HIPERANDROGENISMO OVRICO

Fig. 1. Hirsutismo. INTRODUCCION: DEFINICION Y ASPECTOS CONCEPTUALES Los estados hiperandrognicos son un conjunto de cuadros clnicos caracterizados por un exceso en la produccin de andrgenos, con consecuencias clnicas no deseables. Puesto que se trata de esteroides normales en la mujer, la definicin de su exceso se establece de acuerdo con criterios tanto sociales como clnicos o bioqumicos. Las consultas por hirsutismo, por ejemplo, responden a situaciones muy diferenciadas, donde, en ocasiones, no llega a objetivarse ningn signo clnicamente evidente. En nuestra sociedad, en cualquier caso, la aparicin de vello en mejillas, arolas mamarias o lnea media abdominal suele considerarse anormal y no deseable. Esta situacin se extiende al vello del labio superior o un exceso de l en los brazos. Otro signo dependiente de la produccin andrognica y con semejante repercusin clnica es el acn. Con estos lmites relativistas, se ha distinguido tres niveles conceptuales: hirsutismo, hipertricosis y virilismo. Los dos primeros hacen nfasis en la produccin de pelo. Signos como el acn o la acantosis nigricans quedan fuera del cuadro clnico englobado por cualquiera de los tres. El hirsutismo, que afecta hasta un 15% de las mujeres, es el crecimiento excesivo de pelo terminal en las zonas andrgeno-dependientes en la mujer (fig. 1). Tiene origen en una actividad excesiva en la unidad pilosebcea como consecuencia de un exceso andrognico o de un aumento de la sensibilidad del folculo a los andrgenos1. Debe diferenciarse de la hipertricosis que consiste en el crecimiento uniforme de pelo suave y delgado (no terminal) en toda la superficie corporal (fig. 2). No es producido por un exceso andrognico, sino que se asocia a circunstancias como anorexia nerviosa, hipotiroidismo, tratamientos con fenitona, ciclosporina o minoxidilo.

Fig. 2. Hipertricosis. El hirsutismo puede acompaarse de otras manifestaciones clnicas asociadas al hiperandrogenismo, que incluyen otros signos cutneos como acn, alopecia y acantosis nigricans, alteraciones del ciclo menstrual en forma de oligoamenorrea o amenorrea y anovulacin, alteraciones metablicas como aumento generalizado de la grasa y su distribucin centrpeta (que se relaciona con el sndrome X: dislipemias, diabetes y enfermedades cardiovasculares) (fig. 3).

Fig. 3. Hiperandrogenismo. La exposicin a concentraciones de andrgenos muy altas induce a la aparicin de virilizacin: clitoromegalia (fig. 4), alopecia parietooccipital, voz grave, hipotrofia mamaria, cambio en la tonalidad de la voz y aumento de la masa muscular.

Fig. 4. Virilizacin. El hirsutismo es un signo clnico que no tan slo puede reflejar una enfermedad endocrinolgica subyacente, sino que tambin representa un problema esttico de gran trascendencia para las pacientes afectadas. BASES FISIOLGICAS En el estudio del hirsutismo debemos considerar los dos determinantes: el folculo piloso y el ambiente hormonal. El folculo pilosebceo es el sistema de anclaje del pelo, determina sus caractersticas y controla su crecimiento. En el adulto, se puede diferenciar tres tipos de folculos pilosebceos: los vellosos, de profundidad y dimetro reducido; los intermedios, de mayor profundidad y con pelo ms pigmentado, y los folculos terminales, con pelo ms grueso y pigmentado, localizados en el cuero cabelludo, las axilas y el pubis en ambos sexos y en la cara y el trax de los varones. El ciclo de crecimiento del pelo presenta tres fases diferenciadas: angeno o fase de crecimiento activo, catgeno o fase de involucin rpida y, finalmente, la fase de telgeno o fase de inactividad. La produccin de andrgenos en la mujer tiene lugar en el ovario, en la capa reticular de la suprarrenal y en tejidos no endocrinos (tabla I). Para expresar su actividad biolgica en las clulas diana, la testosterona precisa su transformacin a dihidrotestosterona por la enzima 5 alfa-reductasa. Su produccin es 25% suprarrenal, 25% ovrica y 50% perifrica. La androstendiona puede transformarse a testosterona, estrona y a estradiol a partir de stos. Su origen es 50% suprarrenal y 50% ovrico en fase folicular y 70% ovrico en fase periovulatoria. La deshidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) son de produccin fundamentalmente suprarrenal.

