LA DIABETES Y LA INSULINA

Presentado por: JOS MIGUEL ORTIZ LVAREZ 1123631070

Presentado a: Dr. Jaime Andrs Pereaez Jimnez

Curso: Biologa celular y molecular, Bioqumica.

Universidad de Antioquia Facultad de qumica farmacutica Departamento de farmacia 2012

La insulina

Produccin La insulina se produce en las celulas beta de los islotes de longerhans en el pncreas a partir del gen INS que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 este codifica para un pptido de 110 aminocidos, del 1-24 son el pptido seal, del 25-54 forman la cadena B de la insulina, del 57-87 son el pptido C, y del 90 al 110 componen la cadena A de la insulina. Sntesis En las clulas beta, la insulina es sintetizada a partir de la molcula precursora de proinsulina por la accin de enzimas proteolticas, conocidas como prohormona convertasas (PC1 y PC2), as como la carboxipeptidasa exoproteasa E. Estas modificaciones de la proinsulina quitan el pptido-C, y la seal de la C y N-terminal de la proinsulina. Los polipptidos restantes, cadenas A y B estn unidos por puentes disulfuro. La insulina se sintetiza en los ribosomas del retculo endoplasmtico rugoso de las clulas beta de los islotes, como preproinsulina, que tiene 109 AA Este precursor pierde enzimticamente algunos aminocidos, y se transforma en proinsulina de 83 aminocidos de cadena nica en espiral. La proinsulina, se transforma en insulina en el aparato de Golgi de las clulas beta, por un proceso enzimtico, dando lugar a la insulina y a un pptido conector o pptido C, de 32 aminocidos, que se acumula en grnulos secretorios ligados al Golgi, en el citoplasma celular. Los grnulos que contienen cantidades iguales de insulina y pptido C, son liberados por emiocitosis, con participacin del calcio como activador de los microtbulos ademas de K, y Zn. La proinsulina posee una serie de acciones similares a la insulina. El pptido C, en cambio carece de acciones, desconocindose su rol fisiolgico. Tanto la proinsulina (en pequeas cantidades), como el pptido C, circulan en el plasma sanguneo. Secrecin La secrecin de insulina por las clulas- es regulada principalmente por los niveles de glucosa. Un incremento en el ingreso de glucosa a las clulas- del pncreas conduce a un concomitante incremento en el metabolismo. El incremento en el metabolismo lleva a una elevacin del radio ATP/ADP. Esto a su vez lleva a la inhibicin de un canal de potasio sensible al ATP (canal K-ATP). El resultado neto es la despolarizacin de la clula llevando a un influjo de Ca2+ y a la secrecin de insulina. El canal KATP es un complejo de 8 polipptidos que comprenden cuatro copias de la protena codificada por el gen ABCC8 (cassette de unin ATP, subfamilia C, miembro 8) y cuatro copias de la protena codificada por el gen KCNJ11 (canal de potasio inwardly-rectifying, subfamilia J, miembro 11). La protena ABCC8 codificada tambin se conoce con el nombre de receptor de sulfonilurea (SUR). La protena KCNJ11 codificada forma la parte central del canal KATP y se llama Kir6.2.

Recepcin- receptor insulnico El receptor de la insulina es una glicoproteina transmembrana compleja consistente en 4 subunidades: Dos subunidades del lado extracelular Dos subunidades poseen un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular.

Las 4 subunidades derivan de un pro-receptor nico codificado por un gen localizado en el cromosoma 19. Las dos subunidades a estn unidas entre s por un puente disulfuro. Adems, cada una de las subunidades a est unida a una subunidad b por un puente disulfuro formando un heterotetrmero. Cuando se activa por la insulina, la parte intracelular de una de las subunidades b acta como tirosina-protein kinasa especfica. La unin de la insulina a las subunidades a del receptor provoca un cambio conformacional de las subunidades beta, lo que induce la autofosforilizacin en 6 residuos de tirosina. La fosforilizacin de la subunidad beta induce la fosforilizacin de la protena IRS-1 (insulin receptor substrate 1). Esta fosforilizacin induce la unin covalente de la IRS-1 con otras nuevas protenas especficas que tienen en comn un dominio-SH2. Estas protenas son: Fosfatitidilinositol 3-kinasa (PI3-kinasa) Fosfotirosina fosfatasa (SHPTP2) GRB-2 Otras protenas SH2

