Disciplina: Estudo da Gentica e da Evoluo Turma: Terapia Ocupacional (1o Ano)

Mutaes
Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini E-mail: marilanda_bellini@yahoo.com Blog: http://marilandabellini.wordpress.com

Mutao
Qualquer mudana na sequncia de nucleotdeos ou arranjo do DNA. sbitas espontneas variao hereditria.

Mutante

Fentipo resultante de mutao

Introduo: a natureza das diferenas genticas

VARIABILIDADE FENOTPICA DOENAS

DNA 99,9% idntico entre duas pessoas

NENHUM EFEITO NO FENTIPO

As mutaes promovem a evoluo j que determinam aumento na variabilidade gentica.

Mutao: Caractersticas Bsicas Mutaes somticas x Mutaes germinativas

Clulas somticas: Mutao somtica

Clulas germinativas: Mutao herdvel

Griffiths, 2001

Tipos de mutaes MUTAO GENMICA: afeta o nmero de cromossomos nas clulas (aneuploidias) alteraes numricas MUTAO CROMOSSMICA: altera a estrutura de cromossomos individuais (translocaes, delees, inseres e duplicaes) alteraes estruturais

MUTAO GNICA:

altera genes individuais. pares de bases em escala muito pequena no observveis citogeneticamente.

THOMPSON & THOMPSON, 2002

Tipos de mutaes

Tipos de Mutaes e suas Ferequencias Estimadas Classe de Mutao Genmica Cromossmica Gnica Mecanismo No-disjuno dos cromossomos Rearranjo Cromossmico Mutao de par de base Frequncia 10-2/diviso celular 6x10-4/diviso celular 10-10/par de base/diviso celular 10-5 10-6 /locus/gerao

THOMPSON & THOMPSON, 2002

Disciplina: Estudo da Gentica e da Evoluo Turma: Terapia Ocupacional (1o Ano)

Mutaes Gnicas
Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini E-mail: marilanda_bellini@yahoo.com Blog: http://marilandabellini.wordpress.com

Classificao das mutaes gnicas

1. Mudanas sequncia DNA

na do

- Substituies - Inseres e delees - Inverso

2. Mudanas Funcionais

-Silenciosa -Sentido trocado -Sem sentido -Mudana de matriz de leitura (Frameshift)

Classificao das mutaes gnicas

1. Mudanas na sequncia de DNA - Frameshift Mutao de ponto 1.1 Substituio ocorre a troca de um ou mais pares de bases.

Classificao das mutaes gnicas

1. Mudanas na sequncia de DNA Mutao de ponto 1.1. Substituies: -Transio: purina por purina (A G) pirimidina por pirimidina (T C); -Transverso: A ou G T ou C. Purina Pirimidina
Transverso G T

Classificao das mutaes gnicas

1. Mudanas na sequncia de DNA Mutao de ponto 1.1 Substituio

Substituio (A-G) (A............ AAG AGA ATA GCG CTG ................. ..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................

............ AAG AGA GTA GCG CTG ................. ..............Phe..Ser..His..Arg..Asp..................

Classificao das mutaes gnicas

1. Mudanas na sequncia de DNA Mutao de ponto 1.2 Insero e deleo

Adio Remoo

1pb ou grandes trechos

Classificao das mutaes gnicas

1. Mudanas na sequncia de DNA Mutao de ponto

Adio (G) ............ AAG AGA ATA GCG CTG ................. ..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp................... ............ AAG AGA GAT AGC GCT G................ ............ Phe...Ser..Leu..Ser..Arg ................ Deleo (A) ............ AAG AGA ATA GCG CTG ................. ..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp................... ............ AAG AGA TAG CGC TG................ ............ Phe Ser Ileu Ala .................

Classificao das mutaes gnicas

1.3. Inverso: Exciso de uma parte da dupla hlice seguida de reinsero na mesma posio, mas em orientao inversa.

Inverso

..TTC TCA TAT CGC GAC ............ AAG AGA ATA GCG CTG ................. ..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp................... ..TTC TCA TAT CGC GTC ............ AAG AGA ATA GCG CAG ................. ..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Val...................

Classificao das mutaes gnicas

2. Consequncias Funcionais:

CDIGO GENTICO

Classificao das mutaes gnicas

2. Consequncias Funcionais: 2.1. Mutao Silenciosa: sem alterao do produto gnico.

Classificao das mutaes gnicas

2. Consequncias Funcionais:
2.2. Mutao de sentido trocado (missense): O cdon para um aminocido substitudo por um cdon para outro aminocido

Classificao das mutaes gnicas

2. Consequncias Funcionais:
2.2. Mutao de sentido trocado (missense):
Hemoglobina Normal

xon 1

ntron

xon 2

ntron

xon 3

Hemoglobina S
....ATGGTGCATCTGACTCCTGAGGAG..... GTG

cido glutmico

valina

Anemia Falciforme

Classificao das mutaes gnicas

2. Consequncias Funcionais:
2.3. Mutao sem sentido (nonsense): O cdon para um aminocido substitudo por um cdon de terminao.

Classificao das mutaes gnicas

2. Consequncias Funcionais:
2.3. Mutao sem sentido (nonsense):

Substituio (C-T) (C............ CGA CGC CGG ................. ..............Arg Arg Arg...................