El transporte de los andrgenos a travs de la circulacin tiene lugar en forma de unin reversible a determinadas protenas plasmticas (albmina y sex steroid hormone-binding globulin [SHBG]). La concentracin plasmtica de SHBG, principal determinante de la biodisponibilidad de la testosterona, flucta dependiendo de varios factores: aumenta en las situaciones de hiperestrogenismo como la fase ltea, el embarazo o tras la administracin exgena de estrgenos y en las dietas ricas en hidratos de carbono, mientras que disminuye con la elevacin plasmtica de los andrgenos, insulina, prolactina, cortisol, somatotropina (GH) y en el hipotiroidismo, en situaciones de hipoestronismo, en la obesidad, tras tratamiento con corticoides, danazol, progestgenos y con el factor de crecimiento semejante a la insulina. La testosterona circula unida a la SHBG en un 80%, a la albmina en un 20% y presenta una fraccin libre del 1%. La androstenodiona, por otro lado, circula unida a SHBG solamente en un 4%. Para llevar a cabo su accin en la clula diana, el andrgeno se une a receptores intracitoplasmticos o nucleares activndolos e induciendo un cambio estructural de ellos. A seguir, el complejo ligando-receptor se une a los elementos reguladores de respuesta de los genes y se desencadena la transcripcin del ADN. El metabolismo de los andrgenos tiene lugar en el hgado y se excretan por la orina, principalmente en forma de 3-alfa androstenodiol y su glucurnido. ETIOPATOGENIA DEL HIPERANDROGENISMO Un aumento en la produccin de andrgenos en la mujer, as como una disminucin de sus transportadores (fundamentalmente SHBG), una disminucin de su metabolismo que tiene lugar en el hgado o una reduccin de su excrecin (en orina) pueden dar lugar a un aumento de la concentracin de stos que ocasionen clnica ligada al hiperandrogenismo como hirsutismo, acn o seborrea. Segn el origen del exceso de secrecin diferenciamos: Hiperandrogenismo ovrico funcional. Es el exceso andrognico producido por los ovarios. Su causa ms frecuente es el sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) que se caracteriza en su forma completa por signos de hiperandrogenismo como hirsutismo, alteraciones menstruales, anovulacin con consiguiente esterilidad, obesidad, elevacin de lutropina (LH) srica (o de la relacin LH/folitropina [FSH]) y elevacin de las concentraciones de andrgenos circulantes (testosterona libre, testosterona total, andostenodiona, DHEA y DHEAS), ecoestructura ovrica caracterizada por mltiples folculos antrales de tamao reducido y resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. No obstante, esta entidad engloba un grupo heterogneo de pacientes con clnica, analtica y ecografa totalmente variables, incluso se ha demostrado hiperproduccin andrognica suprarrenal en algunas pacientes2,3. Aparte de estos trastornos funcionales, la presencia de un tumor ovrico tambin puede ser una fuente productora de andrgenos. Hiperandrogenismo suprarrenal (fig. 5). Representa entre el 12 y el 42% de los hiperandrogenismos en la mujer; la hiperplasia suprarrenal congnita en su forma de presentacin tarda (dficit de 21-hidroxilasa) es su causa ms frecuente. Otras alteraciones enzimticas que desencadenan hiperproduccin andrognica son las disfunciones de la 17-alfa-hidroxilasa, la 17-20 liasa o la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 4. Los tumores suprarrenales tambin pueden ser causa de hiperandrogenismo.

Fig. 5. Esteroidognesis. DHEA: deshidroepiandrosterona. Hiperandrogenismo insulnico. La resistencia insulnica y la hiperinsulinemia consiguiente conducen a una hiperproduccin de andrgenos por el ovario, as como a una reduccin de las concentraciones de SHBG. Incluye sndrome HAIRAN (hiperandrogenismo, resistencia insulnica y acantosis nigricans), resistencia insulnica tipo A de Kahn y resistencia insulnica tipo B. Hiperandrogenismo gestacional. Forma rara, generalmente debida a la presencia de luteomas o quistes tecalutenicos en el ovario. Hiperandrogenismo funcional/idioptico. Representa entre un 5 y un 15% de los casos de hirsutismo. Engloba los casos no clasificables en los anteriores apartados y en los que no se ha demostrado una hiperproduccin de andrgenos por la suprarrenal o el ovario, aunque pruebas de estimulacin con anlogos de la gonadoliberina (Gn-RH) o corticotropina (ACTH) han demostrado cierto grado de anomala funcional ovrica o suprarrenal como origen del hiperandrogenismo. Por otro lado, tambin se han descrito casos de pacientes con clnica de hiperandrogenismo y concentraciones de andrgenos circulantes normales. En estas pacientes se ha evidenciado un aumento de la actividad de la enzima 5-alfa-reductasa (transforma testosterona en dihidrotestosterona, que es la que tiene actividad biolgica sobre el folculo piloso). IMPLICACIONES CLINICAS Alteraciones del ciclo menstrual y de la fertilidad. Alrededor de un tercio de las pacientes hiperandrognicas presentarn algn tipo de alteraciones del ciclo menstrual generalmente secundarias a un estado de anovulacin crnica; las afecciones ms frecuentes son la oligomenorrea o la amenorrea secundaria. La oligomenorrea se asocia habitualmente a otras manifestaciones severas del hiperandrogenismo, como el hirsutismo y la obesidad, pero no es imprescindible su presencia para establecer el diagnstico de sospecha de un hiperandrogenismo ni de un sndrome de los ovarios poliqusticos. La amenorrea suele presentarse en los estados hiperandrognicos de origen

