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N ouvelles

techNologies et valuatioN

de la scurit chimique
Le comit dexperts sur les tests intgrs pour les pesticides

Le savoir au service du public

Nouvelles techNologies et valuatioN de la scurit chimique Le comit dexperts sur les tests intgrs pour les pesticides

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

le coNseil des acadmies caNadieNNes 180, rue elgin, ottawa (ontario) canada K2P 2K3 AVIS : Le projet sur lequel porte ce rapport a t entrepris avec lapprobation du conseil des gouverneurs du Conseil des acadmies canadiennes (CAC). Les membres de ce conseil des gouverneurs sont issus de la Socit royale du Canada (SRC), de lAcadmie canadienne du gnie (ACG) et de lAcadmie canadienne des sciences de la sant (ACSS), ainsi que du grand public. Les membres du comit dexperts responsable du rapport ont t choisis par le CAC en raison de leurs comptences spcifiques et en vue dobtenir un quilibre des points de vue. Ce rapport a t prpar pour le gouvernement du Canada la demande du ministre de la Sant, qui a dpos une requte cet effet au nom de lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire et par lintermdiaire du ministre de lIndustrie. Les opinions, constatations, conclusions et recommandations prsentes dans cette publication sont celles de leurs auteurs, savoir des membres du comit dexperts sur les tests intgrs pour les pesticides, et ne reprsentent pas ncessairement la position des organismes auxquels ils sont affilis ou dont ils sont employs. Catalogage avant publication de Bibliothque et Archives Canada Conseil des acadmies canadiennes. Comit dexperts sur les tests intgrs pour les pesticides Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique [ressource lectronique]/ Comit dexperts sur les tests intgrs pour les pesticides. Publ. aussi en anglais sous le titre: Integrating emerging technologies into chemical safety assessment. Comprend des rf. bibliogr. et un index. Monographie lectronique en format PDF. Publ. aussi en format imprim. ISBN 978-1-926558-40-0 1. Pesticides Toxicit. 2. Pesticides Politique gouvernementale Canada. I. Titre. SB959.6.C6814 2012 632.95 C2011-907918-6

Avis de non-responsabilit : Les donnes et informations tires du rseau Internet qui figurent dans le prsent rapport taient exactes, notre connaissance, la date de publication du rapport. En raison de la nature dynamique du rseau, les ressources qui sont gratuites et accessibles au public peuvent par la suite faire lobjet de restrictions daccs ou exiger des frais, et lemplacement des lments dinformation peut changer lorsque les menus et le contenu des sites font lobjet de modifications. 2012 Conseil des acadmies canadiennes Imprim Ottawa, Canada

Cette valuation a t rendue possible grce au soutien du gouvernement du Canada.

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le conseil des acadmies canadiennes


Le savoir au service du public

Le Conseil des acadmies canadiennes (CAC) est un organisme indpendant but non lucratif qui soutient des valuations scientifiques, effectues par des experts, qui alimentent llaboration de politiques publiques au Canada. Dirig par un conseil de 12 gouverneurs et conseill par un comit consultatif scientifique de 15 membres, le CAC a pour champ daction la science prise au sens large, qui englobe les sciences naturelles, les sciences humaines, la sant, le gnie et les lettres. Les valuations du CAC sont effectues par des comits pluridisciplinaires indpendants dexperts venant du Canada et de ltranger. Ces valuations visent faire connatre les problmes nouveaux, les lacunes des connaissances, les points forts du Canada, de mme que les tendances et les pratiques internationales dans les domaines tudis. Ces tudes fournissent aux dcideurs gouvernementaux, aux universitaires et aux parties prenantes linformation de grande qualit dont ils ont besoin pour laborer des politiques publiques claires et innovatrices. Toutes les valuations du CAC subissent un examen formel par des pairs. Elles sont publies en franais et en anglais, et accessibles au public sans frais. Des fondations, des organismes non gouvernementaux, le secteur priv ou tout palier de gouvernement peuvent soumettre au CAC des questions susceptibles de faire lobjet dvaluations. Le CAC bnficie du soutien de ses trois acadmies membres fondatrices : La Socit royale du Canada (SRC) est le principal organisme regroupant dminents scientifiques, chercheurs et gens de lettres au Canada. La SRC a pour objectif premier de promouvoir lacquisition du savoir et la recherche en arts et en sciences. Elle est compose de prs de 2000 membres, hommes et femmes, choisis par leurs pairs pour leurs ralisations exceptionnelles en sciences naturelles, en sciences humaines et en arts. La SRC sattache reconnatre lexcellence, conseiller les gouvernements et les organisations, ainsi qu promouvoir la culture canadienne. LAcadmie canadienne du gnie (ACG) est lorganisme national par lentremise duquel les ingnieurs les plus chevronns et expriments du Canada offrent au pays des conseils stratgiques sur des enjeux dimportance primordiale. LACG est un organisme indpendant, autonome et but non lucratif qui a t fond en 1987. Les membres de lACG sont nomms et lus par leurs pairs titre de membres honoraires, en fonction de leurs ralisations exceptionnelles et de leurs longs tats de service au sein de la profession dingnieur. Les membres

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de lACG sengagent faire en sorte que les connaissances expertes en gnie du Canada soient appliques pour le plus grand bien de tous les Canadiens et de toutes les Canadiennes. LAcadmie canadienne des sciences de la sant (ACSS) reconnat des personnes qui ont leur actif de grandes ralisations savantes dans le domaine des sciences de la sant au Canada. LACSS fournit en temps voulu des valuations claires et indpendantes sur des questions urgentes qui touchent la sant des Canadiens et des Canadiennes. De plus, lACSS reprsente le Canada au sein de lInterAcademy Medical Panel (IAMP), consortium mondial dacadmies nationales des sciences de la sant qui vise allger le fardeau des soins de sant des peuples les plus pauvres du monde, renforcer les capacits scientifiques dans le domaine de la sant, ainsi qu fournir aux gouvernements nationaux et aux organisations internationales des avis scientifiques indpendants sur la promotion des sciences de la sant et sur les politiques de soins de sant.

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le comit dexperts sur les tests intgrs pour les pesticides


Leonard Ritter (prsident) Directeur gnral, Rseau canadien des centres de toxicologie; professeur de toxicologie, Universit de Guelph, Guelph (Ontario) Christopher P. Austin Directeur, Centre de gnomique chimique, Instituts nationaux de la sant (NIH) des tats-Unis, Bethesda (Maryland) John R. (Jack) Bend Professeur distingu, Dpartement de pathologie, Dpartement de physiologie et de pharmacologie, Dpartement de pdiatrie, cole de mdecine et de mdecine dentaire Schulich, Universit Western Ontario, London (Ontario) Conrad G. Brunk Professeur de philosophie, Universit de Victoria, Victoria (Colombie-Britannique) Timothy Caulfield, MSRC, MACSS Professeur, Facult de droit et cole de sant publique, directeur de recherche, Institut du droit de la sant, et titulaire de la Chaire de recherche du Canada en droit et en politique de la sant, Universit de lAlberta, Edmonton (Alberta) Vicki L. Dellarco Conseillre scientifique, Bureau des programmes sur les pesticides, Agence amricaine de protection de lenvironnement, Washington (District de Columbia) Paul A. Demers Directeur, cole de sant environnementale, Collge dtudes interdisciplinaires; professeur, cole de sant de la population et de sant publique, Facult de mdecine, Universit de la Colombie-Britannique, Vancouver (Colombie-Britannique) Warren Foster Professeur, Dpartement dobsttrique et de gyncologie, Universit McMaster, Hamilton (Ontario) Claire Infante-Rivard Professeure, Dpartement dpidmiologie, de biostatistique et de sant au travail, Facult de mdecine, Universit McGill, Montral (Qubec) Catherine Jumarie Professeure, Dpartement des sciences biologiques, Universit du Qubec Montral, Montral (Qubec) Sam Kacew Directeur adjoint, Toxicologie, Centre R. Samuel McLaughlin dvaluation du risque sur la sant des populations, Institut de recherche sur la sant des populations, Universit dOttawa, Ottawa (Ontario) Robert J. Kavlock Directeur, Centre national de toxicologie informatise, Agence amricaine de protection de lenvironnement, Durham (Caroline du Nord)

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Daniel Krewski Directeur, Centre R. Samuel McLaughlin dvaluation du risque sur la sant des populations, Institut de recherche sur la sant des populations, Universit dOttawa, Ottawa (Ontario) Paul G. Mezey Titulaire de la Chaire de recherche du Canada en modlisation et simulation scientifiques, Universit Memorial de Terre-Neuve, St. Johns (Terre-Neuve-et-Labrador) Terry W. Schultz Professeur mrite, Dpartement de mdecine compare, Collge de mdecine vtrinaire, Universit du Tennessee, Knoxville (Tennessee)

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lettre du prsident du comit dexperts


Ce rapport sur les tests intgrs pour les pesticides rsulte des efforts et de la contribution de 15 experts qui ont enrichi cette valuation de leur exprience, de leurs connaissances et de leurs points de vue. Dabord et avant tout, je suis sincrement et profondment reconnaissant envers mes collgues du comit dexperts, qui ont travaill pendant des heures, des jours et des semaines, afin que nos conclusions soient pertinentes, opportunes et claires. Quils sachent que leur dvouement cette tche nest pas pass inaperu. Ce fut un grand plaisir et un immense privilge de diriger un tel groupe de personnes minentes lors de nombreuses discussions animes et dans les bauches du rapport. Je les remercie de mavoir fourni cette occasion. Jai galement une dette de reconnaissance envers le personnel du CAC pour son soutien et son aide, et notamment pour avoir veill ce que nous soyons au bon endroit au bon moment et que nous respections les pratiques et les politiques du CAC. Je voudrais mentionner nommment Renata Osika, Christina McMahon et Michael Tyshenko. Je tiens remercier dune manire toute particulire Maria Trainer, directrice de programme au CAC et principale responsable des travaux du comit dexperts. Ds ma premire rencontre avec elle en rponse linvitation de prsider ce comit, jai t conquis par son enthousiasme et sa fougue. Pendant les dix-huit mois quont dur les travaux du comit, elle a fait preuve dune rare combinaison de talent, dattention, de discipline, ainsi que dune nergie sans borne, pour accomplir une tche colossale. Je sais que mes collgues du comit se joignent moi pour remercier du fond du cur cette jeune scientifique dexception. Enfin, je remercie personnellement Elizabeth Dowdeswell, prsidente du CAC, de sa confiance et de son soutien des plus apprcis. Le prsident du comit dexperts sur les tests intgrs pour les pesticides, Leonard Ritter

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Personnel responsable du projet au conseil des acadmies canadiennes


Coordination de lvaluation : Maria A. Trainer, directrice de programme Christina McMahon, coordonnatrice de programme Renata Osika, directrice de programme Michael G. Tyshenko, rvision du contenu Joanna Ordowaz, rvision stylistique du texte anglais Accurate Communications, conception graphique Benot Thouin, TETRACOMM inc., ralisation de la version franaise Mary-Christine Thouin, TETRACOMM inc., relecture du texte franais

Avec la participation de :

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examen du rapport
Ce rapport a t examin, ltat dbauche, par les personnes mentionnes ci-dessous. Celles-ci ont t choisies par le Conseil des acadmies canadiennes (CAC) en raison de la diversit de leurs points de vue, de leurs domaines de spcialisation et de leurs origines dans les secteurs de la recherche, de lentreprise prive, des politiques et des organisations non gouvernementales. Ces examinateurs ont valu lobjectivit et la qualit du rapport. Leurs avis qui demeureront confidentiels ont t pleinement pris en considration par le comit dexperts, et la plupart de leurs suggestions ont t incorpores dans le rapport. Nous navons pas demand ces personnes dapprouver les conclusions du rapport, et elles nont pas vu la version dfinitive du rapport avant sa publication. Le comit dexperts sur les tests intgrs pour les pesticides et le CAC assument lentire responsabilit du contenu dfinitif de ce rapport. Le CAC tient remercier les personnes suivantes davoir bien voulu examiner le rapport : Pierre Ayotte Professeur agrg, Dpartement de mdecine sociale et prventive, et membre de lunit de recherche en sant publique du Centre hospitalier universitaire de Qubec, Universit Laval, Ste-Foy (Qubec) Alan R. Boobis Professeur, Dpartement de mdecine, Collge imprial de Londres, Londres (Royaume-Uni) Gail Charnley Directrice, HealthRisk Strategies, Washington (District de Columbia) Mark Cronin Professeur, cole de pharmacie et de chimie, Universit JohnMoore, Liverpool (Royaume-Uni) Julia Fentem Gestionnaire principale, Centre de la scurit professionnelle et environnementale (SEAC), Unilever, Bedfordshire (Royaume-Uni) Claire A. Franklin Administratrice, The LifeLine Group, Annandale (Virginie) Thomas Hartung Directeur, Centre pour les solutions de rechange aux tests sur les animaux (CAAT), cole Bloomberg de sant publique, Universit JohnsHopkins, Baltimore (Maryland)

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Michael P. Holsapple Directeur gnral, Institut de la sant et des sciences de lenvironnement, Institut international des sciences de la vie (ILSI-HESI), Washington (District de Columbia) Kannan Krishnan Professeur, Dpartement de sant environnementale et sant au travail, Facult de mdecine, Universit de Montral, Montral (Qubec) Martin Stephens Associ de recherche principal, Centre pour les solutions de rechange aux tests sur les animaux (CAAT), Universit Johns-Hopkins, Baltimore (Maryland) Andrew Worth Directeur du projet de toxicologie informatise, Institut pour la sant et la protection des consommateurs, Commission europenne, Ispra (Italie) La procdure dexamen du rapport a t supervise, au nom du conseil des gouverneurs et du comit consultatif scientifique du CAC, par la Dre Judith Hall, professeure de pdiatrie et de gntique mdicale lUniversit de la Colombie-Britannique. Son rle tait de sassurer que le comit dexperts prenne en considration de faon entire et quitable les avis des examinateurs. Le conseil des gouverneurs du CAC nautorise la publication du rapport dun comit dexperts quune fois que la personne responsable du contrle de lexamen du rapport confirme que le rapport satisfait bien aux exigences du CAC. Le CAC remercie la Dre Hall davoir supervis consciencieusement lexamen du rapport. La prsidente-directrice gnrale du Conseil des acadmies canadiennes, Elizabeth Dowdeswell

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i N tr o d uc t i oN

Les pesticides sont trs utiliss en agriculture, ainsi que pour des applications industrielles comme lentretien de corridors pour les lignes de transport dlectricit ou, jusqu rcemment, de terrains en zone urbaine. Linnocuit des pesticides a fait lobjet dnormment dattention, notamment quant leur utilisation dans les villes et les zones rsidentielles, et de nombreuses provinces ont dj mis en place ou envisagent des restrictions ce sujet. Au Canada, linnocuit des pesticides en gnral et lvaluation de cette innocuit par des organismes gouvernementaux tels que lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) proccupent de nombreux citoyens sur les plans de la sant et de lenvironnement. Les pesticides sont gnralement forms de deux composantes : un ingrdient actif qui agit contre le parasite vis, ainsi quun mlange de solvants et dadjuvants dans lequel lingrdient actif est dissout et qui favorise souvent son action.
In vivo Dans un organisme vivant. Se dit par exemple de tests de toxicit mens sur des modles animaux. In silicio Dans un ordinateur ou par simulation informatique. In vitro Dans un milieu biologique artificiel, lextrieur dun organisme vivant. Point limite dun mcanisme daction Point limite qui peut tre mesur laide dun test conu pour valuer une raction cellulaire ou physiologique donne. Le mcanisme daction prcis dpend du niveau dorganisation biologique auquel le phnomne est observ.

Les ingrdients actifs des pesticides font partie des composs les plus svrement rglements disponibles dans le commerce. Lvaluation toxicologique (tests de laboratoire) dun ingrdient actif suit un protocole semblable celui de lvaluation prclinique de linnocuit dun mdicament. Les donnes toxicologiques sur les pesticides servent valuer les risques cologiques, les risques pour la sant humaine (y compris ceux lis la prsence de rsidus dans les aliments), de mme que les risques lis lexposition professionnelle ou autre. Par contre, cette valuation approfondie des ingrdients actifs contraste avec les donnes exiges propos des autres composantes des pesticides. Ces produits de formulation,

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ajouts dans les pesticides pour en amliorer les proprits physico-chimiques, en faciliter lutilisation ou en accrotre la stabilit, ne sont gnralement pas soumis une batterie complte de tests de toxicit, et lon dispose souvent de donnes limites leur sujet. Par consquent, un pesticide commercialis contient souvent une combinaison de composs bien documents et dautres sur lesquels peu de donnes sont disponibles. Le degr variable de documentation des composantes dun pesticide reflte la situation de la plupart des produits chimiques industriels. Alors que dnormes quantits de donnes sont disponibles pour certaines substances (p. ex. les ingrdients actifs de pesticides et les mdicaments), on possde trs peu de donnes lheure actuelle, nous narrivons pas sur la grande majorit des produits exploiter de manire efficace les dcouvertes chimiques industriels. En effet, scientifiques pour en dduire des traitements. selon des estimations rcentes, les Nous narrivons pas non plus utiliser donnes de toxicit sont absentes pleinement nos connaissances pour assurer pour 87 % des produits chimiques linnocuit des aliments et des produits commercialiss (voir Hartung, mdicaux. Il nous faut des mthodes du 2009). Mme si des organismes XXIe sicle pour les produits et les problmes de rglementation sintressent du XXIe sicle... cette question partout dans le monde, il est impossible dvaluer La plupart des outils toxicologiques qui linnocuit de milliers de composs servent aux valuations rglementaires font laide des mthodes actuelles de appel de fortes doses administres des tests de toxicit in vivo. Les efforts dharmonisation entre les pays membres de lOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques (OCDE) ont conduit la dfinition de jeux de donnes normaliss qui doivent tre soumis avec toute demande dhomologation dun pesticide. Le comit dexperts en a conclu que les pesticides constituent un excellent groupe modle de produits pour llaboration dun plan ou dun cadre dintgration de nouvelles techniques de test dans les mthodes actuelles.
animaux ainsi qu des procdures implicites dextrapolation. Ces outils ont relativement peu volu depuis des dcennies, malgr les rvolutions scientifiques du dernier demi-sicle. Pour raliser des conomies de temps et dargent, il nous faut de meilleurs modles prdictifs, afin de cerner les sujets de proccupation plus tt dans le processus de mise au point des produits. Nous devons aussi moderniser les outils qui nous permettent dvaluer les nouveaux risques potentiels lis lexposition aux aliments et dautres produits...

Traduit de Margaret A. Hamburg (commissaire lAdministration des aliments et drogues des tats-Unis), 2010. Advancing regulatory science , Science, vol. 331, no 6020, p. 987.

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le c o N te x t e

Traditionnellement, la toxicologie rglementaire fait appel des tudes effectues sur des animaux de laboratoire et des estimations de lexposition humaine pour dfinir les dangers et les risques lis des substances chimiques. Les rgles actuelles concernant les tests des ingrdients actifs des pesticides exigent une batterie de tests considrable, qui produit des donnes sur les effets nocifs potentiels pour une vaste gamme de points limites, chez diverses espces, pour diffrentes expositions, et ce des stades et pour des processus cruciaux de la vie. Les donnes des tests sur des animaux servent dterminer les effets nocifs potentiels et laborer des relations dose-effet que lon combine avec des modles destimation (ou des mesures) de lexposition humaine, afin dobtenir une valuation des risques correspondant divers scnarios dutilisation des pesticides. Depuis plusieurs dcennies, les ingrdients actifs des pesticides ont fait lobjet de tests approfondis, de sorte quils font partie des produits chimiques commercialiss pour lesquels on possde le plus de donnes. Par contre, le schma actuel de test des pesticides est coteux en temps et en argent, et il est donc impossible en pratique de lappliquer aux milliers de substances chimiques que les gouvernements du monde entier doivent maintenant tudier. Il y a donc un cart important entre les besoins et les capacits en matire de tests de toxicit. Pour un grand nombre dentre eux, les tests toxicologiques actuels ont t mis au point il y a plus de trente ans. Comme lensemble de la science, nos connaissances en physiologie ont volu au cours des dernires dcennies. Mais ces progrs ne se sont pas traduits par des modifications la batterie de tests de toxicit exigs pour les dcisions en matire de rglementation (voir Seidle et Stephens, 2009). Beaucoup des tests normaliss utiliss lheure actuelle, mme sils taient jour au moment de leur cration, ... ont relativement peu volu depuis des dcennies, malgr les rvolutions scientifiques du dernier demi-sicle. Pour raliser des conomies de temps et dargent, il nous faut de meilleurs modles prdictifs, afin de cerner les sujets de proccupation plus tt dans le processus de mise au point des produits. Nous devons aussi moderniser les outils qui nous permettent dvaluer les nouveaux risques potentiels lis lexposition aux aliments et dautres produits... (traduit de Hamburg, 2010). De plus, les protocoles traditionnels en toxicologie nont pas t conus pour produire (ou intgrer) des donnes relatives aux mcanismes molculaires et aux voies de signalisation. Les problmes inhrents aux mthodes actuelles sont donc de deux ordres : combler le manque de donnes de toxicit concernant la grande majorit des produits chimiques industriels; reconnatre que les dcisions de rglementation

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doivent tre fondes sur les meilleures connaissances scientifiques disponibles. Par consquent, afin de mieux valuer les risques pour la sant humaine, il faut de nouvelles mthodes qui soient davantage prdictives, plus fiables, plus rapides, moins coteuses, et qui donnent des renseignements fonds sur les mcanismes de toxicit de chaque substance. Forte des progrs raliss en sciences de linformation, en biologie (molculaire, cellulaire et des systmes), ainsi que dans la mise au point de tests de criblage haut dbit pour la dcouverte de mdicaments, la toxicologie est en passe dintgrer la connaissance des voies biologiques par lesquelles les produits chimiques exercent des effets nocifs sur la sant. Cela permettra dvaluer un plus grand nombre de substances et de mieux comprendre les proprits toxicologiques intrinsques de divers produits chimiques. En plus de leur application des substances prcises, ces nouvelles mthodes fourniront aussi de nouveaux moyens dvaluer les effets de combinaisons de produits et de nouvelles manires de caractriser lexposition ces produits.
aPProches iNtgres eN matire dessais et dvaluatioN

Les approches intgres en matire dessais et dvaluation (en abrg IATA pour Integrated Approaches to Testing and Assessment ) constituent un paradigme fondamentalement nouveau dans le domaine des tests rglementaires de toxicit. Avec les IATA, les tests de toxicit uniformes actuellement exigs pour des substances propos desquelles on dispose de beaucoup de donnes pourraient tre remplacs par une stratgie de tests raffine et cible. Cette stratgie serait adapte au profil de toxicit et lutilisation prvue de chaque produit et serait suffisamment souple pour traiter les nombreuses substances pour lesquelles les donnes de toxicit sont limites ou inexistantes.

IATA : Ensemble progressif de mthodes de collecte de donnes, de test et dvaluation qui intgre divers types de donnes (dont des proprits physico-chimiques et autres proprits chimiques, de mme que des donnes de toxicit in vitro et in vivo). Combines de manire approprie des estimations dexposition, les IATA permettent de prdire les risques. Les substances qui ne conviennent pas sont exclues ds les premires tapes du processus, ce qui diminue le nombre de substances soumises la batterie complte de tests rglementaires. Des hypothses plausibles et vrifiables sont formules sur la base de linformation disponible ou de linformation tire des tests des premires tapes, et seuls des tests cibls sont effectus par la suite. Une substance qui ne satisfait pas aux exigences en matire de toxicit lors des premires tapes est exclue des tapes subsquentes.

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Fondes sur des hypothses, les IATA peuvent intgrer, de manire transparente et scientifiquement crdible, de nouvelles connaissances dans les tests de toxicit existants. Elles reposent sur une varit doutils et de techniques (in vitro, in vivo et in silicio) afin que les ressources de test soient concentres sur les points limites de toxicit proccupants. La force des IATA rside dans ltendue de linformation utilise pour comprendre le profil toxicologique dun produit chimique. Au bout du compte, lensemble de cette information permet dclairer de manire plus fiable une dcision de rglementation.
la q ue s ti oN P os e au cac

En mai 2009, le gouvernement du Canada, par le truchement de lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de Sant Canada, a demand au Conseil des acadmies canadiennes de former un comit dexperts, afin de rpondre la question suivante : Quel est ltat des connaissances scientifiques qui sous-tendent lutilisation de stratgies de tests intgrs pour lvaluation rglementaire des risques humains et environnementaux lis aux pesticides? Le mandat du comit a t prcis dans les sous-questions suivantes 1 : Quel est ltat des connaissances scientifiques en ce qui concerne les outils et les sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs? Quel est ltat actuel du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques des pesticides, produits pharmaceutiques, produits chimiques industriels et autres substances chimiques par des organismes de rglementation dans le monde? Si des stratgies de tests intgrs taient mises en uvre, quelles consquences cela pourrait-il avoir sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire et les dcisions de gestion des risques lis aux pesticides?

Mme si lvaluation des risques pour la sant humaine et lvaluation des risques pour lenvironnement ont en commun plusieurs proprits fondamentales, elles prsentent des diffrences substantielles quant leur porte et la philosophie sous-jacente. Par consquent, les comptences requises pour rpondre la question sont trs diffrentes selon que lon adopte le point de vue des risques pour la sant humaine ou celui des risques environnementaux. Pour cette raison, et tant donn son domaine dexpertise, le comit a choisi de sintresser principalement aux mthodes de test qui sont la base de lvaluation des risques pour la sant humaine. Le prsent rapport naborde pas explicitement la comprhension des voies de toxicit en fonction de la biologie des espces vises par les tests dcotoxicit, mais il y a nanmoins des recoupements, et le rapport tente dtablir des liens avec cet aspect lorsque cest possible.

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les co N c lus i o N s

Quel est ltat des connaissances scientifiques qui sous-tendent lutilisation de stratgies de tests intgrs pour lvaluation rglementaire des risques humains et environnementaux lis aux pesticides?

Jusqu ce jour, les mthodes de la toxicologie informatise Nous proposons de remplacer les tests (en remplacement des tests in vivo sur des animaux par des tests in vitro, traditionnels sur des animaux) des tests in vivo sur des organismes infrieurs, ont surtout servi soutenir des ainsi que des modles informatiss dvaluation dcisions de rglementation de la toxicit. concer nant des produits Traduit de Francis Collins (alors directeur de lInstitut national chimiques, par exemple des amricain de recherche sur le gnome humain, actuellement produits de formulation de directeur des NIH Instituts nationaux de la sant des tats-Unis), 2008. Toxicology: Transforming environmental pesticides, pour lesquels peu health protection , Science, vol. 319, no 5865, p. 906-907. de donnes taient disponibles. Le comit na pas connaissance dun jeu complet de mthodes qui pourrait aujourdhui remplacer lensemble des tests traditionnels (mme dans le cas de substances pour lesquelles on dispose de peu de donnes), mais ltat de la science volue rapidement. Avec la mise au point de tels outils et mthodes, le comit sattend ce que les stratgies de tests intgrs jouent un rle de plus en plus important dans le processus dcisionnel, avec une adaptation dans le cas des produits pour lesquels il y a beaucoup de donnes. Ajouts aux donnes existantes, ces nouveaux moyens permettront de mieux rpondre aux exigences de la rglementation et aideront assurer la transition vers des tests et valuations fonds sur des hypothses.
Quel est ltat des connaissances scientifiques en ce qui concerne les outils et les sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs?

Avec les approches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA), la toxicologie deviendra davantage pragmatique et consistera moins dcrire ce qui se passe, mais plutt comment cela se passe. Il nexiste toutefois pas dIATA universelle. Toute IATA repose fondamentalement sur lexistence dune voie deffets nocifs (VEN) qui dfinit une relation de cause effet entre des vnements cls survenant divers niveaux dorganisation biologique et un point limite in vivo rglementer. Les progrs de nombreuses disciplines scientifiques contribuent lvolution rapide doutils nouveaux et pertinents. Les domaines de la biologie des systmes et de la toxicologie informatise sont au cur de cette volution.

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Les IATA font appel des outils de nombreuses disciplines. Ces outils sont des stades diffrents davancement et voluent constamment. Certains dentre eux utilisent des mthodes calculatoires pour exploiter des donnes de toxicit existantes; dautres mettent laccent sur la production de nouvelles donnes laide de diverses mthodes fondes sur les progrs rapides de la biologie des systmes. Un engagement concret de la part des organismes de rglementation lchelle internationale, ainsi que des tudes de validation de principe permettant de connatre les nouvelles mthodes et de leur faire confiance, feront en sorte que ces outils deviendront plus acceptables et applicables dans un contexte de rglementation. Au cours des cinq dernires annes, dimportants efforts de recherche ont t consacrs llaboration de mthodes et de modles de toxicologie prdictive et de solides tudes de validation de principe. Ces dernires tudes ont mis en lumire limportance de donnes exhaustives sous forme lectronique et ont dmontr la valeur des donnes patrimoniales dans lvolution de la toxicologie prdictive. Grce ces tudes, on peut maintenant se servir doutils dIATA pour prdire des points limites de toxicit aigu. Dautres outils dIATA permettant dvaluer des effets locaux critiques seront probablement disponibles dans un avenir rapproch (dici un deux ans). La dtermination de points limites long terme (cancrognicit, toxicit pour la reproduction) sans recourir des animaux pose des dfis plus importants. Il faudra probablement attendre au moins une dcennie avant que de telles mthodes soient utilisables dans un contexte de rglementation. On peut galement recourir des outils dIATA dans un contexte de rglementation pour combler les lacunes des donnes disponibles sur certains produits chimiques. lheure actuelle, les dcisions de rglementation concernant ces produits sont prises partir de peu de (ou sans) donnes primaires.
Quel est ltat actuel du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques des pesticides, produits pharmaceutiques, produits chimiques industriels et autres substances chimiques par des organismes de rglementation dans le monde?

Il y a un certain nombre dexemples dutilisation de composantes dIATA dans un contexte de rglementation de produits chimiques industriels et de produits pour les soins personnels. Par contre, on ne connat aucun cas de dploiement hirarchique complet dIATA dans un contexte de rglementation.

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Le comit prvoit que le dploiement de stratgies dIATA dans un contexte de rglementation dpendra du type de produit chimique et de la nature du processus dcisionnel. Dans les cas o peu de donnes sont disponibles, le manque de donnes lappui dhypothses rationnelles sur un potentiel toxicologique plausible pourrait susciter ladoption dune nouvelle approche. Les substances pour lesquelles on possde beaucoup de donnes sont dj soumises une batterie complte de tests de toxicit. La pertinence de nouvelles mthodes pourrait donc tre plus longue tablir et dpendre de la confiance envers ces mthodes. Mme si ladoption de stratgies dIATA peut affiner et simplifier les tests de ces produits chimiques et augmenter la fiabilit des rsultats, le comit ne prvoit pas dans leur cas un dploiement important des IATA court terme. Les IATA sont fondes sur lutilisation de toutes les donnes disponibles afin de dterminer les lacunes des connaissances et clairer le processus dcisionnel. La notion dIATA reposant sur une comprhension des mcanismes biologiques qui expliquent les effets toxicologiques pourrait rsulter en une stratgie de test plus efficace, qui nexigerait pas dvaluer laide dun test in vivo tous les points limites de toutes les substances. En raison de la nature dynamique des La raison pour laquelle de nouveaux IATA, il faut une nouvelle approche concepts, peu importe le domaine de llaboration et de lapprobation scientifique, sont difficiles saisir est rglementaire de tests. Les mthodes toujours la mme : les scientifiques de remplacement (quelles reposent daujourdhui essaient de les reprsenter ou non sur des tests) ciblent partir dides du pass. gnralement des ractions cellulaires ou physiologiques prcises et excluent Traduit de Freeman Dyson, 1958. de ce fait une validation un pour un laide de donnes obtenues in vivo. La mthode des voies deffets nocifs (VEN) permet dutiliser un ensemble de modles ou de tests (et les bases de donnes qui en rsultent) visant des tapes donnes dune voie spcifique. Chaque test ou donne dun ensemble dinformation est utilis au cours de la prochaine tape dune IATA ou dans le cadre dune stratgie globale de tests intgrs. La justification scientifique dune mthode de remplacement doit donc mettre laccent sur la relation entre les rsultats dun test et ce que lon connat dune VEN sur le plan biologique. Le comit estime donc que la validation scientifique dune nouvelle mthode de test doit reposer sur une comprhension de la VEN biologique ou du mode daction (MA) de la substance. Des tests de remplacement seraient donc valids au regard de points

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limites lis des mcanismes daction et non au regard dun protocole in vivo actuel qui pourrait ne pas prdire de manire valable les effets nocifs dans des populations humaines. Llaboration de tests doit reposer sur une collaboration fonctionnelle entre organismes de rglementation et scientifiques, afin que les tests soient mis au point en fonction des besoins. Avant dtre approuve, toute nouvelle mthode doit faire lobjet dune valuation et dun examen par des pairs quant ses hypothses, sa pertinence, sa fiabilit, sa sensibilit et sa spcificit. Paralllement cela, il faut renforcer les capacits du milieu de la rglementation, afin que ses acteurs soient laise avec les concepts scientifiques qui sous-tendent les nouveaux tests et quils soient familiariss avec les donnes rsultant de ces tests.
Si des stratgies de tests intgrs taient mises en uvre, quelles consquences cela pourrait-il avoir sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire et les dcisions de gestion des risques lis aux pesticides?

De telles consquences ne font aucun doute. Une question majeure qui sera souleve par la mise en uvre des nouveaux outils dIATA dans le systme de rglementation sera de savoir si ces modifications amlioreront la capacit de dterminer les risques les plus importants pour la sant humaine et pour lenvironnement ou si elles compromettront cette capacit au profit dautres valeurs sociales et conomiques. Le public exigera probablement lassurance que les nouvelles mthodes diminuent de manire gnrale les incertitudes dans lvaluation des risques chimiques et que, lorsque de nouvelles incertitudes sont introduites, elles sont traites avec au moins autant de prcautions que dans le systme actuel (voir le chapitre 5). Le grand public est particulirement proccup par les risques lis aux pesticides chimiques, et les modifications des processus rglementaires soulveront coup sr des inquitudes. Les organismes de rglementation devront assurer au public que ces modifications visent fournir des valuations plus fiables des risques pour la sant et pour lenvironnement plutt qu simplifier les processus et sacrifier la scurit au profit de bnfices sociaux ou conomiques. Mme si le grand public ne comprend pas en profondeur les forces et les faiblesses du systme actuel dvaluation des risques chimiques, les parties prenantes concernes valueront probablement tout changement au regard de cet talon

xx

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

historique, peu importe ses limites intrinsques. Les organismes de rglementation devront probablement aborder les questions suivantes : Les nouveaux outils dIATA vont-ils complter (et donc renforcer) le systme actuel ou vont-ils le remplacer? Quelles incertitudes scientifiques du systme actuel de gestion des produits chimiques sont diminues par la mise en uvre de nouveaux outils dIATA? Quelles incertitudes nouvelles sont introduites par le recours ces outils? Comment les modifications des incertitudes scientifiques seront-elles traites dans le processus de rglementation? Les marges de scurit actuellement utilises dans le systme de tests de toxicit in vivo seront-elles rduites? Les normes de scurit relatives certains types de produits chimiques serontelles abaisses? Le comit est davis que les nouveaux outils dIATA peuvent et doivent tre introduits dans le systme de rglementation uniquement titre de moyens supplmentaires. Il est aussi davis que cela peut se faire dune manire qui augmente la capacit du systme de dterminer de faon plus fiable les risques les plus importants, notamment dans le cas des produits chimiques pour lesquels on dispose de peu de donnes. Cette faon de faire permettra de rpondre aux proccupations du public rsumes ci-dessus dune manire qui maintiendra, et mme renforcera, la confiance du public envers la rglementation des pesticides chimiques. La transparence est cruciale pour btir la confiance du public envers le systme de rglementation au moment de la mise en uvre doutils dIATA. Il est important dexpliquer lutilisation des nouveaux outils avec le plus de clart et de prcision possible, et de montrer distinctement comment les nouvelles certitudes et incertitudes scientifiques seront traites.

Rsum

xxi

s yN th s e

Tous les modles sont errons,

Selon des estimations rcentes, les donnes mais certains sont utiles. de toxicit sont absentes pour 87 % des Traduit de George Box, 1987. produits chimiques commercialiss (voir Hartung, 2009). Alors que linnocuit de certains produits chimiques tels que les ingrdients actifs des pesticides sappuie sur une quantit considrable de donnes toxicologiques qui ont grandement contribu notre comprhension de la toxicologie de ces produits, il est impossible en pratique dtudier de la mme manire les dizaines de milliers de substances que les agences de rglementation du monde entier doivent maintenant catgoriser. Par consquent, les possibilits de test de toxicit sont loin de combler les attentes, et il y a un besoin urgent de nouvelles mthodes qui soient davantage prdictives, plus fiables, plus rapides, moins coteuses, et qui donnent des renseignements fonds sur les mcanismes de toxicit de chaque substance, afin de mieux valuer les risques pour la sant humaine. En mai 2009, lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de Sant Canada, a demand au Conseil des acadmies canadiennes de former un comit dexperts pour rpondre la question suivante : Quel est ltat des connaissances scientifiques qui sous-tendent lutilisation de stratgies de tests intgrs pour lvaluation rglementaire des risques humains et environnementaux lis aux pesticides? Mme sil nexiste pas encore de jeu complet de mthodes qui pourrait aujourdhui remplacer lensemble du systme de tests actuel, la science progresse rapidement et le comit sattend une volution gnrale vers le recours des stratgies de tests intgrs dans le processus dcisionnel. Il prvoit aussi que, au cours des 2 10 prochaines annes, cela clairera mieux les dcisions concernant les produits chimiques, peu importe la quantit de donnes que lon possde leur sujet. Le comit prvoit que le dploiement de stratgies dapproches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA) dans un contexte de rglementation dpendra du type de produit chimique et de la nature du processus dcisionnel. Les risques potentiels associs lexposition des pesticides sont dj une source de beaucoup dinquitude pour bien des gens, et il est presque certain que ladoption de nouvelles stratgies dIATA dans les processus de rglementation soulignera et exacerbera encore davantage ces proccupations. Les organismes de rglementation doivent reconnatre le besoin dinviter le public un vritable dialogue, afin de donner lassurance que non seulement les nouvelles IATA visent diminuer les incertitudes lies lvaluation des risques chimiques, mais que ces changements donneront des valuations plus fiables des risques potentiels pour la sant humaine et lenvironnement, plutt que de seulement simplifier les processus et sacrifier la scurit au profit de bnfices sociaux ou conomiques.

xxii

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

table des matires

Introduction ................................................................................xxx

1.1 Le mandat du comit dexperts .......................................................... 1 1.2 Les travaux du comit ........................................................................ 1 1.3 Dfinition du problme abord par le comit .................................... 2 1.3.1 Que sont les approches intgres en matire dessais et dvaluation?...................................................................... 3 1.3.2 Pourquoi les pesticides? ......................................................... 3 1.3.3 Pourquoi maintenant? ........................................................... 5 1.4 Structure du prsent rapport .............................................................. 6
2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire .....................................7

2.1 Brve introduction aux tests et la rglementation sur les pesticides ............................................................................... 10 2.1.1 Limportance de la rglementation ...................................... 11 2.1.2 Comptences concernant la rglementation des pesticides au Canada ..................................................... 12 2.2 Collaboration internationale en matire de rglementation des pesticides ...................................................... 20 2.2.1 LOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques .......................................... 21 2.2.2 LOrganisation des Nations Unies ....................................... 22 2.2.3 LAutorit europenne de scurit des aliments................... 25 2.2.4 Le Groupe de travail technique de lAccord de libre-change nord-amricain sur les pesticides .............. 25 2.2.5 Le rle du Canada dans la collaboration internationale en matire de rglementation des pesticides ........................ 26 2.3 valuation et gestion des risques lis aux pesticides ......................... 26 2.3.1 valuation des risques lis aux pesticides au Canada .......... 30 2.4 Le systme actuel de tests de toxicit................................................ 33

Table des matires

xxiii

2.5 Critique du systme actuel de tests de toxicit ................................. 38 2.5.1 Prdictivit et pertinence pour ltre humain ...................... 39 2.5.2 Incapacit valuer des mlanges de produits chimiques .......................................................... 41 2.5.3 Couverture limite de lunivers des produits chimiques prsents dans lenvironnement............................ 44 2.5.4 Le dfi des donnes pidmiologiques ................................. 44 2.5.5 Incapacit valuer effectivement les mcanismes de toxicit ............................................................................ 51 2.5.6 Effets endocriniens possibles des produits chimiques prsents dans lenvironnement............................................. 52 2.5.7 Valeur des analyses rtrospectives des stratgies de tests actuelles................................................................... 54 2.5.8 Rsum du systme actuel de rglementation ..................... 55 2.6 Approches intgres en matire dessais et dvaluation .................. 56
3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs .........................................................61

3.1 Introduction aux approches intgres en matire dessais et dvaluation .................................................................................. 65 3.2 Ltat des connaissances scientifiques en matire de nouvelles mthodes de test .......................................................... 68 3.2.1 Voie deffets nocifs (VEN) .................................................... 70 3.2.2 Approche fonde sur le mode daction (MA) ....................... 75 3.2.3 Mieux comprendre les ractions biologiques : biologie des systmes et biologie calculatoire ....................... 78 3.2.4 Toxicologie informatise ...................................................... 88 3.3 Ltat des connaissances scientifiques en matire de nouveaux outils de test et de sources de donnes ........................ 96 3.3.1 Le seuil de proccupation toxicologique .............................. 96 3.3.2 Relations structure-activit et catgorisation des produits chimiques ........................................................ 99 3.3.3 Modles pharmacocintiques fonds sur la physiologie ......... 112 3.3.4 Criblage haut dbit (HTS) pour les tests rglementaires de toxicit .................................................. 116 3.3.5 Cration de tissus virtuels .................................................. 126

xxiv

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Rsum des principaux outils de modlisation de la toxicit ...................................................................... 130 3.4 Dfis scientifiques et occasions de recherche .................................. 131 3.4.1 laboration de tests in vitro et dHTS ............................... 131 3.4.2 pidmiologie molculaire et dtermination de biomarqueurs appropris .............................................. 135 3.4.3 Ralisation de bases de connaissances intgres et interactives...................................................... 139 3.4.4 Modernisation des pratiques de laboratoire ...................... 140 3.4.5 Validation et approbation de nouvelles mthodes de test......... 142 3.5 Transition vers lavenir ................................................................... 143 3.6 Rsum du chapitre ....................................................................... 144
4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques ....................................................147

3.3.6

4.1 Applications actuelles des IATA au Canada, aux tats-Unis et en Europe ................................................................. 149 4.1.1 Le Canada ......................................................................... 150 4.1.2 LUnion europenne .......................................................... 155 4.1.3 Les tats-Unis ................................................................... 164 4.1.4 Utilisations actuelles du seuil de proccupation toxicologique des fins de rglementation dans divers pays ................................................................. 177 4.1.5 Rsum de ltat de mise en uvre des IATA dans la rglementation ...................................................... 181 4.2 Validation scientifique et approbation de tests dIATA .................. 183 4.2.1 Lapproche actuelle de la validation .................................. 183 4.2.2 Des normes fondes sur le rendement au lieu dun remplacement un pour un ......................................... 186 4.3 Rpondre aux besoins des organismes et du processus de rglementation : le besoin dun engagement fonctionnel ..............190 4.3.1 Les trois principaux domaines dactivit de lvaluation des risques chimiques ................................ 190 4.3.2 Limportance dune collaboration fonctionnelle ................ 193 4.3.3 Des mthodes dvaluation pralable aux outils de test de toxicit ............................................................... 195 4.4 Rsum du chapitre ....................................................................... 199

Table des matires

xxv

Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques ..................................................................................203

5.1 La perception de ce quest un risque acceptable ............................ 205 5.1.1 Facteurs critiques qui influent sur la perception dun risque acceptable ....................................................... 206 5.1.2 Limportance de la perception des risques ......................... 212 5.2 Consquences en ce qui concerne ladoption doutils dIATA pour lvaluation des risques lis aux pesticides ............................. 213 5.2.1 Bref rappel de lvaluation des outils dIATA par le comit ...................................................................... 214 5.2.2 Profil des risques lis aux pesticides chimiques et de la gestion des risques ..................................................... 215 5.3 Communications dans le contexte de la gestion des risques chimiques ..................................................................... 224 5.4 Rsum du chapitre ....................................................................... 230
6 Intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique .........................................232

6.1 Lavenir : volution des IATA, du concept scientifique lapplication dans un contexte de rglementation ....................... 234 6.1.1 tablissement des fondements ncessaires ......................... 236 6.1.2 volution des fondements scientifiques.............................. 238 6.1.3 volution des sources de donnes et des outils .................. 240 6.1.4 Un nouveau rle pour la sant des populations ................. 242 6.1.5 volution du processus de rglementation......................... 244 6.2 volution des IATA : Intgration de la science et de la rglementation ................................................................... 245 6.3 Rsum du chapitre ....................................................................... 246
Appendices .........................................................................................247

Appendice A : Glossaire technique ......................................................... 248 Appendice B : Exigences relatives aux tests ............................................ 262
Rfrences .........................................................................................268

xxvi

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

sigles et abrviations utiliss dans le rapport


AAAS AAC ACIA ACP ACToR ADME ADN AHS ALENA AMD aPAD AR ARLA ARN ARNm ASPC BC BD BPL CASRN CAVB CCA CCRP Ceq CE50 CEVMA CL50 CMEO CODO cPAD CPE CSEO DARf DAVB DAVBi

American Association for the Advancement of Science Association amricaine pour lavancement de la science Agriculture et agroalimentaire Canada Agence canadienne dinspection des aliments Amplification en chane par polymrase Aggregated Computational Toxicology Resource Base de donnes consolide de lEPA sur la toxicit chimique Absorption, distribution, mtabolisme et excrtion Acide dsoxyribonuclique Agricultural Health Study tude sur la sant en milieu agricole aux tats-Unis Accord de libre-change nord-amricain Acceptation mutuelle des donnes Acute Population-Adjusted Dose quivalent de la dose aigu de rfrence pour lEPA Androgen Receptor Rcepteur des andrognes Agence de rglementation de la lutte antiparasitaire Acide ribonuclique Acide ribonuclique messager Agence de la sant publique du Canada Base de connaissances Base de donnes Bonne pratique de laboratoire Chemical Abstract Services Registry Number Numro dinscription du Service des rsums analytiques de chimie Concentration dactivation dune voie biologique Commission du Codex Alimentarius Comit du Codex sur les rsidus de pesticides Concentration ltat dquilibre Concentration efficace mdiane Centre Europen pour la validation de mthodes alternatives Concentration ltale mdiane Concentration minimale avec effet observ Code de donnes Acute Population-Adjusted Dose quivalent de la dose chronique de rfrence pour lEPA Concentration prvue dans lenvironnement Concentration sans effet observ Dose aigu de rfrence Dose daltration dune voie biologique Dose daltration dune voie biologique Borne infrieure de lintervalle de confiance

Abrviations couramment utilises dans ce rapport

xxvii

DCCA DD DJA DMENO DMEO DP DRf DSENO DSEO DSETO DSSTox

Acide (2,2-dichlorovinyl)-2,2-dimthylcyclopropane carboxylique Dbit de dose Dose journalire acceptable Dose minimale avec effet nocif observ Dose minimale avec effet observ Donnes probantes Dose de rfrence Dose sans effet nocif observ Dose sans effet observ Dose sans effet transcriptionnel observ Distributed Structure-Searchable Toxicity Database Rseau de bases de donnes de lEPA sur la toxicit, consultable partir de la structure des molcules European Chemicals Agency ECHA Agence europenne des produits chimiques Endocrine Disruptor Screening Program EDSP Programme de lEPA pour le dpistage des perturbateurs endocriniens Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee EDSTAC Comit consultatif sur le dpistage et les tests de perturbateurs endocriniens European Food Safety Authority EFSA Autorit europenne de scurit des aliments Environmental Protection Agency EPA Agence de protection de lenvironnement des tats-Unis Estrogen Receptor ER Rcepteur des strognes ERE valuation des risques environnementaux ERSH valuation des risques pour la sant humaine ECVAM Scientific Advisory Committee ESAC Comit consultatif scientifique du CEVMA ESB Encphalopathie spongiforme bovine Embryonic Stem cell Test EST Test sur des cellules souches embryonnaires Food and Agricultural Organization FAO Organisation des Nations Unies pour lalimentation et lagriculture Food and Drug Administration FDA Administration des aliments et drogues des tats-Unis Federal Insecticide, Fungicide, et Rodenticide Act FIFRA Loi fdrale amricaine sur les insecticides, les fongicides et les rodenticides FPT Fdral, provincial et territorial FPT-CLAP Comit fdral, provincial et territorial sur la lutte antiparasitaire et les pesticides FTSS Fiche technique sant-scurit FTSSe Fiche technique sant-scurit tendue GTTP Groupe de travail technique sur les pesticides HHG Hypothalamo-hypophyso-gonadique HHT Hypothalamo-hypophyso-thyrodien

xxviii

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HPTE HTRA HTS IATA ICCVAM

IOMC ITS JECFA JMPR kg LAD LAPI LCPE LEP LIS LLNA LMR LPAP MA MAQT ME mg MS g M NCBI NCGC NHANES NIEHS NIH

2,2-bis-(p-hydroxyphnyl)-1,1,1-trichlorothane High-Throughput Risk Assessment valuation haut dbit des risques High-Throughput Screening Criblage haut dbit Integrated Approaches to Testing and Assessment Approches intgres en matire dessais et dvaluation Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods Comit de coordination interagences du gouvernement des tats-Unis sur la validation des mthodes alternatives Inter-Organization Programme for the Sound Management of Chemicals Programme interorganisations pour la gestion rationnelle des produits chimiques Integrated Testing Strategies Stratgies de tests intgrs Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives Comit mixte FAO/OMS dexperts des additifs alimentaires Joint FAO/WHO Meeting on Pesticide Residues Runion conjointe de la FAO et de lOMS sur les rsidus de pesticides Kilogramme Loi sur les aliments et drogues Lutte antiparasitaire intgre Loi canadienne sur la protection de lenvironnement Loi sur les espces en pril Liste intrieure des substances Test du ganglion lymphatique local Limite maximale de rsidu Loi sur les produits antiparasitaires Mode daction Matire active de qualit technique Marge dexposition Milligramme Marge de scurit Microgramme Micromole National Center for Biotechnology Information Centre national dinformation en biotechnologie des tats-Unis NIH Chemical Genomics Center Centre de gnomique chimique des NIH National Health and Nutrition Examination Survey Programme national dtudes sur ltat de sant et ltat nutritionnel de la population des tats-Unis National Institute of Environmental Health Sciences Institut national des sciences de la sant environnementale des tats-Unis National Institutes of Health Instituts nationaux de la sant des tats-Unis

Abrviations couramment utilises dans ce rapport

xxix

NRC NTP OCDE OIT OMS ONG ONU PAP PBT PC PCFP PGPC PISSC PMN p.p. 106 p.p. 109 qHTS R(Q)SA REACH RSA RSAB RSC SE SGH SGP SMILES SPT TR TSCA UE UV VEN vMCJ VTG

National Research Council Conseil national de recherche des tats-Unis National Toxicology Program Programme national de toxicologie des tats-Unis Organisation de coopration et de dveloppement conomiques Organisation internationale du travail Organisation mondiale de la sant Organisme non gouvernemental Organisation des Nations Unies Produit antiparasitaire Polybrominated terphenyl Terphnyle polybrom Physicochimique Pharmacocintique fonde sur la physiologie Plan de gestion des produits chimiques Programme international sur la scurit des substances chimiques PreManufacturer Notification Avis pralable du fabricant Partie par million Partie par milliard Quantitative High-Throughput Screening Criblage quantitatif haut dbit Relation (quantitative) structure-activit Rglement sur lenregistrement, lvaluation, lautorisation et les restrictions des substances chimiques Relation structure-activit Relation structure-bioactivit Rapport sur la scurit chimique Scnario dexposition Systme gnral harmonis Sous-groupe sur les pesticides Simplified Molecular Input Line Entry Specification Spcification linaire simplifie de molcules Seuil de proccupation toxicologique Thyroid Hormone Receptor Rcepteur de lhormone thyrodienne Toxic Substances Control Act Loi des tats-Unis sur le contrle des substances toxiques Union europenne Rayons ultraviolets Voie deffets nocifs Variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob Vitellognine

xxx

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

1
introduction
Le mandat du comit dexperts Les travaux du comit D finition du problme abord par le comit Structure du prsent rapport

Chapitre 1 Introduction

introduction

Les pesticides sont trs utiliss en agriculture, ainsi que pour des applications industrielles comme lentretien de corridors pour les lignes de transport dlectricit ou, jusqu rcemment, de terrains en zone urbaine. Linnocuit des pesticides a fait lobjet dune attention mondiale, notamment dans les villes. Elle est le sujet de centaines de rapports scientifiques publis, de nombreuses confrences internationales et dexamens par des experts dorganismes internationaux respects tels que lOrganisation mondiale de la sant. Elle relve en outre de la responsabilit juridique de nombreux gouvernements nationaux. Au Canada, lvaluation de linnocuit des pesticides par des organismes gouvernementaux de rglementation tels que lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) est une question importante pour de nombreux citoyens.
1 .1 le m aNdat du com i t dex Perts

En mai 2009, le gouvernement du Canada, par le truchement de lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de Sant Canada, a demand au Conseil des acadmies canadiennes (CAC) de former un comit dexperts ( le comit ) afin de rpondre la question suivante : Quel est ltat des connaissances scientifiques qui sous-tendent lutilisation de stratgies de tests intgrs pour lvaluation rglementaire des risques humains et environnementaux lis aux pesticides? Le mandat du comit a t prcis dans les sous-questions suivantes : Quel est ltat des connaissances scientifiques en ce qui concerne les outils et les sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs? Quel est ltat actuel du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques des pesticides, produits pharmaceutiques, produits chimiques industriels et autres substances chimiques par des organismes de rglementation dans le monde? Si des stratgies de tests intgrs taient mises en uvre, quelles consquences cela pourrait-il avoir sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire et les dcisions de gestion des risques lis aux pesticides?
1 .2 le s t r avau x du com i t

Pour rpondre la question qui lui a t pose, le CAC a constitu un comit dexperts provenant du Canada et des tats-Unis. Ses membres sont des spcialistes minents des sciences de la vie ainsi que des aspects pertinents de linformatique, de lthique, du droit, de lvaluation des risques et des politiques publiques.

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Le comit a tenu six runions doctobre 2009 avril 2011. Il a men ses travaux en tenant compte de trs nombreuses publications pertinentes. Il a aussi demand lavis dune grande varit dintervenants, sous forme de mmoires ou loccasion de consultations. Le comit a examin les donnes probantes fournies par ces groupes et les a prises en considration dans ses dlibrations. Il a en outre tenu compte dune valuation de ltat de la question ltranger. Comme pour toutes les valuations menes par le CAC, lbauche du rapport du comit a fait lobjet dun processus rigoureux dexamen par 11 spcialistes dont les domaines dexpertise correspondaient ceux du comit et dont les membres du comit ne connaissaient pas lidentit.
1.3 d fi N i ti o N du P rob l m e ab ord Par le c omit

Le domaine de la toxicologie se distingue par le fait quil chevauche deux mondes dont les philosophies fondamentales sont presque diamtralement opposes et qui fonctionnent sous des contraintes trs diffrentes. En tant que discipline de recherche, la toxicologie fondamentale repose sur des analyses rationnelles et des jugements techniques. Elle cherche nous faire mieux comprendre les relations entre exposition et effets, grce un processus itratif fond sur des hypothses. Lincertitude est inhrente ce domaine et constitue la base des recherches subsquentes mener. Par contre, la toxicologie rglementaire recherche une certitude prdictive prescrite par le processus lgislatif, afin dclairer le processus dcisionnel en matire de rglementation et de protger la sant du public. En toxicologie rglementaire, les recherches dcoulent souvent de problmes multidimensionnels et sont dictes par des processus lgislatifs et politiques. La toxicologie rglementaire joue depuis plusieurs dcennies un rle important dans la gestion des produits chimiques ainsi que dans la protection de la sant humaine et de lenvironnement. Dans ce contexte, le terme produits chimiques englobe une grande varit de substances qui pourraient tre absorbes par des organismes vivants et qui constituent un risque pour la sant; ce sont entre autres les produits pharmaceutiques, les produits chimiques industriels et les produits utiliss en agriculture. Les donnes produites lors des tests rglementaires de toxicit alimentent une valuation des risques qui doit tenir compte la fois de la sant humaine et de facteurs environnementaux. Mme si lvaluation des risques pour la sant humaine et lvaluation des risques pour lenvironnement ont en commun plusieurs proprits fondamentales, elles prsentent des diffrences substantielles quant leur porte et la philosophie sous-jacente. Par consquent, les comptences requises pour rpondre la question sont trs diffrentes selon que lon adopte le point de

Chapitre 1 Introduction

vue des risques pour la sant humaine ou celui des risques environnementaux. Pour cette raison et tant donn son domaine dexpertise, le comit a choisi de sintresser principalement aux mthodes de test qui sont la base de lvaluation des risques pour la sant humaine. Il fait toutefois remarquer quun effort semblable est ncessaire pour rvaluer les outils de tests actuellement disponibles en cotoxicologie2.
1.3.1 Que sont les approches intgres en matire dessais et dvaluation?

Les approches intgres en matire dessais et dvaluation (en abrg IATA pour Integrated Approaches to Testing and Assessment) constituent un paradigme fondamentalement nouveau dans le domaine des tests de toxicit. Avec les IATA, les tests de toxicit uniformes utiliss depuis des dcennies (et prsents plus en dtail au chapitre 2) sont remplacs par une stratgie de tests raffine et cible, adapte au profil de toxicit et lutilisation prvue de chaque produit. Une stratgie dIATA comporte plusieurs tapes; au dbut du processus, on compile toutes les donnes disponibles sur une substance, afin de dterminer les lacunes de ces donnes et les mthodes de test qui seraient les plus appropries pour connatre le profil toxicologique prcis de la substance. Les IATA reposent sur une multitude doutils et de techniques de nombreuses disciplines scientifiques. Leur force rside dans ltendue de linformation utilise pour comprendre le profil toxicologique et dexposition dun produit chimique. Au bout du compte, une dcision de rglementation est claire par lensemble de cette information.
1.3.2 Pourquoi les pesticides?

Les ingrdients actifs des pesticides font partie des produits chimiques les plus svrement rglements disponibles dans le commerce. Lvaluation toxicologique (tests de laboratoire) dun ingrdient actif suit un protocole semblable celui de lvaluation prclinique de linnocuit dun mdicament. Les donnes toxicologiques sur les pesticides servent valuer les risques cologiques, les risques pour la sant humaine (y compris ceux lis la prsence de rsidus dans les aliments), de mme que les risques lis lexposition professionnelle qui pourraient rsulter
2 Le comit note lexistence dune tude du Conseil national de recherches des tats-Unis, subventionne par lEPA, sur la science de lexposition des tres humains et de lenvironnement des substances au XXIe sicle. Cette tude cherche laborer une vision long terme de cette science ainsi quune stratgie (comportant des objectifs gnraux et spcifiques) de mise en uvre de cette vision au cours des 20 prochaines annes. Pour de plus amples renseignements ce sujet, voir la page http://dels.nationalacademies.org/Study-In-Progress/Human-EnvironmentalExposure-Science/DELS-BEST-09-02.

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

de lhomologation au Canada dune telle substance. Par contre, cette valuation approfondie des ingrdients actifs contraste avec les donnes exiges propos des autres composantes des pesticides. Ces produits de formulation, ajouts dans les pesticides pour en amliorer les proprits physico-chimiques, en faciliter lutilisation ou en accrotre la stabilit, ne sont gnralement pas soumis une batterie complte de tests de toxicit, et lon dispose souvent de donnes limites leur sujet. Par consquent, beaucoup de pesticides commercialiss contiennent une combinaison de composs bien documents et dautres sur lesquels peu de donnes sont disponibles. Le degr variable de documentation des composantes dun pesticide reflte la situation de la plupart des produits chimiques industriels. Alors que dnormes quantits de donnes sont disponibles pour certaines substances (p. ex. les ingrdients actifs de pesticides et les mdicaments), il y a trs peu de donnes sur la grande majorit des produits chimiques industriels. En effet, selon des estimations rcentes, les donnes de toxicit sont absentes pour 87 % des produits chimiques commercialiss (voir Hartung, 2009). Mme si des organismes de rglementation commencent sintresser cette question partout dans le monde, on reconnat gnralement que les mthodes actuelles de tests de toxicit in vivo ne permettent pas de satisfaire aux nouvelles exigences de la rglementation en matire de tests3,4. Ces observations ainsi que les efforts dharmonisation entre les pays membres de lOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques (OCDE), qui ont conduit la dfinition de jeux de donnes normaliss soumettre avec toute demande dhomologation dun pesticide amnent le comit conclure que les pesticides constituent un excellent groupe modle de produits pour llaboration dun plan ou dun cadre dintgration de nouvelles techniques de test dans les mthodes actuelles. Le comit a dcid de concentrer ses travaux sur trois axes principaux, afin de fournir des opinions claires, fondes sur des donnes probantes, en rponse la question principale et aux sous-questions de son mandat : distinguer autant que possible les produits chimiques selon que lon dispose de beaucoup ou de peu de donnes;
3 4 Il aurait t trop long dinclure ici une liste exhaustive des mesures lgislatives et des rapports pertinents, mais un grand nombre dentre eux seront cits tout au long du rapport. Le comit reconnat que lvaluation des ingrdients actifs dun produit antiparasitaire ne constitue pas en soi un goulot dtranglement. Ce sont plutt les autres substances entrant dans la composition des pesticides qui devront faire lobjet dvaluations plus pousses dans lavenir. Il nen reste pas moins que des outils fonds sur une connaissance des mcanismes chimiques et biologiques en cause seront galement utiles pour lvaluation de linnocuit des ingrdients actifs.

Chapitre 1 Introduction

inclure autant que possible des tudes de cas, pour donner un contexte rel; prsenter autant que possible des options court, moyen et long terme5.
1.3.3 Pourquoi maintenant?

tant donn les progrs raliss dans la comprhension des processus fondamentaux qui rgissent la raction physiologique une exposition, les nouvelles initiatives en matire de tests de toxicit visent de moins en moins lobservation de points limites apicaux6 dans des modles animaux et davantage des tudes fondes sur les mcanismes cellulaires de ltre humain. Mme si ces nouvelles techniques en sont leurs balbutiements, elles correspondent au besoin de faire en sorte que la toxicologie rglementaire puisse exploiter les progrs rapides des sciences fondamentales, afin dassurer que les dcisions de rglementation soient fondes sur les meilleures connaissances scientifiques disponibles. Dans lavenir, les tests de toxicit pourraient tre tous effectus in vitro et in silicio, peu de tests ou aucun test sur des animaux tant ncessaires. Cela ne se ralisera toutefois que par des avances progressives sur les plans scientifique et rglementaire. Il sagit dune vision davenir qui ne se ralisera pas compltement avant de nombreuses annes. Ayant cela lesprit, le comit a choisi de concentrer son attention sur les progrs scientifiques et les modifications de la rglementation qui sont possibles au cours de la prochaine dcennie. Le comit croit que lintgration progressive de nouvelles connaissances scientifiques dans le processus de rglementation facilitera lvolution conjointe des tests de toxicit et de leur approbation. Une telle volution conjointe sera ncessaire pour rpondre aux nouvelles exigences lgislatives en matire de donnes de toxicit pour les produits chimiques qui ne sont pas actuellement soumis des tests approfondis avant leur mise en march. De plus, lintgration de nouvelles mthodes de test sajoutant aux tests de toxicit actuellement exigs favorisera lacceptation par le public de ces nouvelles approches.

5 6

cet gard, le comit considre que le court terme correspond moins de deux ans, le moyen terme environ cinq ans, et le long terme environ dix ans. Un point limite apical est dfini comme un rsultat empirique observable dans une tude sur des animaux.

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

1.4

s tr uc tur e du P r s e Nt raP P ort

Au chapitre 2, le comit fait une description critique du cadre rglementaire actuel des pesticides, afin de fournir un contexte suffisant pour rpondre aux questions de son mandat. Le chapitre 3 donne un portrait complet de ltat des connaissances scientifiques qui sous-tendent la mthodologie des IATA. Il prsente aussi un certain nombre dexemples dIATA pertinents pour des tests rglementaires de toxicit. Le chapitre 4 prsente des utilisations actuelles des IATA ou de composantes dune stratgie intgre pour clairer des valuations des risques dans un contexte de rglementation. Le chapitre 5 aborde les perceptions des risques dans le public et met en lumire limportance de la communication et de lengagement des parties prenantes. Le chapitre 6 rsume les constatations du comit et prsente ses conclusions propos de lvolution des IATA dans un contexte de rglementation au cours de la prochaine dcennie. Chaque chapitre est rdig de manire pouvoir tre lu comme un document indpendant ou comme une partie du rapport. La toxicologie est un domaine intrinsquement interdisciplinaire et technique. Afin daider le lecteur comprendre certains termes spcialiss utiliss dans le rapport, des termes cls et leur dfinition figurent au dbut des chapitres 2 5, et lappendice A donne un glossaire technique plus complet. Une liste dabrviations importantes est fournie la fin du rsum, immdiatement avant le dbut du prsent chapitre.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

2
chapitre 2
C ollaboration inter nationale en matire de rglementation des pesticides

a po ha t eld se tedl au to d si q ed nu c de l m nar p r c ecu le et sst e v l ai n ers u s a s na rr ge e t ie

approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire
B rve introduction aux tests et la rglementation sur les pesticides

valuation et gestion des risques lis aux pesticides Le systme actuel de tests de toxicit C ritique du systme actuel de tests de toxicit A pproches intgres en matire dessais et dvaluation

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire
liste de termes cls*

Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) Selon la dfinition de lOCDE, les BPL forment un systme de garantie de qualit portant sur le mode dorganisation des tudes de scurit non cliniques ayant trait la sant et lenvironnement et sur les conditions dans lesquelles ces tudes sont planifies, ralises, contrles, enregistres, archives et diffuses. (OCDE, 2004f). Les contrles mis sur pied en vertu des BPL sont conus et appliqus afin dassurer la constance, la fiabilit et la reproductibilit des rsultats. Danger Toxicit inhrente un produit chimique. Il sagit dune proprit intrinsque de la substance. Dose chronique de rfrence Dose maximale laquelle une personne pourrait tre expose pendant toute sa vie sans quil ny ait deffet nocif prvisible sur sa sant. Lquivalent pour lEPA est dsign par le sigle cPAD (Chronic Population Adjusted Dose). Dose sans effet nocif observ (DSENO) Degr dexposition pour lequel il ny a pas daugmentation statistiquement ou biologiquement significative des effets nocifs dans la population expose par rapport la population tmoin approprie. pigntique tude des changements dus des mcanismes autres que des modifications de la squence dADN. Un tel changement peut persister dans la division cellulaire, et mme tre transmis aux gnrations subsquentes, mais il ny a aucune modification de la squence dADN de lorganisme. Ingrdient actif Composante dun produit antiparasitaire laquelle les effets viss de ce produit peuvent tre attribus. Il sagit de lingrdient qui lutte contre le parasite et qui doit tre clairement identifi sur ltiquette du produit. In silicio Dans un ordinateur ou par simulation informatique. In vitro Dans un milieu biologique artificiel, lextrieur dun organisme vivant. In vivo Dans un organisme vivant. Se dit par exemple de tests de toxicit mens sur des modles animaux.
suite la page suivante

*Termes cls employs par le comit dans tout le rapport. Dautres termes sont numrs dans le glossaire technique de lappendice A.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

liste de termes cls* (suite) Modle animal Animal de laboratoire utilis la place dun tre humain pour dterminer les effets nocifs potentiels de lexposition une substance toxique. Neurotoxicit Capacit dune substance de causer des effets nocifs sur le systme nerveux. Parasite Tout insecte, champignon, bactrie, virus, mauvaise herbe, rongeur, ou autre plante ou animal nuisible, nocif ou gnant. Pesticide Produit antiparasitaire prt lemploi. Un pesticide comprend gnralement un ingrdient actif et des produits de formulation. Point limite apical Rsultat exprimental observable dans une tude sur des animaux et qui sert dindicateur de toxicit. Ce peut tre entre autres un dfaut de croissance, un problme de dveloppement, la formation dune tumeur, la progression dune maladie ou la mortalit. Les tests portant sur les points limites apicaux valuent le rsultat final dune exposition, mais ne donnent que peu ou pas dinformation sur les mcanismes de la raction de lorganisme. Produit antiparasitaire (PAP) Tout produit, dispositif, organisme, substance ou autre objet fabriqu, prsent, distribu ou utilis comme moyen de lutte direct ou indirect contre les parasites par destruction, attraction ou rpulsion, ou encore par attnuation ou prvention de leurs effets nuisibles, nocifs ou gnants (Gouvernement du Canada, 2002a). Tout PAP vendu au Canada doit porter une tiquette contenant des renseignements prcis sur les ingrdients actifs, la formule et lutilisation vise du produit, ainsi que sur lidentit du dtenteur de son homologation. Cette tiquette est un document impos par la loi qui doit respecter un format normalis7. Produit de formulation Ingrdient non actif ajout un produit antiparasitaire, gnralement pour en amliorer les proprits. Risque Probabilit quun sujet subisse du tort ou prouve un effet nocif sil est expos un danger particulier. Le risque est une fonction la fois du danger intrinsque que prsente une substance et de la probabilit dexposition cette substance.
suite la page suivante

La page http://www.cchst.ca/oshanswers/chemicals/pesticides/labels.html donne une description des tiquettes des pesticides.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

liste de termes cls* (suite) Toxicologie informatise Utilisation de modles mathmatiques et informatiques pour prdire des effets nocifs et pour mieux comprendre les mcanismes par lesquels une substance donne produit un effet. La bio-informatique est une discipline laquelle on a recours dans ce domaine.

2.1

b r ve i N trodu ct i oN au x t e s t s et la r g le m e Ntat i oN s u r l e s P e s t i c ides

Les ingrdients actifs des pesticides constituent lun des groupes de substances commercialises les plus svrement rglements. Lvaluation toxicologique (tests de laboratoire) dun ingrdient actif suit un protocole semblable celui de lvaluation prclinique de linnocuit dun mdicament. Les donnes toxicologiques servent valuer les risques cologiques, les risques pour la sant humaine (y compris ceux lis la prsence de rsidus dans les aliments) et les risques lis lexposition professionnelle, avant quun pesticide puisse tre homologu pour la vente ou lutilisation au Canada. Pour obtenir lhomologation dun pesticide pour son utilisation au Canada, un demandeur (le fabricant du produit) doit soumettre lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de Sant Canada les rsultats dtudes scientifiques dtailles qui prouvent linnocuit et lutilit du produit (ARLA, 1999)8. Avant quun produit puisse tre homologu pour la vente ou lutilisation au Canada, ces donnes servent tablir avec une certitude raisonnable quil ne prsente aucun risque pour la sant humaine, les gnrations futures ou lenvironnement sil est utilis conformment au mode demploi sur ltiquette (ARLA, 2009b). Le fabricant effectue une batterie de tests de toxicit et dtudes dexposition obligatoires, afin de produire des donnes utilises par lARLA dans une valuation des risques indpendante (voir ARLA, 2009b). Ce processus dvaluation des risques prend en considration non seulement le profil toxicologique du produit (tel quil est tabli par les donnes des tests de toxicit), mais aussi les modalits

Les demandeurs produisent les donnes scientifiques ncessaires pour satisfaire aux exigences de lhomologation. En tant que signataires de laccord de lOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques (OCDE) relatif lacceptation mutuelle des donnes (OCDE, 1983), chaque organisme de rglementation dun pays de lOCDE effectue une valuation indpendante dun ensemble prescrit de donnes de tests produites conformment aux BPL (ARLA, 2005). De plus, chaque pays mne indpendamment son propre examen des donnes et nest pas li par les conclusions de lexamen de toxicit effectu par tout autre pays.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

11

dutilisation prvues et lefficacit du produit (ARLA, 2000). Une fois lvaluation des risques termine, le pesticide est homologu pour la vente ou lutilisation au Canada, ou la demande dhomologation est rejete9. Ce processus dvaluation de linnocuit a volu pour devenir ce que lon appelle aujourdhui lvaluation et la gestion des risques. Le prsent chapitre rsume le cadre dvaluation des risques utilis pour la rglementation des pesticides et prsente lensemble actuel des tests de toxicit sur lesquels la rglementation et les dcisions concernant les risques sont fondes10.
2.1.1 Limportance de la rglementation

La dcision dutiliser un pesticide suppose de prendre en considration les risques que le pesticide peut prsenter pour la sant humaine et lenvironnement, de mme que les problmes qui pourraient survenir si on ne luttait pas contre le parasite11. Tout pesticide a le potentiel de plus ou moins nuire lenvironnement ou la sant humaine. Cest aussi le cas des parasites : la prolifration non contrle de certains parasites peut avoir des consquences dsastreuses. Utiliss avec prcaution, les pesticides peuvent tre des outils efficaces de lutte contre des parasites nuisibles avant quils ne constituent une menace. De fait, la raison principale de lutilisation de pesticides au Canada et ailleurs dans le monde est la lutte contre des parasites qui pourraient autrement compromettre la production daliments, la scurit et la sant publique (Hillebrandt, 1960; Pretty, 2008). Mme si les cots de mise au point de nouveaux ingrdients actifs de pesticides augmentent fortement depuis la priode de croissance soutenue de ce secteur dans les annes 1970 et 1980, de nouvelles substances font chaque anne leur apparition sur le march12. Tous ces produits font lobjet dtudes et dvaluations par divers gouvernements nationaux, pour assurer leur conformit avec les normes actuelles en matire de sant, denvironnement et de scurit.

Il est important de noter que la dcision dhomologation prcise les cultures et les parasites pour lesquels le produit peut tre utilis. Des restrictions supplmentaires peuvent tre imposes en fonction des rsultats de lvaluation des risques. 10 Le comit reconnat lexistence de plusieurs catgories de pesticides, dont les pesticides biologiques. Ce rapport se concentre toutefois sur lvaluation des pesticides chimiques. 11 Noter que le comit mentionne ici spcifiquement la dcision d utiliser un pesticide, et non la dcision dun organisme de rglementation d homologuer le pesticide. 12 De 1997 2009, 109 nouveaux ingrdients actifs de pesticides ont t homologus aux tats-Unis (EPA, 2010g). En 20082009, 14 nouveaux ingrdients actifs de pesticides ont t homologus au Canada (ARLA, 2009b).

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

2.1.2

Comptences concernant la rglementation des pesticides au Canada

La lgislation en matire denvironnement au Canada relve de la Loi constitutionnelle13. En vertu de cette loi, le gouvernement fdral a le pouvoir de lgifrer, pour la paix et lordre au Canada ainsi que pour son bon gouvernement , alors que les provinces ont juridiction en matire de proprit et de droits civils, denvironnement de travail, ainsi que dlimination des dchets (Gouvernement du Canada, 1982). Mme si le gouvernement fdral est responsable de lhomologation des produits antiparasitaires au Canada, les trois paliers de gouvernement (fdral, provincial ou territorial, municipal) ont un rle jouer dans la vente et lutilisation de ces produits (voir le tableau 2.1). Il sagit dun systme complexe de comptences soumis une varit de lois, lignes directrices, directives et rglements aux divers paliers de gouvernement.
Rglementation fdrale : lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA)

Au Canada, les pesticides sont rglements depuis 1927 par une loi sur les poisons conomiques en agriculture (Dominion du Canada, 1927), qui a servi en 1939 de fondement la premire loi sur les produits antiparasitaires (Dominion du Canada, 1939). Les premires lois visaient garantir que les produits soient correctement tiquets et ne soient pas volontairement frelats. Le cadre rglementaire a chang progressivement en rponse lvolution de lintrt et des valeurs du public ainsi qu une prise de conscience croissante des facteurs qui ont des rpercussions sur la sant environnementale, conomique et humaine (voir la figure 2.1). Cela se reflte dans la version actuelle de la Loi sur les produits antiparasitaires (LPAP), qui vise mieux protger la sant humaine et lenvironnement, rendre le systme de rglementation plus transparent pour le public et renforcer la surveillance des pesticides aprs leur homologation (Gouvernement du Canada, 1969, 2002a).

13 La Loi constitutionnelle a dabord t une loi du Parlement britannique, intitule Acte de lAmrique du Nord britannique de 1867. Elle est devenue la Loi constitutionnelle lorsquelle a t rapatrie au Canada en 1982. Elle porte le titre officiel de Canada Act 1982, c. 11 (Parlement du Royaume-Uni, 1982).

Tableau 2.1 Rsum des diverses comptences qui concernent lhomologation, la vente et lutilisation des pesticides au Canada
Rle dans la rglementation des pesticides

chelon gouvernemental

Sant Canada est responsable de la recherche sur les taux acceptables de pesticides dans les aliments prpars, ainsi que des tudes et recherches de biosurveillance.

