organelas que all residen, mientras que el espermatozoide

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Gentica
slo aporta el proncleo masculino. Las mitocondrias se heredan siempre de la madre. Las alteraciones en el ADN mitocondrial darn lugar a enfermedades genticas que se heredan en lnea directa materna, es decir, una madre enferma trasmitir la enfermedad a todos sus hijos e hijas, y un padre enfermo no se la trasmitir a ninguno. Un ejemplo de enfermedad con herencia mitocondrial es la neuropata ptica hereditaria de Leber (MIR 98-99F, 260; MIR 95-96, 118). 4. ANGIOGNESIS. Las clulas tumorales y las transformadas son capaces de producir el TAF (factor de angiognesis tumoral), que algunos autores consideran como miembro de la familia de los FGF. Dicho factor induce la formacin de vasos sanguneos lo que permite que el tumor est bien vascularizado y sus clulas no se necrosen por falta de nutrientes. 5. INVASIVIDAD: METSTASIS. Oncogenes y transformacin celular. Se denomina oncogen a un gen que, como consecuencia de una alteracin en su cdigo, o en su regulacin, codica una protena capaz de desencadenar la transformacin maligna en la clula portadora de ese gen. Una clula normal no tiene oncogenes, tiene genes de control del ciclo celular; cuando uno de estos genes se altera o se desregula, es cuando pasa a denominarse oncogen. Atendiendo al mecanismo de accin de las protenas por ellos codificadas, se pueden clasificar a estos genes en cuatro grupos. 1. Control de la entrada en ciclo celular. La existencia de una protena codicada por un oncogen hara que la clula entrase en ciclo, sin que nadie le hubiese dado la orden para ello, y una vez originadas dos clulas hijas, volveran ambas a entrar en ciclo. Es el mecanismo por el que malignizan las protenas de los primeros oncogenes descritos, como el src. Ejemplos: src, ras y myc. 2. Control de la salida del ciclo celular. Una vez entrada la clula en ciclo, es incapaz de salir de ste. A los genes normales (no alterados) se les denomina antioncogenes y a las protenas que codican, factores supresores. Ejemplos Rb y p-53. 3. Control de la muerte celular programada (apoptosis). La clula se negara a suicidarse, cuando fuera instada a ello, por haberse detectado cualquier mutacin en la misma. Son genes de este tipo bcl-2 y fas. 4. Sistema de reparacin de lesiones en el ADN. Si se alteran los mecanismos de reparacin, es fcil que surjan mutaciones en cualquiera de los genes de los tres grupos estudiados anteriormente que, al no ser reparadas, llevan a la enfermedad de modo rpido. Los oncogenes pueden comportarse de modo dominante o recesivo. 1. Oncogenes dominantes. Producen transformacin, aunque la otra copia del gen est normal. Suelen codicar formas anmalas (hiperfuncionantes) de protenas que inician el ciclo celular. 2. Oncogenes recesivos. Para que induzcan la transformacin celular, es preciso que las dos copias del gen estn alteradas. Si existe una copia sana, se comporta como dominante y la enfermedad no se desarrolla. Suelen codicar protenas cuya misin es sacar a la clula del ciclo celular y pasarla a G0. Genes de factores supresores. Tambin se les conoce como antioncogenes. Son genes implicados en el control de salida del ciclo celular. Cuando no se expresan o lo hacen de forma ineciente, dejan de ejercer el control sobre dicho ciclo, impidiendo que la clula deje el ciclo de divisin y vuelva a G0 . Entonces el ciclo celular se vuelve incontrolado. Cuando existen lesiones en el ADN, p53 detiene la maquinaria del ciclo celular el tiempo necesario para que el sistema de reparacin del ADN repare los defectos. Si el dao de las molculas es tan intenso que el sistema es incapaz de repararlo, p53 se encarga de enlazar con la maquinaria de autodestruccin celular (apoptosis). La prdida de funcin de p53 impedir que una clula pueda reparar su ADN, con lo que ir acumulando mutaciones, es decir, se ir haciendo ms anaplsica y agresiva; adems ser incapaz de autodestruirse. HERENCIA DEL CNCER. El cncer no se hereda en el sentido clsico. La patologa oncolgica que nos vamos a encontrar en la prctica mdica es de origen adquirido, aunque puede existir una predisposicin gentica en el caso de los oncogenes recesivos. El caso mejor estudiado de herencia de cncer es el del cncer de colon, donde se ha comprobado que, adems del gen predisponente, son necesarias una serie de mutaciones en otros genes que tienen lugar a lo largo de la vida, siguiendo las leyes del azar.

