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REPUBLIQUE ALGERIENE DEMOCRATIQUE ET POPULAIREMINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

FACULTE DE MEDECINE DE SETIF

Département de Pharmacie

Intoxications aux Tranquillisants majeurs et mineurs

Plan du cours:

Tranquillisants majeurs I. 1définition I.2 classification I.3 toxicocinétique

1.4 Mécanisme d’action

I.5 Symptomatologie

1.6 Traitement

II. Tranquillisants mineurs: exemple des Benzodiazépines

II.1 Structure et relation structure activité II.2 Toxicocinétique II.3 Mécanisme d’action II.4 Intoxication II.5 traitement III. Toxicologie analytique

Fait par : Dr. BENBOUDIAF SABAH Année universitaire : 2011-2012

Cours 5 P

éme

Pannée pharmacie

analytique Fait par : Dr. BENBOUDIAF SABAH Année universitaire : 2011-2012 Cours 5 P é m
analytique Fait par : Dr. BENBOUDIAF SABAH Année universitaire : 2011-2012 Cours 5 P é m

I. Tranquillisants majeurs

I.1 Définition:

- Psychotrope thymoleptique

- des sédatifs majeurs - Améliorent les symptômes des psychoses ++ schizophrénie I.2 classification:++chimique

1. Phénothiazines : structure de base tricyclique de dibenzo1-4 thiazine

: structure de base tricyclique de dibenzo1-4 thiazine Exemple : chlorpromazine ;thioridazine ;lévomepromazine 2.

Exemple : chlorpromazine ;thioridazine ;lévomepromazine

2. Butyrophénones ;

;thioridazine ;lévomepromazine 2. Butyrophénones ; Exemple : Halopéridol ; dropéridol 3. Benzamides : Exemple

Exemple : Halopéridol ; dropéridol

3. Benzamides :

; Exemple : Halopéridol ; dropéridol 3. Benzamides : Exemple :sulpiride ; amisulpiride 4. Neuroleptiques

Exemple :sulpiride ; amisulpiride

4. Neuroleptiques atypiques

I.3 Toxicocinétique:

ADME

Caractéristiques

Absorption

-per os: absorption/intestin grêle -IM est plus rapide et -totale dans un délai 3 à 4h.

Distribution

- Fixation l’albumine, +/-les lipoprotéines.

- Vd large (5 à 20l/kg) /diffusion dans tous les tissus.

- Passe la BHE (=neuroleptiques)

Métabolisme

hépatique/intestinal (FPH+)

métabolites hydrosoluble (hydroxylation/

sulfoxydation/ conjugaison) possible CEH

Elimination

par voie rénale +++ , voie biliaire et en faible

sulfoxydation/ conjugaison) possible CEH Elimination par voie rénale +++ , voie biliaire et en faible Page
sulfoxydation/ conjugaison) possible CEH Elimination par voie rénale +++ , voie biliaire et en faible Page

I.4 Mécanisme d’action:

I.4 Mécanisme d’action : I.5 Symptomatologies : Effets Neurovégétatifs - Hypotension orthostatique (NOZINAN) -

I.5 Symptomatologies :

I.4 Mécanisme d’action : I.5 Symptomatologies : Effets Neurovégétatifs - Hypotension orthostatique (NOZINAN) -
I.4 Mécanisme d’action : I.5 Symptomatologies : Effets Neurovégétatifs - Hypotension orthostatique (NOZINAN) -

Effets Neurovégétatifs

- Hypotension orthostatique (NOZINAN)

- Effet atropinique

- Hypothermie

: Effets Neurovégétatifs - Hypotension orthostatique (NOZINAN) - Effet atropinique - Hypothermie Page 3
: Effets Neurovégétatifs - Hypotension orthostatique (NOZINAN) - Effet atropinique - Hypothermie Page 3

Syndrome malin des neuroleptiques ;

- Syndrome extrapyramidal grave (contraction, rigidité, convulsion)

- Hyperthermie (40°C)

- Déshydratation+ tachycardie

I.6 Traitement :