La PI3-Kinasa activa una proteina de membrana, la protena transportadora de la glucosa [GLU] que toma la glucosa del medio extracelular y la transporta al interior de la clula. La GRB-2 no tiene una actividad enzimtica intrnseca, pero une la IRS-1 con la va metablica de la Ras. La protena Ras es una importante protena implicada en el crecimiento y

metabolismo de las clulas que se mueve en crculo entre su forma activa unida al GTP y una forma inactiva unida al GDP. La insulina, al actuar sobre la GRB-2 activa esta protena, la cual a su vez mediante un factor de intercambio llamado SOS, une la IRS-1 a la Ras (p21ras). La activacin de la p21ras resulta finalmente en la activacin de una protena kinasa mitgeno-activada que es considerada como un factor de transcripcin. La Fosfotirosina fosfatasa SHPTP2, una vez activada por la fosforilizacin de la IRS-1, mediante mecanismos todava no bien conocidos, induce la fosforilizacin de protenas nucleares, lo que a su vez, induce la sntesis de protenas y lpidos. Finalmente otras protenas P-SH2 desencadenan otros procesos que conducen a travs de una cascada que implica una protein-fosfatasa y una glucgeno-sintasa a la produccin de glucgeno. De esta forma, a travs de complejos mecanismos todava no muy bien dilucidados, la insulina interviene en: Activacin del transportador de glucosa.(mecanismo intrnseco) Metabolismo de carbohidratos Sntesis de protenas y lpidos. Sntesis de glucgeno. Activacin de factores mitognicos y de crecimiento.

Metabolismo carbohidratos La regulacin del metabolismo de los carbohidratos es muy precisa y participan procesos muy variados, entre ellos algunas enzimas con efectos alostricos, seales energticas y hormonas. Entre las hormonas se encuentran la insulina y el glucagn, importantsimas en la regulacin, siendo una el inverso de la otra, actuaran en la glucolisis y en la gluconeogenesis respectivamente. Cuando hay baja presencia de azcar en la sangre, se tiene una hipoglucemia, esto sucede en momentos de ayuno, ya que las reservas de glucgeno se han terminado, en este estado la hormona presente ser el glucagn, ya que este activar la liberacin de cidos grasos desde el tejido adiposo para suplir las necesidades de energa en el cuerpo. Diferente es la accin de la insulina, ya que cuando esta es liberada por el pncreas ser en momentos de alto metabolismo, cuando hay glucosa presente en la sangre, sta hormona se encargar de inicial la cascada de sealizacin para que la glucosa pueda entrar a la clula y haga la gliclisis para generar ATP. Siempre debe haber un balance entre estas, de lo contrario algn desorden en las hormonas generar complicaciones para la salud, por ejemplo una baja concentracin de insulina en sangre inhibir la accin de la piruvato deshidrogenasa en la formacin de la acetilCoA, por tal razn no seguir la ruta metablica hacia el ciclo de krebs, sino que este tender a convertirse en oxaloacetato y posteriormente formacin nuevamente de glucosa.