............ TGA CGC CGG ................. ..............STOP Hemofilia A

Classificao das mutaes gnicas

2. Consequncias Funcionais:
2.4. Mudana da matriz de leitura (Frameshift): Adio ou deleo de pares de bases, no mltiplos de 3 (perda completa da funo da protena normal)

Classificao das mutaes gnicas

2. Consequncias Funcionais:
2.4. Mudana da matriz de leitura (Frameshift):

Cncer de Prstata
Mitra N et al. (2011) SIGLEC12: A human-specific segregating (PSEUDO) gene encodes a signaling molecule expressed in prostate carcinomas. J Biol Chem

Bases moleculares das mutaes gnicas

NOVAS MUTAES
ESPONTNEAS INDUZIDAS

Mutaes espontneas

Fonte de variao gentica Frequncia baixa: 105 a 108 Mecanismos moleculares: erros na replicao do DNA leses espontneas: desaminao, depurinao e danos oxidativos elementos genticos de transposio

Mutaes espontneas Erros na Replicao

O mal pareamento durante a replicao uma fonte de substituio espontnea: mal pareamento por mudanas tautmericas

Mutaes espontneas Erros na Replicao

O mal pareamento durante a replicao uma fonte de substituio espontnea: mal pareamento por mudanas tautmericas
Tautomeria Cetoenlica: isomeria funcional em que os dois ismeros ficam em equilbrio qumico dinmico. Alteram a formao das pontes de hidrognio, durante replicao

Mutaes espontneas Erros na Replicao

O mal pareamento durante a replicao uma fonte de substituio espontnea: Mal pareamento por mudanas tautmericas
pH fisiolgico pH fisiolgico

Mutaes espontneas Erros na Replicao

Griffiths, 2001

Leses espontneas -Depurinao: perda de 10.000 bases pricas (A e G)/dia/clula

-Desaminao: 100 bases C

U, T/dia/clula

Transio: GC/AT

Leses espontneas Danos oxidativos ao DNA: ao de espcies de oxignio ativo, produzidos como subprodutos de metabolismo aerbico normal, como : radicais superxido (O2.) perxido de hidrognio (H2O2) radicais hidroxila (OH)

Mecanismos de induo de mutao

MUTGENOS

QUMICOS FSICOS (radiao/calor) BIOLGICOS (vrus)

Mecanismos de induo de mutao

Mecanismos de induo de mutao

Atuam por 3 mecanismos diferentes:

1. SUBSTITUIR UMA BASE DE DNA 2. ALTERAR UMA BASE DE DNA 3. DANIFICAR UMA BASE DE DNA

Mecanismos de induo de mutao Substituio de bases -Anlogos de bases podem ser substitutos frequentes durante a replicao.

Timina Anlogo da Timina 5-Bromouracila

Mecanismos de induo de mutao Alterao de Bases Agentes Alquilantes

Alguns mutgenos no so incorporados ao DNA, mas alteram uma base, causando mal pareamento especfico: -EMS (ETIL METANOSSULFATO) -NG (NITROSOGUANIDINA)

(C2H5)

(CH3)

Adicionam grupos Alcil (etila e metila respectivamente)

Mecanismos de induo de mutao Alterao de Bases Agentes Alquilantes Transferncia de grupo etil Transio:

Griffiths, 2001

Mecanismos de induo de mutao Alterao de Bases Agentes Intercalantes

Constituem molculas longas e achatadas que mimetizam pares de bases; Intercalam-se entre dois pares de bases adjacentes Na duplicao INSERO OU DELEO

Griffiths, 2001

Mecanismos de induo de mutao Alterao de Bases Agentes Intercalantes

Exemplo de Corante Laranja de Acridina: Inseres de pares nicos de nucleotdeos ou delees

Brown, 1999

Mecanismos de induo de mutao Dano as Bases

CALOR: mutgeno ambiental -Resulta na perda de bases (clivagem de bases purnicas).

Substituies ou delees

Brown, 1999

Mecanismos de induo de mutao Dano as Bases

RADIAO ULTRAVIOLETA
Transies C/T Transverses Mudanas de matriz de leitura

A luz UV gera alteraes no DNA (fotoprodutos): - Anel ciclobutil (2 pirimidinas unidas no mesmo filamento); - Fotoproduto 6-4

Mecanismos de induo de mutao Dano as Bases

Falhas no mecanismo de reparo das alteraes causadas pela UV

Dmeros de Timina

Xeroderma pigmentoso susceptibilidade cncer de pele fotossensvel

Mecanismos de induo de mutao

Os mutgenos induzem mutaes por uma variedade de mecanismo. Alguns, mimetizam bases normais e so incorporados ao DNA, causando pareamento incorreto. Outros, danificam bases, que ento no so corretamente reconhecidas pela DNA polimerase durante a replicao, resultando em mal pareamento.

Resumindo

Mutaes Somticas Germinativas

1. Mudanas na sequncia do DNA Frameshift - Substituies - Inseres e delees (Indel) - Inverso

2. Mudanas Funcionais

-Silenciosa -Sentido trocado -Sem sentido -Mudana de matriz de leitura

Referncias
BROWN, T.A. Gentica Um enfoque molecular. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 3 ed., 1999. GRIFFITHS, A.J.; MILLER, J.H.; SUZUKI, D.T.; LEWONTIN, R.C. & GELBART, W.M. Introduo Gentica. 8 ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2001. NUSSBAUM, R.L.; MCINNES, R.R. & WILLARD, H.F. Thompson e Thompson Gentica Mdica. 7 ed.,Elsevier, 2008. SNUSTAD, P.; SIMMONS, M.J. Fundamentos de Gentica. 4 ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2008.