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INTRODUCTION L'ENDOCRINOLOGIE I. GNRALITS II. CLASSIFICATION - chimique - fonctionnelle III. MTABOLISME GNRAL A) Biosynthse et scrtion B) Transport C) Inactivation IV.

. Rcepteurs hormonaux A) Notion de rcepteur hormonal - spcificit - saturabilit - rversibilit B) Les rcepteurs intracellulaires C) Les rcepteurs membranaires Les seconds messagers sont de plusieurs types. C-1) AMP cyclique C-2) Le Ca++ C-3) Inositol triphosphate, diacylglycrol et acide arachidonique C-4) Ces seconds messagers peuvent interagir les uns avec les autres V. RGULATION ENDOCRINIENNE A) Portant sur la scrtion hormonale B) Portant sur l'activit hormonale

INTRODUCTION L'ENDOCRINOLOGIE I. GNRALITS Le systme endocrine comprend un ensemble de glandes rparties dans le corps. Phylogntiquement, c'est un systme ancien. Les glandes librent leur scrtion directement dans le sang d'o le nom endocrine (du grec endon : l'intrieur et kinein sparer). Le produit scrt par la glande endocrine est l'hormone (du grec Hormonain exciter). L'hormone est donc une substance chimique : - scrte en faible quantit par des tissus spcialiss - dverse directement dans le courant sanguin et transporte par le systme vasculaire. Elle agit donc distance. - elle agit sur des cellules spcifiques en produisant des effets spcifiques, une seule hormone peut agir sur plusieurs cibles et produire des effets diffrents. - elle agit comme rgulateur physiologique du mtabolisme et comme intgrateur en synergie avec une ou plusieurs autres hormones. Les produits de la neuroscrtion tels que les "hypothalamic releasing factors" (hormones hypothalamiques) sont considrs comme de vritables hormones parce qu'elles sont transportes dans le sang bien que seulement sur une courte distance entre l'hypothalamus et l'hypophyse. Les glandes endocrines sont l'hypothalamohypophyse, la thyrode, les parathyrodes, les glandes surrnales, le pancras endocrine, l'piphyse, les gonades (ovaires chez la femme, testicules chez l'homme) et le placenta. Les hormones travaillent ensemble pour contrler les processus vitaux fondamentaux : - le contrle de la production nergtique - le contrle de la composition et du volume liquidien extracellulaire - l'adaptation l'environnement - la croissance et le dveloppement - la reproduction II. CLASSIFICATION DES HORMONES On peut envisager la classification des hormones de 2 faons: une classification chimique et une classification fonctionnelle. A) Classification chimique Il peut y avoir une spcificit d'espce en particulier pour les hormones polypeptidiques, dont la composition en acides amins n'est pas strictement identique d'une espce l'autre.

CLASSIFICATION CHIMIQUE DES HORMONES AMINES : Adrnaline Noradrnaline Thyroxine Triiodothyronine Mlatonine STRODES : Oestrognes Progestrone Andrognes dont la testostrone Glucocorticodes dont le cortisol Minralocorticodes dont l'aldostrone POLYPEPTIDES : Hormone de croissance ou growth hormone (GH) Prolactine Hormone antidiurtique (ADH) Ocytocine Insuline Glucagon Calcitonine L'hormone corticotrope (ACTH) Les hormones hypothalamiques La parathormone La calcitonine HORMONES GLYCOPROTiQUES : L'hormone thyrotrope (TSH) Les hormones gonadotropes (LH et FSH) L'hormone chorionique gonadotrophique (HCG)