Fdral

LAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) est une agence de Sant Canada. LARLA est responsable : de lapplication de la Loi sur les produits antiparasitaires (LPAP); de lhomologation de nouveaux pesticides et de la rvaluation des pesticides existants (cycle de 15 ans); de lvaluation des effets sur la sant et la scurit humaines, y compris ltablissement des limites maximales de rsidus (LMR) en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (LAD); de lvaluation des impacts environnementaux; de lvaluation de la valeur et de lefficacit; de llaboration de stratgies visant rduire les risques ainsi que la contamination de lenvironnement; de la surveillance post-homologation, notamment pour ce qui est de la conformit la loi et de son application.

Agriculture et agroalimentaire Canada (AAFC), en collaboration avec lARLA ainsi que les autorits provinciales et territoriales, travaille avec les agriculteurs canadiens (utilisateurs de pesticides) afin de rduire les risques lis lutilisation des pesticides pour la sant humaine et lenvironnement. AAFC et lARLA administrent conjointement le Programme des pesticides usage limit.

LAgence canadienne dinspection des aliments (ACIA) est responsable de la surveillance des taux de pesticides dans les aliments produits et imports au Canada, conformment aux LMR tablis par lARLA.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

Provincial et territorial

Les gouvernements provinciaux et territoriaux ont le pouvoir de rglementer le transport, la vente, lutilisation, lentreposage et llimination des pesticides. La rglementation propre aux provinces et aux territoires aborde les domaines suivants : classification des pesticides pour la vente et lutilisation; dlivrance de licence aux vendeurs et aux distributeurs; certification, formation et dlivrance de licence lintention des oprateurs; certification des producteurs et des vendeurs; permis pour les pesticides usage restreint; affichage et notification; transport, entreposage et limination; conformit et application.

Municipal

Les municipalits, qui sont rgies par des lois provinciales, peuvent avoir le droit de promulguer des rglements visant restreindre davantage lutilisation et la vente de certains types de pesticides (gnralement des produits pour les pelouses et les jardins).

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Loi sur les engrais (1985) Loi sur les pches (1985) Loi sur les aliments et drogues (1985) Loi sur lindemnisation du dommage caus par des pesticides (1985) Loi sur le transport des marchandises dangereuses (1992) Loi canadienne sur la protection de lenvironnement (1999)

Loi sur les poisons conomiques en agriculture (1927) Loi sur les produits antiparasitaires (1939) Loi sur les contaminants de lenvironnement (1975) Loi sur les produits antiparasitaires (1969)

Loi sur les espces en pril (2002) Loi sur les produits antiparasitaires (2002)

1900 1959

1960 1979

1980 1999

2000

Avenir

(Conseil des acadmies canadiennes)

Figure 2.1 Histoire de la rglementation fdrale sur les pesticides au Canada

Une modification importante de la rglementation canadienne sur les pesticides est intervenue en 1995, avec la mise sur pied de lARLA au sein de Sant Canada et le transfert de responsabilit de la rglementation des produits antiparasitaires, qui relevait auparavant dAgriculture Canada14,15.
Autorits lgislatives fdrales

Lusage de pesticides a des consquences la fois sur lenvironnement et sur la sant humaine. Les pesticides sont donc rglements (directement ou indirectement) dans le cadre de plusieurs lois canadiennes. Le tableau 2.2 donne un aperu des lois fdrales qui rgissent directement ou indirectement lutilisation des pesticides. La Loi sur les produits antiparasitaires (LPAP) confre au gouvernement fdral lautorit lgislative de rglementer les pesticides au Canada (Gouvernement du Canada, 2002a). Elle exige que tous les pesticides utiliss et vendus au Canada soient homologus conformment aux exigences dfinies et administres par lARLA. Les produits homologus sont rvalus tous les 15 ans, mais une rvaluation peut survenir plus tt si lon dcouvre des dangers ou des risques imprvus (Gouvernement du Canada, 2002a). La LPAP est complte par le Rglement sur les produits antiparasitaires. Ce rglement prcise les exigences en matire de tests et dhomologation pralables la mise en march des pesticides, les conditions dans lesquelles lhomologation dun pesticide peut tre annule ou
14 Page daccueil de lARLA : http://www.hc-sc.gc.ca/cps-spc/pest/index-fra.php. 15 Agriculture Canada est devenu Agriculture et Agroalimentaire Canada en 1995.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

15

suspendue, ainsi que les rgles demballage et dtiquetage. Dautres rglements fixent les droits exigs pour lvaluation et le maintien de lhomologation des produits (Gouvernement du Canada, 2006b, 2009).
Tableau 2.2 Lois fdrales qui rgissent les produits antiparasitaires
Loi fdrale sur les pesticides Loi sur les produits antiparasitaires (LPAP) Organe administratif Sant Canada : Agence de rglementation de la lutte antiparasitaire Exigences lgislatives La Loi sur les produits antiparasitaires (LPAP) est le principal texte lgislatif rglementant les pesticides au Canada. Elle exige que tous les pesticides soient homologus avant de pouvoir tre vendus ou utiliss au Canada (Gouvernement du Canada, 2002a). La LPAP donne lARLA le pouvoir dexiger que les fabricants fournissent suffisamment de donnes de toxicit pour convaincre les autorits de rglementation quun pesticide est efficace et ne constitue pas un risque inacceptable pour la sant humaine, vgtale ou animale. La Loi canadienne sur la protection de lenvironnement (LCPE) confre au gouvernement fdral le pouvoir lgislatif de protger lenvironnement et la sant humaine contre les substances polluantes, en particulier celles qui sont reconnues comme toxiques (Gouvernement du Canada, 1999). En vertu de la LCPE, Sant Canada et Environnement Canada doivent collaborer lvaluation des substances potentiellement toxiques et llaboration de la rglementation les concernant. La LCPE fournit des motifs dliminer, autant que possible, les produits chimiques les plus toxiques et les plus persistants, qui demeurent dans lenvironnement pour de longues priodes et qui peuvent tre bioaccumulables. Par consquent, de nombreux pesticides utiliss au Canada sont rgis la fois par la LCPE et la LPAP.
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Loi canadienne sur la protection de lenvironnement (LCPE)

Sant Canada et Environnement Canada

En vertu de la LCPE, le caractre toxique dune substance est dfini par sa persistance, sa capacit de bioaccumulation et sa toxicit intrinsque. + LAgence canadienne dinspection des aliments (ACIA) fait partie du portefeuille de lagriculture, mais est distincte dAgriculture et Agroalimentaire Canada. Le prsident de lACIA rend compte directement au ministre de lAgriculture et de lAgroalimentaire. u Une espce en pril est dfinie comme une espce sauvage disparue du pays, en voie de disparition, menace ou proccupante .

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Tableau 2.2 (suite) Lois fdrales qui rgissent les produits antiparasitaires
Loi fdrale sur les pesticides Loi sur les aliments et drogues (LAD) Organe administratif Sant Canada Exigences lgislatives La Loi sur les aliments et drogues (LAD) porte sur les aliments, les mdicaments, les cosmtiques et les appareils thrapeutiques. Sant Canada est responsable de ltablissement des normes concernant tous les aliments, mdicaments, produits de sant naturels, cosmtiques et appareils mdicaux vendus au Canada. Toutes les normes de sant et scurit tablies en vertu de la LAD sont appliques par lACIA. LARLA dtermine les LMR des pesticides au cours du processus dvaluation des risques. LACIA est charge de vrifier les taux de rsidus de pesticides dans les aliments et dautres produits aux points de vente, afin de veiller ce quils ne dpassent pas les LMR (Gouvernement du Canada, 1985c). Loi sur le transport des marchandises dangereuses Transports Canada La Loi sur le transport des marchandises dangereuses vise ce que les transporteurs reoivent la formation voulue, que les documents requis soient remplis, que les plaques requises soient apposes sur les vhicules et que les procdures de scurit soient respectes lors du transport de produits chimiques dangereux (Gouvernement du Canada, 1992). La Loi sur les engrais exige lenregistrement de toute combinaison dengrais et de pesticides avant que sa mise en vente ou son utilisation puissent tre autorises au Canada (Gouvernement du Canada, 1985a). La Loi sur les pches interdit le dversement de substances dangereuses, y compris les pesticides, dans des eaux frquentes par des poissons (Gouvernement du Canada, 1985b). La Loi sur la convention concernant les oiseaux migrateurs interdit de dposer toute substance dangereuse, y compris les pesticides, dans des eaux ou sur des terres frquentes par des oiseaux migrateurs (Gouvernement du Canada, 1994a).
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Loi sur les engrais

Agence canadienne dinspection des aliments+

Loi sur les pches

Pches et Ocans Canada et Environnement Canada Environnement Canada

Loi sur la convention concernant les oiseaux migrateurs

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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Tableau 2.2 (suite) Lois fdrales qui rgissent les produits antiparasitaires
Loi fdrale sur les pesticides
Loi sur les espces en pril (LEP)

Organe administratif
Environnement Canada

Exigences lgislatives
La Loi sur les espces en pril (LEP) vise protger de la disparition les espces sauvages indignes du Canada; aider au rtablissement des espces en voie de disparition ou menaces; empcher que dautres espces deviennent en pril (Gouvernement du Canada, 2002b)u. La LEP interdit de tuer, de harceler, de capturer, de prendre, de collectionner, dacheter, de vendre ou de nuire une espce en pril. Elle interdit en outre de dtruire ou dendommager une rsidence dune espce protge. En ce qui concerne lapplication de pesticides, cette loi nest toutefois pas aussi explicite que la Endangered Species Act des tats-Unis, en vertu de laquelle aucun pesticide homologu par lEPA ne doit nuire aux espces en voie de disparition (Gouvernement des tats-Unis, 1973).

Loi sur lindemnisation du dommage caus par des pesticides

Sant Canada : Agence de rglementation de la lutte antiparasitaire

La Loi sur lindemnisation du dommage caus par des pesticides vise indemniser les producteurs dans lventualit de pertes rsultant de la prsence de rsidus de pesticides dpassant les LMR, condition que ces pesticides aient t utiliss conformment leur mode demploi (Gouvernement du Canada, 1985d).

Lgislation provinciale ou territoriale et rglementation municipale

Les provinces et les territoires (parfois en collaboration avec le gouvernement fdral) sont responsables de la formation et de lagrment des vendeurs et applicateurs de pesticides ainsi que de la dlivrance de permis pour certaines utilisations de pesticides. Comme on la mentionn plus haut, tout pesticide doit tre homologu par le gouvernement fdral pour pouvoir tre vendu ou utilis au Canada. Cependant, les provinces et les territoires peuvent adopter des lois rglementant la vente, lutilisation, lentreposage, le transport et llimination des pesticides homologus, condition que ces lois soient conformes et complmentaires aux conditions et limites fixes dans la LPAP. Une province ou un territoire peut donc imposer des restrictions supplmentaires ou interdire lutilisation sur son territoire dun pesticide homologu (voir Sant Canada, 2010a). De plus, l o les lois provinciales le prvoient, certaines municipalits ont le droit de rglementer lutilisation et lentreposage des pesticides (ARLA, 2010b). De fait, de nombreuses collectivits

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

publiques du Canada ont utilis leurs prrogatives cet gard, comme en tmoigne le grand nombre de rglements rgionaux visant restreindre la vente ou lutilisation de pesticides des fins esthtiques (voir lencadr 2.1)16. Encadr 2.1 TUDE DE CAS : Historique de linterdiction de pesticides cosmtiques au Canada
En juin 2001, la Cour suprme du Canada rendait son jugement propos de linterdiction de lutilisation de pesticides impose en 1991 par la municipalit dHudson, au Qubec. Elle maintenait le droit de la municipalit dinterdire lutilisation des fins esthtiques de pesticides rglements et homologus par le gouvernement fdral. Dans un jugement unanime, la Cour affirmait quune telle loi est le mieux applique par le palier de gouvernement le plus proche des citoyens concerns. Au nom de la Cour, la juge Claire lHeureux-Dub crivait : Il est raisonnable de conclure que le rglement de la Ville a pour objet de minimiser lutilisation de pesticides qui seraient nocifs afin de protger la sant de ses habitants. (Cour suprme du Canada, 2001), ce qui non seulement affirmait le droit des municipalits dinterdire lutilisation de pesticides, mais semblait galement souligner les proccupations croissantes de sant lies lutilisation des pesticides. Dautres collectivits locales adoptent de plus en plus une approche de prcaution17 dans linterdiction de lutilisation de pesticides. Depuis ce jugement de la Cour suprme, le mouvement dinterdiction lchelle locale de lutilisation des pesticides des fins esthtiques a pris une ampleur considrable. Halifax a t la premire grande ville canadienne mettre en place une telle interdiction, qui visait un abandon progressif de lutilisation de pesticides. La mesure est entre en vigueur le 1er avril 2002, mais a t tendue lutilisation de pesticides des fins esthtiques sur les pelouses le 1er avril 2003 (HRM, 2000). Plus de 60 municipalits et 3 provinces canadiennes ont adopt des lois et rglements restreignant lutilisation de pesticides des fins esthtiques. De fait, selon les donnes du recensement de 2006, 77 % des Canadiens sont touchs par une rglementation municipale ou provinciale concernant les pesticides (CHO, 2010).
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16 Le terme pesticide cosmtique est couramment employ dans lnonc de ces restrictions. Un pesticide est dit cosmtique lorsquil est utilis pour des raisons esthtiques sur des pelouses et dautres terrains non agricoles. 17 Cette approche est fonde sur le principe de prcaution, qui snonce comme suit : En cas de risque de dommages graves ou irrversibles, labsence de certitude scientifique absolue ne doit pas servir de prtexte pour remettre plus tard ladoption de mesures effectives visant prvenir la dgradation de lenvironnement. (ONU, 1992).

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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Encadr 2.1 (suite)


Face une mosaque de rglements municipaux parfois contradictoires, le gouvernement de lOntario a annonc en avril 2008 et a mis en vigueur en avril 2009 une interdiction provinciale de la vente et de lutilisation de pesticides des fins esthtiques en milieu urbain dans tout lOntario, supplantant ainsi tous les autres rglements municipaux en vigueur ce moment-l (Gouvernement de lOntario, 2008, 2009). LOntario est devenue la deuxime province canadienne interdire sur tout son territoire lutilisation de pesticides des fins esthtiques en milieu urbain, trois ans aprs le Qubec, o une telle interdiction est en vigueur depuis 2006.

Harmonisation de la rglementation sur les pesticides au Canada

Les diffrences entre rgions dans la rglementation des pesticides homologus par lARLA posent de nombreux dfis aux consommateurs et aux entreprises. Cela constitue un argument de poids en faveur de lharmonisation de la rglementation sur les pesticides au Canada. Le Comit fdral, provincial et territorial sur la lutte antiparasitaire et les pesticides (FPT-CLAP) a t form pour : renforcer les relations FPT en ce qui concerne les pesticides; promouvoir les changes dinformation; conseiller les gouvernements fdral, provinciaux et territoriaux en matire de pratiques durables de lutte contre les parasites; faciliter les changes dinformation et la mise en commun de comptences; favoriser lharmonisation des programmes et des politiques (FPT-CLAP, 2007)18. En juin 2007, le FPT-CLAP a propos un cadre commun pour remplacer les systmes fdral et provinciaux existants de classification des pesticides par un systme harmonis pancanadien (FPT-CLAP, 2007). Le cadre propos visait fournir aux propritaires fonciers partout au Canada une information et des instructions cohrentes sur lutilisation et lapplication scuritaires de pesticides potentiellement dangereux. Cependant, des diffrences importantes entre des lois et rglements provinciaux rcents qui limitent lutilisation et la vente de pesticides cosmtiques (voir lencadr 2.1) constituent un obstacle srieux la mise en uvre de ce cadre. Les gouvernements du Qubec (Gouvernement du Qubec, 2002), de lOntario (Gouvernement de lOntario, 2008, 2009) et du Nouveau-Brunswick (Gouvernement du Nouveau-Brunswick, 2009) ont adopt des lois rglementant lutilisation de pesticides des fins esthtiques. Une lgislation semblable est en cours dtude en Nouvelle-cosse et est envisage en Colombie-Britannique. Dautres provinces adopteront probablement des lois semblables (FPT-CLAP, 2007).
18 Le mandat du FPT-CLAP est dcrit la page http://www.hc-sc.gc.ca/cps-spc/pest/part/fpt/ reference-modalites-fra.php.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

2.2

c o lla b o rat i oN i Nt e rNat i oNal e eN matir e d e r g le m e Ntat i oN de s P e s t i c i d es

Les cadres de rglementation des pesticides visent assurer que les risques pour la sant humaine et lenvironnement lis leur utilisation sont acceptables, minimiss ou essentiellement limins. Dans chaque pays, un tel cadre est ncessaire pour soutenir les objectifs lgitimes des politiques publiques. Cependant, lapplication de diffrentes exigences nationales entrane une importante duplication defforts pour lindustrie comme pour les gouvernements. Cela cote cher et ncessite lutilisation dun grand nombre danimaux pour satisfaire aux exigences de chaque pays en matire de tests de toxicit. De plus, des exigences nationales diffrentes peuvent dans certains cas constituer des barrires non tarifaires et techniques au commerce (OCDE, 2007a). Par consquent, plusieurs organismes internationaux participent des initiatives afin de minimiser les obstacles au commerce international des produits chimiques, tout en assurant la protection de la sant humaine et de lenvironnement. Certains de ces organismes sont chargs dlaborer des politiques de rglementation, alors que dautres ont pour mission dclairer llaboration de politiques sans tre eux-mmes des organismes de rglementation. Les principaux organismes internationaux responsables de ces travaux et les programmes quils grent sont numrs dans le tableau 2.3 et prsents plus en dtail par la suite19.
Tableau 2.3 Principaux organismes internationaux qui ont des effets sur la rglementation des pesticides
Rle OCDE OMS et FAO Codex Alimentarius (OMS et FAO) EFSA ALENA Non rglementaire Non rglementaire Rglementaire Non rglementaire Rglementaire Porte Mondiale Mondiale Mondiale Europenne Nord-amricaine

19 Il est important de noter que chaque pays demeure souverain et peut accepter ou rejeter une demande dhomologation. Il ny a donc aucune obligation pour un pays darriver la mme conclusion quun autre en ce qui concerne la dcision finale daccepter ou de rejeter une demande dhomologation dun pesticide. Par exemple, la proportion de demandes approuves peut tre plus leve dans un pays o la pression des parasites est plus forte, ou encore une utilisation peut ne pas tre approuve dans un pays o la culture vise est inexistante, etc.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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2.2.1

LOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques

LOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques (OCDE)20 est la principale source internationale de lignes directrices utilises par les gouvernements, lindustrie et dautres laboratoires pour les tests de produits chimiques. En 1988, les pays membres de lOCDE ont endoss laccord dacceptation mutuelle des donnes (AMD) (OCDE, 1983). En vertu de cet accord, les pays membres sengagent accepter les donnes de tests produites dans dautres pays membres, condition que les tests soient mens conformment aux lignes directrices de lOCDE et aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) nonces dans lannexe laccord dAMD. Les BPL permettent un examinateur de savoir exactement comment un test a t effectu. Elles sont conues et appliques afin dassurer la constance, la fiabilit et la reproductibilit des rsultats. Laccord dAMD a eu des effets significatifs. Pour appuyer une demande dhomologation dun seul pesticide, il faut un grand nombre de tests, dont le cot total est en moyenne de 17 millions EUR (OCDE, 2010a). La production dun nouveau jeu de donnes pour chaque march entranerait des cots normes et constituerait une importante barrire au commerce. Selon un examen rcent des effets conomiques de cet accord, on estime plus de 160 millions EUR (environ 225 millions CAD21) par anne les conomies ralises par lindustrie des pesticides et des produits chimiques (OCDE, 2010a). Afin de minimiser la duplication des efforts dvaluation de donnes et damliorer lefficacit de lhomologation et du renouvellement de lhomologation des pesticides, lOCDE a mis sur pied son propre programme sur les pesticides en 1992. Ce programme a men la formation en 1994 du Sous-groupe sur les pesticides (SGP), constitu de reprsentants de gouvernements, de lindustrie et dautres parties prenantes. Le SGP a ralis les progrs suivants en vue de simplifier le processus dhomologation (OCDE, 2010b) : des examens en collaboration de pesticides, pour faciliter lchange sans dlai de rapports dvaluation; ce jour, les rapports dexamen de plus de 1300 ingrdients actifs ont t verss dans la base de donnes publique22;

20 Page daccueil en franais du site Web de lOCDE : http://www.oecd.org/home/0,3675, fr_2649_201185_1_1_1_1_1,00.html. 21 En supposant un taux de change denviron 1,39 CAD pour 1 EUR. 22 Base de donnes de lOCDE sur lexamen de pesticides et de biocides : http://www2.oecd.org/ pestdata/index.asp.

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la mise au point dun format standard de dossier que les fabricants de pesticides peuvent utiliser pour soumettre des donnes lappui de demandes dhomologation23; des rapports dexamen (monographies) harmoniss rdigs par un organisme de rglementation aprs examen des donnes soumises24. Le SGP a publi sa vision dune harmonisation globale du systme de rglementation des pesticides usage agricole pour lanne 2014 (OCDE, 2004c). Lobjectif vis est dutiliser les examens de donnes dun pays ou dune rgion (rdigs laide de monographies uniformises) pour appuyer des valuations indpendantes des risques et les dcisions de rglementation prises dans dautres rgions ou pays (OCDE, 2009i).
2.2.2 LOrganisation des Nations Unies

LOrganisation des Nations Unies (ONU)25 a t fonde en 1945 et compte 193 tats membres. Elle a entre autres pour objectifs la promotion du progrs social et des droits humains, ainsi que lamlioration du niveau de vie. LONU comporte de nombreuses organisations, dont lOrganisation mondiale de la sant (OMS) et lOrganisation des Nations Unies pour lalimentation et lagriculture (FAO). Grce de nombreuses initiatives (rsumes dans le tableau 2.4), lOMS et la FAO jouent toutes les deux un rle important dans la promotion des efforts internationaux de rduction des risques lis lutilisation des pesticides. Mentionnons notamment la Commission du Codex Alimentarius, prsente plus en dtail au paragraphe suivant.
La Commission du Codex Alimentarius des Nations Unies

Mme si lon peut raisonnablement supposer que tous les consommateurs ont le droit de sattendre ce que leur nourriture soit sre, de bonne qualit et propre la consommation, de nombreux pays nont pas la capacit institutionnelle dvaluer les denres alimentaires et dtablir des normes fondes sur la science. La Commission du Codex Alimentarius (CCA) a t mise sur pied conjointement par lOMS et la

23 Selon la Division de lEnvironnement, de la Sant et de la Scurit de lOCDE, le cot total de la constitution dun dossier de demande dhomologation dun pesticide est de 195 300 EUR (sans compter le cot des tests). Selon des estimations fournies par lindustrie, lutilisation du dossier de lOCDE permet dconomiser environ 68 % des cots de constitution dun dossier pour le mme pesticide dans un deuxime pays (OCDE, 2010a). 24 Dans un rcent rapport, lOCDE estime que lexamen dun dossier complet de demande dhomologation dun pesticide exige en tout 2,2 annes-personnes (OCDE, 2010a). 25 Page daccueil en franais de lONU : http://www.un.org/fr/.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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Tableau 2.4 Rsum des initiatives de lOMS et de la FAO en matire de rglementation des pesticides
Initiative
Promotion de stratgies intgres de lutte antiparasitaire

Description
La lutte antiparasitaire intgre (LAPI) fait appel diverses techniques pour lutter contre les parasites (EPA, 2011). Dans la plupart des domaines, les parasites ont des ennemis naturels, et la LAPI fait appel aux prdateurs naturels dun parasite pour protger les cultures. Lapproche de LAPI peut ne pas liminer lusage de pesticides, mais elle le maintient au minimum. Pour utiliser des pesticides, il faut prouver que les cots en valent la peine et quil ny a pas deffets nocifs sur la sant humaine et lenvironnement. Depuis 20 ans, plus de 50 pays ont introduit une forme ou une autre de lutte naturelle contre les parasites dans leur politique agricole intrieure.

Facilitation daccords internationaux sur les pesticides

La FAO a labor le Code international de conduite pour la distribution et lutilisation des pesticides (FAO, 1985). Ce code volontaire, rvis en 2002, aide garantir que les pesticides sont fabriqus, emballs, transports, manipuls, stocks et limins de faon constituer le risque le plus bas possible pour la sant humaine et lenvironnement (FAO, 2005). Il dcrit galement les responsabilits respectives des gouvernements, de lindustrie et des organisations internationales dans la rglementation des pesticides lchelle mondiale. Elle encourage aussi la mise en uvre dune lutte antiparasitaire intgre, tant par les corps publics que les organismes privs, visant attnuer les effets des pesticides sur la sant humaine et lenvironnement (FAO, 2005). La FAO a galement contribu la ngociation de la Convention de Rotterdam, qui garantit que le commerce des pesticides extrmement dangereux fasse lobjet dune surveillance troite et de svres restrictions.

Facilitation de la normalisation internationale en matire daliments Promotion de lharmonisation internationale des normes de rglementation

La Commission du Codex Alimentarius a t mise sur pied pour protger la sant des consommateurs, promouvoir des pratiques loyales dans le commerce des aliments et coordonner les travaux de normalisation ayant trait aux aliments entrepris par des gouvernements et des ONG. La Commission bnficie des conseils de nombreux organes subsidiaires et comits indpendants pour llaboration de ses normes et recommandations. LOMS agit comme organisme de rgie du Programme international sur la scurit des substances chimiques (PISSC), initiative conjointe de lOMS, de lOrganisation internationale du travail (OIT) et du Programme des Nations Unies pour lenvironnement (PNUE). Le projet dharmonisation du PISSC (projet dharmonisation des mthodes dvaluation des risques lis lexposition des produits chimiques) vise laborer des principes de base dvaluation des risques qui soient accepts internationalement et fournir des conseils pour leur application dans des cas prcis (OMS, 2011). Les principaux objectifs du PISSC sont dtablir une base scientifique de lvaluation des risques pour la sant humaine et lenvironnement, ainsi que de fournir une assistance technique aux pays, afin que ceux-ci amliorent leur capacit interne a bien grer les produits chimiques. Le document de lOMS intitul Human Health Risk Assessment Toolkit: Chemical Hazards (OMS, 2010), labor dans le cadre du projet dharmonisation du PISSC, se veut un guide de lacquisition et de lutilisation dinformation pour lvaluation et la caractrisation des dangers dorigine chimique et des risques pour la sant des populations humaines lchelle locale ou nationale. Ce document a t rdig sous lgide du Programme interorganisations pour la gestion rationnelle des produits chimiques (IOMC), initiative conjointe dun certain nombre dorganismes internationaux qui vise promouvoir la collaboration et la coordination en matire de scurit des produits chimiquesu. Ce document de lOMS contient des instructions sur la manire de mener des valuations des risques, dcrit linformation ncessaire et comprend, lintention des dcideurs en sant publique, une longue liste de ressources internationales en matire dvaluation des risques. Dautres activits lies aux dangers des produits chimiques, par exemple la gestion et la communication des risques ainsi que lvaluation des risques environnementaux, dbordent le cadre de ce document.

Page daccueil du PISSC (en anglais) : http://www.who.int/ipcs/about_ipcs/en/index.html Version internationale en franais : http://www.cdc.gov/niosh/ipcs/french.html Les organismes participants de lIOMC sont la FAO, lOIT, le PNUE (Programme des Nations Unies pour lenvironnement), lONUDI (Organisation des Nations Unies pour le dveloppement industriel), lUNITAR (Institut des Nations Unies pour la formation et la recherche), lOMS et lOCDE. La Banque mondiale et le PNUD (Programme des Nations Unies pour le dveloppement) y participent titre dobservateurs.

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FAO en 1961, pour constituer un centre de rfrence international unique en son genre pour les questions relatives aux normes alimentaires (Secrtariat du Codex, 2006). La CCA produit le Codex Alimentarius, recueil de normes, codes dusages, directives et autres recommandations relatifs aux denres alimentaires et fonds sur la science. Le Codex Alimentarius fixe les limites maximales de rsidus (LMR) pour les pesticides dans les aliments. Les normes, lignes directrices et autres recommandations mises de lavant par la CCA sont labores par ses organismes affilis, qui bnficient du soutien de groupes consultatifs dexperts tels que la Runion conjointe de la FAO et de lOMS sur les rsidus de pesticides (JMPR) et le Comit mixte FAO/OMS dexperts des additifs alimentaires (JECFA).
La Runion conjointe de la FAO et de lOMS sur les rsidus de pesticides

Administre conjointement par la FAO et lOMS, la JMPR26 se compose du Groupe dexperts FAO sur les rsidus de pesticides dans les produits alimentaires et dans lenvironnement, et du Groupe dexperts OMS dvaluation toxicologique de base des rsidus de pesticides. La JMPR est un groupe indpendant et international dexperts scientifiques qui, depuis 1963, est charg dexaminer les donnes relatives aux pesticides27, afin de dterminer si les valeurs de rsidus des pesticides reprsentent rellement un apport dittique sr pour les diverses populations du monde. Les valuations de la JMPR servent confirmer linnocuit des LRM proposes (cest--dire les quantits de rsidus de pesticides qui sont tolres dans les denres alimentaires destines au commerce international). La JMPR agit donc comme organe consultatif scientifique de la CCA. En matire de pesticides, la CCA reoit les avis du Comit du Codex sur les rsidus de pesticides (CCRP)28. Pour de nombreux pays en voie de dveloppement, cela constitue la principale garantie dune utilisation sre des pesticides en agriculture. La JMPR est le seul organisme international qui assure cette fonction cruciale, et son travail est reconnu comme norme par lOrganisation mondiale du commerce.
26 Page daccueil de la JMPR : http://www.codexalimentarius.net/web/jmpr.jsp. 27 Cela comprend un examen de toutes les donnes sur la toxicologie, le mtabolisme, lvolution dans lenvironnement, les modalits dutilisation, les rsidus, ainsi que les donnes analytiques sur les pesticides. 28 Le Comit du Codex sur les rsidus de pesticides dtermine quelles substances doivent faire lobjet dune valuation prioritaire. La liste de ces substances est ensuite transmise la JMPR, qui fait des recommandations sur les LRM et les mthodes dchantillonnage.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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Le Comit mixte FAO/OMS dexperts des additifs alimentaires

Le JECFA29 est un comit scientifique international dexperts qui a t mis sur pied en 1956 et qui est galement administr conjointement par lOMS et la FAO. Le JECFA value linnocuit des additifs alimentaires, y compris les contaminants, les substances toxiques naturellement prsentes et les rsidus de mdicaments vtrinaires dans les aliments.
2.2.3 LAutorit europenne de scurit des aliments

LAutorit europenne de scurit des aliments (EFSA)30 a t mise sur pied en 2002 pour donner des avis scientifiques indpendants sur des questions concernant les denres alimentaires et les aliments pour animaux (EFSA, 2009b; EU, 2002). Les travaux de lEFSA, qui comprennent la collecte et lanalyse de donnes ainsi que lidentification des risques mergents, se rpartissent en deux domaines principaux : lvaluation des risques et la communication des risques. Les tudes et opinions de lEFSA servent clairer les mesures lgislatives et rglementaires de la Commission europenne, du Parlement europen et du Conseil europen.
2.2.4 Le Groupe de travail technique de lAccord de libre-change nord-amricain sur les pesticides

Le Groupe de travail technique de lAccord de libre-change nord-amricain (ALENA) sur les pesticides (ALENA-GTTP) a t form en 1996 pour harmoniser les systmes de rglementation du Canada, des tats-Unis et du Mexique en matire de pesticides (ALENA-GTTP, 2009a). LALENA-GTTP a trois objectifs stratgiques principaux en ce qui concerne la rglementation des pesticides et lvaluation des risques : offrir aux utilisateurs de pesticides un accs gal aux outils de lutte contre les parasites et leur offrir lorsque cest possible un accs des produits de remplacement qui prsentent moins de risques; maximiser le recours aux programmes de rvaluation de chaque pays et passer en revue les anciens pesticides, afin de faciliter le retrait des produits non srs du march; fournir un ensemble harmonis de rglements au Canada, aux tats-Unis et au Mexique, afin de diminuer les cots encourus par les gouvernements et lindustrie pour la rglementation et lexamen des mmes donnes.

29 Page daccueil du JECFA : http://www.codexalimentarius.net/web/jecfa.jsp. 30 Page daccueil en franais de lEFSA : http://www.efsa.europa.eu/fr/.

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Lors dune rcente runion, lALENA-GTTP a obtenu du Conseil excutif lapprobation dlaborer un nouveau projet sur la toxicologie du XXIe sicle. Ce projet vise complter et remplacer les mthodes traditionnelles de test de toxicit et dvaluation des risques sur des animaux, ou en diminuer lutilisation, grce une combinaison doutils et dapproches (ALENA-GTTP, 2009b).
2.2.5 Le rle du Canada dans la collaboration internationale en matire de rglementation des pesticides

Le Canada participe activement aux initiatives de collaboration internationale dcrites aux paragraphes prcdents. Cela permet de rduire la duplication defforts en ce qui concerne la collecte de donnes, tout en facilitant et en acclrant lexamen de nouveaux produits qui prsentent moins de risques (ARLA, 2009b). Au 31 mars 2009, 35 ingrdients actifs avaient t homologus en collaboration avec des organismes de rglementation trangers (dont cinq examens conjoints en coordination avec des organismes des tats-Unis, du Mexique ou dautres pays) (ARLA, 2009b). En raison de leurs comptences, des membres de lARLA sont invits se joindre au Sous-groupe sur les pesticides de lOCDE, la JMPR et au JECFA. Ils le font normalement titre personnel, et non en tant que reprsentants de lARLA. Dans de tels rles, des Canadiens peuvent contribuer des discussions sur la coordination des politiques nationales et internationales dvaluation des risques lis aux pesticides.
2.3 va luati o N e t ge s t i oN de s ri s qu es lis a ux P e s ti c i de s

La rglementation des pesticides repose sur une valuation et une gestion des risques. Lvaluation des risques vise rpondre la question suivante : Quels sont les risques quune exposition31 un danger particulier (p. ex. un pesticide) entrane des consquences fcheuses? La gestion des risques cherche ensuite attnuer ces risques et valuer les rpercussions de mesures de rglementation sur ces risques (NRC, 1983).

31 Dans ce contexte, lexposition comporte la dose laquelle la personne est expose.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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Danger

Risque
Vulnrabilit Probabilit Exposition

(Conseil des acadmies canadiennes)

Figure 2.2 Le risque est fonction du danger, de lexposition et de la vulnrabilit.

Le risque est une fonction la fois de la toxicit inhrente du produit chimique tudi (c.--d. le danger quil reprsente) et de la probabilit dune exposition suffisante pour dclencher un effet nocif sur la sant dun individu vulnrable (voir la figure 2.2). Par consquent, le danger est une proprit intrinsque du produit chimique, la vulnrabilit est inhrente lorganisme affect, et lexposition est un rsultat du milieu dans lequel le produit chimique est libr (Sant Canada, 2002). Le processus dvaluation des risques a dabord t codifi en 1983 par la publication du Livre Rouge 32 (NRC, 1983). Les principes et les procds qui y sont dcrits ont depuis t intgrs dans les pratiques dvaluation des risques en cours dans de nombreuses rgions du monde. Ils dfinissent encore aujourdhui la structure fondamentale de lvaluation des risques lis aux pesticides (voir lencadr 2.2).

32 Il sagit de lappellation commune du livre intitul Risk Assessment in the Federal Government : Managing the Process.

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Lvaluation des dangers, de la relation dose-effet et de lexposition constituent les analyses techniques dtailles, et la caractrisation de ces facteurs sert choisir les donnes pertinentes sur lesquelles reposent les conclusions. Le cadre de 1983 a t mis jour en 1994 dans un rapport qui insistait sur le besoin de dcrire de manire transparente les bases scientifiques et politiques de lvaluation des risques et de caractriser les points forts, les limites, lincertitude et la variabilit des estimations des risques pour la sant (NRC, 1994). Le rapport de 1994 Encadr 2.2 Principes centraux du cadre prsent dans le Livre Rouge
Le cadre traditionnel dvaluation des risques prsent dans le Livre Rouge original, comprend quatre tapes distinctes : 1. Dtermination des dangers : Consiste dterminer si lexposition un produit chimique donn pourrait avoir des effets nocifs sur la sant des tres humains. Cette information est fonde sur des donnes obtenues partir de tests in vivo des effets du produit (gnralement chez des rongeurs)33. 2. valuation de la relation dose-effet : Consiste tablir la relation entre les effets nocifs et la dose du produit chimique. Cette valuation tient compte de la frquence dexposition et de facteurs tels que le sexe et lge. Elle fait appel lextrapolation partir de donnes de tests de toxicit in vivo sur des animaux. 3. valuation de lexposition : Consiste faire des mesures ou des estimations de la frquence ou de la dure de lexposition dtres humains au produit chimique. Cette valuation tient compte des voies, des types (professionnel ou domestique) et de la frquence dexposition. 4. Caractrisation des risques : Consiste faire une estimation des risques deffets nocifs sur la sant dans les conditions tablies ltape prcdente. Cette caractrisation utilise les donnes de lvaluation de la relation dose-effet et de lvaluation de lexposition.
suite la page suivante

33 Le danger est galement considr dans un contexte environnemental, o lvaluation des risques fait appel des donnes in vivo sur un plus grand nombre despces.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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Encadr 2.2 (suite)

Tests de toxicit

valuation des risques

Gestion des risques

Tests de toxicit fonds sur un point limite apical

Dtermination des dangers

Stratgie dextrapolation De lanimal ltre humain Dune forte dose une faible dose

valuation de la relation dose-effet

Caractrisation des risques

laboration et valuation doptions rglementaires

Caractrisation des expositions estimatives et de la population

valuation de lexposition

Dcision dhomologation

Refus

Approbation

(Reproduit, traduit et adapt de Risk Assessment in the Federal Government: Managing the Process, 1983, avec lautorisation de lAcadmie nationale des sciences des tats-Unis, gracieuset des Presses des acadmies nationales, Washington, D.C.)

Cadre dvaluation des risques du Conseil national de recherches des tats-Unis

recommandait en outre que le processus dvaluation des risques soit itratif, la dtermination des besoins dinformation cl permettant damliorer lvaluation des risques comme intrant de la prise de dcisions (NRC, 1994). Le cadre dvaluation des risques de 1983 faisait une nette sparation entre lvaluation et la gestion des risques. Cela a chang dans une version ultrieure produite en 2009, o lon suggre quun dialogue entre valuateurs et gestionnaires

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des risques, men tt dans le processus de planification, accrotrait lutilit dune valuation des risques. De plus, linclusion dautres intervenants dans ce dialogue assurerait une meilleure adquation entre, dune part, les analyses techniques effectues pour valuer les risques et, dautre part, les options de gestion des risques et les questions souleves (NRC, 2009).
2.3.1 valuation des risques lis aux pesticides au Canada

Pour quun pesticide soit homologu en vue de son utilisation au Canada, lARLA doit tre convaincue quil existe une certitude raisonnable quaucun dommage la sant humaine, aux gnrations futures ou lenvironnement ne rsultera de lexposition au produit ou de lutilisation de celui-ci, compte tenu des conditions dhomologation proposes ou fixes et que le produit est efficace (ARLA, 2000, 2009b). La figure 2.3 illustre le cadre de dcision utilis par lARLA. Ce cadre englobe les principes du Livre Rouge (voir lencadr 2.2) dans un cadre plus tendu de prise de dcision (ARLA, 2000). Ce cadre est en accord avec les pratiques exemplaires internationales (PISSC, 1999, 2009b) et comprend quatre tapes de dcision, dont les principes centraux de lvaluation des risques prsents plus haut font partie intgrante mais ne constituent pas la totalit du cadre : Dtermination du problme et de son contexte valuation des risques et de la valeur des produits Gestion des risques Surveillance et valuation des rsultats Les individus peuvent tre exposs au cours de leur vie diffrents pesticides (exposition cumulative), et ce par diverses voies dexposition (exposition totale). Cela doit galement tre pris en considration dans lvaluation des risques (voir lencadr 2.3)34. LARLA mne des valuations des risques partir dun ensemble prescrit de donnes produites laide dune suite de tests, surtout in vivo, effectus pour compiler un ensemble complet de donnes de toxicit. Ces tests font lobjet de la prochaine section.

34 Pour plus de dtails ce sujet, voir ARLA, 2003.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

31

tapes de la dcision

lments

Dtermination du problme et de son contexte

Lancement du processus d'valuation et de gestion des risques


Demande d'homologation Rvaluation Rsultats des nouvelles activits de surveillance

Risques pour la sant

Risques pour l'environnement

Valeur

valuation des risques et de la valeur des produits

Dtermination des dangers des produits valuation dose-effet valuation de lexposition Caractrisation des risques

Efficacit Rentabilit/ comptitivit Prennit

Dtermination et analyse des options Gestion des risques Slection d'une stratgie de gestion des risques Mise en uvre de la stratgie

Surveillance et valuation des rsultats

Application de la rglementation et vrification de la conformit

Enqutes ordinaires et spciales

Tenue jour d'une base de donnes pertinentes

(Reproduit avec lautorisation de Sant Canada)*

Figure 2.3 Cadre dcisionnel de lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire au Canada


*Document de principes SPN2000-01, Document Technique Cadre dcisionnel pour lvaluation et la gestion des risques lARLA, Sant Canada, 2000. Reproduit avec lautorisation du ministre de la Sant, 2011.

32

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Encadr 2.3 Les valuations des risques lis aux pesticides sont fondes sur des scnarios
Les valuations des risques lis un pesticide font intervenir de multiples facteurs : lutilisation prvue, les voies potentielles dexposition et les groupes de personnes qui y seront probablement exposes. En particulier, les scnarios dexposition professionnelle et domestique exigent des renseignements spcifiques et des mthodes destimation des risques pour diverses voies, frquences et dures dexposition. Plusieurs valuations des risques sont menes pour les divers scnarios dexposition, en fonction de la finalit et des modalits dutilisation du produit35. Dans les applications rsidentielles comme dans toutes les autres applications, on peut devoir considrer de multiples voies dexposition. Celles-ci peuvent comprendre labsorption de rsidus travers la peau, linhalation et lingestion orale fortuite, par exemple en portant la main la bouche (notamment chez les enfants). Les effets toxiques peuvent varier selon la voie dexposition, et il peut y avoir des effets propres au point de pntration ou de contact. Des tudes fondes sur lexposition cutane ou linhalation sont rarement disponibles, de sorte que des extrapolations dune voie une autre peuvent tre ncessaires. Tout comme pour les scnarios dexposition domestique, lvaluation des risques professionnels exige aussi de prendre en considration diverses voies et diffrents moments dexposition. Ceux-ci sont dtermins par la nature et les modalits du travail. Les principales voies dexposition sont linhalation et la voie cutane, et la dure dexposition peut tre brve ou long terme. Lampleur de lexposition professionnelle dpend dun certain nombre de facteurs, dont le dbit dapplication, la mthode et la frquence dapplication, la formule du produit, la quantit de pesticide manipule, les oprations de mlange et de chargement, le type dquipement dapplication et le moment du retour dans les zones traites. Tous ces facteurs doivent tre pris en considration dans le processus dvaluation des risques. Dans le cas des pesticides usage agricole, une valuation des risques dittiques est mene pour tenir compte des expositions qui pourraient rsulter de lingestion daliments contenant des rsidus de pesticides, et de la consommation deau dorigine superficielle ou souterraine dans laquelle des rsidus de pesticides auraient pu tre transports. Lvaluation des risques sert dterminer une limite maximale de rsidu (LMR), conformment aux exigences de la Loi sur les aliments et drogues (Gouvernement du Canada, 1985c). La LMR, exprime en parties par million, est la quantit maximale de rsidus de pesticides autorise par la loi dans ou sur une denre alimentaire (voir le tableau 2.2).
35 La page http://www.ppp.purdue.edu/Pubs/PPP-52.pdf rsume le processus dvaluation des risques pour la sant humaine dans le cas des pesticides.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

33

2 .4

le s y s t m e ac t u e l de t e sts de tox ic it

La toxicologie moderne comporte quatre domaines thmatiques : les toxicologies descriptive, mcanistique, prdictive et rglementaire (voir lencadr 2.4). Chacun de ces domaines thmatiques fait intervenir des donnes et des comptences dune grande varit de disciplines scientifiques. Ensemble, ces domaines forment le fondement de llaboration de lvaluation rglementaire des risques. Encadr 2.4 Domaines thmatiques de la toxicologie
La toxicologie descriptive consiste principalement en llaboration et lexcution de tests de toxicit qui produisent des donnes servant aux valuations dinnocuit et aux processus dcisionnels en matire de rglementation. La toxicologie mcanistique vise la comprhension des mcanismes par lesquels divers agents exercent leurs effets sur les systmes biologiques. La toxicologie prdictive cherche utiliser linformation disponible sur des substances toxiques connues pour en dduire le profil toxicologique de produits chimiques apparents et prdire dventuelles pathogenses. La toxicologie rglementaire combine linformation et les donnes issues de la toxicologie descriptive et de la toxicologie mcanistique ainsi que linformation sur lexposition, afin de dterminer si un produit chimique prsente un risque inacceptable.

Les tests de toxicit visent la dtection des effets nocifs potentiels dune exposition un produit chimique donn sur des systmes biologiques. Les donnes rsultant de ces tests servent aux tapes de dtermination des dangers et dvaluation de la relation dose-effet du processus dvaluation des risques prsent la section 2.3. Elles permettent de caractriser les types de dangers selon les fonctions biologiques qui peuvent tre perturbes par lingrdient actif (p. ex. gnotoxicit, neurotoxicit, toxicit pour le dveloppement et toxicit pour la reproduction). Ces donnes permettent galement de caractriser les conditions dexposition (par voie et par dure) dans lesquelles ces dangers peuvent survenir (voir lencadr 2.3). Les tudes in vivo ont jou un rle crucial dans lvolution scientifique de la toxicologie. La production de donnes toxicologiques dans des modles animaux demeure encore aujourdhui lune des pierres angulaires de la toxicologie exprimentale. Lutilisation danimaux en toxicologie rglementaire remonte

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

plusieurs vnements cls du dbut et du milieu du XXe sicle. Des tests ont t mis au point pour dmontrer linnocuit et lefficacit de produits, souvent en rponse une question importante ou un problme majeur de scurit. Fonds sur des rsultats observables, ces tests sont devenus au cours des annes partie intgrante des rgimes de rglementation qui en dpendent.
Tests de toxicit in vivo des fins dvaluation des risques

LARLA est charge de dterminer quels tests sont obligatoires, obligatoires sous certaines conditions, ou encore facultatifs (voir les dtails lappendice B) pour lhomologation dun pesticide au Canada36. Les exigences en matire de donnes sont en grande partie harmonises avec celles des tats-Unis (EPA) et dautres pays de lOCDE (ARLA, 2005)37, 38. Les tests de toxicit se rpartissent en plusieurs grandes catgories, selon la dure et les objectifs des tests (ARLA, 2002, 2005) (voir le tableau 2.5). Dans cette approche, les tests de toxicit aigu sont souvent effectus en premier et servent dterminer les doses et les dures dexposition pour les autres tests. Les donnes de toxicit servent tablir une dose sans effet nocif observ (DSENO). Cest en gnral la dose la plus leve qui ne cause pas deffets nocifs39 statistiquement significatifs par rapport aux sujets tmoins. La dose la plus faible qui entrane des effets nocifs statistiquement significatifs (par rapport aux tmoins) sappelle la dose minimale avec effet nocif observ (DMENO). On peut aussi dduire une dose-talon, cest--dire une dose qui (daprs un modle mathmatique ajust) devrait produire un degr prdfini de modification par rapport un tmoin dans une raction une exposition (EFSA, 2009; Crump, 1984; EPA, 2002b). Une dose-talon constitue gnralement un point de dpart pour lvaluation des risques potentiels prsents par les divers scnarios dexposition.

36 Noter que lARLA peut modifier ces exigences au cas par cas, afin dobtenir les donnes effectivement ncessaires pour bien connatre les caractristiques ou les effets des produits spcifiques en cours dexamen (ARLA, 2005). 37 LARLA a adopt les lignes directrices internationalement reconnues publies par lEPA (EPA, 2010j) et lOCDE (OCDE, 2009c). 38 On trouvera la liste des 34 pays membres de lOCDE dans le site Web de lOCDE, ladresse http://www.oecd.org/pages/0,3417,fr_36734052_36761800_38071122_1_1_1_1,00.html. 39 Un effet nocif est dfini comme un ensemble de modifications touchant la morphologie, la physiologie, la croissance, le dveloppement, la reproduction ou la longvit dun organisme, dun systme ou dune (sous-)population, et qui entrane une altration de la capacit fonctionnelle, une altration de la capacit compenser un stress supplmentaire ou une augmentation de la vulnrabilit dautres influences (PISSC, 2004).

Tableau 2.5 Rsum des neuf catgories de tests de toxicit et des types de donnes quelles produisent
Types de donnes fournis
Information sur les dangers probables pour la sant suite une exposition unique ou court terme la substance, y compris les anomalies comportementales et cliniques, les lsions macroscopiques, les changements de poids et les effets sur la mortalit Rversibilit des anomalies observes Degrs relatifs de toxicit aigu selon les voies dexposition Potentiel dirritation des yeux et de la peau ainsi que de sensibilisation cutane Doses appropries pour les tudes de toxicit subsquentes Potentiel toxique rsultant dune exposition quotidienne rpte Toxicit cumulative ou retarde Variations de sensibilit dune espce lautre Vulnrabilit des organes ou systmes Donnes servant choisir la dose pour des tudes long terme de toxicit chronique et de cancrognicit Toxicit systmique chronique Potentiel cancrogne Relations dose-effet et rversibilit ou persistance des effets nocifs Toxicit cumulative Variations de sensibilit dune espce lautre

Catgorie

Description

tudes de toxicit aigu

Sont souvent les premires tudes effectues pour valuer les effets nocifs dune exposition court terme ou une dose unique dun compos, par diverses voies (cutane, orale ou autre). Peuvent servir de base une caractrisation des dangers ou ltiquetage des pesticides, ou la dsignation de ceux qui ne peuvent tre appliqus que par des prposs certifis. Donnent une mesure de la ltalit potentielle. Ne dfinissent pas de manire satisfaisante les effets aigus non mortels.

tudes court terme

valuent les effets nocifs dune exposition rpte sur une dure allant jusqu 10 % de la longvit du modle animal. Sont aussi appeles tudes de toxicit subchronique.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

tudes long terme

Sont aussi appeles tudes de toxicit chronique. valuent les effets nocifs cumulatifs dune exposition rpte tout au long de la vie, la toxicit systmique, le potentiel cancrogne et les caractristiques de la relation dose-effet. Sont gnralement menes sur au moins 90 % de la dure de vie prvue des animaux de laboratoire dans le cas de rongeurs (beaucoup moins dans le cas de chiens). Mme si la toxicit chronique et la cancrognicit sont values au cours dune mme tude, ces valuations visent deux objectifs diffrents et sont indpendantes.

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Tableau 2.5 (suite) Rsum des neuf catgories de tests de toxicit et des types de donnes quelles produisent
Types de donnes fournis
Potentiel de modification de la capacit et de la fonction de reproduction Potentiel deffets indsirables sur la survie, la viabilit, le dveloppement et le comportement Effets pouvant tre lis la modification des taux dhormones Vulnrabilit et sensibilit chez les descendants

Catgorie

Description

tudes de reproduction

valuent dans quelle mesure un produit chimique peut affecter la capacit de reproduction chez les mles et les femelles, notamment la fonction gonadique, le comportement daccouplement, le dveloppement du conceptus et la mise bas. On observe galement les descendants des animaux de laboratoire, afin de connatre les effets sur leur survie, leur viabilit, leur dveloppement et leur comportement. Priodes critiques de vulnrabilit et points limites dans le dveloppement dembryons ou de ftus Effets maternels

tudes de toxicit pour le dveloppement

valuent dans quelle mesure un produit chimique peut causer des modifications structurales, un retard de croissance, des dficits fonctionnels et la mort dembryons ou de ftus en dveloppement. Sont aussi appeles tudes de tratognicit (pouvoir de provoquer des malformations).

tudes de gnotoxicit

valuent dans quelle mesure un produit chimique peut causer des dommages lADN ainsi que des modifications chromosomiques. Servent dduire les dommages potentiels chez les Mammifres. Font appel une combinaison de tests in vitro et in vivo.

Potentiel de mutations gntiques, de modifications chromosomiques et de diminution de la capacit des mcanismes de rparation de lADN

tudes toxicocintiques

Donnent de linformation sur labsorption, la distribution, le mtabolisme et lexcrtion (ADME) du produit chimique en question. Ces donnes servent galement clairer les dcisions dextrapolation ltre humain dans lvaluation subsquente des risques.

Absorption, distribution, mtabolisme et excrtion (ADME) Dtermination des effets toxiques (ou de leur absence) Absorption par diffrentes voies dexposition Donnes servant choisir la dose et les voies dadministration pour des tudes long terme
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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Tableau 2.5 (suite) Rsum des neuf catgories de tests de toxicit et des types de donnes quelles produisent
Types de donnes fournis
Potentiel de modification de la structure ou du fonctionnement des systmes nerveux central et priphrique Sensibilit ou vulnrabilit du systme nerveux en dveloppement Effets de doses aigus et de doses rptes

Catgorie

Description

tudes de neurotoxicit

Dterminent dans quelle mesure lexposition un produit chimique peut produire des modifications indsirables lintgrit structurale ou fonctionnelle du systme nerveux arriv maturit ou en cours de dveloppement. Lvaluation est fonde sur les lments suivants : comportement, neurophysiologie, neurochimie et neuropathologie.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

tudes dimmunotoxicit

valuent dans quelle mesure un produit chimique peut avoir des effets indsirables sur la structure ou le fonctionnement du systme immunitaire, ou sur dautres appareils et systmes par suite dun dysfonctionnement du systme immunitaire. Les donnes sont souvent incorpores dans les protocoles standard des tests de toxicit pour les tudes dexposition court, moyen et long termes.

Potentiel de diminution de la raction du systme immunitaire ou potentiel dopposition son action

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La dose-talon sert ensuite calculer un certain nombre de normes de sant et de rglementation, dont une limite maximale de rsidu (LMR), une dose journalire acceptable (DJA), une dose aigu de rfrence (DARf) et une DJA chronique ou dose de rfrence (DRf)40. Un risque est considr comme tolrable si lexposition maximale pendant une journe et lexposition maximale pendant toute la vie sont respectivement infrieures la DARf et la DJA chronique (ARLA, 2008d). Dans le cas des risques non alimentaires (p. ex. exposition professionnelle ou domestique), de mme que pour lensemble des risques lis toutes les sources dexposition, le rapport de la DSENO sur lexposition estimative est calcul de manire laisser une marge dexposition (ME) (ARLA, 2008d).
2.5 c r i ti q ue du s y s t m e ac t u e l de tests de tox ic it

Le systme actuel de rglementation repose en grande partie sur des donnes tires de lobservation de points limites apicaux au cours dtudes sur des animaux. Lensemble des protocoles normaliss de test de pesticides avant leur mise en march vise minimiser les variations et fournir un jeu de donnes solide et complet sur lequel les dcisions en matire de rglementation peuvent tre fondes. Mme si ces tests rpondent depuis plusieurs dcennies aux besoins en matire dvaluation des risques, un grand nombre dentre eux nont pas sensiblement chang depuis leur introduction il y a plus de 30 ans. Avec lvolution de la science au cours des dernires dcennies, nos connaissances en physiologie ont normment progress. Par contre, ces progrs ne se sont pas traduits par des modifications de la batterie de tests de toxicit exigs pour prendre des dcisions en matire de rglementation (voir Seidle et Stephens, 2009). Une grande partie de ces tests de toxicit normaliss datent davant les disciplines en -omique telles que la gnomique et la protomique, et ne sont pas conus pour produire

40 Ladjectif aigu qualifie une dose laquelle une personne pourrait tre expose pendant une journe sans effet nocif prvisible sur sa sant. Lquivalent pour lEPA est dsign par le signe aPAD (Acute Population Adjusted Dose). Ladjectif chronique qualifie une dose laquelle une personne pourrait tre expose pendant toute sa vie sans effet nocif prvisible sur sa sant. Lquivalent pour lEPA est dsign par le signe cPAD (Chronic Population Adjusted Dose).

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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(ou intgrer) des donnes relatives aux mcanismes molculaires et aux voies de signalisation41. Les faiblesses du systme actuel de rglementation et des stratgies de test correspondantes font lobjet dune critique objective dans les paragraphes qui suivent42.
2.5.1 Prdictivit et pertinence pour ltre humain

Le choix dun modle animal commode tudier tout en tant prdictif de la raction humaine constitue un dfi inhrent tout rgime de tests in vivo. Au dbut de ces tests, les espces tudies taient souvent choisies pour des raisons de commodit et parce quelles nous taient familires. Cependant, avec lvolution des connaissances sur les voies mtaboliques communes plusieurs espces, il faut choisir des modles en fonction de leur pertinence physiologique. Idalement, les tests sur des animaux devraient tre effectus sur des espces qui reproduisent le plus fidlement les proprits pharmacodynamiques de ltre humain. En ralit toutefois, linformation ncessaire pour faire ce choix est rarement disponible. Au cours des annes, on sest proccup de plus en plus du fait que certaines ractions observes chez des animaux de laboratoire peuvent ne pas prdire ce qui se passerait chez ltre humain, et que dautres effets risquent de ne pas tre dtects (Olson et al., 2000). En effet, linformation tire de la batterie actuelle de tests de toxicit est dune nature trs spcifique, ce qui rend difficile lextrapolation des conclusions dautres espces, dautres stades de la vie ou dautres populations. Il a donc fallu laborer des facteurs dajustement, fonds sur des politiques, afin de tenir compte des incertitudes lies lextrapolation ltre humain des rsultats de tests sur des animaux (voir lencadr 2.5). Le recours de tels facteurs, mme sil est essentiel au succs du systme actuel pour protger la sant humaine, constitue une reconnaissance tacite que lapproche

41 Il est important de noter que, selon le comit, les dcisions devraient tre fondes sur les meilleures connaissances scientifiques disponibles. Lanciennet dun test ou la nature du modle sous-jacent ne posent pas de problme en soi. 42 Il est noter que, dans sa rflexion sur les mthodes futures de tests de toxicit et dvaluation des risques lis aux pesticides, le comit a mis laccent sur les meilleures mthodes scientifiques actuelles et nouvelles qui soient disponibles. Mme si une diminution de lutilisation danimaux de laboratoire pour les tests de toxicit ntait pas en soi un objectif, il se peut que lutilisation danimaux diminue sensiblement dans lavenir, autant cause de la tendance au recours accru des mthodes de test in vitro et in silicio, que du fait de lutilisation plus efficace des animaux dans une approche de tests plusieurs tapes. Dune manire gnrale, des tests de remplacement (sans animaux) pourront se traduire par une utilisation plus cible et efficace des ressources finies de test de toxicit disponibles pour tudier lunivers des produits chimiques auxquels les tres humains sont potentiellement exposs.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

actuelle des tests na pas la prcision voulue pour une valuation toxicologique. Cest cette prcision supplmentaire que les IATA pourraient tre en mesure de fournir, grce des approches intgres fondes sur des mcanismes daction.

Encadr 2.5 Variations au sein dune espce et extrapolation entre espces


Les organismes de rglementation utilisent presque toujours des facteurs dincertitude pour tenir compte des incertitudes inhrentes aux donnes scientifiques qui servent prendre des dcisions fondes sur les risques43. Ces facteurs dincertitude incluent les facteurs lis lextrapolation interspcifique (dun animal ltre humain), la variation intraspcifique (chez ltre humain), lextrapolation dune DMENO une DSENO quand il ny a pas de DSENO connue, lextrapolation de la dure de lexposition et aux lacunes de la base de donnes (ARLA, 2008d). Une dose de rfrence inclut un facteur dincertitude correspondant au moins deux ordres de grandeur (soit un facteur de 100). Par consquent, la dose de rfrence calcule pour ltre humain est gnralement au moins 100 fois moindre que la dose pour laquelle on a observ des effets nocifs dans les tudes sur des animaux. La Loi sur les produits antiparasitaires exige de plus lajout dun ordre de grandeur (multiplication par 10) supplmentaire pour la protection des femmes enceintes, des nourrissons et des enfants, moins que des donnes irrfutables soutiennent lutilisation dun facteur diffrent (ARLA, 2008d). Dans le cadre du PISSC, une mthode consistant incorporer des donnes de manire transparente a t mise au point afin de permettre des extrapolations fondes sur la science (PISSC, 2005). ce jour, ces facteurs dajustement propres chaque produit chimique nont pas t beaucoup utiliss dans un contexte de rglementation, cause du manque dinformation sur la pharmacocintique et le mode daction de ces produits. La disponibilit de cette information permettra dutiliser des facteurs dextrapolation qui tiennent mieux compte des diffrences interspcifiques et des variations chez ltre humain.

43 Les termes facteur dincertitude et facteur de scurit ont souvent t employs indiffremment dans le pass. Au Canada, lARLA parlait de facteur de scurit pour tenir compte des proccupations relatives la sensibilit en fonction de lge ou au degr de gravit dun point limite. tant donn que ladoption de la LPAP vise rpondre ces proccupations, le terme facteur de scurit est maintenant abandonn (ARLA, 2008d).

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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Lhypothse centrale, et prement dbattue, qui est au cur du systme actuel de toxicologie rglementaire demeure la mme : des tests dexposition de fortes doses effectus sur un ensemble relativement restreint danimaux produisent des donnes statistiquement solides qui servent prdire les effets dexpositions de faibles doses. Souvent, la dose administre lors de ces tests est de plusieurs ordres de grandeurs suprieure aux niveaux prvus dexposition dans lenvironnement. La pertinence des dductions quant tout effet nocif est dautant moins assure que la nature de la relation dose-effet est incertaine. De fait, on remet en question depuis longtemps la pertinence dutiliser de fortes doses pour prdire les effets possibles dune exposition de faibles doses. De fortes doses dun produit chimique peuvent dclencher des ractions dans des voies mtaboliques qui ne seraient pas touches des niveaux dexposition plus faibles. linverse, des effets susceptibles de se manifester avec de faibles doses pourraient ne pas tre observs, parce que de subtiles interactions ne seraient pas dtectes (voir NRC, 2007). Il se peut donc que des faux positifs et des faux ngatifs soient indtectables avec lapproche actuelle. De plus, comme on la expos plus haut, les ractions une substance toxique peuvent tre diffrentes selon la voie dexposition et les modalits dentre de la substance dans le corps. Mme si certaines donnes sur la voie cutane et linhalation peuvent tre disponibles, lensemble standard de tests de toxicit sur des animaux considre presque exclusivement lexposition par voie orale, do la ncessit dextrapolations dune voie une autre. Mme si le processus dvaluation des risques cherche rpondre ce problme en se fondant sur des scnarios (voir lencadr 2.3), il est limit par un manque de donnes primaires sur lexposition par dautres voies pertinentes pour ltre humain. Linclusion dtudes pharmacocintiques valuant labsorption, la distribution, le mtabolisme et lexcrtion (ADME) des substances amliorerait de beaucoup lextrapolation dune voie une autre (Barton et al., 2006).
2.5.2 Incapacit valuer des mlanges de produits chimiques

Comme on la dj mentionn, un pesticide contient de multiples ingrdients (des produits de formulation et un ou plusieurs ingrdients actifs). Cependant, les dcisions de rglementation sont fondes principalement sur les donnes de toxicit relatives lingrdient actif test en tant que produit chimique isol, avec des tests limits de toxicit (aigu) sur la formule finale soumise lhomologation. Le manque de donnes de toxicit chronique sur les formules de pesticides illustre le problme beaucoup plus vaste de lvaluation de mlanges de produits chimiques. Dans la ralit, les personnes sont exposes une combinaison de nombreux produits chimiques. La toxicit qui en rsulte peut tre trs diffrente de ce quentrane une exposition lun ou lautre des produits chimiques pris isolment.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Selon le mode daction (MA) de ces substances, leurs voies dexposition et les tissus atteints, leurs effets peuvent se multiplier (c.--d. entraner une toxicit accrue) ou sattnuer mutuellement une dose donne. Par contre, peu de donnes fiables sont disponibles sur les niveaux dexposition rels dans lenvironnement (voir Cox et Surgan, 2006). Mme sil ny a aucune mthode internationalement reconnue dvaluation de lexposition une combinaison de produits chimiques, plusieurs autorits notamment au Canada, aux tats-Unis et dans lUnion europenne ont mis en uvre des mesures en matire de risques rsultant de lexposition combine plusieurs produits chimiques (UE, 2005; Gouvernement du Canada, 2002a; Gouvernement des tats-Unis, 1996a). De plus, le PISSC (2009a) a publi un rapport datelier exposant une approche par tapes de lvaluation de lexposition plusieurs produits chimiques. La prise en considration du MA de chacun des produits chimiques en cause fait partie intgrante de cette approche. Un cadre dfinitif, examin par des pairs, est actuellement en cours dlaboration (PISSC, 2009a). (Lencadr 2.6 clarifie les notions de mlange, dexposition totale et de risque cumulatif.)

Encadr 2.6 Mlange, exposition totale et risque cumulatif


Dans le pass, lvaluation des risques portait sur lexposition un seul agent chimique. Par contre, ltre humain est souvent expos pendant des priodes brves ou prolonges de nombreux produits en mme temps, par de multiples voies dexposition (p. ex. inhalation, ingestion, contact cutan). Cela constitue un dfi important parce que, mme dans le cas dune formule donne, ses divers comportements dans lenvironnement font en sorte que la plupart des personnes sont exposes un mlange mal dfini. Un mlange chimique est une combinaison de substances laquelle un individu est expos. Dans le cas dun produit donn (p. ex. un produit antiparasitaire), ce mlange est connu et bien dfini. Mais dans lenvironnement, le mlange auquel un individu est expos est variable, en volution constante et essentiellement indfinissable. Lexposition totale est lexposition combine un produit chimique donn par plusieurs voies. Le risque cumulatif est le risque rsultant de lexposition combine plusieurs produits chimiques ou facteurs de stress qui ont un mcanisme de toxicit commun (plusieurs produits, plusieurs voies).

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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Bien que la plupart des donnes requises et des activits de rglementation lies lhomologation des pesticides mettent laccent sur les ingrdients actifs, les pesticides contiennent aussi des produits de formulation. Les produits de formulation (aussi appels coformulants 44 ou ingrdients inertes 45) font partie de la formule commercialise. Ce sont des substances (ou ensembles de substances semblables) incluses dans le but daugmenter lefficacit du produit. Un pesticide contient gnralement plusieurs produits de formulation, qui peuvent jouer plusieurs rles, dont ceux de solvant, dagent de transport, dmulsifiant, dpaississant et dagent de rgulation du pH. Les produits de formulation ont des proprits physiques et chimiques trs varies, et leur structure chimique est souvent trs diffrente de celle des ingrdients actifs des pesticides. Les substances utilises comme produits de formulation dans des pesticides sont trs nombreuses. Par exemple, aux tats-Unis, plus de 4000 substances sont considres comme des ingrdients inertes susceptibles dtre employs dans des pesticides (EPA, 2009n). Il en rsulte une grande disparit dans les donnes exiges propos des ingrdients contenus dans un pesticide. Dune part, lingrdient actif est soumis toute une batterie dtudes de toxicit; dautre part, pour la majorit des produits de formulation, on na que trs peu de donnes de toxicit. La liste des produits de formulation actuellement employs dans les produits antiparasitaires homologus au Canada est publiquement accessible (ARLA, 2007). Par contre, la formule dun pesticide est protge titre de secret industriel, et seuls les produits de formulation connus pour leur toxicit ou que lon souponne dtre toxiques46 doivent tre mentionns sur ltiquette dun produit (ARLA, 2006b). De plus, mme si les proprits toxicologiques de lingrdient actif lui-mme sont tudies en profondeur, les donnes de toxicit sur les proprits de ses produits de dcomposition (dans le mtabolisme et dans lenvironnement) sont souvent trs limites. Le systme actuel dapprobation et de tests nest pas utile pour lanalyse

44 En vertu de la nouvelle rglementation de lUnion europenne, les substances ou prparations qui sont utilises ou destines tre utilises dans un produit phytopharmaceutique ou un adjuvant, mais qui ne sont ni des substances actives ni des phytoprotecteurs ou synergistes sont dnommes coformulants (UE, 2009b). 45 Les produits de formulation sont appels inert ingredients (ingrdients inertes) dans la lgislation des tats-Unis, mais ce terme est inexact sur le plan scientifique (Stephenson et Soloman, 2007). Le terme produits de formulation est le terme prfrentiel employ dans la rglementation au Canada. 46 Il sagit des produits de formulation lorigine de proccupations toxicologiques importantes compte tenu de leurs effets nocifs potentiels sur la sant humaine et lenvironnement (Liste 1) et des produits de formulation qui sont jugs potentiellement toxiques daprs leur similarit structurale ceux de la liste 1 ou daprs des donnes qui suggrent une certaine toxicit (Liste 2) (ARLA, 2010a).

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de ces produits de dcomposition. Cependant, selon des analyses rtrospectives, ces produits pourraient reprsenter un danger plus grand que lingrdient actif original dont ils sont issus (voir Andreu et Pico, 2004). On admet gnralement que lapproche actuelle des tests de toxicit ne permet pas de tenir compte des effets de lexposition des mlanges de produits chimiques sur la sant et lenvironnement (voir Lydy et al., 2004) et que les mthodes in vivo actuelles ne permettent pas de remdier adquatement cette situation. La population peut tre expose dinnombrables combinaisons de produits chimiques, et le systme actuel rend impossible en pratique le test de toutes ces combinaisons.
2.5.3 Couverture limite de lunivers des produits chimiques prsents dans lenvironnement

Comme on la mentionn plus haut, les donnes tantt abondantes tantt peu nombreuses que lon possde sur les produits chimiques contenus dans les pesticides sont le reflet dune dichotomie qui touche la plupart des produits chimiques industriels. Les ingrdients actifs des pesticides font partie des substances commercialises pour lesquelles on possde le plus de donnes aujourdhui. Tout fait loppos, il ny a que peu ou pas de donnes sur la toxicit de beaucoup dautres substances (dont certains produits de formulation de pesticides), de nombreux mtabolites ou de bien des produits de dgradation dans lenvironnement. Selon des estimations rcentes, il manque des donnes de toxicit pour 87 % des produits chimiques commercialiss (voir Hartung, 2009). Les organismes de rglementation sattaquent ces problmes (voir le chapitre 4). On reconnat toutefois gnralement que lapproche actuelle des tests de toxicit in vivo ne permet pas de rpondre aux besoins accrus de donnes (voir Hartung, 2009; Hartung et Rovida, 2009; Schoeters, 2010)47.
2.5.4 Le dfi des donnes pidmiologiques

Les donnes pidmiologiques sont potentiellement de trs importantes sources de connaissances spcifiquement lies lexprience humaine. Le systme actuel dhomologation des pesticides au Canada et ltranger se situe en grande partie

47 titre dexemple, la nouvelle lgislation de lUnion europenne exigera des donnes de test pour un nombre de substances compris entre 30 000 et 101 000. Cette fourchette correspond aux estimations officielles de lUnion europenne avant la phase de pr-enregistrement du REACH et les estimations des toxicologues aprs la conclusion de cette phase. LUnion europenne avait prvu le pr-enregistrement denviron 29 000 substances par 27 000 entreprises (Pederson et al., 2003), mais dans les faits il y a eu 143 835 substances pr-enregistres par 65 000 entreprises (ECHA, 2010).

