Trabajo para La Obtención Del Diploma de Estudios Avanzados

Instituto de Síntesis Orgánica
MEMORIA
PARA LA OBTENCIÓN DEL DIPLOMA DE
ESTUDIOS AVANZADOS
RAQUEL ALMANSA PELEGRÍN
ALICANTE, SEPTIEMBRE 2006

ÍNDICE
Índice
A. PERIODO DE DOCENCIA ........................................................................................ 1

B. PERIODO DE INVESTIGACIÓN .............................................................................. 4
PRÓLOGO................................................................................................................... 6
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ................................................................. 9
I.1. INTRODUCCIÓN ...........................................................................................10
I.2. REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS......................................................11
I.3. CATÁLISIS ASIMÉTRICA............................................................................15
I.4. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOS ....................................16
I.4.1. Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por
aminoalcoholes....................................................................................... 19
I.4.1.1. Mecanismo de la reacción de la adición catalizada por
aminoalcoholes. .............................................................................................. 22
I.4.1.2. Modelos de estado de transición de la adición catalizada por
aminoalcoholes. .............................................................................................. 24
I.4.2. Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por
complejos de titanio(IV), cobalto(II), paladio(II) y
níquel(II)................................................................................................. 25
II. OBJETIVOS.......................................................................................................... 30
III. DISCUSION DE RESULTADOS ....................................................................... 32
III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A
ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2. .........................................33
III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A
BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)2...................................37
III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN
PRESENCIA DE Ni(acac)2. ........................................................................39
IV. PARTE EXPERIMENTAL ................................................................................. 40
IV.1. GENERAL ....................................................................................................40
IV.2. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL ......................................................41
IV.2.1. Adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos 1
catalizada por níquel. Preparación de los alcoholes 2.
Procedimiento general............................................................................ 41
IV.2.2. Adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehído
catalizada por níquel en presencia de los
aziridinoalcoholes 3. Procedimiento general. ........................................ 48
VI. CONCLUSIONES ............................................................................................... 49
Índice
C. CURRÍCULUM VITAE ............................................................................................ 51

D. ANEXO...................................................................................................................... 58
E. PUBLICACIONES .................................................................................................... 60
A
PERIODO DE DOCENCIA
Parte A: Docencia
Período de Docencia: 2004-2005

Asignatura: Compuestos Organometálicos en Síntesis
Créditos: 3
Calificación Obtenida: sobresaliente (9,8)
• Compuestos Organolíticos
• Compuestos Orgánicos de Magnesio
• Compuestos Orgánicos de Boro y Aluminio
• Compuestos Orgánicos de Cobre y Zinc
• Compuestos Organometálicos de los Grupos Principales
• Compuestos Organometálicos de los Metales de Transición
Asignatura: Química Orgánica Industrial

Créditos: 3
Calificación Obtenida: Notable (8)
• GMP en la Producción Farmacéutica

• Escalado de Procesos
• Fluidos Supercríticos
• Patentes en Química, Farmacia y Biofarmacia
• Química Sostenible: Reacciones, Catálisis, Disolventes y Residuos
Asignatura: Síntesis y Catálisis Asimétrica

Créditos: 4
Calificación Obtenida: Notable (8.5)
• Obtención de Compuestos Enantioméricamente Puros: Resoluciones y Síntesis

Estereoselectivas
• Auxiliares Quirales
• Catálisis Asimétrica y Efectos No Lineales
• Resolución Cinética: Dinámica y Paralela
• Organocatálisis Enantioselectiva
• Adiciones Aldólicas Asimétricas
• Cicloadiciones Diels-Alder Asimétricas
2
Parte A: Docencia
Asignatura: Tópicos Actuales en Química Farmacéutica