B) Classification fonctionnelle Elle se fait en fonction de la destination des hormones : - hormones d'action ubiquitaire : glucocorticodes, hormones thyrodiennes, hormone de croissance, insuline - hormones d'action restreinte ou rserve certains tissus ou organes; les hormones anthypophysaires pour les glandes endocrines cibles, l'hormone antidiurtique et les minralocorticodes pour le rein. Le caractre ubiquitaire ou localis de l'action d'une hormone dpend en fait de la prsence de rcepteurs. Par exemple, tous les tissus disposent de rcepteurs pour les hormones thyrodiennes. Quelques tissus spcialiss contiennent des rcepteurs la prolactine ou aux andrognes. C'est la diffrenciation cellulaire qui confre l'hormone sa spcialisation fonctionnelle. Malgr cette apparente diversit toutes les hormones passent par des tapes qui, sans tre identiques, sont semblables dans leurs principes gnraux ce qui permet de les tudier globalement : ces tapes sont la biosynthse, la libration, le transport sanguin, la fixation sur un rcepteur spcifique, l'induction d'une rponse, et la destruction. Un tel ensemble ncessite enfin un systme de rgulation. Ce sont donc ces diffrentes tapes qui vont tre envisags ci-dessous. II. METABOLISME GENERAL D'UNE HORMONE A) Biosynthse et scrtion Pour les hormones polypeptidiques ou protiques le processus de synthse est celui des protines. Il se droule au niveau des ribosomes, du rticulum endoplasmique granuleux. De l, les hormones sont transfres l'appareil de Golgi o a lieu la formation des granules scrtoires dont le contenu est expuls hors de la cellule, le plus souvent par exocytose. Il faut ajouter que, dans la plupart des cas, le produit qui se trouve dans les granules scrtoires n'est pas l'hormone elle-mme mais un prcurseur de poids molculaire plus important: une prohormone elle-mme provenant d'une prprohormone. Pour les strodes, le prcurseur est constitu par le cholestrol et la transformation s'effectue grce des enzymes situes dans les mitochondries et le rticulum endoplasmique. Il n'y a pas de stockage sous forme de granules. Les amines ont un mode de formation assez semblable celui des strodes, le prcurseur tant un acide amin. Mais le stockage cellulaire se fait sous forme de granulations particulirement bien tudies pour les catcholamines : dans ces granules, les CA sont lies l'ATP et des protines spcifiques. Le complexe est lui-mme li la membrane du granule. L'expulsion de la cellule se fait par exocytose. Quant aux hormones thyrodiennes, le processus est trs particulier puisque la synthse a lieu l'intrieur de la thyroglobuline, ultrieurement soumise une protolyse librant les hormones thyrodiennes. Le calcium joue un rle trs important dans les phnomnes d'exocytose.

B) Transport Les hormones sont ensuite dverses dans l'espace pricellulaire d'o elles gagnent la circulation qui leur permettra d'atteindre les cellules cibles. Dans la circulation, la plupart des hormones de petit poids molculaire sont lies l'albumine ou des protines spcifiques, le cortisol la transcortine ou cortisol binding globulin ou CBG, la thyroxine la TBG ou Thyroxin Binding Globulin, la testostrone la SBP ou Sex Binding globulin. Cette liaison avec la protne de transport est rversible. (H) + (P) (HP) (H) : concentration de l'hormone libre (P) : concentration en protine de transport (HP): concentration de l'hormone lie. La nature de cette raction quilibre maintient une certaine fraction de l'hormone l'tat libre. On admet qu'au niveau des tissus, seule cette hormone libre peut se fixer sur le rcepteur cellulaire. C) Inactivation Ds sa mise en circulation, l'hormone va tre l'objet de processus chimiques complexes. Pour l'essentiel, ces processus aboutissent l'inactivation de l'hormone: attaque des protines par des enzymes protolytiques, transformation des strodes et des amines aprs hydroxylation et ou oxydation en composs glucuro et sulfoconjugus. En fait, ces processus n'inactivent pas forcment l'hormone. La thyroxine peut tre transforme dans un certain nombre de tissus en un compos encore plus actif, la triiodothyronine. Le mme phnomne peut tre observ partir de certains andrognes que le foie peut transformer en testostrone. Les drivs inactifs sont limins soit par voie biliaire, soit dans les urines, une quantit trs faible d'hormone tant limine. La plupart des hormones sont dtruites rapidement et ont une demi vie dans le sang de l'ordre de 10 30 minutes. Cependant, certaines telles que les catcholamines ont des demi vies de l'ordre de quelques secondes, alors que la demi vie des hormones thyrodiennes sont mesures en jours. Cependant, la connaissance de la demi vie d'une hormone ne prsume pas du temps de l'action hormonale. Certaines hormones produit leurs effets physiologiques presque instantanment, alors que d'autres ncessitent une priode de minutes ou d'heures avant que les rponses physiologiques puissent survenir. Certaines rponses disparaissent ds que l'hormone disparat de la circulation alors que d'autres persistent pendant des heures aprs que le taux d'hormones soit revenu des niveaux de base. IV RCEPTEURS HORMONAUX : A) Notion de rcepteur hormonal L'hormone transmet un message distance. Le rcepteur reoit ce message. Il y a un rapprochement physique hormone rcepteur. Il existe une affinit mutuelle.