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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en amont de la commercialisation des produits. Cest pourquoi les considrations pidmiologiques interviennent peu dans le processus dhomologation. En outre, mme si le cycle de 15 ans pour le renouvellement de lhomologation constitue une bonne occasion de tenir compte de lexprience humaine sur le terrain, les programmes de surveillance post-commercialisation ne jouent pas un rle important dans le processus de r-homologation. Les tudes pidmiologiques traditionnelles reposent souvent sur des mesures imprcises dexposition chez une population htrogne, ce qui rend pratiquement impossible de surveiller troitement lexposition dune population importante des produits prsents dans lenvironnement, mme sur de brves priodes. Il sensuit que les historiques dexposition sont reconstitus rtrospectivement, dans des tudes de cohorte ou des tudes cas-tmoins, et donnent souvent des rsultats qualitatifs plutt que quantitatifs. De plus, tant donn que de nombreux effets nocifs ont une longue priode de latence, il serait dans la plupart des cas difficile dtablir un lien de cause effet entre lexposition et les effets nocifs lchelle dune population. Par consquent, les tudes pidmiologiques chez ltre humain et les tudes de toxicit chez les animaux peuvent donner des rsultats contradictoires. Par exemple, les diffrences apparentes dans les rsultats obtenus pour le pesticide 2,4-D (acide 2,4-dichlorophnoxyactique) entre les tests de laboratoire in vivo et les tudes sur des populations humaines pourraient tre dues aux diffrents types dexposition valus. Les tudes sur des animaux ont port sur le 2,4-D pur, alors que les tudes pidmiologiques ont port sur lexposition de multiples produits chimiques prsents dans lenvironnement. Les valuations dhomologation effectues par les gouvernements du Canada, des tats-Unis et de lUE ont conclu que, lorsquil est utilis de manire approprie et conformment aux instructions donnes sur ltiquette, le 2,4-D ne prsente que des risques limits ou nuls pour les utilisateurs ou les personnes prsentes, y compris les enfants (Commission europenne, 2001; ARLA, 2008b, 2008c; EPA, 2007a). Cette position contraste avec les tudes pidmiologiques, qui ont tabli un lien entre lutilisation domestique du 2,4-D (dans le cadre dexpositions des mlanges mal caractriss de pesticides) et le risque de cancer chez ltre humain, en particulier les enfants (Infante-Rivard et Weichenthal, 2007; CMFO, 2004; Sears et al., 2006). Alors que les tudes pidmiologiques sur les effets cancrognes des pesticides chez les enfants sont constamment positives et que celles qui portent sur des travailleurs exposs des pesticides spcifiques comme le 2,4-D ont des rsultats moins constants (Aylward et al., 2010b; Infante-Rivard et al., 1999; InfanteRivard et Weichenthal, 2007; Zahm et Ward, 1998), il est important de souligner ce qui suit. Dans les tudes sur lexposition non professionnelle, (en particulier

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chez les enfants), il sagit le plus souvent dune exposition une catgorie de pesticides ou un mlange de pesticides plutt que de lexposition un pesticide donn. En effet, il est extrmement difficile de mesurer rtrospectivement des expositions sur une longue priode chez des populations en milieu naturel. Par contre, les tudes in vivo sur des animaux de laboratoire peuvent porter sur un agent bien prcis. Comme il est peu probable que des tudes pidmiologiques sur des populations en milieu naturel bnficient dans un avenir rapproch de donnes sur lexposition des pesticides prcis, mais que leurs rsultats pour des tres humains contredisent souvent ceux dtudes in vivo sur des animaux, il est important de pondrer les donnes pidmiologiques et leurs rsultats dans lvaluation des risques et de les comparer aux rsultats des tests in vivo. Cela reste valable mme si les incohrences ne peuvent pas toutes tre rsolues, en raison de lvolution constante des mthodes et de notre comprhension des rsultats. Les nouveaux outils dIATA pourront peut-tre faciliter lvaluation des effets de mlanges complexes et fournir de linformation sur des modifications lies aux voies dexposition, permettant ainsi de mieux comprendre la plausibilit biologique dtudes pidmiologiques. Malgr les limites des tudes pidmiologiques traditionnelles, les incertitudes inhrentes au systme actuel de tests montrent clairement quil faut recueillir de linformation de faon discipline et ordonne, afin de suivre les effets nocifs qui ne peuvent pas toujours tre prdits dune manire fiable au cours des tests de toxicit pralables la commercialisation des produits. Plusieurs tudes de grande envergure menes dans ce sens pourraient nous procurer de nouvelles connaissances sur les effets des pesticides. Mentionnons ltude AHS (Agricultural Health Study tude sur la sant en milieu agricole)48 mene aux tats-Unis. Cette grande tude prospective long terme a donn lieu un certain nombre de publications prliminaires sur les effets (cancers et autres) chez les applicateurs licencis de pesticides. De plus, sur une priode de plusieurs annes venir, ltude AHS valuera les effets pidmiologiques de facteurs de risques biologiques, notamment gntiques. Une tude intitule The National Childrens Study (tude nationale sur les enfants)49, qui en est encore ses dbuts, examinera les effets dinfluences environnementales (dont lexposition des pesticides) sur la sant et le dveloppement de plus de 100 000 enfants de toutes les rgions des tats-Unis, en les suivant de la naissance jusqu lge de 21 ans. En prvision de cet apport accru de donnes probantes pidmiologiques, il est important
48 Page daccueil de ltude AHS : http://aghealth.nci.nih.gov/. 49 Page daccueil de The National Childrens Study : http://www.nationalchildrensstudy.gov/ Pages/default.aspx.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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de mettre sur pied des procdures bien dfinies dinclusion et dintgration de linformation pidmiologique dans lvaluation des risques lis aux pesticides. Il faut aussi que les organismes de rglementation recrutent du personnel qualifi afin de comprendre les divers aspects des tudes pidmiologiques. Aux tatsUnis, la loi FIFRA (Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act Loi fdrale sur les insecticides, les fongicides et les rodenticides) (Gouvernement des tats-Unis, 1972b) a permis dlaborer rcemment des lignes directrices prcises sur linclusion de donnes pidmiologiques dans lvaluation des risques lis aux pesticides (EPA, 2010b). Ces lignes directrices constituent une ressource utile pour llaboration dune procdure ou dun cadre bien dfinis.
Le dfi de la surveillance post-commercialisation des produits chimiques prsents dans lenvironnement

Les tests de toxicit en laboratoire ont leur raison dtre parce que les valuations dinnocuit chez des populations humaines ne sont ni pratiques ni thiques. Par consquent, quelles que soient les techniques employes, les tests de toxicit sont essentiellement des exercices de modlisation prdictive. Dans le cas des produits chimiques prsents dans lenvironnement, la surveillance post-commercialisation est un moyen pratique de vrifier si les prdictions du modle sont correctes et peut constituer un filet de scurit lorsque ces prdictions sont errones. La surveillance est dfinie comme la collecte, lanalyse et linterprtation continues et systmatiques de donnes sur la sant essentielles la planification, la mise en uvre et lvaluation de pratiques de sant publique, dune manire troitement intgre la transmission en temps voulu de ces donnes aux responsables de la prvention et du contrle (traduit de Langmuir, 1963). La surveillance des populations exposes de nouveaux pesticides peut tre un moyen de dtecter des effets non prvus sur la sant de faibles niveaux dexposition et chez des groupes vulnrables ou haut risque. Elle peut en outre faciliter une analyse quantitative des prdictions faites avant la commercialisation des produits pour diffrentes sous-populations et diverses voies dexposition. Comme on la mentionn plus haut, il ny a actuellement aucun programme officiel de surveillance des pesticides aprs leur mise en march au Canada. La dtection deffets non prvus sur la sant dpend donc de mcanismes passifs. La plus grande source dinformation sur les empoisonnements par des pesticides au Canada rside dans les centres antipoisons, qui traitent presque exclusivement des cas aigus dempoisonnement accidentel. Toutes les agences provinciales antipoisons recueillent des donnes sur les empoisonnements par des pesticides, et certaines autorits, par exemple au Qubec (Gouvernement du Qubec, 1998), exigent que les mdecins et le personnel infirmier de sant publique rapportent les cas dempoisonnement par des pesticides. De plus, les dtenteurs dhomologations de

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pesticides sont tenus de rapporter les incidents lARLA, et plusieurs centaines de tels rapports sont reus chaque anne (ARLA, 2008a). Mme si ces systmes passifs permettent de dtecter des effets nocifs sur la sant, ils ne constituent quune forme trs limite de surveillance parce quils ne concernent que les cas o les effets nocifs peuvent tre attribus (par le patient ou le personnel soignant) lexposition un pesticide. Cette mthode ne permet pas de dtecter des changements dans lincidence de maladies chroniques, ni de fournir des donnes sur le nombre de personnes exposes. La surveillance des nouveaux pesticides chimiques aprs leur commercialisation est un pralable essentiel lobtention de donnes supplmentaires dinnocuit qui ne peuvent pas de manire raliste tre recueillies au cours du processus pralable dhomologation, ainsi que pour des affections qui ne se manifestent quaprs une exposition chronique (Schroeder, 1998). Cela vaut pour les pesticides et pour dautres catgories de produits chimiques. De fait, on peut en apprendre beaucoup sur lutilit et limportance dune surveillance post-commercialisation en observant ce qui se passe dans le domaine de la mdecine pharmaceutique, o elle reprsente une composante cruciale du processus rglementaire (voir lencadr 2.7). Avant sa mise en march, un mdicament est valu dans une suite dessais prcliniques et cliniques, qui culminent avec les tudes de phase III menes sur de nombreux patients (de plusieurs centaines plusieurs milliers) afin dvaluer de manire dfinitive linnocuit et lefficacit du mdicament. Malgr tout, ces essais nont souvent pas lefficacit statistique voulue pour dtecter avec exactitude les effets nocifs rares, notamment ceux dont la frquence est infrieure 1 sur 10 000 ou qui touchent de manire disproportionne des sous-populations sensibles (Anello et ONeill, 1996; Brewer et Colditz, 1999). Par consquent, ce nest quaprs la mise en march des mdicaments et leur administration plusieurs milliers ou centaines de milliers de patients que lon peut vrifier statistiquement dventuels effets nocifs rares. Mme sil y a des ressemblances entre les effets nocifs dus des pesticides et des mdicaments, il y a aussi dimportantes diffrences qui ont des rpercussions sur la facilit de collecte et dinterprtation des donnes de biosurveillance. Les mdicaments sont administrs des doses et des intervalles prescrits jusqu 50 mg par jour dans le cas du rofcoxib (Ross et al., 2009; Sommet et al., 2008) , pendant des priodes prcises, gnralement sous la supervision dun mdecin. De telles conditions contrles sont rarement (sinon jamais) ralises avec les produits chimiques prsents dans lenvironnement. Mme dans le cas des travailleurs agricoles, pour qui lexposition des pesticides est intermittente et minimise par lutilisation dquipement et de vtements de scurit, il ne sagit pas dune exposition quotidienne une concentration prescrite. En gnral, ltre humain est expos

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Encadr 2.7 TUDE DE CAS : Surveillance post-commercialisation


La surveillance de lexposition un produit chimique commercialis prsente de multiples difficults : examen de lexposition, disponibilit de marqueurs cliniques des effets nocifs et nombre de personnes exposes, pour des fins dinterprtation statistique. Souvent, les mesures de lexposition un pesticide sont imprcises, les marqueurs cliniques de ses effets sont absents, et le nombre de personnes exposes est limit. Contrairement ce qui se passe pour les pesticides, les donnes sont plus solides dans le cas de mdicaments sur ordonnance comme le rofcoxib (VioxxMD). Le rofcoxib a t mis en march en mai 1999 et a t beaucoup prescrit pour le traitement court et long terme de la douleur, de linflammation et de larthrite. Le VioxxMD a t retir du march mondial le 30 septembre 2004, aprs que lon eut dmontr quil augmentait le risque daccident vasculaire crbral et de crise cardiaque (Juni et al., 2004). La base de donnes de la FDA utilise pour valuer linnocuit du rofcoxib ne comptait quenviron 5000 patients, et il ny avait alors aucune indication dun risque significativement accru daccident vasculaire crbral ou de crise cardiaque (Kweder, 2004). Lincapacit de prdire de tels effets nocifs rares est due au nombre limit de patients et la courte dure de traitement pendant les essais pralables la mise en march. Une analyse rtrospective des donnes dessais cliniques du rofcoxib avec groupe tmoin ayant reu un placbo, ainsi que de la base de donnes franaise de pharmacovigilance ont montr que ladministration de ce mdicament tait associe un risque accru daccident cardiovasculaire ou de dcs (Ross et al., 2009; Sommet et al., 2008). Des effets nocifs thrombotiques ont galement t associs ce mdicament50. De telles tudes dmontrent le besoin dune surveillance post-commercialisation efficace, en particulier dans le cas deffets faible intensit qui rsultent dune exposition chronique.

50 Le comit reconnat que dautres facteurs (p. ex. le manque de reprsentativit des donnes) ont contribu aux effets nocifs observs dans le cas du rofcoxib. Cependant, les problmes statistiques inhrents la dtection deffets rares rsultant dune exposition chronique illustrent bien la valeur dune surveillance post-commercialisation.

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pendant une longue priode et de manire intermittente de faibles quantits ou des traces de mlanges de contaminants prsents dans lenvironnement, y compris diverses sources de rsidus de pesticides (entre autres dans lalimentation). Cela rend trs difficile ltablissement dune relation de cause effet entre lexposition et les effets nocifs sur la sant, et met en vidence le besoin dune surveillance post-commercialisation efficace tant pour les nouveaux pesticides que pour les nouveaux mdicaments (le comit dexperts reconnat toutefois que les dfis sont trs diffrents dans les deux cas).
Le dfi des variations intraspcifiques

Comme on se proccupe de plus en plus des groupes vulnrables au sein des populations, la vulnrabilit est devenue un lment important des processus dvaluation et de gestion des risques. La vulnrabilit est dfinie par leffet de facteurs tels que la gntique, lge, les affections prexistantes et les comportements sur la raction lexposition une substance. On reconnat depuis de nombreuses annes les consquences des variations entre individus, tant sur les manifestations des ractions nocives des mdicaments que sur la rponse clinique aux traitements mdicamenteux. Ces variations sont dues des interactions complexes entre facteurs gntiques et environnementaux (voir Squassina et al., 2010). Par extension, il serait raisonnable de supposer que certains individus au sein dune population peuvent tre plus susceptibles que dautres de subir des effets nocifs de lexposition des produits chimiques prsents dans lenvironnement. Le gnome de tous les individus du genre humain est identique 99 %, mais sur les 3 milliards de paires de base de lADN51 du gnome humain il y a plus de 10 millions de sites o les squences diffrent dun individu lautre. Ces diffrences dans la squence dADN, appeles collectivement variations gntiques, peuvent entraner des diffrences dans les ractions des individus exposs un produit chimique. Dans le contexte du dveloppement et de la prescription de mdicaments, ces variations sont lorigine de la pharmacogntique et constituent le fondement conceptuel de la mdecine personnalise. Dautre part, les diffrences pigntiques entre personnes et entre populations, qui peuvent tre transmises mais qui peuvent aussi varier selon le stade de la vie et lexposition des substances prsentes dans

51 Lacide dsoxyribonuclique (ADN) est form dun grand nombre de nuclotides, dont chacun est form dun sucre li lacide phosphorique et lune des quatre bases suivantes : adnine, thymine, guanine, cytosine. LADN code linformation gntique de tous les tres vivants.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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lenvironnement, sont de plus en plus reconnues comme causes de variations au sein dune espce. Dans le contexte de la toxicologie environnementale, les variations gntiques et pigntiques peuvent entraner des degrs divers de vulnrabilit aux effets nocifs de lexposition un produit chimique. Mme sil peut y avoir des ressemblances entre les mdicaments et les produits chimiques prsents dans lenvironnement quant aux principes la base de ractions nocives, le dfi nest pas du tout le mme lorsquil sagit dtablir des relations de cause effet. Nanmoins, les donnes des tudes pharmacogntiques sont pleines de promesses pour lvolution des tudes quantitatives de biosurveillance fondes sur une comprhension des mcanismes tiologiques des maladies. Le dploiement de telles tudes pourrait fournir les fondements scientifiques permettant dtablir des liens de cause effet entre lexposition des substances et les effets nocifs sur la sant.
2.5.5 Incapacit valuer effectivement les mcanismes de toxicit

Les mthodes actuelles de test de toxicit ne permettent pas de connatre et de comprendre facilement les mcanismes en cause. Un mcanisme daction dcrit avec prcision comment une substance exerce son effet sur un systme vivant. La comprhension de ces phnomnes est la base des tudes de toxicologie mcanistique, o le terme mcanisme daction52 dsigne la suite dvnements qui va de labsorption dune dose efficace dun produit chimique la production dune raction biologique donne dans lorgane cible (voir lencadr 2.4). Mme sil nest peut-tre pas raliste (ou mme ncessaire) de connatre en dtail les mcanismes en cause pour chaque produit chimique et chaque point limite de toxicit, la comprhension du mode daction (MA) dune raction toxicologique observe peut savrer prcieuse afin de dterminer la pertinence pour ltre humain dun point limite observ. Elle pourrait en outre fournir un moyen scientifiquement dfendable de dduire la toxicit dune substance partir de ressemblances structurales avec des produits chimiques apparents. Cela aiderait dfinir les priorits dtude des produits pour lesquels on dispose de peu de donnes.

52 Dans les publications de toxicologie, on confond souvent les termes mode daction et mcanisme daction. Un mcanisme daction est la description complte, lchelle molculaire, de la suite dvnements qui se droule entre lexposition et leffet toxique (Schlosser et Bogdanffy, 1999). Le terme mode daction (MA) est plus gnral et dsigne le type de raction qui survient chez le sujet expos, ou encore les composantes essentielles du mcanisme qui a produit la raction biologique observe (Borgert et al., 2004).

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Les applications potentielles de cette information mcanistique sont nombreuses et dbordent le cadre du prsent rapport. Notons cependant qu long terme, cette information pourrait aider rsoudre certains des problmes dcrits dans ce chapitre ainsi que de nouvelles questions comme celles des ractions propres au sexe ou au stade de la vie, ou encore les rpercussions des phnomnes pigntiques53.
2.5.6 Effets endocriniens possibles des produits chimiques prsents dans lenvironnement

Des expriences sur des animaux ont permis de dmontrer que certains produits chimiques, y compris des ingrdients actifs de pesticides, ont une activit semblable celle dhormones et ont des effets nocifs sur lhomostasie endocrinienne (Andersen et al., 2002; Gray et al., 2001; Grunfeld et Bonefeld-Jorgensen, 2004; Gutendorf et Westendorf, 2001; Hodges et al., 2000; Kelce et al., 1995, 1997; McLachlan et al., 2006; Ramamoorthy et al., 1997a, 1997b; Sharara et al., 1998; Soto et al., 1994; Wade et al., 1997). De fait, lincidence accrue danomalies de dveloppement et de plusieurs maladies hormonales a contribu une prise de conscience de ce que des contaminants prsents dans lenvironnement peuvent nuire la sant humaine en perturbant les fonctions endocriniennes (voir Damstra, 2003; Daston et al., 2003; Foster et al., 2004; McLachlan et al., 2006; Phillips et Tanphaichitr, 2008). Par exemple, des rapports sur des anomalies de dveloppement de lappareil reproducteur mle (Chilvers, 1992; Chilvers et al., 1984), laugmentation des taux de cancer des testicules chez les jeunes hommes (Skakkebaek et al., 2001), la diminution du nombre de spermatozodes (Carlsen et al., 1992) (cela fait lobjet de dbats) et la baisse de la qualit du sperme partout dans le monde (Almagor et al., 2003; Auger et al., 1995; Bendvold, 1989; Feki et al., 2009; Irvine et al., 1996; Jorgensen et al., 2002; Shine et al., 2008; Younglai et al., 1998)54, de mme que lincidence accrue du cancer du sein chez la femme (Bray et al., 2004; Marshall, 2011; Parkin et al., 2005; Smith et al., 2009), ajoutent aux inquitudes que lexposition des contaminants prsents dans lenvironnement puisse nuire la sant humaine. Les contaminants prsents dans lenvironnement pourraient aussi intervenir dans dautres maladies lies au systme hormonal, dont lhypothyrodie, le diabte, lobsit, le trouble dficitaire de lattention et le syndrome hypercintique,

53 Lpigntique est ltude des changements phnotypiques hrditaires dus des mcanismes autres que des modifications de la squence dADN. 54 Il faut toutefois noter que certaines tudes nont trouv aucune diffrence dans la qualit du sperme (Andolz et al., 1999; Larsen et al., 1998; Paulsen et al., 1996).

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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lendomtriose et la polykystose ovarienne. Ces produits chimiques pourraient donc jouer un rle dans les modifications observes de la sant humaine (Bourguignon et Parent, 2010; Foster et al., 2004; Grun et Blumberg, 2009; Hotchkiss et al., 2008; McLachlan et al., 2006). Les exemples ci-dessus montrent lexistence possible de nombreuses voies par lesquelles des produits chimiques prsents dans lenvironnement (et notamment des pesticides) peuvent affecter lhomostasie endocrinienne dune manire susceptible davoir des effets importants sur le dveloppement de lorganisme, sa capacit de reproduction et la sant gnrale lge adulte. Alors que le domaine de la toxicologie endocrinienne continue dvoluer, on ne peut viter un dbat sur limportance et la pertinence de certaines observations. Cest pour cette raison que des tests du potentiel perturbateur endocrinien des ingrdients actifs de pesticides ont commenc faire leur apparition dans les exigences dhomologation de certaines autorits (voir les dtails au chapitre 4)55. Mme si lon ne sait pas bien comment les tests labors suite ces initiatives seront utiliss dans le processus canadien dhomologation, il vaut la peine de mentionner que, dans le cadre de sa participation aux travaux de lOCDE, lARLA joue effectivement un rle dans llaboration des lignes directrices qui en dcoulent. Malgr ces nouvelles initiatives, ltendue des fonctions physiologiques rgules par le systme endocrinien, de mme que les caractristiques propres des signaux hormonaux, compliquent llaboration de stratgies dvaluation pralable et de test. Plus prcisment, le systme endocrinien rpond des signaux changeants du milieu et assure lhomostasie dun organisme par laction de signaux hormonaux sur la croissance, le neurodveloppement, la satit, la digestion et le mtabolisme, la lactation, le stress (raction de lutte ou de fuite) et la reproduction. long terme, avec les progrs de la recherche en toxicologie endocrinienne et la dcouverte de nouveaux points limites et de voies de signalisation o interviennent des rcepteurs, la pertinence de chaque raction devra tre value avant que lon envisage son inclusion dans de futures batteries de tests.

55 Le Congrs des tats-Unis a modifi les lois intitules Food Quality Protection Act of 1996 et Safe Drinking Water Act (de 1974) afin dinclure des exigences de tests dstrognicit et dautre activit hormonale (Gouvernement des tats-Unis, 1974, 1996a, 1996b). Suite ces mesures lgislatives, lEPA a mis au point un programme progressif de dpistage et de tests des perturbateurs endocriniens (plus prcisment ceux qui affectent les systmes des strognes, des andrognes et des hormones thyrodiennes) (EPA, 2009a). De la mme manire, lOCDE a mis au point le test utrotrophique et le test de Hershberger, et a ajout sa ligne directrice no 407 la liste des tests recommands (OCDE, 2008b). De plus, la nouvelle lgislation de lUnion europenne concernant les produits phytopharmaceutiques exige que des critres formels didentification des perturbateurs endocriniens soient dfinis au plus tard en 2010 (UE, 2009b).

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2.5.7

Valeur des analyses rtrospectives des stratgies de tests actuelles

Le systme de tests de toxicit actuellement utilis pour lvaluation de produits chimiques est en place depuis plusieurs dcennies, et des centaines de produits ont t valus dans le cadre de lignes directrices dfinissant des tests normaliss. Nous disposons donc dune riche base de donnes de toxicit qui permet de faire des analyses rtrospectives. Ces analyses jouent un rle important pour appuyer des changements quant aux donnes exiges, des modifications la conception dtudes et des amliorations aux modles prdictifs. Un certain nombre danalyses rtrospectives de diverses tudes de toxicit menes sur des animaux ont t publies rcemment. Ces analyses portent notamment sur les questions suivantes : la dure des tudes de toxicit qui permettent une valuation des risques chroniques (Dellarco et al., 2010b); le besoin dun nouveau type de tests pour valuer la toxicit prnatale (Janer et al., 2008); linformation supplmentaire obtenue grce au test biologique du cancer chez la souris (Billington et al., 2010); la contribution de la gnration F2 dans les tudes sur la reproduction des rats (Janer et al., 2007a, 2007b; Piersma et al., 2011). Malgr des diffrences dinterprtation qui peuvent sexpliquer par des diffrences dans les sources de donnes, les critres dvaluation ou les produits chimiques tudis , les rsultats de ces tudes mettent en lumire le besoin danalyses rtrospectives rgulires des stratgies de tests actuelles, afin dvaluer leur pertinence et dassurer que lon tienne compte dans lavenir des leons apprises. Ces rsultats illustrent en outre limportance de rfrentiels complets pour le stockage et lextraction de donnes antrieures. Dautre part, lInstitut de la sant et des sciences de lenvironnement de lInstitut international des sciences de la vie (ILSI-HESI) a mis sur pied en 2000 un comit technique sur lvaluation de linnocuit des produits chimiques usage agricole. Le rle de ce comit technique tait de concevoir un schma jour de tests des produits chimiques destins la protection des rcoltes, afin de tenir compte des connaissances actuelles en matire de toxicit et dexposition (Carmichael et al., 2006). Ce comit a publi une srie darticles dans lesquels il conclut quune approche de tests progressifs ou par tapes conviendrait pour les produits chimiques usage agricole, y compris les ingrdients actifs des pesticides (Barton et al., 2006; Carmichael et al., 2006; Cooper et al., 2006; Doe et al., 2006). Le comit technique a dcrit comment une approche par tapes pourrait voluer par la collecte de donnes sur les marqueurs molculaires pronostiques, lamlioration

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

55

de la dosimtrie, la caractrisation des voies de toxicit, la mtabonomique et les mthodes fondes sur les systmes biologiques (Doe et al., 2006). Il a mis en vidence la manire dont les mthodes de la toxicologie informatise pourraient contribuer la conception dtudes en prdisant les effets nocifs potentiels. Ainsi, dans lapproche par tapes prconise par le comit technique, les tests in vivo porteraient sur les points limites pertinents. Doe et al. (2006) ont en outre fait remarquer que des entreprises font dj certains tests dvaluation pralable avant de sengager dans un coteux programme de mise au point dun nouveau produit chimique, afin daugmenter la probabilit que le produit soit couronn de succs. La stratgie par tapes prconise par le comit technique de lILSI-HESI sur lvaluation de linnocuit des produits chimiques usage agricole pourrait donc constituer une transition pragmatique entre une batterie universelle de tests in vivo et des valuations fondes sur une connaissance des mcanismes chimiques et biologiques en cause.
2.5.8 Rsum du systme actuel de rglementation

Les exigences actuelles de test des ingrdients actifs des pesticides imposent une importante batterie de tests conus pour produire des donnes sur les effets nocifs potentiels, et ce pour une grande varit de points limites, chez diffrentes espces, pour diverses dures dexposition, ainsi que pour des stades et processus vitaux cruciaux. Les donnes de ces tests servent dterminer les effets nocifs potentiels et dfinir des relations dose-effet qui sont combines avec des estimations dexposition (rsultant de modles ou de mesures), afin dobtenir une valuation des risques dans le cas de divers scnarios dutilisation. Depuis plusieurs dcennies, les tests des ingrdients actifs des pesticides (notamment des produits chimiques usage agricole) sont approfondis, rpondent aux besoins des gestionnaires des risques et contribuent de manire significative notre comprhension de la toxicologie de ces produits. Par contre, ces tests sont coteux, prennent du temps et ne permettent pas dvaluer adquatement le grand nombre de produits chimiques pour lesquels les donnes sont limites ou inexistantes. De plus, on connat mal la pertinence pour la sant humaine des donnes fournies par des tests mens sur des animaux qui reoivent de fortes doses de produits, et ces tests ne permettent pas de comprendre les mcanismes qui sous-tendent les effets nocifs observs. Mme si la mthode actuelle parvient dfinir le danger, linformation obtenue est gnralement propre une espce et peut ne pas tre utilement extrapole dautres espces, dautres stades de la vie ou dautres populations vulnrables.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

De nos jours, plusieurs nouvelles directives et initiatives en matire de tests de toxicit refltent une demande accrue dinformation sur la toxicit des produits chimiques pour lesquels on dispose de peu de donnes56. tant donn le grand nombre de ces produits chimiques (y compris des produits de formulation de pesticides et des produits chimiques industriels) valuer, il ne sera pas pratique de continuer se fier une batterie de nombreux tests toxicologiques in vivo standard qui utilisent beaucoup danimaux, qui cotent cher et qui ne sont pas ncessairement de bons prdicteurs de toxicit chez ltre humain. Les problmes inhrents lapproche actuelle sont donc de deux ordres : il faut combler le manque de donnes de toxicit pour la grande majorit des produits chimiques industriels (dont des produits de formulation de pesticides); les dcisions doivent tre prises sur la base des meilleures connaissances scientifiques disponibles57. Il faut donc de nouvelles approches qui soient davantage prdictives, plus fiables, plus rapides, moins coteuses, et qui de plus fournissent de linformation sur les mcanismes qui sous-tendent la toxicit dune substance en vue dclairer une valuation des risques pour la sant humaine.
2.6 a P P r o c hes i Nt gr e s e N m at i r e dessais e t d va lu at i oN

Plus de 30 ans dexprience nous ont appris vivre avec les incertitudes (lments inconnus, non identifis ou non caractriss) de lapproche in vivo actuelle des tests de toxicit. Toute autre mthode prsentera aussi des incertitudes, et il sera important de caractriser la nature de ces incertitudes et de dterminer de manire objective si elles sont plus ou moins acceptables que celles des tests destins tre ainsi remplacs. Le comit dexperts prvoit que, peu importe les stratgies adoptes, les incertitudes feront toujours partie des tests de toxicit, du moins dans un avenir prvisible. Le dfi relever sera didentifier ces incertitudes et dlaborer des stratgies fondes sur la science pour sattaquer ce problme. Il faudra pour cela une vision long terme et des objectifs court terme. Lamlioration progressive des tests de toxicit devra tre fonde sur les progrs de la science, et en particulier sur les nouvelles connaissances en biologie.
56 Mentionnons par exemple le REACH de lUnion europenne, le programme de dpistage des perturbateurs endocriniens aux tats-Unis et le Plan canadien de gestion des produits chimiques. 57 Il est noter quil pourrait ne pas tre possible datteindre ces deux objectifs avec une seule stratgie. Une mthode permettant de tester un grand nombre de produits chimiques peut ne pas tre plus prcise dans le cas des produits pour lesquels beaucoup de donnes sont disponibles.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

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La science de la toxicologie a volu rapidement depuis lintroduction de la batterie de tests actuels sur les animaux, et des techniques entirement nouvelles en cours de dveloppement pourront peut-tre remplacer quelques anciennes mthodes. On assiste des efforts de rvaluation du systme actuel de tests in vivo sur des animaux, ainsi que de conception de nouvelles approches donnant des valuations dinnocuit meilleures et plus efficaces, capables de mieux rpondre aux besoins de lvaluation et de la gestion des risques (voir p. ex. Carmichael et al., 2006; NRC, 2006b, 2007). Grce aux progrs raliss en sciences de linformation, en biologie (tant molculaire que cellulaire et des systmes), ainsi que dans des tests fiables de criblage haut dbit mis au point dans le domaine de la recherche pharmaceutique, la toxicologie est en passe de devenir une science capable de dterminer avec efficacit les voies biologiques par lesquelles des produits chimiques peuvent avoir des effets nocifs sur la sant. Cela aidera valuer davantage de substances et mieux comprendre les proprits toxicologiques intrinsques de divers produits. En plus de son application des produits chimiques pris isolment, la nouvelle toxicologie permettra dvaluer les effets de combinaisons de substances et procurera de nouveaux moyens de caractriser les expositions ces substances. Le Conseil national de recherche des tats-Unis (NRC) a fait la promotion de cette transformation dans son rapport intitul Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy (NRC, 2007). Le rapport de 2007 du NRC dcrit une situation future dans laquelle tous les tests de toxicit exigs pour une valuation des risques seraient effectus in vitro et feraient appel des protocoles conus pour tester jusqu quel point un produit chimique (ou un mlange de produits chimiques) pourrait causer des perturbations biologiquement significatives de voies de toxicit 58 majeures (voir la figure 2.4) (NRC, 2007).
La mise au point de tests fonds sur la perturbation de voies de toxicit majeures exige au pralable une connaissance approfondie de la physiologie humaine. Une telle connaissance permettrait dextrapoler lchelle de lorganisme les ractions cellulaires. Nous navons pas encore atteint ce niveau de comprhension de la biologie

58 Le comit responsable du rapport de 2007 du NRC intitul Toxicity Testing in the 21st Century : A Vision and a Strategy a dfini une voie de toxicit comme une voie de raction cellulaire qui, si elle est suffisamment perturbe, est susceptible de produire des effets nocifs sur la sant (NRC, 2007).

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Exposition

Dose tissulaire

Interaction biologique

Perturbation Intrants biologiques Fonction biologique normale

Raction dadaption

vnement dclencheur molculaire

Biomarqueurs dexposition

Lsion cellulaire

Effet nocif

Biomarqueurs de maladie

(Reproduit, traduit et adapt de Andersen, 2005, avec lautorisation dElsevier)*

Figure 2.4 Lexposition des produits chimiques peut entraner des perturbations des voies cellulaires
Lorsque lampleur de ces perturbations dpasse la capacit dadaptation visant rtablir lhomostasie biologique, des effets nocifs font (peuvent faire) leur apparition.

*Reproduit, traduit et adapt de Andersen, M.E., J.E. Dennison, R.S. Thomas et R.B. Conolly, New directions in incidencedose modeling , Trends in Biotechnology, vol. 23, no 3, 2005, p. 122-127, avec lautorisation dElsevier.

humaine, mais des progrs considrables sont accomplis dans le domaine nouveau de la biologie des systmes (voir la figure 2.5). Alors que le NRC prconise une comprhension des perturbations des voies qui contribuent des effets nocifs sur la sant, cest la biologie des systmes qui fournira le moyen de connatre ces effets par extrapolation partir de perturbations cellulaires.

Chapitre 2 Approche actuelle des tests et de lvaluation des risques dans un cadre rglementaire

59

Organisation grande chelle

lor gan ism

v Uni al ers

cit

de

Sp

cifi

Modules fonctionnels

it

Motifs rgulateurs

Voies mtaboliques

Signaux cellulaires

ADN Stockage dinformation

ARNm

Protines Traitement

Mtabolites Excution

(Reproduit, traduit et adapt avec lautorisation de lAAAS)*

Figure 2.5 La biologie des systmes intgre des donnes de tous les niveaux dorganisation biologique
La biologie des systmes est ltude itrative et intgre des systmes biologiques tous les niveaux de la complexit biologique, de la molcule jusqu lorganisme. Elle cherche situer chaque composante en fonction de son rle dans lorganisme entier. Le concept de biologie des systmes nest videmment pas nouveau en soi, mais les progrs rcents de la biologie molculaire et de linformatique fournissent la capacit technologique qui rend possible une comprhension lchelle des systmes.

*Reproduit, traduit et adapt de Oltvai, Z. N., et A.L. Barabasi, Systems biology. Lifes complexity pyramid , Science, vol. 298, no 5594, 2002, p. 763-764, avec lautorisation de lAAAS. 2010 Nature Education. Tous droits rservs. 2002 Nature Education. Tous droits rservs. Nature Publishing Group. Li, J. et al. The Molecule Page database. Nature, vol. 420, 2002, p. 716-717, doi : 10.1038/nature01307. Tous droits rservs.

60

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Il est important de noter que la vision des tests de toxicit mise de lavant dans le rapport de 2007 du NRC prendra de nombreuses annes se matrialiser. Il y a beaucoup de travail faire pour sattaquer aux limites scientifiques dune approche combine in vitro-in silicio, et des changements conceptuels fondamentaux pourraient devoir tre apports au systme dvaluation des risques pour que les donnes produites par ces tests soient utiles dans un contexte de rglementation. Dans lintervalle, le comit croit que les tests de toxicit peuvent tre amliors sous de nombreux aspects par linclusion de nouvelles mthodes (y compris des tudes in vivo, in vitro et in silicio) dans le systme actuel de rglementation. Cest sur de telles amliorations que le comit a choisi de concentrer son attention. Les prochains chapitres visent prsenter une approche intgre des tests de toxicit qui pourrait aider raliser la transition entre un systme rigide, principalement fond sur des tudes in vivo, et un systme capable de sadapter de nouvelles avances scientifiques et den tirer parti. Cette approche permettrait aux organismes de rglementation de passer progressivement dune simple utilisation de listes de vrification une valuation des risques fonde sur toutes les connaissances disponibles propos dun produit chimique. Elle permettrait aussi dintgrer les donnes pidmiologiques postrieures la mise en march dun produit dans ltude prliminaire de substances ayant une structure semblable, donnant ainsi aux organismes de rglementation la facult dexploiter les donnes de surveillance des populations dune manire impossible jusqu maintenant.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

61

2
chapitre 3 stratgies de tests intgrs

outils sources donnes et de associs des stratgies tests de intgrs

outils et sources de donnes associs des

I ntroduction aux approches intgres en matire dessais et dvaluation L tat des connaissances scientifiques en matire de nouvelles mthodes de test L tat des connaissances scientifiques en matire de nouveaux outils de test et de sources de donnes D fis scientifiques et occasions de recherche Transition vers lavenir

62

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

Quel est ltat des connaissances scientifiques en ce qui concerne les outils et les sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs?
liste de termes cls* Approches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA) Ensemble progressif de mthodes de collecte de donnes, de test et dvaluation qui intgre divers types de donnes (dont des proprits physico-chimiques et autres proprits chimiques, de mme que des donnes de toxicit in vitro et in vivo). Combines de manire approprie des estimations dexposition, les IATA permettent de prdire les risques. Les substances qui ne conviennent pas sont exclues ds les premires tapes du processus, ce qui diminue le nombre de substances soumises la batterie complte de tests rglementaires. Des hypothses plausibles et vrifiables sont formules sur la base de linformation disponible ou de linformation tire des tests des premires tapes, et seuls des tests cibls sont effectus par la suite. Une substance qui ne satisfait pas aux exigences en matire de toxicit lors des premires tapes est exclue des tapes subsquentes. Labrviation IATA correspond Integrated Approaches to Testing and Assessment. Biodisponibilit Degr dabsorption dune dose externe dans la circulation systmique dun organisme. La biodisponibilit varie selon la voie dexposition. titre dexemple, on suppose quelle est totale dans le cas dune administration par voie intraveineuse alors quelle diminue lorsque lexposition se fait par dautres voies (p. ex. orale, topique, etc.). Criblage haut dbit (HTS) Mthode qui fait appel des outils automatiss pour faciliter lexcution rapide de centaines de milliers de tests par jour, afin de dterminer quels produits chimiques doivent faire lobjet de tests subsquents. Labrviation HTS correspond High-Throughput Screening. Domaine dapplication Espace physico-chimique, structural ou biologique et information qui ont servi laborer un modle de R(Q)SA, et pour lesquels ce modle donne des prdictions avec un degr donn de fiabilit (Netzeva et al., 2005). cotoxicologie Toxicologie applique lensemble des organismes vivants, notamment les effets sur les cosystmes, les communauts et les populations. nantiomres Stro-isomres qui ne sont pas limage lun de lautre dans un miroir.
suite la page suivante

* Termes cls employs par le comit dans tout le rapport. Dautres termes sont numrs dans le glossaire technique de lappendice A.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

63

liste de termes cls (suite) Fonde sur des hypothses Se dit dune approche scientifique dans laquelle on dfinit dabord les principales composantes qui caractrisent les points limites tudis. Dans le contexte des tests de toxicit, une approche fonde sur des hypothses consiste examiner dans un premier temps le produit chimique tudi pour en dterminer les caractristiques structurales qui lui donnent un potentiel toxicologique. Les tapes subsquentes ont pour effet de restreindre ltude des points limites de toxicit spcifiques, partir dune connaissance des mcanismes dinteraction entre le produit chimique et le systme biologique. Une approche scientifique qui nest pas fonde sur des hypothses est qualifie de descriptive. Gnotoxicit Capacit dune substance de causer des dommages au matriel gntique. Informatique Domaine interdisciplinaire qui tudie lanalyse, la collecte, la classification, la numrisation, le traitement, le stockage et lextraction de donnes. Des sous-disciplines de linformatique portent sur des donnes biologiques (bio-informatique) et chimiques (chimio-informatique). Interactome Ensemble des interactions entre les constituants biologiques dun systme. Ligne cellulaire Ensemble de cellules (humaines, animales ou vgtales) dun mme type qui ont t adaptes pour se multiplier continuellement en laboratoire et qui servent la recherche. Macromolcule Molcule grosse et complexe. En biochimie, les macromolcules comprennent notamment les acides nucliques (ARN et ADN), les protines, les polysaccharides, ainsi que des substances non polymriques de grande masse molculaire. Mcanisme daction Suite complte dvnements molculaires, depuis lexposition jusqu la manifestation de la consquence toxicologique. Le mcanisme daction suppose une comprhension plus dtaille des relations de cause effet conduisant une issue nocive. Ne pas confondre avec mode daction59. Mode daction (MA) Squence des principaux vnements cellulaires et biochimiques (paramtres mesurables), qui commence par linteraction dune substance avec la cellule cible et qui, par des modifications fonctionnelles et anatomiques, rsulte en un cancer ou dautres effets nocifs sur la sant (Seed et al., 2005). Ne pas confondre avec mcanisme daction.
suite la page suivante

59 Il existe de nombreuses dfinitions des termes mode daction et mcanisme daction. Le comit a adopt les dfinitions de Seed et al., 2005.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

liste de termes cls (suite) Modlisation par extrapolation dune forte une faible dose Processus qui consiste prdire les risques lis une faible exposition, pour les tres humains et les animaux, partir des donnes sur une exposition importante obtenues laide danimaux de laboratoire. -omique Suffixe de domaines de la biologie qui tudient des ensembles, eux-mmes dsigns par un nom ayant un suffixe en -ome. Par exemple, la gnomique est ltude du gnome, qui est lensemble des gnes dun systme biologique, et la protomique est ltude du protome, qui est lensemble des protines dun systme biologique. Lapplication des technologies de la gnomique (y compris le criblage haut dbit) au domaine de la toxicologie sappelle la toxicognomique. Perturbation Modification dun systme biologique en raction lexposition une substance donne. Pharmacocintique tude du processus par lequel une substance est absorbe, distribue, mtabolise et excrte par un systme biologique. La pharmacocintique permet dtablir des relations quantitatives entre dose, concentration et temps. Prdictivit Capacit pronostique dun test, dfinie par sa pertinence et sa fiabilit comme outil de prdiction dune issue chez ltre humain. Proprits physico-chimiques Caractristiques physiques et chimiques dune substance. Raction dadaptation Ensemble des modifications (gnralement suite une exposition) qui permettent un retour ltat normal (homostatique) sans perturbation irrversible du systme dans son ensemble. Raction nocive Ensemble des modifications qui se traduisent par une altration de la capacit fonctionnelle dun organisme. Une raction nocive est souvent due une nuisance biologique ou chimique qui dpasse la capacit dadaptation et qui ne permet donc pas un retour ltat homostatique. Elle peut affecter la morphologie, le dveloppement, la longvit ou la croissance de lorganisme. Mme si elle est plus difficile dfinir lchelle molculaire, une raction nocive peut consister en une altration de lexpression de gnes, de la synthse de protines ou de la rgulation du cycle cellulaire. Relation dose-effet Relation entre la quantit de substance laquelle un organisme est expos (la dose) et lampleur de la raction observe.
suite la page suivante

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

65

liste de termes cls (suite) Relation (quantitative) structure-activit (R(Q)SA) Relation mathmatique (quantitative) entre, dune part, la structure chimique et les proprits physico-chimiques dune substance et, dautre part, un processus bien dfini tel quune activit ou une raction biologique. Test (test biologique) Forme dexprience scientifique. Processus exprimental visant dterminer les effets dune substance sur un systme biologique. Test de toxicit Mthode exprimentale conue pour produire des donnes de toxicit prcises sur une substance, afin den caractriser les proprits toxicologiques intrinsques. Voie biochimique Suite de ractions, gnralement catalyses par des enzymes, associe un vnement physiologique donn dans un organisme vivant. Voie deffets nocifs (VEN) Suite dvnements qui lient un rsultat in vivo donn un vnement dclencheur molculaire d la structure dun produit chimique. Voie de toxicit Voie de raction cellulaire qui, si elle est suffisamment perturbe, est susceptible de produire des effets nocifs sur la sant (NRC, 2007).

3 .1

i N tr odu ct i oN au x aP P r och es iNtgr es eN m at i re de s s ai s e t d va lu atioN

Les approches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA) constituent une stratgie fonde sur des hypothses qui inclut dune manire transparente et scientifiquement crdible de nouvelles avances scientifiques dans le systme actuel de tests de toxicit. Fonctionnant par tapes, les IATA cherchent exploiter toutes les donnes disponibles sur un produit chimique avant de lancer une batterie de tests de toxicit, afin de concentrer les tests sur les points limites pertinents qui sont source de proccupation (voir la figure 3.1). Les IATA mettent donc laccent sur lutilisation de ressources limites pour tester les produits et les points limites les plus proccupants du point de vue de la sant humaine et de lenvironnement. Dans certains cas, cela consiste dterminer les points limites de toxicit qui sont source de proccupation et de faire porter des tests in vivo sur ces points limites en particulier. Dans dautres cas, des tapes prcdentes peuvent avoir fourni une information adquate, diminuant dautant le besoin de tests in vivo (Combes et al., 2003). Il est noter toutefois que, mme sil y a des ressemblances entre les IATA et les stratgies de tests intgrs (ITS), elles constituent des approches distinctes (voir lencadr 3.1).

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Encadr 3.1 IATA et ITS


Autant les approches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA) que les stratgies de tests intgrs (ITS) visent raliser de manire pragmatique la transition entre une batterie universelle de tests in vivo et des valuations fondes sur une connaissance des mcanismes chimiques et biologiques en cause. Les IATA et les ITS sont toutefois fondamentalement diffrentes. Les IATA adoptent une approche par tapes dans laquelle une substance qui ne satisfait pas aux exigences en matire de structure ou de toxicit lors dune tape donne est exclue des tests effectus aux tapes subsquentes, alors que les ITS constituent un systme de collecte de donnes et de tests (Jaworska et Hoffmann, 2010).

Toxicologie informatise valuation pralable in silicio

Prdiction, classification, priorisation, valuation

valuation pralable in vitro


Dtermination des dangers Essais cibls in vitro Obtention des donnes manquantes

Tests in vitro

Tests in vivo
tudes cibles in vivo

(Reproduit, traduit et adapt de Dellarco, Henry et al., 2010, avec lautorisation du Groupe Taylor & Francis)*

Figure 3.1 Lapproche IATA


Les IATA visent mettre laccent sur les points limites qui sont source de proccupation. Pour ce faire, on exploite les connaissances disponibles de manire orienter la recherche sur les questions qui ne peuvent pas tre rsolues laide des connaissances actuelles.

*Reproduit, traduit et adapt de Dellarco, V., T. Henry, P. Sayre et al. Meeting the Common Needs of a More Effective and Efficient Testing and Assessment Paradigm for Chemical Risk Management , Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B: Critical Reviews, 2010, Taylor & Francis, avec lautorisation de lditeur (Groupe Taylor & Francis, http://www.informaworld.com).

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Les IATA font appel divers outils et techniques afin de concentrer les tests sur les produits et les points limites les plus proccupants. Cela exige un vaste ensemble de donnes (toxicologiques et physico-chimiques) ainsi quun moyen systmatique et scientifiquement solide de les valuer afin datteindre les objectifs suivants : adopter une approche hirarchique, intelligente et fonde sur les risques, plutt que de se fier une liste de tests fonde sur les dangers; faciliter une prise en considration adquate de lexposition comme composante importante de lvaluation des risques; exploiter les mthodes les plus jour, dune manire transparente et scientifiquement dfendable; utiliser les meilleures donnes disponibles provenant de diffrentes sources; diminuer lincertitude par une connaissance des interactions biologiques; permettre une valuation plus rapide dun plus grand nombre de substances pour une plus grande varit de points limites potentiels; adopter une approche par tapes afin de classer les produits chimiques et de donner la priorit ceux qui prsentent le plus de risques. La force des IATA rside dans ltendue de linformation utilise pour connatre le profil toxicologique dun produit chimique. Cette connaissance intervient ultimement dans une dcision de rglementation. Mme si les composantes prcises peuvent tre diffrentes selon la nature du produit concern, le domaine de rglementation, les donnes disponibles et lutilisation propose du produit, toute mthode fonde sur les IATA comporte un certain nombre de composantes communes (voir le tableau 3.1 et la figure 3.1). Comme le montre la figure 3.1, une stratgie dIATA a une structure hirarchique. Les valuations pralables facilitent lexamen rapide dun grand nombre de substances afin de dterminer celles qui sont proccupantes. Les tapes suivantes montrent quelles donnes manquantes doivent tre obtenues par des tests cibls. Les valuations pralables reposent principalement sur une modlisation in silicio partir des donnes existantes (si elles sont disponibles) et des donnes produites par des tests in vitro de criblage haut dbit (HTS). Les tests cibls font appel des mthodes in vitro et in vivo afin de fournir les donnes de toxicit ncessaires pour dterminer les dangers et clairer une valuation subsquente des risques. En intgrant ces mthodes, les IATA constituent un systme puissant, susceptible de transformer les tests rglementaires de toxicit.

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Tableau 3.1 Composantes essentielles dune stratgie dIATA conue pour clairer une valuation des risques subsquente
Objectif Prdire lexposition (humaine) Types dinformation valuation des proprits physio-chimiques Exposition prvue Biodgradabilit Outils et donnes Toutes les donnes physico-chimiques disponibles Donnes sur les utilisations proposes et sur les utilisateurs Donnes dexposition disponibles Catgorie chimique tudes de surveillance aprs la commercialisation et tudes dexposition humaine pour les agents pertinents Toutes les donnes disponibles sur les dangers RSA et R(Q)SA Prvisions calcules de toxicit Lectures croises Toutes les donnes de toxicit disponibles Criblage haut dbit Jugement dexperts Modles de PCPF Tests in vitro, in silicio, et in vivo cibls
(Traduit et adapt de Combes et al., 2003)

Classer le produit chimique tudi et dterminer la priorit de tests subsquents valuer les besoins de donnes supplmentaires

Toxicit prvue Niveaux estimatifs dexposition Produits prvus de la dcomposition mtabolique Lacunes dans les donnes Points limites de toxicit ncessaire pour la prise de dcisions relatives aux risques

Obtenir les donnes manquantes

Donnes de toxicit pour des points limites dintrt prcis

Le prsent chapitre dcrit ltat des connaissances scientifiques sur lesquelles se fonde llaboration de nouvelles approches des tests de toxicit. Il passe aussi en revue les mthodes les plus jour qui mettent profit les donnes existantes pour prslectionner et prioriser les produits chimiques. Il se termine sur un rsum des dfis scientifiques et des occasions de recherche lis une transition vers une approche plus intgre en matire dessais et dvaluation.
3.2 l tat d e s c oNNai s s aNce s s c i e N tifiqu es eN m ati r e de Nou v e l l e s m t h odes de test

Un point limite toxicologique dcrit le rsultat dune interaction entre les proprits physico-chimiques dun agent chimique et la biologie de lorganisme cible (EPA, 2005). Il sagit dune observation empirique de ce qui sest pass. Par contre, une mthode fonde sur un mode daction (MA) ou sur une voie deffets nocifs (VEN) dcrit le fondement physiologique de leffet toxicologique. Une telle mthode

vnement dclencheur molculaire

Ractions biologiques

Substance toxique
Activation de gnes Production de protines Altration de signaux Altration du fonctionnement Altration du dveloppement Ltalit Sensibilisation Reproduction Cancer

Interactions molculaires Organe Organisme

Ractions cellulaires

Population
Structure Extinction

Profils de ractivit chimique Catgorie chimique

Rcepteur ADN Interactions protiques

Toxicologie informatise Tests in vivo

Tests in vitro

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

(Reproduit, traduit et adapt de Ankley et al., 2010, et de EPA, 2010c, avec lautorisation de John Wiley and Sons)

Figure 3.2 Une voie deffets nocifs dfinit un lien entre lexposition une substance toxique et des effets nocifs lchelle de la population, par le truchement de niveaux croissants de complexit biologique.

69

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

sintresse au type de raction, y compris les principales tapes franchir au sein de lorganisme cible pour causer la raction biologique (Borgert et al., 2004). Par consquent, un MA et une VEN dcrivent comment les choses se passent60. Un grand nombre de disciplines interviennent dans la comprhension des MA et des VEN. La biologie des systmes et la toxicologie informatise se situent au cur de ce domaine de recherche hautement complexe et interdisciplinaire. Mme sil faudra sans doute attendre de nombreuses annes avant de comprendre de manire complte les mcanismes des ractions biologiques qui sous-tendent la plupart des effets toxiques, des travaux en cours visent atteindre une telle comprhension lchelle des systmes biologiques. Le comit croit que les IATA permettront dexploiter les progrs mesure quils sont raliss et denrichir le processus rglementaire.
3.2.1 Voie deffets nocifs (VEN)

Une VEN peut tre dfinie comme la suite dvnements qui lient un rsultat in vivo donn un vnement dclencheur molculaire d la structure dun produit chimique (voir la figure 3.2). Chaque VEN reprsente un ensemble de ractions qui caractrisent la cascade des effets biologiques conscutive un vnement dclencheur molculaire donn (Schultz, 2010)61. Mme si une VEN est souvent dcrite dans un premier temps comme un processus linaire, la quantit de dtails et le caractre linaire de la voie peuvent varier de manire considrable, en particulier dans le cas de points limites qui sont des affections chroniques. Cependant, mme si un certain nombre dtapes biochimiques sont ncessaires pour quil y ait une raction toxique, lvnement dclencheur molculaire est un pralable obligatoire toutes les tapes subsquentes (Enoch et Cronin, 2010).

60 Le mcanisme daction dun produit chimique dcrit la suite complte dvnements molculaires qui surviennent entre lexposition et la manifestation du rsultat toxicologique. Par contre, un MA dcrit les principaux vnements de la voie en cause, mais nexige pas une lucidation complte de la squence dvnements lchelle molculaire. 61 Dans les premires descriptions des VEN, on les appelait des voies de toxicit . Le terme voie deffets nocifs a t adopt aprs la publication du rapport de 2007 du NRC intitul Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy, afin de minimiser la confusion possible. La notion de VEN diffre du concept de voie de toxicit prsent dans le rapport du NRC (NRC, 2007), qui se situe principalement lchelle cellulaire (mme sil fait appel des connaissances acquises grce des tudes sur des tissus). La VEN inclut de manire plus explicite la progression des vnements de lchelle molculaire celle dune population.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Mme sil a t labor pour le domaine de lcotoxicologie (voir lencadr 3.2), le concept de VEN dcrit la relation entre un vnement dclencheur molculaire et un effet nocif lchelle dun individu ou dune population. Ce concept est donc directement applicable aux points limites relatifs la sant humaine (Ankley et al., 2010; Bradbury et al., 2004). Les VEN cherchent regrouper les produits chimiques en fonction de processus chimiques en amont et de processus biologiques en aval. Elles dfinissent donc les processus documents, plausibles et testables par lesquels une perturbation molculaire due une substance chimique produit un ou plusieurs effets lchelle des constituants cellulaires, des cellules, des tissus, des organes, des organismes entiers et des populations62. Un aspect important de la quantification dune VEN rside dans le seuil et lampleur du lien entre des vnements cls de la voie. Mentionnons par exemple le seuil de fixation sur le rcepteur des strognes (ER) qui dclenche la synthse de vitellognine dans le foie, ainsi que la concentration de vitellognine dans le sang qui tmoigne dune exposition aux strognes suffisante pour provoquer une conversion des gonades (voir lencadr 3.3)63. La confiance en une VEN est accrue par une comprhension plus complte de la nature de linteraction entre le produit chimique et le systme biologique en cause, combine une connaissance des mcanismes de la raction biologique.

62 Les VEN sont fondes sur des interactions chimiques lchelle molculaire. Comme les effets nocifs observs in vivo sont fonction de la structure chimique de la substance toxique et des rsultats de nombreuses ractions biologiques, les VEN sont conues pour viter de mler des donnes de diffrents vnements dclencheurs molculaires susceptibles de produire un mme rsultat in vivo. 63 Mme si la vitellognine est une protine spcifiquement femelle, lexposition des strognes exognes peut dclencher sa synthse chez des mles. Par consquent, la prsence de vitellognine dans le sang peut servir de biomarqueur de la prsence dstrognes dans lenvironnement.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 3.2 Voie deffets nocifs en cotoxicologie et valuation des risques environnementaux
En plus dtudier les modifications qui surviennent lchelle des constituants cellulaires, des cellules, des tissus, des organes et des organismes, lcotoxicologie doit aussi sintresser aux effets dune substance toxique lchelle de la population qui y est expose. Le nombre et la diversit des interactions possibles augmentent considrablement avec le niveau de complexit biologique. Il nest ni pratique ni mme faisable dutiliser lapproche traditionnelle des tests de toxicit pour tudier les effets nocifs potentiels de tous les produits chimiques sur les cosystmes. Mme si en thorie lvaluation des risques environnementaux porte sur des millions despces, on utilise en pratique un nombre limit de tests pour tudier les effets dune substance sur un certain nombre de groupes taxinomiques reprsentatifs. cause de cette ralit, il a fallu mettre au point des outils scientifiquement solides et des modles utilisables pour prdire partir de donnes primaires limites les effets nocifs de produits chimiques. Lapproche des VEN a volu partir de cadres conceptuels antrieurs (Ankley et al., 2010; Schultz et al., 2006). Son fondement biologique remonte aux tudes de McKim et al. (1987) sur le mode daction. Leurs syndromes de toxicit aigu chez les poissons sont reprsents par des effets biochimiques ou physiologiques slectionns rsultant dune exposition. Ces syndromes, choisis en tant que ractions cls, ont t mesurs in vivo suite une exposition des produits chimiques de rfrence (Bradbury et al., 1990). Lapproche des VEN est dcrite comme un cadre structurant qui facilite lvaluation des risques environnementaux lis des produits chimiques toxiques (Ankley et al., 2010). En considrant lensemble du processus, depuis lexposition jusquaux effets lchelle dune population, les VEN fournissent un moyen pratique dappliquer une valuation des risques divers types dinformation cotoxicologique provenant de diffrents niveaux de complexit biologique.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Encadr 3.3 TUDE DE CAS : VEN et analogues phnoliques des strognes chez les poissons
On a tabli un lien entre des perturbations endocriniennes et la fixation sur lER de produits chimiques prsents dans lenvironnement, dont des produits chimiques industriels, des phytoestrognes et des hormones strodiennes (OCDE, 2009j). La diminution de la reproduction des poissons aprs une exposition des composs phnoliques constitue un exemple particulirement bien document qui a conduit la dfinition dune VEN (OCDE, 2009j; Schmieder et al., 2004). Cette VEN est illustre dans la figure 3.3 et peut se rsumer comme suit : Lvnement dclencheur molculaire est la fixation du produit chimique sur le site A de lER. Les voies biochimiques affectes sont lies sur le plan hormonal, et les perturbations qui en rsultent sont rversibles. La consquence lchelle cellulaire est une rgulation la hausse de la transcription du gne qui ragit aux strognes. Il y a plusieurs organes cibles, dont le foie et les gonades. La raction biologique aux effets cellulaires est le dclenchement de la synthse de vitellognine dans le foie et la transformation du tissu testiculaire en tissu ovarien. La raction de lorganisme aux effets biochimiques, cellulaires et biologiques est la fminisation des poissons mles. Leffet global sur la population de poissons est une diminution de la reproduction. La diminution de la reproduction conscutive la fixation de substances chimiques sur lER entrane plusieurs vnements mesurables, dont certains sont consigns dans des bases de donnes suffisamment grandes et varies pour dmontrer leur importance dans la VEN. Voici des vnements mesurables qui surviennent dans cette VEN : fixation dstrognes, mesure de manire quantitative dans des tests de fixation comptitive laide de 17--stradiol marqu avec du 3H (Schmieder et al., 2004); production de vitellognine, mesure par TI-ACP64 en temps rel de lARNm de la vitellognine sur une tranche de tissu hpatique de poisson (Schmieder et al., 2004); transformation de tissu testiculaire en tissu ovarien, mesure par morphomtrie sur le medaka (poisson du genre Oryzias) partir de coupes histologiques (Ankley et Johnson, 2004; Miller et al., 2007).

64 Labrviation TI-ACP signifie amplification en chane par polymrase avec transcriptase inverse (en anglais RT-PCR pour reverse transcriptase polymerase chain reaction). Il sagit dune mthode qui combine lACP en temps rel et la transcription inverse, afin de mesurer la quantit dARNm dans des cellules ou des tissus.

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Accent sur les R(Q)SA

Accent sur les essais in vitro

Exposition un produit chimique Raction CELLULAIRE INDIVIDU


Changement de sexe Altration du comportement Reproduction Expression des protines des cellules hpatiques Vitellognine (protine de luf transporte lovaire) Gonade Ovo-testicule Ovaire complet chez le mle Foie Altration de protines et dhormones

Cible MOLCULAIRE

TISSU OU ORGANE

POPULATION
Rapport des sexes fauss Cohorte

Fixation sur le rcepteur

Fixation sur lER

Voie deffets nocifs Pertinence plus grande du risque


(Reproduit, traduit et adapt avec lautorisation de la Socit amricaine de chimie, 2004)

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Meilleures connaissances toxicologiques

Figure 3.3 VEN montrant le lien entre lexposition des analogues phnoliques des strognes et les effets lchelle de la population chez les poissons

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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3.2.2

Approche fonde sur le mode daction (MA)

Mme si lon a rarement une comprhension complte des mcanismes molculaires par lesquels une substance produit les effets observs, on dispose de donnes sur le MA de nombreux produits chimiques (EPA, 2005). Cela est particulirement vrai dans le cas des composs pour lesquels on possde beaucoup de donnes, par exemple les pesticides65. Dans ce genre de situation, des initiatives des organismes de rglementation permettent dutiliser des donnes scientifiquement valables de MA pour clairer une valuation des risques (certaines de ces initiatives sont passes en revue dans Dellarco et Baetcke, 2005). Une analyse de MA dtermine jusqu quel point des donnes obtenues sur des animaux sont pertinentes dans le cas de ltre humain. Elle tient galement compte de linfluence de linformation recueillie sur les mthodes dextrapolation de la relation dose-effet et sur les facteurs implicites dincertitude. Pour toute substance, il peut y avoir plusieurs MA qui touchent divers points limites de toxicit, et pour tout point limite de toxicit, il peut y avoir dautres MA pertinents. Lapproche fonde sur le MA repose sur une connaissance des vnements cls dune voie causale qui conduit une consquence toxicologique. Ces vnements doivent tre attests par de solides donnes exprimentales et mcanistiques. De plus, il faut dcrire clairement la confiance que lon peut avoir en lvaluation, dterminer les donnes manquantes et prsenter les implications de ce qui prcde pour une valuation subsquente des risques (Boobis et al., 2008). Le Programme international sur la scurit des substances chimiques (PISSC) a rcemment publi des cadres de pertinence qui visent permettre lvaluation systmatique de donnes de toxicit pour des points limites (cancers et autres affections) chez ltre humain, et ce dune manire transparente et scientifiquement crdible (voir lencadr 3.4) (Boobis et al., 2006, 2008). Ces cadres de donnes probantes (DP) sont applicables toutes les situations et constituent une mthode valable de dtermination et de clarification des lacunes cruciales dans les donnes.

65 Il est noter que le MA dun pesticide peut tre ou non le mme que celui de ses effets toxiques.

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Encadr 3.4 TUDE DE CAS : Les cadres de pertinence du PISSC


partir de travaux antrieurs donnant un cadre dvaluation du MA de la carcinogense dorigine chimique (Boobis et al., 2006; Sonich-Mullin et al., 2001), le PISSC a rcemment publi un cadre applicable des points limites autres que des cancers (voir la figure 3.4) (Boobis et al., 2008). Ce cadre met laccent sur le MA hypothtique, qui comprend les vnements cls lorigine de leffet toxique, dtermins par une mthode semblable celle des critres de Bradford Hill (Hill, 1965). La premire tape de ce cadre consiste dterminer un MA chez lanimal de laboratoire. Ce MA dcrit la suite des vnements qui donne la consquence toxicologique observe. Une fois le MA valu dans un systme exprimental, on sintresse sa pertinence pour ltre humain. Quatre questions cls sont abordes : 1. Y a-t-il assez de donnes probantes pour conclure quun MA a t tabli chez les animaux? 2. Y a-t-il entre le systme exprimental et ltre humain des diffrences qualitatives fondamentales suffisantes pour que les vnements cls ne se produisent probablement pas chez ltre humain? 3. En supposant que les vnements cls soient plausibles sur le plan qualitatif, quelles donnes probantes permettent de conclure des diffrences quantitatives, de nature cintique ou dynamique, qui tmoigneraient dune sensibilit diffrente chez ltre humain? 4. Jusqu quel point ces diffrences quantitatives affectent-elles le choix des relations dose-effet et des facteurs dincertitude? Selon le PISSC, lutilit du cadre de pertinence pour ltre humain va au-del de la simple dtermination de la pertinence dun MA tabli sur un modle animal. Il fournit aussi de linformation utile pour la caractrisation des risques. Par exemple, il peut indiquer des facteurs modulateurs dus au sexe, au stade de la vie, lge ou la gntique, ainsi que la fourchette des doses pour lesquelles les effets sont susceptibles dapparatre. Ce dernier point met en vidence le besoin dvaluations effectives de lexposition dans llaboration doptions de gestion des risques. Un certain nombre dtudes de cas faisant appel cette approche ont t publies (Klaunig et al., 2003; Meek et al., 2003; Seed et al., 2005). De plus, un plan gnral des travaux venir pour mettre jour le cadre de MA de lOMS a rcemment t labor sous les auspices du Projet dharmonisation du PISSC au sein de lOMS (OMS, 2011).

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Les donnes probantes sont-elles suffisantes pour dterminer le mode daction chez les animaux?

NON

Passer lvaluation des risques

OUI

Mode daction non pertinent

OUI

Peut-on exclure la pertinence chez ltre humain en raison de diffrences qualitatives fondamentales entre celui-ci et les animaux de laboratoire?

NON

Mode daction non pertinent

OUI

Peut-on exclure la pertinence chez ltre humain en raison de diffrences quantitatives entre celui-ci et les animaux de laboratoire?

NON

Passer lvaluation des risques

(Reproduit et traduit de Critical Reviews in Toxicology, avec les autorisations requises)*

Figure 3.4 Arbre de dcision pour dterminer la pertinence chez ltre humain dun mode daction de toxicit observ chez des animaux de laboratoire
On peut galement trouver ailleurs des tudes de cas qui font appel cette approche (Meek et al., 2003; Seed et al., 2005).

*Reproduit et traduit de Boobis, A.R., J.E. Doe, B. Heinrich-Hirsch, M.E. Meek, S. Munn, M. Ruchirawat et al., IPCS framework for analyzing the relevance of a noncancer mode of action for humans , Critical Reviews in Toxicology, vol. 38, 2008, avec lautorisation transmise par Copyright Clearance Center, Inc.

Le cadre du PISSC apporte structure, rigueur scientifique et transparence lvaluation des donnes sur un MA. Le cadre de pertinence du PISSC concernant un mode daction chez ltre humain, de mme que les principes de validation dune R(Q)SA de lOCDE (OCDE, 2007b), sont des exemples de processus transparents dvaluation, sur la base de critres scientifiques, des rsultats prdits par une approche. Lapproche fonde sur le MA est galement prcieuse

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

pour lvaluation de produits chimiques propos desquels peu de donnes sont disponibles, en particulier si les donnes de toxicit existantes sur des produits ayant des proprits communes permettent de comprendre leur MA.
3.2.3 M ieux comprendre les ractions biologiques : biologie des systmes et biologie calculatoire

Pour comprendre les principaux mcanismes de raction qui sous-tendent une consquence toxicologique et qui constituent donc une VEN et un MA, il faut savoir comment un organisme fonctionne diffrents niveaux de complexit biologique et quelles sont les interactions entre ces niveaux. Ces questions concernent plusieurs domaines de recherche : la pharmacologie, qui tudie les effets des mdicaments (ou dautres composs chimiques) sur les systmes vivants; la physiologie, qui tudie les fonctions et les activits des organes, des appareils et systmes, ainsi que des organismes entiers; la physiopathologie, qui tudie leffet de perturbations sur les organes, les appareils et systmes, ainsi que sur les organismes entiers; la biologie des systmes, qui cherche dterminer les interactions molculaires et les changes de signaux lintrieur des cellules, en comprendre les implications, ainsi qu tablir comment ces interactions se traduisent par les fonctions et les comportements des systmes biologiques; la biologie calculatoire, qui met profit les progrs de linformatique, des mathmatiques appliques et des statistiques dans ltude des systmes biologiques. Les domaines de la biologie des systmes et de la biologie calculatoire sont particulirement pertinents en toxicologie. Ces domaines de recherche ont pour but de comprendre comment les fonctions normales lchelle des appareils et systmes peuvent tre perturbes aprs lexposition un produit chimique, et visent llaboration doutils informatiques pour modliser et prdire les consquences toxicologiques.
Biologie des systmes

Les progrs de la biologie molculaire ont conduit une approche de plus en plus rductionniste des sciences de la vie, avec des mthodes de plus en plus sensibles et modulables dtude des tissus, des cellules et des biomolcules telles que les protines, lARN et lADN. Mme si cette approche a donn lieu de nombreuses dcouvertes importantes, dont le squenage du gnome humain et dautres gnomes, elle ne permet pas de dcouvrir des proprits dordre suprieur (mergentes) qui reprsentent lintgration fonctionnelle des sous-composantes. Le domaine de la biologie des systmes a fait son apparition au cours des dix dernires annes pour franchir cette limite.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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La biologie des systmes est ltude itrative et intgre des systmes biologiques tous les niveaux de la complexit biologique, depuis la molcule jusqu lorganisme. On peut la considrer comme un cadre dutilisation dexpriences lchelle du gnome pour prdire des connaissances partir dhypothses (voir la figure 3.5). Un principe central de la biologie des systmes est quil ne suffit pas de simplement cartographier les composantes physiques et les interactions dun systme; il est important de savoir comment linformation circule dans le systme en raction des perturbations, afin de saisir tant les situations normales que les tats perturbs. Les spcialistes de la biologie des systmes doivent donc forcment intgrer de multiples donnes de sources divergentes afin de comprendre le fonctionnement du systme.
Biologie classique

Voies dtailles

Prdiction

Modlisation petite chelle

Expriences sur une seule molcule


Hypothse Mesures

Expriences lchelle du gnome


Infrence propos des rseaux Intgration de rseaux Rseaux abstraits

Prdiction

Biologie des systmes


(Reproduit et traduit de lAnnual Review of Cell and Developmental Biology, avec les autorisations requises)*

Figure 3.5 Aperu du processus exprimental en biologie classique (partie suprieure) et en biologie des systmes (partie infrieure)
*Reproduit et traduit de Chuang, H.Y., M. Hofree et T. Ideker, A Decade of Systems Biology , Annual Review of Cell and Developmental Biology, vol. 26, 2010, p. 721-744, avec lautorisation transmise par Copyright Clearance Center, Inc.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Dans un examen rcent des progrs de la biologie des systmes, Chuang et al. (2010) ont dcrit le dveloppement rapide de ce domaine, mais ils ont aussi fait remarquer que lintroduction continuelle de mthodes et de moyens techniques nouveaux ont produit des donnes plus rapidement quelles ne peuvent tre assimiles. Ils ont galement pass en revue le contenu de publications sur la biologie des systmes parues de 2001 2009. La production de publications a t constante pour certains sujets, par exemple lanalyse de lexpression des gnes et la biologie volutionniste, alors quelle a augment dans dautres, comme la recherche sur le cancer, les cellules souches et la biologie des rseaux. Cette volution reflte probablement un intrt accru pour les outils de la biologie des systmes qui portent sur les aspects les plus complexes des organismes vivants. En utilisant lexemple des diagnostics molculaires, Chuang et al. (2010) ont montr comment lutilisation de cartes des voies cellulaires lchelle des systmes permettrait dintgrer une information en apparence divergente du fait de lhtrognit cellulaire et gntique. De telles analyses nidentifient pas comme marqueurs des gnes ou protines individuels, mais plutt des groupes fonctionnellement lis de gnes ou de protines (marqueurs de voies diagnostiques) dont lexpression globale est reprsentative de ractions phnotypiques. Dans un autre exemple, lanalyse des voies cellulaires a permis dexplorer les facteurs qui rgissent les dcisions quant la spcialisation des cellules souches; dans ce cas, le niveau dexpression dun rseau de 15 facteurs de transcription (sur environ 1200) tait fortement associ la spcialisation cellulaire. Il faudra dautres recherches pour comprendre comment divers stimulus internes et externes peuvent modifier ltat du rseau rgulateur et ainsi changer la spcialisation cellulaire, mais ce type dinformation sera srement crucial pour orienter les travaux en ingnierie des tissus et en mdecine rgnrative. Ultimement, le comit prvoit que la comprhension des tats morbides produits par des substances chimiques constituera un apport norme au domaine de la toxicologie. Kreeger et Lauffenburger (2010) ont examin les dfis lis la comprhension des rsultats du squenage gnomique et du profilage des produits de la transcription, des protines et des mtabolites des cellules tumorales dans une perspective dinterventions thrapeutiques, qui prsente des liens vidents avec des interventions toxicologiques. Les tudes menes ce jour ont montr que le phnotype molculaire des tumeurs tend contenir des modifications htrognes touchant des douzaines de gnes diffrents (TCGA, 2008; Jones et al., 2008; Wood et al., 2007). Ces auteurs en sont venus aux mmes conclusions que Chuang et al. (2010), savoir quil faut insister sur le besoin et les avantages dapproches lchelle des systmes.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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La notion quun ensemble de voies cellulaires importantes peut tre altr de manire pathologique par suite de dfauts gntiques sous-jacents merge comme principe dorganisation (Kreeger et Lauffenburger, 2010). Pour la dcouverte de mdicaments et, par extension, pour la toxicologie cette notion implique lexamen de lefficacit de multiples cibles au sein de ces voies. Par contre, la complexit des voies de signalisation, ainsi que leurs interactions, constituent des obstacles une connaissance complte de la biologie du cancer. Par consquent, il est probable que des marqueurs diagnostiques isols napporteront pas beaucoup dinformation et quune analyse informatise sera probablement ncessaire pour lucider les mcanismes des perturbations des voies cellulaires. Il est important de noter que ltat de phosphorylation des protines doit constituer une mesure centrale de lactivit dune voie (Kreeger et Lauffenburger, 2010). Lactivit de transcription et de traduction ne suffit pas elle seule pour comprendre la dynamique du systme (voir la figure 3.6); ce sont plutt les interactomes de relations protine-protine et protine-ADN qui fourniront le cadre permettant de progresser ce chapitre. Cela est dmontr par la dcouverte dinteractomes altrs associs plusieurs types de tumeurs, ainsi que par les modifications de rseau cellulaire qui surviennent dans trois voies qui mutent souvent en cancers : celle de la protine p53, celle de la famille de rcepteurs ErbB et la voie de signalisation RAS. Dans cet exemple, la biologie des systmes cherche lucider la relation entre les altrations du rseau et les principaux processus du cancer lchelle cellulaire (p. ex. prolifration excessive, rsistance langiogense, formation de mtastases). Ces modles systmiques plusieurs niveaux reprsentent une avenue importante en vue de la comprhension des processus normaux et anormaux de la biologie. Sloot et Hoekstra (2009) ont recens la recherche sur un certain nombre dautres modles plusieurs niveaux portant sur le cur, le systme pulmonaire et lappareil musculo-squelettique, au sein du projet de physiome de lUnion internationale des sciences physiologiques66. Pour connatre la physiologie au niveau systmique requis pour cerner un interactome, il faut identifier et comprendre les constituants biologiques de ce systme. Les rcentes avances de la biologie des systmes ont t alimentes par les progrs raliss en biologie calculatoire et dans les domaines en -omique, progrs qui ont contribu assimiler les ensembles de donnes qui dcrivent ltat molculaire de la cellule.

66 Page daccueil du projet de physiome de lUnion internationale des sciences physiologiques : http://www.physiome.org.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Contexte environnemental

Comportement phnotypique cellulaire et tissulaire

Voies dysrgules Squence dADN Mutations gntiques

Expression de lARNm

Taux de protines

Fonctionnement dynamique des protines

(Reproduit et traduit de Kreeger et Lauffenburger, 2010, avec les autorisations requises)

Figure 3.6 Schma des processus molculaires qui rgissent le comportement fonctionnel des cellules et des tissus

tude des ensembles en biologie et gnomique fonctionnelle

Plusieurs domaines de la biologie, dont le nom se termine par le suffixe -omique, cherchent analyser les interactions au sein densembles (dont le nom se termine en -ome). Cest le cas par exemple de la gnomique (tude du gnome) et de la protomique (tude du protome). Ces disciplines cartographient linformation sur les constituants de ces ensembles, dterminent les relations entre ces constituants et traitent leurs mcanismes de rgulation (voir la figure 3.7). Lune des disciplines de cette famille, la gnomique fonctionnelle, fait sans doute partie de celles qui a le plus contribu aux progrs de la biologie des systmes au cours des 15 dernires annes. La gnomique fonctionnelle cherche tablir des liens entre les donnes du gnome et des phnomnes biologiques, en valuant les fonctions et les produits des gnes ainsi que la traduction de ces produits en macromolcules plus grosses (Hieter et Boguski, 1997). Cette discipline a progress pas de gant depuis la publication dune bauche du gnome humain en 2001 (Lander et al., 2001; Pevsner, 2009; Venter et al., 2001).

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Biologie molculaire
Gnomique pignomique Mitochondriomique Transcriptomique Protomique Facteur de transcription ARNm Protines produites

Gne

Interactions
Interaction protine-ADN

Mtabolomique Glycomique Lipidomique

Interaction protine-protine A B C

Ractions
Fluxomique

ATP A B C D E Localizomique

ADP F G Exposomique J H K M K L

Toxicognomique

Phnomique

Comprhension de la biologie cellulaire


(Reproduit, traduit et adapt de Joyce et Palsson, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2006, avec lautorisation de Macmillan Publishers Ltd.)

Figure 3.7 La gnomique fonctionnelle cherche laborer une comprhension systmique lchelle dune cellule individuelle.

La gnomique fonctionnelle fait appel diverses technologies et techniques (p. ex. microrseaux ou biopuces dADN, analyses en srie de lexpression des gnes, cartographie des interactions gntiques). Son champ daction se situe en grande partie lchelle macromolculaire (Pevsner, 2009). Des moyens techniques rvolutionnaires produisent dnormes quantits de donnes, ce qui

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

est plus efficace que lapproche antrieure gne par gne . Les analyses et les interprtations font maintenant appel des outils informatiques qui nexistaient pas il y a 15 ans. Grce aux outils de la biologie calculatoire et de la bio-informatique, les chercheurs parviennent une comprhension plus globale, lchelle des systmes. Ces nouvelles donnes et ces moyens techniques renforcent les capacits de la biomdecine en tant exploits pour ltude des cancers, des maladies neurologiques, de la vulnrabilit aux maladies, des ractions aux mdicaments et des interventions mdicales personnalises. La recherche sur le gnome humain a continu de progresser, et lon a galement cartographi le gnome de nombreuses autres espces67. Cela permet de faire de la gnomique comparative et de mieux comprendre lorganisation et le dveloppement des cosystmes. Dans le domaine des tests de toxicit, les progrs de la recherche dans les disciplines en -omique permettent dobtenir des renseignements importants sur des voies pertinentes au plan toxicologique, ainsi que sur les effets de perturbations dues lexposition des agents prcis prsents dans lenvironnement (NRC, 2007). Grce des tests cellulaires haut dbit, on peut faire une analyse fonctionnelle de la manire dont lactivit dune voie de toxicit peut tre altre par linhibition ou lexpression dun gne.
Biologie calculatoire, bio-informatique et chimio-informatique

Des outils de calcul procurent un environnement permettant de runir et de classer les donnes des disciplines en -omique, et de les rendre disponibles dans une structure hirarchique et consultable. La biologie calculatoire est lapplication de linformatique, des mathmatiques appliques et des statistiques la biologie. On peut considrer quelle se subdivise en deux branches distinctes (Kitano, 2002a) : la dcouverte de connaissances, qui comprend lexploration de donnes et la recherche de modles partir de donnes exprimentales; cette approche est trs utilise en bio-informatique; les analyses par simulation, qui font appel des mthodes in silicio pour formuler des prdictions qui peuvent tre testes in vitro et in vivo; cette approche est directement lie aux IATA.

67 Voir la page du Centre national amricain dinformation sur la biotechnologie portant sur les gnomes : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/genome.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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La bio-informatique consiste intgrer des mesures biologiques et linformatique afin de runir et danalyser de manire efficace de grandes quantits de donnes rsultant des progrs de la biologie molculaire et des disciplines connexes (NCBI, 2003). Elle requiert la mise au point doutils informatiques afin de rpondre des questions et rsoudre des problmes partir de donnes biologiques (NIH, 2000). Les origines de la bio-informatique remontent aux annes 1960 (Hagen, 2000; Searls, 2010), mais le traitement des donnes du projet de squenage du gnome humain lui a donn une impulsion dcisive. Les mthodes de la bio-informatique se sont rapidement rpandues aux disciplines en -omique, dont la protomique et la transcriptomique. Analogue la bio-informatique, la chimio-informatique vise de vastes analyses de composs chimiques, de leurs proprits physiques et de leur activit biologique. La chimio-informatique a considrablement progress au cours des dix dernires annes, grce aux efforts du secteur public aux tats-Unis (Austin et al., 2004) et dans lUnion europenne (Hardy et al., 2010). Lnorme quantit dinformation disponible sur le gnome et sur lactivit chimique a stimul la mise au point de nombreux algorithmes et mthodes statistiques, doutils dannotation et dchange dinformation dans diffrents environnements, ainsi que de nouveaux outils de visualisation. Ladoption dontologies (reprsentations formelles dun ensemble de concepts et de leurs relations au sein dune discipline) communes (voir lencadr 3.5) et un engagement constant en faveur dun accs public ouvert et gratuit ont t des facteurs importants de progrs de la bio-informatique68 et de la chimio-informatique. Une approche systmique suppose une nouvelle faon daborder ce que lon recherche en biologie (Kitano, 2002b). Mme si lidentification de tous les gnes et protines dun organisme est une tape cruciale, ce nest quune tape. La comprhension de la manire dont ces lments sassemblent pour produire lorganisme et en rgir le fonctionnement est sans doute le grand dfi de la biologie des systmes. Une telle comprhension permettrait ultimement dlaborer des modles exhaustifs capables de prdire les ractions et interactions des organismes avec leur milieu (Latterich, 2005).