Créditos: 3
Calificación Obtenida: sobresaliente (9,5)
• Actividad Farmacológica
• Diseño de Nuevos Fármacos
• Familias de Fármacos Representativas
• Metabolismo de Fármacos
• Química Computacional y Modelización Molecular en el Diseño de
Nuevos Fármacos
Asignatura: Seminario Avanzado en Química Orgánica

Créditos: 3
Calificación Obtenida: sobresaliente (9)
• Directed Evolution of Enantioselective Enzymes

• Chemicals Tools for the Study of complex Biological Systems
• From Catalytic Antibodies to Organocatalysis
• Toward a more Productive Pharma
• New Synthetic Methods and Applications to the Total Synthesis of Biologically
active Natural Products
• New Methodologies based on an Arene-Catalyzed Lithiation
• Solid and Solution-Phase Synthesis of Natural Products Libraries
• Chiral Auxiliaries-Assisted Reactions: Inspiration for Develeping Catalytic
Enantioselective Processes
• Microwaves in Organic Synthesis
• Self-Assembly: a Bio-inspired Approach to Chemical Complexity
• Room Temperature Ionic Liquids in Synthesis and Catalysis
Asignatura: Seminarios de Estrategias Sintéticas en Química Orgánica

Créditos: 6
Calificación Obtenida: sobresaliente (10)
• “Síntesis total de la Brevetoxina A”; Licenciada Rosario Torregrosa,

Universidad de Alicante.
• “Síntesis total de Forboxazoles”; Licenciado Alejandro Baeza,
• “Lepadiformina: A case study of the value of total síntesis in natural
products structure”;Licenciado Juan Gil, Universidad de Alicante.
• “Sintesis estereoselectiva de quinine: 150 años de esfuerzos”;
Licenciada Beatriz Macia, Universidad de Alicante.
• “Síntesis total enantioselectiva de las epotilonas A y B mediante
catálisis asimétrica multifuncional”; Licenciado Jaisiel Meléndez,
3
Parte A: Docencia
• “Dopaje en el deporte”; Licenciado Benjamín Moreno, Universidad

de Alicante.
• “Nuevos usos de la reacción de Haller-Baller”; Licenciado
Abdeslam Abou, Universidad de Alicante.
• “Síntesis total de Manzamina A”; Licenciado Vicente Forrat,
• “Contraataque a la resistencia bacteriana: Inhibidores de AJA-DH”,
Doctora Belen Mayo, Universidad de Alicante.
• “Percepción enantioselectiva de olores quirales”, Licenciada Mónica
Fuensanta, Universidad de Alicante.
• “Primera síntesis total asimétrica de la Tetrodoxina”; Licenciado
Cristóbal Melero, Universidad de Alicante.
• “Bismuto (III): Aplicaciones en síntesis orgánica”; Licenciado
Francisco J. Ortega Higueruelo, Universidad de Alicante.
• “Depresión: Antidepresivos”, Catedrático Francisco Foubelo,
• “Síntesis de esteres: muchos métodos para un proceso clave”; Doctor
Rafael Chinchilla, Universidad de Alicante.
• “Vladimir Prelog (1906-1998)”; Doctor Francisco Alonso,
• “Moléculas en guerra”; Doctor Diego J. Ramón, Universidad de
Alicante.
• “Complejos Salen quirales”; Doctor Jose Miguel Sansano,
• “HATU; Trials and tribulations in large scale synthesis”; Doctor
David Dadsworth, Universidad de Alicante.
• “Adiciones 1,4- Enantioselectivas”; Doctor Diego Alonso Velasco,
• “The isokinetic relationship and the compensation efect”; Doctor
Albert Guijarro, Universidad de Alicante.
• “Ginkgo Biloba”; Doctor Isidro Pastor, Universidad de Alicante.
• “Revisión estructural y síntesis total del azaespirácido-1”;
Licenciada Mª Gracia Retamosa, Universidad de Alicante.
• “Reacción de Nazarov”, Doctor Luis Botella, Universidad de
Alicante.
4
B
PERIODO DE INVESTIGACIÓN
Parte B: Investigación
Período de Investigación: 2005-2006
Asignatura: Trabajo Experimental en Química Orgánica