- Bromocriptine (agoniste dopaminergique)

- Myorelaxant

II. Tranquillisants mineurs Anxiolytique

Anxiété= état émotionnel caractérisé par une inquiétude + angoisse

Les principales classes d’anxiolytiques :

1. Benzodiazépines (BZD)

2.Carbamate ( Equinal)

3. Hydroxyzine( ATARAX)

4. Etifoxine( stresam)

5. Buspirone( BUSPAR)

ATARAX) 4. Etifoxine( stresam) 5. Buspirone( BUSPAR) II.1 Structure et relation structure -activité :

II.1 Structure et relation structure -activité:

-L’usage thérapeutique des benzodiazépines remonte aux années 60

- structure tricycliques caractérisée par la présence d’un cycle benzène (A) et hétérocycle (B) cycle (C ) indispensable à l’activité les plus utilisées sont 1.4 benzodiazépine

II.2 Pharmacocinétique:

BZD = bases faibles

Absorption ds le tractus intestinal variable, allant de 30 mn à 6 h

pic plasmatique : en 1H (Tranxène, Valium) à 4H (Lysanxia) après ingestion

liaison aux protéines plasmatiques > 85%.

lipophilie => distribution tissulaire +++

VD >1 l/kg.

Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidémie (patients âgés)

tissulaire +++  VD >1 l/kg.  Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidémie (patients âgés) Page 4
tissulaire +++  VD >1 l/kg.  Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidémie (patients âgés) Page 4

En distingue :

BZD anxiolytiques : 1/2 vie prolongé et intermédiaire

BZD hypnotiques : 1/2 vie court

- Diazépam (100h)

- Flunitrazépam (18h)

- Clhlorazépate (80h)

- Nitrazépam (15h)

- Bromazépam (20h)

- Triazolam (3-4h)

- Oxazépam (15h)

Métabolisme: formation des métabolites actifs (oxazépam)

Métabolisme: formation des métabolites actifs (oxazépam) II.3 Mécanisme d’action : BZD des GABA-mémitiques=

II.3 Mécanisme d’action:

BZD des GABA-mémitiques= potentialisation de l’action

CONSÉQUENCES :

- Diminution du tonus émotionnel d’où l’effet anxiolytique ( 20% d’occupation).

- Trouble de la mémoire immédiate et rétrograde.

- Perte du tonus musculaire.

- Action sédative et narcotique (30% à 50% d’occupation).

et rétrograde. - Perte du tonus musculaire. - Action sédative et narcotique (30% à 50% d’occupation).
et rétrograde. - Perte du tonus musculaire. - Action sédative et narcotique (30% à 50% d’occupation).

II. 4 Symptomatologie :

a).Toxicité aiguë :

- BZD : index thérapeutique important, toxicité réduite.

- Gravité: - toxiques qui leurs sont associés.

- molécule (flunitrazépam)/dose

Doses toxiques

- Age *

- terrain s/adjacent

• Doses toxiques - Age * - terrain s/adjacent • Symptômes : - Aggravation des effets

Symptômes :

- Aggravation des effets sédatifs (somnolence, obnubilation pouvant aller jusqu’au coma calme, hypotonique) ;

- Dépression respiratoire rare (sauf avec le Flunitrazépam) ; avec parfois signes d'encombrement bronchique,

- Troubles cardio-vasculaires (hyperexcitabilité sinusale, hypotension surtout avec les BZD d’action rapide).

- Une tendance à l'hypothermie

L’intoxication pure aux BZD est rarement mortelle (sujet âgé, BZD d’action rapide).