Les proprits des rcepteurs sont les suivantes : - la spcificit : un rcepteur est spcifique d'une hormone ou d'un groupe d'hormones. Les rcepteurs hormonaux reconnaissent une hormone de faon hautement spcifique. Ceci rsulte de structures complmentaires de l'hormone et du rcepteur. Elles sont bien entendu lies la structure chimique des 2 lments. Les structures secondaire et tertiaire d'une hormone sont d'importance essentielle. Cependant, il peut y avoir plusieurs types de rcepteurs pour une hormone donne. - la saturabilit : sur une cellule et donc dans un tissu donn, le nombre de rcepteurs d'une hormone est limit, c'est dire qu'au-del d'une certaine quantit d'hormone la quantit saturante, il n'y a plus de place pour une liaison spcifique de cette hormone. - la rversibilit indique que la raction de liaison n'est pas sens unique et qu' tout moment il existe une probabilit non ngligeable de sparation spontane du complexe hormonercepteur. La saturabilit et la rversibilit reprsentent une protection contre un envahissement massif de la cellule par l'hormone. Il existe divers types de rcepteurs : - des rcepteurs intracellulaires capables de transfrer l'hormone dans les noyaux des cellules, spcifiques des petites hormones : hormones strodienne et thyrodienne. - des rcepteurs membranaires fixs sur les membranes plasmiques des cellules et qui fixent les hormones peptidiques, glycoprotiques et les amines. B) Les rcepteurs intracellulaires Ils concernent les hormones lipidiques comme les strodes ainsi que les hormones thyrodiennes. Ces hormones passent travers la membrane par un mcanisme passif. Une fois entres dans la cellule, les hormones continuent leur trajet puisquelles franchissent la membrane nuclaire et interagissent via des rcepteurs protiques avec le gnome. Il existe quand mme une diffrence entre les mcanismes daction des deux catgories dhormones reconnues par des rcepteurs intracellulaires : - dans le cas des strodes, ces hormones liposolubles et hydrophobes se fixent sur une protine rceptrice dans le cytosol et forment un complexe qui ensuite pntre dans le noyau (translocation). - Par contre, les hormones thyrodiennes atteignent librement le noyau et reconnaissent des rcepteurs nuclaires prsents en permanence sur la squence dADN cible. Comme pour les rcepteurs transmembranaires, la liaison dune hormone strode ou thyrodienne sur son rcepteur spcifique active celui-ci. Le rcepteur activ agit alors sur une squence dADN particulire, llment de rponse l hormone. Cet lment de rponse est localis dans la rgion du promoteur dun gne cible. Le promoteur tant la partie du gne qui rgule son expression, la fixation du complexe/rcepteur sur llment de rponse modifie le taux de transcription de ce gne en ARN messager. Comme les hormones strodes et les hormones thyrodiennes ont des rcepteurs spcifiques et que chacun de ces rcepteurs reconnat un lment de rponse propre, alors chaque hormone a un effet diffrent sur le gnome. Ainsi, les hormones strodes et thyrodiennes stimulent ou inhibent la synthse de protines spcifiques dans les cellules cibles et transforment leur fonctionnement. Cet impact ncessite quelques heures pour se dvelopper mais leffet est durable. 6

C) Les rcepteurs transmembranaires Ils concernent les hormones polypeptidiques, les hormones glycoprotiques et les amines. Les rcepteurs membranaires sont inclus dans la membrane plasmique et sont constitus de polypeptides. Les hormones se fixent sur un site spcifique du rcepteur. Elles vont transmettre leur message par l'intermdiaire de seconds messagers qui sont de plusieurs types. C-1) AMP cyclique La fixation de l'hormone sur le rcepteur membranaire active une enzyme intramembranaire l'adnylate-cyclase par l'intermdiaire d'une protine G. Au repos, la protine G est lie une molcule de guanosine diphosphate (GDP) et est inactive. Quand l'hormone se fixe sur le rcepteur, le rcepteur interagit avec la protine G et produit un changement de structure de la protine G qui se lie une molcule de guanosine triphosphate (GTP). La sous unit s se dissocie des sous units de la protine G. La sous unit portant le GTP s'associe l'adnyl cyclase activant l'enzyme qui produit l'AMPc partir de l'ATP. La sous unit s lie la cyclase est une GTPase. L'hydrolyse de GTP en GDP et en phosphate inorganique (Pi) entrane la dissociation de l's de la cyclase et sa rassociation aux sous units . La cyclase arrte alors la production du second messager. L'hormone se dissocie du rcepteur. L'tat inactif du systme est restaur. L'AMP cyclique peut tre transforme en 5' AMP par une phosphodistrase. Ceci interrompt le message hormonal. L'action de la phosphodiestrase ncessite la prsence de Mg++ intracellulaire et est active parfois par le Ca++. Les mthyl xanthines telles que la cafne et la thophylline inhibent l'activit de la phosphodiestrase. La protine kinase AMP cyclique dpendante phosphorylise d'autres protines les activant ou les inactivant. Le Ca++ et le Mg++ sont ncessaires l'action de cette protine kinase AMP cyclique dpendante. D'autres systmes que l'adnylate cyclase existe. Par exemple le guanylate-cyclase gnre le 3' 5' guanosine monophosphate (GMP cyclique) partir du guanosine triphosphate. C-2) Le Ca++ comme second messager Le niveau de calcium intracellulaire est le rsultat de plusieurs processus rcurrents qui font entrer ou sortir le Ca++ du cytoplasme vers l'espace extracellulaire ou les organelles intracellulaires. Le Ca++ peut tre fix spcifiquement par une protine la calmoduline. Celle-ci normalement est peu sature en Ca++. Si la concentration intracellulaire du Ca++ augmente, la calmoduline est active et elle va en retour agir sur une quinzaine d'enzymes importantes qui dpendent d'elles. C-3) Inositol triphosphate, diacylglycrol et acide arachidonique Des seconds messagers peuvent tre forms par l'hydrolyse des phospholipides de la couche interne de la membrane. L'hydrolyse est catalyse par 2 enzymes membranaires la phospholipase C et la phospholipase A2 active par des protines G spcifiques.