68 Voir un bref historique de la bio-informatique la page http://www.netsci.org/Science/ Bioinform/feature06.html.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 3.5 Vers une ontologie commune en toxicologie


Des initiatives telles que le projet dontologie gntique 69 ont contribu la consolidation de linformation de sources diverses en fournissant un vocabulaire contrl appel ontologie pour la description des caractristiques des produits gniques, par exemple un compartiment cellulaire, une fonction molculaire et des processus biologiques. Les bases de donnes ToxML et OpenTox sont pertinentes dans le domaine de la toxicologie. La base de donnes ToxML70 est un outil propre au domaine de la toxicologie qui sert llaboration dontologies en vue de la normalisation de bases de donnes toxicologiques (Richard et al., 2008; Yang et al., 2006). ToxML est conue pour : permettre une reprsentation gnrale et sense dexpriences de toxicologie, grce un schma hirarchique englobant diffrents niveaux de complexit biologique; relier des donnes des structures chimiques, afin dassurer lutilit dune base de donnes pour la plus grande varit possible dtudes biologiques. Le projet de base de donnes OpenTox71 vise llaboration dune ontologie des points limites toxicologiques, afin de faciliter lorganisation de donnes et la recherche documentaire verticale (sur un point limite donn) et horizontale (sur plusieurs points limites) (Benigni et al., 2009). Lontologie OpenTox vise intgrer le schma de ToxML et les donnes qui accompagnent une demande dhomologation dun produit chimique (p. ex. les jeux de donnes normaliss dcrits au chapitre 2), afin dutiliser de manire optimale toutes les donnes existantes. Il ne faut pas sous-estimer le dfi que reprsente llaboration dontologies et de modles de donnes en toxicologie, en particulier pour les points limites chroniques chez les mammifres. Dautres initiatives sattaquent ce problme en sappuyant sur le projet OpenTox (p. ex. le projet eTox72 de lUnion europenne et le projet COSMOS73).

69 70 71 72 73

Page daccueil du projet dontologie gntique : http://www.geneontology.org/ Page daccueil du projet de base de donnes ToxML : http://www.leadscope.com/toxml.php Description du projet OpenTox : http://www.opentox.org/home/about Page daccueil du projet eTox : http://www.etoxproject.eu/ Page daccueil du projet COSMOS : http://www.eclipse.org/cosmos/

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Vrification, modification ou rejet du modle Comparaison avec les prdictions du modle Expriences in vitro et in vivo

Connaissances biologiques actuelles laboration dun modle prdictif Expriences in silicio

(Reproduit, traduit et adapt de Kitano, 2002b, avec lautorisation de lAAAS)

Figure 3.8 Llaboration dun modle systmique partir de composantes est un processus itratif qui utilise de manire intgre les connaissances actuelles.

On sattend ce que la biologie calculatoire et la chimio-informatique jouent un rle important dans llaboration de modles systmiques, mais cela exigera un processus intgr et itratif (voir la figure 3.8). Ce processus sera fond sur des hypothses, avec la construction de modles de plus en plus exacts partir de donnes biologiques et chimiques de plus en plus riches. Ces modles seront crs in silicio sur la base des donnes disponibles, mis lpreuve de manire exprimentale, puis rviss dans lespoir den supprimer les limites. Il est important de noter que, dans ce schma, les prdictions faites laide de modles calculatoires sont testes de manire itrative laide dexpriences ralises in vitro et in vivo (Kitano, 2002b). Dans le domaine de la toxicologie, un modle systmique vise dterminer les perturbations cellulaires susceptibles dentraner des effets nocifs. Cest l lobjet du domaine nouveau de la toxicologie informatise, qui adapte les outils de la biologie des systmes et de la bio-informatique lvaluation des risques que les produits chimiques font peser sur la sant humaine et lenvironnement.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

3.2.4

Toxicologie informatise

LEPA dfinit la toxicologie informatise comme lintgration de linformatique et de la biologie molculaire en vue de prioriser les donnes requises et damliorer lvaluation des risques (traduit de EPA, 2003a). Cest une discipline scientifique en croissance (voir la figure 3.9) qui cherche aller au-del des anciens modles de relations structure-activit qui visaient runir les progrs de linformatique et ceux de la biologie molculaire et de la chimie pour mieux grer les expositions, les dangers et les risques (Kavlock et al., 2008, 2009; Kavlock et Dix, 2010; Nigsch et al., 2009). Le but ultime de la toxicologie informatise est de faciliter la mise au point danalyses par simulation, afin de faire des prdictions pouvant tre testes in vivo ou in vitro. Cela est directement li la comprhension des MA et des VEN ainsi qu la mise au point dune stratgie dIATA. En plus de lutilisation itrative de la modlisation informatique et de lexprimentation, une diffrence importante entre les mthodes actuelles de la toxicologie informatise et la toxicologie traditionnelle en est une dchelle. Les progrs rcents de la technologie permettent : dtudier une beaucoup plus grande varit de points limites et de voies; dexaminer davantage de niveaux dorganisation biologique; de considrer une gamme plus vaste de conditions dexposition; de sattarder un plus grand nombre de facteurs lis aux stades de la vie, au sexe et aux espces (Kavlock et al., 2008). Parmi les progrs technologiques qui rendent tout cela possible, mentionnons la ralisation et la tenue de rfrentiels de grande taille, lintroduction de tests virtuels et de tests de laboratoire lchelle cellulaire qui sont haut dbit et riches en contenu, ainsi que la mise au point de modles informatiss capables dintgrer de linformation de diffrentes sources et divers niveaux dorganisation biologique (Kavlock et al., 2008). (Une bonne partie des travaux effectus ce jour en toxicologie informatise est fonde sur des modles existants, mais il manque encore des modles cellulaires pour des points limites pertinents. Beaucoup defforts actuels visent llaboration de tels modles. Le chapitre 4 dcrit en dtail certaines de ces initiatives.) Une partie importante de la toxicologie informatise consiste concevoir, mettre sur pied et maintenir des bases de donnes de chimio-informatique (Richard et al., 2008). Ces bases de donnes doivent reposer sur des schmas normaliss et tre dfinies avec la collaboration dexperts dans des domaines prcis de la toxicologie. Elles doivent aussi tre remplies avec des jeux de donnes tendus, parce que les extractions de donnes sont absolument essentielles la maturation de la toxicologie prdictive. La saisie et la reprsentation effectives de donnes patrimoniales rapportes dans un certain nombre dtudes rcentes (Knudsen et al., 2009; Martin et al., 2009a, 2009b) illustrent lutilit de cette infrastructure chimio-informatique.

tudes sur ltre humain

tudes sur des animaux

Tests sur des cellules

Tests sur des microrseaux dADN

Tests sur des protines

Analyse de voies

Intgration des donnes

Toxicologie informatise

Toxicologie Informatique Bio-informatique et chimio-informatique Biologie Chimie Organismes de rglementation

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

Recherche pharmaceutique

Industrie chimique

Organismes de rglementation

Industrie de lalimentation et des soins de sant


(Reproduit et traduit de Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 2009, format Other book, avec lautorisation transmise par Copyright Clearance Center, Inc.)

Figure 3.9 Aperu des sources de donnes et des mthodes de modlisation utilises en toxicologie informatise
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2010 Nature Education. Tous droits rservs.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Bases de connaissances intgres et interactives

La combinaison de donnes de tests de toxicit et de donnes physico-chimiques permet de dfinir des RSA qui devraient produire de meilleures prdictions, du fait quelles incorporent des lments chimiques et biologiques (Dix et al., 2007; Houck et Kavlock, 2008). La qualit des outils prdictifs est limite par la qualit des donnes sur lesquelles ils reposent. La toxicologie informatise exige que toutes les donnes de toxicit existantes soient compiles et organises de manire normalise et consultable (Judson, 2010)74. Il faut une gestion soigne de linformation pour offrir des fichiers tlchargeables, normaliss et consultables selon la structure molculaire, pour permettre la reconnaissance des structures analogues et la saisie de jeux de donnes divergents, par exemple ceux produits par dautres mthodes de test. La toxicologie informatise fait donc de moins en moins appel des bases de donnes linaires, au profit de bases de donnes relationnelles et de bases de connaissances intgres. Une base de donnes relationnelle permet denregistrer, dorganiser, dexplorer et dchanger des donnes et des mtadonnes. Les donnes saisies dans une base de donnes relationnelle sont extraites manuellement de sources existantes (gnralement crites), dont des rapports de laboratoire. La figure 3.10 montre un exemple de schma dune base de donnes relationnelle. Une base de connaissances est une base de donnes dont le contenu est organis en fonction des termes dune ontologie (voir lencadr 3.5) qui permet lextraction automatique de connaissances partir de donnes, y compris des donnes contenues dans des documents sans structure impose (Judson, 2010)75. Dans une base de connaissances, lorganisation des donnes peut tre trs diffrente de ce quelle est dans une base de donnes relationnelle. Le schma de la figure 3.11 ne comporte que trois tables : Objets : points limites de toxicit, produits chimiques, synonymes Relations entre objets : ractions toxiques dues certains produits Qualificatifs de ces relations : ractions toxiques observes chez des espces donnes et des doses prcises

74 Dans des bases de donnes qui permettent de faire des recherches, par opposition des bases de donnes contenant linformation sous forme de rapports textuels destins tre lus (Judson, 2010). 75 Voir un exemple de base de connaissances la page http://www.gopubmed.org.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

91

type_tude
L

tude
L

point_limite_groupe_dose
L

IDtype_tude nom

Index

L L

IDtude IDtype_tude nom protocole

Index

IDpoint_limite_groupe_dose IDgroupe_dose IDpoint_limite observ donnes

type_point_limite
IDtype_point_limite nom

souche_espce
L

Index

Index

IDsouche_espce espce souche

Index

groupe_dose
IDgroupe_dose IDtude IDsubstance IDsouche_espce dose animaux

point_limite
IDpoint_limite IDtype_point_limite IDorgane_cible_point_limite IDdescription_point_limite

Index

Index

substance
L

L L

IDsubstance nom CASRN lot sous-lot puret fournisseur ID_produit_gnrique

description_point_limite
L

cible_point_limite
IDcible_point_limite nom

IDdescription_point_limite nom

Index

Index

test_substance_in_vitro
L

Index

IDtest_substance_in_vitro IDsubstance IDtest_in_vitro teneur efficacit

test_in_vitro
IDtest_in_vitro nom description

Index

Index

produit_gnrique
L

raction_concentration
IDraction_concentration IDtest_substance_in_vitro concentration raction units_concentration units_raction

gne_test_in_vitro
IDgne_test_in_vitro

ID_produit_gnrique

CASRN nom_prfrentiel ID_structure_chimique


Index

IDtest_in_vitro IDgne
Index

Index

gne
L

structure_chimique
L

ID_structure_chimique SMILES fichier_molcule empreinte

synonyme_chimique
L

IDsynonyme_chimique synonyme

IDgne symbole espce

ID_produit_gnrique
Index

Index

Index

(Reproduit et traduit avec lautorisation du Groupe Taylor & Francis)*

Figure 3.10 Exemple de schma dune base de donnes relationnelle destine contenir les donnes de tests in vivo et in vitro de produits chimiques
*Reproduit et traduit de Judson, R. Public Databases Supporting Computational Toxicology , Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B: Critical Reviews, 2010, Taylor & Francis, avec lautorisation de lditeur (Groupe Taylor & Francis, http://www.informaworld.com).

92

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objet
IDobjet nom Index
L L L

relation
IDrelation ID1objet ID2objet Index

qualificatif
IDqualificatif IDrelation description Index

(Reproduit et traduit avec lautorisation du Groupe Taylor & Francis)*

Figure 3.11 Schma dune base de donnes simple destine conserver linformation contenue dans une base de connaissances
*Reproduit et traduit de Judson, R. Public Databases Supporting Computational Toxicology , Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B: Critical Reviews, 2010, Taylor & Francis, avec lautorisation de lditeur (Groupe Taylor & Francis, http://www.informaworld.com).

Un certain nombre de bases de connaissances et de bases de donnes sont accessibles en ligne (voir le tableau 3.2). La plus grande est le systme ACToR (Aggregated Computational Toxicology Resource)76 de lEPA (Judson et al., 2008), qui rassemble plus de 500 sources publiques dinformation sur plus dun demi-million de produits chimiques. ACToR est essentiellement une base de donnes de bases de donnes , dont les sources de donnes comprennent des structures chimiques, des valeurs physiques et chimiques, ainsi que les rsultats de tests in vitro et in vivo.

76 Page daccueil de la base de donnes ACToR : http://actor.epa.gov.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

93

Tableau 3.2 Sommaire des bases de donnes et bases de connaissances pertinentes


Source de donnes ACToR eChemPortal de lOCDE CPDB DSSTox DrugBank EPA ECOTOX HPVIS NTP TOXNET ToxRefDB CEBS PubChem CTD OBO Foundry GO3R GoPubMed Tabulaire ou consultable Consultable selon la structure? Oui Oui Type

Bases de donnes en ligne de donnes in vitro et in vivo Certaines donnes sont tabulaires. Certaines donnes sont tabulaires. Base de donnes de bases de donnes Base de donnes de bases de donnes

Bases de donnes en ligne de donnes in vivo Oui Oui Oui Oui Oui Non (mais les versions futures le seront) Oui Oui Oui Oui Oui Sans objet Oui Oui Oui (par DSSTox) Oui Non Non Non Oui (par DSSTox) Non Oui (par DSSTox) Oui (par DSSTox) Oui Non Sans objet Sans objet Sans objet Base de donnes Base de donnes Base de donnes Base de donnes Base de donnes Base de donnes Portail de bases de donnes Base de donnes Base de connaissances Base de donnes Base de connaissances Ontologie Base de connaissances Base de connaissances
(R.S. Judson, 2010)
Les

Bases de donnes en ligne de donnes in vitro

Bases de connaissances et ontologies en ligne dans le domaine de la toxicologie

donnes de ToxCASTMC sont incluses dans ACToR depuis janvier 2011.

Le systme ACToR comprend la base de donnes ToxRefDB77, qui contient de linformation tire dtudes de toxicologie rglementaire sur des points limites relatifs au dveloppement, la reproduction, la toxicit systmique et au cancer.

77 Page daccueil de la base de donnes ToxRefDB : http://www.epa.gov/ncct/toxrefdb/.

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Encadr 3.6 TUDE DE CAS : ACToR et la gestion de donnes


Les sources de donnes incluses dans ACToR doivent tre accessibles au public, contenir de linformation sur des produits chimiques jugs dintrt pour lEPA, tre indexes par produit chimique (il doit y avoir des donnes par produit) et tre indexes par le Service des rsums analytiques de chimie (il y a cependant quelques exceptions). Le systme ACToR a servi ltude in vivo sur des mammifres des donnes de toxicit de plus de 10 000 produits chimiques. Ces produits comprennent des substances produites en grande quantit ou en quantit moyenne, des pesticides, des antimicrobiens, des produits de formulation, des contaminants connus de leau potable ainsi que de dangereux polluants de lair. On y trouve aussi certaines classes de produits chimiques, notamment ceux qui sont cits dans le Toxic Release Inventory de lEPA, dans le systme IRIS (Integrated Risk Information System) et dans la liste des substances candidates du Programme pour le dpistage des perturbateurs endocriniens (EDSP pour Endocrine Disruptor Screening Program) (Judson et al., 2009). Sur prs de 10 000 produits chimiques qui ont fait lobjet dune consultation de la base de donnes ACToR, il ny avait aucune donne de toxicit pour 34,0 % de ces produits. Il y avait des donnes de toxicit aigu pour 58,6 % dentre eux et des donnes de toxicit pour la reproduction dans 10,8 % des cas.
Prsence de divers types de donnes de tests pour les 9912 produits chimiques qui ont fait lobjet dune consultation de la base de donnes ACToR
Les nombres entre parenthses sont des pourcentages du total de 9912 produits chimiques.

Test

Donnes in vivo tabulaires

Donnes Donnes in vivo non rcapitulatives tabulaires dvaluation des risques

Donnes Donnes rcapitulatives de toutes de rapports sources textuels accessibles en ligne 4767 (48,1) 2035 (23,3) 1047 (10,6) 2324 (23,4) 396 (4,0) 0 5810 (58,6) 2579 (26,0) 2724 (27,5) 2862 (28,9) 1081 (10,9) 2258 (22,8)

Danger Cancrognicit Gnotoxicit Toxicit pour le dveloppement Toxicit pour la reproduction Scurit des aliments

4454 (44,9) 1211(12,2) 2496(25,2) 755 (7,6) 734 (7,4) 1692(17,1)

0 401 (4,0) 1102 (11,1) 37 (0,4) 0 0

255 (2,6) 726 (7,3) 32 (0,3) 125 (1,3) 31 (0,3) 533 (5,4)

(Traduit de R.S. Judson et al., 2009)

suite la page suivante

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

95

Encadr 3.6 (suite)


La puissance de ces grandes bases de donnes rside dans la facilit et la rapidit avec lesquelles on peut obtenir des donnes sur de nombreux produits chimiques. Une recherche manuelle approfondie sur quelque 10 000 substances aurait t pratiquement impossible. De tels outils peuvent faciliter une valuation pralable rapide et la priorisation dun grand nombre de substances. Ces substances peuvent ensuite tre candidates pour des programmes tels que ToxCastMC, qui exigent des donnes de toxicit traditionnelles pour llaboration de modles prdictifs. Le tableau ci-dessus montre en outre le besoin pressant de mthodes plus efficaces et efficientes de tests de toxicit, qui permettront de combler le manque criant dinformation du public sur les dangers des produits chimiques.

Cette information, qui fait appel un vocabulaire contrl, porte notamment sur la conception dtaille dtudes, le dosage, les traitements observs et les effets connexes. ToxRefDB contient actuellement de linformation sur 474 produits chimiques, en majorit des ingrdients actifs de pesticides. Elle est consultable par produit chimique, espce, sexe et point limite (Knudsen et al., 2009; Martin et al., 2009a, 2009b). ACToR comprend galement la base de donnes DSSTox (Distributed Structure-Searchable-Toxicity Database)78 de lEPA, qui a constitu lune des premires tentatives de gestion de donnes destines au public sur des produits chimiques et les ractions observes dans un certain nombre de tests sur des systmes biologiques. DSSTox est une base de donnes reconnue, utilise par des chercheurs qui tudient les RSA (voir lencadr 3.6) (Richard et Williams, 2002; Richard et al., 2008). Ces bases de donnes et de connaissances sont cruciales pour renforcer la capacit de la toxicologie informatise de nous procurer des modles prdictifs de toxicit pour ltre humain et les cosystmes. Beaucoup de travail a t accompli pour saisir des donnes dans des bases de donnes relationnelles. Mais il y a encore normment de donnes de toxicit numriser pour laborer des modles fonds sur les donnes les meilleures et les plus compltes disponibles. Dautre part, les donnes publies ou existantes ne sont pas toutes de qualit gale; cest pourquoi, il faudra les considrer dans le cadre dune approche fonde sur des donnes probantes (DP).

78 Page daccueil de la base de donnes DSSTox : http://www.epa.gov/NCCT/dsstox/index.html.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

3.3

l tat d e s coNNai s s aNc e s s ci e Ntifiqu es eN m ati r e de Nou v e au x ou t i l s de test et de s o ur c e s d e doNN e s

Autrefois, la toxicologie informatise tait dfinie principalement comme lutilisation de modles de relations structure-activit pour prdire les effets de produits chimiques partir de leur ressemblance structurale avec des substances dont les effets taient connus. Comme on la dcrit plus haut, la porte de la toxicologie informatise sest tendue avec les progrs spectaculaires de linformatique. Mme si lon sattend ce que les modles de relations structure-activit demeurent au cur de la toxicologie informatise, le savoir issu de la biologie des systmes permettra damliorer ces modles. Cette section prsente certains des nouveaux outils grce auxquels les progrs des connaissances en biologie pourront se traduire par de meilleurs modles de toxicit.
3.3.1 Le seuil de proccupation toxicologique

Le seuil de proccupation toxicologique (SPT) dcrit un degr dexposition qui constitue un risque ngligeable. On peut lutiliser comme substitut de donnes dinnocuit lorsque lon ne possde pas de donnes primaires de toxicit sur un produit (Munro et al., 2008). Le SPT est largement reconnu comme concept de relation structure-activit (RSA) utile dans un contexte de rglementation. On applique le SPT dans le cas dun produit chimique pour lequel le degr dexposition est connu ou prdit, mais peu de donnes de toxicit sont disponibles. Le SPT est dtermin partir de donnes sur des substances ayant une structure chimique semblable et une toxicit connue en ce qui concerne la cancrognicit et des points limites de toxicit systmique (cest--dire des valeurs conservatrices dduites de distributions sans effet observ). La notion de SPT a t propose lorigine par Frawley (1967) pour des substances destines tre utilises dans des matriaux demballage de nourriture. Munro et al. (1996) ont tendu cette notion en dterminant des seuils dexposition de ltre humain pour chacune des trois classes structurales dfinies laide de larbre de dcision de Cramer. Cet arbre de dcision fait appel une srie de questions pour identifier des substances chimiques et les rpartir parmi trois classes structurales (Cramer et al., 1978) : Classe I : Substances qui ont une structure simple, qui sont mtabolises de manire efficace et qui ont un faible potentiel de toxicit.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Classe II : Substances moins inoffensives que celles de la classe I et qui sont source dune certaine proccupation, mais qui nont pas les indicateurs positifs de toxicit caractristiques des substances de classe III. Classe III : Substances dont la structure fait craindre une toxicit importante ou dont on ne peut prsumer de linnocuit. Des seuils dexposition de ltre humain ont t dtermins pour les produits chimiques de chacune des trois classes structurales partir de donnes de DSENO (en mg par kg de poids corporel par jour) tires dtudes de toxicit chronique ou subchronique sur des rongeurs ou sur le lapin. partir de la courbe de distribution des DSENO, les valeurs de SPT pour ltre humain ont t calcules en divisant la DSENO correspondant au 5e centile par un facteur dincertitude de 100 et en multipliant par 60 kg (Munro et al., 1996). Les valeurs ainsi obtenues 1800, 540, et 90 g par jour pour les classes I, II et III, respectivement ont depuis lors t utilises dans la mthode dvaluation des risques pour les armes alimentaires (Munro et al., 2008). Llaboration dun arbre de dcision concernant le SPT est particulirement pertinente pour les IATA. Un tel arbre de dcision inclut les valeurs dexposition mentionnes ci-dessus pour ltre humain et sert dterminer sil faut davantage de donnes de toxicit pour clairer une valuation des risques. La premire tape de cet arbre (voir la figure 3.12) consiste vrifier sil est appropri dappliquer le concept de SPT, et si oui, vrifier si les donnes disponibles sur des substances chimiques ayant une structure semblable sont adquates pour utiliser les SPT. Si cest le cas, les points de dcision subsquents sont placs par ordre dcroissant de proccupation et de potentiel toxicologiques, de sorte que les composs qui ne peuvent pas tre tudis laide dune approche de SPT sont rapidement limins du processus (Kroes et al., 2004). Lutilit et la prdictivit de toute tude comparative sont limites par la qualit des donnes sur lesquelles elles sont fondes. Mme si lon a dmontr la crdibilit scientifique de lapproche des SPT dans le cas des additifs alimentaires (ce sujet sera explor plus en dtail au chapitre 4), les dfinitions des classes structurales (labores par Cramer en 1978) nont pas t valides au regard de donnes de toxicit ou de RSA plus rcentes (voir Munro et al., 1996). lheure actuelle, de nombreuses initiatives visent explorer, tendre et amliorer lapproche des SPT. Les rsultats de ces initiatives pourront tre largement applicables des IATA pour les produits chimiques en gnral et pour les pesticides en particulier (EFSA, 2009a; ILSI, 2005).

98

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1. La substance est-elle un mtal non essentiel ou un compos contenant un mtal, ou est-elle une dibenzodioxine, un dibenzofurane ou un biphnyle polyhalogns?

NON
2. Y a-t-il des alertes structurales qui font craindre une possible gnotoxicit?

OUI
Lvaluation des risques exige des donnes de toxicit propres la substance.

NON

OUI
3. La substance est-elle un compos semblable une aflatoxine, un compos azoxy ou un compos nitroso?

5. La quantit estimative ingre dpasse-t-elle le SPT de 1,5 g /jour?

OUI

OUI

NON
La substance ne devrait pas causer de proccupation toxicologique.

NON
4. La quantit estimative ingre dpasse-t-elle le SPT de 0,15 g/jour?

OUI

NON
Le risque est ngligeable (faible probabilit que le risque de cancer au cours de la vie soit suprieur 1/106).

6. La substance est-elle un compos organophosphor?

NON
8. La substance appartient-elle la classe structurale III de Cramer?

OUI

7. La quantit estimative ingre dpasse-t-elle le SPT de 18 g/jour?

NON

OUI

NON

OUI

9. La quantit estimative ingre dpasse-t-elle 90 g/jour?

Lvaluation des risques exige des donnes de toxicit propres la substance.

OUI 10. La substance appartient-elle la classe structurale II de Cramer? NON OUI

NON
La substance ne devrait pas causer de proccupation toxicologique.

12. La quantit estimative ingre dpasse-t-elle 1800 g/jour?

11. La quantit estimative ingre dpasse-t-elle 540 g/jour?

OUI

NON

NON

OUI

Lvaluation des risques exige des donnes de toxicit propres la substance.

La substance ne devrait pas causer de proccupation toxicologique.

(Reproduit, traduit et adapt avec lautorisation dElsevier)*

Figure 3.12 Arbre de dcision sur les seuils de proccupation toxicologique


*Reproduit, traduit et adapt de Kroes, R., A.G. Renwick, M. Cheeseman, J. Kleiner, I. Mangelsdorf, A. Piersma et al., Structure-based thresholds of toxicological concern (TTC): Guidance for application to substances present at low levels in the diet , Food and Chemical Toxicology, vol. 42, no 1, 2004, p. 65-83, avec lautorisation dElsevier.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

99

3.3.2

Relations structure-activit et catgorisation des produits chimiques

Les relations structure-activit (RSA) ont trait linfluence de la structure dune molcule sur son comportement au sein dun systme. Les tudes de RSA reposent sur lhypothse fondamentale selon laquelle des molcules ayant une structure semblable se comportent dune manire similaire. Un certain nombre de facteurs dterminent le comportement dun compos dans un systme biologique ou cologique, dont sa solubilit, sa clairance, sa facilit de transport ainsi que les entits molculaires auxquelles il se fixe. Plusieurs de ces caractristiques peuvent tre lies la structure et donc aux caractristiques molculaires de lagent chimique en question. Les RSA qualitatives tires de donnes non continues (p. ex. oui ou non) et les RSA quantitatives tires de donnes continues (p. ex. donnes sur le potentiel toxique) sont collectivement dsignes par le sigle R(Q)SA79. La mthode des R(Q)SA nest pas nouvelle. Ds 1863, Cros dcrivait la relation entre la toxicit des alcools aliphatiques primaires et leur solubilit dans leau (Cros, 1863). Les modles de relations structure-activit utiliss aujourdhui sont issus des travaux de Corwin Hansch dans les annes 1960 (Hansch et Leo, 1979). Les R(Q)SA sont reconnues internationalement comme une solution de rechange aux tests de toxicit faible dbit, notamment en cotoxicologie, comme en tmoignent des initiatives de lOCDE rsumes dans une srie de rapports (OCDE, 2004e, 2006, 2007b, 2007c). Les mthodes de R(Q)SA sont utilises dans un contexte de rglementation depuis un certain nombre dannes, en particulier pour des valuations dcotoxicit et la dtermination des dangers dans le cas de produits chimiques pour lesquels on dispose de peu de donnes. Comme on la mentionn au chapitre 2, la premire tape de la dtermination des dangers consiste tablir, pour chaque point limite de toxicit valu, si les donnes existantes sont adquates. Sil ny a pas assez de donnes disponibles (ce qui est souvent le cas des produits chimiques industriels), il faut en obtenir dautres pour complter lvaluation. Une manire de combler ces lacunes consiste regrouper les produits chimiques en catgories daprs leurs proprits physico-chimiques et toxicologiques (y compris leur MA) et dutiliser les donnes primaires de toxicit disponibles pour certaines substances dune catgorie afin de faire une estimation des valeurs pour les autres substances de la mme catgorie (OCDE, 2009a; van Leeuwen et al., 2009).

79 Voir la page http://www.oecd.org/document/29/0,3746,en_2649_34379_42675741_1_1_1_1,00. html dans le site Web de lOCDE.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 3.7 TUDE DE CAS : Caractrisation de produits chimiques et ajout de donnes manquantes
Les tudes de relations structure-activit servent prdire les proprits et la toxicit dun produit chimique non test par dduction partir des proprits dautres substances de la mme catgorie. Le tableau ci-dessous est une matrice qui tablit le lien entre cinq produits chimiques hypothtiques (A, B, C, D, E) et des donnes structurales, physico-chimiques et toxicologiques. Daprs cette matrice, les produits A, B, D et E appartiennent une mme catgorie parce que la structure S1 et la proprit P1 sont communes tous ces produits et lies la proprit P2 et aux proprits de toxicit T1 et T2. Le produit C appartient une autre catgorie. On constate quil manque deux donnes de toxicit : T1 pour le produit E T2 pour le produit D Les donnes du tableau montrent une corrlation entre la structure S1 et la toxicit T1 dans le cas des quatre composs pour lesquels des donnes sont disponibles. Cela suggre que la toxicit T1 sera positive pour le produit E. De la mme manire, dans les quatre cas o les donnes sont disponibles, la valeur de toxicit T2 est gale cinq fois la valeur de la proprit P2, plus cinq. On peut donc prdire une valeur denviron 25 pour le produit D. Cet exemple simple illustre le potentiel des tudes de RSA pour combler les lacunes des donnes sur la toxicit chimique.
Matrice de structure-proprits-toxicit pour cinq produits chimiques appartenant un mme groupe
Produit chimique A Structure S1 Proprit P1 Proprit P2 Toxicit T1 Toxicit T2 Produit chimique B Produit chimique C Produit chimique D Produit chimique E

+ + 1 + 10

+ + 2 + 15

3 20

+ + 4 + ?

+ + 5 ? 30

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

101

Une catgorie de produits chimiques peut tre reprsente dans une matrice faisant le lien entre les substances de la catgorie et des donnes dcrivant des proprits chimiques et des points limites toxicologiques (voir lencadr 3.7) (OCDE, 2007d; van Leeuwen et al., 2009). Cette matrice peut servir valuer toutes les substances de la catgorie quant leurs proprits toxicologiques communes et aide dterminer les tendances des donnes relatives un point limite prcis. La dtermination de tendances communes aux substances dune catgorie augmente son tour le degr de confiance envers les rsultats, ce qui accrot leur utilit (et leur pertinence) pour la dtermination et la caractrisation des dangers. Dans les IATA, les donnes de la matrice dune catgorie chimique peuvent servir combler des donnes manquantes par une lecture croise ou laide dun modle de R(Q)SA80 (OCDE, 2009b). La lecture croise est la mthode la plus simple. Elle consiste prdire des donnes dun point limite pour un produit chimique en utilisant les donnes du mme point limite pour un autre produit (ou groupe de produits) semblable81 (Schultz et al., 2009). Un modle de R(Q)SA est utilis lorsque la catgorie est de taille suffisante et que les principes de validation des R(Q)SA mis de lavant par lOCDE sont satisfaits (pour plus de dtails, voir OCDE, 2007b). Lexactitude prdictive des mthodes de lecture croise et de R(Q)SA repose sur lhypothse que la catgorisation a priori dun produit chimique a t effectue correctement. Par consquent, le choix dune mauvaise catgorie a un potentiel derreur beaucoup plus grand quune prdiction errone de toxicit au sein de la bonne catgorie. Lutilit des mthodes ci-dessus dpend donc de lexistence de donnes sur un grand nombre de substances dont on connat les caractristiques structurales, ce qui permet de dfinir avec exactitude des catgories.

80 Le sigle R(Q)SA est employ dans tout le rapport pour montrer la nature prdictive de toute relation entre structure chimique et activit biologique, peu importe que cette relation soit qualitative ou quantitative. 81 Selon la disponibilit de donnes primaires pour dautres substances de la mme catgorie, la lecture croise peut se faire de deux manires (OCDE, 2007d). Si le groupe de produits chimiques troitement apparents est important (plus de 10 substances), la lecture croise fait appel une approche par catgorie, et si la catgorie est peu importante (jusqu 10 substances), elle fait appel une approche par analogie. Dans lapproche par analogie, les donnes sur un point limite pour un petit nombre de substances testes servent prdire le mme point limite pour une substance semblable (analogue). Dans lapproche par catgorie, les donnes sur un point limite pour un grand nombre de substances servent prdire le mme point limite pour une substance non teste de la mme catgorie.

102

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 3.8 Alertes structurales et domaines mcanistiques


On estime que sept mcanismes de raction chimique dlimitant autant de domaines dfinissent la nature de linteraction covalente entre un produit chimique et une macromolcule biologique qui conduit un vnement dclencheur molculaire (voir Enoch et Cronin, 2010). Ces mcanismes sont les suivants : addition de Michael acylation formation dune base de Schiff substitution aromatique nuclophile substitution aliphatique unimolculaire substitution aliphatique nuclophile bimolculaire raction faisant intervenir des radicaux libres Un examen de la littrature a permis didentifier 57 alertes structurales distinctes de toxicit, qui appartiennent chacune lun des 7 domaines mcanistiques ci-dessus (Enoch et Cronin, 2010). Par exemple, dans le cas des additions de Michael, les alertes structurales consistent en la prsence dune liaison insature (alcne ou alcyne) au voisinage dun groupement capteur dlectrons (Schultz et al., 2007). Cest le cas des carbonyles et insaturs, des quinones, des quinomthanes, des indoles et des composs htrocycliques (voir Enoch et Cronin, 2010). Les membres dune catgorie chimique peuvent avoir un mcanisme daction toxicologique commun (OCDE, 2007d). Il est donc crucial daffecter un produit chimique la bonne catgorie (Aptula et Roberts, 2006; Enoch et al., 2008, 2009). La catgorisation chimique fonde sur la probabilit de la formation dun adduct covalent et sur des rgles dexclusion bases sur des proprits supplmentaires peut tre pertinente pour la caractrisation des substances et permettre de les regrouper (dans une catgorie ou une sous-catgorie) dune manire sense sur le plan toxicologique dans un contexte de rglementation (Enoch et Cronin, 2010; Schultz et al., 2006). Une alerte structurale associe une addition de Michael est dfinie par la prsence dune liaison double ou triple polarise. On croit que laddition de Michael joue un rle dans les mcanismes de toxicit touchant la sensibilisation de la peau et la gnotoxicit. Les produits chimiques qui agissent comme accepteurs de Michael ragissent de manire covalente avec lADN et avec des protines (voir Wondrousch et al., 2010).
suite la page suivante

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

103

Encadr 3.8 (suite)


Carbone

:Nu

Nu

Carbone
(Reproduit et traduit de Critical Reviews in Toxicology, avec les autorisations requises)*

Une addition de Michael fait intervenir laddition dun nuclophile sur un compos insatur polaris.
*Reproduit et traduit de Enoch, S.J., et M.T.D. Cronin, A review of the electrophilic reaction chemistry involved in covalent DNA binding , Critical Reviews in Toxicology, vol. 40, no 8, 2010, avec lautorisation transmise par Copyright Clearance Center, Inc.

Dfinition de catgories partir de la structure chimique

La structure tridimensionnelle dune substance chimique dtermine ses proprits. La structure dun produit chimique peut donc servir faire une estimation de ses proprits physiques, de son activit biologique et de son comportement dans lenvironnement. Comme on la mentionn plus haut, on peut initialement regrouper les substances selon leurs proprits physico-chimiques (p. ex. les substances qui ont une raction covalente avec un groupement thiol peuvent constituer une catgorie). Les ressemblances structurales entre les membres dune catgorie permettent de dfinir des alertes structurales, qui peuvent servir dduire des proprits toxiques fondes sur la ractivit chimique. Les substances susceptibles de produire des effets toxicologiques en ragissant de manire covalente avec des structures macromolculaires peuvent tre subdivises en sous-catgories selon la nature de leurs ractions covalentes. Les alertes structurales permettent donc de dfinir les limites structurales molculaires dun domaine mcanistique et daffecter un produit chimique la bonne catgorie en fonction de son profil de ractivit potentielle (voir lencadr 3.8). Mme si les alertes structurales peuvent tre trs utiles, elles ne constituent pas des prdicteurs absolus puisque lactivit chimique dpend du contexte. Les alertes structurales augmentent la probabilit dun effet chimique, mais les conclusions

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propos dune telle activit ne peuvent tre tablies que de manire exprimentale dans un contexte prcis. Par exemple, laddition de Michael comporte un certain nombre de sous-catgories o le potentiel toxique est constant au sein dune souscatgorie, mais varie dune sous-catgorie une autre. Lexemple classique de cela est la diffrence de toxicit aigu chez les poissons entre acrylates et mthacrylates, ces derniers tant beaucoup plus toxiques que les premiers (Reinert, 1987). De tels exemples suggrent quune approche plus systmatique du raffinement des catgories chimiques ou de la sous-catgorisation peut tre ncessaire afin de mieux tenir compte des diffrences de potentiel toxique dans les prdictions, et ainsi augmenter la probabilit dexactitude des valeurs estimatives. Dautre part, les ractions biologiques ont intrinsquement un caractre chiral et font intervenir des interactions entre molcules (p. ex. protines, enzymes, acides nucliques, membranes, etc.) dont la structure tridimensionnelle est dfinie par des relations nergtiques. La chiralit dune substance chimique constitue donc un facteur important de dtermination de son activit biologique. Un exemple de ce phnomne est donn par des nantiomres composs chimiques presque identiques mais non superposables dans un miroir (qui possdent donc un ou plusieurs centres chiraux) dont les effets biologiques peuvent tre trs diffrents. Par consquent, pour classer un produit chimique dans la bonne catgorie, il faut prendre en considration ses proprits striques et physico-chimiques. Cela illustre le besoin de dfinir, pour lvaluation pralable de toxicit, des catgories chimiques qui soient significatives sur le plan toxicologique.
Intrt de catgories significatives sur le plan toxicologique

Une catgorie significative sur le plan toxicologique est forme par un groupe de substances dont le profil toxicologique est semblable ou suit un modle rgulier (voir Bassan et Worth, 2008). Une telle catgorie permet de faire une valuation transparente et dfendable, au moyen de comparaisons de mcanismes, sans tests supplmentaires82. Lutilisation de catgories significatives sur le plan toxicologique a pour effet de mettre laccent sur lactivit chimique intrinsque des composs et les vnements biologiques critiques plutt que sur des paramtres statistiques, en particulier une fixation sur lajustement et la prdictivit.

82 Le terme catgorie significative sur le plan toxicologique englobe la fois le point limite et le scnario dexposition. Par exemple, un mme MA peut entraner la mort chez les poissons et les souris. Par contre, dans le cas des poissons, une catgorie significative sur le plan toxicologique sera limite par la solubilit dans leau, alors quelle sera limite par la pression de vapeur dans le cas des souris.

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Les catgories significatives sur le plan toxicologique sont typiquement fondes sur la ressemblance molculaire, la ractivit chimique commune ou des modes communs daction toxique (OCDE, 2009b). Cependant, lattribution dune catgorie une substance devient moins fiable lorsque lon passe dun mcanisme chimique commun un mcanisme biologique83. Cela vient premirement du fait que peu de mcanismes biologiques sont compltement dlimits. Deuximement, il ny a pas de manire optimale et accepte de dfinir la ressemblance molculaire ou structurale, et des diffrences de structure mme minimes peuvent entraner de grands changements de comportement et de toxicit84. Sur le plan intuitif, lexistence dune raction chimique commune semble tre une bonne manire de classer des produits chimiques. Cette hypothse est soutenue par la littrature scientifique (Enoch et al., 2009; Enoch et Cronin, 2010; Swanson et al., 1997). Lorsque les substances dune catgorie ont un mme mcanisme daction, la catgorisation constitue un moyen puissant et pratique de description des exigences structurales de ce mcanisme. La confiance que lon peut avoir envers cette catgorie est beaucoup plus grande lorsque le nombre de produits chimiques tests est plus lev et lorsque les substances de la catgorie ont un mcanisme daction commun. Par contre, nos connaissances des catgories toxicologiques et de la formation de catgories sont actuellement limites. Cela est d en grande partie au manque de profondeur, dtendue et de disponibilit des donnes ncessaires pour appuyer la formation de catgories, ainsi qu la complexit des points limites de danger valus. Dans le cas de donnes sur des points limites chroniques, il est difficile de dfinir des prdicteurs parce que la raction physiologique sous-jacente (c.-a-d. le mcanisme de toxicit) est en grande partie laisse de ct lorsque lon met laccent sur le point limite de danger (p. ex. la concentration minimale avec effet observ [CMEO] ou la concentration sans effet observ [CSEO]). Cest pourquoi on ne possde aucune base pour rpartir les produits chimiques en catgories dfinies par la biologie. Il est clair que les alertes structurales constituent un effort fructueux dintroduction de connaissances mcanistiques dans des prdictions fondes sur des catgories. La notion de catgories significatives sur le plan toxicologique va de pair avec lutilisation de la lecture croise ou dun modle de R(Q)SA pour combler les lacunes des donnes, de sorte que lexplication gnrale du concept de catgorie

83 Cela est dautant plus vrai lorsque lon considre la ressemblance molculaire. 84 Cela suppose en outre quun produit chimique nest proccupant que sur le plan de mcanismes biologiques, ce qui nest probablement pas le cas dans la ralit.

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et la description historique de la lecture croise et des modles de R(Q)SA sont quivalentes. Un grand nombre des R(Q)SA de toxicit bien tudies ont des domaines dapplication qui peuvent tre dduits sur la base de mcanismes daction partir de donnes exprimentales qui ont quantifi des vnements critiques le long dune voie (Bradbury et al., 1990). La dfinition de catgories pour les points limites est bien tablie, notamment lorsquelle se fait selon le principe de validation de la plausibilit mcanistique mise de lavant par lOCDE (OCDE, 2007b, 2009b). Les catgories fondes sur la ractivit (ou la non-ractivit) chimique85 sont galement bien reconnues. De plus, les catgories peuvent tre enrichies par une certaine information sur les mcanismes ou modes daction toxique. Par contre, affecter chaque substance organique une catgorie pour chaque point limite de danger considrer exigera la dfinition de nouvelles catgories significatives sur le plan toxicologique86. Quand lvnement dclencheur molculaire est troitement li une raction in vivo, on peut en dduire un modle de R(Q)SA reliant le point limite in vivo aux structures chimiques en cause. Cependant, des liens directs de ce type sont rarement disponibles dans le cas deffets chroniques et ne peuvent pas tre prdits de manire fiable par des modles de R(Q)SA. De plus, sans une description transparente dune progression plausible des effets nocifs aux diffrents niveaux dorganisation biologique, il est difficile de classer de manire fiable des produits chimiques partir de ressemblances de leur comportement toxicologique. Comme on la dj mentionn, la confiance que lon peut avoir envers une VEN augmente avec la comprhension des interactions entre le produit chimique et les systmes biologiques. Le dfi consiste donc former des catgories significatives sur le plan toxicologique qui permettent de dfinir, partir de la structure des molcules, des domaines dapplications pour des points limites aux voies complexes comprenant des symptmes en grappe rsultant de plusieurs vnements qui saccumulent avec le temps ou qui sont propres un certain stade de la vie. La fixation sur le rcepteur des strognes (ER) donne un excellent exemple de la manire dont plusieurs domaines structuraux sont lis un mme effet nocif par un ensemble de processus biologiques (voir lencadr 3.3) (OCDE, 2009j). La fixation sur lER est lvnement dclencheur molculaire; les effets nocifs qui en rsultent sont complexes et touchent gnralement

85 En particulier les interactions lectrophiles ou nuclophiles, dont les domaines dapplication reposent sur la chimie organique conventionnelle. 86 Cela est particulirement vrai dans le cas de points limites complexes qui dpendent de multiples vnements (p. ex. toxicit de doses rptes), qui rsultent dexpositions multiples sadditionnant avec le temps (p. ex. toxicit neurologique) ou qui sont propres un stade de la vie de lorganisme (p. ex. toxicit pour le dveloppement).

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entre autres le dveloppement et la reproduction. LER a un caractre dynamique et plastique suffisamment non spcifique pour permettre une liaison avec une varit de composs (Katzenellenbogen et al., 2003). LER diffre en cela dautres rcepteurs hormonaux, de type cl et serrure, qui sont plus spcifiques quant aux molcules qui peuvent sy fixer (Katzenellenbogen et al., 2003). On croit que lER possde trois sites de fixation primaires (gnralement dsigns par les lettres A, B et C), dont chacun a ses exigences propres en ce qui concerne les liaisons hydrogne (Tedesco et al., 2001). La nature de linteraction chimique dune molcule avec lER dtermine le site sur lequel la molcule se fixe. On peut donc former des catgories fondes sur lvnement dclencheur molculaire de la fixation sur un site donn de lER. Laltration de lexpression de gnes rsultant dune fixation dune substance sur lER peut tre mesure de manire quantitative laide dun promoteur de fixation sur lER li un biorapporteur (Sanseverino et al., 2009; Schultz et al., 2002). Dans le cas dune VEN, la formation de catgories est centre sur les effets combins de lactivit chimique et sur les vnements cls qui se produisent aux diffrents niveaux de lorganisation biologique, plutt que sur lactivit chimique intrinsque. La VEN permet de classer des produits chimiques en catgories partir de donnes plus faciles grer que celles ncessaires pour dterminer son mcanisme daction . Les catgories sont nanmoins toujours significatives sur le plan toxicologique, ce qui permet de combler les lacunes des donnes dune manire transparente et plausible quant aux mcanismes en cause87. De plus, la connaissance des proprits physico-chimiques dune substance (ou dune catgorie de substances), de la VEN ainsi que du MA toxicologique permet damliorer les approches actuelles des tests de toxicit. Cela est illustr par le test du ganglion lymphatique local (LLNA), qui constitue la mthode actuellement accepte dvaluation du potentiel de sensibilisation de la peau dun produit chimique. Les fondements chimiques de la fixation sur une protine et la chronologie des vnements biologiques qui conduisent une sensibilisation de la peau sont suffisamment bien connus pour que lon puisse en dduire un MA. partir de ce MA, on a dduit une VEN de sensibilisation de la peau. Les vnements de la VEN constituent dexcellentes cibles pour llaboration de tests in vitro pouvant remplacer le LLNA (voir lencadr 3.9).

87 Les notions de VEN et de MA sont des cadres conceptuels semblables qui dcrivent les connaissances existantes propos des liens entre un ensemble dvnements cls et un effet nocif un niveau dorganisation biologique pertinent pour lvaluation des risques. La notion de VEN a fait son apparition dans les cercles cologiques qui sintressaient aux effets sur les populations, alors que la notion de MA a vu le jour chez les professionnels de la sant humaine qui tudiaient la pertinence pour ltre humain de rsultats observs chez des animaux de laboratoire.

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La sensibilisation de la peau rsulte dune rponse immunitaire mdiation par les lymphocytes T. Un allergne pntre dans la peau et forme un complexe covalent avec une protine support. Ce complexe doit tre suffisamment antignique pour stimuler une raction allergique entranant la production de lymphocytes T mmoires et effecteurs. Une exposition subsquente au produit chimique entrane alors un tableau clinique de dermatite de contact allergique. Encadr 3.9 TUDE DE CAS : Utilisation des notions de MA et de VEN pour amliorer le test du ganglion lymphatique local
Le test du ganglion lymphatique local (LLNA) mesure la prolifration de cellules dun ganglion lymphatique en raction une exposition locale dune souris la substance teste. Mme si les mcanismes prcis de la raction peuvent varier selon la substance en question, le MA de la sensibilisation de la peau est bien connu, et la VEN peut tre dcrite comme suit : pntration dans lpiderme viable (biodisponibilit); formation dun complexe stable et immunogne compos dune protine et de la substance (vnement dclencheur molculaire); production dun traumatisme cutan suffisant pour dclencher une raction immunitaire par les cellules de Langerhans de lpiderme (raction lchelle cellulaire); dclenchement de lintervention des lymphocytes T (raction lchelle de lorgane). On croit que lvnement dclencheur molculaire est la formation dun complexe covalent compos de la substance et dune protine. On admet gnralement que toute substance qui se lie de faon covalente des protines est potentiellement un sensibilisateur de la peau (Gerberick et al., 2008). Il est donc essentiel que toute stratgie de remplacement visant valuer la sensibilisation de la peau comprenne le moyen de choisir la raction la plus probable et de dterminer la ractivit relative, ou au moins de la qualifier dextrme, forte, modre, faible ou nulle. Contrairement ce qui se passe dans les interactions mdiation par un rcepteur (p. ex. fixation sur lER), les lectrophiles nont pas de cible molculaire spcifique. Par consquent, il nest pas crucial didentifier la protine cible prcise pour prdire la sensibilisation de la peau. Par contre, les sites nuclophiles lis la sensibilisation de la peau sont variables, de sorte quil est essentiel de connatre la chimie de la raction (et lespace chimique associ) pour utiliser la VEN.
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Encadr 3.9 (suite)


Une autre tape supplmentaire de la dtermination de la fixation sur une protine est la transformation mtabolique et abiotique de la substance. In vivo, les kratinocytes constituent le principal site de mtabolisation. Bien quil existe des mthodes didentification in silicio des mtabolites dune raction, leur prdictivit dpend actuellement de la raction simule. On ne sait pas parfaitement quelles voies cellulaires sont perturbes par des produits chimiques ractifs. Des donnes probantes montrent toutefois que des voies de signalisation protiques actives par des agents mitognes jouent un rle crucial dans la sensibilisation de la peau (pour plus de dtails ce sujet, voir Vandebriel et van Loveren, 2010). Une autre manire possible de dtecter les substances qui agissent par liaison covalente avec des groupements thiol est le stress oxydatif par lactivation de la voie de transcription Nrf2. Le test de la voie Keap1-Nrf2-ARE est un biorapporteur de la lucifrase (Natsch et Emter, 2008); ce test fond sur une voie cellulaire dtecte la sensibilisation de la peau par lintermdiaire du point limite mesur (Natsch, 2010). Les tests in vitro de sensibilisation effectus sur des cultures de cellules ou de tissus sont propres une raction lchelle cellulaire. En gnral, ces tests ont comme point limite un vnement unique associ la stimulation de cellules dendritiques. On a russi mesurer lexpression de certaines molcules ou la scrtion de cytokines spcifiques (voir Vandebriel et van Loveren, 2010). Par contre, aucun test portant sur des ractions divers produits chimiques ou sur diffrentes cibles ayant un groupement thiol ou amino na jusqu maintenant t valu de manire rigoureuse. On ne sait pas encore si la reconnaissance ou lactivation de cellules dendritiques constitue en soi un vnement cl ou si elle nest quune composante dune cascade dvnements biologiques conscutifs lvnement dclencheur molculaire. On a galement propos dutiliser la prolifration in vitro de lymphocytes nafs comme autre mthode dvaluation du potentiel de sensibilisation de la peau (Jowsey et al., 2006). Il est toutefois peu probable quune mthode portant sur un vnement qui survient aussi tard dans la VEN donne une information qui na pas t obtenue lors dtapes antrieures, dautant plus que le LLNA lui-mme ne dtecte que la phase de dclenchement de la VEN.

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Encadr 3.10 QShAR : Relations entre les dtails lchelle atomique de la forme dune molcule et des manifestations biologiques
Le sigle QShAR (pour Quantitative Shape-Activity Relationship relation quantitative forme-activit) dsigne une mthode moderne de modlisation informatise dtaille et de prdiction de lactivit biologique de divers composs chimiques (Mezey, 1993, 1998a, 1998b, 2003; Mezey et al., 1996, 1998, 2001; Mezey et Walker, 1997). Elle consiste remplacer les descripteurs thoriques graphiques et dautres descripteurs de structure semblables des R(Q)SA conventionnelles par des descripteurs rigoureux de la forme des molcules (do le remplacement de S pour structure par Sh pour shape, ou forme, dans le sigle). Les descripteurs de la forme des molcules reposent sur le calcul et lanalyse de leur densit lectronique, qui peuvent se faire de manire rapide et prcise grce aux mthodes de modlisation chimique et aux logiciels mis au point au cours des dernires dcennies. Le thorme de Hohenberg-Kohn (Walter Kohn a t laurat du prix Nobel de chimie en 1992) affirme que toute linformation porte par une molcule se situe dans son nuage de densit lectronique (Hohenberg et Kohn, 1964). Le graphique molculaire la base des R(Q)SA conventionnelles reprsente uniquement un squelette molculaire, alors que le nuage de densit lectronique reprsente le corps molculaire complet. Les modles de squelette molculaire, par exemple sous forme graphique, ne peuvent pas tre porteurs de la mme quantit dinformation que le nuage de densit lectronique complet, de sorte que ce dernier est beaucoup plus utile. Les graphiques de R(Q)SA ne contiennent quune information trs limite, rduite quelques bits correspondant la matrice de proximit du graphique, alors que la forme du nuage lectronique dune QShAR contient le continuum complet de linformation molculaire, do son efficacit et son utilit beaucoup plus grandes. De plus, le thorme de la densit lectronique holographique (Mezey, 1999) apporte une lgitimit supplmentaire lanalyse de QShAR : il a t dmontr que toute partie du corps de la densit lectronique ayant un volume non nul contient aussi la totalit de linformation molculaire (Mezey, 1999). Par consquent, mme si le mcanisme daction par lequel une molcule donne (par exemple un pesticide) a un effet nocif sur lenvironnement est inconnu, et que la rgion active de la molcule nest pas encore identifie, cela nest pas aussi grave quon aurait pu le supposer auparavant : toute partie de la molcule mme si elle nintervient pas directement dans lactivit de la molcule contient toute linformation pertinente et peut tre utilise dans une tude de corrlation forme-activit. Le principe de QShAR est galement applicable toute famille de molcules ayant une activit biochimique semblable, par exemple, de nouveaux mdicaments potentiels et herbicides.

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Ltude des RSA fait largement appel aux connaissances et aux principes dune vaste gamme de disciplines scientifiques, et les progrs raliss dans diffrents domaines peuvent avoir des rpercussions importantes sur lutilit des R(Q)SA en toxicologie rglementaire. Cela est illustr par la mthode QShAR (voir lencadr 3.10), qui permet dtablir des liens entre la forme dune molcule lchelle atomique et lactivit biologique. Les R(Q)SA constituent une technique gnralement bien accepte, employe pour certaines valuations des risques dans un contexte de rglementation (voir Cronin et al., 2003; Worth, 2010). De fait, dans le cadre du REACH de lUnion europenne, les R(Q)SA peuvent remplacer sous des conditions bien dfinies les tests de certains produits chimiques (UE, 2006). Lexpansion de leur mise en uvre est limite principalement par le degr de confiance envers leur prdictivit actuelle, en raison du manque relatif

Encadr 3.11 TUDE DE CAS : La bote outils de lOCDE Dfinition de catgories chimiques par la mthode des R(Q)SA
Lensemble doutils de R(Q)SA de lOCDE a pour objectif principal dutiliser des mthodes de relations structure-activit pour regrouper des produits chimiques en catgories et fournir un complment in silicio des tests exprimentaux en vue de combler les lacunes des donnes actuelles. La principale tape de lutilisation de ces outils est la dfinition dune catgorie chimique, ou groupe de RSA , comprenant les substances dont les proprits physico-chimiques, dune part, et dautre part les proprits toxicologiques pour la sant humaine ou pour lenvironnement, ou lvolution dans lenvironnement, sont susceptibles dtre semblables ou de suivre un modle rgulier en raison de leurs ressemblances structurales (voir Bassan et Worth, 2008). Lintrt dune catgorie de substances rside dans le fait que les membres de la catgorie peuvent avoir des effets biologiques qualitativement semblables mme sils sont quantitativement diffrents en raison de lexistence prsume dun mcanisme commun daction toxique. Les donnes disponibles sur les substances testes de la catgorie servent faire des estimations des donnes sur les substances non testes de cette mme catgorie. Il faut toutefois souligner que lexactitude de telles prdictions varie normment selon le type de produit chimique, le type de groupe de RSA et le type deffet biologique concern.
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Encadr 3.11 (suite)


Un exemple de cette approche est donn par ltude des agents cancrognes gnotoxiques organiques, qui perturbent les processus cellulaires normaux et provoquent une croissance cellulaire anormale ou le dveloppement de tumeurs. Les outils de lOCDE utilisent des mthodes de profilage structural prcodes pour prdire et catgoriser les composs qui se lient lADN, partir des proprits physico-chimiques de lADN et des molcules connues pour sy fixer. De plus, ces outils prennent en considration non seulement la molcule principale tudie, mais aussi le potentiel de liaison lADN de ses mtabolites prvus. Ainsi, les outils de lOCDE favorisent la dfinition de catgories en fonction de la liaison des substances lADN. Lorsque cest possible, ces outils utilisent conjointement plusieurs mthodes de profilage, afin que lattribution de catgories soit transparente, fonde sur des mcanismes daction et digne de confiance. Ils permettent aussi de remplir des catgories chimiques (en trouvant des analogues appropris) et fournissent des donnes probantes lappui de la dfinition de catgories (p. ex. ressemblances entre mcanismes daction ou entre groupements fonctionnels) (OCDE, 2009b).

de donnes exprimentales sur lesquelles se fondent les prdictions. La confiance envers les mthodes de R(Q)SA et leurs possibilits dapplication pourraient tre amliores par les lments suivants : production continue de donnes; modles et mthodes normaliss et valids; accs ouvert aux donnes et aux outils de modlisation; bonne comprhension (par les chercheurs et les organismes de rglementation) de lutilisation approprie et des limites de ces outils. LOCDE a publi ce sujet un document, intitul Guidance on Grouping of Chemicals (OCDE, 2007f), qui fait appel aux principes de catgorisation mentionns plus haut. LOCDE a mis au point un ensemble dapplications en ligne de R(Q)SA afin de faciliter ladoption de cette technologie et de diminuer les cots dinfrastructure lis sa mise en uvre (OCDE, 2007b) (voir lencadr 3.11)88.
3.3.3 Modles pharmacocintiques fonds sur la physiologie

Comme on la mentionn au chapitre 2, lutilisation de donnes de toxicit in vivo obtenues sur des animaux dans une valuation des risques pour la sant humaine suppose des extrapolations entre diffrentes espces, pour diverses voies et dures dexposition, ainsi que pour des degrs dexposition diffrents. Les modles pharmacocintiques fonds sur la physiologie (PCFP) font appel des

88 Ces outils sont accessibles sans frais la page www.oecd.org/env/existingchemicals/(Q)SAR.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Inhalation et expiration Ingestion

changes gazeux Perfusion lente Perfusion rapide Graisse

Poumons

Estomac Intestin

Variabilit
Urine

Reins Fces Foie

Mtabolisme

Exposition par ingestion

Exposition par inhalation


(Reproduit, traduit et adapt de Lipscomb, J.C., 2007, format Other book, avec lautorisation transmise par Copyright Clearance Center, Inc.)

Figure 3.13 Les modles PCFP permettent de dduire des valeurs de rfrence chez ltre humain partir des donnes de toxicit chez les animaux.

donnes physiologiques, biochimiques et physico-chimiques pour effectuer ces extrapolations dune manire scientifiquement solide (Thompson et al., 2008). Ces modles permettent de calculer des doses tissulaires pour des expositions faible dose chez diffrentes espces et pour les sous-populations vulnrables au sein dune espce (Andersen, 2003), ce qui les rend particulirement utiles pour une valuation des risques dans un contexte de rglementation (voir la figure 3.13) (Andersen et Dennison, 2001). De fait, des modles PCFP sont employs par des organismes de rglementation pour prdire les doses internes qui atteignent les organes cibles, afin dclairer lvaluation des risques et de fonder les dcisions subsquentes sur des bases scientifiques plus solides (voir p. ex. DeWoskin et al., 2007; Thompson et al., 2008; EPA, 2006). La modlisation PCFP est une mthode calculatoire qui tient compte de la physiologie et de lanatomie du corps ainsi que de la cintique des principales voies de biotransformation dtermines in vitro. Cette combinaison dinformation physiologique et dinformation pharmacocintique permet de prdire la concentration du compos tudi et de ses principaux mtabolites in vivo (voir NRC, 2006a; Thompson et al., 2008). Cette mthode est souvent employe pour des comparaisons entre espces dans des tests de toxicit, parce que le mtabolisme varie dune espce lautre, tant sur le plan qualitatif que quantitatif.

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Lvolution et la mise au point de modles PCFP constituent une entreprise interdisciplinaire qui bnficie des progrs de nombreuses disciplines, dont la biologie, le gnie chimique et linformatique. nonc pour la premire fois par Sarrus et Rameaux en 1838, le principe qui sous-tend la modlisation des proprits pharmacocintiques dune substance repose sur la relation entre les paramtres physiologiques et la taille ou le poids du corps (voir Heusner, 1991). Ensuite, les progrs de la physiologie propos de la clairance mtabolique, ainsi que du mtabolisme et de la toxicit lis la dose, ont beaucoup ajout lutilit de ces modles pour lvaluation des risques dans un contexte de rglementation (voir Andersen, 2003). La modlisation PCFP permet dintgrer des paramtres et des donnes de diverses sources dont des tudes in vivo, in vitro et in silicio (Nestorov, 2007; van de Waterbeemd et Gifford, 2003) dans un modle PCFP complet qui peut aider tablir des liens entre la concentration dune substance dans des tissus et ses effets pharmacologiques (Espie et al., 2009). Les modles PCFP qui font la corrlation entre les donnes sur les voies dexposition et les rsultats dtudes de biosurveillance semblent vouloir constituer de trs bons outils favorisant lvolution des biomarqueurs (voir Lu et al., 2010). cet gard, les modles de PCFP sont trs prometteurs comme moyen dtablir des liens entre les donnes tires dtudes sur des populations et les donnes fournies par des tests in vivo. De fait, le modle stochastique dexposition et de simulation de dose chez ltre humain (SHEDS pour Stochastic Human Exposition and Dose Simulation) pour plusieurs modalits et voies dexposition des produits chimiques, est un exemple de modle probabiliste conu pour simuler des expositions combines et cumulatives chez ltre humain (Geller, 2010). Le modle SHEDS-Multimedia est conu pour intgrer de linformation de diverses sources enqutes sous forme de journal, recensements, donnes sur les rsidus et les concentrations dans lenvironnement, donnes sur lactivit humaine afin de calculer un profil dexposition ou de dosage pour un individu et une estimation de lexposition et de la dose pour une population donne. Le rsultat du modle SHEDS peut servir dintrant des modles PCFP perfectionns qui donnent des estimations des concentrations tissulaires et urinaires des produits chez les personnes exposes. Cela a t rcemment dmontr dans une tude de simulation de lexposition domestique et alimentaire de 8994 personnes la permthrine (voir lencadr 3.12). Des progrs considrables ont t accomplis dans llaboration de modles PCFP qui refltent les avances de la pharmacocintique. Ces modles permettent de tenir compte dextrapolations des animaux ltre humain, de variations de

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Encadr 3.12 TUDE DE CAS : Utilisation dun modle de PCFP pour simuler les effets lchelle dune population
Les produits de la dcomposition par le mtabolisme des insecticides la pyrthrine ont servi de biomarqueurs dexposition dans des tudes lchelle de populations, dont lenqute NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey Enqute nationale sur la sant et lalimentation) mene de 1999 2002. Au cours de cette enqute, on a mesur la concentration urinaire de plusieurs mtabolites de la pyrthrine, dont les formes cis et trans de lacide (2,2-dichlorovinyl)-2,2-dimthylcyclopropane carboxylique (DCCA), mtabolite urinaire associ aux insecticides que sont la permthrine, la cypermthrine et la cyfluthrine (CDC, 2009). Les donnes de lenqute NHANES ont rcemment servi tester le pouvoir prdictif du modle SHEDS dans le cas dune exposition alimentaire. On a compar les expositions prdites par le modle SHEDS-PCFP aux donnes sur la concentration urinaire de DCCA recueillies lors de lenqute NHANES89. Mme sil sagissait dune tude prliminaire, la corrlation entre lexposition prdite par le modle SHEDS-PCFP et les concentrations urinaires relles consignes dans la base de donnes NHANES tait remarquablement forte. Cela souligne le potentiel de modles PCFP pour faire le lien entre des simulations de laboratoire et des rsultats lchelle de populations (Tornero-Velez et al., 2010).

dose interne, ainsi que de lincertitude globale (Barton et al., 2007). De plus, lintgration doprateurs mathmatiques pour caractriser les variations dun individu lautre et les relations dose-effet, et aussi tenir compte de ces facteurs, accrotra la fiabilit et lutilit de ces modles (voir Kavlock et al., 2008). Comme nimporte quel outil prdictif, un modle PCFP est grandement amlior par la disponibilit de donnes scientifiquement valides sur les proprits physicochimiques dune substance. Des progrs importants pourraient tre raliss dans ce domaine par des tests haut dbit facilitant une valuation pralable rapide de produits chimiques pour de nombreuses proprits pertinentes sur le plan toxicologique (van de Waterbeemd et Gifford, 2003). Dautre part, les mthodes de PCFP requirent une quantit relativement importante de donnes et de

89 La base de donnes de lenqute NHANES sur la concentration urinaire de DCCA ne contient pas les donnes quivalentes sur lexposition.

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ressources. Le comit prvoit que des mthodes in silicio seront utilises pour lvaluation pralable, alors que les tapes subsquentes feront appel des modles PCFP pour augmenter lexactitude et diminuer lincertitude des valuations90.
3.3.4 Criblage haut dbit (HTS) pour les tests rglementaires de toxicit

Les approches actuelles des tests rglementaires de toxicit reposent principalement sur ladministration de fortes doses des produits tests sur des animaux entiers (voir le chapitre 2), avec lavantage que les substances sont tudies dans un contexte physiologique pertinent91. Cela peut tre considr comme un criblage faible dbit , puisque cette mthode ne permet dtudier que quelques centaines de produits chimiques par anne (et est donc rserve en principe lvaluation de mdicaments et dingrdients actifs de pesticides). Par contre lHTS est une mthode de laboratoire qui permet de tester en parallle plus de 100 000 substances par jour, sous forme miniaturise, pour ce qui est de leur potentiel daltration de la fonction dun gne, dune protine, dune cellule ou dun organisme modle. Ainsi, lHTS permet de faire lvaluation pralable et de prioriser les nombreux produits chimiques industriels pour lesquels pratiquement aucun test de toxicit nest actuellement effectu92. LHTS est en grande partie rendu possible par des systmes robotiques qui facilitent lautomatisation de protocoles exprimentaux complets, de la prparation dchantillons la collecte de donnes. Entre ces deux mthodes extrmes, il y a des systmes de tests dune complexit et dun dbit intermdiaires, capables de tester des milliers de substances par jour dans des systmes cellulaires complexes (p. ex. activit lectrique dans des neurones primaires) ou dans des organismes modles simples tels que le nmatode Caenorhabditis elegans. Dans le choix dune mthode, il faut tenir compte la fois du volume exprimental et de la pertinence pour ltre humain (voir la figure 3.14). LHTS est apparu tout dabord dans lindustrie pharmaceutique (Pereira et Williams, 2007), o il est beaucoup utilis pour tester systmatiquement des millions de petites molcules dans le but de choisir les molcules candidates loptimisation de ttes de srie en chimie mdicinale. Depuis 2005, le consortium

90 Le comit consultatif scientifique de lEPA examine actuellement le recours la modlisation PCFP pour les dernires tapes de lvaluation des risques : http://www.epa.gov/scipoly/sap/ meetings/2010/072010meeting.html. 91 Le comit reconnat que la physiologie dun animal de laboratoire peut tre trs diffrente de celle de ltre humain, do une inexactitude dans lextrapolation et linterprtation des observations. 92 Le comit reconnat que les effets dun produit chimique observs in vitro peuvent ne pas correspondre ce quils sont dans un organisme vivant.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Pertinence immdiate pour ltre humain

Couverture de lunivers chimique

In silicio
> 10 000 produits chimiques par jour

In vitro

In vivo
De 10 100 produits chimiques par anne

(Reproduit, traduit et adapt de Collins et al., 2008, avec lautorisation de Science)

Figure 3.14 Relation inverse entre la pertinence immdiate pour ltre humain et le volume exprimental

amricain Tox21 (voir lencadr 3.13) a adopt des mthodes dHTS pour dtecter des ractions cellulaires significatives sur le plan toxicologique aprs lexposition des composs chimiques (Collins et al., 2008; Kavlock et al., 2009). Alors que lHTS est une mthode bien tablie dans la dcouverte de mdicaments et constitue une composante prometteuse dune stratgie de tests intgrs, son emploi en toxicologie en est ses premiers balbutiements. Ses points forts et ses limites peuvent ne pas tre familiers aux toxicologues et aux valuateurs de risques, et sont donc passs en revue ici. Lutilisation dHTS pour des tests de toxicit est trs diffrente de ce quelle est pour la mise au point de mdicaments (voir lencadr 3.14). Dans la mise au point de mdicaments, les composs sont soumis lHTS une seule concentration (en gnral 10 M). Cependant, cest un principe fondamental en pharmacologie et en toxicologie que leffet biologique observ dune substance dpend de sa concentration (ou de sa dose , lorsque lon considre lexposition dun organisme vivant la substance). Par consquent, un HTS portant sur une concentration unique produit des proportions leves de faux positifs (jusqu 95 %) et de faux ngatifs (jusqu 70 %). Mme si cela nest pas souhaitable, cest peut-tre plus tolrable dans le contexte de la dcouverte de mdicaments. Par contre, ce nest pas acceptable pour une valuation toxicologique ou la dtermination de priorits, o le profil des produits chimiques doit tre tabli avec plus dexactitude. En partie pour rpondre aux besoins de profilage

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 3.13 TUDE DE CAS : Le consortium Tox21


Le dfi de lintgration des progrs scientifiques dans la toxicologie rglementaire nest pas simple relever. Aux tats-Unis, le Programme national de toxicologie (NTP, 2004), le Centre de gnomique chimique des NIH (Austin et al., 2004), et lEPA (EPA, 2009q) ont reconnu le besoin dinnovation dans lvaluation des dangers et des risques lis aux produits chimiques. En fvrier 2008, aprs la parution du rapport de 2007 du NRC intitul Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and A Strategy, ces trois agences gouvernementales amricaines ont conclu un protocole dentente (Tox21, 2008). Leur but commun est dunir leurs comptences et leurs capacits complmentaires afin de transformer la manire de mener des valuations toxicologiques (Collins et al., 2008). En juin 2010, ce protocole dentente a t tendu lAdministration amricaine des aliments et drogues (FDA) (Tox21, 2010). Le consortium Tox21 compte quatre groupes de travail : choix des produits chimiques, choix des tests, informatique, tests cibls (Kavlock et al., 2009). Au dpart, le NTP et lEPA ont fourni chacun quelque 1400 produits chimiques pour un programme de tests centr principalement sur la biologie des rcepteurs nuclaires et dautres lments de signalisation cellulaire. Cet effort a dmontr que des donnes de qualit peuvent tre obtenues par des mthodes dHTS, et des exemples de tels rsultats commencent paratre dans la littrature scientifique (Xia et al., 2009). lheure actuelle, le consortium labore une collection de plus de 10 000 produits chimiques prsents dans des mdicaments et dans lenvironnement, et dont lvaluation pralable devait commencer au milieu de 2011 (Kavlock, communication personnelle).

toxicologique dans la phase pilote du programme Tox21, le Centre de gnomique chimique des NIH a mis au point en 2006 une mthode dHTS fonde sur la relation entre concentration et raction, appele criblage quantitatif haut dbit (qHTS) (Inglese et al., 2006). Lapplication du qHTS des points limites pertinents en toxicologie est maintenant bien tablie (Huang et al., 2008; Shukla et al., 2010; Xia et al., 2008). Les trois principaux points forts de lHTS sont le grand dbit, leur utilit pour dduire les mcanismes daction dun compos, ainsi que lutilisation de matriau humain (au lieu dun modle animal) dans les tests. Le dbit dun HTS dpend principalement du temps dincubation du test et de la complexit des lectures. Dans le cas dune lecture simple, par exemple lactivit dune enzyme ou la cytotoxicit aigu, un HTS permet de tester plus de 100 000 substances au

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Encadr 3.14 TUDE DE CAS : Principales diffrences entre les tests de toxicit et la mise au point de mdicaments
Un grand nombre des tests et outils dHTS ont dabord t crs pour la mise au point de mdicaments. Il y a toutefois un certain nombre de diffrences importantes entre les mdicaments et les produits chimiques prsents dans lenvironnement.
valuation pralable de toxicit pour des mdicaments et des produits chimiques dans lenvironnement
Mdicaments Varit des produits chimiques Nombre de produits chimiques Mode daction vis Teneur vise Tolrance lerreur Faible De 104 106 Gnralement connu et spcifique leve Les faux positifs peuvent poser des problmes. Produits chimiques dans lenvironnement Grande De 102 104 Peut tre inexistant. Gnralement faible Les faux ngatifs ne sont pas acceptables.
(Traduit de Dix et al., 2007)

Les mdicaments sont mis au point en fonction de cibles biologiques bien prcises; ils ont une affinit molculaire relativement grande avec leur cible; ils se conforment un nombre limit de proprits physico-chimiques (p. ex. rgles de Lipinski93); leur profil mtabolique est bien compris; ils ont des modalits dutilisation connues et quantifies. Un grand nombre doutils employs en toxicologie informatise ont t mis au point en tenant compte de ces aspects, mais ont d tre ajusts lunivers structural plus vaste des produits chimiques prsents dans lenvironnement. lexception des pesticides, les produits chimiques prsents dans lenvironnement peuvent ne pas avoir de cible biologique prcise; ils nont pas une grande affinit avec leurs cibles molculaires; leur profil mtabolique est en grande partie inconnu; ils ont des modalits dutilisation trs variables qui peuvent rsulter en des expositions trs diffrentes.

93 Les rgles de Lipinski servent valuer la probabilit quun compos chimique ayant une certaine activit pharmacologique ou biologique soit actif lorsquil est administr par voie orale chez ltre humain (Lipinski et al., 2001).

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moins 7 concentrations diffrentes par jour. Cela revient tester tous les produits chimiques disponibles sur le march ou davantage que tous ceux qui ont t tests dans toute lhistoire des tests de toxicologie94. De plus, ces tests peuvent tre effectus sur des cellules ou des protines humaines, ce qui les rend davantage pertinents. Un HTS permet aussi de dduire directement des donnes sur les mcanismes biologiques, puisque les tests peuvent tre conus en fonction dun mcanisme aussi prcis ou tendu quon le souhaite. Cette norme quantit dinformation mcanistique est toutefois contrebalance par des inconvnients tout aussi importants. Les trois principales faiblesses de lHTS sont labsence de contexte sous forme dun tissu ou dun organisme; labsence dinformation sur lexposition (voie, ampleur) ou (en grande partie) sur le mtabolisme; et les effets limits un seul type de cellule facile mettre en culture95. Dans un contexte toxicologique, on peut concevoir un HTS comme une srie de tests de produits chimiques sur chaque voie et chaque type de cellule dun organisme plutt que sur lorganisme entier lui-mme. Les conclusions quant aux effets sur lorganisme entier dcoulent dun calcul intgrant de nombreux rsultats lchelle cellulaire (une signature de bioactivit ) et dune comparaison avec les rsultats de produits chimiques structurellement connexes sur des organismes entiers. Cette approche est intuitivement attrayante, et des tudes rcentes ont montr quelle constitue un moyen prometteur de dterminer des signatures de bioactivit tablissant un lien entre lexposition un produit chimique et un rsultat toxicologique (Judson et al., 2010a, 2011; Martin et al., 2010). Par contre, la capacit de prdire la toxicit pour un animal entier ou pour ltre humain partir de tests dune porte limite ( lchelle dune structure, dune cellule ou dune voie) nest pas dmontre. Le dveloppement de la toxicologie pilote par des HTS et informatise en est encore ses dbuts, et la capacit prdictive des signatures de bioactivit et des modles calculatoires fait actuellement lobjet de tests (voir lencadr 3.15). Mme si nous avons de bonnes raisons dtre optimistes, lhistoire de lvaluation pralable lchelle cellulaire et des R(Q)SA dans lindustrie pharmaceutique montre que, tout comme les effets observs sur des animaux de laboratoire, des rsultats obtenus dans des cellules ne se rpercutent pas ncessairement chez ltre humain. Dans les deux cas, un scepticisme salutaire et des tests rigoureux des hypothses seront importants pour une mise en uvre approprie des HTS dans lvaluation des risques.