Association déconseillée : + alcool, autres psychotropes = majoration des troubles de la vigilance

b).Toxicité chronique:(Traitement prolongé,toxicomanie)

Les effets peuvent être importants :

- Troubles de la vigilance ;

- Altération des performances physiques ;

- Chez les sujets âgés : confusion mentale, hypotonie musculaire ;

- Troubles de la concentration, amnésie antérograde, état dépressif.

confusion mentale, hypotonie musculaire ; - Troubles de la concentration, amnésie antérograde, état dépressif. Page 6
confusion mentale, hypotonie musculaire ; - Troubles de la concentration, amnésie antérograde, état dépressif. Page 6

Abus de consommation des BZD :

Tolérance neurochimique (down-régulation/ hypo sensibilité) Dépendance physique et psychique

hypo sensibilité) • Dépendance physique et psychique • Arrêt brutale • Syndrome de sevrage (24-48 h

Arrêt brutale Syndrome de sevrage (24-48 h pour les BZD courts et 4 j pour les longs) Symptômes non spécifiques:

Insomnie, anxiété tremblement et douleurs musculaire

Facteurs

scores

 

Posologie moy

2

(>15mg/j)

   

- Score 0 pas de risque

Trt poursuivi ++de 3 mois

2

- Score (1-3 )risque faible

   

- Score (3-6) risque fort

Antécédents de dépendance (alcool)

2

- Score (7-9) dep presque certaine

Escalade de dose

2

½ vie courte

1

II.5 Traitement :

a. Traitement symptomatique :

-Suffisant ds la majorité des cas.

-Si coma → intubation trachéale et ventilation assistée.

b. Traitement évacuateur:

-Lavage gastrique inutile

-50g de charbon activé

-Diurèse osmotique neutre pr ↑ élimination.

évacuateur: -Lavage gastrique inutile -50g de charbon activé - Diurèse osmotique neutre pr ↑ élimination. Page
évacuateur: -Lavage gastrique inutile -50g de charbon activé - Diurèse osmotique neutre pr ↑ élimination. Page

c.

Traitement spécifique :

Flumazénil(Anéxate®) s/f injectable (ampoules de 5ml=0.5mg et 10ml=1mg).

-Antagoniste pur et spécifique des BZD -Effet rapide et spectaculaire en 30s à 3mn.

-Injections successives de 0.2 à 0.3mg IV jusqu'à levée de la dépression respi et réveil. -Bonne tolérance, à part qlq nausées et vomissements.

-

 

Carbamate

Buspiron

hydroxyzine

Mécanisme

Mal connu ++la transmission GABA

Agoniste des

Anti-H

d’action

récepteurs

anticholinergique

présynoptique

 

5HT

Ppts

Anxiolytique

Anxiolytique et

pharmacolo

Sédatif

Sédatif

sédatif

giques

myorelaxant

Toxicité

Coma calme

Dépression

Réaction allergiques Dose toxiques:

profond

modérée

hypotonique(1

Agitation

00mg/l)

Coma dépression

Hypothermie

respiratoire

et mydriase

syndrome

Dépression

atropinique

respiratoire

 

Vasoplegie ICA

III Toxicologie analytique :

a. Dépistage :

-/ test EMIT ou réaction colorée sur :

*LG ; *Plasma ;

*Urine ; *Extrait organique du sg total.

-Méthode rapide. - peut donner 1 résultat semi-quantitatif.

; *Plasma ; *Urine ; *Extrait organique du sg total. -Méthode rapide. - peut donner 1
; *Plasma ; *Urine ; *Extrait organique du sg total. -Méthode rapide. - peut donner 1

b. Isolement :

-Extraction en 1/2 alcalin par l ’éther ou autre solvant approprié (neuroleptiques et BZD)

- Extraction acide: carbamates -Recueil des phases organiques et évaporation.

-Reprise des résidus par un solvant adéquat

c . Identification :

-CCM en gel de silice, après migration ds solvant approprié :

*fluorescence jaunâtre en UV avec l ’Ac.phosphoriq. * Forrest (phénothiazine)

* iodoplatinate acidifié (autres neuroleptiques)

.

Ces réactions st peu sensibles et peu spécifiques.

d. Dosage :

** Dosage par CPG

**Dosage par CPG-SM.

**Dosage par HPLC.

st peu sensibles et peu spécifiques. d. Dosage : ** Dosage par CPG **Dosage par CPG-SM.
st peu sensibles et peu spécifiques. d. Dosage : ** Dosage par CPG **Dosage par CPG-SM.