Inositol triphosphate et diacylglycrol : Lorsque l'hormone se fixe sur le rcepteur, il y a activation d'une protine G. Celle-ci va stimuler la phospholipase C. La phospholipase C clive alors le phosphatidyl inositol diphosphate (PIP2) membranaire en diacylglycrol et inositol triphosphate (IP3). - IP3 se combine avec des rcepteurs particuliers du rticulum endoplasmique et des mitochondries et permet la libration de Ca++. Le Ca++ se fixe sur la calmoduline et permet l'activation de protines kinases. - le diacylglycrol (DAG) reste dans la membrane o il active une protine kinase C Acide arachidonique : Il peut y avoir galement activation d'une phospholipase A2. Celle-ci va entraner la libration de l'acide arachidonique partir du phosphoinositol. L'acide arachidonique est ensuite mtabolise en diffrents produits appels cosanodes : - prostaglandines et thromboxane - leucotrines - autres mtabolites actifs. Tous ces produits sont en particulier retrouvs dans les phnomnes inflammatoires C-4) Ces seconds messagers peuvent interagir les uns avec les autres: La phosphorylation protique, influence par les 3 systmes a des consquences rgulatrices complexes. L'interaction est possible car des enzymes ou des protines du cytosquelette ou des canaux ioniques membranaires peuvent tre modifis sur plus d'un site, chacun par une protine kinase diffrente dpendante de divers seconds messagers. La notion de rcepteur est importante car elle a fourni l'explication de certains troubles pathologiques : - dfaut ou manque de rcepteurs l'hormone de croissance dans certaines formes de nanisme familiales - dans le diabte insipide nphrognique o il y a dfaut de concentration urinaire malgr des taux trs importants d'hormone antidiurtique dans le sang - de mme, on peut avoir un pseudohermaphrodisme masculin avec testicules fminisants : l'aspect apparent est fminin, mais le gnotype est XY. En fait, il s'agit d'une insensibilit priphrique aux andrognes. L'administration de grosses doses de testostrone est sans effet chez ces sujets. IV. REGULATION ENDOCRINIENNE : A) Portant sur la scrtion hormonale Les conditions du milieu intrieur ne sont videmment pas stables: l'apport des nutriments est discontinu. Mais en plus, les besoins de l'organisme varient en fonction de l'tat (croissance, sommeil, agression). La production hormonale va donc devoir s'adapter ces conditions. Le mcanisme de base est la rtroaction ou feed-back. Ce mcanisme consiste maintenir une valeur dtermine une variable biologique en comparant sa valeur actuelle la valeur prescrite et en utilisant la diffrence entre ces 2 valeurs pour actionner un dispositif qui tend 8

rduire cette diffrence. Les dtails de cette rgulation seront vus pour chaque type d'hormones. L'augmentation de la scrtion hormonale peut aussi tre produite en rponse des signaux provenant de l'environnement. Un environnement menaant provoque la libration des hormones hypophysaires et surrnaliennes. Dans de telles rponses aux stimuli externes, un composant sensoriel du systme nerveux dtecte le stimulus et la scrtion est affecte d'une faon similaire un simple rflexe. Il n'y a pas de rtroaction ngative, mais la scrtion hormonale est arrte avec la cessation du stimulus externe. B) Portant sur l'activit hormonale De multiples facteurs peuvent intervenir : - le nombre des rcepteurs peut varier et l'hormone elle-mme peut rgler le nombre de rcepteurs. Quand la concentration hormonale baisse, il y a une augmentation du nombre de rcepteurs : "up regulation". Quand la concentration augmente, le nombre de rcepteurs diminue : "down regulation". Mais une autre hormone peut parfois rgler le nombre des rcepteurs. C'est ainsi que le nombre des rcepteurs cardiaques aux catcholamines est sous la dpendance des hormones thyrodiennes. Un excs d'hormones thyrodiennes multiplie par 2 ou 3 le nombre des rcepteurs cardiaques aux catcholamines. - la sensibilit des rcepteurs l'hormone peut tre modifie. - La tachyphylaxie: c'est la diminution de la rponse d'un organe des injections rptes d'une mme hormone.

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