tumoral, o cuando hay una exposicin prolongada a concentraciones elevadas de andrgenos, aunque su existencia no debe excluir la bsqueda de otras causas distintas del hiperandrogenismo. La esterilidad, cuando aparece en pacientes con hiperandrogenismo, est causada secundariamente por la anovulacin, aunque muchas de estas pacientes presentan, de forma habitual o episdica, ovulaciones, por lo que pueden conseguir una gestacin sin la mediacin de tratamientos especficos. Modificaciones de la apariencia externa. Las alteraciones en la piel son las ms caractersticas y a la vez las ms frecuentes de los estados hiperandrognicos. Los cambios ocurren de una manera secuencial y progresiva. La seborrea se produce inmediatamente despus de la elevacin de los andrgenos, consecuentemente el acn es la primera manifestacin cutnea y aparece poco despus de la menarquia en las nias con hiperandrogenismo. El hirsutismo requiere la transformacin de vello en pelo terminal, ms oscuro, ms rgido y ms grueso. Este proceso requiere ms tiempo y aparece alrededor de los 20 aos. Finalmente, la alopecia es poco frecuente antes de los 30 aos. La acantosis nigricans es una lesin hiperpigmentada e hiperqueratsica de la piel, que le da un aspecto aterciopelado, y que aparece en la parte posterior del cuello y en zonas de flexuras, como las axilas. Se suele presentar en pacientes hiperandrognicas muy obesas y su presencia tiene relacin con la resistencia a la insulina y con la diabetes. Alteraciones metablicas. Las pacientes hiperandrognicas cuando presentan obesidad, ms que un aumento generalizado de la grasa, muestran una anomala en su distribucin, que se acumula en la mitad superior del cuerpo. Se trata, pues, de una obesidad androide, troncular o centrpeta. Implicaciones sistmicas. La asociacin en numerosos casos de hiperandrogenismo con hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, hiperlipoproteinemia (especialmente hipertrigliceridemia, hipercolesterinemia, elevacin de lipoprotenas de baja densidad [LDL] y disminucin de lipoprotenas de alta densidad [HDL]), obesidad central e hipertensin arterial induce un importante incremento del riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares secundarias a la aparicin frecuente y precoz de arteriosclerosis en estas pacientes. Diferentes estudios epidemiolgicos sugieren que las mujeres con hiperandrogenismo presentan un incremento del riesgo de desarrollar enfermedad endometrial, incluido el adenocarcinoma del endometrio, lo que se explica fcilmente por la coexistencia de factores de riesgo de esta neoplasia como son la anovulacin crnica, el hiperinsulinismo, la obesidad y la hipertensin. Finalmente, aunque sin evidencias consistentes, tambin algunos han relacionado los estados hiperandrognicos con un incremento del riesgo de cncer de mama. DIAGNSTICO DEL HIRSUTISMO El diagnstico debe orientarse a descartar procesos con tratamiento especfico y, en las restantes pacientes, detectar la fuente de andrgenos y evaluar la intensidad de la clnica. Anamnesis. Ante una paciente que nos consulta por presentar uno o varios signos y/o sntomas relacionados con el hiperandrogenismo es importante, en primer lugar, recoger los antecedentes personales y la historia menstrual. La anamnesis puede orientarnos sobre el origen neoplsico del proceso. As, la existencia de un tumor ser poco probable cuando la