Metabolismo lpidos Algo similar sucede en el metabolismo de los cidos grasos con su regulacin, hay participacin de diversas enzimas que actan en diferentes puntos del metabolismo, unas alostricas. Todo esto depende de la demanda u oferta de ATP en el cuerpo, el requerimiento de energa promover este catabolismo. Nuevamente entran el glucagn y la insulina en accin para regular, el primero, estar en altas concentraciones cuando no haya reservas de glucgeno, ya que activar una enzima que promover el catabolismo de cidos grasos, esta es la lipasa que se encuentra en el tejido adiposo. Este cido graso es transportado hasta la clula para su posterior beta-oxidacin. La insulina, como dijimos anteriormente, est en altas concentraciones cuando hay alta glucosa en el cuerpo, por tal razn habr ATP del metabolismo de carbohidratos y no se necesitar de los cidos grasos, por el momento, por tal razn la insulina inhibe el metabolismo de lpidos. Sintesis de protenas La insulina tiene efectos de activador o inhibido de muchas protenas que tienen que ver con el metabolismo de carbohidratos y de lpidos. Todo esto es posible porque en la fase de transcripcin de protenas existen elementos de respuesta a la insulina y cuando a estos se les une la insulina pueden inhibir o activar la transcripcin de los genes. La insulina acta como activadora en la transcripcin de genes de enzimas glucoliticas y lipogenicas estn mediados por factores de transcripcin como lo son la protena de unin a elementos regulados por esteroles (SREBP). Estos factores se encuentran normalmente en la membrana celular pero con una adecuada cadena de sealizacin estos son llamados al ncleo para unirse a sus elementos de respuesta para poder iniciar con la transcripcin del gen de la enzima necesaria. La funcin de la insulina acta sobre el factor de transcripcin y el elemento de respuesta de este factor de transcripcin ayudndolos en la maduracin para que estos queden funcionales. La insulina acta principalmente como activador para la glucoquinasa. En la fase de la gluconeogenesis la insulina inhibe la trascripcin de dos enzimas utilizadas en la cadena de reaccin por medio de la proteina kinasa b que es una protena activada por la insulina en un intermedio de la cadena de sealizacin de la insulina. Para la transcripcin de estas enzimas se hace necesario que en el PGC-1 que es un coactivador de la transcripcin de genes gluconeogenicos se forme un complejo entre los elementos de respuesta a la insulina y algunos factores de transcripcin llamados factores de transcripcin foxo. La protein kinasa b fosforila los factores de transcripcin foxo en 3 partes lo que hace q se intervenga la interaccin con los elementos de respuesta de insulina y al separarse estos se inhibe la transcripcin de estas enzimas. La traduccin de protenas se ve incrementada por la accin de la insulina sobre esta y se ve principalmente en la activacin del blanco en los mamferos para la rapamicina (mTOR); la activacin de esta lleva a la fosforilizacin y por ende activacin de la p70s6k la cual activa s6 ribosomal el cual induce a la sntesis de protenas. Con este tambin se activan una gran cantidad de protenas de elongacin de protenas ya sintetizadas.

Activacin de factores mitognicos Receptores con actividad tirosina quinasa intrnseca dentro de este grupo estn los receptores de la mayor parte de los factores de crecimiento, el receptor de la insulina. Los receptores de esta familia tienen un dominio extracelular de unin al ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa intrnseca. Cuando se une el ligando, el receptor se dimeriza, lo que induce la autofosforilacin de las tirosinas del dominio intracelular y activa la tirosina quinasa, que fosforila (y por tanto activa) muchas molculas efectoras en cascada, de forma directa o mediante protenas adaptadoras. Estos receptores pueden activar cascadas de sealizacin diferentes, como por ejemplo: La cascada de las MAPK (por mitogen-activated protein kinases), con activacin de la protena de unin a GTP denominada Ras, y sntesis y activacin de factores de transcripcin como FOS y JUN, que estimulan la produccin de nuevos factores de crecimiento, de receptores para dichos factores y de protenas que controlan la entrada de la clula en el ciclo celular. La cascada de la PI3K (fosfatoinositol 3-quinasa), que activa la quinasa Akt, implicada en proliferacin celular y supervivencia celular por inhibicin de apoptosis.