94 Il sagit toutefois de tests portant sur une seule cible, et il y a de nombreuses cibles. Il faudra davantage de recherche pour identifier les cibles qui sont actuellement inconnues. 95 Beaucoup de recherches sont actuellement en cours pour trouver des solutions ces limites.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Encadr 3.15 TUDE DE CAS : ToxCastMC


ToxCastMC est un programme de plusieurs annes, dot dun budget de plusieurs millions de dollars, qui vise appliquer des batteries de tests in vitro sur des produits chimiques qui ont dj t valus laide de tests in vivo traditionnels en ce qui concerne le cancer, laltration de la fonction reproductive et les troubles de dveloppement. Avec un engagement de transparence et de diffusion publique de toutes les donnes, il constitue leffort le plus stratgique et coordonn du secteur public afin de transformer la toxicologie. Lobjectif de ToxCastMC est de produire suffisamment de donnes sur une grande varit de produits chimiques pour permettre lidentification de signatures de bioactivit tablissant des liens entre des ractions cellulaires et les rsultats sur des organismes entiers observs dans des tests de toxicit traditionnels (Kavlock et al., 2007). Les signatures de bioactivit comprennent des ractions un niveau dorganisation biologique infrieur celui dun rsultat pertinent sur le plan de la rglementation. Cela permet dutiliser des ractions lchelle des tissus et des organes comme signatures de bioactivit pour des ractions lchelle dorganismes entiers. Ces signatures de bioactivit prdictives sont fondes sur une grande quantit dinformation, dont des proprits physico-chimiques; des modles de RSA, des analyses gnomiques de cellules in vivo, des rsultats apicaux observs chez des organismes modles autres que des mammifres, ainsi que des donnes in vitro dHTS et de tests phnotypiques effectus sur des cellules. La phase 1 de ToxCastMC a consist valuer 309 produits chimiques diffrents laide dune batterie de 467 tests in vitro mis au point dans divers contextes technologiques. Les rsultats de cette premire phase de ToxCastMC (Judson et al., 2009) ont rvl un vaste spectre dactivit chimique lchelle des molcules et des voies, les substances ragissant dans environ 50 tests en moyenne, et certaines dans plus de 100 tests. De nombreuses interactions prvues ont t observes dans les donnes, y compris des effets endocriniens et la mtabolisation de composs xnobiotiques. En faisant la correspondance entre les tests et les voies biologiques, on a constat que les produits chimiques perturbent un nombre trs variable de voies, qui peut aller de zro des douzaines. Fait intressant, on a constat une corrlation inverse statistiquement significative entre le nombre de voies perturbes par un produit chimique de faibles concentrations in vitro et la dose in vivo la plus faible laquelle le produit a des effets toxiques.
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Encadr 3.15 (suite)


Les produits chimiques tudis dans la phase 1 de ToxCastMC appartiennent en grande partie une liste de pesticides de lindustrie alimentaire, et sont donc gnralement considrs comme non gnotoxiques. Par contre, on a montr que lexposition chronique 21 de ces 309 produits chimiques cause des tumeurs au foie chez le rat. Cette signature de bioactivit suggre que si un produit chimique interagit avec la voie du rcepteur gamma du facteur activ de prolifration des peroxysomes (PPAR) et avec une ou plusieurs autres voies cls96, il y a une hausse significative de la probabilit de tumeurs au foie chez le rat par rapport des produits chimiques gnotoxiques qui ne dclenchent aucun ou quun seul de ces processus (Judson et al., 2009). Le Programme national de toxicologie du NIEHS procde actuellement la mise lpreuve de ce modle de prdiction. Le programme ToxCastMC entre maintenant dans la phase 2, qui consistera examiner les effets de 700 produits chimiques supplmentaires dans une gamme semblable de tests. Ces produits comprendront des pesticides de lindustrie alimentaire pour lesquels on possde beaucoup de donnes, un certain nombre de mdicaments qui ont chou les essais cliniques chez ltre humain, des reprsentants de plusieurs catgories de composs chimiques produits en grande quantit, ainsi que des additifs alimentaires pour lesquels il y a beaucoup de donnes. La diversit de ces produits correspond au besoin de caractriser de manire adquate le spectre complet des substances prsentes dans lenvironnement que les tests du programme ToxCastMC doivent ultimement permettre dvaluer de faon pralable et de prioriser.

Simmons et al. (2009) ont pass en revue un certain nombre dapproches de lexamen de ractions de stress cellulaire pour lvaluation pralable toxicologique. Ils ont fait ressortir que, contrairement aux agents pharmaceutiques, qui agissent par des modifications bien cibles, les substances toxiques prsentes dans lenvironnement exercent leurs effets toxiques par des mcanismes et des voies plus gnraliss. Ils ont mis lhypothse que lvaluation des voies de stress cellulaire donnerait des observations indiquant les principaux modes daction des substances. Un nombre limit de voies de raction cellulaire peuvent tre actives de manire autonome lchelle de la cellule tout en participant des dcisions sur le sort de la cellule, par exemple lapoptose. Ces voies sont communes presque tous

96 Ces voies cls sont lactivation du PPAR, la rgulation la hausse de la cytokine CCL2, lantagonisme des andrognes et le stress oxydatif.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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les types de cellules de pratiquement tous les mammifres. Elles jouent un rle fondamental dans lvolution et la survie des cellules. Elles comprennent les voies qui interviennent dans la raction au stress oxydatif, aux chocs thermiques, aux dommages lADN, lhypoxie, au stress sur le rticulum endoplasmique, au stress d aux mtaux, linflammation et au stress osmotique. Des expriences menes sur des animaux transgniques ou ayant fait lobjet dune invalidation gnique ont montr limportance de ces voies dans les processus de dveloppement et la progression des maladies. Une mthode semblable celle dcrite par Simmons et al. (2009) a t utilise pour un petit nombre de produits chimiques avec un biorapporteur chez des levures (Dardenne et al., 2008). Cette mthode a permis de regrouper avec succs des substances chimiques selon leur MA connu, ce qui montre la faisabilit dun profilage biologique large spectre laide de systmes de tests in vitro. Ladoption de lHTS en toxicologie rglementaire pourrait se faire sur deux fronts, afin de maximiser la fois le nombre de produits chimiques tests et ltendue des tests utiliss. Lanalyse dun petit groupe de substances avec un grand nombre de cibles permettrait de dterminer les principales voies de toxicit. Lanalyse dun grand nombre de substances avec un petit nombre de cibles permettrait de dmontrer lutilit de lHTS pour des applications spcifiques. Ce genre dapproche synergique devrait se traduire par la mise au point dun processus instructif et fond sur la biologie pour lvaluation pralable des produits chimiques et leur priorisation.
Lignes cellulaires, cellules souches et tests in vitro de tissus humains

Les tests de dpistage de ractions pertinentes sur le plan toxicologique devraient tre effectus in vitro sur des cellules humaines aussi reprsentatives que possible de tissus humains in vivo. Cest pour cela que lon travaille depuis quelques annes llaboration de tests cellulaires pouvant servir de tests de toxicit. Par contre, les lignes cellulaires utilises dans les cultures de tissu classiques ont de srieuses limites cet gard97, ce qui compromet leur pertinence pour des tests de toxicit.

97 Les lignes cellulaires transformes employes dans les cultures de tissu classiques sont frquemment issues de cellules cancreuses et ont souvent des caractristiques anormales telles que laneuplodie, des proprits fonctionnelles rduites et un phnotype limit par rapport aux cellules dorigine. De telles lignes cellulaires peuvent ne pas ragir dune manire normale aux pesticides et dautres substances chimiques. Dans le mme ordre dides, des cultures immortalises ou noplasiques contiennent des cellules qui ont des proprits semblables celles de cellules souches, notamment un potentiel illimit de prolifration. Cependant, toute ligne cellulaire est forme de purs clones, et les problmes dinstabilit gnomique et pigntique omniprsents dans les cellules noplasiques causent des difficults considrables dans llaboration de tests.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

De plus, les milieux bidimensionnels (2-D) dans lesquels ces cellules sont cultives ne reproduisent pas les conditions de microenvironnements in vivo. Les techniques de culture 2-D consistent gnralement en des cultures monocouches dans des botes de Petri, alors que les techniques de culture 3-D permettent la croissance damas cellulaires reproduisant plus fidlement les conditions physiologiques relles. Un HTS exige des cellules rsistantes, qui ont une capacit illimite dautorenouvellement et qui imitent fidlement lors des tests le comportement de cellules normales in vivo. Les cultures primaires de cellules provenant de donneurs humains peuvent convenir dans certains cas, mais quelques exceptions prs, elles ont une capacit limite dauto-renouvellement et peuvent perdre en moins de 24 heures in vitro les caractristiques qui dfinissent leur type cellulaire. On a rcemment constat que des cellules issues de cellules souches sont des candidates prometteuses pour de futurs tests de toxicit dans des systmes in vitro (Chapin et Stedman, 2009), parce quelles sont capables de sauto-renouveler et quelles sont pluripotentes (Nirmalanandhan et Sittampalam, 2009)98. Il reste toutefois beaucoup de travail faire pour caractriser les cellules issues de cellules souches et montrer leur ressemblance avec des cellules natives. La mise au point de tests haut dbit faisant appel des cellules souches en est ses dbuts, mais beaucoup de travaux se poursuivent dans ce domaine. LEST (Embryonic Stem cell Test) effectu sur des cellules souches de souris ou de rat (voir lencadr 3.16) est un exemple de tests dvaluation pralable in vitro qui pourrait servir classer des produits chimiques selon leur potentiel de toxicit pour le dveloppement. Ce test est parfois utilis dans lindustrie pharmaceutique (Paquette et al., 2008). Il a t mis au point au Centre de documentation et dvaluation des solutions de rechange aux expriences sur des animaux (ZEBET) lInstitut fdral dvaluation des risques (BfR) de Berlin, en Allemagne, puis valid par le Centre europen pour la validation de mthodes alternatives (CEVMA), qui fait partie du Centre conjoint de recherche de la Commission europenne situ Ispra, en Italie99. Depuis lors, il a fait lobjet dune attention considrable et il illustre bien les dfis inhrents la validation de telles mthodes (Daston et al., 2010). Par exemple, la reconnaissance de la validit scientifique dun test est distincte de son approbation en remplacement dun test existant (la question de la validation est aborde plus
98 Ces cellules peuvent engendrer les trois feuillets embryonnaires lectoderme, lendoderme et le msoderme , qui donnent ensuite naissance tous les tissus et organes au cours du dveloppement de lembryon. 99 LEST a galement fait partie de la batterie de tests du projet ReProTect, qui a rcemment publi une tude prospective couronne de succs (Schenk et al., 2010).

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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en dtail au chapitre 4). LEST na pas t valid comme test de remplacement des tests de toxicit pour le dveloppement et, selon le site Web du CEVMA, lOCDE ne prvoit pas ladopter.

Encadr 3.16 TUDE DE CAS : Le test sur des cellules souches embryonnaires
LEST (Embryonic Stem Cell Test ou test sur des cellules souches embryonnaires) sert faire lvaluation pralable de produits chimiques quant leurs effets potentiels dinhibition de la diffrenciation in vivo de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes. On a choisi les cardiomyocytes parce quils font partie des premiers systmes analogues des organes dun embryon en dveloppement. De plus, ils sont faciles identifier cause de leur activit contractile (Spielmann et al., 1997). LEST a port sur un ensemble de 20 composs de rfrence aux proprits tratognes connues. Il a obtenu un score de 78 % sur cet ensemble de composs, avec une classification correcte de 100 % des produits connus pour leurs fortes proprits embryotoxiques (Genschow et al., 2004). Par comparaison, le test de micromasse et le test de culture post-implantation dun embryon entier de rat (tests traditionnels ex vivo) ont donn des classifications correctes 70 % et 80 %, respectivement (Genschow et al., 2004; Piersma, 2004; Spielmann et al., 2004). En 2001, aprs des tudes de prvalidation et de validation (Genschow et al., 1999; Scholz et al., 1999a, 1999b), le CEVMA a endoss lEST comme mthode in vitro valable de dtection de dangers embryotoxiques (Genschow et al., 2002). Un atelier de suivi organis la demande du comit de validation a recommand que dautres tests soient mis au point avant que lEST puisse tre utilis des fins de rglementation (Spielmann et al., 2006). LEST a correctement class le lithium et le chrome hexavalent comme mtaux embryotoxiques, et le chrome trivalent comme non embryotoxique (Genschow et al., 2004; Stummann et al., 2007). linverse, lEST a mal class plusieurs composs de substances embryotoxiques (cadmium, arsnite, arsniate) (Stummann et al., 2008) et a donn le dimthylmercure comme non embryotoxique dans quatre expriences sur huit, alors quil est fortement embryotoxique (Genschow et al., 2004). LEST constitue un test dvaluation pralable in vitro pertinent pour la prdiction du potentiel embryotoxique de substances directement tratognes. Mais il peut entraner une mauvaise classification de substances protratognes, qui ont besoin dune activation mtabolique (Hettwer et al., 2009; Marx-Stoelting et al., 2009).
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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 3.16 (suite)


Il existe maintenant un test dembryotoxicit qui inclut un systme dactivation mtabolique consistant en des cultures primaires dhpatocytes isols. Un systme de co-culture a t mis au point : le compos test est incub avec des hpatocytes, et le liquide surnageant de la culture dhpatocytes est ajout la culture de cellules souches embryonnaires (Hettwer et al., 2010). cause de diffrences dans la bioactivation dun certain nombre de protratognes dune espce lautre, lEST est optimis pour tenir compte du mtabolisme humain par lajout denzymes mtabolisantes. Ladaptation de lEST des tests de neurotoxicit pour le dveloppement est un domaine de recherche nouveau, et il faut aborder les questions lies la sant du dveloppement au regard de la biologie du dveloppement neurologique (ainsi que la tratognicit cardiaque et neurologique). Il faut identifier des marqueurs cellulaires du tronc neural et des marqueurs de diffrenciation pour divers stades du dveloppement neuronal. Lamlioration du modle de prdiction de lEST et lajout de points limites toxicologiques pourraient augmenter le pouvoir prdictif de ce test dans le cas de mtaux. Il nest pas encore certain que ladaptation de lEST pour des mtaux exigera la dtermination de points limites spcifiques.

3.3.5

Cration de tissus virtuels

Comme on la mentionn plus haut, des modles PCFP peuvent servir expliquer une relation entre exposition externe et dose tissulaire interne. Lutilit et la prdictivit de ces modles vont probablement voluer avec lamlioration des connaissances scientifiques. long terme, la mise au point de modles plusieurs chelles (ou de tissus virtuels ) pourrait enrichir les modles PCFP en faisant le lien entre les rsultats de criblages in vitro haut dbit et les volutions pathologiques constates in vivo, et ce pour diffrentes substances, doses, dures et espces (figure 3.15) (Shah et Wambaugh, 2010). Ces modles visent prdire des issues histopathologiques partir daltrations de phnotypes cellulaires rgis par les rseaux rgulateurs sous-jacents (voir lencadr 3.17). Cette dmarche est semblable celle des recherches effectues en mdecine dans les domaines du diagnostic et de la thrapeutique.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Organe Tissus virtuels Dose tissulaire Voies molculaires Fonctionnement cellulaire Rseaux cellulaires

Effets

Microcirculation

(Reproduit, traduit et adapt avec lautorisation du Groupe Taylor & Francis)*

Figure 3.15 Architecture molculaire des tissus virtuels


*(Reproduit, traduit et adapt de Shah, I., et J. Wambaugh. Virtual Tissues in Toxicology , Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B: Critical Reviews, 2 janvier 2010, Taylor & Francis, avec lautorisation de lditeur Groupe Taylor & Francis, http://www.informaworld.com).

Encadr 3.17 TUDE DE CAS : Mise au point dun foie virtuel


Le foie est souvent la cible de produits chimiques, et lon connat bien son mtabolisme, ses rseaux rgulateurs gniques, ainsi que la progression des altrations fonctionnelles et des maladies qui laffectent. Il constitue un point de dpart logique pour la mise au point de tissus virtuels pertinents sur le plan toxicologique. Wambaugh et Shah (2010) ont commenc laborer un foie virtuel en reprsentant sous forme informatique lapport de sang un lobule hpatique et en fournissant une description de la dose ou de lexposition du foie une substance toxique. Le foie des mammifres se compose denviron un million dunits fonctionnelles (lobules) qui reoivent du sang de une six triades portes (dont chacune est forme dune artriole hpatique, dune veinule porte et dun canalicule biliaire). Le sang passe de la triade dans lespace sinusodal compris entre les hpatocytes, puis il sort par la veine centrale. Les hpatocytes sont disposs en plaques dune paisseur dune ou deux cellules autour de la veine centrale. mesure que le sang passe dans les sinusodes, les hpatocytes peuvent absorber, mtaboliser et scrter les substances chimiques (y compris les nutriments et les substances xnobiotiques) transportes par le sang.
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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 3.17 (suite)

Veine centrale

Sinusodes

Veinules portes

Artrioles

(Reproduit et traduit de Wambaugh et Shah, 2010, avec les autorisations requises)

Reprsentation du foie virtuel de premire gnration, avec les triades portes, les sinusodes tapisses dhpatocytes et la veine centrale

Pour construire leur modle, Wambaugh et Shah (2010) ont dabord fait une approximation de larchitecture microanatomique de la vasculature et du parenchyme hpatiques, laide dun graphe dadjacence supposant une topologie discrte. Ils ont dfini une gomtrie simplifie dun lobule : nombre de triades portes, facteur de ramification des sinusodes, nombre de sinusodes aboutissant dans une veine centrale, taille des sinusodes ainsi que des hpatocytes et du lobule. Ils ont ensuite rpt ce modle graphique avec ces paramtres et lont reprsent visuellement dans lespace. Ils ont utilis squentiellement de petites variations alatoires du positionnement des ramifications des primitives des sinusodes, afin de reproduire laspect histologique du lobule. Ils ont enfin plac des artrioles hpatiques et des veinules portes sur le pourtour du lobule, ainsi que des cellules parenchymateuses jouxtant le rseau sinusodal.
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Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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Encadr 3.17 (suite)


Un modle simple en mode agent a servi dcrire les ractions des hpatocytes. Dans ce modle, chaque hpatocyte tait dfini par une vitesse identique de mtabolisme des substances xnobiotiques ainsi que par des tats fonctionnels mis jour chaque unit de temps selon des rgles de transition. Les auteurs ont ensuite transform les lments sinusodaux du rseau vasculaire en un systme de compartiments bien intgrs ayant un flux unidimensionnel. Les transferts de masse dans le rseau sinusodal se produisaient en priphrie. Enfin, les auteurs ont reli le lobule virtuel un modle PCFP pour simuler une exposition systmique. Lors dun test avec une substance rapidement mtabolise, une augmentation dhtrognit de la concentration du compos de dpart dans le rseau vasculaire sest traduite par une plus grande variation de la raction cellulaire dapoptose. Avec la disponibilit de modles physiologiquement reprsentatifs de microdosimtrie hpatique, le foie virtuel est maintenant prt incorporer des aspects biologiquement plus ralistes de la dynamique molculaire des hpatocytes (p. ex. le rle de lactivation de rcepteurs nuclaires dans le dclenchement de la prolifration des hpatocytes et la formation dune tumeur au foie), y compris des types de cellules en interaction comme les cellules de Kupffer.

Le dveloppement de modles de tissus virtuels pour des applications en toxicologie est une entreprise long terme. Des progrs en analyse informatise dimages histologiques seront ncessaires pour dcrire les caractristiques microanatomiques des tissus et leur htrognit cellulaire. La modlisation de mcanismes fonde sur des connaissances pourra aider fournir des descriptions de preuves exprimentales et de thories sous forme informatique. Un dfi relever dans ce cas viendra du besoin de normaliser les concepts biologiques et de les organiser partir de la littrature scientifique. Ces modles prsentent lavantage de traduire les rsultats de criblages haut dbit raliss in vitro en des ractions lchelle des tissus. Aprs la saisie des connaissances disponibles, celles-ci seront traduites en un modle plusieurs niveaux, par des mthodes telles que des modles en mode agent intgrant la microdosimtrie tissulaire, les rseaux rgulateurs et les comportements cellulaires. Mme si la mise en uvre de tels modles pose des dfis considrables, ils pourraient aider caractriser lexposition des tissus cibles et explorer divers modles dexposition du point de vue des ractions lchelle cellulaire. Ces modles pourraient en outre prdire la raction de ltre humain des perturbations de voies mtaboliques et quantifier la gamme de variations et de vulnrabilit chez ltre humain. Tout comme dans le domaine biomdical,

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

il faudra faire des efforts considrables pour laborer des modles qui soient la fois ralistes sur le plan biologique et suffisamment dtaills pour tre utiles dans la caractrisation des dangers et des risques.
3.3.6 Rsum des principaux outils de modlisation de la toxicit

Lun des principaux dfis de llaboration de nimporte quel outil prdictif en toxicologie rside dans la manire dintgrer les donnes afin dobtenir une image suffisamment complte de la raction physiologique une exposition. LHTS et les modles de R(Q)SA peuvent fournir des donnes de dpart pour un grand nombre de produits chimiques. Les connaissances disponibles sur des substances et des ractions toxicologiques servent laborer des modles prdictifs de toxicit qui peuvent leur tour faciliter les analyses in silicio de nouveaux produits. L o il manque des donnes, on peut faire appel des expriences in vitro et in vivo cibles (dans cet ordre) pour produire les donnes ncessaires la prise de dcisions relatives lvaluation des risques. Ces donnes sont ensuite saisies dans la base de connaissances.

Expriences cibles in vivo

Connaissances actuelles en matire de toxicit Modle prdictif de toxicit (ADME, PCFP, etc.)

Vrification ou rejet du modle Comparaison avec les prdictions du modle Expriences in vitro et in vivo

Connaissances biologiques actuelles laboration dun modle prdictif Expriences in silicio

Expriences cibles in vitro

Analyses Dtermination in silicio des donnes de produits manquantes chimiques

Toxicologie informatise

Biologie des systmes

(Reproduit, traduit et adapt de Kitano, H. Computational systems biology , Nature, vol. 420, no 6912, 2002, p. 206-210, avec lautorisation de Macmillan Publishers Ltd.)

Figure 3.16 La toxicologie informatise et la biologie des systmes utilisent des processus intgrs et analogues.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

131

Les modles prdictifs, de mme que la conception de stratgies appropries de tests in vitro et in vivo, bnficieront normment des donnes fournies par la biologie des systmes. Pour cette raison, le comit est davis que la biologie des systmes et la toxicologie informatise doivent se dvelopper en parallle, les connaissances produites dans un domaine permettant dclairer les dcisions prises dans lautre domaine (voir la figure 3.16). La prochaine section passe en revue certains des dfis scientifiques de la biologie des systmes et de la toxicologie informatise que de futurs projets de recherche devront relever afin de faire progresser les modles lchelle des systmes.
3.4 dfis scieNtifiques et occasioNs de recherche

Une comprhension adquate des processus biologiques pose des dfis scientifiques substantiels. Le comit a dcid de se concentrer sur les dfis les plus troitement lis aux progrs permettant dlaborer de meilleurs modles prdictifs de toxicit, qui pourraient contribuer lamlioration du systme actuel de tests au cours de la prochaine dcennie. En relevant avec succs certains de ces dfis, on pourra peut-tre mieux saffranchir des limites du systme actuel de tests de toxicit, telles quelles sont dcrites au chapitre 2. Par contre, il se pourrait que certaines de ces limites ne puissent pas tre limines court terme. Une bonne partie des progrs qui, de lavis du comit, pourraient rsulter de lintgration des IATA dans le processus de tests de toxicit pourront toutefois permettre de sattaquer long terme ces limites.
3.4.1 laboration de tests in vitro et dHTS

La toxicologie traditionnelle, qui fait appel des tests sur des animaux, requiert une extrapolation interspcifique. Le recours des tests in vitro exige un autre type dextrapolation : comment faire le lien entre des modifications lchelle cellulaire et des perturbations significatives lchelle de lorganisme extrapolation de in vitro in vivo. Le consortium Tox21 sattaque ces questions (voir lencadr 3.13) (Kavlock et al., 2009), mais beaucoup de travail devra tre accompli au cours des prochaines annes, tant pour cataloguer les voies touches que pour mettre au point des tests qui ciblent ces voies. De plus, les tests in vitro sont en gnral trs sensibles, mais lactivation de points limites in vitro ne reprsente pas ncessairement une raction biologique nocive (Rotroff et al., 2010). On travaille actuellement llaboration de signatures prdictives qui faciliteraient lutilisation de donnes obtenues in vitro pour prdire des ractions in vivo, mais la diffrence entre des ractions dadaptation et des ractions nocives nest pas nette (Judson et al., 2010a).

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Dtermination des voies indicatrices cls

Il faudra probablement de nombreuses annes pour comprendre et cartographier toutes les voies de toxicit qui donnent de linformation sur les mcanismes expliquant les points limites toxicologiques observables. Cependant, des examens priodiques des donnes produites par des tests dHTS pour tous les produits chimiques pourraient contribuer faciliter la reconnaissance de nouveaux modles dactivit biologique. Ces modles pourraient leur tour faciliter la dtermination dun ensemble de voies indicatrices dont lactivation serait lie des rsultats toxicologiques prcis, ce qui est important pour dmontrer lutilit et la faisabilit de tests in vitro (Andersen et Krewski, 2009). Les voies indicatrices suppriment le besoin dune comprhension complte et intgre de systmes humains ou cologiques, en mettant en vidence des voies prcises connues pour intervenir dans des ractions toxicologiques. En examinant ces voies laide dune varit de techniques in vivo, on obtient de linformation sur leur contribution aux ractions toxicologiques et sur les mcanismes de manifestation de ces ractions. LEPA utilise depuis plus de 20 ans cette technique pour ltude de schmas dexposition (Jeffrey, 2000). Lidentification des voies indicatrices appropries nest pas tout fait simple. Il faut prendre en considration un certain nombre dlments afin de concevoir des programmes de recherche qui facilitent cette identification. Cela comprend la dfinition de ce qui est physiologiquement normal , ainsi que la distinction entre raction dadaptation et raction nocive. La distinction entre une raction dadaptation et une raction nocive lchelle cellulaire est intimement lie la dfinition dun tat de sant optimal . Ces notions diffrent dune discipline scientifique une autre parce que les points limites ne sont pas les mmes. Par contre, il est important de bien distinguer les voies de toxicit et les risques lchelle cellulaire. lchelle cellulaire, lvaluation des risques ne tient pas compte de considrations probabilistes (voir lencadr 3.18). Les systmes de tests in vitro ne sont pas conus pour analyser les risques pour la cellule ; ils visent plutt dterminer des cibles molculaires. Avec les progrs des outils in vitro de toxicologie, on peut raisonnablement sattendre dterminer un grand nombre des cibles molculaires qui interviennent dans plus dune voie biochimique. Pour connatre toutes les voies de toxicit, il faudra acqurir une comprhension dtaille et complte, englobant diffrents niveaux de complexit biologique, ce qui est lobjectif ultime de la biologie des systmes.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

133

Encadr 3.18 La notion de risque lchelle cellulaire


lchelle cellulaire, le risque se rapporte la notion dquilibre (ou de dsquilibre) entre des niveaux d action (ou deffet) et la capacit des mcanismes de protection. Il ne faut pas confondre ce concept de risque avec lvaluation des risques effectue dans un contexte de rglementation : cette dernire porte sur les risques lchelle des personnes (dans le cas de lvaluation des risques pour la sant humaine) et des populations (dans le cas de lvaluation des risques environnementaux). Dans le mme ordre dides, le terme lsion est rserv au cas dun systme dont les mcanismes de protection sont dbords. Les meilleurs exemples de ceci sont probablement le stress oxydatif, qui se manifeste lorsque des conditions oxydantes dpassent la capacit des mcanismes physiologiques de dfense, et la toxicit due aux mtaux lourds, lorsque par exemple les mtallothionines sont satures et quil nest plus possible de dsactiver dautres atomes de mtal prsents dans la cellule. Mme lchelle cellulaire, la perturbation dune voie de toxicit nentrane pas ncessairement un effet toxique. Le seuil de surcharge des mcanismes de protection cellulaire peut tre diffrent du seuil dun effet toxique, ce qui soulve directement la question de lestimation des risques et de ltalonnage de ractions in vitro qui soient pertinentes in vivo.

Mise au point de tests fonds sur le mode daction

Les techniques telles que lHTS dtectent des effets biologiques dans des tests in vitro et visent dterminer leur pertinence toxicologique (le cas chant) lchelle de lorganisme ou dune population. Cette approche permet dobtenir relativement vite une grande quantit dinformation sur de nombreuses substances. Avec le temps, on peut parvenir reconnatre des signatures de bioactivit qui permettraient de dceler des MA (ou des VEN) inconnus ce jour. Pour sa part, ltude de MA (ou de VEN) pourrait exploiter les donnes et les modles rsultants produits par HTS pour tablir des liens de cause effet, ce qui aiderait laborer de nouveaux tests mettant laccent sur les effets dune exposition sur des voies prcises. Cette approche est communment utilise pour valuer le MA de mdicaments lorsque des tests biologiques servent mesurer la capacit dun compos de perturber des processus intracellulaires ou intercellulaires. La recherche de tests in vitro permettant de confirmer des MA est dj commence (voir Edwards et Preston, 2008; Elespuru et al., 2009; Huang et al., 2008; Judson et al., 2010a;

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Tong et al., 2009). Le comit prvoit nanmoins que la comprhension de voies de toxicit permettra dlaborer de nouveaux tests mettant pleinement profit les progrs raliss grce aux recherches en gnomique, protomique, mtabolomique et bio-informatique prsentes dans ce rapport.
Modlisation de relations dose-effet

Pour pouvoir utiliser des donnes obtenues in vitro dans une valuation des risques pour la sant humaine, il faut connatre la pertinence du degr dexposition (dose) et de la configuration dun produit chimique. Pour tablir le degr dexposition appropri, il faut dabord connatre la biodisponibilit de la substance. Celle-ci varie selon la voie dexposition, la source et la distribution de la substance. Pour connatre la pertinence de la forme sous laquelle se prsente un produit chimique, il faut connatre les tapes de biotransformation qui modifient le produit au cours de sa distribution vers les organes cibles. Mme si des mthodes in vitro peuvent fort bien aider connatre la biodisponibilit et les modalits de distribution dune substance, ce ne sont pas les mmes tudes qui permettent de faire une estimation de paramtres toxicocintiques et dvaluer des mcanismes de toxicit. Pour quun modle (tissulaire) in vitro soit fiable, les conditions dexposition doivent simuler autant que possible celles qui prvalent in vivo. Par consquent, les relations dose-effet dduites de donnes in vivo doivent tenir compte des donnes physiologiques et cintiques fournies par un certain nombre doutils de tests de toxicit. Pour leur part, les donnes de tests in vitro qui tiennent compte de ces mmes facteurs physiologiques pourraient tre plus appropries et utiles dans une modlisation PCFP. Jusqu ce jour, la plupart des modles in vitro ont port sur des concentrations relativement leves et des dures dexposition relativement brves; les tudes dexposition chronique de faibles doses nont pas t aussi nombreuses. Il faut concevoir des tudes dexpositions aigu et chronique dans lesquelles le scnario dexposition prvue tient compte de la source, de la frquence et de la dure dexposition ainsi que de la demi-vie de lagent chimique. Le comit note que cela reprsente certains dfis dinterprtation des effets dune exposition chronique dans le cas de tests in vitro.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

135

3.4.2

pidmiologie molculaire et dtermination de biomarqueurs appropris

Lpidmiologie gntique met laccent sur ltude des variantes gntiques comme dterminants des effets de substances sur la sant au sein de populations. Elle sintresse galement aux dterminants environnementaux qui contribuent ces effets. Elle fait appel des outils de la gntique des populations, de la gntique molculaire, de lpidmiologie et de la biostatistique. En gnral, elle cherche dterminer des facteurs de vulnrabilit gntique sous la forme de variantes gntiques rares ou communes. Dans le contexte des IATA, les rsultats dtudes pidmiologiques molculaires et gntiques pourraient tre trs utiles dans la phase de modlisation du processus dvaluation des risques. Mme si une population peut ne pas avoir encore t expose la substance tudie, cette substance peut appartenir une famille de composs semblables ou connexes ayant un MA ou une VEN pour lesquels des donnes sur la population en question sont disponibles. Le processus dIATA pourrait utiliser cette information pour prdire les proprits toxicologiques de la substance dans des scnarios dvaluation des risques. La figure 3.17 illustre ce principe. Lutilisation de donnes pidmiologiques gntiques propos de substances apparentes sur le plan structural pour prendre des dcisions sur un nouveau produit ltude est une ide nouvelle qui pourrait amliorer la validit des prdictions rsultant dune valuation des risques.

Tableau 3.3 Catgories de biomarqueurs pertinentes pour les tests rglementaires de toxicit des pesticides
Type de biomarqueur
Exposition

Description
Prsence du produit chimique chez un individu, donnant penser que lexposition a entran une interaction biologique Existence de diffrences entre individus, qui peuvent affecter la raction aux agents prsents dans lenvironnement Prsence dune maladie, de la progression prcoce dune maladie ou dvnements en marge dun processus morbide Biomarqueur servant de lien entre la raction chez les animaux de laboratoire exposs et chez ltre humain

Intrt
Moyen quantitatif destimation de lexposition un pesticide valuation plus fine des risques, grce lidentification dinteraction entre gnes ainsi quentre des gnes et lenvironnement

Vulnrabilit

Effet

Comparabilit dune espce lautre

Diminution de lincertitude dans lextrapolation dune espce lautre

136

IATA
valuation des risques Gestion des risques

Surveillance aprs la commercialisation

Tests cibls de toxicit in vivo Dtermination des dangers

Tests in silicio et in vitro Caractrisation des risques laboration et valuation doptions rglementaires

Stratgie dextrapolation De lanimal ltre humain Dune forte dose une faible dose

valuation de la relation dose-effet

Caractrisation des expositions estimatives et de la population, et vulnrabilit gntique Dcision dhomologation

valuation de lexposition

Refus

Approbation

Surveillance lchelle de la population aprs la commercialisation

Bases de donnes relationnelles


(Reproduit, traduit et adapt de Risk Assessment in the Federal Government: Managing the Process, 1983, avec lautorisation de lAcadmie nationale des sciences des tats-Unis, gracieuset des Presses des acadmies nationales, Washington, D.C.)

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Figure 3.17 Incorporation de lpidmiologie dans le processus dvaluation des risques pralable la commercialisation

Ceci est une version augmente du processus illustr par la figure de lencadr 2.2.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

137

Lpidmiologie molculaire combine la biologie molculaire et lpidmiologie traditionnelle afin de mettre au point et didentifier des biomarqueurs100 dexposition, de vulnrabilit, deffet ou de comparabilit entre espces (voir le tableau 3.3). Ces biomarqueurs pourraient servir ltude des risques gntiques associs lexposition des substances prsentes dans lenvironnement. Les rsultats de ces tudes serviraient leur tour clairer lvaluation des risques pralables la commercialisation de composs ayant une structure semblable (voir la figure 3.17). cet gard, lidentification de biomarqueurs appropris amliorerait grandement la fois les tests de toxicit pralables la mise en march et la surveillance post-commercialisation, en fournissant des estimations quantitatives dexposition tout en rduisant le biais li lchantillonnage. En ce qui concerne les tudes de surveillance post-commercialisation qui sont coteuses et pratiquement impossibles grande chelle, en particulier avant lapparition dune maladie , le choix de biomarqueurs serait fond sur des donnes probantes propos de lexposition ou des effets (voir lencadr 3.19).

Encadr 3.19 TUDE DE CAS : Biomarqueurs dexposition et deffet des organophosphors


Pour permettre ltude de relations entre exposition et raction, les biomarqueurs doivent tre des indicateurs mesurables directement lis lvnement en question et reprsentatifs de lexposition, de leffet ou de la vulnrabilit (Timbrell, 1998). Un biomarqueur idal serait facile mesurer et quantifier, tout en possdant un haut degr de sensibilit et de spcificit. Dans des tudes toxicologiques, les biomarqueurs servent dtecter et tudier leffet de lexposition des substances donnes sur des voies de signalisation spcifiques (Tugwood et al., 2003). Ainsi, ce sont des outils de suivi de ractions biologiques qui permettent dobserver chaque phase du continuum dose-raction (Schmidt, 2006), en supposant une caractrisation pralable de la voie en question.
suite la page suivante

100 Le NIEHS (Institut national des sciences de la sant environnementale des tats-Unis) dfinit un biomarqueur comme un vnement molculaire ou cellulaire cl qui fait le lien entre lexposition une substance prsente dans lenvironnement et un effet sur la sant . (traduit de NIEHS, 2010).

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Encadr 3.19 (suite)

Biomarqueurs dexposition

Biomarqueurs deffets

Exposition

Dose interne

Dose biologiquement efficace

vnements dclencheurs molculaires

Lsion cellulaire

Effets nocifs

Biomarqueurs de vulnrabilit

(Conseil des acadmies canadiennes)

Les biomarqueurs peuvent servir suivre les vnements qui se produisent sur le continuum allant de lexposition aux effets.

Par exemple, la connaissance des voies de dgradation des organophosphors dans le corps humain a permis de dfinir des biomarqueurs spcifiques de lexposition plusieurs pesticides organophosphors (Leng et Lewalter, 1999). Mme si ces biomarqueurs ont surtout servi valuer lexposition de travailleurs agricoles (voir p. ex. Hofmann et al., 2009, 2010), on les a aussi utiliss dans une grande varit dautres sous-populations dont des enfants (Curwin et al., 2007) et des travailleurs dusines de pesticides (Leng et Lewalter, 1999) comme marqueurs dexposition rcente. Des biomarqueurs de composs organochlors biologiquement persistants ont galement t dfinis et utiliss dans des tudes sur le cancer et dautres maladies chroniques (voir p. ex. Spinelli et al., 2007). Il nest pas facile de reconstituer lexposition un produit partir de mesures de biomarqueurs, mais il y a eu beaucoup de recherches dans ce domaine (voir p. ex. Aylward et al., 2010a; Hays et al., 2008, 2010; Krishnan et al., 2010a, 2010b). De fait, linhibition de la cholinestrase est un lment du suivi mdical de travailleurs exposs (voir Garabrant et al., 2009) et pourrait ventuellement tre utilise dans la surveillance post-commercialisation101. Les biomarqueurs les plus communs deffets lis aux pesticides sont centrs sur linhibition de lactylcholinestrase, qui est un marqueur de surexposition des pesticides contenant des organophosphors et des carbamates (ATSDR, 1997). Contrairement aux biomarqueurs dexposition, la mesure de linhibition de lactylcholinestrase permet de tenir compte des variations de vulnrabilit entre individus. Cependant, linterprtation des donnes peut exiger des mesures de base et une connaissance de la dure dexposition (Leng et Lewalter, 1999).
101 Voir par exemple la page http://www.lni.wa.gov/Safety/Topics/AtoZ/Cholinesterase/Providers.asp.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

139

Le comit prvoit que la dtermination de voies de raction cellulaire pertinentes sur le plan toxicologique amliorera grandement lidentification de biomarqueurs dexposition et deffet, ce qui facilitera la dtection prcoce des effets dans les populations exposes. Cela est particulirement pertinent dans le cas dtudes de surveillance post-commercialisation. Les biomarqueurs dexposition peuvent comprendre des mtabolites connus de la substance tudie, condition quils soient pertinents dans le contexte du scnario dexposition en question. Il est particulirement utile de connatre les proprits toxicocintiques de la substance (bien quelles ne soient presque jamais disponibles dans les cas dexposition humaine des pesticides) pour dterminer les mtabolites, les tissus et la mthode dchantillonnage appropris (Benford et al., 2000). Les biomarqueurs deffet sont souvent beaucoup moins spcifiques la substance tudie et peuvent subir dautres influences, dont ltat nutritionnel des sujets et les expositions cumulatives. Ils peuvent tre utiles dans une surveillance post-commercialisation sil y a assez de donnes probantes liant un effet nocif une exposition particulire. On prvoit toutefois que lidentification de biomarqueurs dexposition appropris constituera le moyen de surveillance post-commercialisation le plus utile dans le cas des pesticides. On croit que la vulnrabilit gntique est lun des principaux dterminants de la maladie, de sorte que la prise en considration de paramtres qui ont des effets sur la vulnrabilit gntique constituerait un progrs important dans le processus dvaluation des risques. En comprenant les facteurs qui influencent la vulnrabilit gntique, on pourrait peut-tre dtecter et caractriser les sous-populations susceptibles dtre risque par suite dune exposition. Le dfi consistera dterminer les marqueurs gntiques pertinents dans le cas de catgories chimiques prcises (ou dingrdients actifs de pesticides) et dintgrer cette information dans les stratgies de tests de toxicit ainsi que dans les modles dexposition utiliss avant la mise en march des produits.
3.4.3 Ralisation de bases de connaissances intgres et interactives

La chimio-informatique est cruciale dans llaboration des outils et des jeux de donnes ncessaires pour les IATA (Richard et al., 2008). Lexistence de bases de donnes de toxicit ayant un schma normalis, cres avec la participation dexperts et remplies par extraction de donnes tendues est un pralable la maturation de la toxicologie prdictive. Linformation patrimoniale sur les effets des produits chimiques est en grande partie disperse au sein de nombreux organismes et sous diverses formes non compatibles avec des analyses modernes et informatises. La numrisation de donnes existantes est une premire tape importante de la mise sur pied

140

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

dune source de donnes toxicologiques accessibles et prsentes dans un format commun. La saisie effective et la reprsentation de donnes patrimoniales dans le cadre dun certain nombre dinitiatives illustrent lintrt de linfrastructure informatique (Knudsen et al., 2009; Martin et al., 2009a, 2009b), mais davantage defforts seront ncessaires pour amener une plus grande varit de participants afin de rassembler le plus dinformation possible. Dans le mme ordre dides, il faudra mettre au point des environnements techniques communs pour assurer une diffusion constante et uniforme des donnes tous les utilisateurs potentiels. Lexistence de fichiers tlchargeables, consultables selon la structure des substances et normaliss, associs des donnes de toxicit, permet de dtecter des analogues structuraux et de comparer des jeux de donnes divergents par exemple, ceux qui rsultent dHTS. La combinaison de rsultats dHTS avec des proprits physico-chimiques permet dtablir des relations structure-bioactivit (RSBA). Comme les RSBA intgrent des aspects la fois chimiques et biologiques, elles produisent des prdictions plus solides. Il faudra consentir des efforts pour que les diverses bases de donnes nationales et internationales soient compatibles et interoprables. Il faudra aussi sentendre sur des normes de pratiques informatiques exemplaires (voir p. ex. Judson, 2009). Une fois ces bases de donnes communes mises sur pied, il faudra des ressources pour les tenir jour. Pour alimenter les modles calculatoires fonds sur des donnes humaines (et non uniquement sur des animaux de laboratoire), les rsultats dtudes systmatiques propos des effets de produits chimiques sur ltre humain seront ncessaires. Ces donnes sont recueillies systmatiquement lors des essais de nouveaux mdicaments soumis la FDA. La FDA sest rcemment jointe au consortium Tox21 (voir lencadr 3.13), ce qui facilitera linclusion de ces types de donnes (Tox21, 2010).
3.4.4 Modernisation des pratiques de laboratoire

Les principes de pratiques exemplaires en matire de culture cellulaire ont t noncs afin de favoriser le maintien de normes leves de culture cellulaire, et ainsi assurer la reproductibilit, la pertinence et lacceptation des tests de toxicit in vitro (Coecke et al., 2005). Ces lignes directrices devront tre priodiquement mises jour en fonction des besoins propres aux nouvelles techniques de culture cellulaire (Bal-Price et Coecke, 2011; Coecke et al., 2005).

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

141

Idalement, les ractions biologiques dclenches par les cultures cellulaires employes dans un test devraient approcher celles du systme in vivo. La croissance et la morphologie cellulaires, lexpression des gnes et le degr de diffrenciation sont trs diffrents dans des cultures 2-D et dans des cultures 3-D102 (Yamada et Cukierman, 2007), ce qui peut donner des carts de cytotoxicit (Barcellos-Hoff et al., 2005; Santini et al., 1999). La communication intercellulaire et les interactions entre les cellules et le substrat jouent un rle crucial dans la transduction des signaux. Des tudes menes sur des surfaces de nanostructures ont montr que les signaux extracellulaires peuvent varier avec chaque substrat, entranant des variations dans lexpression des gnes et le comportement cellulaire (Ruiz et al., 2008). Fait intressant, contrairement la majorit des autres cellules, qui meurent par anoikis (apoptose dclenche par la perte de matrice extracellulaire), les cellules souches peuvent survivre en labsence dadhrence une surface en adhrant les unes aux autres. Cela entrane le dveloppement d organodes 103, o des variations du microenvironnement dclenchent la diffrenciation de cellules souches choisies, qui entrane son tour des modifications au sein des organodes (Markert, 1983). De tels organodes 3-D peuvent commencer imiter certaines des interactions complexes qui interviennent au cours de lembryogense et de lorganogense. Des tudes visant dfinir et raliser les conditions dinteractions 3-D normales joueront probablement un rle important dans llaboration de normes pour des tests futurs. Des critres de contrle de qualit du processus de reprogrammation seront ncessaires pour assurer la pertinence biologique des systmes cellulaires en vue de rpondre des questions toxicologiques prcises. Ces critres pourraient comprendre la dtermination de marqueurs propres aux divers stades du dveloppement dun embryon et dune ligne, marqueurs exprims lors de la diffrenciation cellulaire. Parmi les autres facteurs qui doivent tre contrls, mentionnons les phases de croissance des cultures, le taux doxygne dans le microenvironnement, ainsi que les facteurs de croissance, les nutriments et les lments ltat de trace utiliss dans le milieu de culture. Pour maintenir in vitro des cellules souches embryonnaires, des cellules souches msenchymateuses et des cellules souches adultes propres des organes, il faudra l encore prendre en considration des facteurs spcifiques (Csete, 2005; Linning et al., 2004).

102 Les techniques de culture 2-D consistent gnralement en des cultures monocouches dans des botes de Petri, alors que les techniques de culture 3-D permettent la croissance damas cellulaires reproduisant plus fidlement les conditions physiologiques relles. 103 Il est galement possible de former des organodes en cultivant des cellules autres que des cellules souches, p. ex. des hpatocytes.

142

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

3.4.5

Validation et approbation de nouvelles mthodes de test

Avant de pouvoir utiliser de nouvelles stratgies de test dans un contexte de rglementation, il faut faire la preuve de leur validit quant au point limite de toxicit quelles sont censes valuer. LOCDE dfinit spcifiquement un point limite comme un point limite dun protocole de test (traduit de OCDE, 2007b). Cela implique que tout nouveau test (ou batterie de tests) doit tre mis au point et valid en tant que remplacement dun et dun seul protocole existant (approche un pour un). Les nouvelles mthodes (de test ou autres) portent gnralement sur des ractions cellulaires ou physiologiques prcises, ce qui exclut une validation dans une approche un pour un laide de donnes obtenues in vivo. Une VEN permet dutiliser un ensemble de tests (et les bases de donnes qui en dcoulent) conus pour cibler des tapes particulires dune voie spcifique. Chaque test ou donne dune chane dinformation alimente la prochaine tape dune IATA ou fait partie intgrante dune stratgie de tests intgrs (ITS). La justification scientifique dune nouvelle mthode ou dun nouvel ensemble de donnes devrait mettre laccent sur la comparaison entre le rsultat du test et ce que lon connat des phnomnes biologiques sous-jacents dcrits dans la VEN, clairant ainsi le processus dcisionnel. Il nest pas ncessaire de couvrir tous les vnements dune VEN, toutes les tapes dune IATA ou tous les aspects dune ITS pour faire une valuation. De plus, lorsquun ensemble de tests prdictifs est mis au point et que sa fiabilit est dmontre, lindustrie pourrait sen servir pour fournir une information dfinitive sur linnocuit de composs un stade prcoce de leur mise au point. Cela procurerait des bnfices substantiels lindustrie et pourrait contribuer acclrer la commercialisation de produits chimiques plus srs. La validation dune nouvelle mthode de test au regard des donnes dun test in vivo (qui peut lui-mme ne pas avoir t valid) montre une faiblesse de principe de lapproche actuelle de la validation scientifique. Le comit croit quil est temps de ne plus concevoir la validation dans le cadre dun remplacement un pour un dune tude existante sur des animaux et dadopter une nouvelle approche centre sur la comprhension des phnomnes biologiques sous-jacents. Cela sera abord plus en dtail au chapitre 4.

Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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3 .5

tr a Ns i t i oN v e rs lav e Ni r

Alors que lHTS, la toxicologie informatise, la biologie des systmes, la bioinformatique et dautres outils dIATA voluent des concepts vers les applications, on assiste un certain nombre dinitiatives nationales et internationales dintgration de donnes. Cela comprend : la mise au point de mthodes de test in vitro; des tests et batteries de tests in vitro haut dbit; la dfinition de signatures de bioactivit in vitro fondes sur des donnes dHTS consolides; lintgration de rsultats de recherches en toxicognomique et dans dautres domaines en -omique; la mise au point de logiciels facilitant la catgorisation de produits chimiques en vue de la cration de modles de R(Q)SA. Le dnominateur commun de toutes ces activits est labandon progressif de lobservation phnomnologique au profit dune comprhension des mcanismes daction en tant que fondement dune valuation toxicologique. Bien que ces initiatives en soient leurs dbuts et que les dtails varient de lune lautre, leur objectif central est de beaucoup mieux produire et intgrer des donnes de sources in vitro, in vivo, in chemico et in silicio. Lobjectif court terme est dtablir des liens, sous forme de mcanismes plausibles, entre des donnes in vitro, in chemico et in silicio et des rsultats obtenus in vivo en suivant les lignes directrices de test standard. Lobjectif long terme est de tester des dizaines de milliers de produits chimiques laide de techniques de criblage molculaire rapides et peu coteuses, de vrifier leur activit biologique en testant des centaines de substances laide de tests in vitro plus complexes sur le plan physiologique, pour finalement ne tester que quelques dizaines de composs in vivo. Le but ultime est dvaluer de manire prospective et exacte les dangers de produits chimiques laide de mthodes qui utilisent moins danimaux et consomment moins de ressources, afin de concentrer les ressources finies disponibles sur les produits et les points limites les plus proccupants. Le prsent chapitre porte sur ltat de la science des outils dIATA. Cependant, la science ne fournit en elle-mme que les donnes probantes sur lesquelles se fonde la prise de dcisions en matire de rglementation. Les efforts scientifiques doivent tre prolongs par une collaboration fonctionnelle entre scientifiques et organismes de rglementation, afin dassurer une volution de la science qui soit applicable dans un contexte de rglementation. Le chapitre 4 aborde ltat de lutilisation doutils dIATA, ainsi que les obstacles et les possibilits des IATA dans un contexte de rglementation.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

3.6

r s um d u c h aP i t r e

Quel est ltat des connaissances scientifiques en ce qui concerne les outils et les sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs? Avec les approches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA), la toxicologie deviendra davantage pragmatique et consistera moins dcrire ce qui se passe, mais plutt comment cela se passe. Il nexiste toutefois pas dIATA universelle. Toute IATA repose fondamentalement sur lexistence dune voie deffets nocifs (VEN) qui dfinit une relation de cause effet entre des vnements cls survenant divers niveaux dorganisation biologique et un point limite in vivo rglementer. Les IATA peuvent faire appel des outils de nombreuses disciplines. Ces outils sont des stades diffrents davancement et voluent constamment. Certains dentre eux utilisent des mthodes calculatoires pour exploiter des donnes de toxicit existantes; dautres mettent laccent sur la production de nouvelles donnes. Les domaines de la biologie des systmes et de la toxicologie informatise sont au cur de cette volution. La biologie des systmes intgre des donnes dune vaste gamme de disciplines. Elle repose sur des donnes existantes rsultant dtudes in vivo et sur les nouvelles connaissances issues de la biologie cellulaire et de la recherche dans les domaines en -omique. Elle repose aussi sur la bio-informatique et la biologie calculatoire, qui fournissent le soutien ncessaire pour rassembler, trier et consulter les normes quantits de donnes dont il faut tenir compte pour comprendre dans sa globalit un systme biologique complexe. La biologie des systmes constitue le fondement qui permet de comprendre les modes daction (MA), puis de dterminer les seuils de perturbation de voies cellulaires cruciales. Ces seuils sont la base de la ralisation de tests quantitatifs dHTS et servent dterminer les biomarqueurs dexposition et deffet. La toxicologie informatise permet de catgoriser des substances chimiques en fonction de leurs proprits inhrentes, afin den faire lvaluation pralable et de les prioriser pour des tests subsquents de toxicit. Elle fait appel pour cela des bases de donnes relationnelles qui permettent de relier des donnes dune multitude de sources. De plus, la toxicologie informatise met profit les progrs raliss en biologie des systmes pour laborer des modles de toxicit prdictive qui reposent sur une comprhension des mcanismes de la physiologie humaine. Les possibilits
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Chapitre 3 Outils et sources de donnes associs des stratgies de tests intgrs

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r s um du ch aP i t re

(suite)

de la toxicologie informatise vont de pair avec la qualit des donnes sur lesquelles elle repose. Par consquent, les efforts internationaux de numrisation des donnes de toxicit existantes et dlaboration dontologies communes sont essentiels au renforcement de lutilit et du pouvoir de la toxicologie informatise. Comme lon dispose actuellement de peu de donnes sur la grande majorit des produits chimiques, les mthodes calculatoires nont encore quune faible capacit prdictive. Cependant, avec la production in vitro, par des mthodes dHTS, de quantits considrables de donnes sur la bioactivit de milliers de substances, les approches calculatoires voluent rapidement. Des bases de donnes relationnelles et bases de connaissances accs libre, capables de relier des donnes obtenues in vivo et in vitro, combines des ontologies communes pouvant rconcilier les diffrences historiques de vocabulaire et de nomenclature, joueront un rle de plus en plus important. Non seulement les IATA peuvent combler des lacunes propos des composs pour lesquels on dispose de peu de donnes, mais de plus la comprhension chimique et biologique de VEN ou de MA pourrait servir lvaluation de substances que lon connat mieux, p. ex. les ingrdients actifs de pesticides. Plus prcisment, de meilleures connaissances toxicologiques pourraient aider simplifier les tests et lvaluation de nouveaux ingrdients actifs de pesticides. Une fois une VEN ou un MA bien tablis, les donnes sur les vnements cls pourraient tre exploites par lecture croise partir de substances connues. Si un nouveau pesticide correspondait une VEN dfinie prcdemment, les connaissances disponibles permettraient de justifier une stratgie de test plus efficace o il ny aurait pas besoin dvaluer tous les points limites laide de coteux tests in vivo. (Le comit reconnat que cela nlimine pas lexistence possible de plusieurs MA ou VEN; cest pourquoi la mise sur pied dun rfrentiel de VEN et de MA rendrait cette approche pleinement utile). Un engagement concret de la part des organismes de rglementation lchelle internationale, ainsi que des tudes de validation de principe permettant de connatre les nouvelles mthodes et de leur faire confiance, feront en sorte que ces outils deviendront plus acceptables et applicables dans un contexte de rglementation. De fait, au cours des cinq dernires annes, dimportants efforts de recherche ont t consacrs llaboration de mthodes et de modles de toxicologie prdictive et de solides tudes de validation de principe. Grce ces recherches, on peut se servir doutils dIATA pour prdire certains points limites de toxicit aigu, par exemple lirritation de la peau. Dautres outils dIATA permettant dvaluer des effets locaux critiques seront probablement disponibles dans un avenir rapproch (dici un deux ans).
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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

rsum d u c haP i t re

(suite)

Bien que la dtermination de points limites long terme (cancrognicit, toxicit pour la reproduction) sans recourir des animaux pose des dfis plus importants, des tests de criblage haut dbit (HTS) produisent lheure actuelle des donnes sur des milliers de produits chimiques. On pourrait devoir attendre au moins une dcennie avant que de telles mthodes soient utilisables dans un contexte de rglementation pour des produits bien documents, mais elles peuvent entre-temps savrer utiles pour combler des lacunes dinformation dans le cas des substances pour lesquelles peu de donnes sont disponibles. Des tudes pidmiologiques caractrisent des scnarios rels dexposition un agent chimique, y compris ses effets lchelle dune population, ce qui peut tre extrmement prcieux pour dtecter des effets imprvus sur la sant aprs la commercialisation dun produit. Lidentification et ladoption de biomarqueurs dexposition et de maladie appropris faciliteraient lexploitation pratique de telles tudes. Cela renforcerait le processus de rglementation et augmenterait la profondeur et la solidit des jeux de donnes pidmiologiques existants. Ces donnes pidmiologiques pourraient alors servir dintrants pour des modles dexposition et lvaluation de substances connexes avant leur mise en march. Les nouvelles mthodes (quelles reposent ou non sur des tests) ciblent gnralement des ractions cellulaires ou physiologiques, et excluent de ce fait une validation dans une approche un pour un laide de donnes obtenues in vivo. La mthode des VEN permet dutiliser un ensemble de modles ou de tests (et les bases de donnes qui en rsultent) visant des tapes donnes dune voie spcifique. Chaque test ou donne dun ensemble dinformation est utilis au cours de la prochaine tape dune IATA ou dans le cadre dune ITS globale. La justification scientifique dune nouvelle mthode ou dun nouveau jeu de donnes doit mettre laccent sur la relation entre les rsultats dun test et ce que lon connat dune VEN sur le plan biologique, contribuant ainsi au processus dcisionnel. Il nest peut-tre pas ncessaire de couvrir tous les vnements dune VEN, toutes les tapes dune IATA ou tous les aspects dune ITS pour faire une valuation. De plus, lorsquun ensemble de tests prdictifs est mis au point et que sa fiabilit est dmontre, lindustrie pourrait sen servir pour fournir une information dfinitive sur linnocuit de composs un stade prcoce de leur mise au point. Cela procurerait des bnfices substantiels lindustrie et pourrait contribuer acclrer la commercialisation de produits chimiques plus srs.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

147

2
chapitre 4

l duecoursdes tat r stratgies tests de intgrs lvaluation risques pour des

ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques
A pplications actuelles des IATA au Canada, aux tats-Unis et en Europe V alidation scientifique et approbation de tests dIATA R pondre aux besoins des organismes et du processus de rglementation : le besoin dun engagement fonctionnel

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

Quel est ltat actuel du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques des pesticides, produits pharmaceutiques, produits chimiques industriels et autres substances chimiques par des organismes de rglementation dans le monde?
liste de termes cls* Cytotoxicit Capacit dune substance de causer des dommages structuraux ou fonctionnels une cellule vivante. valuation pralable de toxicit Mthode exprimentale conue pour faciliter lanalyse rapide dun grand nombre de produits chimiques, afin de dterminer ceux qui mritent une tude plus pousse (plus spcifique). Lvaluation pralable est habituellement utilise dans les premires tapes dune approche progressive. Elle est gnralement haut dbit et trs sensible. Dans une valuation pralable de toxicit, on peut tolrer des faux positifs mais non des faux ngatifs. Marge de scurit Diffrence entre la dose de rfrence (DRf) et la dose ou la concentration relle dexposition. Perturbateur endocrinien Substance exogne qui peut modifier la fonction endocrinienne et avoir des effets (potentiellement nocifs) sur lorganisme, sur ses descendants ou sur des populations ou sous-populations dorganismes. Pharmacocintique inverse Mthode qui consiste calculer un degr dexposition (ou dose) chez ltre humain partir dune concentration in vitro efficace. Validation tablissement de la fiabilit et de la pertinence dune mthode de test. La fiabilit se rapporte la reproductibilit des rsultats du test, alors que la pertinence se rapporte lutilit des donnes produites en rapport avec lobjectif vis.
*Termes cls employs par le comit dans tout le rapport. Dautres termes sont numrs dans le glossaire technique de lappendice A.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

149

4 .1

a P Pl i c at i oNs ac t u e l l e s des iata au c aNada, a ux tat s -u Ni s e t e N e u r o Pe

Comme on la expos au chapitre 3, lapproche IATA vise intgrer toutes les donnes utiles notamment la catgorisation et la priorisation des produits chimiques pour clairer une valuation des risques laide dune hirarchie de tests (voir la figure 3.1). Cette approche holistique peut tre extrmement fructueuse dans un contexte de rglementation. Elle permet dacclrer le processus dvaluation des produits faible risque, de reprer tt dans le processus les substances haut risque qui devront tre soumises des tests supplmentaires, ainsi que daugmenter le nombre total de produits valus. Le prsent chapitre montre des exemples o une stratgie dIATA (ou des composantes dune approche intgre) a permis dappuyer la prise de dcisions en matire de rglementation de produits chimiques en gnral, et le cas chant de pesticides en particulier. Il dcrit de plus les tests de remplacement utiliss (tests et autres outils) et quelles fins. Pour limiter son propos, le comit dexperts a concentr son attention sur la mise en uvre de la rglementation au Canada, aux tats-Unis et dans lUnion europenne. Le chapitre se termine sur une discussion des dfis et des possibilits dune rforme de la rglementation. cet gard, le comit est davis que les dcisions de rglementation doivent tre fondes sur les meilleures connaissances scientifiques disponibles. Toute modification du systme de tests rglementaires de toxicit devrait tre guide par ce principe directeur. Les ingrdients actifs des pesticides font partie des composs commercialiss les plus svrement rglements. Lvaluation toxicologique dun ingrdient actif suit un protocole semblable celui de lvaluation prclinique de linnocuit dun mdicament. Pour cette raison, les ingrdients actifs des pesticides font partie des produits chimiques commercialiss pour lesquels on a le plus de donnes (voir le chapitre 2). Tout fait loppos, les donnes sur la plupart des autres composs chimiques sont limites ou inexistantes. Cest le cas de la plupart des produits chimiques industriels, qui nont pas fait lobjet de beaucoup de tests de toxicit avant leur commercialisation. Certains pays ont entrepris de combler le manque de donnes de toxicit sur ces produits, en particulier ceux qui sont fabriqus ou imports en grande quantit104. En raison de leur
104 LOCDE dfinit une grande quantit comme une production de plus de 1000 tonnes par anne dans au moins un pays ou une rgion (OCDE, 2004a).

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

nombre trs lev, il est impossible de faire une valuation de toxicit complte de tous ces produits par des moyens conventionnels. Par consquent, des mesures visant combler les lacunes des donnes doivent reposer sur des approches nouvelles, afin de dterminer les substances dont le profil de toxicit justifie une investigation plus pousse.
4.1.1 Le Canada

Le Canada est un chef de file mondial de la ralisation et de la mise en uvre doutils in silicio dvaluation pralable et de priorisation. Ces travaux sont principalement rgis par la Loi canadienne sur la protection de lenvironnement (LCPE). Cette loi exigeait de catgoriser et dtablir les priorits dvaluation pour les quelque 23 000 substances inscrites sur la Liste intrieure des substances (LIS)105, et ce au plus tard en septembre 2006 (Gouvernement du Canada, 1999), et elle a conduit llaboration du Plan de gestion des produits chimiques (PGPC). Lobjectif du PGPC est dvaluer dici 2020 toutes les substances de la LIS prsentes au Canada et dlaborer au besoin des stratgies de gestion des risques. La LCPE et le PGPC sont prsents plus en dtail ci-aprs.
La Loi canadienne sur la protection de lenvironnement (1999)

Depuis le 1er juillet 1994, quiconque veut importer ou fabriquer une nouvelle substance106 au Canada doit en aviser le Programme des substances nouvelles (Gouvernement du Canada, 1994b, 2005). Les quelque 5000 substances de transition qui ont t mises sur le march canadien pour la premire fois entre 1987 et 1994 ont fait lobjet dune valuation quant aux dangers pour la sant et lexposition prvue (Environnement Canada, 1994). Par contre, ce ne fut pas le cas pour les produits chimiques introduits au Canada avant 1987. La LIS rpertorie les quelque 23 000 substances qui ont t fabriques, importes ou utilises au Canada entre le 1er janvier 1984 et le 31 dcembre 1986 (Environnement Canada, 2010). En vertu de la LCPE de 1999, les ministres de lEnvironnement et de la Sant doivent identifier et catgoriser les produits chimiques de la LIS qui sont persistants ou biocumulatifs et qui sont intrinsquement toxiques pour ltre humain ou prsentent le plus grand potentiel dexposition humaine107. Pour rpondre ces exigences de la LCPE, il a fallu coordonner laction dagences fdrales et mettre au point de nouveaux outils prdictifs aidant tablir les priorits en fonction de

105 En anglais Domestic Substances List (DSL), parfois aussi appele Existing Substances List. 106 Une substance est considre comme nouvelle si elle ne figure pas dans la LIS. 107 Il a fallu pour cela tablir avec soin le sens du mot toxique dans la LCPE. En vertu de la LCPE, le danger et lexposition doivent tre pris en considration dans lvaluation de la toxicit dune substance (Environnement Canada, 2006; Sant Canada, 2007).

LISTE INTRIEURE DES SUBSTANCES (LIS) ENVIRONNEMENT CANADA

SANT CANADA

Application des outils simples Substances qui sont persistantes ou bioaccumulables au sens de la rglementation fdrale Substances de la LIS classes selon le risque dexposition Substances organiques qui sont persistantes ou bioaccumulables et qui ne prsentent pas une toxicit intrinsque pour les organismes autres que les organismes humains

Substances de la LIS qui constituent une menace pour la sant humaine

Plus fort

Plus faible

Liste maximale de Sant Canada

Application doutils complexes

Substances qui sont persistantes ou bioaccumulables et qui prsentent une toxicit intrinsque pour les organismes autres que les organismes humains

Aucune autre mesure (non toxique aux termes de lalina 64c)

Substances prioritaires devant faire lobjet dune valuation complte

Substances considres par Environnement Canada comme devant faire lobjet dune valuation pralable
(Reproduit avec lautorisation de Sant Canada)*

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

Figure 4.1 Lvaluation pralable des 23 000 substances inscrites sur la LIS a exig une coordination entre organismes fdraux ainsi que llaboration et lutilisation doutils prdictifs spcialiss.

151

*Les lments lis la sant de la catgorisation des substances inscrites sur la Liste intrieure des substances (LIS) : Approche, rsultats et prochaines tapes, Sant Canada, 2008. Reproduit avec lautorisation du ministre de la Sant, 2011.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

linformation sur lexposition et les dangers (voir la figure 4.1) (Patterson et al., 2007). La premire tape de ce processus dvaluation pralable fait appel des modles prdictifs conservateurs. Elle intgre des donnes sur la structure et la toxicit des substances afin de dterminer les dangers quelles prsentent. Sant Canada a mis au point deux outils de priorisation en vue de complter une valuation exhaustive des donnes existantes. Ces outils ont servi dtecter les lacunes des donnes disponibles et dterminer les priorits de tests de produits chimiques. Ils ont exploit les donnes existantes dune manire hirarchique en tenant compte de multiples points limites proccupants et des consquences possibles pour la sant (voir lencadr 4.1).

Encadr 4.1 TUDE DE CAS : Outils de dtermination des priorits en matire de prdiction des dangers dans le cadre de la LCPE
SimHaz a t conu pour faire une valuation pralable de substances et les prioriser en les comparant des listes de substances trs ou peu dangereuses dresses par dautres organismes (voir Hughes et al., 2009)108. Cependant, SimHaz a t moins utile pour dterminer les substances pour lesquelles il fallait davantage de donnes, puisquil reposait en grande partie sur des initiatives existantes et avait tendance favoriser les composs pour lesquels il y avait beaucoup de donnes (Hughes et al., 2009). ComHaz est un outil plus complexe de dtermination des dangers, qui permet danalyser de manire systmatique et hirarchique de multiples points limites sur la base des rpercussions possibles sur la sant et de valeurs de rfrence rglementaires (voir la figure 4.2). Les produits chimiques sans seuil sont considrs avant les autres. Si une substance rpond aux critres associs un point limite donn, elle est considre comme prioritaire pour une valuation plus pousse, qui comprend une tude des relations dose-effet (Hughes et al., 2009). Les sources dinformation utilises ont galement t classes par ordre dcroissant de confiance allant des donnes primaires de toxicit aux RSA non quantitatives (voir la figure 4.3). Toutes les donnes ont en outre t soumises au jugement dexperts scientifiques non lis leur source.

108 Ces listes ont t values pour ce qui est de leur fiabilit et de leur transparence. Hughes et al. (2009) numrent toutes ces listes.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

153

SUBSTANCE X

Cancrogncit? Critres satisfaits Critres non satisfaits ou donnes insuffisantes Gnotoxicit? Critres satisfaits

Deuxime phase propose de ComHaz

NON

Valeurs de rfrence ou rglementaires

Critres satisfaits OUI Critres satisfaits

Critres non satisfaits Donnes insuffisantes

Toxicit pour le dveloppement? Critres non satisfaits ou donnes insuffisantes Toxicit pour la reproduction? NE PAS CONSIDRER DAVANTAGE POUR LE MOMENT Critres non satisfaits ou donnes insuffisantes Toxicit long terme? Critres non satisfaits

CARACTRISATION EXPOSITION-EFFET

Critres satisfaits

Critres satisfaits

Donnes insuffisantes Toxicit court terme?

Critres satisfaits

Donnes insuffisantes Toxicit aigu?

Critres non satisfaits

Critres satisfaits

Critres non satisfaits

(Reproduit et traduit de Regulatory Toxicology and Pharmacology, avec les autorisations requises)*

Figure 4.2 ComHaz permet dtablir une hirarchie de priorit des produits chimiques
*Reproduit et traduit de Hughes, K., J. Paterson, M.E. Meek, Tools for the prioritization of substances on the Domestic Substances List in Canada on the basis of hazard , Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 55, no 3, 2009, p. 382-393, avec lautorisation dElsevier.

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Information suffisante DCISION DE PRIORISATION DANS COMHAZ

valuations dorganismes nationaux ou internationaux, ou recensions secondaires Information insuffisante

JUGEMENT PROFESSIONNEL SCIENTIFIQUE

Information suffisante

Rapports dtudes toxicologiques ou pidmiologiques originales Information insuffisante

Information suffisante

R(Q)SA Information insuffisante

Information suffisante

Modles de relations structure-activit, sous-structures chimiques proccupantes, analogues ou substituts, autres approches

(Reproduit et traduit de Regulatory Toxicology and Pharmacology, avec les autorisations requises)*

Figure 4.3 Ordre de priorit des sources de donnes utilises dans loutil ComHaz
*Reproduit et traduit de Hughes, K., J. Paterson, M.E. Meek, Tools for the prioritization of substances on the Domestic Substances List in Canada on the basis of hazard , Regulatory Toxicology and Pharmacology, vol. 55, no 3, 2009, p. 382-393, avec lautorisation dElsevier.

Lvaluation pralable et la priorisation ont t termines en 2006, et le Canada est alors devenu le premier pays avoir valu systmatiquement tous les produits chimiques commercialiss (voir ONU-DDD, 2009). Sur les 23 000 substances values, 4300 ont t juges prioritaires pour des tests plus approfondis dans le cadre du Plan de gestion des produits chimiques (PGPC), 500 dentre elles reprsentant la plus grande priorit 109. Le PGPC a t mis sur pied en 2006 en vertu de la LCPE afin de poursuivre lvaluation des substances juges de la plus grande priorit. Les objectifs fondamentaux du PGPC sont les suivants : mettre en uvre des mesures

109 Voir la page http://www.parl.gc.ca/HousePublications/Publication.aspx?DocId=3077462& Mode=1&Parl=39&Ses=1&Language=F.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

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proactives qui amlioreront ultimement le bien-tre de tous; diminuer les cots de dcontamination de lenvironnement; faire du Canada un chef de file mondial en matire de politiques fondes sur la science; amliorer le climat des affaires au Canada (voir Briand, 2010). Sur les 500 substances de plus grande priorit rsultant de lvaluation pralable en vertu de la LCPE, environ 140 taient utilises commercialement au Canada au moment de lvaluation, 160 ont t regroupes en vue dune valuation par lindustrie ptrolire, et 200 sont en cours dvaluation dans le cadre du programme intitul Dfi. Ce programme exige de lindustrie quelle fournisse des renseignements prcis (sous forme denqute), afin de faciliter lbauche dune valuation servant dterminer si une substance doit faire lobjet dune gestion plus pousse des risques. Dans le cadre du programme Dfi, les importateurs, les fabricants et les utilisateurs doivent fournir aux organismes de rglementation gouvernementaux des donnes concernant lutilisation et lexposition ces substances. Une fois ce processus termin pour les substances de grande priorit, il se poursuivra pour celles dont la priorit a t juge moyenne ou faible. Dautre part, des consultations sont en cours afin de dterminer comment atteindre lobjectif dvaluer et de prendre en charge ces substances dici 2020.
4.1.2 LUnion europenne

LUnion europenne (UE) est considre comme un chef de file mondial de la promotion et de llaboration de nouvelles stratgies de test (Hartung, 2010). Deux importantes initiatives europennes le Rglement sur lenregistrement, lvaluation, lautorisation et les restrictions des substances chimiques (REACH), et la Directive Cosmtiques110 auront probablement des consquences bien audel des frontires de lUE, avec des rpercussions trs importantes sur lindustrie lchelle internationale.
Le REACH

Entr en vigueur le 1er juin 2007, le REACH sattaque au manque dinformation de scurit sur la majorit des produits chimiques largement utiliss. Ce rglement vise aussi liminer les redondances, le manque defficience et linefficacit, en remplaant quelque 40 textes lgislatifs diffrents par une approche unique

110 La Directive Cosmtiques est la Directive 76/768/CEE, qui a t mise jour en janvier 2003 pour bannir 1100 substances des produits cosmtiques. Le rglement de la Commission europenne no 1223/2009 a par la suite t adopt le 30 novembre 2009. La plupart des dispositions de ce nouveau rglement entreront en vigueur le 11 juillet 2013 et remplaceront la Directive Cosmtiques (76/768/CEE).

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

de la rglementation des produits chimiques (voir Commission europenne, 2007)111. Dans le cadre lgislatif prcdent, les produits chimiques nouveaux et existants taient rglements de manire diffrente. Les nouvelles substances introduites aprs 1981 taient soumises certains tests de toxicit avant leur mise en march. Par contre, les substances existantes cest--dire celles qui taient commercialises entre le 1er janvier 1971 et le 18 septembre 1981 et qui figuraient dans lInventaire europen des substances chimiques commerciales existantes (EINECS) bnficiaient dune clause de droits acquis (Commission europenne, 1998; voir aussi Williams et al., 2009). Par consquent, mme si certaines donnes de toxicit taient disponibles pour environ 65 % des composs chimiques produits en grande quantit, elles ne correspondaient pas aux exigences fixes pour les nouvelles substances. On a estim quil ny avait pas du tout de donnes recueillies pour 21 % des produits chimiques (Allanou et al., 1999)112. (Une prsentation dtaille du REACH dborde le cadre de ce rapport, mais lencadr 4.2 en donne un bref aperu.) Encadr 4.2 Le REACH en bref
Le REACH est le Rglement sur lenregistrement, lvaluation, lautorisation et les restrictions des substances chimiques, qui rgit les produits chimiques industriels au sein de lUnion europenne. Homologation En vertu du REACH, tout fabricant, importateur ou utilisateur de plus de 1 tonne par anne dune substance vise par le rglement doit faire homologuer la substance auprs de lAgence europenne des produits chimiques (ECHA). Pour ce faire, il doit fournir : un dossier technique dans le cas dune quantit de 1 tonne ou plus; un rapport sur la scurit chimique (RSC) dans le cas dune quantit de 10 tonnes ou plus.
suite la page suivante

111 Mme si le REACH ne sapplique pas spcifiquement aux ingrdients actifs des pesticides, il sapplique aux produits de formulation et aux utilisations dautres fins des ingrdients actifs de pesticides (Bergeson et al., 2008). 112 Les ventes annuelles de 10 000 substances ont dpass les 10 tonnes, alors quelles ont t de 1 10 tonnes pour 20 000 autres substances.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

157

Encadr 4.2 (suite)


Les exigences en matire dinformation pour lenregistrement en vertu du REACH augmentent avec le volume.
Donnes sur les proprits intrinsques requises pour lenregistrement PC, informations Proprits toxicologiques et Physicocotoxicologiques chimiques (PC) Toutes les donnes pertinentes disponibles Informations toxicologiques et cotoxicologiques PC, informations Informations toxicologiques et toxicologiques cotoxicologiques et cotoxicologiques Exigences de lannexe X

Tonnes par anne

Exigences de Exigences de Exigences de Exigences de lannexe VII lannexe VII lannexe VIII lannexe IX

1 10 10 100 100 1 000 > 1 000

X X X X

X X X X

X X X X X X X X X X
(Adapt de CNRS, 2007)

Ltendue et la quantit des donnes toxicologiques fournir dans le dossier technique et le RSC augmentent avec le volume utilis113, le tonnage tant essentiellement une manire de reprsenter lexposition de ltre humain et de lenvironnement une substance (Williams et al., 2009). Un RSC est obligatoire pour toute substance fabrique, importe ou utilise raison de plus de 10 tonnes par anne. Le RSC comprend une valuation prcise des risques aussi appele valuation de la scurit chimique (ESC) pour toutes les utilisations connues de la substance en question (Schoeters, 2010). Le processus dhomologation des produits chimiques existants est prvu de novembre 2010 mai 2018. Les dossiers dcrivant les proprits physico-chimiques, toxicologiques et cotoxicologiques de tous les produits chimiques vendus raison de plus de 1 tonne par anne par entreprise doivent tre complts dici juin 2018 (Schoeters, 2010).
suite la page suivante

113 Les prcisions quant aux donnes exiges figurent aux annexes VII XI du REACH (UE, 2006).

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 4.2 (suite)


valuation Une valuation du dossier en vue de proposer des tests visant combler les lacunes des donnes sera obligatoire pour toute substance des deux catgories de tonnage les plus leves du tableau ci-dessus (voir Warhurst, 2006). LECHA valuera environ 5 % des dossiers soumis pour les tonnages moindres, afin de sassurer de leur conformit (Williams et al., 2009). Autorisation Le processus dautorisation vise contrler lutilisation des produits chimiques les plus proccupants. Ceux-ci comprennent les substances qui rpondent lune des descriptions suivantes : substances rpertories comme cancrognes, mutagnes ou toxiques pour la reproduction; substances persistantes, biocumulatives ou toxiques (PBT); substances trs persistantes et trs biocumulatives (vPvB); substances qui soulvent un degr quivalent de proccupation, en raison de leurs effets srieux probables sur la sant humaine ou lenvironnement. Les produits chimiques autoriss seront soumis des examens priodiques, et leur usage sera limit ce qui est spcifi dans leur demande dautorisation. De plus, les demandes dautorisation seront rendues publiques, afin de promouvoir la mise au point et ladoption de solutions de remplacement plus sres. Restrictions relatives aux produits chimiques Les tats membres peuvent prendre des mesures afin de restreindre la fabrication, la vente ou lutilisation de substances rputes poser des risques inacceptables pour la sant humaine et lenvironnement . Il nest pas ncessaire quun produit chimique soit homologu pour quun tat membre demande une restriction son sujet. Ce mcanisme permet de traiter des produits chimiques exempts dhomologation ou des produits chimiques existants qui nont pas encore t homologus (Warhurst, 2006).