androgenizacin fue prepuberal, en ausencia de cambios de la voz, cuando la progresin del cuadro es lenta, con eumenorrea y en ausencia de virilizacin. Tambin es importante recoger datos sobre la duracin del proceso y los intentos teraputicos ya realizados. El examen ginecolgico y somtico nos permitir excluir signos fsicos de sndromes relacionados con los estados hiperandrognicos, como la acantosis nigricans en el sndrome HAIRAN o la hipertensin, la galactorrea, la obesidad, la debilidad muscular, las estras rojas y la joroba grasa en el sndrome de Cushing. Una de las mayores dificultades es la cuantificacin objetiva del hirsutismo. Finalmente, es necesario evaluar la localizacin, el grado, el momento de inicio y su intensidad y su progresin. En los casos que cursan con una virilizacin, se debe investigar posibles cambios en el tono de la voz, si se presenta calvicie, modificaciones de la libido, presencia de clitoromegalia, cambios en la distribucin de la masa muscular y aparicin de hipertrofia larngea. Puntos clave 1. Conocer el momento y la velocidad de instauracin del hiperandrogenismo (evolucin rpida con eventual virilizacin alerta sobre un posible origen tumoral). 2. Descartar la administracin iatrognica de andrgenos. 3. Descartar signos y sntomas asociados a otros sndromes endocrinos: hipotiroidismo, hiperprolactinemia, sndrome de Cushing. 4. Confirmar la presencia de hirsutismo (pelo terminal excesivo en zonas andrgeno-dependientes) y determinar su intensidad (escala semicuantitativa de Ferriman-Gallwey) (fig. 6 y tabla II).

Fig. 6. Escala semicuantitiva de Ferriman-Gallwey.

5. Descartar signos de virilizacin. 6. Descartar tumoraciones abdominales palpables. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: BASALES DETERMINACIONES HORMONALES

Las determinaciones hormonales si slo pueden practicarse de forma nica es conveniente realizarlas en la fase folicular con el fin de separar el componente ovrico del suprarrenal. Sin embargo, la evaluacin de dos muestras de sangre en diferentes fases del ciclo puede aportar una mayor informacin. En este ltimo caso, sera deseable estudiar en la fase folicular los siguientes parmetros: El ndice LH/FSH es til para el diagnstico de sospecha del sndrome del ovario poliqustico. La prolactina (PRL) permite detectar una hiperprolactinemia (causa del aumento de la produccin de andrgenos suprarrenales). La 17-OH-progesterona (17-OHP): si presenta unas concentraciones superiores a 10 ng/ml en esta fase del ciclo, deber sospecharse la posibilidad de un dficit de 21-hidroxilasa.

La DHEA y el DHEAS tienen un origen suprarrenal y presentan un ritmo circadiano. Si las concentraciones plasmticas de DHEAS son superiores a 7 mg/ml, hay que descartar la posibidad de un cncer adrenocortical. En la fase ltea del ciclo menstrual el estudio puede completarse con: La repeticin del ndice LH/FSH. Determinacin de esteroides: estradiol (E2), estrona (E1), androstenodiona (A) y testosterona. Metabolitos perifricos: androstendioles. SHBG es determinante de los esteroides bioactivos. En condiciones normales la testosterona libre debe ser inferior del 3%. Tests dinmicos. Cuando los resultados de las determinaciones basales no sean definitivos podemos recurrir a ellos: Test de supresin con dexametasona para valorar el exceso de glucocorticoides y de andrognos suprarrenales. En los sujetos normales el cortisol es inferior a 5 g/100 ml mientras que en el sndrome de Cushing raramente es inferior a 10 g/100 ml. Test largo de supresin con dexametasona. Se administran 2 mg/da de dexametasona durante 7 das consecutivos. En el sndrome de Cushing el cortisol es superior a 40 ng/ml y el DHEAS se sita por encima de 400 ng/ml. Test de estimulacin con ACTH. Se emplea para valorar el dficit enzimtico de la 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa o de la 21-hidroxilasa. Una respuesta marcada con elevacin de la DHEA, la 17-hidroxipregnenolona y del ndice 17-hidroxipregnenolona/17-hidroxiprogesterona es indicativa de un dficit parcial de 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Por el contrario, una respuesta elevada de la 17-hidroxiprogesterona y un descenso del ndice 17-hidroxipregnenolona/17-hidroxiprogesterona debe hacer pensar en un dficit de 21-hidroxilasa. Ritmo del cortisol plasmtico. Los valores de cortisol (y de ACTH) son ms elevados por la maana y ms bajos (50%) al atardecer. Test de frenacin ovrica. Se puede utilizar una combinacin de estroprogestgeno en la segunda mitad del ciclo o anlogos de la Gn-RH cuando las cifras de testosterona son muy altas. La frenacin slo afecta a la secrecin de testosterona dependiente de las gonadotrofinas, sin afectar a la secrecin autnoma del tumor. Ecografa. La ecografa permite visualizar la imagen del ovario. Sin embargo, imgenes que recuerdan al ovario poliqustico pueden observarse en mujeres asintomticas e incluso en aquellas que toman anticeptivos orales (ACO) durante largos perodos. Por este motivo es importante diferenciar entre el ovario poliqustico y los ovarios multifoliculares. Caractersticas ecogrficas del ovario poliqustico (fig. 7).