Camino de la insulina En el hgado la insulina entra directamente por la vena porta superior y aproximadamente el 50% de la insulina permanece all. En la mayora de tejidos no hepticos, la insulina aumenta el ingreso de glucosa incrementando el nmero de transportadores de glucosa en la membrana celular: GLUTs. Los transportadores de glucosa estn en un estado continuo de movimiento. Un incremento en el contenido de GLUTs en la membrana celular se obtiene por un aumento en el reclutamiento de los transportadores a la membrana de la clula, que se obtienen de una reserva especial de transportadores preformados que se localizan en el citoplasma. GLUT1 esta presente en la mayora de tejidos, GLUT2 se encuentra en las clulas- del pncreas, hgado, intestino, y rin, GLUT3 se encuentra en las neuronas, GLUT4 se encuentra en el corazn, tejido adiposo y msculo esqueltico y GLUT5 se encuentra en el cerebro y los testculos Degradacin de la insulina El hgado y el rin son los principales rganos implicados en la degradacin de la insulina circulante, aunque otros tejidos como el muscular y el adiposo han sido descritos como sitios importantes en el aclaramiento de la hormona. Los nutrientes alteran la degradacin de la insulina: en general la ingestin de glucosa incrementa el consumo (captacin) de insulina por el hgado. En condiciones normales, casi toda la insulina es degradada de manera intracelular o en procesos de membrana. La captacin es mediada por el receptor de insulina, y existe una

pequea contribucin de procesos no especficos, por ejemplo, picnocitosis, los que asumen gran importancia en concentraciones elevadas de insulina.

Algunas proteasas acdicas estn implicadas en la degradacin tarda del endosoma. No toda la insulina internalizada es degradada en el endosoma. Esto depende de la concentracin de insulina, de la duracin de la exposicin y de otros factores. In vitro, en condiciones ptimas de pH y temperatura, el producto degradado no se excede del 50 %. Los remanentes de insulina son liberados a otros compartimentos celulares que incluyen citosol, ncleo y lisosomas. El mecanismo por el cual la insulina alcanza estos comportamientos no se conoce todava; pero el proceso intracelular de protelisis de insulina envuelve varias etapas relacionadas con la va que involucra a la enzima degradadora de insulina (IDE). Consecuencias de la deficiencia de insulina La insulina entre las consecuencias que produce no asociadas a diabetes se encuentra la modificacin de la matriz extracelular La insulina estimula el crecimiento de la matriz extracelular aumentando la sntesis te proteoglicanos y glicoprotenas, adems de esto, la alteracin en la produccin de insulina lleva a una diabetes, este tipo de personas presentan una matriz extracelular engrosada debido a la disminucin de receptores celulares de insulina lo cual produce una reticulizacion de la matriz extracelular, por tanto habr un exceso de glucosa en la matriz, ya que al haber poca insulina la glucosa no podr entrar a la clula, por tanto esta se une a los componentes glcidos de la matriz, como los proteoglicanos o la elastina, y esto produce el engrosamiento. Posteriormente la constitucin gel-soluble de la matriz se vuelve ms lquida debido a que las altas concentraciones de azcar en esta hacen que se presente el efecto de osmosis inversa ya que la clula libera agua de su interior para diluir la glucosa que hay en la matriz esto adicionalmente produce el recogimiento de la clula. La principal y ms conocida y estudiada consecuencia de la alteracin de los niveles de insulina es la diabetes mellitus. LA DIABETES La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metablicas caracterizadas por una hiperglucemia resultante de defectos en la secrecin de insulina, en la accin de la insulina o en ambas. Existen diferentes tipos de diabetes segn relacin con la insulina en mayor o menor proporcion estas son: Diabetes mellitus insulinodependiente o tipo 1 Diabetes idioptica Diabetes mellitus no insulinodependiente o tipo 2 Resistencia a la insulina