Mme si les estimations varient, le recours des tests de toxicit in vivo pour rpondre aux exigences du REACH en matire de donnes serait coteux et ncessiterait lutilisation dun grand nombre danimaux. Les estimations initiales de lUE taient de 1,2 2,4 milliards deuros et de 2,1 3,9 millions danimaux.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

159

Collecte de toute linformation disponible Prise en considration des besoins dinformation Dtermination de linformation manquante Production de nouvelles donnes ou proposition de tests

valuation des dangers

valuation de lexposition

Consigner dans le dossier dhomologation et la FTSS NON Produit OUI dangereux ou PBT?

Arrt

Caractrisation des risques

Consigner dans le RSC Communiquer les SE par le truchement dune FTSS tendue

OUI

Risques contrls?

NON Itration

(Reproduit et traduit avec lautorisation de lAgence europenne des produits chimiques, http://echa.europa.eu/)

Figure 4.4 Le processus du REACH


En prescrivant explicitement lutilisation de toutes les donnes disponibles pour clairer une valuation des risques, le REACH constitue le premier exemple tangible dune initiative lgislative qui incorpore les IATA.

Ces estimations ont t contestes par Rovida et Hartung (2009), selon qui il faudrait plutt 9,5 milliards deuros et 54 millions danimaux, alors que dautres estimations font tat dun nombre danimaux pouvant atteindre 141 millions (Schoeters, 2010)114. Quels que soient les chiffres dfinitifs, pour satisfaire aux exigences du REACH, il faudra probablement encourir des cots importants ou adopter de nouvelles approches des tests de toxicit.

114 Ces tudes disent tenir compte de facteurs non inclus dans les estimations initiales : lexpansion de lUE de 12 27 membres, plus 3 pays non-membres de lUE qui suivront le REACH; le quasi doublement de lindustrie chimique europenne de 1994 2008; laugmentation possible du recours des tudes coteuses sur la toxicit pour la reproduction portant sur deux gnrations, qui exigeraient 3200 rats par produit chimique au lieu de lestimation initiale de 784 pour les tudes portant sur une gnration (Hartung et Rovida, 2009; Rovida et Hartung, 2009).

160

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

De fait, le REACH stipule explicitement que de nouvelles tudes sur des animaux vertbrs ne devraient tre utilises quen dernier recours. Dans cette optique, la rglementation demande spcifiquement dadopter des stratgies dIATA, dont lutilisation optimale des donnes existantes, llimination dtudes de toxicit en double et la promotion des changes de donnes (UE, 2006). Elle dicte en outre un certain nombre doptions pour faire en sorte que toutes les donnes existantes (et scientifiquement crdibles) soient utilises dans le processus dvaluation pralable et de priorisation (UE, 2006) : lexamen de linformation de toxicit et dcotoxicit existante, avant la prise de dcisions concernant dautres donnes exiges; cette information peut comprendre des tudes pidmiologiques, des modles informatiques et des sources de donnes dautres pays; le recours de nouvelles mthodes, notamment la catgorisation chimique, afin de minimiser le nombre de tests ncessaires; llaboration de programmes sur mesure pour le test des composs chimiques produits en grande quantit, sous le contrle des autorits; lobligation de se renseigner sur des homologations antrieures dune substance, afin dviter la rptition dtudes sur des animaux vertbrs; la mise sur pied dun forum dchange dinformation sur les substances, pour faciliter lchange de donnes entre les demandeurs dhomologation, afin dviter la duplication dtudes sur des animaux. Dautre part, un certain nombre darticles et de propositions ont t rdigs propos de lutilisation dapproches intgres dans le contexte du REACH (voir p. ex. Ahlers et al., 2008; de Wolf et al., 2007; Grindon et al., 2006, 2008a, 2008b, 2008c, 2008d, 2008e; Gubbels-van Hal et al., 2005; Hoffmann et al., 2008). L o il manque des donnes sur des points limites, le REACH fait appel aux rsultats de R(Q)SA, condition que les produits chimiques et les points limites en question fassent partie du domaine dapplication du modle et que le modle lui-mme ait t adquatement valid (voir lencadr 4.3) (voir Williams et al., 2009). Le REACH permet galement dutiliser les donnes dtudes in vitro, condition quelles soient issues dune mthode de test valide. lheure actuelle, trs peu de tests ont t valids conformment au REACH. On pourrait avoir besoin de multiplier par cinq le nombre actuel de lignes directrices relatives aux tests pour satisfaire aux exigences du REACH (Hartung, 2009; Hartung et Rovida, 2009). Il faudrait pour cela raffiner considrablement le processus de validation formelle des tests afin de rpondre aux conditions du REACH en matire de tests. On prvoit donc que le REACH sera un moteur dvolution scientifique et quil acclrera lapprobation de nouvelles mthodes de test.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

161

Encadr 4.3 TUDE DE CAS : Utilisation de R(Q)SA dans le contexte du REACH


Le REACH dfinit un cadre qui permet explicitement dutiliser des donnes issues de R(Q)SA au lieu de donnes exprimentales, pourvu que quatre conditions fondamentales soient satisfaites : la validit scientifique du modle a t tablie; il a t dmontr que le modle sapplique au produit chimique ltude; le rsultat prdit par le modle est pertinent dans le contexte de rglementation dont il est question; la mthode et les rsultats du modle sont documents de manire adquate et fiable.

Modle R(Q)SA pertinent des fins de rglementation

Rsultat adquat de la R(Q)SA Modle R(Q)SA scientifiquement valide Rsultat fiable de la R(Q)SA Modle R(Q)SA applicable aux produits chimiques dintrt

(Reproduit et traduit avec lautorisation de Springer Science and Business Media)*

Utilisation de modles R(Q)SA dans le contexte du REACH


*Reproduit et traduit de Worth, A.P., The Role of QSAR Methodology in the Regulatory Assessment of Chemicals , Recent Advances in QSAR Studies: Methods and Applications, vol. 8, 2010, p. 371, figure 13-1, avec lautorisation de Springer Science and Business Media

La Directive Cosmtiques et la rglementation des produits cosmtiques dans lUE

La Directive Cosmtiques de lUE a t promulgue en 1976 pour assurer la bonne gestion et la scurit dutilisation des produits cosmtiques en Europe (UE, 1976). La directive initiale dfinissait le terme produit cosmtique et numrait

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

les substances qui ne pouvaient pas tre utilises ou qui ne pouvaient ltre que dans des circonstances prcises. Elle dfinissait aussi les rgles dtiquetage, qui exigeaient de mentionner la liste complte des ingrdients, la date dexpiration, lutilisation prvue et les prcautions requises. La Directive Cosmtiques a depuis t modifie sept reprises, pour reflter lvolution de la commercialisation des cosmtiques ainsi que des tests dinnocuit. La sixime modification de la Directive Cosmtiques de lUE (UE, 1993) a interdit la mise sur le march de produits expriments sur des animaux. Cette interdiction a t rvise en 2004 dans la septime modification de la Directive, qui interdit lexprimentation animale de produits cosmtiques finis compter du 11 septembre 2004 et dingrdients (ou de combinaisons dingrdients) compter du 11 mars 2009 (UE, 2009c). La septime modification a galement interdit la commercialisation de produits expriments sur des animaux quant tous les effets sur la sant humaine lexception de la toxicit des doses rptes, de la toxicit pour la reproduction et de la toxicocintique compter du 11 mars 2009. On y mentionne explicitement que cette interdiction serait maintenue peu importe que des mthodes de test de remplacement valides soient disponibles ou non. La date butoir pour linterdiction de commercialisation de produits expriments sur des animaux portant sur tous les tests (y compris la toxicit des doses rptes, la toxicit pour la reproduction et la toxicocintique) a t fixe au 11 mars 2013 (Commission europenne, 2004). Cependant, la possibilit dun report de cette date butoir a t explicitement voque (Rossignol, 2005). Le 30 novembre 2009, en vertu du rglement no 1223/2009 de lUE, la Directive Cosmtiques a t remplace par le Rglement europen relatif aux produits cosmtiques (UE, 2009a), rendant linterdiction de tests sur des animaux pour des produits cosmtiques excutoire dans tous les pays membres de lUE115. Le tableau 4.1 rsume les points limites touchs par la rglementation de lUE sur les cosmtiques, les dates butoirs de leur remplacement et ltat des tests de remplacement valids. Des tests de remplacement taient disponibles pour tous les points limites assujettis la date butoir de mars 2009 sauf deux. Pour ces deux derniers points limites, lindustrie a t autorise utiliser les donnes de tests produites avant mars 2009 (Commission europenne, 1991). Il reste encore beaucoup de travail faire pour rpondre aux besoins des points limites assujettis la date butoir de mars 2013. Ces points limites sont plus complexes sur le plan toxicologique, ce qui complique considrablement la mise au point de tests de
115 La mise en uvre des directives est du ressort de chaque pays membre. Par contre, les rglements sont immdiatement excutoires dans tous les pays membres et ne requirent aucune action de la part des autorits nationales.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

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remplacement valides. La Commission europenne est tenue dinformer le Parlement europen et le Conseil europen en 2011 de ltat des tests de remplacement assujettis la date butoir de 2013 (Commission europenne, 2008). Sil y a lieu, une proposition lgislative visant le report de la date butoir sera prsente. Des tudes dexperts portant sur cette proposition taient disponibles ltat dbauche au moment de la rdaction du prsent rapport (Adler et al., 2010; Basketer et al., 2010; Commission europenne, 2010; Creton et al., 2010; Pelkonen et al., 2010; van Benthem et al., 2010), et la parution de la version dfinitive de ces tudes tait prvue pour la fin 2011.
Tableau 4.1 Points limites de scurit touchs par la rglementation de lUE sur les cosmtiques et dates butoirs de fin des tests sur des animaux
Point limite Toxicit aigu Irritation de la peau Irritation des yeux Sensibilisation de la peau Pntration dans la peau Toxicit subaigu ou chronique Gnotoxicit Toxicit provoque par les UV Photognotoxicit Photoallergie Toxicocintique et mtabolisme Cancrognicit Toxicit pour la reproduction et le dveloppement 11 mars 2013 11 mars 2013 11 mars 2013 Sans objet Sans objet Sans objet
(Traduit et adapt de RSC, 2006)

Date butoir 11 mars 2009 11 mars 2009 11 mars 2009 11 mars 2013 11 mars 2009 11 mars 2013 11 mars 2009 11 mars 2009 11 mars 2013

tat la date butoir Non satisfait Satisfait Non satisfait Sans objet Satisfait Sans objet Satisfait Satisfait Sans objet

Ni la loi canadienne ni la loi amricaine nexigent (ou ninterdisent) explicitement lexprimentation de produits cosmtiques ou de leurs ingrdients sur des animaux. Par contre, elles exigent explicitement que ces produits ne causent aucun dommage la sant humaine lorsquils sont utiliss conformment aux instructions du fabricant (voir lencadr 4.4)116.
116 Les premires lois sur les cosmtiques nexigeaient pas explicitement de tests sur des animaux. Cependant, ltat des connaissances scientifiques en toxicologie ne permettait pas dobtenir des donnes adquates sur linnocuit des produits sans recourir des tests sur des animaux.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 4.4 La rglementation canadienne sur les produits pour les soins personnels
Au Canada, les cosmtiques sont rglements par la Direction gnrale de la sant environnementale et de la scurit des consommateurs (DGSESC) de Sant Canada en vertu du Rglement sur les cosmtiques de la Loi sur les aliments et drogues (Gouvernement du Canada, 1985c)117. En vertu de cette loi : les fabricants de cosmtiques doivent remettre Sant Canada la liste des ingrdients de ces produits; Sant Canada examine la liste des ingrdients pour vrifier sil y a des substances qui figurent dans la liste critique des ingrdients dont lutilisation est restreinte ou interdite dans les cosmtiques118; les inspecteurs de Sant Canada chargs de la scurit des produits font enqute sur les plaintes ou rapports deffets nocifs soumis par les consommateurs et peuvent exiger le retrait dun produit sils tablissent que son utilisation nest pas sre; les fabricants de cosmtiques doivent indiquer la liste des ingrdients sur ltiquette de leurs produits pour pouvoir vendre ceux-ci au Canada.

Comme dans le cas dautres produits chimiques rglements, il incombe aux fabricants dvaluer linnocuit des cosmtiques. Il y a toutefois une diffrence importante, dont il faut tenir compte lorsque lon tablit un parallle entre les cosmtiques et dautres groupes de produits chimiques pour lesquels on possde beaucoup de donnes, en ce qui concerne le dploiement des tests de remplacement exigs par la rglementation. Les organismes gouvernementaux de rglementation nexigent pas une valuation complte des risques dans le cas des produits pour les soins personnels alors quune telle valuation est obligatoire pour les mdicaments et les pesticides (Rogiers et Pauwels, 2008).
4.1.3 Les tats-Unis

Contrairement lapproche europenne, le dveloppement de la rglementation aux tats-Unis a souvent t pilot par la vision dagences (Hartung, 2010). Le comit a choisi de prsenter deux initiatives amricaines en matire de rglementation : la loi des tats-Unis sur le contrle des substances toxiques (TSCA pour Toxic Substances

117 Noter que les ingrdients nouveaux et existants des cosmtiques sont galement rgis par la LCPE. 118 Page daccueil de la liste critique des ingrdients dont lutilisation est restreinte ou interdite dans les cosmtiques : http://www.hc-sc.gc.ca/cps-spc/cosmet-person/indust/hot-list-critique/ index-fra.php.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

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Control Act) et le programme de lEPA pour le dpistage des perturbateurs endocriniens (EDSP pour Endocrine Disruptor Screening Program). De plus le comit illustre plus loin une utilisation potentiellement novatrice de systmes de criblage haut dbit dans un contexte de rglementation. Par suite de lexplosion de la plate-forme de forage ptrolier Deepwater Horizon, lEPA a utilis son programme ToxCastMC (prsent dans lencadr 3.15) afin de faciliter lvaluation pralable rapide des dispersants pour un certain nombre de points limites de toxicit. Cela a permis aux organismes de rglementation de prendre, dune manire qui naurait pas t autrement possible, des dcisions claires par la science dans une situation durgence.
La loi des tats-Unis sur le contrle des substances toxiques

En vertu des avis pralables exigs des fabricants (PMN) par la TSCA, lEPA doit procder des valuations et faire des prdictions en ce qui concerne lidentit chimique, les proprits physiques et chimiques, le transport, la dcomposition et le devenir dans lenvironnement, la toxicit pour lenvironnement, la diffusion technique et les concentrations dans lenvironnement dun produit chimique (Gouvernement des tats-Unis, 1976). LEPA a le pouvoir dexiger des tests supplmentaires si certains seuils dexposition ou de volume sont atteints (voir Wagner et al., 1995). En vertu de la TSCA, les fabricants ne sont pas tenus deffectuer des tests de toxicit sur un nouveau produit chimique avant de soumettre un PMN. Ils doivent toutefois fournir avec le PMN toutes les donnes quils possdent ce moment-l. Certaines donnes sur la toxicit aigu ou la mutagnicit sont soumises pour environ 40 % des produits chimiques (Wagner et al., 1995). La TSCA oblige lEPA valuer les donnes disponibles et effectuer une valuation prliminaire des dangers dans les 90 jours suivant la rception dun PMN. tant donn le peu de donnes disponibles sur les substances soumises de tels examens, il a fallu adopter des outils dvaluation pralable et de dtermination des priorits afin de satisfaire aux exigences de la loi. Un certain nombre doutils ont t mis au point, dont la suite EIP (Estimation Program Interface), ECOSAR (Ecological Structure Activit Relationships) et OncoLogic (voir EPA, 2010m). LEPA utilise de manire habituelle la modlisation R(Q)SA, des mthodes de catgorisation des produits chimiques et de lecture croise, de mme que toute linformation disponible sur la toxicit et lexposition, afin de dterminer les dangers potentiels pour la sant humaine et lenvironnement lorsquil manque des donnes, en particulier dans le cas de produits nouveaux et fabriqus en grande quantit (voir Richard, 1998; EPA, 2010h, 2010i, 2010l). Un produit qui reprsente un danger potentiel pour la sant peut devoir tre soumis des tests supplmentaires ou voir cesser sa production (Richard, 1998).

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

La refonte de la TSCA a fait lobjet de nombreux dbats ces dernires annes (voir p. ex. Locke et Myers, 2010), et des projets de loi visant la modification de la TSCA ont t dposs au Snat et la Chambre des reprsentants des tats-Unis (Congrs des tats-Unis, 2010; Snat des tats-Unis, 2010). Si ces projets de loi sont adopts, les fabricants devront fournir, et lEPA valuer, des donnes sur tous les produits chimiques utiliss commercialement lheure actuelle. Ces exigences ne pourraient pas tre satisfaites avec lapproche actuelle des tests de toxicit, et des dispositions prcises sont nonces pour llaboration de mthodes de remplacement. De plus, ces projets de loi donneraient lEPA le pouvoir de modifier, au vu des donnes existantes, les exigences de test dun produit chimique donn, facilitant ainsi une transition vers une approche o les ressources disponibles sont affectes aux points limites les plus proccupants.
Le programme de lEPA pour le dpistage des perturbateurs endocriniens

Aprs ladoption aux tats-Unis de la loi de 1996 sur la protection de la qualit des aliments (Food Quality Protection Act Gouvernement des tats-Unis, 1996a) et de modifications la loi sur la qualit de leau potable (Safe Drinking Water Act Amendments Gouvernement des tats-Unis, 1996b), lEPA a commenc mettre en uvre un programme dvaluation pralable des pesticides et des contaminants de lenvironnement quant leur potentiel de perturbation des systmes endocriniens de ltre humain et des animaux. LEPA suit en cela les recommandations du Comit consultatif des tats-Unis sur le dpistage et les tests de perturbateurs endocriniens (EDSTAC pour US Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee) (EPA, 1998a, 2010d). Le programme rsultant de lEPS pour le dpistage des perturbateurs endocriniens (EDSP pour Endocrine Disruptor Screening Program) constitue un exemple dapproche IATA de premire gnration dont lutilisation a t approuve dans un contexte de rglementation. Ce programme a recours une approche par tapes pour lvaluation pralable de pesticides, de produits chimiques et de contaminants de lenvironnement dont les effets rsultent dinteractions avec des voies de signalisation lies aux strognes, aux andrognes ou aux hormones thyrodiennes. Les composantes de la batterie de tests ont t choisies en fonction de leur capacit dtecter des effets lis aux strognes ou aux andrognes par divers MA, dont la fixation sur des rcepteurs, lactivation de gnes, la synthse dhormones et des ractions hypothalamo-hypophyso-gonadiques119. En raison de

119 Les tests approuvs dans le cadre du programme EDSP actuel de lEPA ne fournissent pas de donnes sur le MA de perturbateurs thyrodiens.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

167

la capacit limite des systmes in vitro de reflter le mtabolisme de substances xnobiotiques et les mcanismes de raction physiologique, des tests in vivo ont t inclus dans le programme en plus des tests in vitro. Le programme EDSP adopte une approche en deux parties. La 1re tape consiste dpister les produits chimiques susceptibles dinteragir avec le systme endocrinien. La 2e tape consiste valuer leffet prcis de chaque perturbateur endocrinien et de dterminer la dose laquelle la perturbation survient. Le programme fait appel des tests in vivo, in vitro et in silicio complmentaires et effectus en parallle afin de connatre la capacit de substances interagir avec les strognes, les andrognes et les hormones thyrodiennes. Les rsultats des tests de la 1re tape sont valus selon une approche de valeur probante qui dtermine quels tests de la 2e tape (sil y a lieu) sont requis. Ces derniers tests confirment et caractrisent les effets dtects lors de la 1re tape et tablissent une relation dose-effet quantitative. Les tests de la 1re partie du programme EDSP ont t mis au point, valids et publis (EPA, 2009a). Ils comprennent cinq tests in vitro (fixation sur les rcepteurs des strognes et des andrognes, activation transcriptionnelle des strognes, strodogense, activation de laromatase) et six tests in vivo (test utrotrophique chez le rat, test biologique de Herschberger, tests de pubert mle et femelle, mtamorphose chez les amphibiens, reproduction court terme chez les poissons) (voir le tableau 4.2). Les tests de la 2e partie sont encore en cours de validation120. Le programme EDSP met laccent sur un petit groupe de produits chimiques soumis aux tests de la 1re partie. Une premire liste de 73 ingrdients actifs de pesticides et de composs chimiques produits en grande quantit valuer laide des tests de la 1re partie a t publie en 2007 (EPA, 2007b). Elle a t mise jour en 2009, ce qui donne une liste finale de 67 produits (EPA, 2009m). Cette liste a t dresse aprs une valuation du potentiel et du schma dexposition de tous les produits chimiques. Les tests ont t commands en octobre 2009 (EPA, 2009a), et une rponse finale doit tre donne dans les deux ans. Dans le but de minimiser les tests en double121, lEPA permet aux demandeurs de soumettre dans leur rponse initiale des donnes existantes (voir Bergeson, 2009). Une deuxime liste de 134 substances pour lesquelles lEPA compte commander des tests a t publie en novembre 2010 (EPA, 2010e)122.

120 Des mises jour rgulires de ltat de validation des tests de la 2e partie sont disponibles ladresse http://www.epa.gov/scipoly/oscpendo/pubs/assayvalidation/status.htm. 121 Dfinis par lEPA comme la rptition dun mme test sur un mme produit chimique. 122 Cette liste peut tre consulte ladresse http://www.epa.gov/endo/pubs/draftlist2.pdf.

168

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Tableau 4.2 Modes daction complmentaires valus laide des tests de la 1re partie du programme EDSP
Modes daction Tests devaluation pralable in vitro
Fixation sur lER Activation transcriptionnelle de ER Fixation sur lAR Strodogense Aromatase X X X (EPA, 2009e) (EPA, 2009f)

Fixation sur un rcepteur E Anti E A Anti A E

Strodogense A Axe HHG Axe HHT

Ligne directrice de test

X X X X

(EPA, 2009c) (EPA, 2009k) (EPA, 2009d)

in vivo
Test utrotrophique (rat femelle) Test biologique de Hershberger (rat mle) Test de pubert mle (rat) Test de pubert femelle (rat) Mtamorphose chez les amphibiens (grenouille) Reproduction court terme chez les poissons X X4 X X X X X X X4 X X X X (EPA, 2009l) (EPA, 2009h)

X X

X X

X X X

(EPA, 2009j) (EPA, 2009i) (EPA, 2009b)

(EPA, 2009g)

(Traduit de EPA, 2010n) Les tests dvaluation pralable numrs dans ce tableau englobent certains vnements cls dun mode daction (p. ex. fixation sur un rcepteur) ainsi que certaines voies (p. ex. strodogense) par lesquels un produit chimique peut interagir avec les systmes hormonaux E (strogniques), et A (androgniques), et les axes HHG (hypothalamo-hypophyso-gonadique) ou HHT (hypothalamo-hypophyso-thyrodien).

Au moment o le programme EDSP a commenc, les approches de criblage haut dbit (HTS) et in silicio pour la catgorisation des substances ntaient pas considres comme suffisamment au point pour tre utilises dans un contexte de rglementation dans le cas de produits chimiques tels que les pesticides, pour lesquels beaucoup de donnes sont disponibles (voir Reif et al., 2010; EPA, 2009r). Par consquent, les 67 produits chimiques soumis aux tests de la 1re partie du

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

169

programme ont t dtermins uniquement partir destimations dexposition. Cependant, les techniques calculatoires et molculaires de dtermination des VEN ont beaucoup progress depuis que lEPA a commenc laborer et mettre en uvre le programme EDSP. Lvaluation pralable endocrinienne est considre comme un prototype de lutilisation de mthodes molculaires et calculatoires. LEPA prvoit quelle pourrait modifier son approche de slection de produits chimiques pour dresser des listes dvaluations pralables subsquentes en incluant des tests de ToxCastMC et des analyses de R(Q)SA (EPA, 2009r, 2010d). De fait, le projet de budget 2012 soumis par le prsident des tats-Unis pour lEPA prvoit explicitement des sommes pour moderniser la composition des tests et utiliser lHTS pour aider tablir lordre de priorit des produits chimiques soumettre au processus dvaluation pralable (EPA, 2011). Dans cette perspective, les modles de R(Q)SA et les outils de validation de principe tels que ToxPiMC (voir lencadr 4.5) constituent des outils prcieux qui dmontrent lutilit des modles prdictifs et des tests dHTS123.

Encadr 4.5 TUDE DE CAS : ToxPiMC


Le programme ToxCastMC travaille la mise au point dune importante batterie de tests dHTS afin de dterminer des signatures dactivit pouvant servir prdire la toxicit potentielle de produits chimiques prsents dans lenvironnement et de les prioriser en vue de tests plus approfondis. Ces tests pourront alors comprendre des tudes in vivo ou in vitro (Dix et al., 2007). Dans le cadre du programme ToxCastMC, loutil ToxPiMC (Toxicological Priority Index ou indice de priorit toxicologique) a t mis au point pour faciliter la priorisation des produits chimiques. Il sagit dun outil graphique qui peut intgrer des donnes de sources varies dune manire scientifiquement solide, transparente et facile interprter. En complment du programme EDSP, 90 tests, 2 proprits chimiques et 27 voies mtaboliques ont t jugs potentiellement pertinents sur le plan endocrinien et ont t slectionns pour une tude de validation de principe portant sur lvaluation pralable de 309 produits chimiques (Reif et al., 2010).
suite la page suivante

123 Il est important de noter que toute nouvelle mthode de criblage molculaire ou de profilage informatis devra faire lobjet dune valuation et dun examen par des pairs quant ses hyphothses, sa pertinence, sa fiabilit, sa sensibilit et sa spcificit, avant dtre accepte en vue dune utilisation dans un contexte de rglementation.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 4.5 (suite)


On a tabli la correspondance entre des cibles in vitro et des gnes humains, afin de relier les tests des voies pertinentes sur le plan endocrinien, slectionnes partir de diverses bases de donnes (voir Judson et al., 2010a; Reif et al., 2010). Si une substance tait active dans au moins cinq tests correspondant une mme voie, elle tait marque et se voyait attribuer un score de perturbation de voie . Ces scores servaient calculer un indice ToxPiMC (indice de priorit toxicologique), cest--dire un nombre pur constituant une intgration formelle et rationnelle de toutes les donnes recueillies. Lindice ToxPiMC peut tre reprsent par un graphique (voir la figure 4.5) o chaque type de donnes (ou domaine) est symbolis par une famille de couleurs et chaque composante (ou groupe de composantes) est reprsente par un secteur circulaire (Reif et al., 2010)124. Les indices ToxPiMC ont montr une bonne corrlation avec les donnes existantes sur les produits chimiques de rfrence (c.--d. ceux pour lesquels on disposait dune quantit considrable de donnes de toxicit) qui couvrent lensemble du potentiel de perturbation endocrinienne (voir la figure 4.6). Cette tude de validation de principe a dmontr lutilit dune approche qui permet dintgrer des donnes de divers domaines dans un cadre aidant prioriser des produits chimiques pour des tests subsquents. De plus, le profil visuel de ToxPiMC a permis de produire un rsum clair des motifs justifiant une dcision concernant la priorit dune substance. Sous sa forme actuelle, ToxPiMC est un outil de recherche qui vise aider les parties concernes visualiser les donnes. ce titre, la seule hypothse sous-jacente est que les donnes ainsi reprsentes sont fiables et pertinentes. Les principales voies qui interviennent dans les perturbations endocriniennes sont bien connues, ce qui en fait un exemple de validation de principe idal de la possibilit dintgrer des donnes de diffrents domaines. mesure que dautres donnes seront produites, ToxPiMC permettra dtendre la batterie de tests utiliss dans une telle approche intgre, ce qui amliorera dautant sa solidit sur les plans statistique et biologique. Ce genre dapproche permet dintgrer facilement dautres domaines de donnes, dont les prdictions de R(Q)SA, linformation concernant lexposition et des donnes dtudes in vivo. Cette souplesse sera importante avec la croissance du corpus dinformation sur la toxicit chimique rsultant de programmes rglementaires tels que le REACH.
124 Un domaine est un champ de connaissances (p. ex. proprits chimiques, tests in vitro, voies cellulaires). Une composante (ou secteur circulaire) reprsente les voies ou proprits prcises qui ont fait lobjet de mesures.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

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Tests in vitro

Proprits chimiques

Voies
(Reproduit et traduit de Gangwal, 2010, avec les autorisations requises)

Figure 4.5 Un indice ToxPiMC peut tre reprsent graphiquement.


Les domaines sont des types fondamentaux de donnes reprsents par une famille prcise de couleurs. Le vert reprsente des tests in vitro, lorange des proprits chimiques, et le bleu des voies.

titre dexemple dapproche IATA de premire gnration, le programme EDSP est un pionnier que de nombreux organismes de rglementation partout dans le monde surveilleront attentivement. Les leons apprises au cours de son laboration et de sa mise en uvre seront certainement prcieuses pour dautres initiatives semblables (voir p. ex. dans lencadr 4.6 le cadre conceptuel de lOCDE pour les tests et lvaluation de perturbateurs endocriniens potentiels). Lors du dversement dhydrocarbures provenant de la plate-forme Deepwater Horizon, plus de quatre millions de litres de dispersants ont t utiliss dans le golfe du Mexique entre le 20 avril et le 15 juillet 2010. Mme si certaines donnes de toxicit sur ces dispersants taient disponibles, les tests avaient t effectus par divers laboratoires et sur un type de ptrole diffrent de celui qui sest rpandu dans le golfe du Mexique. Pour permettre une meilleure analyse comparative et faire en sorte que toutes les donnes disponibles soient utilises pour prendre une dcision sur les meilleurs dispersants employer dans cette situation, lEPA a effectu dans un mme laboratoire une srie de tests de toxicit sur le ptrole du golfe du Mexique (EPA, 2010k). Ces tests de toxicit ont t mens en deux phases. La premire phase a fait appel une rapide batterie de tests in vitro et de tests de toxicit aigu visant valuer la toxicit de huit dispersants. La seconde phase a consist valuer la toxicit aigu du ptrole seul et du ptrole ml aux dispersants chimiques chez deux espces aquatiques sensibles du golfe du Mexique.

172

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

HPTE Linuron

Mthoxychlore 309 produits chimiques Pyrimthanil

Bisphnol A

Rotnone Tbuthiuron

Plus faible

ToxPiMC

Plus lev

(Reproduit et traduit de Reif et al., 2010, avec les autorisations requises)

Figure 4.6 ToxPiMC en tant quoutil dvaluation pralable


La ligne pointille bleue reprsente les 309 produits chimiques classs selon lindice ToxPiMC. Les sept composs de rfrence prsents dans cette figure montrent lutilit potentielle de ToxPi MC comme outil dvaluation pralable.

Encadr 4.6 Cadre conceptuel de lOCDE pour les tests et lvaluation de perturbateurs endocriniens potentiels
La communaut internationale, par lintermdiaire du groupe consultatif de lOCDE sur les tests et lvaluation des perturbateurs endocriniens, a reconnu limportance dvaluations pralables relativement rapides et peu coteuses ainsi que de tests permettant dvaluer les produits chimiques susceptibles de perturber le systme endocrinien. LOCDE a labor un cadre conceptuel constituant une approche par tape efficace pour les tests et lvaluation de perturbateurs endocriniens (OCDE, 2002a).
suite la page suivante

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

173

Encadr 4.6 (suite)


Niveau 1 : Tri et priorisation partir de linformation existante Proprits physiques et chimiques Exposition de lte humain et de lenvironnement Dangers

Niveau 2 : Tests in vitro fournissant des donnes sur les mcanismes daction

Activit de fixation sur les rcepteurs (ER, AR, TR) Activation transcriptionnelle Aromatase et strodogense R(Q)SA

valuations pralables par HTS Fonction thyrodienne Dosage de la VTG dans les cellules hpatiques de poissons Autres tests selon les besoins

Niveau 3 : Tests in vivo pour des mcanismes et effets endocriniens prcis

Test utrotrophique et test biologique de Hershberger Fonction hormonale non mdiation par un rcepteur Dosage de la VTG chez des poissons Autres tests (p. ex. thyrode)

Niveau 4 : Tests in vivo pour de multiples mcanismes et effets endocriniens

Ligne directrice 407 amliore de lOCDE Tests de pubert mle et femelle Tests chez des adultes mles intacts Tests histopathologiques sur des gonades de poisson et tests de mtamorphose de grenouilles

Niveau 5 : Tests in vivo pour les effets de mcanismes endocriniens et autres

tudes de cycles de vie complets et partiels propos des effets sur le dveloppement et la reproduction Tests 1-G et 2-G amliors Tests de dpistage de reproduction Tests de dpistage de reproduction combins de 28 jours

(Traduit et adapt de OECD Conceptual Framework for Testing and Assessment of Endocrine Disrupting Chemicals, OCDE, 2002, www.oecd.org/env/testguidelines/framework)

Cadre conceptuel de lOCDE pour les tests et lvaluation des perturbateurs endocriniens chimiques

Le cadre est organis en plusieurs tapes ou niveaux. Le premier niveau en est un de tri et de priorisation. Les tapes suivantes portent sur des niveaux progressifs de complexit biologique (p. ex. tests in vitro et in vivo) dans les domaines toxicologique et cotoxicologique. Un produit chimique peut entrer dans le cadre ou en sortir diffrents niveaux, selon la nature de linformation disponible et les besoins lis la dcision de rglementation prendre.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Au cours de la premire phase, une batterie de tests mise au point dans le cadre des programmes ToxCastMC et Tox21 a servi mesurer la capacit des dispersants interagir avec des cibles dans un certain nombre de voies mtaboliques pertinentes sur le plan toxicologique (Judson et al., 2010b). Plus prcisment, ces tests portaient sur (EPA, 2010f) : le potentiel dactivit perturbatrice du systme endocrinien; la cytotoxicit pour les cellules des mammifres; la toxicit aigu pour les crevettes et les poissons. Les 8 composs tests ont t valus au regard de 23 composs de rfrence qui ont servi de tmoins exprimentaux (Judson et al., 2010b). Ces produits de rfrence avaient t approuvs auparavant par dautres organismes comme tmoins pour des tests dvaluation pralable de perturbateurs endocriniens (ICCVAM, 2006a; EPA, 2009o). Selon les rsultats des tests dHTS, aucun des huit dispersants tests ne perturbait le systme endocrinien de manire significative, et une cytotoxicit ne se manifestait qu des concentrations suprieures 10 parties par million (Judson et al., 2010b). Ces donnes obtenues in vitro ont t confirmes par les rsultats des tests dcotoxicologie, qui ont galement montr une toxicit gnralement faible des dispersants (Hemmer et al., 2010a). Les rsultats des tests de la seconde phase mens sur deux espces aquatiques sensibles du golfe du Mexique ont donn penser que les huit dispersants avaient des profils de toxicit semblables et que le dispersant utilis loccasion de cette catastrophe ntait ni plus ni moins toxique que les autres (Hemmer et al., 2010b). Il est particulirement intressant de noter que les rsultats de ces tests ont montr que les dispersants seuls taient beaucoup moins toxiques que le mlange ptrole-dispersant. De fait, la toxicit aigu du mlange ptrole-dispersant tait comparable celle du ptrole seul. Lutilisation de lHTS pour lvaluation de dispersants aprs le dversement dhydrocarbures provenant de la plate-forme Deepwater Horizon constitue un bon exemple de la valeur potentielle de cette approche. Les tests ont pu fournir rapidement des donnes sur la bioactivit de mlanges complexes de produits chimiques, faisant ainsi pour la premire fois la preuve de leur efficacit et de leurs possibilits en cas durgence. Cela est particulirement intressant, sachant que lun des principaux dfis de lvaluation toxicologique de produits chimiques est celui des mlanges complexes. Il nen reste pas moins que le dploiement de ces outils a t une dcision politique plutt que scientifique, parce quil ny avait aucune autre approche viable. Les donnes obtenues nont pas servi une valuation quantitative formelle des risques en vue dhomologuer ou non une substance. Elles ont plutt servi comparer les dangers dactivit biologique entre diffrents dispersants.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

175

Utilisation dapproches intgres en cotoxicologie

Lcotoxicologie sintresse aux effets toxiques de lexposition un produit chimique sur toutes les espces et tous les niveaux de complexit biologique (voir lencadr 4.7). Mme si lvaluation des risques environnementaux (ERE) et lvaluation des risques pour la sant humaine (ERSH) ont plusieurs proprits fondamentales en commun, lERE exige une connaissance des proprits physiques et chimiques des composs, de leur devenir dans lenvironnement, ainsi que de leurs effets nocifs sur ltre humain et sur les espces animales, notamment aviaires et aquatiques. Comme lanatomie, la physiologie et les bioprocessus chimiques de ltre humain sont trs diffrents de ceux des animaux et des plantes, la dtermination des dangers et les tapes de lvaluation de lexposition sont galement trs diffrentes. Aux tats-Unis, afin de rpondre aux exigences des lois CWA (Clean Water Act) (Gouvernement des tats-Unis, 1972a) et FIFRA (Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act) (Gouvernement des tats-Unis, 1972b), lEPA a entrepris dlaborer une mthodologie commune dvaluation des effets (EPA, 2009p). Lobjectif vis est dobtenir un cadre commun mettant laccent sur les situations o les donnes disponibles sont limites. Ce cadre permettrait aux organismes de rglementation de tirer parti de toutes les donnes disponibles, dune manire constante et transparente. Il servirait de plus complter les approches actuelles de lERE par une valuation des incertitudes concernant la sensibilit interspcifique dans les cosystmes aquatiques (EPA, 2009p). Les outils qui pourraient tre mis profit dans le cadre de cette initiative comprennent les R(Q)SA, la lecture croise, la catgorisation des produits chimiques, le MA ainsi que les modles de corrlation entre espces (EPA, 2010a). De fait, les mthodes calculatoires sont acceptes depuis longtemps en cotoxicologie, o des approches de R(Q)SA et des tests in chemico servent faire une estimation des proprits physico-chimiques et des points limites toxicologiques associs des effets en milieu aquatique et des effets aigus de lexposition des pesticides, des produits de formulation de pesticides et dautres produits chimiques industriels (Bradbury, 1995).

Encadr 4.7 Lvaluation des risques environnementaux


Lvaluation des risques environnementaux (ERE) a pour but de protger les populations. On suppose quen protgeant la plupart des espces, on prserve galement le fonctionnement dun cosystme. On sentend gnralement sur le fait quun certain nombre deffets toxiques sur des populations sont intolrables, notamment une diminution inacceptable de la survie, de la croissance et de la reproduction. Par consquent, les tests de toxicit pour lenvironnement se concentrent traditionnellement sur des points limites associs ces trois effets.
suite la page suivante

176

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 4.7 (suite)


Les tests de laboratoire en toxicologie environnementale font gnralement appel des organismes indicateurs de divers groupes taxinomiques. Les mesures de toxicit sont tablies par ltude deffets ltaux (c.--d. mortels) et subltaux (p. ex. diminution de la croissance, toxicit pour des organes), afin de calculer une concentration sans effet observ (CSEO) (ARLA, 2000). LERE sintresse galement la durabilit des cosystmes, ce qui ncessite des chelles temporelles qui peuvent tre trs diffrentes de ce quelles sont dans le cas dune valuation des risques pour la sant humaine. Les cadres temporels lchelle humaine ont une longue dure par rapport la longvit de nombreuses espces. En toxicologie environnementale, un test de toxicit aigu vise dterminer la concentration dune substance toxique donne qui dclenche une raction prcise ou un point limite mesur (p. ex. la mort) lintrieur dune dure relativement courte (p. ex. une semaine ou moins). Par contre, les tudes de toxicit chronique sintressent aux effets sur lensemble du cycle de vie de lorganisme test. Les organismes dont le cycle de vie est court (p. ex. les algues et les protozoaires) sont souvent exposs pendant toute leur dure de vie, et les points limites mesurs sont subltaux (p. ex. croissance ou rsultat de la reproduction). Pour faire une estimation de lexposition de lenvironnement une substance, on modlise les concentrations prvues dans lenvironnement (CPE)125 en utilisant linformation sur les proprits physico-chimiques et les taux de transformation de la substance. La ralisation dune telle estimation peut tre particulirement difficile en raison de nombreux facteurs dconcertants. Ces facteurs peuvent comprendre la dure dexposition (notamment en rapport avec la dure dune gnration chez une espce particulire), les niches cologiques, les modles de consommation de nourriture, les cycles de vie comportant des mtamorphoses et lexposition un stade particulier du cycle de vie. LERE vise quantifier le risque environnemental en combinant les rsultats des tudes de toxicologie environnementale et les donnes sur lexposition une substance prsente dans lenvironnement. Cela se fait souvent en tablissant le rapport du CSEO sur la CPE : un rapport lev correspond une plus grande marge de scurit et un risque environnemental plus faible (ARLA, 2000).

125 Dans lUnion europenne, on parle en anglais de Predicted Environmental Concentration (PEC) au lieu de Expected Environmental Concentration (EEC).

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

177

4.1.4

U tilisations actuelles du seuil de proccupation toxicologique des fins de rglementation dans divers pays

Il y a de nombreux exemples dutilisation par diverses autorits rglementaires de lapproche du seuil de proccupation toxicologique (SPT) pour clairer le processus dcisionnel propos dune grande varit de classes de produits chimiques126, en particulier en ce qui concerne les substances prsentes en faible quantit dans des aliments, les ingrdients de produits cosmtiques, les produits dentretien, les produits antiparasitaires et les mdicaments (voir la figure 4.7 et lencadr 4.8) (Blackburn et al., 2005; Felter et al., 2009; Kroes et al., 2007; Munro, 1996; Munro et al., 1996, 2008). De fait, cest au Canada que lon trouve lun des exemples les plus anciens de ladoption dun concept semblable celui de SPT dans la rglementation, o une valeur implicite de 0,1 partie par million a t adopte comme limite maximale de rsidu (LMR) dans les aliments en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (Gouvernement du Canada, 1985c)127. On supposait que cette concentration de 0,1 partie par million constituait un niveau scuritaire dexposition parce quelle reprsentait : la limite pratique de dtection au moment de son adoption, le niveau en dessous duquel une exposition tait considre comme non pertinente sur le plan toxicologique. Aux tats-Unis, la FDA a adopt un seuil rglementaire de 0,5 partie par milliard dans le cas des additifs alimentaires indirects pour lesquels il na pas t dmontr quils sont cancrognes et pour lesquels il ny a pas dalerte structurale indiquant une possible cancrognicit gnotoxique (FDA, 1995). De plus, le Comit mixte FAO/OMS dexperts des additifs alimentaires (JECFA pour Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives) a adopt une approche de SPT pour valuer les agents aromatisants (JECFA, 1997). Le JECFA utilise des valeurs de SPT pour trois classes structurales de substances partir de donnes de toxicit existantes (Munro et al., 1996). Depuis lors, plus de 1600 produits chimiques ont t valus avec cette approche (voir Munro et al., 2008).

126 Munro et al. (2008) en donnent une recension plus complte. 127 En 2006, Sant Canada a propos dabolir la limite implicite de 0,1 partie par million (ARLA, 2006a). Par contre, aucun calendrier prcis na encore t tabli pour cette transition (ARLA, 2009a).

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

nonc du problme

valuation de lexposition

Application des principes de SPT

Caractrisation prliminaire des risques : a-t-on des craintes pour la scurit aux niveaux dexposition estimatifs? NON OUI

Pas besoin dautre considration aux niveaux dexposition actuels

Dtermination et caractrisation des dangers

Caractrisation complte des risques

Conseils en matire de gestion des risques

Mesures de gestion des risques

(Reproduit et traduit de Toxicological Sciences, avec lautorisation des Presses de lUniversit dOxford au nom de la Socit amricaine de toxicologie)

Figure 4.7 Reprsentation schmatique de lutilisation du SPT dans un processus dvaluation des risques

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

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Encadr 4.8 Le seuil de proccupation toxicologique dans le cas de substances faible dose
La notion de seuil de proccupation toxicologique (SPT) suppose que lon peut tablir un degr scuritaire dexposition pour des produits chimiques dont on connat le profil toxicologique. Cette approche dfinit donc une valeur minimale en dessous de laquelle on considre que lexposition est probablement non proccupante. Cette hypothse est fonde sur la caractrisation structurale de la substance en question et sur des donnes de toxicit disponibles pour dautres substances (connexes) rpertories dans une base de donnes bien identifie. La notion de SPT a fait lobjet dune attention particulire dans le domaine des produits alimentaires et connexes. Par exemple, on a prdit que la dfinition dun SPT accept pour les articles en contact avec des aliments permettrait dviter des valuations compltes de toxicit, librant ainsi des ressources pour tester les substances dont les risques potentiels pour la sant humaine sont les plus levs (Kroes et al., 2000). Des questions subsistaient toutefois sur lexistence possible deffets de faibles doses qui chapperaient lapproche de SPT. Dans leurs travaux, Kroes et al. (2000) ont valu un certain nombre de points limites de toxicit pour voir si ctait effectivement le cas. Pour chaque point limite, Kroes et al. (2004) ont mis sur pied une base de donnes spcifiques de DSEO provenant dtudes de toxicit par voie orale de substances prcises. Les analyses menes ensuite sur la base dhypothses conservatrices de pire ventualit ont men la conclusion que lon peut adopter une approche de SPT pour dfinir un seuil dinnocuit dans le cas de substances prsentes faible dose dans des aliments, lorsquil manque des donnes de toxicit primaires mais que lon dispose de donnes adquates sur lexposition (Kroes et al., 2004). On a considr que les substances chimiques consommes en quantit infrieure ces seuils ne prsentaient pas de risque apprciable. Un arbre de dcision a ensuite t labor pour faciliter lapplication des principes de SPT des substances prsentes faible dose. Cet arbre de dcision inclut diffrents SPT selon les caractristiques structurales des substances en question (Kroes et al., 2004, 2005). Les deux rsultats possibles de cet arbre de dcision sont les suivants : lexposition prvue ne devrait pas causer de proccupation; une valuation des risques nest pas approprie sans donnes de toxicit supplmentaires. Ces rsultats visent acclrer lvaluation de substances prsentes faible dose et fournir aux organismes chargs de lvaluation des risques et de la rglementation des outils concrets de priorisation des produits chimiques soumettre des tests supplmentaires (Kroes et al., 2004)128.
128 Page daccueil de lInstitut pour la sant et la protection des consommateurs (IHCP) : http://ihcp.jrc.ec.europa.eu/our_labs/computational_toxicology/qsar_tools/toxtree.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Plus rcemment, lAutorit europenne de scurit des aliments (EFSA pour European Food Safety Authority)129 a form un groupe de travail scientifique pour tudier la possibilit dtendre la notion de SPT afin dinclure les mtabolites, les produits de dgradation et les produits de raction des substances actives des produits de protection des plantes (Brown et al., 2009; CTG, 2010). De plus, la Fondation pour la recherche de lInstitut international des sciences de la vie (ILSI pour International Life Sciences Institute)130 continue de travailler sur un cadre et des arbres de dcision qui intgrent une approche de SPT comme outil dvaluation des risques dans le cas dingrdients actifs antimicrobiens de pesticides, de mme que pour rpondre aux besoins de donnes de toxicologie plus pousses propos de ces substances. De nombreux travaux de recherche portent sur la notion de SPT, notamment pour prciser la dfinition de lespace chimique reprsent par les valeurs de SPT existantes et affiner les classes de Cramer actuelles, qui sont trs sommaires. Il y a aussi beaucoup dactivit visant mettre sur pied des rfrentiels de donnes de toxicit combines de linformation sur la structure des molcules. Lobjectif vis est de faciliter le dpistage ou la prdiction deffets chimiques potentiels lorsque les donnes disponibles sont limites ou inexistantes (p. ex. ToxRefDB). Les bases de donnes sur les SPT pourraient tre enrichies par lajout de donnes de toxicit pour dimportants points limites proccupants et une grande varit de classes de substances dintrt. Les valeurs de SPT sont fondes sur une exposition par voie orale, et il faudrait donc traiter adquatement lexposition cutane ou par inhalation131. En supposant que lespace chimique soit bien reprsent, le comit croit que la notion de SPT constitue une approche scientifiquement viable permettant de situer dans le contexte des risques potentiels de faibles degrs dexposition des substances pour lesquelles on dispose de peu de donnes, et permettant aussi de prioriser les tests. Il ny a a priori aucune raison qui interdirait dutiliser la notion de SPT dans le cas de produits de formulation de pesticide pour lesquels peu de donnes sont disponibles. Cette approche fournit un autre outil dvaluation pralable applicable des substances comme les ingrdients soi-disant inertes , les mtabolites et les produits de dgradation des ingrdients actifs, afin de dterminer le besoin de

129 Page daccueil de lEFSA : http://www.efsa.europa.eu/. 130 Page daccueil de lILSI : http://www.ilsi.org/. 131 Il est important de noter que les SPT actuels ne permettent pas dvaluer des effets locaux tels que les effets respiratoires ou la sensibilisation de la peau.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

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donnes propres certains produits chimiques sur leur toxicit pour les animaux. Il pourrait alors y avoir des exemptions de test ou de rglementation dans le cas de rsidus dont la prsence dmontre est infrieure aux valeurs de SPT. Combines une information approprie sur la structure des molcules, ces valeurs de SPT pourraient, dans un systme dvaluation des risques comportant plusieurs phases, servir de base une approche de tests fonde sur des hypothses dans le cas de produits chimiques pour lesquels peu de donnes sont disponibles.
4.1.5 Rsum de ltat de mise en uvre des IATA dans la rglementation

On connat un certain nombre dexemples dutilisation de composantes des IATA dans un contexte de rglementation pour des produits chimiques industriels et des produits pour les soins personnels. Il ny a par contre aucun cas de dploiement de toute la hirarchie des IATA dans un contexte de rglementation. Parmi les exemples donns plus haut, seul le REACH fournit un cadre qui encourage ou exige lutilisation de nouvelles mthodes de test correspondant linterprtation que fait le comit dexperts des IATA (voir la figure 4.8). Le but des tests rglementaires de toxicit est de protger la sant humaine et lenvironnement. Les gouvernements ont une obligation morale de veiller ce que les dcisions en matire de rglementation soient prises sur la base de la meilleure information scientifique disponible. Par consquent, les deux principaux moteurs dune rforme de la rglementation des tests de toxicit sont les changements lgislatifs et les obligations de nature thique. Cette combinaison constituera probablement un moteur puissant dinnovation de la toxicologie rglementaire. Par contre, les mthodes de test actuelles sont retranches derrire leur caractre familier et la scurit quils procurent lindustrie et aux organismes de rglementation. Cela est particulirement vrai dans le cas de produits chimiques fortement rglements, soumis des normes internationales et bien documents, tels que les ingrdients actifs des pesticides, o des modifications quant aux donnes requises exigeraient coordination et accords sur le plan international. Il faudra donc surmonter un certain nombre dobstacles avant de pouvoir dployer grande chelle de nouveaux outils de test. Bien que la nature prcise de ces obstacles dpende des tests actuellement exigs (selon la quantit de donnes disponibles sur les produits chimiques en cause), il peut sagir de considrations pratiques, juridiques, communicationnelles et scientifiques.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Toxicologie informatise Exploitation des connaissances actuelles


Rglement sur les cosmtiques (UE) REACH (UE) PGPC (Canada) TSCA (USA)

valuation pralable in vitro

Tests in vitro
Essais cibls in vitro EDSP de lEPA (USA)

Tests in vivo
tudes cibles in vivo

(Reproduit, traduit et adapt de Dellarco, Henry et al., 2010, avec lautorisation du Groupe Taylor & Francis)*

Figure 4.8 Seul le REACH prescrit le recours des IATA intgrales.


*Reproduit, traduit et adapt de Dellarco, V., T. Henry, P. Sayre et al. Meeting the Common Needs of a More Effective and Efficient Testing and Assessment Paradigm for Chemical Risk Management , Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B: Critical Reviews, 2010, Taylor & Francis, avec lautorisation de lditeur (Groupe Taylor & Francis, http://www.informaworld.com).

Le manque de donnes de toxicit sur la majorit des produits chimiques industriels disponibles dans le commerce constitue une limite importante de lapproche actuelle, laquelle la lgislation commence sattaquer. Les lois qui augmentent les exigences en matire de donnes sur les produits chimiques dans le contexte du systme actuel auront pour effet daccrotre la fois le fardeau conomique des tests et le nombre danimaux ncessaires. Des initiatives telles que le REACH permettent et encouragent le recours des tests de remplacement. Par contre, la validation de ces tests en limite le dploiement dans un contexte de rglementation. Comme le montre la rglementation de lUE sur les cosmtiques, la fixation dune date limite pour lutilisation de tests de remplacement na aucune porte pratique si cette date limite est irraliste.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

183

Le dfi que constitue la mise au point et lapprobation de tests a fait lobjet de beaucoup dattention depuis de nombreuses annes. Le processus de validation luimme peut durer bien des annes tout en empchant de par sa nature dacclrer la rvision de protocoles de test qui refltent davantage ltat actuel de la science. Le comit croit que le rythme des progrs scientifiques lre des disciplines en -omique, de mme que les exigences accrues en matire de donnes sur les produits chimiques, commandent une manire totalement nouvelle daborder le processus de validation.
4.2 va l i d at i o N s c i e N t i f i q u e e t a P P r o b at i o N d e te s t s di ata

Pour que de nouvelles stratgies de tests puissent tre utilises dans le cadre dune rglementation, on doit avoir fait la preuve de leur fiabilit scientifique et de leur prdictivit. La validation scientifique assure que ces tests donneront des rsultats crdibles et fourniront des donnes adquates lappui dune rglementation juste et approprie. Cependant, avant dtre utiliss en pratique, les nouveaux protocoles valids doivent aussi tre approuvs par des organismes de rglementation partout dans le monde. La validation dun nouveau protocole de test est un pralable, mais non une garantie, de son acceptation et de sa mise en uvre dans un contexte de rglementation. Lapproche actuelle de la validation a des limites qui nuisent au processus de mise au point et dapprobation de tests in vitro et de nouvelles mthodes de test. La prsente section a pour but dexposer ces limites et de suggrer des moyens pratiques dy faire face.
4.2.1 Lapproche actuelle de la validation

Les principes et les critres de validation de nouvelles mthodes de test ont t labors par trois organismes principaux qui exercent une autorit en la matire : lOrganisation de coopration et de dveloppement conomiques (OCDE) (voir lencadr 4.9), le Centre Europen pour la validation de mthodes alternatives (CEVMA)132 et le Comit de coordination interagences du gouvernement des tats-Unis sur la validation des mthodes alternatives133 (ICCVAM pour Interagency Coordinating Committee on the Validation of Alternative Methods)134. Ces trois organismes collaborent troitement et font des valuations selon les mmes principes fondamentaux.
132 Page daccueil de lEFSA : http://www.efsa.europa.eu/. 133 Page daccueil de lILSI : http://www.ilsi.org/. 134 Le Canada ne possde pas dorganisme de validation, mais il fait partie de la Coopration internationale relative aux mthodes de test de remplacement (ICATM pour International Cooperation on Alternative Test Methods), avec les tats-Unis, lUnion europenne et le Japon (ICATM, 2009).

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 4.9 TUDE DE CAS : Le rle de lOCDE


Mme sil nest pas un organisme de rglementation, lOCDE est la principale source de lignes directrices en matire de tests chimiques utilise par des administrations gouvernementales (dont lAgence de rglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de Sant Canada), des entreprises et dautres laboratoires. LOCDE fournit des guides gnraux sur les procdures de validation et des lignes directrices propres certains tests, en vue de lapplication approprie dune mthode valide. LICCVAM et le CEVMA participent tous deux llaboration des normes et lignes directrices de lOCDE, et collaborent une meilleure harmonisation lchelle internationale (OCDE, 2005). lOCDE, la gestion des produits chimiques ainsi que la validation et lapprobation de stratgies de test relvent de la Direction de lenvironnement. Le programme des produits chimiques, auquel collaborent 30 pays membres, supervise les activits lies aux produits chimiques et aux pesticides. En 2005, la Direction de lEnvironnement a publi un document intitul Guidance Document on the Validation and International Acceptance of New or Updated Test Methods for Hazard Assessment, qui visait promouvoir lharmonisation lchelle internationale de lapprobation de mthodes de test adquatement valides (traduit de OCDE, 2005). Les principes et critres dcrits dans le document de lOCDE reposent sur ceux tablis par le CEVMA et lICCVAM, ainsi que par dautres organismes de validation. Le tableau ci-dessous rsume les critres dapprobation de lOCDE.
Principes de lOCDE relatifs lapprobation de nouvelles mthodes de test
Critre
Examen par des pairs Spcificit Utilit des donnes

Description
La mthode de test et les donnes qui lappuient doivent avoir fait lobjet dun examen transparent et indpendant par des pairs. Les donnes produites doivent mesurer ou prdire adquatement le point limite voulu. Les donnes doivent tre utiles pour les fins dvaluation des dangers ou des risques. Une nouvelle mthode de test peut combler un manque de donnes. Une nouvelle mthode doit tre au moins aussi utile (et de prfrence meilleure) que la mthode quelle remplace. Les donnes lappui dune nouvelle mthode doivent couvrir la varit des produits chimiques qui pourraient tre tests dans un contexte de rglementation. La mthode de test doit tre suffisamment robuste et cohrente dun laboratoire lautre. Les tests doivent tre dune dure et dun cot raisonnables, et susceptibles dtre utiliss dans un contexte de rglementation. Le besoin dune nouvelle mthode doit tre justifi.
suite la page suivante

Varit des produits chimiques Robustesse Dure et cot Justification

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

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Encadr 4.9 (suite)


En 2007, lOCDE a publi une monographie exposant six principes pour la validation du modle de R(Q)SA (OCDE, 2007b). Selon lapproche dcrite dans cette monographie, il incombe celui qui propose le test dtablir sa pertinence et son adquation aux besoins dfinis. Bien quune discussion dtaille de cette approche dborde le cadre des travaux du comit, lapproche pourrait sappliquer la validation de tests in vitro.

Les mthodes de test proposes sont values quant leur objet, leur pertinence, leurs mcanismes, leur rendement par rapport aux tests existants, leur reproductibilit au sein dun mme laboratoire et dun laboratoire lautre, ainsi que leur respect des bonnes pratiques de laboratoires (Bruner et al., 1998; Worth et Balls, 2004).
Tableau 4.3 Quatre composantes scientifiques principales actuellement prises en considration dans le processus dapprobation dune nouvelle mthode de test
Critre
Pertinence Protocole Fiabilit

Description
Les donnes du test sont utiles pour lvaluation du point limite voulu. Le test comporte un protocole dtaill qui dcrit lquipement et le matriel ncessaires, les procdures de mesure, les contrles ainsi que les limites du test. Les rsultats du test sont reproductibles dans le temps et dans lespace; les protocoles du test comprennent des contrles positifs et ngatifs dfinis qui permettent dvaluer le montage et le rendement de lexprience. Les donnes, les mthodes et les protocoles sont publis sur un support qui favorise des processus indpendants dexamen par des pairs.

Vrifiabilit

Mme si les efforts coordonns de lOCDE, de lICCVAM et du CEVMA illustrent le succs dinitiatives internationales dharmonisation de tests rglementaires de toxicit, le processus de validation rsum ci-dessus est trs lent. Il faudra une initiative concerte pour redfinir ce que suppose rellement la validation scientifique dun test et pour mettre au point des processus plus efficaces, afin que le processus de validation lui-mme ne constitue pas un obstacle au progrs scientifique et lvolution de la rglementation. Le comit est davis que la validation dune nouvelle mthode de test au regard des donnes dun test in vivo (qui peut lui-mme ne pas avoir t soumis un processus rigoureux de validation par tapes) montre une faiblesse fondamentale de

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

lapproche actuelle de la validation scientifique. Il est temps de ne plus concevoir les mthodes nouvelles dvaluation de toxicit et leur validation dans le cadre dun remplacement un pour un dune tude existante sur des animaux et dadopter une nouvelle approche centre sur la comprhension des phnomnes biologiques sous-jacents.
4.2.2 Des normes fondes sur le rendement au lieu dun remplacement un pour un

Des tests in vitro de toxicit qui portent sur des ractions physiologiques prcises excluent une validation dans une approche un pour un. Une suite de tests serait conue pour cibler une voie spcifique, chaque test de la suite produisant des donnes qui claireraient ltape suivante du processus dcisionnel. Cela soppose toutefois aux approches de la validation actuellement adoptes par lOCDE et le CEVMA. La dfinition de lOCDE dun point limite comme point limite dun protocole de test implique que tout nouveau test (ou batterie de tests) doit tre mis au point et valid en tant que remplacement dun et dun seul protocole existant (approche un pour un). Selon les principes actuels de validation, lapprobation dune batterie de tests devrait tre fonde sur son rendement global au regard de lobjectif vis (OCDE, 2005). En 2009, le Comit consultatif scientifique du CEVMA (ESAC pour ECVAM Scientific Advisory Committee) dclarait ceci : Idalement, les tests traditionnels sur des animaux devraient tre remplacs par de nouveaux tests sur la base dune substitution un pour un : pour que le systme de test demeure simple et conomique, une seule mthode de remplacement devrait, lorsque cest faisable, suffire produire des donnes de qualit gale ou suprieure celles dun test traditionnel (traduit de ESAC, 2009). Cette dclaration met en vidence un problme important. De nombreux tests de remplacement, en particulier ceux qui sont fonds sur un mode daction, ne pourront pas facilement tre valids de cette manire. Par exemple, dans le cas dun test de remplacement pour valuer le caractre irritant dune substance pour les yeux, (un point limite in vivo qui devait tre remplac au plus tard en mars 2009 en vertu de la rglementation de lUE sur les cosmtiques), aucune mthode in vitro ne permet encore de reproduire avec exactitude le point limite in vivo. Cest pourquoi lESAC a reconnu que, du moins dans un avenir prvisible, il faudra probablement une batterie de tests in vitro (ESAC, 2009). Le comit prvoit quune meilleure comprhension des mcanismes physiologiques qui sous-tendent une raction toxicologique se traduira par la mise au point de tests conus pour valuer un certain nombre dlments de la voie de toxicit

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

187

correspondante. Ce seront probablement des tests in vitro, qui ne se prteront sans doute pas bien une validation au regard de critres lis des points limites. De fait, le test du caractre irritant pour les yeux illustre trs bien comment la mise au point dun test de remplacement relatif un point limite prcis (lirritation des yeux) est moins susceptible de russir que des tests de remplacement portant sur le processus en cause (voir lencadr 4.10).

Encadr 4.10 TUDE DE CAS : Approbation de tests de remplacement dans le cas de lirritation des yeux
La mise au point dun test in vitro pouvant remplacer le test de Draize dirritation des yeux sest avre un dfi, mme si certains tests sont utiliss dans lindustrie des fins spcifiques (voir Scott et al., 2010). Cela est particulirement rvlateur, dans le contexte de llimination des tests in vivo sur les cosmtiques en vertu de la Directive Cosmtiques de lUE. Le CEVMA a tenu en 2005 une runion pour passer en revue les limites et les possibilits dlaboration de tests in vitro sur le caractre irritant pour les yeux, afin de mettre au point une stratgie intgre qui pourrait tre approuve. Le domaine dapplication de ces tests a t dfini comme tant le mcanisme par lequel une substance produit lirritation des yeux. Il a t tabli quil peut sagir de lun des quatre MA suivants : lyse de la membrane cellulaire; coagulation due la prcipitation de macromolcules; saponification due la dcomposition de lipides sous laction dun corps alcalin; actions sur des macromolcules. Des tests in vitro spcifiques ont t dsigns en fonction de leur capacit dtecter ces MA. Une stratgie de tests intgrs a t mise au point partir de ces mcanismes (voir la figure 4.9). La disponibilit de tests in vitro valids pour dterminer le caractre irritant pour les yeux limite pour le moment lutilit de cette approche. Cependant, deux mthodes in vitro ont t valides par les autorits rglementaires des tats-Unis et de lUE, qui en ont permis lutilisation (ESAC, 2007; ECB, 2006; ICCVAM, 2006b). Dautres travaux en cours visent affiner et valider dautres tests qui pourront tre utiliss dans le cadre dcrit la figure 4.9.

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Information existante
p. ex. proprits physico-chimiques

Produits non irritants selon une valuation initiale Class comme irritant lger ou modr (cat. 2 / R36 du SGH)

Approche ascendante

Produits trs irritants selon une valuation initiale

Approche descendante

Prsum trs irritant

DBUT :

Test B in vitro

Confirm

Class comme trs irritant (cat. 1 / R41 du SGH)

Confirm

Test B in vitro

Non, poursuivre Confirm Test A in vitro Confirm

Non, poursuivre

Non class (non tiquet)

Test A in vitro

Prsum non irritant

DBUT :

Class comme irritant lger ou modr (cat. 2 / R36 du SGH)

(Reproduit et traduit avec lautorisation dElsevier)*

Figure 4.9 Approche intgre de lvaluation du caractre irritant pour les yeux
On procde une valuation initiale du degr probable dirritation pour les yeux dune substance partir des donnes disponibles. Si, daprs ces donnes, la substance est probablement trs irritante, on adopte une approche descendante. Si la substance est prsumment peu irritante, une approche ascendante est plus approprie.

*Reproduit et traduit de Scott, L., C. Eskes, S. Hoffmann, E. Adriaens, N. Alepe, M. Bufo, R. Clothier, D. Facchini, C. Faller, R. Guest, J. Harbell, T. Hartung, H. Kamp, B. Le Varlet et al., A proposed eye irritation testing strategy to reduce and replace in vivo studies using BottomUp and TopDown approaches , Toxicology in Vitro, vol. 24, no 1, 2010, p. 1-9, avec lautorisation dElsevier.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

189

Les mthodes de remplacement (quelles reposent ou non sur des tests) ciblent gnralement des ractions cellulaires ou physiologiques prcises et excluent de ce fait une validation un pour un laide de donnes obtenues in vivo. Par exemple, une VEN permet dutiliser un ensemble de modles ou de tests (et les bases de donnes qui en rsultent) visant des tapes donnes dune voie spcifique. La justification scientifique dune mthode de remplacement doit donc mettre laccent sur la relation entre les rsultats dun test et ce que lon connat dune VEN sur le plan biologique. Chaque test ou donne dun ensemble dinformation est utilis au cours de la prochaine tape dune IATA ou dans le cadre dune stratgie globale de tests intgrs. Il nest pas ncessaire de couvrir tous les vnements dune VEN, toutes les tapes dune IATA ou tous les aspects dune ITS pour faire une valuation. Le comit est davis que la validation scientifique dune nouvelle mthode de test devrait reposer sur une connaissance de la VEN ou du MA biologiques. Des tests de remplacement devraient donc tre valids au regard de points limites mcanistiques. Cela est diffrent de lutilisation de points limites apicaux, qui dcrivent des rsultats observables lchelle de lorganisme faisant lobjet du test135. Les points limites mcanistiques sont ceux qui peuvent tre mesurs dans des tests conus pour valuer une raction cellulaire ou physiologique spcifique. Le mcanisme prcis en question dpend du niveau dorganisation biologique auquel le phnomne est observ. Dans le cas de tests in vitro, ces points limites mcanistiques pourraient comprendre la fixation sur des rcepteurs nuclaires, des dommages lADN, des perturbations du cycle cellulaire, de mme que lapoptose. La figure 3.8 dcrit le processus intgr et itratif dlaboration de modles systmiques de la biologie humaine. Une telle approche peut tre trs utile pour la validation de tests de remplacement selon leur rendement. Elle est fonde sur des hypothses et fait appel de nombreux mcanismes de vrification qui dmontrent que lexprience fonctionne comme prvu en comparant les donnes quelle produit avec des ractions physiologiques connues. La nature du test (test de gnotoxicit, test enzymatique, immunoessai, etc.) dtermine la mthode prcise de validation de lintgrit scientifique du protocole de test. Le comit est toutefois davis quune validation en fonction du rendement devrait constituer le principe de jugement de tout nouveau protocole de test.

135 Le comit reconnat que la validation de tests au regard de points limites mcanistiques suppose quil existe une relation bien tablie entre la perturbation de la voie cellulaire correspondante et un effet nocif pour la sant.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

4.3

r P o N d r e au x be s oi Ns de s or ga Nismes et du P r o c e s s us de r gl e m e Ntat i oN : le b esoiN du N e N g a g e m e Nt f oNct i oNNe l

Les processus actuels dvaluation des risques reposent sur les types de donnes historiquement produits par les tests de toxicit. Les nouvelles mthodes de test peuvent produire des donnes qui, par leur nature, ne sont pas utiles dans un contexte de rglementation. Le comit sattend donc ce que la nature dune stratgie dIATA varie en fonction du type de produit chimique en cause et de la nature du processus dcisionnel que les donnes visent clairer.
4.3.1 Les trois principaux domaines dactivit de lvaluation des risques chimiques

Comme on la expos au chapitre 2, linformation tire des valuations des dangers et de lexposition peut servir trois types dactivit : la priorisation, pour dterminer parmi de nombreux produits chimiques ceux qui devraient faire lobjet de travaux supplmentaires; lvaluation des risques, pour dfinir des valeurs fondes sur des critres de sant; la classification des dangers et ltiquetage des produits (OCDE, 2008c). Chacun de ces types dactivit a ses besoins propres en matire de donnes, de sorte que lapplicabilit et la pertinence des donnes fournies par des tests de remplacement varient selon le cas.
Dtermination des priorits dans le cas des substances pour lesquelles peu de donnes sont disponibles

Les donnes produites par des approches intgres dont des mthodes qui ne font pas appel des animaux, telles que les R(Q)SA, la formation de catgories, la lecture croise et les tests in vitro ont dans le pass jou un rle dans la priorisation et lvaluation pralable, afin de dterminer le suivi donner (ou les tests supplmentaires requis). Elles continueront dvoluer de manire fournir des prdictions plus exactes, notamment sous limpulsion de certaines des initiatives de rglementation prsentes plus haut dans ce chapitre. Dautre part, des mthodes qui ne font pas appel des animaux ont t et continueront dtre utilises pour la classification et ltiquetage des dangers aigus. court terme, des initiatives telles que le PGPC et le REACH vont probablement avoir des effets importants sur ladoption des IATA pour lvaluation pralable rapide et la priorisation des produits chimiques. On prvoit donc que les donnes de nouvelles mthodes de test (dont le criblage in vitro haut dbit) serviront combler des lacunes dans les donnes et clairer des dcisions sur le besoin

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

191

de tests subsquents in vivo sur certaines substances (afin de confirmer les effets prdits et de produire des donnes sur les relations dose-effet en vue dune valuation quantitative des risques). moyen terme, le comit prvoit que les donnes dHTS pourraient tre exploites dune manire comparable aux SPT daujourdhui. Lutilisation de donnes dHTS pour la priorisation et lvaluation pralable, combine la mise au point de batteries de tests prototypes, contribuerait familiariser un plus grand nombre dintervenants avec ces approches et les rendre plus confiants leur gard. En outre, une telle utilisation de tests dHTS augmenterait considrablement la quantit de donnes primaires sur des produits chimiques par ailleurs mal documents. La plus grande quantit de donnes propres des substances faciliterait son tour la comprhension des proprits toxicologiques inhrentes divers produits chimiques.
Application une valuation quantitative des risques dans le cas des produits chimiques pour lesquels beaucoup de donnes sont disponibles

Comme on la mentionn au chapitre 2, ces produits sont dj soumis une batterie de nombreux tests de toxicit. Mme si ladoption de stratgies dIATA pourrait permettre daffiner et de simplifier les tests de ces substances, le comit ne prvoit pas court terme un dploiement grande chelle des IATA dans leur cas. Les donnes produites par les tests dHTS conviennent bien lvaluation pralable rapide dun grand nombre de produits chimiques. Cependant, elles ne peuvent pas pour le moment remplacer les donnes obtenues in vivo actuellement utilises dans le processus dvaluation quantitative des risques. Cela est d en partie aux diffrences de nature et dobjectifs entre les deux types de tests (voir lencadr 4.11), et en partie au fait que le processus actuel dvaluation des risques lis aux substances pour lesquelles il existe beaucoup de donnes est fond sur les types de donnes traditionnellement disponibles. Ces donnes ont t produites laide de tests in vivo portant sur des points limites apicaux. Comme on la dcrit au chapitre 2, le processus actuel dvaluation des risques repose ultimement sur le calcul dune valeur numrique, et les donnes rsultant de tests de remplacement ne rpondent pas ncessairement aux besoins des organismes chargs de lvaluation des risques. Par consquent, mme si les donnes fournies par des mthodes in vitro et in silicio, ainsi que les disciplines en -omique peuvent fournir un clairage sur les mcanismes en jeu et amliorer linterprtation des donnes toxicologiques traditionnelles obtenues in vivo, lutilisation de tests de remplacement pour quantifier les risques et dfinir des points limites et des degrs dexposition rglementaires continuera de poser un dfi.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 4.11 Les diffrences entre valuation pralable et tests


Mme si les tests de toxicit et les tests dvaluation pralable de toxicit font appel aux mmes concepts scientifiques de base, ils sont diffrents et ne doivent pas tre confondus. Une valuation pralable vise faciliter lanalyse rapide dun grand nombre dlments (p. ex. des produits chimiques prsents dans lenvironnement), afin de reprer ceux dont les caractristiques justifient une investigation plus pousse (p. ex. de leur potentiel de perturbation endocrinienne). Les tests dvaluation pralable de toxicit sont trs sensibles, et un test sensible dont le rsultat est ngatif devrait tre le signe dune absence de toxicit. Un test sert produire des donnes prcises sur des substances proccupantes spcifiques (p. ex. des perturbateurs endocriniens potentiels), afin dtablir leurs proprits toxicologiques sous-jacentes et leurs relations dose-effet (p. ex. fixation sur les ER entranant une altration de la reproduction), typiquement dans un modle in vivo. Les tests de toxicit sont trs spcifiques, et un test spcifique dont le rsultat est positif devrait tre le signe dun effet nocif.