Créditos: 12
Calificación Obtenida: Sobresaliente (10)
Durante el período de investigación se llevó a cabo la realización de la Tesis de

Licenciatura en la Universidad de Alicante, que lleva por título: “Adición de reactivos
de dialquilzinc a aldehídos acelerada por níquel. Aplicación a la síntesis
enantioselectiva” que se expone en la presente memoria.
ADICIÓN DE REACTIVOS DE
DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS
ACELERADA POR NÍQUEL.
APLICACIÓN A LA SÍNTESIS
ENANTIOSELECTIVA.
TESIS DE LICENCIATURA
5
PRÓLOGO
En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante, desde 1996,
se viene desarrollando una nueva linea de investigación en el campo de síntesis
enantioselectiva, utilizando diversos ligandos quirales como son los derivados de
aminoalcoholes cíclicos en combinación con compuestos organometálicos. Esta
aproximación sintética permite la preparación de compuestos quirales a partir de
reactivos aquirales, normalmente a través de la creación de un enlace carbono-carbono
y, por tanto, al menos un nuevo estereocentro.
La síntesis enantioselectiva tiene ventajas obvias frente a cualquier otro tipo de

síntesis asimétrica, como es la omisión de los pasos de anclado y desanclado del auxiliar
quiral, típico de la aproximación diastereoselectiva. Esto hace que en esta aproximación
sintética no sea necesario el uso del reactivo quiral en cantidad estequiométrica y,
debido al menor número de pasos sintéticos, el rendimiento global suele ser mayor. Esto
ha traído como consecuencia que en las dos últimas décadas del siglo XX este tipo de
síntesis enantioselectiva haya sufrido un gran aumento en el número de sus
aplicaciones.
En la presente memoria se describe un estudio sobre el uso de níquel como

catalizador en la adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos y su aplicación a la
síntesis enantioselectiva usando como ligandos aziridinoalcoholes quirales.
El orden de exposición en que se ha dividido esta memoria es el siguiente:
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
II. OBJETIVOS
III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
IV. PARTE EXPERIMENTAL
V. ESPECTROS
VI. CONCLUSIONES
VII. ANEXO
7
La mayor parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto de la
publicación que se detalla a continuación:
“Níckel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to aldehydes. Application to

enantioselective synthesis” Almansa, R.; Guijarro, D.; Yus, M. ARKIVOC 2006, iv, 18.
Estos estudios han sido financiados por la Dirección General de Investigación del
Ministerio de Educación y Ciencia (proyectos BQU20010538 y CTQ200401261/BQU)
mediante una beca de posgrado para la formación de profesorado universitario
(AP-2004-5366).
8
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
Antecedentes bibliográficos
I.1. INTRODUCCIÓN
La síntesis asimétrica se define actualmente como la reacción o secuencia de

reacciones que selectivamente crean una configuración determinada en uno o más
elementos estereogénicos nuevos, ya sea por la acción de un reactivo o de un auxiliar
quiral.1 En el caso más sencillo, la molécula solamente presenta un centro estereogénico
y éste ha sido creado por una serie de reacciones. Esta síntesis asimétrica en la que se
crea preferentemente un enantiómero frente al otro recibe el nombre de síntesis
enantioselectiva.
En un sentido amplio del término, podemos considerar que la resolución manual del
tartrato de sodio y amonio,2 llevada a cabo por Pasteur en 1848, es la primera
aproximación a la síntesis asimétrica. Sin embargo, no es hasta la presentación de la
teoría de van't Hoff y Lebel cuando se reconoce la estructura tridimensional de las
moléculas orgánicas,3 siendo los trabajos de Fischer los que abren el campo a la
estructura tetraédrica de los átomos de carbono y, por tanto, a los problemas de
configuración que presentan los mismos.4
Marckwald tuvo el honor de presentar en 1904 la primera síntesis enantioselectiva tal