Causas de la diabetes Varios procesos patognicos estn implicados en el desarrollo de la diabetes. Estos van desde una destruccin auto inmunolgico de las clulas beta del pncreas, con la consiguiente deficiencia de insulina, hasta anormalidades que ocasionan una resistencia a la insulina. La accin deficiente de la insulina en los tejidos diana es la responsable del metabolismo anmalo de los hidratos de carbono, grasas y protenas en la diabetes. La accin deficiente de la insulina ocasiona unas respuestas deficientes o inadecuadas en uno o ms puntos de la compleja trama metablica en la que esta hormona tiene acciones. Frecuentemente coexisten en el mismo paciente una deficiente secrecin de insulina con defectos de la accin de sta, sin saberse si una de estas anormalidades es la consecuencia o la causa de la otra. En cualquier caso, el resultado es la hiperglucemia. Los sntomas de una marcada hiperglucemia incluyen poliuria, polidipsia, prdida de peso a menudo asociada a polifagia y visin borrosa. Consecuencias de la diabetes El principal efecto de la diabetes es una hiperglucemia que afectara de diferentes maneras al individuo, algunas de estas lesiones se dan sobre rganos como los ojos, los riones, los nervios, el corazn y los vasos sanguneos. Consecuencias a corto plazo de la diabetes que pueden ser mortales son la hiperglucemia aguda con cetocidos que no es ms que la peligrosa acumulacin de cetocidos en sangre y de acetona producto de la sntesis de cidos grasos que se da cuando la insulina no es capaz de producir la entrada de azcar en la clula para producir energa o el sndrome hiperosmolar nocetonmico. En el cual como se mencionaba anteriormente las celulas expulsan agua del citosol para equilibrar las concentraciones de glucosa hasta el punto de generar una deshidratacin celular que aumente el pH interno debido a la presencia de cationes en exceso y lo cual generara la muerte de la clula rpidamente. Las complicaciones a largo plazo de la diabetes incluyen la retinopata con prdida potencial de visin; la nefropata que puede conducir a un fallo renal; la neuropata perifrica con el riesgo de ulceraciones, amputaciones y articulaciones de Charcot; y la neuropata autonmica que puede ocasionar trastornos gstricos, genitourinarios cardiovasculares, as como disfuncin sexual. La glucosilacin de las protenas tisulares (matriz extracelular) y otras macromolculas y la excesiva produccin de polioles a partir de la glucosa son dos de los mecanismos que se han propuesto para explicar el dao tisular resultante de la hiperglucemia crnica. Los pacientes con diabetes padecen una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares, arteriosclerticas, vasculares perifricas y vasculares cerebrales. A menudo se observa concomitantemente hipertensin, dislipidemias y enfermedad periodontal en los diabticos. El impacto emocional y social de la diabetes y la necesidad de un tratamiento crnico pueden ocasionar en determinados pacientes o en sus familias disfunciones psicosociales.

Enfermedad Vascular Una de las principales complicaciones asociadas con todos los tipos de diabetes es el posible desarrollo de enfermedad vascular, tambin llamada enfermedad arterial perifrica o PAD. PAD describe el estrechamiento o bloqueo de las arterias en las extremidades, sobre todo en las extremidades inferiores. Resultados del PAD en una restriccin en la cantidad de flujo sanguneo normal requerido para abastecer a los miembros con los nutrientes adecuados. Si esta condicin no se trata, finalmente, las clulas dentro del tejido comienzan a morir a travs de un proceso llamado necrosis. Si suficiente tejido muere a causa de la necrosis, gangrena se desarrollan y pueden llevar a la amputacin. Necrosis por Neuropata perifrica asociada a diabetes Debido a la presencia de la enfermedad vascular y una reduccin en el flujo sanguneo a las extremidades, que padecen diabetes tambin pueden experimentar neuropata perifrica. La neuropata se refiere al dao a los nervios en las extremidades que causan una prdida de sensacin o sentimiento. El dao nervioso reduce la capacidad de sentir dolor y tambin puede causar daos en el motor sensorial que puede hacer movimientos difciles. La falta de sensacin de dolor hace que las personas vulnerables a lesiones e infecciones que en ltima instancia puede conducir a condiciones que causan la necrosis o gangrena. Necrosis por Radicales Libres generados en la sangre Las clulas que recubren las paredes del vaso de la sangre producen un compuesto llamado xido ntrico es un regulador importante de la expansin de los vasos sanguneos. En la diabetes, los niveles de xido ntrico se reducen considerablemente, contribuyendo as al estrechamiento de los vasos sanguneos y la necrosis. Cuando la glucosa en sangre es elevada, una condicin llamada hiperglucemia, radicales libres de oxgeno son elevados. Estos radicales libres reaccionan con el xido ntrico para provocar su degradacin. Adems, los enfermos de diabetes tienen niveles mucho ms altos de cidos grasos libres, que tambin contribuyen a la produccin de derivados del oxgeno-los radicales libres. El estrs oxidativo de los radicales libres de oxgeno tambin puede inducir directamente la necrosis celular. DIABETES MELLITUS INSULINO DEPENDIENTE O TIPO 1 Tiene dos causas principales plenamente identificadas: Destruccin de clulas b, que usualmente origina una deficiencia absoluta de insulina. Diabetes relacionada con la inmunidad.