Au cours de la prochaine dcennie, on verra probablement des tests in vitro tre utiliss dans un contexte de rglementation pour des produits chimiques sur lesquels il y a beaucoup de donnes, dont le MA est raisonnablement bien caractris et pour des points limites qui ne sont pas facilement accessibles laide de tests in vivo. Cela se voit dj avec ladoption de tels tests pour la priorisation rapide de composs chimiques produits en grande quantit et lvaluation du potentiel de perturbation endocrinienne (voir Combes et al., 2006). De telles tudes de validation de principe seront donc prcieuses pour que les organismes de rglementation et les dcideurs se familiarisent avec les donnes et aient de plus en plus confiance en leur fiabilit. On pourra utiliser long terme dans un contexte de rglementation des approches qui produisent des donnes compatibles avec les exigences actuelles. On pourrait par exemple concevoir que la gnomique fonctionnelle modifie radicalement notre approche de ce qui est ou non une dose seuil (Zarbl et al., 2010). La gnomique fonctionnelle pourrait permettre de calculer un nouveau seuil, la dose sans effet transcriptionnel observ (DSETO) (Lobenhofer et al., 2004), qui pourrait tre long terme un indicateur plus sensible de pertinence biologique que la DSEO ou

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

193

la DSENO (voir Zarbl et al., 2010). De plus, le calcul de la DSETO permettrait dinclure ce type de donnes dans le cadre actuel dvaluation des risques si lon comprend le lien entre la relation dose-effet et un effet nocif. court terme et moyen terme, les donnes rsultant de ces valuations pralables pourront jouer un rle important dans la priorisation des produits chimiques soumettre des tests subsquents. Le comit estime toutefois que, pour que ces tests puissent remplacer long terme la batterie actuelle dtudes in vivo dans le cas de produits chimiques sur lesquels on possde beaucoup de donnes, il faudra modifier de manire fondamentale le processus dvaluation des risques. Une discussion des modalits de ces changements dbordent le cadre de ce rapport, mais le comit sattend ce quils soient guids par des progrs mthodologiques et une meilleure comprhension des voies de toxicit. Par consquent, un dialogue soutenu et coordonn entre scientifiques, organismes de rglementation et autres parties prenantes cls facilitera cette volution et en clairera la nature.
4.3.2 Limportance dune collaboration fonctionnelle

Bien quil nexiste pas de formule magique pour transformer le processus de validation et dapprobation, le comit croit quun dialogue soutenu et authentique devra commencer sans tarder entre scientifiques et organismes de rglementation. La mise au point de tests devra se faire avec une connaissance fondamentale du milieu dans lequel ils seront utiliss au bout du compte. Les chercheurs devront comprendre les responsabilits qui incombent aux organismes de rglementation et aux gouvernements (en vertu de la loi), afin de mettre au point des tests qui satisfont aux exigences de la rglementation en matire de donnes. Les organismes de rglementation devront participer llaboration de tests afin de bien comprendre les notions scientifiques sous-jacentes et tre laise avec les donnes produites. Un processus transparent dexamen par des pairs fera partie intgrante et demeurera une composante essentielle du processus de mise au point et dapprobation des tests (voir la figure 4.10). Cette approche holistique permettra de tenir compte des besoins du milieu de la rglementation et dlaborer des tests scientifiquement crdibles, adapts leur objectif et fonds sur des points limites dfinis en fonction de mcanismes daction. Dans le modle de la figure 4.10, la fiabilit dun test correspond la reproductibilit de ses rsultats. On peut obtenir une telle fiabilit en adoptant des mesures de contrle bien conues visant identifier les facteurs de confusion (et en minimiser linfluence). Dautre part, le processus dexamen par des pairs constitue un excellent forum pour tudier de manire minutieuse et transparente la raison dtre dun nouveau test, ce qui ajoute la rigueur scientifique dans la mise au point du test.

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Recherche COLLABORATION FONCTIONNELLE

Biologie des systmes Toxicologie informatise Dtermination des voies de toxicit Recherche et dveloppement

laboration des mthodes

Nouvelles mthodes fondes sur la comprhension des mcanismes daction

valuation

Collaboration fonctionnelle visant assurer que les mthodes proposes puissent se traduire en programmes de rglementation

Examen

Examen par des pairs Approbation rglementaire

Approbation Dcision dapplication prcise rglementaire

(Reproduit, traduit et adapt avec lautorisation de lEPA)

Figure 4.10 De la recherche fondamentale lapprobation rglementaire


Toute mthode nouvelle ou de remplacement doit tre labore grce une collaboration fonctionnelle entre scientifiques et organismes de rglementation, afin dassurer quelle satisfasse au processus rglementaire. De plus, les hypothses, la pertinence, la fiabilit, la sensibilit et la spcificit de mthodes volues de criblage molculaire et de profilage informatique haut dbit doivent faire lobjet dune valuation et dun examen par des pairs avant lapprobation rglementaire. Le public et les parties prenantes doivent en outre pouvoir participer au processus et faire part de leurs commentaires.

La pertinence dun test correspond lutilit des donnes quil produit au regard de lobjectif vis (c.--d. leur application dans un contexte dvaluation des risques et de prise de dcision). Cest une composante essentielle de la mise au point dun test des fins de rglementation. Les donnes produites au cours de ces tests doivent tre utiles au processus dcisionnel dans un contexte de rglementation. Dans le cas doutils dvaluation pralable, la dcision peut exiger (ou non) des tests supplmentaires de toxicit. En ce qui concerne les produits chimiques pour lesquels on possde peu de donnes, la pertinence peut correspondre la disponibilit de donnes en quantit suffisante

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

195

pour laborer des hypothses rationnelles et tablir le potentiel toxicologique plausible dun compos ou dun groupe de composs. Dans le cas de points limites spcifiques de toxicit, les donnes peuvent servir clairer une dcision dvaluation des risques et ultimement une dcision dhomologation. En ce qui concerne les produits chimiques pour lesquels il y a beaucoup de donnes, la pertinence cet gard peut tre plus longue tablir et sera fonde sur ltablissement de la confiance envers les mthodes nouvelles et innovatrices.
4.3.3 Des mthodes dvaluation pralable aux outils de test de toxicit

Avant que des tests dHTS puissent dpasser le stade des outils dvaluation pralable et remplacer les tests in vivo de toxicit, il faut tablir une relation quantitative et qualitative entre les perturbations cellulaires observes et les effets nocifs sur la sant. Cette relation constitue le fondement de la mise au point de tests de toxicit scientifiquement robustes permettant de dterminer et de mesurer les modifications cellulaires qui sont de bons indicateurs deffets nocifs lchelle de tout lorganisme. Toute nouvelle approche doit tre fonde sur le MA ou la VEN chez ltre humain et donner, en ce qui concerne la relation dose-effet, des prdictions qui permettent de dterminer les niveaux dexposition. Une telle approche doit tre au moins aussi protectrice de la sant que la mthode quelle remplace, sans imposer des limites inutilement strictes sur lutilisation dun produit chimique (Judson et al., 2011). On a besoin dlaborer des modles fonds sur de linformation propos de VEN ou de MA qui extrapolent la situation in vivo les donnes obtenues in vitro et qui tiennent compte de la biodisponibilit, de la clairance et de lexposition (Blaauboer, 2010). Mme si les mthodes dites de pharmacocintique inverse en sont encore leurs premiers balbutiements, des progrs considrables ont t raliss et des tudes de validation de principe sont en cours. Ces modles pourraient permettre de faire une estimation de la dose daltration dune voie biologique (DAVB), qui reprsente lanalogue in vitro de la dose associe une augmentation des effets nocifs in vivo. En incorporant dans le modle lincertitude et la variabilit, cette information permettrait de dduire la borne infrieure de lintervalle de confiance de la dose daltration dune voie biologique (DAVBi) laide dun processus dvaluation haut dbit des risques (HTRA) (voir lencadr 4.12).

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Encadr 4.12 TUDE DE CAS : Toxicocintique inverse et valuation haut dbit des risques
Lvaluation haut dbit des risques (HTRA) est un cadre qui permet dinclure des donnes de tests in vitro dans un processus existant dvaluation des risques (Judson et al., 2011). Ce cadre fait intervenir des tudes de pharmacocintique inverse conues pour interprter la pertinence dune concentration efficace (dans un test in vitro) dans le cas dune exposition humaine (Rotroff et al., 2010) et incorpore lincertitude et la variabilit, afin de dduire des donnes de tests in vitro une estimation de la dose dactivation dune voie biologique (DAVB) (voir la figure 4.11). La toxicocintique inverse fait appel des tests haut dbit pour tudier des points limites in vitro (p. ex. effets cellulaires, vitesses du mtabolisme de produits chimiques, degrs de fixation plasmatique) et des outils informatiques pour extrapoler des donnes in vitro vers un systme in vivo (Rotroff et al., 2010). Cela peut se faire en calculant la quantit dune substance quun individu devrait ingrer pour atteindre une concentration plasmatique stable quivalent la concentration dactivit demi-maximale (AC50)136 ou la concentration efficace la plus faible calcule in vitro partir de tests dHTS fonds sur le MA. Pour quelle soit utile dans une valuation des risques, cette dose estimative doit tenir compte de facteurs lis lincertitude exprimentale et la variabilit au sein de la population. En introduisant lincertitude et la variabilit dans les analyses pharmacodynamiques et pharmacocintiques, on peut dduire une distribution de probabilit de la dose daltration de la voie biologique. La valeur DAVBi qui en rsulte reprsente un degr dexposition permissible qui tient compte de lincertitude et de la variabilit au sein de la population. La valeur centrale de cette distribution serait lanalogue de la dose sans effet nocif (DSEN) divise par le facteur de scurit. Pour en dduire la DSENO dont on a besoin dans lvaluation des risques pour la sant humaine, il faut dterminer si la perturbation de la voie biologique touche est nocive. La distinction entre raction dadaptation et raction nocive lchelle cellulaire nest pas une mince tche et exigera beaucoup de recherche et de travail dlaboration de politiques.

136 AC50 est dfinie comme la concentration qui modifie (de manire positive ou ngative) de 50 % lactivit de la cible dans le test.

Pharmacodynamique

Pharmacocintique

Mode daction

Effet nocif

vnements cls

Distribution de probabilit du rapport de la concentration sur la dose (Ceq/DD)

Voie de toxicit

DAVBi

Distribution de probabilit de la dose dactivation dune voie biologique Modle pharmacocintique

Populations

Tests dHTS

Distribution de probabilit de la concentration dactivation dune voie biologique (CAVB)

Clairance intrinsque

Fixation sur les protines plasmatiques

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

(Reproduit et traduit de Judson et al., 2011, avec lautorisation de la Socit amricaine de chimie)

Figure 4.11 Lvaluation haut dbit des risques fait intervenir la pharmacocintique et la pharmacodynamique pour faire, partir de donnes in vitro, une estimation du niveau dexposition permissible.

Ces donnes in vitro sont produites laide de tests dHTS fonds sur les modes daction, qui valuent les relations concentration-effet afin de calculer une concentration dactivation dune voie biologique (CAVB). En incorporant des paramtres qui tiennent compte des incertitudes exprimentales et des variations au sein des populations, la HTRA peut constituer un moyen de calculer des limites conservatrices dexposition dans le cas de produits chimiques prsents dans lenvironnement pour lesquels on dispose de peu de donnes.

197

2010 Nature Education. Tous droits rservs.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

court terme, une approche dHTRA pourrait tre utile pour prioriser, en vue de tests subsquents, des produits chimiques pour lesquels on dispose de peu de donnes. Par contre, son utilit pour lvaluation quantitative des risques lis des substances bien documentes repose sur une connaissance plus complte de la relation entre raction dadaptation et raction nocive lchelle cellulaire. Pour pouvoir exploiter des IATA amliores ou enrichies, il est crucial de bien comprendre les voies deffets nocifs (VEN). Les VEN peuvent dfinir des relations de cause effet entre des vnements cls survenant divers niveaux dorganisation biologique et un point limite toxicologique in vivo rglementer. Elles peuvent aider mieux distinguer les ractions dadaptation et les ractions nocives, et donc prdire un effet nocif lchelle de lorganisme en fonction de la nature et de lampleur des perturbations lchelle cellulaire. La mise sur pied dun rfrentiel de VEN permettrait dlaborer des modles diagnostiques in silicio et in vitro en vue de mesurer ou de dcrire de manire efficace des perturbations (c.-a-d. des vnements cls) des voies cellulaires normales. Ainsi, on pourrait exploiter les connaissances actuelles et linformation sur une VEN pour prdire des effets pertinents sur le plan toxicologique de substances non testes, ou encore pour faire des lectures croises sur dautres produits chimiques. Bien que le prsent rapport mette largement laccent sur les manires de combler les lacunes dinformation en ce qui concerne les composs pour lesquels peu de donnes sont disponibles, la connaissance des aspects chimiques et biologiques des VEN pourrait servir quelle que soit la substance. Si lon arrive faire la distinction entre ractions nocives et ractions dadaptation et comprendre la relation entre lampleur dune perturbation et leffet nocif qui en rsulte on pourrait utiliser les VEN de manire quantitative dans la prise de dcisions. Le comit est donc davis que, lorsquelles sappuieront sur la connaissance des VEN, les IATA procureront une stratgie plus efficace de tests pour tous les produits chimiques, permettant de concentrer les ressources finies disponibles sur les produits et les points limites les plus proccupants.

Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

199

4 .4

r s u m du ch aP i t re

Quel est ltat actuel du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques des pesticides, produits pharmaceutiques, produits chimiques industriels et autres substances chimiques par des organismes de rglementation dans le monde? Il y a un certain nombre dexemples dutilisation de composantes dapproches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA) dans un contexte de rglementation de produits chimiques industriels et de produits pour les soins personnels. Par contre, on ne connat aucun cas de dploiement hirarchique complet dIATA dans un contexte de rglementation. Depuis de nombreuses annes, lapproche actuelle des tests rglementaires rpond aux besoins de lvaluation des risques et protge en gnral la sant humaine. Ces tests taient la fine pointe au moment de leur introduction, mais la science a considrablement progress depuis. Avec de nouveaux outils, la toxicologie consiste moins dcrire ce qui se passe, mais plutt comment cela se passe. long terme, le comit prvoit que ladoption de ces nouveaux outils dans le milieu de la rglementation permettra de moins insister sur les exigences en matire de donnes et de mettre plus laccent sur les connaissances ncessaires. Cela permettra dadopter une approche des tests de toxicit davantage centre sur des hypothses, dans laquelle les ressources de test pourront tre concentres sur les substances et les points limites proccupants. court terme, lapplication des IATA progressera probablement dans le cas des produits chimiques pour lesquelles on possde peu de donnes. Cependant, lorsquelles sappuieront sur la connaissance des voies deffets nocifs (VEN), les IATA ouvriront la voie une stratgie plus efficace de tests pour tous les produits chimiques, permettant de concentrer les ressources finies disponibles sur les produits et les points limites les plus proccupants. Les processus actuels dvaluation des risques reposent sur les types de donnes historiquement produits par les tests de toxicit. Chacun de ces processus a ses besoins propres en matire de donnes, de sorte que lapplicabilit et la pertinence des donnes fournies par des tests de remplacement varieront selon le cas. En particulier, il est probable que lacceptabilit et lapplicabilit des nouvelles approches varieront considrablement selon la quantit de donnes que lon possde propos dun produit chimique.
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200

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rsum d u c haP i t re

(suite)

Dans le cas des substances pour lesquelles il y a beaucoup de donnes, le processus dvaluation quantitative des risques repose ultimement sur le calcul dune valeur numrique, et les donnes rsultant de tests de remplacement ne rpondent pas ncessairement aux besoins des organismes chargs de lvaluation des risques. Par consquent, mme si les donnes fournies par des mthodes in vitro et in silicio, ainsi que par les disciplines en -omique peuvent fournir un clairage sur les mcanismes en jeu et amliorer linterprtation des donnes toxicologiques traditionnelles obtenues in vivo, lutilisation de tests de remplacement pour quantifier les risques et dfinir des points limites et des degrs dexposition rglementaires continuera de poser un dfi. Le comit estime que, au cours de la prochaine dcennie, on verra probablement des tests in vitro tre utiliss dans un contexte de rglementation pour des produits chimiques sur lesquels il y a beaucoup de donnes, dont le mode daction (MA) est raisonnablement bien caractris, et pour des points limites qui ne sont pas facilement accessibles laide de tests in vivo. Cela se voit dj avec ladoption de tels tests pour la priorisation rapide de composs chimiques produits en grande quantit et lvaluation du potentiel de perturbation endocrinienne. De plus en plus dinitiatives lgislatives voient le jour afin de combler le manque de donnes primaires sur la toxicit de produits chimiques industriels. Il est peu probable que les exigences en matire de tests et de donnes dcoulant de ces initiatives puissent tre satisfaites avec les mthodes de test existantes, et il faudra mettre au point et dployer rapidement de nouvelles approches. long terme, pour obtenir les donnes ncessaires, il ne suffira pas de produire plus rapidement davantage de donnes sur les dangers des substances. Des gains defficacit (et de scurit) seront plutt raliss en prenant en considration des scnarios dexposition et de risque ainsi que toutes les donnes existantes, afin de concentrer les tests sur les points limites proccupants. Il faudra pour cela exploiter toutes les donnes, tous les outils et tous les modles disponibles concernant lexposition et les dangers. De fait, les donnes produites dans des approches intgres dont des mthodes qui ne font pas appel des animaux, telles que les R(Q)SA, la formation de catgories, la lecture croise et les tests in vitro ont dans le pass jou un rle dans la priorisation et lvaluation pralable, afin de dterminer le suivi donner (ou les tests supplmentaires requis). On sattend ce que ces outils continuent dvoluer de manire fournir des prdictions plus exactes, et que le dploiement de lHTS pour valuer rapidement des substances
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Chapitre 4 Ltat du recours des stratgies de tests intgrs pour lvaluation des risques

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r s um du ch aP i t re

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mal documentes produira une grande quantit de donnes de toxicit primaires et contribuera de manire importante la comprhension des proprits toxicologiques inhrentes dun grand nombre de produits chimiques prsents dans lenvironnement. En raison de la nature dynamique des IATA, il faut une nouvelle approche de llaboration, de la validation et de lapprobation de tests. Llaboration de tests doit reposer sur une collaboration fonctionnelle entre organismes de rglementation et scientifiques, afin que les tests soient mis au point en fonction des besoins. Paralllement cela, il faut renforcer les capacits du milieu de la rglementation, afin que ses acteurs soient laise avec les concepts scientifiques qui sous-tendent les nouveaux tests et quils soient familiariss avec les donnes rsultant de ces tests. Les tests de remplacement devraient tre valus au regard de normes de rendement qui permettent de juger de leur utilit par rapport ce que lon connat des phnomnes biologiques sous-jacents. Ces mthodes de test ciblent gnralement des ractions cellulaires ou physiologiques prcises et excluent de ce fait une validation un pour un laide de donnes obtenues in vivo. La mthode des VEN permet dutiliser un ensemble de modles ou de tests visant des tapes donnes dune voie spcifique. La justification scientifique dune mthode ou dun jeu de donnes de remplacement doit donc mettre laccent sur la relation entre les rsultats dun test et ce que lon connat sur le plan biologique. Elle doit donc reposer sur des points limites lis des mcanismes daction, qui seraient mesurs dans des tests conus pour valuer une raction cellulaire ou physiologique prcise. Les mthodes de test actuelles sont retranches derrire leur caractre familier pour lindustrie et les organismes de rglementation. Cela est particulirement vrai dans le cas de produits chimiques fortement rglements, soumis des normes internationales et bien documents tels que les ingrdients actifs des pesticides, o des modifications quant aux donnes requises exigeraient coordination et accords sur le plan international. Avant de pouvoir dployer grande chelle des outils dIATA pour lvaluation de ces substances, il faudra surmonter des obstacles pratiques, juridiques, communicationnels et scientifiques. La rglementation, la mise en uvre et lutilisation de nouvelles mthodes de test, ainsi que lassimilation dun flot continu de nouvelles donnes dans les systmes de test doivent faire lobjet dune harmonisation lchelle mondiale. Il ne faut pas oublier que le but des tests rglementaires de
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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

rsum d u c haP i t re

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tous les produits chimiques quelle que soit la quantit de donnes que lon possde leur sujet est de protger la sant humaine et lenvironnement. En raison de lobligation morale quont les gouvernements de veiller ce que les dcisions en matire de rglementation soient prises sur la base de la meilleure information scientifique disponible, les changements lgislatifs et les obligations de nature thique constituent des moteurs extrmement puissants de changement et dinnovation dans le domaine de la toxicologie rglementaire. Lutilit des IATA est troitement lie la comprhension des mcanismes biologiques qui expliquent des effets toxicologiques. Les IATA exigent une approche dynamique qui continuera dvoluer. Avec les progrs de la science, elles pourront sappliquer davantage dans un contexte de rglementation. Il est donc impossible dnoncer avec prcision une vision long terme des IATA dans la toxicologie rglementaire, mais elles supposent une approche de test souple, ractive et fonde sur des mcanismes, capable de mettre profit les techniques les plus jour. La mise en uvre de changements la rglementation posera son lot de dfis scientifiques et politiques, mais offrira aussi un certain nombre de possibilits. Le succs des IATA exigera un effort concert et un dialogue constant de la part de toutes les parties prenantes, dont les scientifiques, les organismes de rglementation, les dcideurs et le public.

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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5
rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques
L a perception de ce quest un risque acceptable C onsquences en ce qui concer ne ladoption doutils dIATA pour lvaluation des risques lis aux pesticides C ommunications dans le contexte de la gestion des risques chimiques

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rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

Si des stratgies de tests intgrs taient mises en uvre, quelles consquences cela pourrait-il avoir sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire et les dcisions de gestion des risques lis aux pesticides?
liste de termes cls* Communication du risque Processus rciproque fond sur une interaction constante entre toutes les parties prenantes concernes par un risque donn. Perception des risques Jugement subjectif concernant les caractristiques, la gravit et lacceptabilit des risques. Risque terrifiant Risque de danger ou deffet nocif qui dclenche une motion ngative particulirement forte, la crainte ou mme la terreur. Seuil de rfrence Norme au regard de laquelle on peut juger quelque chose. En toxicologie rglementaire, les normes de scurit actuelles constituent un seuil de rfrence au regard duquel les nouveaux tests seront jugs.
*Termes cls employs par le comit dans tout le rapport. Dautres termes sont numrs dans le glossaire technique de lappendice A.

Les modifications des procdures ou des outils qui clairent les dcisions de rglementation en matire de sant et de scurit environnementale suscitent presque toujours des questions et des dbats. Les producteurs peuvent tre proccups de processus rglementaires trop complexes, coteux en temps et en argent, et surprotecteurs. loppos, les groupes dintrt du public peuvent sinquiter de changements qui pourraient compromettre la protection de la sant humaine et de lenvironnement. Le thme commun ces proccupations est toujours le mme : les nouvelles mthodes vont-elles amliorer ou rduire la scurit? vont-elles accrotre, diminuer ou maintenir le degr et les types de risques associs de nouveaux produits chimiques? La question de ce qui constitue un risque acceptable dans la socit est prement dbattue et fait intervenir de nombreux facteurs de complexit. Il peut dont tre difficile de dgager un consensus social propos de nombreuses questions portant sur des risques. Selon leur point de vue propos dun produit ou dune activit,

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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les diverses parties prenantes peuvent percevoir diffremment les compromis entre risques et avantages. Si une partie prenante bnficie de la production et de lutilisation dun produit alors que dautres en assument les risques, un risque lev peut sembler trs raisonnable pour la partie qui en bnficie. Par contre, si une partie prenante ne peroit que peu ou pas davantages tre expose un risque, il est trs probable quun degr de risque beaucoup moindre sera acceptable (Shrader-Frechette, 1991). Lacceptabilit de nouveaux tests dvaluation rglementaire des risques lis aux pesticides (et dautres produits chimiques) va donc probablement diffrer selon le point de vue de chaque partie prenante. Ladoption de nouveaux outils de test peut soulever des inquitudes contradictoires chez certains de ces groupes. La perception des risques dpend dun mlange complexe de valeurs personnelles, de considrations thiques et de cadres conceptuels (Slovic, 1987). Il nest donc pas facile dtablir les diffrents effets potentiels dun changement de rglementation, et cela ncessite une valuation qui va bien au-del dune simple comparaison des risques et des avantages. Les sections qui suivent abordent ces questions.
5 .1 la Pe r ce P t i oN de c e qu e st uN r i s qu e ac ce P tab l e

De nombreux exemples montrent comment lapprhension dun danger et les ractions ce danger peuvent tre plus importantes que la simple magnitude calcule dune consquence ngative. Le manque dinformation sur la nature complte dun risque et une couverture mdiatique excessive peuvent amplifier les inquitudes du public (Burns et al., 1990; Kasperson et al., 1988). Cela peut avoir des consquences considrables sur les perceptions (Bassil et al., 2007; Chalmers et Jackson, 1996; Sanborn et al., 2007). De fait, lune des tches les plus difficiles de la gestion des risques consiste les aborder dune manire qui soit en accord avec les vues et les besoins de lpoque. Cette tche exige de prvoir comment la nature toujours changeante des perceptions qui dpendent des progrs techniques, de pressions sociales, de facteurs conomiques, du climat politique et de circonstances variables telles que lvolution du climat peuvent affecter lacceptabilit des risques par une population. Et les perceptions ont leur tour des consquences normes sur ce qui peut tre ncessaire pour grer ces risques. Un aspect souvent oubli mais crucial de la gestion des risques est ce que Leiss et Chociolko (1994) appellent la gestion de la perception des risques . La manire dont un risque est caractris, puis gr, est cruciale dans la manire dont il est peru et tolr par le public. Par consquent, le dfaut de prendre en

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

considration les facteurs connus pour influer sur les attitudes du public lgard dun risque peuvent miner ce qui, dun point de vue scientifique, semble tre une manire raisonnable de le grer. Dans le contexte des approches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA), la gestion des risques requiert de prendre en considration non seulement les donnes quantitatives de toxicit ainsi que les incertitudes inhrentes abordes au chapitre 2 , mais aussi la perception que le public a des risques potentiels lis aux modifications du cadre rglementaire. Les experts ont tendance aborder les risques et la scurit sous les aspects qui peuvent tre valus scientifiquement (p. ex. lampleur du danger, les probabilits dexposition ce danger, ainsi que le bilan des risques en rapport avec dautres risques et avantages mesurables). Par contre, la plupart des non-experts et mme les experts dans le contexte de leur vie quotidienne prennent en considration bien plus que ces simples facteurs quantitatifs lorsquils valuent lacceptabilit dun risque. La perception du public peut tre affecte par de nombreux facteurs. Par consquent, lacceptabilit dun risque est loin dtre lie sa seule magnitude et dpend dun ensemble complexe dautres facteurs, en grande partie qualitatifs (Krimsky et Golding, 1992). Ce ne sont pas toutes les personnes qui craignent intrinsquement les risques. En effet, bien des gens sadonnent volontairement des activits haut risque (p. ex. le tabagisme et les sports extrmes). La dcision de participer ces activits requiert un jugement personnel qui compare les avantages perus et les risques potentiels. Lvaluation rationnelle des probabilits et les calculs mathmatiques ne font habituellement pas partie de ce processus. De fait, pour bien des gens, il est concevable que, en plus des autres avantages perus, le risque de se faire du mal soit lui-mme considr comme positif. Cela ne signifie pas que le mal potentiel soit bien en soi (ce serait une contradiction dans les termes), mais que le risque de se faire du mal (ce qui nest pas la mme chose que le mal lui-mme) est intrinsquement ml aux avantages (Kasperson, 1983). Cela pourrait expliquer pourquoi les risques volontairement assums que prsentent les sports extrmes attirent certaines personnes.
5.1.1 Facteurs critiques qui influent sur la perception dun risque acceptable

Covello (1983, 1992) a trouv prs de 50 facteurs qui influent sur la perception de lacceptabilit dun risque. Les facteurs qui influent sur la perception des risques lis aux substances chimiques sont rsums dans lencadr 5.1 et seront abords plus en dtail dans les prochains paragraphes.

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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Encadr 5.1 Rsum des principaux facteurs qui influent sur la perception par le public de lacceptabilit des risques chimiques
La rpartition des risques et des avantages est plus importante que le bilan des risques et des avantages. Les risques que lon connat mal sont moins acceptables que ceux qui nous sont familiers. Les dangers qui suscitent la terreur sont perus plus ngativement, mme si le niveau de risque est faible. Les risques assums volontairement sont plus acceptables que les risques imposs. Les risques que les gens ont limpression de matriser sont plus acceptables que les autres. Les risques qui dcoulent de gestes contraires lthique sont perus ngativement. Les risques dorigine humaine sont gnralement moins tolrables que les risques naturels . Les risques relatifs ont plus dimportance que les risques absolus. La confiance envers ceux qui grent les risques est cruciale.

La rpartition des risques et des avantages est-elle plus importante que le bilan des risques et des avantages?

Lapproche risques-avantages de dtermination de lacceptabilit des risques consiste comparer, dune part, les risques valus et, dautre part, les avantages escompts ou les autres risques qui pourraient tre diminus. Si les avantages ou les autres risques ont une magnitude suprieure celle des risques ltude, alors, dun point de vue purement quantitatif, les risques en question peuvent sembler acceptables. Cette approche est particulirement attrayante dans une gestion des risques fonde sur la science, pour les raisons suivantes : elle propose un algorithme quantitatif pour dterminer lacceptabilit des risques; elle a lapparence de lobjectivit scientifique; elle offre un fondement indpendant des valeurs individuelles dans le cadre dune politique publique sur les risques et la scurit; elle aide viter les jugements de valeur subjectifs et motifs qui influent sur les perceptions publiques des risques. De plus, cette approche saccorde bien avec les modles dominants de la prise de dcisions conomiques, qui mettent laccent dune manire similaire sur les cots et avantages. Cette adhsion des normes de risques et avantages explique la tendance de nombreux experts carter les perceptions des risques et de la scurit de la part du public non expert, celles-ci tant juges trop subjectives pour pouvoir entrer en ligne de compte dans la prise de dcisions.

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De nombreux thoriciens des valeurs ont fait remarquer que cet algorithme est tout fait raisonnable lorsque la partie qui bnficie des avantages escompts est galement celle qui assume les risques, comme cest gnralement le cas dans lvaluation de risques financiers ou dans le calcul de risques actuariels. Par contre, cette approche nest ni raisonnable ni approprie dun point de vue thique si toutes les parties impliques ne sont pas les mmes (voir p. ex. Rescher, 1983; Shrader-Frechette, 1991). Essentiellement, cela signifie quune personne qui assume les risques dune activit, mais qui nen tire aucun avantage, percevra ces risques dune manire trs diffrente dune autre personne qui assume les mmes risques mais qui en tire aussi les avantages. La gestion des risques traite presque toujours des cas o les avantages et les risques ne sont pas galement rpartis entre les mmes parties. Il est rare que ceux qui pourraient tre les plus exposs aux risques de dommages dus un produit soient, ou croient tre, les bnficiaires de ce produit. Largument voulant que les avantages dun produit dpassent les risques quil prsente est donc rarement convaincant. Lorsque certains produits prsentent des risques pour des personnes ou groupes vulnrables (p. ex. les nourrissons, les personnes ges, les femmes enceintes, etc.) ou pour des groupes qui peroivent peu davantages rsultant du produit, il nest pas surprenant que ces groupes (et ceux qui les reprsentent) considrent comme inacceptables les risques lis ce produit, mme sils sont minimes. Un raisonnement risques-avantages qui ne tient pas compte de leur rpartition est donc peu susceptible dtre accept.
Le risque est-il familier, non familier ou incertain?

La plupart des gens sont davantage prts accepter les risques quils connaissent que ceux qui ne leur sont pas familiers. On considre habituellement que cela fait partie de la propension plus gnrale de ltre humain avoir peur de linconnu. Le paradoxe dEllsberg illustre le fait que les gens vitent les situations ambigus o elles doivent elles-mmes faire lestimation du risque (Ellsberg, 1961). Le facteur de non-familiarit est trs prsent dans les effets de lincertitude scientifique sur les attitudes du public lgard du risque (Tacke, 1999). Cela explique en partie la demande dune approche dite de prcaution de lvaluation des risques qui, mme sils sont jugs faibles, sont souvent valus laide de connaissances trs incertaines.
Le danger est-il terrifiant?

Les recherches sur la perception des risques montrent que certains dangers semblent particulirement terrifiants, mme lorsque les risques correspondants sont faibles (Slovic et al., 1982). Par exemple, pour la plupart des gens, le risque de maladie ou de mort nest pas en soi aussi important que le type de maladie ou la manire

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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de mourir. La mort par cancer est beaucoup plus terrifiante que la mort dans un accident de la route ou cause dune pneumonie. Ces facteurs ne sexpliquent pas toujours par la probabilit du danger ou mme par la magnitude des dommages mesurables (p. ex. la douleur) (Lichtenstein et al., 1978; Slovic et al., 2002).
Les risques sont-ils volontaires ou involontaires?

Les risques assums volontairement sont en gnral plus acceptables que les risques perus comme imposs. De plus, selon des recherches, lvaluation des risques dpend de la manire dont les choix sont prsents (Tversky et Kahneman, 1981). Ce sentiment reflte une valeur morale selon laquelle personne na le droit dimposer un danger dautres sans leur consentement, peu importe lampleur du danger. Pour cette raison, les risques considrs comme imposs sans consentement ne seront probablement pas jugs acceptables, mme sils sont trs faibles.
Les risques peuvent-ils tre matriss?

Pour des raisons troitement apparentes au facteur de non-familiarit mentionn plus haut, moins les gens ont limpression de matriser les risques, moins ils sont prts les assumer. Cela explique en partie pourquoi des gens participent des activits haut risque, par exemple le transport en automobile : elles ont confiance en leur capacit viter les accidents. Un scnario de risque, peu importe que celui-ci soit faible, qui comporte une perte totale de matrise ou limpossibilit dy remdier, ou encore une catastrophe, sera probablement jug inacceptable (Covello, 1983, 1992).
Les risques dcoulent-ils dactivits conformes lthique ou contraires lthique?

Des risques perus comme dcoulant dactions ou de motivations contraires lthique seront probablement beaucoup moins acceptables. Le risque dun dommage connu qui a t cach de manire contraire lthique ou qui a fait lobjet dune fausse reprsentation est moins acceptable pour cette seule raison (Brunk, 2004). Par exemple, la forte raction du public au risque de variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) pendant la crise de lencphalopathie spongiforme bovine (ESB) au Royaume-Uni, combine lopinion trs rpandue selon laquelle lESB tait due au fait non naturel (et donc contraire lthique) de nourrir des ruminants (vgtariens) avec des protines (animales) de ruminants, a entran dans toute lEurope une demande de mesures coteuses de diminution des risques malgr la faible incidence de la variante de la MCJ chez ltre humain (BSE Inquiry, 2000; Leiss et Powell, 2004). Cette raction a t en outre exacerbe par la perception que le gouvernement avait nglig de fournir aux consommateurs linformation lie leurs proccupations (Frewer, 1999) et de

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prsenter linformation sur les risques dans un contexte de crise aprs une priode de suffisance perue propos des consquences possibles de lESB pour la sant humaine (Frewer et Salter, 2002).
Les risques rsultent-ils de lactivit humaine ou de processus naturels ?

Les gens semblent moins bien accepter les risques qui rsultent de lactivit ou de dcisions humaines que ceux perus comme rsultant des forces de la nature (de nombreux auteurs ont abord ce concept, mais Starr (1969) prsente lune des premires discussions de ce phnomne). Autrement dit, les gens acceptent mieux les actes de Mre Nature que ceux de leurs semblables. Cela peut venir du fait quils croient avoir un devoir moral de demander leurs semblables de ne pas leur faire du mal, mais quils ne peuvent pas exiger une telle chose dun tre toutpuissant, ou du fait quils reconnaissent leur incapacit contrer une telle force. Ce facteur peut contribuer expliquer pourquoi largument courant en faveur de lacceptabilit des risques savoir que des risques qui ne sont pas suprieurs aux risques de fond naturels devraient tre acceptables est souvent non convaincant. Pour la plupart des gens, le problme le plus fondamental vient des effets de lactivit humaine sur les risques globaux prsents dans lenvironnement. Les gens savent que la vie comporte ncessairement des dangers, mais ils ne veulent pas que ces dangers soient dus aux actes irresponsables de leurs semblables.
Quelle est limportance des risques relatifs, des risques absolus et des seuils de rfrence?

En matire de risques, la plupart des gens tendent tre moins proccups par le niveau absolu dun risque donn (p. ex. le risque de cancer d un compos chimique) que par la manire dont lintroduction de ce risque, aussi faible soitil, dans leur environnement modifie leur exposition au risque. Autrement dit, la question la plus importante pour eux est de savoir si lajout dun nouveau produit ou dune nouvelle activit augmente les risques quils courent par rapport ce quoi ils taient habitus ou ce quils en taient venus accepter. En effet, des recherches ont montr que la plupart des gens tablissent un niveau de risque quils jugent acceptable, ou mme prfrable, et quils compensent toute mesure qui a pour effet de diminuer le risque sous ce niveau ou de laccrotre au-del de ce niveau. Wilde (1998) a appel cela l homostasie des risques . Les personnes qui craignent les risques essaient de maintenir un seuil de risque beaucoup plus bas que celles qui ont tendance prendre des risques. Ce facteur explique en bonne partie le rle trs important des seuils de rfrence dans la perception des risques acceptables. Les gens ont tendance valuer lacceptabilit dun changement peru des risques auxquels ils sont exposs en

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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se rapportant un seuil de rfrence qui reprsente le niveau de risque total auquel ils sont habitus ou quils jugent acceptable par rapport leur seuil de tolrance personnel. Les experts des risques observent que le grand public demande souvent un risque nul, et que cette demande est irrationnelle tant donn quun risque nul est impossible (Grove-White et al., 2000; Marchant, 2001; Marris, 2001). Cependant, ce qui apparat aux yeux des experts des risques comme une exigence de risque nul dans lopposition populaire aux nouvelles technologies savre souvent, aprs un examen attentif, un dsir davoir un niveau de risque qui ne dpasse pas le seuil de rfrence jug acceptable par le public.
Les gestionnaires des risques sont-ils dignes de confiance?

De tous les facteurs qui influent sur la perception par le public de lacceptabilit des risques, lun des plus importants est la confiance quil a envers les gestionnaires des risques (ou le rgime de gestion des risques) (Bronfman et al., 2009; Siegrist et al., 2000).

Confiance envers les autorits

Acceptabilit

Risques perus

Avantages perus

(Reproduit et traduit de Safety Science, avec les autorisations requises)*

Figure 5.1 Le jugement du public propos des risques dpend de quatre variables centrales.
*Reproduit et traduit de Bronfman, N.C., E.L. Vzquez et G. Dorantes, An empirical study for the direct and indirect links between trust in regulatory institutions and acceptability of hazards , Safety Science, vol. 47, no 5, 2009, p. 686-692, avec lautorisation dElsevier

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Le public a souvent une capacit limite valuer et matriser les risques lis aux nouvelles technologies. Il doit plutt se fier des experts en la matire. De fait, notamment dans les domaines scientifiquement complexes, le public a un certain respect envers les experts et les autorits scientifiques, mme dans le cas de sujets controverss (Brossard et Nisbet, 2006). Comme on la voqu plus haut, les risques qui reposent sur des valuations dignes de confiance sont souvent plus acceptables que ceux pour lesquels il y a une incertitude importante. La volont du public daccepter des risques dpend de son degr de confiance envers les experts (valuateurs et gestionnaires) des risques et sur leur valuation des risques. De nombreux facteurs favorisent cette confiance, mais lun des plus importants est la conviction que les gestionnaires des risques comprennent et partagent les proccupations et les valeurs de ceux qui se fient eux (Siegrist et al., 2000). La confiance envers les experts des risques peut sroder de bien des manires. La plus vidente survient lorsque les assurances donnes par les experts quil ny aura pas de consquences nfastes sont contredites par les faits. Cela se produit aussi lorsque les raisons daccepter les risques mises de lavant par les experts ne refltent pas les valeurs et les proccupations du public. Lorsque la confiance envers les experts est grande, lacceptabilit des risques tend tre leve. Lorsque cette confiance srode, la volont daccepter les risques peut diminuer elle aussi, et bien que les experts prtendent que les risques sont insignifiants, cette prtention elle-mme nest pas crdible (Brunk, 2004). La confiance envers les experts est donc fragile : un seul vnement fcheux auparavant qualifi de hautement improbable peut miner leur crdibilit. Il y a de nombreux cas o lchec peru de la gestion des risques pour la sant ou lenvironnement par les autorits rglementaires ont chang radicalement la volont du public daccepter des niveaux de risque relativement faibles. Mentionnons par exemple la perte de confiance du public envers les autorits britanniques aprs une suite de crises de sant agricole quelles navaient pas su prvoir ou grer (p. ex. les closions de fivre aphteuse et dESB). Ce cas est souvent cit comme contribuant fortement la perception du public que le faible risque de variante de MCJ demeure inacceptable (Lanska, 1998).
5.1.2 Limportance de la perception des risques

Mme sil y a un consensus gnral autour des facteurs dcrits ci-dessus, on ne sentend pas sur le fait de savoir si ces facteurs sont des lments irrationnels de la perception des risques, qui amnent les gens poser des jugements injustifis sur le degr ou lacceptabilit des risques, ou sils dcoulent de prmisses invitables et souvent raisonnables des jugements concernant les risques et la scurit (Douglas et Wildavsky, 1982; Gardner, 2008; Shrader-Frechette, 1991; Wynne, 1987). Il nen

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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demeure pas moins que, rationnelle ou non, cest la perception qui dtermine ce qui est acceptable. Les organismes publics qui ont le mandat de rglementer et dapprouver des produits chimiques doivent donc accorder beaucoup de poids aux perceptions. Un organisme de rglementation qui ne tient pas compte de cela dans ses procdures et ses normes sexpose des difficults politiques. En effet, une opinion rpandue selon laquelle la sant humaine ou lenvironnement ne sont pas adquatement protgs minerait la confiance du public. Si les dcisions de rglementation sont prsentes comme fondes sur la science, la confiance du public envers la science pourrait alors galement en souffrir.
5 .2 c o Ns qu e Nce s e N c e qu i c oNc er Ne ladoPtioN d o u t i l s di ata P ou r l valu atioN des r isqu es li s au x P e s t i c i de s

Le comit avait reu le mandat dtudier les consquences possibles de tout changement sur la perception et la confiance du public envers lvaluation et la gestion des risques lis aux pesticides. Le comit a considr les aspects des risques lis aux pesticides chimiques qui font intervenir les facteurs de perception abords dans la section prcdente. Il a aussi examin comment une modification quelconque du rgime de rglementation telle que la mise en uvre doutils dIATA valus plus haut pourrait le cas chant affecter ces perceptions. Lutilisation de pesticides chimiques est une source dintense proccupation pour certains secteurs de la population canadienne (CMFO, 2004), comme en tmoignent les nombreuses interdictions locales de lutilisation de pesticides chimiques des fins cosmtiques (voir lencadr 2.1). On peut sattendre ce que les groupes dintrt et de pression qui connaissent la rglementation des pesticides chimiques et qui sintressent ces questions suivent de prs toute proposition de modification du cadre rglementaire actuel. Il est en outre important de noter que les opinions potentiellement contradictoires dfendues par le public et les experts devraient tre considres comme galement lgitimes. tant donn les valeurs fondamentalement diffrentes sur lesquelles se fondent ces opinions, il sera presque impossible dliminer cette division. Il est donc important de garder lesprit que le dfaut de bien communiquer la valeur et le but de toute modification du rgime rglementaire pourrait se traduire par un vide dinformation. Ce vide sera rapidement combl par des messages de groupes de pression communiquant aux collectivits quils reprsentent leur propre interprtation des consquences des changements pour la scurit du public (Leiss et Powell, 2004). Par consquent, la manire dont les outils dIATA sont utiliss, et les modifications quils entranent pour le rgime de gestion des

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risques, doivent faire lobjet dune rflexion attentive portant notamment sur la manire dont elles seront interprtes par le public et sur les consquences possibles sur la perception par le public des risques lis aux pesticides chimiques.
5.2.1 Bref rappel de lvaluation des outils dIATA par le comit

Comme on la mentionn dans les chapitres prcdents, les problmes inhrents aux mthodes actuelles sont de deux ordres : combler le manque de donnes de toxicit concernant la grande majorit des produits chimiques industriels; reconnatre que les dcisions de rglementation doivent tre fondes sur les meilleures connaissances scientifiques disponibles. Le comit est davis que ladoption de nouvelles approches des tests rglementaires de toxicit peut liminer certaines des limites de lapproche actuelle et amliorer de manire significative lvaluation et la gestion des risques lis aux composs chimiques dune manire profitable pour la scurit humaine et environnementale, tout en prservant les intrts des diverses parties prenantes. Les IATA visent intgrer toutes les donnes utiles pour clairer une valuation des risques laide dune hirarchie de tests (voir la figure 4.1). Elles font appel de nouveaux outils grce auxquels la toxicologie consiste moins dcrire ce qui se passe, mais plutt comment cela se passe, ce qui pourrait contribuer diminuer les incertitudes inhrentes aux mthodes actuelles. Au chapitre 4, on a dcrit comment des outils dIATA in silicio sont dj largement utiliss pour appuyer des dcisions de priorisation des produits chimiques sur lesquels on a peu de donnes. Le comit prvoit que des tests in vitro de criblage haut dbit (HTS) seront bientt adopts pour faciliter la production rapide de donnes primaires propos de ces produits chimiques, ce qui permettra au systme de rglementation de mieux protger la sant humaine et lenvironnement. lheure actuelle, il ny a aucun jeu complet de mthodes de remplacement de lensemble des tests traditionnels pour les produits chimiques sur lesquels il y a beaucoup de donnes. Le comit prvoit toutefois que de nouvelles mthodes dvaluation de points limites de toxicit aigu et deffets locaux critiques pourraient tre utilises des fins de rglementation dans un avenir trs rapproch. Avec lvolution de la science, le comit prvoit aussi quil sera de plus en plus faisable denrichir les procdures existantes. long terme (plus de 10 ans), avec la mise au point et le perfectionnement de nouveaux outils, le comit prvoit que lon verra une valuation pralable de toutes les substances, afin de concentrer les ressources de test sur les points limites et les produits chimiques proccupants.

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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5.2.2

Profil des risques lis aux pesticides chimiques et de la gestion des risques

Les aspects rsums la section 5.1 de la perception par le public sont utiles pour prdire les effets de ladoption dIATA sur la perception du public. Ils permettent de dterminer les types de mise en uvre qui susciteront probablement diverses proccupations et ractions. Pour cela, il est utile de comprendre le profil gnral des risques lis aux pesticides chimiques et de leur gestion. Il est ensuite plus facile de voir comment diverses modifications apportes au systme dvaluation et de gestion des risques pourraient influencer les perceptions du public.
La rpartition des risques et des avantages lis aux produits chimiques

Les risques et les avantages associs un produit, mme aussi strictement rglement quun pesticide, ne sont pas rpartis galement entre les divers groupes de la population et lenvironnement. Pour cette raison, une question cruciale en matire dacceptabilit des risques est de savoir qui profite des avantages et qui assume les risques. Comme on la mentionn la section 5.1, peu de gens sont prts accepter des risques (mme minimes) qui leur sont imposs pour le bnfice dautres personnes ou groupes. Le cas des pesticides chimiques est complexe cet gard, parce que ces produits sont largement utiliss des fins agricoles, rcratives publiques et rsidentielles prives. Beaucoup de gens pourraient donc considrer avec raison quils profitent directement ou indirectement de ces produits. De nombreux propritaires fonciers utilisent rgulirement des pesticides pour les pelouses, les jardins et les plantes dintrieur. Mais il semble nanmoins y avoir dans lesprit du public un dplacement de lquation risques-avantages, sous limpulsion dune conscience environnementale accrue. En effet, de plus en plus de gens considrent quils (et en particulier leurs enfants) assument les risques (quels quils puissent tre) de lutilisation de pesticides sans en tirer davantages significatifs. Ce dplacement dans la perception de lquation risques-avantages a probablement jou un rle important dans linterdiction rcente de la vente de pesticides usage rsidentiel en Ontario et au Qubec (voir le chapitre 2). Lorsque lon value lacceptabilit perue des IATA pour la rglementation des pesticides, il est crucial de se demander qui ladoption dune telle approche profite vraiment. Les dfenseurs de la sant publique et de lenvironnement voudront savoir quels sont les avantages de cette approche et qui va en bnficier. Par exemple : Qui seraient les principaux bnficiaires si des outils dIATA taient adopts pour acclrer et rendre plus efficace le processus dhomologation? Serait-ce le public, cause de la simplification de lhomologation de nouveaux produits plus srs? Ou serait-ce lindustrie, qui aurait accs au march plus rapidement?

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Si des outils dIATA servaient dtecter des faux positifs deffets nocifs chez des animaux de laboratoire et justifier sur le plan scientifique lapprobation de pesticides chimiques auparavant exclus, des critiques pourraient interprter cela comme de la manipulation dincertitudes scientifiques au profit de lindustrie et aux dpens de la scurit du public. Si des outils dIATA permettaient de combler les lacunes actuelles dinformation sur des produits chimiques et de justifier lexclusion de pesticides commercialiss auparavant, cela donnerait un argument contre la critique ci-dessus, le nouveau systme rduisant de manire significative le nombre de faux ngatifs dans les dcisions dhomologation. La scurit du public aurait alors plus de poids par rapport aux bnfices de lindustrie. Si lon pouvait dmontrer que la mise en uvre doutils dIATA permet didentifier davantage de pesticides chimiques dangereux et de raffecter les ressources limites du gouvernement aux produits prioritaires, cela serait un bon argument du point de vue dune meilleure scurit et des avantages pour le public. Si lon nglige daborder ces questions, le public pourrait moins bien accepter toute nouvelle approche des tests. Il faudrait alors convaincre les critiques que ces modifications de la rglementation nauraient pas pour effet de changer la rpartition des risques et des avantages de manire augmenter les risques pour les uns au profit des autres.
Linconnu et lincertitude dans les tests de toxicit de produits chimiques

Mme si les pesticides chimiques font partie de la vie des Canadiens depuis un demi-sicle, leur utilisation est de plus en plus controverse. Une bonne part de cette controverse vient dune sensibilisation croissante propos des incertitudes inhrentes au processus dvaluation scientifique. Les intervenants quels quils soient reconnaissent lexistence de ces incertitudes et les critiquent. Cela peut expliquer pourquoi le public attribue aux risques chimiques une cote plus leve que la plupart des experts (Kraus et al., 1992; Krewski et al., 2008; Slovic et al., 1995). Un grand nombre des livres, articles et reportages qui alimentent linquitude du public sur les effets possibles des rsidus de produits chimiques dans les aliments et lenvironnement font souvent tat des incertitudes de la science sur laquelle sappuie la rglementation de ces produits137.

137 Voir par exemple louvrage Vilain petit canard, version franaise de Slow Death by Rubber Duck (Smith et Lourie, 2009).

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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Ladoption doutils dIATA permettrait de mieux comprendre les mcanismes de toxicit pour ltre humain et de diminuer ainsi lincertitude ce chapitre. Ces outils introduisent toutefois un nouvel ensemble dincertitudes (voir le chapitre 3). Il sera important de faire comprendre clairement que les approches actuelles traitent en gnral les incertitudes en ajoutant des marges de scurit trs conservatrices. Celles-ci introduisent de grandes prcautions dans le traitement des incertitudes endmiques. Le comit croit quavec la mise en uvre de nouveaux outils dIATA, les organismes de rglementation auront aborder limportante question de savoir si ces outils diminuent les incertitudes dans une mesure qui justifierait lemploi de marges de scurit moins conservatrices. Certaines parties prenantes se poseront la mme question. Il faudra bien dmontrer la fiabilit scientifique accrue des nouveaux outils. Si les changements sont perus comme sacrifiant la rigueur scientifique et le principe de prcaution au profit dune plus grande efficacit conomique et rglementaire, il pourrait facilement en rsulter une moins grande confiance envers le systme de rglementation des pesticides chimiques de la part de portions importantes du public. Linconnu et lincertitude sont au centre des discussions propos du principe de prcaution. Ce principe est souvent utilis comme rgle (ou ensemble de rgles) de traitement des incertitudes en science. Il suffit dobserver que, plus la perception dune incertitude entourant les risques de nimporte quelle technologie est grande, plus la demande de prcaution est forte, du moins de la part de ceux qui ont limpression de surtout assumer les risques. Ce problme a t abord la section prcdente propos de la manire dont le traitement des incertitudes peut tre peru comme une modification de la rpartition des risques et des avantages dans la socit.
Les effets du facteur de terreur propos des produits chimiques

Au Canada, ainsi quen Amrique du Nord en gnral, le cancer est un archtype de maladie terrifiante (Beach et al., 2005; Clarke et Everest, 2006; Dich et al., 1997; Fife et Wright, 2000)138. cause du facteur de terreur lev associ au cancer dans la socit canadienne, tant lindustrie que les organismes de rglementation reconnaissent que le public demandera probablement des normes plus leves de prcaution dans la mise en uvre doutils nouveaux, en particulier de remplacement, pour lvaluation des risques lis aux pesticides chimiques que pour bien dautres

138 En juin 2008, le Partenariat canadien contre le cancer, organisme subventionn par le gouvernement, a lanc une tude (reprsentant des investissements totaux prvus de prs de 200 millions de dollars canadiens) qui fera le suivi de 300 000 Canadiens pendant des dcennies afin dexplorer comment la gntique, lenvironnement, le mode de vie et les comportements contribuent lapparition du cancer : http://www.partnershipagainstcancer.ca/.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

types de risques. La demande du public dinterdire les pesticides cosmtiques dans diverses provinces du Canada (voir le chapitre 2), malgr lopinion scientifique prdominante selon laquelle ces risques sont gnralement surestims (voir p. ex. STATS, 2009), illustre bien la force de cette attitude lgard des risques de cancer. Voil donc une autre raison pour laquelle il est important de mettre en uvre ces outils dune manire qui amliore et est perue comme amliorant la capacit de reconnatre des risques pour la sant humaine. Cela illustre bien en outre comment lexistence dun vide dinformation peut engendrer crainte et suspicion chez ceux qui sont affects par ces risques, ce qui a pour effet de renforcer les messages des groupes de dfense. Cette notion sera explore plus en dtail la section 5.3.
Le facteur thique dans les tests de toxicit chimique

Afin de fournir des rponses compltes aux questions sur ltat des connaissances scientifiques lappui des IATA et sur ltat de leur mise en uvre, le comit a volontairement mis laccent sur le mrite scientifique plutt que sur les bnfices thiques ou sociaux de ladoption des IATA139. Le comit reconnat nanmoins limportance de ces bnfices, en partie parce que des consquences socialement dsirables contribuent ladoption et lacceptation de technologies et de mthodes scientifiques nouvelles. Une question importante propos de ladoption des IATA est lespoir que ces outils permettent de rduire de manire significative les tests sur des animaux. Cette question est importante en raison de la sensibilit thique croissante, dans la socit canadienne comme ailleurs, lgard de lutilisation danimaux dans le type de recherche quexige le systme de tests in vivo. Les dfenseurs du bien-tre et des droits des animaux soulignent depuis longtemps les souffrances infliges aux animaux afin de diminuer les risques pour nous-mmes. Ils mettent aussi en doute la fiabilit des connaissances ainsi obtenues (p. ex. Balls, 1994; Purchase, 1999). La plupart des recherches menes sur des animaux au Canada sont soumises des comits dexamen thiques de la recherche sur des animaux, ainsi qu des organismes tels que le Conseil canadien de protection des animaux (CCPA)140. Le principe des 3R rduire, remplacer, raffiner , nonc pour la premire fois il y a plus de 50 ans par Russell et Burch (1959) propos des tests sur des animaux en toxicologie rglementaire, est presque universellement

139 Les rpercussions des mthodes de remplacement et in vitro de test de toxicit sur lutilisation danimaux ont fait lobjet dautres tudes (Stephens, 2010). 140 Page daccueil du Conseil canadien de protection des animaux : http://www.ccac.ca.

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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adopt. Par consquent, si des changements de lvaluation rglementaire des produits chimiques permettaient de diminuer la dpendance envers des tests de toxicit in vivo, ils auraient sans doute des effets positifs sur lattitude du public envers le systme de rglementation, et donc sur lacceptabilit des risques lis aux produits homologus au Canada. Comme on la mentionn plus haut, le comit prvoit quil faudra de nombreuses annes pour adopter des approches de remplacement dans le cas des produits chimiques pour lesquels il existe beaucoup de donnes. Il est donc peu probable quune stratgie dIATA entrane court terme une rduction significative des tests sur des animaux. Une communication exacte sera donc essentielle afin dviter des attentes irralistes. La clart et la cohrence du message dcrivant les bnfices prvus des nouveaux outils rglementaires constitueront des facteurs cruciaux de succs dans lacceptation des IATA.
Limportance cruciale des seuils de rfrence dans lapproche actuelle

Au Canada comme ailleurs, les seuils de rfrence actuels des risques associs aux pesticides chimiques correspondent aux niveaux perus des risques jugs acceptables dans le systme de test actuel. Comme on la mentionn au chapitre 2, en dpit des limites de lapproche actuelle des tests rglementaires des produits chimiques en gnral, les opinions propos du systme actuel ne sont pas unanimes, tant chez les experts des risques que dans le grand public. Mme sil y a des inquitudes propos de la capacit du systme actuel de protger adquatement la sant humaine et lenvironnement, il y a aussi des opinions contraires selon lesquelles le systme pourrait tre trop conservateur (FDA, 2004). Quoi quil en soit, du point de vue de lacceptabilit des risques, le systme actuel constitue la rfrence au regard de laquelle tout nouveau rgime de gestion des risques sera jug. Tout changement peru comme augmentant lincertitude ou diminuant le niveau de protection de la sant ou de lenvironnement soulvera probablement des proccupations palpables au sein du public. Par contre, tout changement rduisant de manire convaincante lincertitude et augmentant la dtection de risques significatifs pourrait accrotre (ou du moins ne pas diminuer) la confiance envers la gestion des risques chimiques.

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Les seuils de rfrence et le besoin dun profil de perception

Si nous connaissions la perception des seuils de rfrence des risques lis aux pesticides, nous aurions des outils prcieux pour prdire les rpercussions possibles des IATA sur la confiance du public envers le systme de rglementation. La dfinition de ce profil de perception dans le cas des pesticides est une tche difficile parce que ceux-ci sont utiliss dans beaucoup de contextes diffrents, dont certains peuvent tre plus visibles que dautres (p. ex. utilisation agricole, contrle de parasites, contexte rsidentiel). Les parties prenantes auront des points de vue diffrents sur lacceptabilit, la scurit et les risques lis lutilisation de pesticides dans ces divers contextes. Les tudes qui valuent les perceptions de diverses parties prenantes sont essentielles pour connatre les lments de proccupation et laborer des stratgies pour y rpondre. Le Canada est un grand pays, la population gographiquement disperse, ce qui rend difficile la collecte de donnes fiables et reprsentatives sur les seuils de rfrence. Mme si aucune tude approfondie la grandeur du Canada sur la perception par le public de la rglementation des risques lis aux pesticides nest disponible, Sant Canada a effectu certains travaux prliminaires dans ce domaine (voir lencadr 5.2). Cet exemple met en vidence lune des principales difficults de lvaluation des risques, savoir le besoin de fournir une valuation transparente de lincertitude inhrente, tout en reconnaissant le dsir du public dobtenir des noncs clairs de la part des autorits rglementaires. On peut toutefois exposer de faon claire la nature et les degrs dincertitude, ce qui est gnralement une approche digne de confiance car elle communique plus de certitude que ce que permet ltat de la science. Encadr 5.2 TUDE DE CAS : tablissement de seuils de rfrence pour la perception par le public des risques lis aux pesticides
En mars 2007, lUnit de la recherche sur lopinion publique et de lvaluation de Sant Canada a publi les conclusions de 12 sances de groupes tmoins qui avaient t menes pour le compte de lARLA (Strategic Counsel, 2007). Cette tude avait pour objectifs : de mesurer lefficacit et lexhaustivit de messages communment transmis dans les communications publiques propos des pesticides; de mesurer la lisibilit et lefficacit dtiquettes amliores pour des pesticides usage domestique et de catgorie commerciale.
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Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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Encadr 5.2 (suite)


Des groupes tmoins ont t runis dans toutes les rgions du Canada. Ils comprenaient des reprsentants de la population en gnral (quatre groupes), des guides dopinion (quatre groupes) et des agriculteurs (quatre groupes). Certaines conclusions et constatations cls de cette tude sont prsentes ci-dessous. Perception de la rglementation des pesticides (population en gnral et guides dopinion) En gnral, les participants ignoraient qui ou quel organisme exactement est responsable de la rglementation des pesticides (quelques-uns ont nomm lARLA, mais ils sattendaient ce quil y ait une entit qui se consacre aux pesticides). Sant Canada tait gnralement considre comme trs crdible, ses scientifiques tant jugs la fois experts dans leur domaine et impartiaux dans leurs valuations. Cependant, dans chaque groupe, certains ont remis en question lintgrit du gouvernement dans la rglementation des entreprises. Ils taient galement sur leurs gardes propos des assurances du gouvernement en matire de scurit (une valuation tait considre comme vraie si elle disait quun produit ntait pas sr, mais comme partiellement vraie seulement si elle disait quun produit tait sr, cause des normes gouvernementales sur lacceptabilit des risques). Mme si la plupart des participants disaient avoir confiance envers les intentions et lintgrit de Sant Canada, ils avaient limpression quun accs plus facile linformation les rassurerait davantage. Communications dans les mdias (population en gnral et guides dopinion) Lexpertise de Sant Canada vient de ses scientifiques, qui sont considrs comme impartiaux, neutres et crdibles. Les rfrences la science , la recherche ou une valuation des risques fonde sur la science sont rassurantes. Une rfrence lagence charge spcifiquement de la rglementation des pesticides (c.--d. lARLA) met en vidence lexistence dun groupe de personnes qualifies qui se consacrent lvaluation des risques et la dtermination de linnocuit des pesticides destins une utilisation gnrale dans le public. Le fait de souligner la nature continuelle de la surveillance et des tudes sur lesquelles se fondent les valuations des pesticides raviverait la confiance. Il est prfrable demployer des mots actifs et forts (p. ex. dterminer, strict, complet, sant et scurit) ainsi que des phrases qui font autorit. Des termes qui donnent une orientation (p. ex. utilisation acceptable) peuvent tre matire interprtation, ce qui dplace la responsabilit de Sant Canada vers lutilisateur et donne limpression que Sant Canada ne veut pas prendre position.
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Encadr 5.2 (suite)


Lemploi de lexpression tudes disponibles a parfois t interprt comme le fait que Sant Canada choisissait les donnes probantes qui lui convenaient. Les annonces de rvaluation de pesticides ont provoqu une certaine surprise. Plusieurs tenaient pour acquis que des normes modernes taient appliques de manire continuelle, cest--dire que tous les produits disponibles sur le march faisaient lobjet dune vrification continue de conformit en fonction de linformation nouvelle et de lvolution des normes. Le terme rvaluation nest pas toujours peru positivement parce quil donne penser que la sant et la scurit du public pourraient avoir t mis en danger. Ce point est important, tant donn laccent qui est mis sur la rvaluation comme fonction cl lintrieur du mandat de rglementation. Par contre, le terme surveillance continuelle semble laisser une impression davantage positive, donnant penser que les organismes de rglementation sont proactifs plutt que ractifs. Mme si la taille modeste de lchantillon de population et la nature qualitative des donnes obtenues excluent une extrapolation directe la population canadienne dans son ensemble, cet exercice illustre la valeur dun engagement des parties prenantes comme moyen de comprendre les questions qui intressent les diverses collectivits.

Quel serait leffet de nouveaux outils dIATA sur ces seuils de rfrence? Les connaissances scientifiques, mthodes et outils nouveaux (dcrits au chapitre 3) et les rpercussions de leur mise en uvre dans la rglementation (dcrites au chapitre 4) montrent un mouvement vers une meilleure fiabilit de la science qui soutient lvaluation des risques et la prise de dcisions en matire de rglementation. Selon des recherches, le seuil actuel de rfrence des risques acceptables fait lobjet dun degr de confiance assez lev de la part des Canadiens envers le systme actuel de rglementation et envers la science sur laquelle ce systme est fond (Krewski et al., 2008; Slovic et al., 1995). Le remplacement des tests actuels par dautres incapables de fournir des donnes adquates pour assurer la scurit et la protection de la sant humaine et de lenvironnement affaiblirait les seuils de rfrences actuels. Cela amoindrirait considrablement la confiance du public envers la rglementation des risques chimiques. loppos, lutilisation de nouveaux outils pour diminuer les incertitudes, et donc augmenter le degr de protection au-del des seuils actuels, pourrait mme accrotre la confiance du public envers les mcanismes de rglementation. Il faudrait toutefois que ces effets positifs soient effectivement communiqus aux parties prenantes et au public.

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Confiance du public envers les gestionnaires des risques

Selon des donnes probantes, un systme de rglementation auquel on a confiance peut augmenter lacceptabilit de risques plus levs et dincertitudes plus grandes. Comme le font remarquer Bronfman et al. (2009), la relation linaire entre le risque peru et lacceptabilit est module par le degr de confiance sociale et les avantages perus . Pour les organismes de rglementation, cela signifie quil est important non seulement de grer efficacement les risques qui proccupent le public, mais aussi dtre perus comme les grant efficacement et dans lintrt du public. Cependant, lquilibre entre les intrts du grand public et ceux de parties prenantes donnes soulve souvent des controverses. Ltablissement de la confiance est un long processus qui peut tre facilement min. Il vaut galement la peine de noter quune rosion de la confiance du public peut avoir plusieurs causes, les plus manifestes tant lintervention dintrts commerciaux et le dfaut de combler un vide dinformation. tant donn la nature sensible de la question des pesticides (Coppin et al., 2002), la confiance envers les experts semble elle aussi relativement fragile tout comme dans le cas des biotechnologies en gnral (Krewski, 2005). Un facteur particulirement crucial de ltablissement et du maintien de la confiance du public envers le systme de rglementation est la transparence du processus et des motifs des dcisions prises. Par consquent, les nouveaux outils de tests intgrs prsents dans ce rapport doivent tre mis en uvre dune manire ouverte et transparente. Dans ce contexte-ci, cela signifie : communiquer dune faon claire, aux parties prenantes et au public, les tapes franchir pour intgrer les nouveaux outils dans le processus rglementaire dvaluation des risques, ainsi que les motifs de ces tapes; inviter les parties prenantes et le public une discussion ouverte de ces propositions, aborder leurs proccupations, et intgrer leurs suggestions dans la structure et le fonctionnement du systme. Dans ces forums de discussion, il est crucial dtre ouvert et honnte propos des incertitudes inhrentes aux outils scientifiques actuels et proposs, et dexpliquer clairement comment ces problmes seront traits dans lintrt du public et des parties prenantes. La communication avec les parties prenantes est dune importance capitale pour viter les manques dinformation. En dcembre 2010, dans le cadre du Programme des pesticides il y a eu un atelier sur lutilisation de la science du XXIe sicle et des stratgies de tests intgrs et dvaluation. Cet atelier visait largir et renforcer le dialogue entre les parties prenantes et amliorer la comprhension commune

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de ces nouveaux outils scientifiques et de la meilleure manire de les appliquer141. Parmi les divers points de vue exprims lors de cet atelier, on a insist sur le fait que les autorits rglementaires doivent laborer un processus dcisionnel fond sur les nouveaux outils de la science et quil faut mettre en place un systme afin dvaluer la justesse et lefficacit des dcisions (Dellarco, communication personnelle).
5.3 c o m m uN i c at i oNs daNs l e c oNt ex te de la g e s ti o N d e s r i s qu e s c h i m i qu e s

Les communications publiques constituent une composante centrale de la gestion des risques et joueront un rle majeur dans la russite dune nouvelle rglementation. Ce thme est rcurrent dans un grand nombre des aspects de la gestion et de la perception des risques. Il est donc essentiel daborder certains des problmes les plus manifestes de la communication scientifique. On croit gnralement que lon peut corriger les fausses perceptions ou les inquitudes propos des risques ou dune rglementation fonde sur la science en fournissant au public les connaissances scientifiques pertinentes. Cette ide repose sur la croyance quun public mieux inform et plus instruit sur le plan scientifique acceptera davantage les nouvelles technologies et sera moins proccup par les risques qui les accompagnent. Cette approche, appele modle du dficit, pose un certain nombre de problmes. Le savoir peut sans doute jouer un rle important dans les attitudes propos de la science. Des tudes ont montr lexistence dune corrlation entre une perception positive de la science et les connaissances propos des faits scientifiques, et cette corrlation est stable peu importe les cultures et les domaines scientifiques (Allum et al., 2008). Cependant, la relation entre la disponibilit de linformation et lacceptation est loin dtre simple. Le seul fait dexpliquer les connaissances scientifiques pertinentes ne suffit pas ncessairement augmenter le degr dacceptation (Simon, 2010; Sjoberg, 2008; Sturgis et Allum, 2004). Par exemple, si des personnes perdent confiance ou ont des rserves propos dune technologie ou dune approche de rglementation, elles rechercheront de linformation confirmant leur opinion ou seront tout le moins plus ouvertes

141 Pour plus de dtails sur cet atelier, voir la page http://www.epa.gov/pesticides/ppdc/testing/ index.html.

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une telle information (Bubela et al., 2009). Les gens qui sont inquiets propos des pesticides peuvent tre attirs par les reportages qui confirment leur opinion prtablie. Le simple fait de diffuser de linformation sur les connaissances scientifiques pertinentes et les motifs dune rforme de la rglementation, peu importe la solidit de cette information sur le plan scientifique, nentrane pas ncessairement une plus grande acceptation par le public. Le dfaut de reconnatre cela et den mesurer limportance peut se traduire par un vide dinformation entre les parties prenantes (Leiss et Powell, 2004). Lexistence dun vide dinformation peut avoir des effets ngatifs importants sur la confiance du public envers le processus de rglementation, parce que ce vide sera rapidement combl par une information provenant dautres sources. Ces sources risquent de ne pas tre crdibles et peuvent reposer sur des donnes qui sont tries de manire slective et faibles sur le plan scientifique. Nanmoins, en labsence darguments scientifiques convaincants et crdibles, une telle information rpond un besoin. Certains groupes de pression (et les mdias) peuvent formuler leurs arguments dune manire convenant aux collectivits quils reprsentent. Ils choisissent les donnes qui correspondent prcisment leur cause. Lomission de rpondre aux affirmations scientifiquement discutables des mdias et dautres sources peut miner la crdibilit des organismes de rglementation, et donc diminuer de manire significative la confiance du public en leur capacit protger la sant humaine et lenvironnement. Le meilleur exemple de cela vient probablement des interdictions rcentes des pesticides usage cosmtique partout au Canada (voir le chapitre 2). Le mouvement dinterdiction de la vente et de lutilisation de pesticides cosmtiques dans de nombreuses collectivits canadiennes a t attribu en grande partie au travail de groupes de pression, dont les campagnes de communication efficaces ont contrast avec le silence des organismes fdraux de rglementation. Ce mouvement a t soutenu par les tmoignages de mdecins dont la majorit nont pas de formation linterprtation de donnes toxicologiques ou pidmiologiques , dont lopinion tait considre par bien des gens comme la plus digne de confiance, plus crdible que celle des scientifiques (voir lencadr 5.3) (Krewski et al., 2006). Cela montre bien comment la source de linformation peut tre aussi importante que linformation elle-mme.

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Encadr 5.3 TUDE DE CAS : Le rle des mdecins conseils en sant publique dans linterdiction des pesticides cosmtiques
Les mdecins conseils en sant publique (aussi appels mdecins hyginistes, notamment en Ontario) ont sans doute jou un rle important dans lintroduction dune lgislation interdisant lutilisation non essentielle de pesticides des fins cosmtiques en milieu urbain au Canada. Un excellent exemple est celui de la Dre Sheela Basrur, qui a t mdecin hyginiste Toronto. Elle a notamment inform le Conseil de la sant de Toronto (TBH pour Toronto Board of Health) de la capacit des municipalits de rglementer lusage extrieur non essentiel de pesticides, suite lexprience de la municipalit dHudson, au Qubec (Basrur, 2002b). Par suite de cet avis, le TBH a demand en 2001 la Dre Basrur de rdiger un document de consultation publique et dobtenir de nombreuses opinions sur la nature et la porte dun ventuel rglement. Son rapport, intitul Playing it Safe: Healthy Choices about Lawn Care Pesticides (Basrur, 2002a), a t prpar par des membres du Bureau de la promotion de la sant et de la protection de lenvironnement, au Service de sant publique de Toronto, et publi par la Dre Basrur en avril 2002 aprs une premire consultation publique mene Toronto. Ce document visait entre autres faciliter dautres consultations publiques. Les auteurs affirmaient quil y avait dans la littrature scientifique suffisamment de rapports sur les effets nocifs potentiels de lexposition des pesticides pour justifier une diminution de lexposition des enfants et dautres personnes vulnrables aux pesticides chimiques. La publication de cette opinion par des professionnels municipaux de la sant a probablement eu une influence sur le rsultat des consultations, dont plus des deux-tiers des participants taient en faveur de restrictions dutilisation des pesticides non essentiels. Le rglement de Toronto sur les pesticides (Code municipal 612) est entr en vigueur le 1er avril 2004 et est demeur en vigueur jusqu ce que la Province de lOntario lgifre sur linterdiction de lutilisation de pesticides des fins esthtiques. Le rglement 63/09 de lOntario est entr en vigueur le 22 avril 2009 (Gouvernement de lOntario, 2009). Autre cas semblable, le Conseil de sant et le conseil municipal dOttawa ont demand au mdecin chef en sant publique de lpoque, le Dr Robert Cushman, une mise jour propos des effets des pesticides sur la sant. Dans cette mise jour, termine en aot 2005 (Cushman, 2005), le Dr Cushman relevait ce qui tait arriv Toronto et faisait une revue de la littrature scientifique sur les effets nocifs des pesticides, en soulignant les rapports faisant tat de la sensibilit accrue des personnes ayant
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Encadr 5.3 (suite)


certains polymorphismes gntiques aux pesticides (Elbaz et al., 2004; Infante-Rivard et al., 1999). Il concluait dans son rapport que le principe de prcaution et les donnes scientifiques probantes disponibles sur les effets nocifs de lexposition aux pesticides justifiaient ladoption dun rglement interdisant lutilisation de pesticides des fins esthtiques Ottawa (Cushman, 2005). Ce rapport a t prsent en octobre 2005 au Conseil municipal dOttawa par le Dr David Salisbury, nouveau mdecin chef en sant publique, mais sans donner lieu ladoption immdiate dun rglement. En juin 2007, lun des conseillers de la ville dOttawa a demand une mise jour propos de la littrature mdicale sur les effets des pesticides. Le Dr Salisbury a remis au conseil municipal le 6 septembre 2007 son rapport, qui analysait les documents publis entre 2005 et 2007 (Salisbury, 2007). Ses conclusions rejoignaient celles des Drs Basrur et Cushman. Dans ses remarques finales, le Dr Salisbury a aussi mentionn la recommandation faite en 2007 par le juge Archie Campbell dans le rapport final de la Commission denqute sur lpidmie de syndrome respiratoire aigu svre (SRAS), qui a entran la mort de 44 personnes en Ontario, dont 3 travailleurs de la sant. Le juge Campbell a fait remarquer que le principe de prcaution navait pas t adquatement appliqu lors de cette pidmie et a recommand que ce principe soit appliqu dans lensemble du systme de sant en Ontario. Mme si la ville dOttawa na jamais adopt son propre rglement interdisant lutilisation de pesticides des fins esthtiques, elle a approuv linitiative du Gouvernement de lOntario qui a interdit en mai 2008 la vente et lutilisation de pesticides non essentiels. En rsum, on peut raisonnablement penser que les actions des Drs Cushman et Salisbury, mdecins chefs en sant publique dOttawa, ont eu une influence sur ce rsultat.

Une information exacte et quilibre a donc une importance cruciale (Tyshenko et al., 2008). Si le public estime que linformation est exacte et provient dune source indpendante (et en particulier libre de toute influence commerciale), cela peut aider btir la confiance, satisfaire aux normes thiques de transparence et, avec le temps, aider mieux accepter lapproche rglementaire (Krewski, 2005; Krewski et al., 2008). Il faut noter que la presse populaire joue un rle important cet gard. Le public obtient en grande partie son information sur les questions de science et de sant par les mdias dinformation, Internet et les mdecins (Krewski et al., 2006). Mme sil ne faut pas simplifier outrance la relation entre les reprsentations des mdias et la perception du public (la culture populaire reflte

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

et en mme temps construit les perceptions du public), le rle des mdias dans la formation de lopinion publique fait peu de doute (Bubela et al., 2009; Clarke et Everest, 2006; Nisbet et Mooney, 2007). En effet, ils fournissent au public linformation pertinente et structurent le dialogue public (p. ex. en prsentant un reportage comme un exemple de dveloppement technologique positif ou ngatif) (Marks et al., 2007). Quelle que soit lexactitude scientifique de ces reprsentations, labsence de rponse de la part des organismes de rglementation peut avoir des rpercussions profondes sur le dbat public et sur la mise en uvre subsquente dune politique de rglementation. La disponibilit dune information exacte et quilibre demeure donc dune importance vitale. La transparence est cruciale pour btir la confiance du public envers le systme de rglementation. Le recours tout nouvel outil doit faire lobjet dexplications aussi claires et prcises que possible, et les mthodes employes pour traiter les changements en ce qui concerne la certitude et lincertitude scientifiques doivent tre bien comprises. De fait, au Canada et dans dautres pays, les agences gouvernementales font face des pressions croissantes en faveur dun fonctionnement ouvert et transparent (voir lencadr 5.4). Pour que les dcisions de rglementation soient prises dune manire ouverte et transparente (tout en respectant les renseignements commerciaux confidentiels contenus dans les demandes soumises lARLA par lindustrie des pesticides), il est important que les donnes exiges pour lhomologation dun nouveau produit soient clairement spcifies, que les critres dvaluation des risques employs pour ltude de ces donnes soient explicites, et que les principes de gestion des risques qui guident les dcisions quant la rglementation des pesticides soient clairement formuls. Dans la mesure du possible, les donnes sur lesquelles sappuie la rglementation des pesticides devraient tre accessibles pour une rvaluation par les parties concernes142.