como la entendemos hoy día. En concreto, fue la descarboxilación enantioselectiva de
distintos derivados disustituidos del diácido malónico en presencia de bases quirales.5
Desde entonces hasta nuestros días se ha presentado un gran número de reacciones
enantioselectivas.6 La razón del gran aumento del número de reacciones
enantioselectivas que han aparecido viene fundada en la diferencia que presentan, o
pueden presentar, en su actividad biológica los dos enantiómeros de un compuesto. La
Talidomida es un ejemplo que contribuyó históricamente a poner de relieve la
importancia de trabajar con formas enantioméricamente puras. Este fármaco, destinado
a aliviar las náuseas de las mujeres embarazadas, se administraba en forma de mezcla
1
Gawley, R. E.; Aubé, J. Principles of Asymmetric Synthesis; Pergamon: Oxford, 1996.
2
Pasteur, L. C. R. Acad. Sci. París 1848, 26, 535.
3
(a) van't Hoff, J. H. Arch. Néerl. Sci. Exactes Nat. 1874, 9, 445. (b) Lebel, J. A. Bull. Soc. Chim. Fr.
1874, 22, 337.
4
Fischer, E. Ver. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27, 3230.
5
Marckwald, W. Dtsch. Chem. Ges. 1904, 37, 349.
6
Stereoselective Synthesis, 4ª ed.; Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Mulzer, J.; Schaumann, E., Eds.;
Thieme: Stuttgart, 1996; Vol. 1-10.
10
racémica, descubriéndose más tarde que una de las formas enantiómericas producía la
acción farmacológica deseada pero la otra causaba malformaciones en las extremidades
del feto. Esto ha hecho que las agencias de patentes planteen cada vez más cuestiones
sobre el comportamiento y los efectos de ambos enantiómeros en los seres vivos, lo que
ha obligado a los químicos orgánicos a introducir nuevas tecnologías y formas de
producir estos productos de forma enantioméricamente pura y evitar los efectos no
deseados por la acción del enantiómero incorrecto.7
I.2. REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS
De todas las reacciones enantioselectivas que han sido publicadas, algunas de ellas
pueden ser destacadas por su gran enantioselección o por ser las primeras de una serie
que ha abierto el horizonte a otras nuevas. A continuación se presentarán algunos
ejemplos. Esta lista no pretende ser exhaustiva y con ella tan solo se pretende dar una
visión somera de la diversidad e importancia de estas reacciones.
El primer ejemplo es la hidrogenación asimétrica del ácido α-metilcinámico sobre

níquel-Raney dopado con D-glucosa llevada a cabo por Lipkin y Stewart en 1939,8 que
abrió el campo de la hidrogenación enantioselectiva. Esta reacción es recurrente, como
se verá a lo largo de esta breve introducción.
Los trabajos de Brown a comienzos de la década 1960-1969 vuelven a llamar la

atención de los químicos orgánicos sobre los procesos enantioselectivos. En concreto, el
proceso de hidroboración asimétrica,9 seguido de oxidación estereoselectiva para dar los
correspondientes alcoholes, constituye el primer ejemplo de proceso altamente
enantioselectivo. A partir de ese momento empiezan a aparecer publicados procesos
enantioselectivos de forma casi exponencial.
Este es el caso del primer ejemplo de ciclopropanación usando diazocompuestos,10 o