Se origina por una destruccin autoinmune de las clulas beta del pncreas. Entre los marcadores de la destruccin inmunolgica de las clulas b se encuentran los anticuerpos a las clulas b de los islotes (ICAs), anticuerpos a la insulina (IAAs), anticuerpos a la decarboxilasa del cido glutmico (GAD65) y anticuerpos a tirosin-fosfatasas IA-2 e IA-2 (513). Uno o ms de estos anticuerpos son observados en el 85-95% de los pacientes en los que se detecta hiperglucemia en ayunas por primera vez. Igualmente, la enfermedad est muy relacionada con los antgenos asociados a los leucocitos (HLA), con los genes DQA y B y est influenciada por los genes DRB. Estos alelos HLA-DR/DQ pueden ser bien inductores o protectores.

En esta forma de diabetes, la velocidad de destruccin de las clulas b puede ser muy variada, siendo muy rpida en algunos individuos (sobre todos nios y adolescentes) y lenta en otros (adultos). Algunos pacientes, en particular los nios y adolescentes, pueden presentar cetoacidosis cuando la enfermedad se manifiesta por primera vez. Otros muestran una modesta hiperglucemia que pueda convertirse en severa hiperglucemia y/o cetoacidosis en presencia de una infeccin o de un estrs. Algunos pacientes retienen alguna actividad de sus clulas b durante unos aos, lo que les previene de la cetoacidosis. Sin embargo, con el tiempo los sujetos con esta forma de diabetes de tipo 1 dependern de la insulina para su supervivencia y muestran riesgo de cetoacidosis. En esta situacin de la enfermedad prcticamente no hay secrecin de insulina, tal como indican los niveles muy bajos o indetectables de pptido C en sangre. La diabetes inmunodependiente se produce sobre todo en la infancia y adolescencia, pero puede ocasionarse a cualquier edad, incluso pasados los 80 90 aos. La autodestruccin de las clulas b tiene mltiples factores genticos inductores y tambin est relacionada con factores ambientales que no se conocen con exactitud. Aunque los pacientes raras veces son obesos cuando se presenta este tipo de diabetes, la presencia de obesidad no es incompatible con el diagnstico. Estos pacientes tambin muestran predisposicin para otras enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitligo y la anemia perniciosa. DIABETES IDIOPTICA Algunas formas de diabetes tipo 1 no tienen una etiologa conocida. Algunos de los pacientes con este tipo de diabetes tienen una insulinopenia permanente y son propensos a la cetoacidosis, pero no muestran evidencia de autoinmunidad. Aunque slo una minora de los pacientes con diabetes tipo 1 se encuentran dentro de esta categora, muchos de los casos son de origen asitico y africano. Los individuos con diabetes idioptica padecen cetoacidosis episdicas y, entre episodios, muestran un grado variable de deficiencia insulnica. Esta forma de diabetes es fuertemente hereditaria, carece de evidencia de autoinmunidad hacia las clulas b, no est asociada a los HLAs y la dependencia absoluta de la insulina en los pacientes afectados puede variar de un momento a otro. DIABETES MELLITUS NO INSULINODEPENDIENTE O TIPO 2: Esta forma clnica, es tambin conocida como diabetes tarda o diabetes estable del adulto. Raramente evoluciona hacia la cetoacidosis, y a menudo se acompaa de obesidad. En los islotes de Longerhans, existen clulas betas funcionales, por lo que en plasma se detecta la presencia de insulina y pptido C. En este tipo de diabetes, en general, existe un aumento de la masa de clulas alfa, y no existen alteraciones de las clulas D, y PP. Las clulas beta, son aparentemente normales, sin embargo la respuesta secretora de insulina ante estmulos normales es irregular y generalmente disminuida. Podran existir alteraciones funcionales de los glucoreceptores de las clulas beta, que determinan el funcionamiento anmalo de las mismas.