Fig. 7. Caractersticas ecogrficas del sndrome del ovario poliqustico. Ovario de gran tamao: superficie superior a 6 cm2. Aspecto globuloso: ndice de esfericidad superior a 0,7. Numerosos microquistes perifricos: 10-20 en cada ovario y pequeo tamao (5 mm), con topografa perifrica (en rueda de carro). Hipertrofia/hiperecogenicidad de la estroma. TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO Tratamiento especfico En las pacientes con diagnstico de enfermedad que requiera un tratamiento especfico se aplicar: Tumoracin ovrica o suprarrenal: ciruga y eventual tratamiento radioterpico o quimioterpico dependiendo del resultado anatomopatolgico y del estadio del tumor. Determinadas pacientes con SOP pueden ser candidatas a tratamiento quirrgico, en pacientes anovuladoras y en casos de resistencia farmacolgica se puede recurrir al drilling, tcnica laparoscpica de puncin repetida de la cpsula ovrica mediante aguja monopolar o lser. No obstante, el efecto conseguido por este tratamiento no es permanente5,6. En caso de detectar una endocrinopata como el sndrome de Cushing, el hipotiroidismo o la hiperprolactinemia, debemos aplicar el protocolo diagnstico y teraputico adecuado a cada entidad. En pacientes con un problema de obesidad, la prdida de un 5-10% del ndice de masa corporal (IMC) suele ser beneficiosa por la mejora clnica y la mayor respuesta a los tratamientos indicados7. En el resto de los pacientes, el tratamiento se orientar a contrarrestar la fuente productora de andrgenos, suprimiendo la glndula productora, impidiendo la accin de la hormona en el rgano diana o disminuyendo la biodisponibilidad de los andrgenos. Para estos fines disponemos de diversos frmacos que se desarrollan en el apartado siguiente. Tratamiento general Tratamiento diettico preventivo. Aunque las manifestaciones cutneas del hiperandrogenismo (HA) son importantes, tales como el acn, el hirsutismo, la hipertricosis, la alopecia hiperandrognica y la anovulacin crnica, son las implicaciones metablicas del HA las que tendrn mayor repercusin en

la vida futura de la paciente. El HA puede cursar con un aumento de la resistencia insulnica (RI), hiperinsulinismo, dislipemia, obesidad. Por si fuera poco, un 20% de estas pacientes desarrollan, a lo largo de su vida, una intolerancia a los hidratos de carbono o una diabetes mellitus no insulinodependiente. En consecuencia, cualquier medida teraputica debe comenzar, tan pronto se pueda, por un severo ajuste diettico, tendente a la normalizacin de su ndice de masa corporal, con reduccin de la ingesta calrica y de los hidratos de carbono simples. Adems, debe incrementarse el ejercicio fsico para aumentar el gasto calrico. Tratamiento de las manifestaciones cutneas Antes de indicar un tratamiento para el hiperandrogenismo debemos tener en cuenta otros aspectos. Debemos conocer el deseo de fertilidad de la paciente en el momento de iniciar el tratamiento, no slo para indicar o no un tratamiento con estroprogestgenos con accin anticonceptiva, sino por el riesgo de teratogenicidad de los antiandrgenos, su uso debe restringirse a pacientes sin deseo gestacional y deben asociarse siempre a un mtodo anticonceptivo eficaz, como los anticonceptivos orales. Es esencial informar a la paciente que el tratamiento mdico del hirsutismo no permite apreciar su eficacia hasta 6-12 meses de su inicio y, en muchos casos, su suspensin posterior significa la reaparicin de la clnica8. Por este motivo, es recomendable asociar al tratamiento mdico un tratamiento local. Entre los tratamientos estticos locales estn la depilacin manual, el rasurado, la cera, la decoloracin, los preparados depilatorios (cremas), la electrlisis y el lser, los dos ltimos son los ms recomendados por ser mecanismos de destruccin del folculo piloso. Tratamientos sistmico-farmacolgicos (tabla III)