la reducción enantioselectiva en fase homogénea de ácidos α-(acilamino)acrílicos para
7
(a) Stinson, S. C. Chem. Ing. News 1997, 20, 38. (b) Stinson, S. C. Chem. Ing. News 1997, 27, 15. (c)
Stinson, S. C. Chem. Ing. News 1998, 76, 83.
8
Lipkin, D.; Stewart, T. D. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 3295.
9
Brown, H. C.; Zweifel, G. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 486.
10
Nozaki, H.; Moriuti, S.; Takaya, H.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1966, 5239.
11
dar los correspondientes aminoácidos usando como ligando la difosfina del ácido
tartárico (DIOP) preparada por Kagan.11 La isomerización de aminas alílicas12 y la
reacción de Diels-Alder13 fueron logradas de forma enantioselectiva por primera vez
usando distintos reactivos de aluminio. Todas estas reacciones son las primeras de una
larga serie en las que constantemente se están mejorando la enantioselección y las
condiciones de las mismas, con el fin de ser trasladadas al ámbito industrial.
La década 1980-1989 comienza con un hito en la síntesis enantioselectiva, y éste es la

epoxidación de alcoholes alílicos usando alcóxidos de titanio y distintos tartratos.14
También podemos destacar el desarrollo de una nueva difosfina quiral llamada BINAP,
que en principio se utilizó como ligando en la reducción enantioselectiva en fase
homogénea de ácidos α-(acilamino)acrílicos,15 pero que con el tiempo se ha mostrado
muy versátil para distintas reacciones.
La primera reducción de cetonas usando oxazaborolidinas quirales16 fue lograda en

1981 por Hirao y fue al año siguiente cuando apareció la condensación aldólica
enantioselectiva de silil enol éteres catalizada por derivados de estaño,17 que desde
entonces se conoce como reacción de Mukaiyama. Poco después fue Oguni quien
realizó la primera adición enantioselectiva de reactivos de dialquilzinc a aldehídos
promovida por aminoalcoholes.18
La modulación de organometálicos, como los organocupratos, para dar adiciones de

tipo 1,4- a compuestos carbonílicos α,β-insaturados de forma enantioselectiva fue un
problema no resuelto hasta que Corey presentó un nuevo ligando derivado de la efedrina
con dos grupos amino,19 el cual fue capaz de modular la adición de organolíticos en
presencia de cobre a enonas simples, llegando a ser la relación de enantiómeros de hasta
99:1.
11
Dang, T. P.; Kagan, H. B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971, 481.
12
Kumobayashi, H.; Akutagawa, S.; Otsuka, S. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3949.
13
Hashimoto, S.; Komeshima, N.; Koya, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 437.
14
Katsuki, T.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974.
15
Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc.
1980, 102, 7932.
16
Hirao, A.; Itsuno, S.; Nakahama, S.; Yamazaki, N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 315.
17
Iwasawa, N.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1982, 1441.
18
Oguni, N.; Omi, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2823.
19
Corey, E. J.; Naef, R.; Hannon, F. J. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7114.
12
La primera reacción tipo eno enantioselectiva se logró utilizando derivados de

aluminio.20 Ese mismo año, Sharpless presentó de nuevo otro proceso altamente
enantioselectivo: la dihidroxilación enantioselectiva de alquenos usando tetróxido de
osmio y aminas quirales.21
La adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos catalizada por alcóxidos de titanio

usando como ligandos distintas disulfonamidas quirales22 fue presentada en 1989.
Esta década termina con una reacción complementaria a la epoxidación de Sharpless

descubierta por Jacobsen, discípulo del anterior, que es la epoxidación de alquenos no
funcionalizados utilizando derivados de manganeso-salen.23
Tomioka en 1990 fue el primero que realizó la adición enantioselectiva de reactivos

organolíticos a iminas.24 Dos años mas tarde, Soai realizó la reacción de adición
enantioselectiva a N-(difenilfosfinil)iminas utilizando reactivos de dialquilzinc
promovida por aminoalcoholes quirales, obteniéndose fosforamidas quirales con hasta
un 91% de exceso enantiomérico.25
La reacción de Henry también ha sido lograda de forma altamente enantioselectiva

utilizando alcóxidos de distintos lantánidos y binaftol.26
En 1994, Bolm publicó la reacción de Baeyer-Villiger enantioselectiva catalizada por