Tambin se ha demostrado el desarrollo de resistencia a la insulina de diverso grado. En la diabetes mellitus no insulino dependiente, existe tambin frecuentemente un aumento de la secrecin de glucagn por las clulas alfa del islote; los mecanismos de autorregulacin de la secrecin de glucagn, tambin se deterioran. La supresin de la liberacin de glucagn por la hiperglucemia, no funciona normalmente sobre todo en la cetoacidosis. El criterio para establecer el diagnstico de esta forma clnica se basa en los siguientes hallazgos: 1) Glucemia de ayuno mayor de 140 mg/dl, por lo menos en dos ocasiones diferentes y 2) Curva de tolerancia a la glucosa que, en cualquiera de los tiempos determinados para el control de la glucosa en sangre (30, 60 o 90 minutos), alcanza o excede 200 mg/dl. ltimamente se ha postulado que la alteracin de la curva de tolerancia a la glucosa pero con glucemia de ayuno normal, tiene solo una relativa importancia ya que muchos de estos pacientes no desarrollan hiperglucemia de ayuno an luego de largos perodos, ni tampoco los signos y sntomas clsicos de la diabetes. En este tipo de diabetes, se ha detectado frecuentemente, una alteracin de la funcin y nmero de los receptores celulares de la insulina. Por regulacin en descenso (Downregulation), el nmero de receptores es dinmico, se autorregula con la insulinemia existente. En general, a mayor cantidad de insulina circulante, hay un menor nmero de receptores. En la diabetes mellitus insulino dependiente, y tambin en la obesidad, parece haber un menor nmero de receptores asociados a hiperinsulinemia. Resistencia a la insulina. Se define como tal a la situacin por la que un paciente requiere 200 U.I. de insulina o ms para controlar su metabolismo. Es un fenmeno complejo, frecuentemente multicausal, cuyo lmite (200 UI) fue establecido emprica y arbitrariamente. En tal sentido se ha estimado que un adulto normal produce 30-40 UI de insulina diariamente para cubrir sus necesidades. Por eso es necesario aclarar que dicho lmite no es racional farmacolgicamente ni fisiolgicamente, ya que la resistencia a la insulina ocurre en situaciones variadas y con mayor y menor intensidad. La resistencia a la insulina puede ser primaria, es decir aquella relacionada exclusivamente con alteraciones de la insulina, de su produccin o por dificultades con los receptores o en los efectos post-receptor intracelulares. Tambin puede ser secundaria, provocada en tal caso por otras patologas concurrentes. La diabetes tipo II del adulto, no insulino dependiente, se caracteriza por la presencia de resistencia primaria a la insulina y por una alteracin funcional de las clulas beta de los islotes, que ocasiona una respuesta menor ante el estmulo secretor de la glucosa. La resistencia primaria a la insulina puede ocurrir a su vez por mltiples causas como ser: Alteraciones de los mecanismos pre -receptor: Presencia de anticuerpos anti-insulina (cuya incidencia ocurre por el uso de insulinas no humanas, bovinas o porcinas); por metabolizacin acelerada o anormal de la insulina, o por la secrecin de una insulina qumicamente anormal. Alteraciones a nivel del receptor: Como autorregulacin negativa anormal y disminucin marcada del nmero de receptores, o la existencia de anticuerpos antirreceptor. Alteraciones de los mecanismos postreceptor: Que producen modificaciones de los mecanismos efectores o de las vas metablicas desencadenadas por la insulina.