Las opciones teraputicas son variadas y se basan en suprimir la glndula productora, impedir la accin de la hormona en el rgano diana o disminuir la biodisponibilidad de los andrgenos. En el apartado siguiente se detallan de forma esquemtica las principales caractersticas de los frmacos utilizados actualmente en el tratamiento del hirsutismo. Anticonceptivos orales. Su mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la secrecin de gonadotropinas y, consecuentemente, de la produccin ovrica de andrgenos. Tambin producen un aumento de la SHBG por su accin en el hgado y se ha descrito igualmente su capacidad para inhibir la sntesis andrognica suprarrenal9. Su indicacin principal son los casos de hiperandrogenismo ovrico funcional, principalmente el SOP asociado a valores elevados de testosterona. Tambin se han utilizado asociados a otros frmacos que alteran el ciclo menstrual (espironolactona). Las dosis de etinilestradiol pueden variar desde los 15 g hasta los 35 g combinado preferentemente con 2 mg de acetato de criproterona o con un gestgeno de tercera generacin (dosis diaria, va oral)10-12. Acetato de ciproterona (ACP). Suprime la secrecin ovrica de andrgenos por inhibicin de las gonadotropinas, bloquea el receptor de testosterona y disminuye la actividad de la 5-alfa-reductasa en la piel. Adems, induce un incremento del metabolismo heptico de los andrgenos. Entre otras de sus acciones se halla su papel como progestgeno, lo que le permite formar parte de formulaciones anticonceptivas, y adems presenta una accin glucocorticoidea dbil e induce un incremento marcado de SHBG. La

combinacin de etinilestradiol y acetato de ciproterona ha demostrado producir desaparicin del acn y del hirsutismo leve o moderado, as como una mejora en el hirsutismo severo, pero la suspensin del tratamiento se asocia a recidiva8. Tambin tiene utilidad en el hirsutismo idioptico y en el hirsutismo suprarrenal. La dosis recomendada es de 100 mg/da, va oral. Entre sus efectos adversos se hallan los trastornos del ciclo, aumento de peso y edemas. Debe realizase un seguimiento de las enzimas hepticas por la posibilidad de que se eleven o de un cuadro de hepatitis9. El descenso de la libido no es infrecuente. Anlogos de la Gn-RH. Se ha utilizado como tratamiento de segunda lnea9 o combinado con los anticonceptivos orales en el hiperandrogenismo ovrico13 variando la dosis y va de administracin segn el frmaco utilizado14. Entre sus efectos adversos destacan los ligados al hipoestrogenismo, por lo cual se requiere suplementacin con estroprogestgenos13,15,16. Otro inconveniente es su elevado coste econmico. Glucocorticoides (dexametasona). Acta mediante la inhibicin de la secrecin de andrgenos suprarrenales. Su uso se centra en los hiperandrogenismos funcionales suprarrenales. Tambin en ocasiones se utiliza en los de causa ovrica para mejorar los resultados de la induccin de la ovulacin. En el dficit parcial de 21-hidroxilasa se ha objetivado una mejor respuesta teraputica con antiandrgenos17. La dosis utilizada de dexametasona suele ospetitivamente el receptor perifrico de los andrgenos (20% de afinidad). Se ha observado tambin que produce una reduccin de la actividad de la 17-20 desmolasa suprarrenal y una inhibicin de la secrecin de DHEAS. Acta como un antiandrgeno puro18 y, por tanto no reduce la secrecin de estrgenos, progesterona, androstendiona, como tampoco reduce los valores de testosterona. Su uso se indica principalmente en el hiperandrogenismo funcional ovrico y en el hirsutismo idioptico19. Ha demostrado ser eficaz en casos de hirsutismo moderado a severo con respuesta rpida a este frmaco sin tcnicas mecnicas asociadas y en 4 de cada 5 pacientes que no responden a espironolactona o dexametasona18,20. La dosis ms empleada es de 250 mg/da por va oral. En caso de requerir dosis mayores, en circunstancias especiales se puede aumentar a 500-750 mg/da, con estricto control clnico-analtico de la paciente. Se recomienda asociar a estroprogestgenos. Entre sus inconvenientes destacan el elevado coste, la hepatotoxicidad (0,5% de hepatitis potencialmente graves), las alteraciones del ciclo menstrual, sequedad cutnea, nauseas y aumento del apetito. Espironolactona. Produce la inhibicin del citocromo P450 c17 y, con ello, de la sntesis de testosterona. Adems bloquea el receptor de testosterona y reduce la actividad 17-beta-hidroxilasa y 17-20 desmolasa. Posee actividad progestognica dbil21. Su uso se circunscribe al hiperandrogenismo ovrico, en pacientes normoovuladoras; en casos de SOP mejora los resultados al administrarse en combinacin con anticonceptivos orales22. Estudios in vitro han demostrado una eficacia superior de este frmaco respecto al acetato de ciproterona9. La dosis ms utilizada es de 100-200 mg/da, va oral. Entre sus inconvenientes destacan: polimenorrea y metrorragia disfuncional, nuseas, mareos, poliuria-polidipsia e hipotensin. Al asociarse a determinados frmacos o administrarse a pacientes diabticas o de mayor edad, hay riesgo de hiperpotasemia. Finasterida. Se utiliza en casos de hirsutismo idioptico en pacientes que no toleran o no aceptan otras opciones teraputicas23. Suele administrarse en dosis de 5 mg/da por va oral. La va tpica est en estudio, principalmente