10.3. Expansin de secuencias.


Estas patologas se originan por la repeticin de secuencias, situadas generalmente en el ADN no codicante, denominadas tripletes expansivos. Este alargamiento anormal de la molcula de ADN en determinadas zonas tiene una gran repercusin en la regulacin de la expresin de determinados genes situados en su proximidad. La expansin de secuencias causa graves e importantes enfermedades como el sndrome del cromosoma X frgil, corea de Huntington, distroa miotnica y sndrome de Kennedy. En todos los genomas la secuencia del triplete CGG est repetida de 2 a 50 veces en el cromosoma X. En cambio, en los individuos que padecen el sndrome X frgil tienen ms de 150 repeticiones de este triplete. En la corea de Huntington, el triplete repetido es CAG (cromosoma 4). En la distroa miotnica, la secuencia repetida es CTG (cromosoma 19).

10.4. Enfermedades por reparacin defectuosa del ADN.


Existen enfermedades donde est alterada la maquinaria de reparacin del ADN: las clulas no pueden corregir las mutaciones y van acumulando defectos genticos que, con el tiempo, acaban desencadenando patologa. Una caracterstica de estos pacientes es que son mucho ms sensibles a las radiaciones y mutgenos que la poblacin general. Se conocen cinco sndromes donde existe un mecanismo defectuoso de reparacin del ADN: ataxia-telangiectasia, xeroderma pigmentoso, anemia de Fanconi, sndrome de Bloom y sndrome de Cockaine.

TEMA 11. GENTICA DEL CNCER.


PROPIEDADES DE LAS CLULAS TRANSFORMADAS.
1. CRECIMIENTO EXAGERADO. 2. ALTERACIONES CELULARES. Prdida de la inhibicin por contacto. Si ponemos en cultivo clulas diploides, segn va aumentando su nmero conuyen unas sobre otras y llega un momento en el que cubren toda la supercie y cesa la reproduccin celular. A ese proceso se le llama inhibicin por contacto. Las clulas transformadas continan creciendo porque son incapaces de inhibir su crecimiento, aunque cubran toda la supercie. Alteracin de membrana. Los ganglisidos de la membrana celular son de cadena ms corta que los de las clulas normales. La relacin ncleo-citoplasma est desplazada a favor del ncleo. Otras alteraciones bioqumicas son: citoesqueleto desagregado, sntesis de colgeno anormal y resurgimiento del fenotipo fetal (desdiferenciacin). 3. ALTERACIONES GENTICAS. La totalidad de las clulas transformadas, tienen una alteracin gentica que puede ser tan sutil como una simple mutacin en una base en un nico gen (c-ras, por ejemplo), o ser tan evidente como una poliploida. La gran mayora de las veces la alteracin gentica es tan grande que puede evidenciarse por tcnicas citogenticas y pueden observarse como alteraciones tanto en el nmero como en la forma de los cromosomas.

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La nica diferencia entre un sujeto que hereda el gen predisponente y otro normal es que, en el primero, el camino que tiene que realizar una clula para llegar a ser maligna es ms corto. La prdida de funcin de los factores supresores precisa de la alteracin de los dos genes situados en ambos cromosomas homlogos. Existen sujetos heterocigotos que heredan de sus progenitores un cromosoma cone una copia alterada (oncogen recesivo) y otro con una copia sana, ste ltimo se comporta de modo dominante, por lo que no manifestarn la enfermedad. En estos sujetos es probable que, segn avanzan los aos, alguna de sus clulas pierda o mute la copia del gen sano y pase a tener, por tanto, dos oncogenes. Este tipo de mecanismo de oncognesis aparece, generalmente, en personas de ms de 50 aos. La situacin de heterocigoto se producir en familias, y en ellas habr una alta incidencia de tumores. El mecanismo de herencia, aunque aparentemente dominante, en realidad es recesivo, pero modicado por la inuencia del ambiente (mutgenos qumicos, radiaciones, etc.) (MIR 03-04, 161). Sndrome de Li Fraumeni. Se trata del sndrome de cancer familiar mejor conocido y se debe a la herencia, en heterozigosis, de una copia alterada del gen de p53 (el ms frecuentemente alterado en patologa tumoral humana) situado en el cromosoma 17 (MIR 03-04, 237). Los tumores que padecen con mayor frecuencia son los de colon, mama y piel.

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