La resistencia primaria a la insulina es aceptada actualmente como el principal mecanismo fisiopatolgico de la diabetes tipo II. OTROS TIPOS ESPECFICOS DE DIABETES Defectos genticos de las clulas b Varias formas de diabetes estn asociadas a defectos mono genticos de la funcin de las clulas b. Esta forma de diabetes se caracteriza por su aparicin en una edad temprana (generalmente antes de los 25 aos). Se ha denominado como diabetes MODYT ("maturityonset set diabetes of the young") y se caracteriza por una secrecin alterada de insulina, sin defectos o con defectos mnimos de la accin de esta. Suele tener carcter hereditario autosomal dominante. Hasta la fecha, se han identificado anormalidades en tres posiciones genticas de diferentes cromosomas. La forma ms corriente est asociada a mutaciones del gen de la glucokinasa en el cromosoma 12 en un factor heptico de transcripcin denominado factor nuclear hepatoctico (HNF-1). Una segunda forma est asociada con mutaciones en el gen de la glucokinasa en el cromosoma 7p que resulta en una produccin defectuosa de la molcula de glucokinasa. Esta enzima convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato, cuyo metabolismo estimula, a su vez, la secrecin de insulina por la clula b. De esta forma, la glucokinasa acta como un "sensor a la glucosa" para la clula b y cuando hay defectos en la enzima, se requieren unos niveles de glucosa en plasma mayores para que se consiga una secrecin normal de insulina. Una tercera forma est asociada a una mutacin en el gen HNF-4 del cromosoma 20q. El HNF-4 es un factor de transcripcin implicado en la regulacin de la expresin del HNF-1. No se conocen los defectos genticos especficos en muchos individuos que muestran una presentacin clnica similar. Se han encontrado mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial asociadas a diabetes mellitus y a sordera. La mutacin ms frecuente ocurre en la posicin 3242 del gen tRNA de la leucina, ocasionado una transicin de Adenina en Guanina. Se ha observado una lesin idntica en el sndrome MELAS (miopata mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica y sndrome de ictus); sin embargo, la diabetes no forma parte de este sndrome, lo que sugiere un fenotipo diferente de la expresin de esta lesin gentica. En algunas familias se han detectado anomalas genticas que se caracterizan por la incapacidad de convertir la proinsulina a insulina, anomalas que tienen un carcter autosomal dominante. La intolerancia a la glucosa de estos pacientes es moderada. De igual forma, en algunos familias aisladas se ha observado la produccin de una insulina mutada, que se fija al receptor insulnico de una forma defectuosa ocasionando un metabolismo anormal de la glucosa, aunque a veces ste puede ser prcticamente normal.

BIBLIOGRAFA

http://www.iqb.es/d_mellitus/medico/guias/g06/g06_01.htm http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/clmedweb523.htm http://books.google.com.co/books?id=64xgRS5520C&pg=PA221&lpg=PA221&dq=transcripci%C3%B3n+insulina&source=bl&ots=9ew2kw Z29l&sig=TW2-Cm7x64mhZ_HQIRPX8UlLzTM&hl=es-419&sa=X&ei=441BT6LmGcbtwfTl5DBBQ&ved=0CEwQ6AEwBQ#v=onepage&q&f=false http://www.geraldinemorgan.cl/Articles/Insulina/Insulina.html http://www.natalben.com/sindrome-ovario-poliquistico/funciones-insulina/metabolismocelular/proteinas http://laboratorioclinicohn.blogspot.com/2009/04/degradacion-de-la-insulina.html http://www.livestrong.com/article/269128-causes-of-necrosis-in-diabetes/