en el tratamiento del hirsutismo facial1,24. Como efectos adversos de este frmaco destacan las alteraciones del ciclo menstrual, por lo cual se aconseja asociarlo a estroprogestgenos. Metformina. Aparte de mejorar la sensibilidad a la insulina, reduce la gluconeognesis. En pacientes obesas con SOP, mejora las tasas de ovulacin y de gestacin y reduce la hiperinsulinemia y la hiperandrogenemia25. Troglitazona. Mejora la secrecin y la sensibilidad a la insulina. Al igual que la metformina mejora la tasa de ovulacin, el hiperandrogenismo y la resistencia insulnica25,26. Adems, la incidencia de efectos secundarios es similar a la que ocurre con tratamientos con placebo26. Bicalutamida. Antiandrgeno puro no esteroideo utilizado en el tratamiento del cncer de prstata. En pacientes con SOP se ha evidenciado una disminucin en las concentraciones de andrgenos27. Se usa en el tratamiento del hirsutismo en dosis de 25 mg/da27,28. Se han descrito hepatitis txicas con el empleo de dosis elevadas. Tratamiento local Puede utilizarse de forma aislada o en combinacin con los tratamientos sistmico-farmacolgicos. El tratamiento cosmtico del HA, del hirsutismo, incluye el rasurado, la depilacin por cera, por electrlisis, la fotodepilacin por pulsos continuos de lser-Rub no est tampoco exenta de riesgos29,30. Un avance reciente ha sido la eflornitina, inhibidor irreversible de la ornitinadescarboxilasa, enzima esencial para la divisin celular rpida en el folculo pilosebceo indicada principalmente en el tratamiento del hirsutismo facial y para evitar los efectos adversos de otros tratamientos sistmicos 31. Se administra en forma tpica, frmula compuesta por eflornitina al 11,5% en crema. Se debe aplicar una fina capa de la crema 2 veces al da con un intervalo de al menos 8 h. La absorcin cutnea es inferior al 1% y la tolerancia al tratamiento tpico es muy buena; no es comedognico ni agrava el acn; tampoco produce fotosensibilidad, dermatitis de contacto ni reacciones fototxicas; los nicos efectos adversos remarcables son sensacin de quemazn, picor y hormigueo. En tratamientos prolongados (de ms de 6 meses), el 70% de las mujeres obtuvieron buenos resultados con la eflornitina tpica, con mejoras desde la cuarta semana de tratamiento31. Los estudios clnicos realizados en ms de 1.800 pacientes han demostrado que el 70% de las mujeres que utilizan este tratamiento experimentan una reduccin estadsticamente significativa del hirsutismo. La valoracin global realizada por mdicos y pacientes y el resultado de los anlisis realizados por videoimagen constatan que la eflor nitina es eficaz en todos los tipos de piel y color de vello. Los antiandrgenos utilizados para el tratamiento del hirsutismo (p. ej., el acetato de ciproterona) tienen un grado teraputico muy prximo al de toxicidad, con un riesgo de efectos adversos graves. Adems, para ser efectivo, cualquier tratamiento del hirsutismo requiere de una aplicacin prolongada. La eflornitina tiene un perfil de seguridad alto, y se ha utilizado en poblacin de mayores de 70 aos y en mujeres embarazadas sin producir efectos adversos graves. Este tratamiento tpico puede combinarse tanto con tratamientos farmacolgicos, como los anticonceptivos, como con tratamientos cosmticos, como el lser, y los resultados son superiores con el uso combinado que con el tratamiento aislado. La alopecia hiperandrognica puede tratarse mediante tratamientos locales como el minoxidil tpico; su aplicacin continua puede inducir leves crecimientos pilosos en la zona parietal.