cobre27 y en el mismo año Strukul publicó la catalizada por platino.28
Las dos siguientes reacciones que se deben destacar tienen el mismo autor: Evans. En
1994 presentó el primer ejemplo de aziridinación altamente enantioselectiva de
20
Maruoka, K.; Hoshino, Y.; Shirasaka, T.; Yamamoto, H. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3967.
21
Jacobsen, E. N.; Markó, I.; Mungall, W. S.; Schröder, G.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1988,
110, 1968.
22
Yoshioka, M.; Kawakita, T.; Ohno, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1657.
23
Zhang, W.; Loebach, J. L.; Wilson, S. R.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2801.
24
Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681.
25
Soai, K.; Hatanaka, T.; Miyazawa, T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 1097.
26
Sasai, H.; Suzuki, T.; Ituh, N.; Tanaka, K.; Date, T.; Okamura, K.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc.
1993, 115, 10372.
27
Bolm, C.; Schlingloff, G.; Weickhardt, K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1848.
28
Gusso, A.; Baccin, C.; Pinna, F.; Strukul, G. Organometallics 1994, 13, 3442.
13
alquenos29 y tres años después utilizó cantidades subestequiométricas de sales de

magnesio y disulfonamidas quirales para generar enolatos que fueron aminados de
forma enantioselectiva con relaciones de enantiómeros de hasta 93:7.30 En ese mismo
año, otra vez es Jacobsen quien presenta una resolución cinética de epóxidos en agua,
en este caso promovida por sales de cobalto-salen.31
Las reacciones catalizadas por paladio han tenido un gran auge durante los últimos
años, sobre todo por el uso de estos catalizadores en reacciones enantioselectivas. Las
primeras investigaciones se realizaron en varios campos, como fueron: la reacción de
Heck enantioselectiva por Overman32 y Shibasaki,33 reacciones de acoplamiento
enantioselectivas por Hayashi34 y la sustitución alílica enantioselectiva por Trost.35
En 1996, Sharpless presentó la reacción de aminohidroxilación enantioselectiva de

olefinas utilizando un catalizador de osmio.36 También hay que señalar que se ha
conseguido la adición enantioselectiva a cetonas de sistemas no reactivos como
dialquilzinc usando aminoalcoholes37 y alcóxidos de titanio.38
Schrock presentó un trabajo en 1999 en el que se preparan distintos derivados de

binaftolatos de molibdeno que son sistemas muy eficientes en reacciones de metátesis
para formar carbociclos y heterociclos de seis miembros a partir de sistemas acíclicos.39
Para finalizar cabe comentar que la enantioselectividad en reacciones radicalarias es

difícil de conseguir, dado que los radicales son especies de vida corta y altamente
reactivas. Sin embargo, se han descrito varios ejemplos de reacciones radicalarias
asimétricas. Murakata describió en 1999 la reducción de α-alquil-α-
29
Evans, D. A.; Faul, M. M.; Bilodeau, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2742.
30
Evans, D. A.; Nelson, S. G. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6452.
31
Tokunaga, M.; Larrow, J. F.; Kakiuchi, F.; Jacobsen, E. N. Science 1997, 277, 936.
32
Overman, L. E. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1423.
33
Shibasaki, M. En Advances in Metal-Organic Chemistry; Liebeskind, L. S., Ed.; JAI: Greenwich, CT,
1996; p. 119.
34
Hayashi, T.; Niizuma, S.; Kamikawa, T.; Suzuki, N.; Uozumi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9101.
35
Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Chem. Rev. 1996, 96, 395.
36
Li, G.; Chang, H.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 451.
37
Dosa, P. I.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 445.
38
Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1239.
39
Zhu, S. S.; Cefalo, D. R.; La, D. S.; Jamieson, J. Y.; Davis, W. M.; Hoveyda, A. H.; Schrock, R. R. J.
Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8251.
14
yododihidrocumarinas usando cantidades estequiométricas de MgI2 y una diamina como