142 Sous rserve des restrictions juridiques relatives aux renseignements commerciaux confidentiels.

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

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Encadr 5.4 Lavenir de louverture et de la transparence dans la rglementation canadienne : une directive du Conseil du Trsor
Le Secrtariat du Conseil du Trsor du Canada a rdig un document intitul Guidance on Risk Assessment for Public and Environmental Protection in Federal Departments and Agencies: Regulatory Proposals, dans lequel louverture et la transparence constituent un principe cl. Voici les lignes directrices du Conseil du Trsor aux ministres du gouvernement fdral : Linformation sur les objectifs, les donnes probantes, le processus ainsi que sur les conclusions dune valuation des risques doit tre mise la disposition des partenaires gouvernementaux, des parties prenantes et du public concern, sous rserve de contraintes valables lies la confidentialit, la proprit et la scurit de linformation. Les processus dvaluation des risques qui viennent lappui dimportantes dcisions publiques doivent inclure la consultation des parties prenantes et du public, en fonction de la nature des enjeux ainsi que du degr et de la porte de lintrt des parties prenantes. Idalement, la communication des risques se poursuit pendant tout le processus. Pour assurer la transparence, il faut dcrire le processus et les critres adopts pour prendre en considration les intrants de la consultation. Le processus dvaluation des risques doit favoriser louverture et la transparence, mais un degr gnralement dtermin dans un cadre de gestion des risques. Dans les politiques actuelles du gouvernement sur laccs du public linformation, on prsume que toute linformation utilise ou produite par le gouvernement dans ses dcisions prises au nom du public doit tre rendue publique, moins quil y ait des motifs lgitimes de la protger. Par exemple, la protection de renseignements commerciaux confidentiels dans des marchs concurrentiels est juge ncessaire pour le bon fonctionnement de lconomie et linnovation. Dans le mme ordre dides, les impratifs de la scurit et de la dfense nationales peuvent justifier un degr de confidentialit restreignant la transparence. Les ministres doivent mettre en place des procdures qui assurent louverture et la transparence tout en respectant le degr voulu de confidentialit. La transparence des donnes probantes et du processus aide les parties
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230

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Encadr 5.4 (suite)


prenantes, et les Canadiens en gnral, comprendre les motifs des dcisions du gouvernement. Dans certains cas, lapplication approprie de rgles de confidentialit est ncessaire afin de protger linformation confidentielle ou lie la scurit du Canada et de ses citoyens. Dans un contexte dvaluation des risques, les critres de mesure de la transparence reposent sur les questions suivantes : Linformation sur les objectifs, les donnes probantes, le processus et les conclusions de lvaluation des risques a-t-elle t mise la disposition des partenaires gouvernementaux, des parties prenantes et du public concern? Les principales parties prenantes ont-elles t consultes sur lvaluation des risques? Leurs points de vue et opinions ont-ils t rendus publics? Un groupe dexperts a-t-il t form, ou des experts ont-ils t consults pour lvaluation des risques? Le processus et les critres adopts pour prendre en considration les intrants de la consultation ont-ils t dcrits?

5.4

r s um d u c h aP i t r e

Si des stratgies de tests intgrs taient mises en uvre, quelles consquences cela pourrait-il avoir sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire et les dcisions de gestion des risques lis aux pesticides? De telles consquences ne font aucun doute. Une question majeure qui sera souleve par la mise en uvre des nouveaux outils dapproches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA) dans le systme de rglementation sera de savoir si ces modifications amlioreront la capacit de dterminer les risques les plus importants pour la sant humaine et pour lenvironnement ou si elles compromettront cette capacit au profit dautres valeurs sociales et conomiques. Le public exigera probablement lassurance que les nouvelles mthodes diminuent de manire gnrale les incertitudes dans lvaluation des risques chimiques et que, lorsque de nouvelles incertitudes sont introduites, elles sont traites avec au moins autant de prcautions que dans le systme actuel.
suite la page suivante

Chapitre 5 Rpercussions possibles sur la perception et la confiance du public envers lvaluation rglementaire des risques

231

r s um du ch aP i t re

(suite)

Mme si le public ne comprend pas en profondeur les forces et les faiblesses du systme actuel de gestion des risques chimiques au Canada, ce systme constitue un point de rfrence par rapport auquel les modifications seront probablement values par les parties prenantes concernes. Les organismes de rglementation devront probablement aborder les questions suivantes : Les nouveaux outils dIATA vont-ils complter (et donc renforcer) le systme actuel ou vont-ils le remplacer? Quelles incertitudes scientifiques du systme actuel de gestion des produits chimiques seront diminues par la mise en uvre de nouveaux outils dIATA? Quelles incertitudes nouvelles seront introduites par le recours ces outils? Comment les modifications des incertitudes scientifiques seront-elles traites dans le processus de rglementation? Les marges de scurit actuellement utilises dans le systme de tests de toxicit in vivo seront-elles rduites? Cela entranera-t-il un abaissement des normes de scurit relatives certains types de produits chimiques? Le comit est davis que les nouveaux outils dIATA doivent tre introduits dans le systme de rglementation uniquement titre de moyens supplmentaires. Il est aussi davis que cela peut se faire dune manire qui augmente la capacit du systme de dterminer de faon plus fiable les risques les plus importants, notamment dans le cas des produits chimiques pour lesquels on dispose de peu de donnes. Cette faon de faire permettra de rpondre aux proccupations du public rsumes ci-dessus, dune manire qui maintiendra, et mme renforcera, la confiance du public envers la rglementation des pesticides chimiques. Si les organismes canadiens de rglementation dcident de mettre en uvre des outils dIATA, ils devront aussi adopter des stratgies de discussion efficaces permettant de prendre en considration les intrts et les proccupations des parties prenantes et du public. Plus les changements seront mis en uvre de manire transparente, leurs motifs bien communiqus, et le public inclus dans leur mise en place, plus la confiance du public envers ces changements sera grande. Pour cela, toute modification du systme de rglementation devra saccompagner dun dialogue constant, sincre et transparent avec les parties prenantes, y compris le grand public.

232

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

6
intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique
L avenir : volution des IATA, du concept scientifique lapplication dans un contexte de rglementation volution des IATA : Intgration de la scienc e et de la rglementation

Chapitre 6 Intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique

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intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique

Les ingrdients actifs des pesticides font partie des composs les plus svrement rglements disponibles dans le commerce. Lvaluation toxicologique dun ingrdient actif suit un protocole semblable celui de lvaluation prclinique de linnocuit dun mdicament. Avant quun pesticide puisse tre homologu pour tre vendu ou utilis au Canada, les donnes de ces tests servent valuer les risques potentiels pour la sant humaine et pour lenvironnement. Par contre, cette valuation approfondie des ingrdients actifs contraste avec les donnes exiges propos des autres composantes des pesticides. Ces produits de formulation, ajouts dans les pesticides pour en amliorer les proprits physico-chimiques, en faciliter lutilisation ou en accrotre la stabilit, ne sont gnralement pas soumis une batterie exigeante de tests de toxicit, et lon dispose souvent de donnes limites leur sujet. Par consquent, un pesticide commercialis contient souvent une combinaison de composs bien documents et dautres sur lesquels peu de donnes sont disponibles. Selon le comit, le degr variable de documentation des composantes dun pesticide reflte la situation de la plupart des produits chimiques industriels. Alors que dnormes quantits de donnes sont disponibles pour certaines substances (p. ex. les ingrdients actifs de pesticides et les mdicaments), on possde trs peu de donnes sur la grande majorit des produits chimiques industriels. Lapproche actuelle de dtermination des dangers dans le cas des produits chimiques pour lesquels on dispose de beaucoup de donnes repose en grande partie sur des donnes tires de lobservation de points limites apicaux au cours de tests effectus sur des animaux selon des protocoles normaliss. Ces tests ont t conus pour minimiser les variations et fournir un jeu de donnes solide et complet sur lequel les dcisions en matire de rglementation peuvent tre fondes. Mme si cette approche a rpondu pendant plusieurs dcennies aux besoins en matire dvaluation des risques et quelle a permis, estime-t-on gnralement, de protger la sant, un grand nombre de ces tests nont pas sensiblement chang depuis leur introduction il y a plus de 30 ans. Cette manire de procder est coteuse en argent et en temps, et ne permet pas dvaluer adquatement les dangers potentiels du grand nombre de produits chimiques non caractriss pour lesquels les donnes sont limites ou inexistantes. Les problmes inhrents aux mthodes actuelles sont donc de deux ordres : combler le manque de donnes de toxicit concernant la grande majorit des produits chimiques industriels; reconnatre que les dcisions de rglementation

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

doivent tre fondes sur les meilleures connaissances scientifiques disponibles. Par consquent, afin de mieux valuer les risques pour la sant humaine, il faut de nouvelles mthodes qui soient davantage prdictives, plus fiables, plus rapides, moins coteuses, et qui donnent des renseignements fonds sur les mcanismes de toxicit de chaque substance. De nouvelles mthodes sont en cours de mise au point. Elles peuvent sappliquer un plus grand nombre de produits chimiques et donner de linformation sur les voies par lesquelles des effets nocifs peuvent survenir. La mise en uvre de ces mthodes pourra aider dterminer et comprendre les mcanismes par lesquels des substances perturbent des processus biologiques cls et causent ainsi des maladies humaines. Elle pourra aussi fournir une approche efficace et efficiente dvaluation du grand nombre de produits chimiques pour lesquels on possde peu de donnes. De plus, ces nouvelles mthodes pourront liminer un certain nombre de limites de lapproche actuelle de tests rglementaires des pesticides, en particulier en ce qui concerne les produits de formulation pour lesquels peu de donnes sont disponibles, de mme que le manque de surveillance post-commercialisation.
6.1 l ave N i r : v ol u t i oN de s i ata, du c oNc ePt s c i e N ti fi qu e laP P l i c at i oN daNs u N c oNtex te d e r g le m e Ntat i oN

Ce rapport dcrit une approche pratique qui pourrait faciliter linclusion de nouvelles connaissances scientifiques dans le systme de tests rglementaires de toxicit dune manire susceptible de grandement amliorer la protection de la sant humaine et de lenvironnement. Il propose une perspective court terme, en mettant laccent sur des stratgies qui pourraient de manire raliste tre adoptes au cours de la dcennie qui vient. Une mise en uvre progressive faciliterait la transition de mthodes centres sur des points limites vers une approche fonde sur la connaissance de mcanismes physiologiques. Dans ce contexte, les approches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA) constituent une passerelle intgrant les nouvelles connaissances scientifiques dans le cadre rglementaire actuel, afin damliorer la fiabilit des mthodes actuelles tout en permettant dvaluer linnocuit des produits chimiques mal documents qui nont pas encore fait lobjet danalyses pousses. La vision du comit dexperts en ce qui concerne lvolution des IATA dans un contexte de rglementation est illustre la figure 6.1 et rsume dans les paragraphes qui suivent.

Science

Dtermination des VEN et des modes daction

Dtermination des points limites de toxicit Poursuite de la caractrisation des VEN et des modes daction Dtermination des biomarqueurs deffets et dexposition

Analyses continuelles des donnes dHTS tudes de validation de principe Autres tests pour les points limites chroniques et complexes Tests de toxicit in vitro pour les VEN

Utilisation dHTS dans le cas des substances pour lesquelles on dispose de peu de donnes tudes de validation de principe partir de tests dHTS existants Autres tests pour les effets locaux critiques

Suites de tests dHTS perfectionns

Outils et sources de donnes

Suites de tests dHTS perfectionns en fonction des VEN laboration de bases de connaissances et de donnes Migration de donnes dans le domaine public Modles de devenir et de transport dans lenvironnement Outils prdictifs in silicio pour les valuations prliminaires Optimisation de modles PCFP volution de modles PCFP fiables volution de modles de devenir et de transport dans lenvironnement Rvision des protocoles existants afin de prendre les VEN en considration

Modles phases multiples Modles PCFP fiables Prdiction quantitative dose-effet

tudes pilotes lchelle des populations, fondes sur des biomarqueurs Inclusion de lexposition aux pesticides dans des tudes existantes

Utilisation de biomarqueurs deffets et dexposition dans des tudes de surveillance grande chelle sur des populations Donnes de surveillance postrieure la commercialisation pour des valuations pralables la mise en march de nouveaux produits et de nouvelles valuations

Dtermination des signatures gnomiques annonciatrices deffets toxiques Exigences de test des bases de connaissances

Vocabulaire commun Coordination internationale Normes et formats communs de donnes Communication entre les Numrisation des donnes patrimoniales parties prenantes Collaboration fonctionnelle

Rglementation Sant publique

Utilisation dHTS dans le cas des substances Donnes tires dHTS dans le cas des substances pour lesquelles on dispose de peu de donnes pour lesquelles on dispose de peu de donnes Prise en considration de donnes Normes fondes sur le rendement pour la validation pidmiologiques existantes Programmes de formation et de renforcement des capacits

Fondements ncessaires

1 an Temps

Chapitre 6 Intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique

10 ans

(Conseil des acadmies canadiennes)

Figure 6.1 Vision du comit dexperts en ce qui concerne lvolution des IATA dans un contexte de rglementation

235

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

6.1.1

tablissement des fondements ncessaires

Mme sil nexiste pas de jeu complet de mthodes qui pourrait aujourdhui remplacer lensemble des tests traditionnels dans le cas des substances pour lesquelles on dispose de beaucoup de donnes, la science volue rapidement. Les IATA proposent un cadre permettant dintgrer ces progrs dans le milieu de la rglementation, afin denrichir les mthodes de test actuelles dune manire transparente et scientifiquement solide. Ladoption des IATA est bnfique pour toutes les parties prenantes y compris celles qui sont rglementes, les organismes de rglementation et le public. Le comit est donc davis quun engagement concret de la part de ces collectivits fera en sorte que ces nouveaux outils deviendront plus acceptables et applicables. Cette collaboration fonctionnelle exigera la participation active de toutes les parties prenantes, ainsi que ltablissement de fondements dont la nature interdisciplinaire reflte le caractre diversifi de la toxicologie en gnral. Ladoption dun vocabulaire commun sera cruciale pour assurer une communication efficace entre toutes les parties. Ce vocabulaire doit pouvoir intgrer la terminologie de diverses disciplines. Il doit aussi pouvoir tre adapt en fonction des questions souleves par les efforts constants de recherche partout dans le monde. Bien quil y ait des prcdents dans dautres disciplines (connexes), il ny a actuellement aucune initiative internationale visant la dfinition dun vocabulaire standard de la toxicologie capable de rpondre aux besoins de toutes les parties prenantes. Comme on la mentionn au chapitre 3, la numrisation de donnes de toxicit patrimoniales est extrmement importante pour la mise sur pied de bases de donnes solides qui pourraient amliorer la priorisation et lvaluation pralable dans le cadre dun processus dIATA. Ces bases de donnes devraient faire appel des normes, ontologies et environnements logiciels convenus lchelle internationale, et fonctionner dans des environnements logiciels permettant une exploration de donnes relationnelle de tous les types dinformation sur la toxicit (p. ex. donnes patrimoniales, nouvelles donnes, donnes de bio-informatique, de chimio-informatique, etc.). tant donn lharmonisation lchelle internationale des rglements sur les pesticides, des modifications au systme de tests de toxicit exigeraient des efforts coordonns mondialement et leur acceptation par plusieurs autorits nationales de rglementation. Comme on la expos au chapitre 2, plusieurs organismes interviennent dans lharmonisation internationale des exigences de la rglementation. Certains sont chargs dlaborer des politiques de rglementation, alors que dautres ont pour mission dclairer llaboration de politiques sans tre

Chapitre 6 Intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique

237

eux-mmes des organismes de rglementation (voir le tableau 2.3). On sattend ce que les travaux de ces organismes contribuent lvolution de toute rforme de la rglementation. La communication des risques est par dfinition un change dynamique dinformation entre toutes les parties prenantes. Un engagement honnte de toutes les parties prenantes, survenant tt dans un processus transparent de rglementation, jouera donc un rle important dans la confiance du public. Comme on la mentionn au chapitre 5, lacceptation par le public de toute modification de lapproche rglementaire des tests et de lvaluation dpendra de la manire dont le changement est mis en uvre et dont linformation est communique toutes les parties prenantes. La plupart se proccuperont probablement de la capacit des IATA de renforcer le systme de rglementation au lieu de laffaiblir au nom de lefficacit administrative ou conomique. Lexamen des donnes probantes effectu par le comit donne penser que la transition vers une approche intgre alourdira de manire significative le cadre rglementaire actuel. Cette transition devra donc prendre clairement en considration les besoins et les proccupations de toutes les parties prenantes. On croit gnralement que, pour corriger les fausses perceptions propos des risques, il suffit de fournir au public les connaissances scientifiques pertinentes. Mme si le besoin douverture et de transparence propos des fondements scientifiques de toute dcision relative des risques ne fait aucun doute, la relation entre la disponibilit de linformation et son acceptation est loin dtre simple. Le seul fait dexpliquer les connaissances scientifiques pertinentes ne suffira donc pas ncessairement augmenter le degr de confort et dacceptation. Les diverses parties prenantes ont des proccupations diffrentes, et donc diffrents besoins en matire de communication des risques. tant donn les antcdents et les valeurs de chaque groupe, on ne pourra pas se contenter de sadresser chacun sur des bases uniquement scientifiques. Si le milieu de la rglementation scientifique ne parvient pas reconnatre la lgitimit de ces proccupations et en tenir compte de manire adquate , la confiance du public pourrait sen trouver grandement diminue. De plus, cela pourrait entraner lapparition dun vide dinformation, qui serait probablement combl par de linformation provenant dautres sources pouvant reposer sur des donnes scientifiquement contestables. Mme si les diverses parties prenantes peuvent avoir des proccupations et des besoins substantiellement diffrents, ils ont en commun des objectifs et des valeurs qui peuvent tre mis en vidence dans toutes les communications relatives aux modifications des exigences en matire de tests. Mentionnons entre autres limportance de faire appel aux meilleures connaissances scientifiques pour prendre des dcisions visant protger la sant humaine et promouvoir une bonne gestion de lenvironnement.

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

6.1.2

volution des fondements scientifiques

La biologie des systmes est au cur dune mutation de la toxicologie rglementaire, qui pourrait remplacer des batteries de tests obligatoires de points limites apicaux par des tests fonds sur une comprhension des mcanismes physiologiques. Le caractre interdisciplinaire de cette nouvelle approche exige une collaboration fonctionnelle entre les scientifiques de nombreuses disciplines, les organismes de rglementation et les parties rglementes. Une telle collaboration contribuera faire en sorte que linformation et les outils ncessaires soient produits de manire approprie et dans loptique des objectifs viss. La mise au point de tests de toxicit visant valuer la perturbation de voies cellulaires de toxicit repose sur une connaissance approfondie de ces voies. court terme, beaucoup de recherches seront ncessaires pour comprendre le rseau de voies de signalisation biologique, dterminer leur tat physiologique normal et faire la distinction entre raction dadaptation et raction nocive. Ces voies constitueront des exemples illustrant comment des tests fonds sur des mcanismes pourraient tre mis au point, valids et utiliss pour clairer des dcisions en matire de rglementation. Les tests de criblage haut dbit (HTS) mens sur des milliers de produits chimiques (peu importe la quantit de donnes que lon possde leur sujet) produisent une quantit norme de donnes primaires in vitro sur la toxicit de ces produits. On sattend ce que le rythme de production de ces donnes sacclre au cours des 10 annes venir. Lanalyse de ces donnes permettra de dcouvrir des modles et des signatures de toxicit, afin de dterminer des modes daction (MA) et de dcrire des voies deffets nocifs (VEN) scientifiquement plausibles, capables de donner des relations de cause effet entre des vnements cls diffrents niveaux dorganisation biologique et des points limites in vivo pertinents du point de vue de la rglementation. La comprhension des VEN est cruciale pour lutilisation dIATA. On peut y parvenir par deux approches de recherche complmentaires (voir la figure 6.2). La premire vise dterminer les voies biologiques perturbes en partant dun point limite dintrt; la seconde part des donnes de test dune voie biologique et tablit des modles de raction avec des maladies. La premire approche est fonde sur des hypothses; cest le cas de lapproche de VEN. La seconde na pas dhypothse de dpart; cest le cas des approches dHTS et calculatoires. Lapproche de VEN pourrait servir dterminer les voies cls pour lesquelles des mthodes dHTS seraient le cas chant utiles, alors quune approche dHTS peut permettre de dterminer les voies cls vrifiables laide dune approche de

Chapitre 6 Intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique

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Connaissances actuelles
Association phnotypique Signature de bioactivit Effet phnotypique Mode daction

Modle informatis Batterie de tests dHTS

Dtermination des vnements cls Test dHTS principal

Nouvelles donnes
(Conseil des acadmies canadiennes)

Figure 6.2 Les approches de VEN, de mode daction et dHTS offrent des mthodes complmentaires, agissant en synergie, qui permettent damliorer nos connaissances toxicologiques et de simplifier les tests rglementaires.

VEN. Utilises en synergie, ces deux types dapproche promettent une meilleure comprhension des phnomnes toxicologiques, ce qui devrait aider simplifier les tests et lvaluation de tous les produits chimiques. Mme si ce rapport met laccent sur lobtention dinformation sur des composs pour lesquels on dispose de peu de donnes, la comprhension des VEN ou des MA peut galement servir lvaluation des risques dans le cas de composs pour lesquels beaucoup de donnes sont disponibles (p. ex. des ingrdients actifs de pesticides). Une fois quune VEN est bien tablie, les vnements cls peuvent servir une lecture croise pour dautres substances, de manire la fois qualitative et quantitative. Si un nouveau compos dclenche les vnements cls dune VEN (dtermins dans un systme valid ), il pourrait provoquer leffet nocif rsultant du MA. La probabilit de ce dclenchement dpendra simplement de la force ncessaire (c.--d. de la relation dose-effet correspondant aux vnements cls). Lapproche traditionnelle de ltude du mode daction toxique dun produit chimique commence en gnral avec un point limite de toxicit bien dcrit (p. ex. tumeur, malformation, etc.). Le rle des vnements cls dune VEN (ou dun MA)

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

est tabli sur la base dun cadre de donnes probantes (dcrit par le Programme international sur la scurit des substances chimiques PISSC) faisant appel, par exemple, des critres inspirs de ceux de Bradford Hill, qui tiennent compte de facteurs tels que la relation dose-effet, la concordance chronologique, la plausibilit biologique, la cohrence et la constance (Hill, 1965). Si lon comprend la relation de cause effet entre un vnement cl et une consquence nocive, la relation dose-effet de lvnement cl lui-mme peut servir de base ltablissement de normes de sant. Pour mettre sur pied la base de connaissances qui pourrait permettre de simplifier les tests et lvaluation des substances chimiques de pesticides, il faut comprendre la toxicologie dune gamme de MA qui entranent des effets nocifs. Lintgration par tapes de donnes existantes et de modles in silicio et in vitro de VEN aidera concentrer les tests futurs sur les produits chimiques et les points limites proccupants. Par consquent, il serait beaucoup plus efficace de construire dabord, laide de mthodes prdictives in vitro, des VEN pour des groupes ou classes de produits chimiques, plutt que de partir dun effet toxicologique dune seule substance. On aurait ainsi une stratgie de tests plus efficace, sans avoir besoin dvaluer chaque produit chimique ou chaque point limite laide de la mme batterie standard de tests. Il faudra du temps pour construire cette base de connaissances, mais mesure quelles sont dfinies, les VEN permettront de faire des valuations plus exactes et de manire plus efficace143.
6.1.3 volution des sources de donnes et des outils

La toxicologie informatise permet de catgoriser des produits chimiques en fonction de leurs proprits intrinsques, afin den faire une valuation pralable et de les prioriser en vue de tests de toxicit plus pousss. Pour cela, on se sert de bases de donnes relationnelles qui relient des donnes existantes provenant dune multitude de sources. La toxicologie informatise exploite de plus les progrs de la biologie des systmes pour llaboration de modles de toxicit prdictive fonds sur une comprhension des mcanismes de la physiologie humaine. Le comit est davis que, au cours de la prochaine dcennie, ces outils informatiques contribueront grandement la comprhension des VEN et llaboration de modles quantitatifs de prdiction des relations dose-effet. Ils permettront peuttre aussi dextrapoler des ractions prvues de toxicit sur plusieurs niveaux de
143 Avec lapproche actuelle, mme les ingrdients actifs qui ne sont probablement pas toxiques sont valus laide de la batterie complte de tests de toxicit. Par exemple, un nouvel herbicide dont on sait quil sattaque une plante spcifique doit quand mme tre soumis une stricte batterie de tests comme potentiellement neurotoxique.

Chapitre 6 Intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique

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complexit, grce la mise au point de modles plusieurs chelles (tissus virtuels). Cela pourra faciliter le dveloppement de modles pharmacocintiques fonds sur la physiologie (PCFP) qui soient fiables. Ces modles PCFP pourraient prdire, pour les substances prsentes dans lenvironnement, les degrs dexposition en dessous desquels les concentrations tissulaires rsultantes ne dclencheraient pas de raction cellulaire nocive. Au-del dun horizon de 10 ans, on sattend ce que les outils informatiques atteignent un degr de complexit et de perfectionnement permettant de modliser les ractions cellulaires pour des voies cellulaires non caractrises (ou inconnues) lheure actuelle. Des tudes de validation de principe faisant appel des VEN et des points limites de toxicit caractriss de manire prcise pourront aider mettre au point des tests bien adapts leur objet et faciliter leur intgration dans le systme actuel de rglementation. Mme si les tests de toxicit et les tests dvaluation pralable de toxicit font appel aux mmes concepts scientifiques de base, ce sont des entits distinctes dont les objectifs sont diffrents (mais connexes). Une valuation pralable vise faciliter lanalyse rapide dun grand nombre de substances, afin de reprer celles dont les caractristiques justifient une investigation plus pousse. Un test sert produire des donnes prcises sur des substances proccupantes spcifiques, afin dtablir leurs proprits toxicologiques sous-jacentes et leurs relations dose-effet. Le comit estime que le recours des mthodes in vitro et in silicio dans le cadre de batteries dHTS est une tape ncessaire de lvolution de nouveaux tests de toxicit qui remplaceront dans lavenir de manire satisfaisante les tudes in vivo actuelles. Il y a des mthodes qui peuvent remplacer les tests in vivo pour lvaluation de points limites de toxicit aigu. Le comit prvoit que, court terme, des approches permettant dvaluer des effets locaux critiques seront aussi acceptes dans un contexte de rglementation. Par contre, la mise au point de tests de remplacement pour lvaluation de points limites de toxicit plus complexes (p. ex. cancrognicit ou toxicit pour la reproduction) prendra beaucoup plus de temps. Dans lintervalle, le comit prvoit que des tests dHTS existants pourront tre utiliss pour faciliter lvaluation pralable et la priorisation de produits chimiques industriels pour lesquels des dcisions sont actuellement prises sur la base de donnes primaires de toxicit limites ou inexistantes. Le recours des tests dHTS pour produire rapidement des donnes primaires de toxicit contribuera dmontrer lutilit de ces mthodes dans un contexte de rglementation. De plus, les donnes produites par ces tests enrichiront grandement le corpus des

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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

donnes de toxicit disponibles. Lanalyse de ces donnes permettra de dcouvrir des modles et des signatures de toxicit qui contribueront au progrs de la science fondamentale et des outils de test.
6.1.4 Un nouveau rle pour la sant des populations

Quelles que soient les mthodes employes pour prdire des effets toxicologiques, des tests en laboratoire ne seront jamais totalement infaillibles, parce quils sont mens sur des modles. Ils sont fonds sur des hypothses afin de reprsenter des processus et rsultats physiologiques dune manire logique et objective. De ce fait, la surveillance post-commercialisation des produits value les conclusions des tests pralables leur mise en march. Elle permet aussi de dtecter chez les populations humaines cibles des effets rares que les tests pralables la commercialisation ne peuvent pas prdire de manire fiable. cet gard elle constitue la meilleure forme de validation de tout test de laboratoire, peu importe le modle utilis (in vivo, in vitro ou in silicio). La disponibilit limite dtudes scientifiquement solides lchelle de populations, et qui permettent dtablir (ou de rfuter) de manire fiable des liens de cause effet entre exposition et effets nocifs sur la sant, constitue une limite importante du systme actuel de rglementation des pesticides. Ce systme repose en grande partie sur les tests de toxicit pralables la commercialisation des produits et ne permet pas de tenir compte facilement de donnes pidmiologiques. Cela est en partie d au fait quavant son homologation, un produit na jamais t utilis dans lenvironnement et que des donnes lchelle des populations ne sont donc pas disponibles. Nanmoins, le comit est davis que les principes dIATA, combins aux progrs de la toxicologie informatise et de la biologie des systmes, pourraient faciliter linclusion de donnes pidmiologiques dans lvaluation des ingrdients actifs de pesticides avant leur commercialisation. Cela augmenterait la fiabilit de lvaluation des risques (voir la figure 3.17). En effet, des tudes de surveillance qui recueillent de manire ordonne et systmatique des donnes quantitatives dexposition lchelle de populations sont ncessaires pour tablir (ou rfuter) des relations de cause effet entre lexposition un produit et des effets nocifs sur la sant des populations. Elles sont aussi des pralables essentiels lvolution et la validation de modles PCFP fiables, capables dtablir les liens entre, dune part, les donnes de tests in vitro et des doses tissulaires in vivo et, dautre part, lexposition lchelle dune population et les effets nocifs sur la sant. Des prcdents de surveillance post-commercialisation de substances chimiques rglementes ont t tablis dans lindustrie pharmaceutique, o la surveillance de populations constitue une composante importante du processus de rglementation. Malgr les diffrences entre lexposition des mdicaments et lexposition des

Chapitre 6 Intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique

243

produits chimiques prsents dans lenvironnement, le comit estime que des tudes de surveillance post-commercialisation portant sur lexposition aux pesticides sont ncessaires pour mieux comprendre le processus dexposition de populations humaines et les effets des produits rglements sur la sant. De plus, lorsque des donnes pidmiologiques lchelle de populations sont disponibles pour une substance donne, elles permettraient de faire des prdictions plus fiables lors de lvaluation des risques pralable la commercialisation de produits apparents. En plus de dcouvrir les effets imprvus de lexposition des pesticides, nous avons besoin dun mcanisme de collecte ordonne et discipline dinformation, afin de faire le suivi sur les effets nocifs rapports ou souponns de lexposition des pesticides. Un tel systme est un pralable ncessaire linclusion de donnes pidmiologiques dans des bases de donnes relationnelles, en vue den tenir compte dans une valuation des risques avant la commercialisation dun produit. Mme sil est difficile dtudier lchelle dune population les effets nocifs de lexposition des produits chimiques prsents dans lenvironnement (voir la section 2.5.4), il y a un certain nombre dtudes pidmiologiques bien conues qui sappliquent de telles expositions et qui constituent dexcellents modles pour la collecte de ce genre de donnes. Aux tats-Unis, ltude AHS (Agricultural Health Study tude sur la sant en milieu agricole)144 a t lance en 1993 par des chercheurs de lInstitut national du cancer, le NIEHS et lEPA. En 2011, elle avait recrut prs de 90 000 participants. Elle sest rvl une base productive sur laquelle se sont appuyes des tudes sur les effets cancrognes et autres, les biomarqueurs et lexposition. Malgr les dfis gographiques que posent des tudes pidmiologiques dans un pays aussi vaste que le Canada, de rcentes initiatives de Sant Canada dans le domaine de la biosurveillance montrent la faisabilit dtudes pidmiologiques grande chelle, scientifiquement rigoureuses, sur lensemble de la population canadienne (Sant Canada, 2010b). Le comit prvoit que les progrs de la biologie des systmes aideront dfinir et utiliser des biomarqueurs dexposition et des mtabolites intermdiaires, et permettront de tenir compte de la vulnrabilit gntique dans les tudes pidmiologiques sur les facteurs de risque environnementaux. court terme, lidentification de biomarqueurs spcifiques de lexposition des pesticides pourrait permettre de recueillir des donnes sur les pesticides dans le cadre dinitiatives existantes de biosurveillance des populations. long terme, linclusion dans

144 Page daccueil de ltude AHS : http://aghealth.nci.nih.gov/.

244

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

des bases de donnes relationnelles de donnes dexposition obtenues au cours dtudes de surveillance post-commercialisation portant sur des produits chimiques structuralement connexes permettrait de prendre en considration des donnes pidmiologiques dans les valuations des risques pralables la mise en march de nouveaux produits. Ces progrs pourraient faciliter une intgration significative de donnes pidmiologiques quantitatives dans le processus rglementaire dvaluation des risques, dune manire la fois pragmatique et rvolutionnaire.
6.1.5 volution du processus de rglementation

Les processus actuels dvaluation des risques reposent sur les types de donnes historiquement produits par les tests de toxicit. Les tests de remplacement peuvent produire des donnes qui, par leur nature, ne sont pas utiles dans un contexte de rglementation. Le comit sattend donc ce que la nature dune stratgie dIATA varie en fonction du type de produit chimique en cause et de la nature du processus dcisionnel que les donnes visent clairer. Dans les cas o peu de donnes sont disponibles, le manque de donnes lappui dhypothses rationnelles sur un potentiel toxicologique plausible pourrait susciter ladoption dune nouvelle approche. Les substances pour lesquelles on possde beaucoup de donnes sont dj soumises une batterie complte de tests de toxicit. La pertinence de nouvelles mthodes pourrait donc tre plus longue tablir et dpendre de la confiance envers ces mthodes. Mme si ladoption de stratgies dIATA peut affiner et simplifier les tests de ces produits chimiques et augmenter la fiabilit des rsultats, le comit ne prvoit pas dans leur cas un dploiement important des IATA court terme. En raison de la nature dynamique des IATA, il faut une nouvelle approche de llaboration, de la validation et de lapprobation de tests. Llaboration de tests doit reposer sur une collaboration fonctionnelle entre organismes de rglementation et scientifiques, afin que les tests soient mis au point en fonction des besoins. Paralllement cela, il faut renforcer les capacits du milieu de la rglementation, pour que ses acteurs soient laise avec les concepts scientifiques qui sous-tendent les nouveaux tests et quils soient familiariss avec les donnes rsultant de ces tests. Les tests de remplacement devraient tre valus au regard de normes de rendement qui permettent de juger de leur utilit par rapport ce que lon connat des phnomnes biologiques sous-jacents. Ces mthodes de test ciblent gnralement des ractions cellulaires ou physiologiques prcises et excluent de ce fait une validation un pour un laide de donnes obtenues in vivo. La mthode des VEN permet dutiliser un ensemble de modles ou de tests visant des tapes donnes

Chapitre 6 Intgration de nouvelles technologies dans lvaluation de la scurit chimique

245

dune voie spcifique. La justification scientifique dune mthode ou dun jeu de donnes de remplacement doit donc mettre laccent sur la relation entre les rsultats dun test et ce que lon connat sur le plan biologique. Elle doit donc reposer sur des points limites lis des mcanismes daction, qui seraient mesurs dans des tests conus pour valuer une raction cellulaire ou physiologique prcise.
6.2 volutioN des iata : iNtgratioN de la scieNce et de la rglemeNtatioN

Mme si lapproche actuelle des tests de toxicit est bien tablie dans le cas des produits chimiques pour lesquels on possde beaucoup de donnes, il y a maintenant des possibilits dadopter de nouvelles mthodes scientifiques qui pourront amliorer lvaluation des dangers. Il sagit notamment des techniques haut dbit, tant exprimentales que calculatoires, qui permettent dobtenir des donnes centres sur les mcanismes pour un nombre beaucoup plus grand de substances et de voies biologiques. Ces outils pourront aider prioriser les produits chimiques, ce qui permettra daffecter davantage de ressources aux substances les plus proccupantes. De plus, ces outils pourront aider faire voluer la toxicologie rglementaire en vue de moins dcrire ce qui se passe, mais plutt comment cela se passe. Lutilit des IATA est troitement lie la comprhension des mcanismes biologiques qui expliquent des effets toxicologiques. Les IATA exigent une approche dynamique qui continuera dvoluer. Avec les progrs de la science, elles pourront sappliquer davantage dans un contexte de rglementation. Il est donc impossible dnoncer avec prcision une vision long terme des IATA dans la toxicologie rglementaire. Il suffit de dire quelles supposent une approche de test souple, ractive et fonde sur des mcanismes, capable de mettre profit les techniques les plus jour. La mise en uvre de changements la rglementation posera son lot de dfis scientifiques et politiques, mais offrira aussi un certain nombre de possibilits. Le succs des IATA exigera un effort concert et un dialogue constant de la part de toutes les parties prenantes, dont les scientifiques, les organismes de rglementation, les dcideurs et le public. La science volue rapidement, et nous avons loccasion de nous attaquer des limites quil tait impossible de franchir jusqu maintenant. Nous nous heurterons probablement de nouvelles limites. Ces problmes du XXIe sicle exigeront des solutions du XXIe sicle. Mme si les IATA ne permettront pas de rsoudre tous les problmes, elles constituent un plan transparent et pragmatique de changement.

246

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

6.3

r s um d u c h aP i t r e

Quel est ltat des connaissances scientifiques qui sous-tendent lutilisation de stratgies de tests intgrs pour lvaluation rglementaire des risques humains et environnementaux lis aux pesticides? Jusqu ce jour, les mthodes de la toxicologie informatise (en remplacement des tests traditionnels sur des animaux) ont surtout servi soutenir des dcisions de rglementation concernant des produits chimiques, par exemple des produits de formulation de pesticides, pour lesquels peu de donnes taient disponibles. Le comit na pas connaissance dun jeu complet de mthodes qui pourrait aujourdhui remplacer lensemble des tests traditionnels (mme dans le cas de substances pour lesquelles on dispose de peu de donnes), mais ltat de la science volue rapidement. Avec la mise au point de tels outils et mthodes, le comit sattend ce que les stratgies de tests intgrs jouent un rle de plus en plus important dans le processus dcisionnel, avec une adaptation dans le cas des produits pour lesquels il y a beaucoup de donnes. Ajouts aux donnes existantes, ces nouveaux moyens permettront de mieux rpondre aux exigences de la rglementation et aideront assurer la transition vers des tests et valuations fonds sur des hypothses.

Appendice A

Glossaire technique

247

2
appendice a glossaire technique appendices
A ppendice A : Glossaire technique A ppendice B : xigences relatives E aux tests

248

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

appendice a : glossaire technique*


Approches intgres en matire dessais et dvaluation (IATA)

Ensemble progressif de mthodes de collecte de donnes, de test et dvaluation qui intgre divers types de donnes (dont des proprits physico-chimiques et autres proprits chimiques, de mme que des donnes de toxicit in vitro et in vivo). Combines de manire approprie des estimations dexposition, les IATA permettent de prdire les risques. Les substances qui ne conviennent pas sont exclues ds les premires tapes du processus, ce qui diminue le nombre de substances soumises la batterie complte de tests rglementaires. Des hypothses plausibles et vrifiables sont formules sur la base de linformation disponible ou de linformation tire des tests des premires tapes, et seuls des tests cibls sont effectus par la suite. Une substance qui ne satisfait pas aux exigences en matire de toxicit lors des premires tapes est exclue des tapes subsquentes. Labrviation IATA correspond Integrated Approaches to Testing and Assessment.
Base de connaissances (BC)

Type de base de donnes pourvu dun mcanisme permettant de recueillir et dorganiser les connaissances dune manire qui facilite et simplifie la recherche. Une base de connaissances peut intgrer le savoir dexperts ainsi que des rgles complexes, des raisonnements fonds sur des cas, des raisonnements probabilistes, la logique floue et dautres formes dintelligence artificielle.
Base de donnes (BD)

Systme numrique organis pour que lon puisse rapidement rechercher, extraire, modifier et supprimer des donnes.
Biochimie

tude des processus et substances chimiques prsents dans les organismes vivants.
Biodisponibilit

Degr dabsorption dune dose externe dans la circulation systmique dun organisme. La biodisponibilit varie selon la voie dexposition. titre dexemple, on suppose quelle est totale dans le cas dune administration par voie intraveineuse alors quelle diminue lorsque lexposition se fait par dautres voies (p. ex. orale, topique, etc.).

* Termes importants employs par le comit dans ce rapport.

Appendice A

Glossaire technique

249

Bio-informatique

Application des outils de technologie de linformation la biologie (voir Toxicologie informatise).


Biologie des systmes

Discipline qui cherche dterminer et comprendre les implications des interactions molculaires et des mcanismes de signalisation lintrieur des cellules, et comment ces interactions et mcanismes produisent les fonctions et comportements de systmes biologiques.
Bonnes pratiques de laboratoire (BPL)

Selon la dfinition de lOCDE, les BPL forment un systme de garantie de qualit portant sur le mode dorganisation des tudes de scurit non cliniques ayant trait la sant et lenvironnement et sur les conditions dans lesquelles ces tudes sont planifies, ralises, contrles, enregistres, archives et diffuses. (OCDE, 2004f). Les contrles mis sur pied en vertu des BPL sont conus et appliqus afin dassurer la constance, la fiabilit et la reproductibilit des rsultats.
Cancrognicit

Capacit dune substance dengendrer des tumeurs malignes.


Chimio-informatique

Application des outils de technologie de linformation la chimie. Analogue la bio-informatique.


Chiral

Se dit dun atome ou dune molcule qui ne possde aucun plan de symtrie (voir nantiomres).
Communication du risque

Processus rciproque fond sur une interaction constante entre toutes les parties prenantes concernes par un risque donn.
Concentration

Quantit dune substance chimique contenue dans une unit dune autre substance (voir Dose).

250

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Criblage haut dbit (HTS)

Mthode qui fait appel des outils automatiss pour faciliter lexcution rapide de centaines de milliers de tests par jour, afin de dterminer quels produits chimiques doivent faire lobjet de tests subsquents. Labrviation HTS correspond High-Throughput Screening.
Cytotoxicit

Capacit dune substance de causer des dommages structuraux ou fonctionnels une cellule vivante.
Danger

Toxicit inhrente un produit chimique. Il sagit dune proprit intrinsque de la substance.


Dpistage

Utilisation de tests pour dtecter des anomalies, des maladies ou des dfauts non perus auparavant. Un dpistage pharmacologique ou toxicologique fait gnralement appel un ensemble normalis de procdures pour examiner une gamme de composs, afin de dterminer leurs proprits pharmacologiques et toxicologiques, et tablir une relation dose-raction et dose-effet.
Domaine dapplication

Espace physico-chimique, structural ou biologique et information qui ont servi laborer un modle de R(Q)SA, et pour lesquels ce modle donne des prdictions avec un degr donn de fiabilit (Netzeva et al., 2005).
Dose

Quantit dune substance chimique laquelle un organisme est expos (voir Concentration).
Dose aigu de rfrence (DARf)

Dose maximale laquelle une personne pourrait tre expose pendant une journe sans effet nocif prvisible sur sa sant. Lquivalent pour lEPA est dsign par le sigle aPAD ( Acute Population Adjusted Dose).
Dose chronique de rfrence

Dose maximale laquelle une personne pourrait tre expose pendant toute sa vie sans quil ny ait deffet nocif prvisible sur sa sant. Lquivalent pour lEPA est dsign par le sigle cPAD (Chronic Population Adjusted Dose).

Appendice A

Glossaire technique

251

Dose daltration dune voie biologique (DAVB)

Dose externe ncessaire pour perturber une voie biologique. La DVAB est calcule laide dun processus dvaluation haut dbit des risques (HTRA), en tenant compte de facteurs dincertitude et de variabilit (Judson et al., 2011).
Dose de rfrence (DRf)

Estimation du degr maximal dexposition quotidienne de la population humaine (y compris les sous-groupes sensibles) une substance, qui ne comporte probablement pas de risque deffet nocif apprciable sur toute la dure de la vie.
Dose-talon

Dose qui, daprs un modle mathmatique ajust, devrait produire un degr prdfini de modification par rapport un systme tmoin dans une raction une exposition. Les doses-talons servent gnralement de points de dpart pour lvaluation des risques potentiels lis divers scnarios dexposition.
Dose journalire acceptable (DJA)

Quantit dune substance chimique qui, selon les donnes de toxicit disponibles, peut tre ingre (par voie orale) dans les aliments ou dans leau potable, sur une base quotidienne ou sur toute la dure de la vie, sans risque apprciable pour la sant humaine. Gnralement exprime en milligrammes de la substance par kilogramme de poids corporel (mg/kg).
Dose sans effet nocif observ (DSENO)

Degr dexposition pour lequel il ny a pas daugmentation statistiquement ou biologiquement significative des effets nocifs dans la population expose par rapport la population tmoin approprie.
cotoxicologie

Toxicologie applique lensemble des organismes vivants, notamment les effets sur les cosystmes, les communauts et les populations.
nantiomres

Stro-isomres qui ne sont pas limage lun de lautre dans un miroir (voir Chiral).
pigntique

tude des changements dus des mcanismes autres que des modifications de la squence dADN. Un tel changement peut persister dans la division cellulaire, et mme tre transmis aux gnrations subsquentes, mais il ny a aucune modification de la squence dADN de lorganisme.

252

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

valuation pralable de toxicit

Mthode exprimentale conue pour faciliter lanalyse rapide dun grand nombre de produits chimiques, afin de dterminer ceux qui mritent une tude plus pousse (plus spcifique). Lvaluation pralable est habituellement utilise dans les premires tapes dune approche progressive. Elle est gnralement haut dbit et trs sensible. Dans une valuation pralable de toxicit, on peut tolrer des faux positifs mais non des faux ngatifs.
Exposition

Contact avec une substance par ingestion, inhalation ou contact avec la peau ou les yeux. Lexposition peut tre aigu ( court terme), de dure intermdiaire ou chronique ( long terme). Lampleur dune exposition une substance donne qui atteint une population, un organisme, un organe, un tissu ou une cellule est gnralement exprime par un nombre dfinissant une concentration, une dure, une frquence ou une intensit.
Exposition aigu

Exposition une substance pendant une courte priode. En toxicologie, cette priode est par dfinition infrieure 14 jours. Dans le cas dune exposition un pesticide, on considre gnralement une priode de 24 heures (voir Exposition de dure intermdiaire et Exposition chronique).
Exposition chronique

Exposition une substance pendant une priode de plus dun an (voir Exposition chronique et Exposition de dure intermdiaire).
Exposition de dure intermdiaire

Exposition une substance pendant une priode de plus de 14 jours mais de moins dun an (voir Exposition aigu et Exposition chronique).
Faux ngatif

Aussi appel erreur de type II. Rsultat exprimental qui est erronment ngatif.
Faux positif

Aussi appel erreur de type I. Rsultat exprimental qui est erronment positif.
Fonde sur des hypothses

Se dit dune approche scientifique dans laquelle on dfinit dabord les principales composantes qui caractrisent les points limites tudis. Dans le contexte des tests de toxicit, une approche fonde sur des hypothses consiste examiner dans un premier temps le produit chimique tudi pour en dterminer les caractristiques

Appendice A

Glossaire technique

253

structurales qui lui donnent un potentiel toxicologique. Les tapes subsquentes ont pour effet de restreindre ltude des points limites de toxicit spcifiques, partir dune connaissance des mcanismes dinteraction entre le produit chimique et le systme biologique. Une approche scientifique qui nest pas fonde sur des hypothses est qualifie de descriptive.
Gnome

Squence dADN complte dun organisme.


Gnomique

tude des gnes et de leurs fonctions. La gnomique sintresse aux interactions entre mcanismes molculaires, facteurs gntiques et influences environnementales.
Gnotoxicit

Capacit dune substance de causer des dommages au matriel gntique.


Gnotype

Constitution gntique dun organisme en ce qui concerne une caractristique donne, c.--d. la configuration des allles qui dtermine un trait spcifique dun individu (voir Phnotype).
In chemico

Dune manire purement chimique. Se dit de mesures des proprits ractives dun agent chimique effectues dans un milieu abiotique.
Informatique

Domaine interdisciplinaire qui tudie lanalyse, la collecte, la classification, la numrisation, le traitement, le stockage et lextraction de donnes. Des sousdisciplines de linformatique portent sur des donnes biologiques (bio-informatique) et chimiques (chimio-informatique).
Ingrdient actif

Composante dun produit antiparasitaire laquelle les effets viss de ce produit peuvent tre attribus. Il sagit de lingrdient qui lutte contre le parasite et qui doit tre clairement identifi sur ltiquette du produit.
In silicio

Dans un ordinateur ou par simulation informatique.


Interactome

Ensemble des interactions entre les constituants biologiques dun systme.

254

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Intervenant

Individu, groupe ou organisme qui intervient dans un processus.


In vitro

Dans un milieu biologique artificiel, lextrieur dun organisme vivant.


In vivo

Dans un organisme vivant. Se dit par exemple de tests de toxicit mens sur des modles animaux.
Ligne cellulaire

Ensemble de cellules (humaines, animales ou vgtales) dun mme type qui ont t adaptes pour se multiplier continuellement en laboratoire et qui servent la recherche.
Macromolcule

Molcule grosse et complexe. En biochimie, les macromolcules comprennent notamment les acides nucliques (ARN et ADN), les protines, les polysaccharides, ainsi que des substances non polymriques de grande masse molculaire.
Marge de scurit (MS)

Diffrence entre la dose de rfrence (DRf) et la dose ou la concentration relle dexposition.


Marge dexposition (ME)

Rapport de la DSENO sur la dose ou la concentration dexposition thorique, prdite ou estimative. Plus gnralement, cest le rapport du point de dpart sur lexposition.
Mcanisme daction

Suite complte dvnements molculaires, depuis lexposition jusqu la manifestation de la consquence toxicologique. Le mcanisme daction suppose une comprhension plus dtaille des relations de cause effet conduisant une issue nocive (Seed et al., 2005). Ne pas confondre avec mode daction.
Mtabolisme

Transformation ou dcomposition dune substance en une autre par un organisme vivant. Cela comprend labsorption et la distribution de composs chimiques dans le corps, les modifications (la biotransformation) subies par ces substances, ainsi que llimination des composs et de leurs mtabolites.

Appendice A

Glossaire technique

255

Mtabolite

Tout produit intermdiaire ou final rsultant du mtabolisme.


Mitochondriomique

Application de disciplines telles que la gnomique, la protomique et la transcriptomique, ainsi que de la bio-informatique, ltude des mitochondries.
Mode daction (MA)

Squence des principaux vnements cellulaires et biochimiques (paramtres mesurables), qui commence par linteraction dune substance avec la cellule cible et qui, par des modifications fonctionnelles et anatomiques, rsulte en un cancer ou dautres effets nocifs sur la sant (Seed et al., 2005). Ne pas confondre avec mcanisme daction.
Modle animal

Animal de laboratoire utilis la place dun tre humain pour dterminer les effets nocifs potentiels de lexposition une substance toxique.
Modlisation par extrapolation dune forte une faible dose

Processus qui consiste prdire les risques lis une faible exposition, pour les tres humains et les animaux, partir des donnes sur une exposition importante obtenues laide danimaux de laboratoire.
Mutation

Modification de la squence de nuclotides dans le matriel gntique dun organisme.


Neurotoxicit

Capacit dune substance de causer des effets nocifs sur le systme nerveux.
-omique

Suffixe de domaines de la biologie qui tudient des ensembles, eux-mmes dsigns par un nom ayant un suffixe en -ome. Par exemple, la gnomique est ltude du gnome, qui est lensemble des gnes dun systme biologique, et la protomique est ltude du protome, qui est lensemble des protines dun systme biologique. Lapplication des technologies de la gnomique (y compris le criblage haut dbit) au domaine de la toxicologie sappelle la toxicognomique.

256

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Ontologie

Vocabulaire contrl permettant une reprsentation ou une description formelle des caractristiques dun produit gnique, par exemple un compartiment cellulaire, une fonction molculaire et des processus biologiques.
Parasite

Tout insecte, champignon, bactrie, virus, mauvaise herbe, rongeur, ou autre plante ou animal nuisible, nocif ou gnant.
Partie prenante

Individu, groupe ou organisme qui intervient dans les actions dune organisation ou qui peut tre touch par elles.
Perception des risques

Jugement subjectif concernant les caractristiques, la gravit et lacceptabilit des risques.


Perturbateur endocrinien

Substance exogne qui peut modifier la fonction endocrinienne et avoir des effets (potentiellement nocifs) sur lorganisme, sur ses descendants ou sur des populations ou sous-populations dorganismes.
Perturbation

Modification dun systme biologique en raction lexposition une substance donne.


Pesticide

Produit antiparasitaire prt lemploi. Un pesticide comprend gnralement un ingrdient actif et des produits de formulation.
Pharmacocintique

tude du processus par lequel une substance est absorbe, distribue, mtabolise et excrte par un systme biologique. La pharmacocintique permet dtablir des relations quantitatives entre dose, concentration et temps.
Pharmacocintique fonde sur la physiologie (PCFP)

La PCFP fournit gnralement des modles mathmatiques plusieurs compartiments, conus pour prdire labsorption, la distribution, le mtabolisme et lexcrtion (ADME) de substances par un organisme. Dans un modle de PCFP typique, les compartiments correspondent divers systmes organiques.

Appendice A

Glossaire technique

257

Les modles de PCFP servent souvent faire des extrapolations dune espce une autre et produire des simulations de profils pharmacocintiques sous diffrentes conditions physiologiques.
Pharmacocintique inverse

Mthode qui consiste calculer un degr dexposition (ou dose) chez ltre humain partir dune concentration in vitro efficace.
Pharmacologie

tude des mdicaments et des ractions du corps aux mdicaments.


Phnotype

Caractristiques observables dun organisme (couleur, taille, etc.) qui rsultent de linteraction de la constitution gntique totale de lorganisme (son gnotype) avec son environnement (voir Gnotype).
Point de dpart

Dose estimative, ou degr dexposition observ, que lon associe une augmentation des effets nocifs dans la population tudie.
Point limite apical

Rsultat exprimental observable dans une tude sur des animaux et qui sert dindicateur de toxicit. Ce peut tre entre autres un dfaut de croissance, un problme de dveloppement, la formation dune tumeur, la progression dune maladie ou la mortalit. Les tests portant sur les points limites apicaux valuent le rsultat final dune exposition, mais ne donnent que peu ou pas dinformation sur les mcanismes de la raction de lorganisme.
Point limite dun mcanisme daction

Point limite qui peut tre mesur laide dun test conu pour valuer une raction cellulaire ou physiologique donne. Le mcanisme daction prcis dpend du niveau dorganisation biologique auquel le phnomne est observ.
Polymorphisme gntique

Prsence de diffrences entre individus dans la squence dun gne donn. Ce phnomne donne souvent lieu diverses apparences et caractristiques de lorganisme.
Prdictivit

Capacit pronostique dun test, dfinie par sa pertinence et sa fiabilit comme outil de prdiction dune issue chez ltre humain.

258

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Produit antiparasitaire (PAP)

Tout produit, dispositif, organisme, substance ou autre objet fabriqu, prsent, distribu ou utilis comme moyen de lutte direct ou indirect contre les parasites par destruction, attraction ou rpulsion, ou encore par attnuation ou prvention de leurs effets nuisibles, nocifs ou gnants (Gouvernement du Canada, 2002a). Tout PAP vendu au Canada doit porter une tiquette contenant des renseignements prcis sur les ingrdients actifs, la formule et lutilisation vise du produit, ainsi que sur lidentit du dtenteur de son homologation. Cette tiquette est un document impos par la loi qui doit respecter un format normalis.
Produit de formulation

Ingrdient non actif ajout un produit antiparasitaire, gnralement pour en amliorer les proprits. Aussi appel ingrdient inerte.
Proprits physico-chimiques

Caractristiques physiques et chimiques dune substance.


Raffiner, rduire, remplacer ( les trois R )

Proposition formule en 1959 par Russell et Burch, consistant raffiner les protocoles exprimentaux afin dliminer les causes de douleur et de dtresse pour les animaux de laboratoire, de rduire le nombre danimaux au minimum ncessaire pour russir une exprience, et de remplacer autant que possible les animaux par des modles cellulaires et tissulaires (tudes in vitro) ou par dautres mthodes.
Raction dadaptation

Ensemble des modifications (gnralement suite une exposition) qui permettent un retour ltat normal (homostatique) sans perturbation irrversible du systme dans son ensemble.
Raction nocive

Ensemble des modifications qui se traduisent par une altration de la capacit fonctionnelle dun organisme. Une raction nocive est souvent due une nuisance biologique ou chimique qui dpasse la capacit dadaptation et qui ne permet donc pas un retour ltat homostatique. Elle peut affecter la morphologie, le dveloppement, la longvit ou la croissance de lorganisme. Mme si elle est plus difficile dfinir lchelle molculaire, une raction nocive peut consister en une altration de lexpression de gnes, de la synthse de protines ou de la rgulation du cycle cellulaire.

Appendice A

Glossaire technique

259

Relation dose-effet

Relation entre la quantit de substance laquelle un organisme est expos (la dose) et lampleur de la raction observe.
Relation (quantitative) structure-activit (R(Q)SA)

Relation mathmatique (quantitative) entre, dune part, la structure chimique et les proprits physico-chimiques dune substance et, dautre part, un processus bien dfini tel quune activit ou une raction biologique.
Risque

Probabilit quun sujet subisse du tort ou prouve un effet nocif sil est expos un danger particulier. Le risque est une fonction la fois du danger intrinsque que prsente une substance et de la probabilit dexposition cette substance.
Risque terrifiant

Risque de danger ou deffet nocif qui dclenche une motion ngative particulirement forte, la crainte ou mme la terreur.
Schma dexposition

Analyse du parcours dune substance de sa source sa destination finale, ainsi que des moyens par lesquels des individus ont t exposs cette substance. Un schma dexposition comporte cinq parties : une source de contamination (p. ex. une mine abandonne); un milieu et un mcanisme de transport dans lenvironnement (p. ex. un dplacement dans les eaux souterraines); un point dexposition (p. ex un puits priv); une voie dexposition (ingestion, inhalation ou contact); une population rceptrice (les gens potentiellement ou effectivement exposs).
Seuil de proccupation toxicologique (SPT)

Degr maximal dabsorption ou dexposition considr comme constituant un risque ngligeable pour ltre humain. Sil est possible de dterminer un SPT, celuici peut servir de seuil dinnocuit en labsence de donnes primaires de toxicit.
Seuil de rfrence

Norme au regard de laquelle on peut juger quelque chose. En toxicologie rglementaire, les normes de scurit actuelles constituent un seuil de rfrence au regard duquel les nouveaux tests seront jugs.

260

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Tratognicit

Capacit dune substance agent de provoquer des dformations structurales dans la progniture dune mre qui la substance est administre pendant la grossesse.
Test (test biologique)

Forme dexprience scientifique. Processus exprimental visant dterminer les effets dune substance sur un systme biologique.
Test de toxicit

Mthode exprimentale conue pour produire des donnes de toxicit prcises sur une substance, afin den caractriser les proprits toxicologiques intrinsques.
Tests sur des animaux

Expriences menes sur des animaux la place dtres humains, gnralement propos de lexposition une substance.
Toxicit

Capacit dune substance de provoquer des lsions ou des effets nocifs. La toxicit dpend de la quantit administre ou absorbe, du mode dadministration, de la dure dexposition, de la gravit de la raction, du temps ncessaire pour produire la raction, de la nature des organismes affects et dautres conditions pertinentes. La toxicit dune substance est une mesure de son incompatibilit avec la vie.
Toxicologie informatise

Utilisation de modles mathmatiques et informatiques pour prdire des effets nocifs et pour mieux comprendre les mcanismes par lesquels une substance donne produit un effet. La bio-informatique est une discipline laquelle on a recours dans ce domaine (voir Bio-informatique).
Transcriptomique

tude des profils dexpression de lARNm pour lensemble du gnome.


Validation

tablissement de la fiabilit et de la pertinence dune mthode de test. La fiabilit se rapporte la reproductibilit des rsultats du test, alors que la pertinence se rapporte lutilit des donnes produites en rapport avec lobjectif vis.

Appendice A

Glossaire technique

261

Validit prdictive

Fiabilit dune mesure correspondant sa capacit prdire un critre.


Voie biochimique

Suite de ractions, gnralement catalyses par des enzymes, associe un vnement physiologique donn dans un organisme vivant.
Voie deffets nocifs (VEN)

Suite dvnements qui lient un rsultat in vivo donn un vnement dclencheur molculaire d la structure dun produit chimique.
Voie de toxicit

Voie de raction cellulaire qui, si elle est suffisamment perturbe, est susceptible de produire des effets nocifs sur la sant (NRC, 2007).

appendice b
262
Systme modle prfrentiel Code de donnes (CODO) de lARLA 4.2.1 OCDE 423 OCDE 425 Rat, lapin ou cochon dInde Rat OCDE 433 (bauche) Lapin albinos Lapin albinos Souris 4.2.6 OPPTS 870.2600 4.2.5 OPPTS 870.2500 4.2.4 OPPTS 870.2400 OCDE 405 OCDE 404 OCDE 406 OCDE 429 Sans objet Sans objet Sans objet 4.2.9 4.2.8 4.2.7 Sans objet Sans objet Sans objet Sans objet Sans objet Sans objet
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Exigences relatives aux tests


Lignes directrices de lEPA concernant les tests OPPTS 870.1100 OCDE 420 (OCDE, 2001a, 2001b, 2008a; EPA, 2002a) Lignes directrices de lOCDE concernant les tests Rfrences

Type dtude

Nom du test

4.2 rudes de texicit aigu MAQT


Rat 4.2.2 4.2.3 OPPTS 870.1300 OCDE 403 OPPTS 870.1200 OCDE 402

Toxicit aigu Voie orale

Toxicit aigu Voie cutane

(OCDE, 1987; EPA, 1996) (OCDE, 2004b, 2004d; EPA, 1998b) (OCDE, 2002c; EPA, 1998c) (OCDE, 2002b; EPA, 1998d) (OCDE, 1992, 2002d; EPA, 2003b)

Toxicit aigu Inhalation

Irritation primaire des yeux

Irritation primaire de la peau

Sensibilisation de la peau

Potentialisation ou interaction

Antidote

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Autres tudes de toxicit aigu

Appendice B (suite) Exigences relatives aux tests


Appendice B
Systme modle prfrentiel Code de donnes (CODO) de lARLA 4.3.1 4.3.2 OPPTS 870.4100 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 4.3.7 4.3.8 4.4.1 4.4.2 4.4.3 Rat Sans objet 4.4.4 4.4.5 OPPTS 870.4300 Sans objet OCDE 453 Sans objet
suite la page suivante

Type dtude

Nom du test

Lignes directrices de lEPA concernant les tests OPPTS 870.3100 OPPTS 870.3150 OCDE 452 OCDE 407 OCDE 411 OCDE 410 OCDE 413 OCDE 412 Sans objet OPPTS 870.4100 OPPTS 870.4200 OCDE 452 OCDE 451 (OCDE, 2009e; EPA, 1998l) (OCDE, 2009d; EPA, 1998m) OPPTS 870.3050 OPPTS 870.3250 OPPTS 870.3200 OPPTS 870.3465 Sans objet Sans objet OCDE 409 OCDE 408 (OCDE, 1998b; EPA, 1998e) (OCDE, 1998a; EPA, 1998f) (OCDE, 2009e; EPA, 1998l) (OCDE, 2008b; EPA, 2000) (OCDE, 1981b; EPA, 1998h) (OCDE, 1981a; EPA, 1998g) (OCDE, 2009h; EPA, 1998i) (OCDE, 2009g)

Lignes directrices de lOCDE concernant les tests

Rfrences

4.3 tudes court terme Voie orale MAQT Rat Chien Rat Rat Rat, lapin ou cochon dInde Rat, lapin ou cochon dInde Rat Sans objet Sans objet Rat Rat, souris

Toxicit court terme Voie orale (90 jours, rongeur)

Toxicit court terme Voie orale (90 jours ou 12 mois, chien)

Toxicit court terme Voie orale (28 jours)

Exigences relatives aux tests

Toxicit court terme Voie cutane

Toxicit court terme Voie cutane (21 ou 28 jours)

Toxicit court terme Inhalation (90 jours)

Toxicit court terme Inhalation (21 ou 28 jours)

Autres tudes court terme

4.4 tudes long terme MAQT

Toxicit chronique (rongeur)

Oncognicit (rongeur, espce no 1)

Oncognicit (rongeur, espce no 2)

Toxicit chronique et oncognicit (rongeur)

(OCDE, 2009f; EPA, 1998n)

263

Autres tudes long terme

264

Appendice B (suite) Exigences relatives aux tests


Systme modle prfrentiel Code de donnes (CODO) de lARLA 4.5.1 4.5.2 4.5.3 Au moins cinq souches de bactries (Salmonella typhimurium) 4.5.4 OPPTS 870.5100 OCDE 471 Les cellules utilises dans ce test doivent avoir une sensibilit prouve aux mutagnes chimiques, une grande efficacit de clonage et une frquence stable de mutants spontans. 4.5.5 OPPTS 870.5300 OCDE 476 (OCDE, 1997a; EPA, 1998o) OPPTS 870.3700 OCDE 414 OPPTS 870.3800 OCDE 416 (OCDE, 2001d; EPA, 1998k) (OCDE, 2001c; EPA, 1998j) Lignes directrices de lEPA concernant les tests Lignes directrices de lOCDE concernant les tests Rfrences

Type dtude

Nom du test

4.5 tudes spciales MAQT Rat Rat, lapin

Reproduction sur plusieurs gnrations (rongeur)

Toxicit pour le dveloppement prnatal (rongeur)

Toxicit pour le dveloppement prnatal (non-rongeur)

Gnotoxicit : test de mutation inverse de bactrie

Gnotoxicit : test in vitro de cellule de Mammifre

(OCDE, 1997b; EPA, 1998u)

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

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Appendice B (suite) Exigences relatives aux tests


Systme modle prfrentiel Code de donnes (CODO) de lARLA Lignes directrices de lEPA concernant les tests OPPTS 870.5375 Lignes directrices de lOCDE concernant les tests Rfrences

Appendice B

Type dtude

Nom du test

Exigences relatives aux tests

4.5 tudes spciales MAQT (suite) Diverses lignes cellulaires, souches cellulaires ou cultures de cellules primaires, y compris des cellules humaines, peuvent tre utilises (p. ex. fibroblastes de hamster chinois, lymphocytes du sang priphrique de ltre humain ou dautres Mammifres). Diverses lignes cellulaires, souches cellulaires ou cultures de cellules primaires, y compris des cellules humaines OPPTS 870.5900 OCDE 479

Gnotoxicit : clastognicit in vitro de Mammifre

4.5.6

OECD 473

(OCDE, 1997c; EPA, 1998v)

(OCDE, 1986d; EPA, 1998dd)

suite la page suivante

265

266

Appendice B (suite) Exigences relatives aux tests


Systme modle prfrentiel Code de donnes (CODO) de lARLA 4.5.7 OPPTS 870.5385 OPPTS 870.5915 OCDE 475 OPPTS 870.5395 OCDE 474 (OCDE, 1997e; EPA, 1998y) (OCDE, 1997d; EPA, 1998x, 1998ee) (OCDE, 1984b; EPA, 1998p) (OCDE, 1984a; EPA, 1998q) (OCDE, 1986b; EPA, 1998r) OCDE 481 OCDE 482 (OCDE, 1986f; EPA, 1998s) (OCDE, 1986c; EPA, 1998t) Lignes directrices de lEPA concernant les tests Lignes directrices de lOCDE concernant les tests Rfrences

Type dtude

Nom du test

4.5 tudes spciales MAQT (suite) Rat, souris Rat, souris, hamster chinois Sans objet Ascomycte (Apergillus nidulans) Souris Souris Ascomycte (Neurospora crassa) Mouche du vinaigre (Drosophila melanogaster) Hamster chinois Rat, souris Souris Sans objet OPPTS 870.5275 OPPTS 870.5250 OPPTS 870.5200 OPPTS 870.5195 OCDE 478 OCDE 480

Gnotoxicit : cytogntique in vivo

Autres tudes de gnotoxicit

4.5.8
OPPTS 870.5140 OCDE 477

OPPTS 870.5380 OPPTS 870.5450 OPPTS 870.5460

OCDE 483 OCDE 484 OCDE 485

(OCDE, 1997f; EPA, 1998w) (OCDE, 1986e; EPA, 1998z) (OCDE, 1986a; EPA, 1998aa)

OPPTS 870.5500

OECD 486

(US EPA, 1998bb, 1998cc)


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Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

Appendice B (suite) Exigences relatives aux tests


Systme modle prfrentiel Code de donnes (CODO) de lARLA Lignes directrices de lEPA concernant les tests Lignes directrices de lOCDE concernant les tests Rfrences

Appendice B

Type dtude

Nom du test

4.5 tudes spciales MAQT (suite) Diverses lignes cellulaires ou cultures de cellules primaires, y compris des cellules humaines, peuvent tre utilises. Levure (Saccharomyces cerevisiae) Rat 4.5.9 OPPTS 870.7485 OPPTS 870.5575 OCDE 417

OPPTS 870.5550

Exigences relatives aux tests

Mtabolisme ou toxicocintique chez les Mammifres (animaux de laboratoire) 4.5.10 4.5.11 4.5.12 4.5.13 Rat 4.5.14 OPPTS 870.6300 OPPTS 870.6200 OPPTS 870.6100

(OCDE, 1984c; EPA, 1998hh)

Neurotoxicit retarde (poule)

OCDE 418 OCDE 419 Sans objet OCDE 424 OCDE 426

Neurotoxicit retarde de 28 jours (poule) Rat

Poule pondeuse domestique (Gallus gallus domesticus)

(OCDE, 1995a, 1995b; EPA, 1998ff) (OCDE, 1997g; EPA, 1998gg) (OCDE, 2007e; EPA, 1998ii)

Neurotoxicit aigu

Neurotoxicit au bout de 90 jours

Neurotoxicit pour le dveloppement

267

268

Nouvelles technologies et valuation de la scurit chimique

rfrences

Rfrences

269

rfrences
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EPA, 1998c uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.2400: Acute Eye Irritation, Washington, DC, EPA. EPA, 1998d uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.2500: Acute Dermal Irritation, Washington, DC, EPA. EPA, 1998e uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3100: 90-Day Oral Toxicity in Rodents, Washington, DC, EPA. EPA, 1998f uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3150: 90-Day Oral Toxicity in Nonrodents, Washington, DC, EPA. EPA, 1998g uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3200: 21/28-Day Dermal Toxicity, Washington, DC, EPA. EPA, 1998h uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3250: 90-Day dermal Toxicity, Washington, DC, EPA. EPA, 1998i uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3465: 90-Day Inhalation Toxicity, Washington, DC, EPA. EPA, 1998j uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3700: Prenatal Developmental Toxicity Study, Washington, DC, EPA. EPA, 1998k uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3800: Reproduction and Fertility Effects, Washington, DC, EPA. EPA, 1998l uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.4100: Chronic Toxicity, Washington, DC, EPA. EPA, 1998m uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.4200: Carcinogenicity, Washington, DC, EPA. EPA, 1998n uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.4300: Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity, Washington, DC, EPA. EPA, 1998o uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5100: Bacterial Reverse Mutation Test, Washington, DC, EPA. EPA, 1998p uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5140: Gene Mutation in Aspergillus nidulans, Washington, DC, EPA.

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EPA, 1998q uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5195: Mouse Biochemical Specific Locus Test, Washington, DC, EPA. EPA, 1998r uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5200: Mouse Visible Specific Locus Test, Washington, DC, EPA. EPA, 1998s uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5250: Gene Mutation in Neurospora crassa, Washington, DC, EPA. EPA, 1998t uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5275: Sex-linked Recessive Lethal Test in Drosophila melanogaster, Washington, DC, EPA. EPA, 1998u uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5300: In vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test, Washington, DC, EPA. EPA, 1998v uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5375: In vitro Mammalian Chromosome Aberration Test, Washington, DC, EPA. EPA, 1998w uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5380: Mammalian Spermatogonial Chromosome Aberration Test, Washington, DC, EPA. EPA, 1998x uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5385: Mammalian Bone Marrow Chromosome Aberration Test, Washington, DC, EPA. EPA, 1998y uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5395: Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test, Washington, DC, EPA. EPA, 1998z uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5450: Rodent Dominant Lethal Assay, Washington, DC, EPA. EPA, 1998aa uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5460: Rodent Heritable Translocation Assays, Washington, DC, EPA. EPA, 1998bb uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5500: Bacterial DNA Damage or Repair Tests, Washington, DC, EPA. EPA, 1998cc uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5575: Mitotic Gene Converson in Saccharomyces cerevisiae, Washington, DC, EPA.

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EPA, 1998dd uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5900: In vitro Sister Chromatid Exchange Assay, Washington, DC, EPA. EPA, 1998ee uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.5915: In vivo Sister Chromatid Exchange Assay, Washington, DC, EPA. EPA, 1998ff uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.6100: Acute and 28-Day Delayed Neurotoxicity of Organophosphorus Substances, Washington, DC, EPA. EPA, 1998gg uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.6200: Neurotoxicity Screening Battery, Washington, DC, EPA. EPA, 1998hh uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.7485: Metabolism and Pharmacokinetics, Washington, DC, EPA. EPA, 2000 uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.3050: Repeated Dose 28-Day ORal Toxicity Study in Rodents, Washington, DC, EPA. EPA, 2002a uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY.Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.1100: Acute Oral Toxicity, Washington, DC, EPA. EPA, 2002b uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Organophosphate Pesticides: Revised Cumulative Risk Assessment, Washington, DC, EPA. EPA, 2003a uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. A Framework for a Computational Toxicolog y Research Program in ORD (No. EPA600/R-03/65), Washington, DC, EPA. EPA, 2003b uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Health Effects Test Guidelines OPPTS 870.2600: Skin Sensitatization, Washington, DC, EPA. EPA, 2005 uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Guidelines for Carcinogen Risk Assessment, Washington, DC, EPA. EPA, 2006 uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. Approaches for the Application of Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Models and Supporting Data in Risk Assesment, Washington, DC, EPA. EPA, 2007a uniTed STATeS environmenTAl proTecTion AGencY. 2,4-D, 2,4-DP, and 2,4-DB; Decision Not to Initiate Special Review. Adresse URL : http://www.epa.gov/fedrgstr/EPA-PEST/2007/August/Day-08/p15109.htm (dernier accs le 2011-09-27).

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OCDE, 1997c orGAniSATion de cooprATion eT de dveloppemenT conomiqueS. Lignes directrices de lOCDE pour les essais de produits chimiques, Section 4 : Effets sur la sant Essai no 473 : Essai daberration chromosomique in vitro chez les mammifres. Adresse URL : http:// www.oecd-ilibrary.org/environment/essai-n-473-essai-d-aberrationchromosomique-in-vitro-chez-les-mammiferes_9789264071278-fr (dernier accs le 2011-11-04). OCDE, 1997d orGAniSATion de cooprATion eT de dveloppemenT conomiqueS. Lignes directrices de lOCDE pour les essais de produits chimiques, Section 4 : Effets sur la sant Essai no 475 : Essai daberration chromosomique sur moelle osseuse de mammifres. Adresse URL : http://www.oecd-ilibrary.org/ environment/essai-n-475-essai-d-aberration-chromosomique-sur-moelleosseuse-de-mammiferes_9789264071315-fr (dernier accs le 2011-11-04). OCDE, 1997e orGAniSATion de cooprATion eT de dveloppemenT conomiqueS. Lignes directrices de lOCDE pour les essais de produits chimiques, Section 4 : Effets sur la sant Essai no 474 : Le test de micronoyaux sur les rythrocytes de mammifres. Adresse URL : http://www.oecd-ilibrary. org/environment/essai-n-474-le-test-de-micronoyaux-sur-les-erythrocytesde-mammiferes_9789264071292-fr (dernier accs le 2011-11-04). OCDE, 1997f orGAniSATion de cooprATion eT de dveloppemenT conomiqueS. Lignes directrices de lOCDE pour les essais de produits chimiques, Section 4 : Effets sur la sant Essai no 483 : Toxicologie gntique : Essai cytogntique sur cellules germinales de mammifre. Adresse URL : http:// www.oecd-ilibrary.org/environment/essai-n-483-toxicologie-genetique-essaicytogenetique-sur-cellules-germinales-de-mammifere_9789264071476-fr (dernier accs le 2011-11-04). OCDE, 1997g orGAniSATion de cooprATion eT de dveloppemenT conomiqueS. Lignes directrices de lOCDE pour les essais de produits chimiques, Section 4 : Effets sur la sant Essai no 424 : tude de neurotoxicit. Adresse URL : http://www.oecd-ilibrary.org/environment/essai-n-424etude-de-neurotoxicite_9789264071032-fr (dernier accs le 2011-11-04). OCDE, 1997h orGAniSATion de cooprATion eT de dveloppemenT conomiqueS. Lignes directrices de lOCDE pour les essais de produits chimiques, Section 4 : Effets sur la sant Essai no 486 : Essai de synthse non programme de lADN (UDS) sur des hpatocytes de mammifres in vivo. Adresse URL : http://www.oecd-ilibrary.org/environment/essai-n-486essai-de-synthese-non-programmee-de-l-adn-uds-sur-des-hepatocytes-demammiferes-in-vivo_9789264071537-fr (dernier accs le 2011-11-04).

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