Como tratamiento local suplementario pueden aadirse los tratamientos antibiticos locales en el caso de superinfeccin de los folculos pilosebceos hiperandrognicos. Tratamiento segn la situacin clnica Sin relaciones sexuales Sin alteraciones menstruales. La paciente con hiperandrogenismo sin alteraciones menstruales y sin actividad sexual precisar nicamente normalizar su peso y del ajuste diettico cuando es obesa, y tratar su hirsutismo. Con alteraciones menstruales. Ms frecuente es la situacin en que, de forma primaria o por prdida del ciclo por efectos secundarios de los diferentes tratamientos farmacolgicos empleados, la paciente est o entra en amenorrea secundaria o, simplemente, tiene un mal control del ciclo. En este caso, estar aconsejado el empleo de contraceptivos orales (CO) con ACP como progestgeno antiandrognico. Esta combinacin ha demostrado su eficacia al mejorar el hiperandrogenismo y reducir el hirsutismo, pues suprime la secrecin de gonadotrofinas, incrementa la sntesis de SHBG y, adems, inhibe la unin DHT-receptor andrognico perifrico y reduce adems la secrecin andrognica a nivel ovrico y suprarrenal. Con relaciones sexuales Sin deseo reproductivo. Es el caso paradigmtico de necesidad de anticoncepcin, tratamiento antiandrognico y proteccin frente al hipoestronismo si se aaden algunos frmacos antiandrgenos de los sealados ms arriba; por tanto, estaremos ante la necesidad de anticoncepcin oral combinada con ACP. Con deseo reproductivo. La induccin de la ovulacin (IO) es obligada. Siguiendo los postulados ya explicados (ajuste diettico y normalizacin del peso cuando hay obesidad), el objetivo fundamental en este punto es la ovulacin y la proteccin del defecto de fase ltea muy comn en situaciones de hiperandrogenismo de menor a mayor complejidad farmacolgica: Citrato de clomifeno (CC): nunca ms all de 6 ciclos seguidos, pues la probabilidad matemtica de embarazo despus de ese tiempo es estadsticamente despreciable; la dosis debe ser la ms baja posible para conseguir la mxima eficacia, se debe empezar por 50 mg/da y requiere la complementacin de la induccin de ovulacin con gonadotrofina corinica (hCG) tras 7 das desde la ltima dosis con suplemento de la fase ltea con progesterona natural micronizada. FSH ultrapurificada o recombinante: estara indicada en situaciones de fracaso con CC o ante la aparicin de efectos secundarios. Su empleo debe comenzar por la dosis ms baja posible para asegurar la ovulacin. Si en 6 ciclos no se consiguiera el embarazo y/o existieran factores de esterilidad adicionales, estara indicado aumentar la dosis y combinar con la tcnica de reproduccin asistida ms apropiada a cada caso (inseminacin artificial conyugal intrauterina, fecundacin in vitroy transferencia embrionaria, tcnicas de microfertilizacin asistida, etc). La evaluacin de la eficacia teraputica puede realizarse de diversas formas: valorar el intervalo entre las sucesivas depilaciones, valorar en cada visita la escala de Ferriman-Gallwey, evaluar los cambios en longitud y/o dimetro del pelo (ms laborioso y utilizado principalmente en ensayos clnicos)32. MANEJO TERAPUTICO DEL HIRSUTISMO

En el manejo teraputico del hirsutismo es conveniente seguir los aforismos clsicos de aquel que no sabe lo que busca no entiende lo que encuentra y saber de donde venimos para saber adnde vamos. Por ello, es fundamental determinar el origen del hiperandrogenismo (depende de LH, ACTH, si es tumoral, si se asocia a hiperprolactinemia o hiperinsulinemia, etc.) para poder indicar el tratamiento adecuado que abarcar desde la supresin glandular (hipofisaria, gonadal, adrenal) a la indicacin quirrgica o la inhibicin del receptor del andrgeno. En la figura 8 se detalla el algoritmo diagnstico y en la figura 9, el algoritmo teraputico propuesto.

Fig. 8. Algoritmo diagnstico. AOS: anticonceptivos hormonales; DHEAS: sulfato de deshidroepiandrosterona; Gn-RH: gonadoliberina; H: hirsutismo; HOF: hiperandrogenismo ovrico funcional; ITL: ndice de testosterona libre; OHP: hidroxiprogesterona; T: testosterona; TC/RM SPR: scanner o resonancia magntica suprarrenal.

Fig. 9. Algoritmo teraputico. ACO: anticonceptivo oral; FSH: follicle-stimulating hormone "hormona foliculoestimulante o folitropina"; IMC: ndice de masa corporal; TRA: tcnicas de reproduccin asistida; UP, REC: ultrapura/recombinante.