ácido de Lewis quiral en presencia de Bu3SnH.40 Recientemente, Yang obtuvo altas
enantioselectividades en reacciones de ciclación radicalaria con transferencia de
átomos.41
I.3. CATÁLISIS ASIMÉTRICA
La estereoselectividad en una reacción asimétrica está influenciada principalmente

por el catalizador, el reactivo o el auxiliar quiral, a pesar de elementos estereogénicos
que puedan estar presentes en el sustrato.1 La combinación de un ácido de Lewis y una
base de Lewis trabajando conjuntamente (conocida como activación dual) se considera
ahora muy importante para la síntesis estereoselectiva.
Las reacciones catalíticas proporcionan uno de los más poderosos y económicos

acercamientos a una variedad de compuestos enriquecidos enantioméricamente.42 La
mayoría de las reacciones asimétricas catalíticas emplean complejos quirales basados en
metales de transición o elementos de los grupos principales, por cualquiera de las dos
metodologías siguientes:43
1) Los electrófilos menos reactivos son activados por coordinación con un

ácido de Lewis quiral. Este complejo reacciona con el nucleófilo para dar los
productos enantioméricamente enriquecidos.
2) Los nucleófilos menos reactivos son activados por coordinación con una
base de Lewis quiral. Este complejo reacciona favorablemente con
electrófilos para dar compuestos ópticamente activos.
1
Gawley, R. E.; Aubé, J. Principles of Asymmetric Synthesis; Pergamon: Oxford, 1996.
40
Murakata, M.; Tsutsui, H.; Takeuchi, N.; Hoshino, O. Tetrahedron 1999, 55, 10295.
41
Yang, D.; Gu, S.; Yan, Y. L.; Zhu, N. Y.; Cheung, K. K. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8612.
42
Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Springer: Berlin,
1999.
43
Woodward, S. Tetrahedron 2002, 58, 1017.
15
Las tres estrategias de activación dual conocidas son:
1) El uso de un catalizador que es capaz de activar a la vez al electrófilo y al

nucleófilo.
2) El uso de dos catalizadores distintos que son combinados en un mismo

sistema catalítico.
3) El uso de un catalizador que activa al electrófilo (o al nucleófilo) generando

una especie reactiva que activa al nucleófilo (o al electrófilo).
La adición enantioselectiva a compuestos carbonílicos es un ejemplo de activación

dual.
I.4. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOS
La formación de enlaces carbono-carbono es una de las operaciones fundamentales

en síntesis orgánica. La adición de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos
es una de las reacciones más comunes para conseguirlo.44 La adición enantioselectiva de
reactivos organometálicos a aldehídos en presencia de especies quirales es una vía
sintética fundamental y muy simple. Esta reacción asimétrica, al igual que la reducción
enantioselectiva de cetonas proquirales, proporciona un método general para la
producción de alcoholes secundarios con actividad óptica. Se ha descrito una gran
cantidad de reacciones estereoselectivas basadas en el uso de organolíticos,
magnesianos y otros organometálicos, como es el caso de los organozíncicos, junto con
ligandos quirales, para así obtener sustancias orgánicas con actividad óptica.
El esquema I ilustra un posible camino de la adición enantioselectiva por el uso de

una sustancia quiral. La presencia de un auxiliar quiral prótico HX* puede catalizar la
44
(a) Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991;
Vol. 1 y 2. (b) Sweenwy, J. B. En Comprehensive Organic Functional Group Transformations;
Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C. W., Eds.; Pergamon: Cambridge, 1995; Vol. 2; p. 67.(c)
Larock, R. C. En Comprehensive Organic Transformations; John Wiley & Sons: New York, 1999; p.
1125.
16
adición de reactivos organometálicos, R2M, a una sustancia carbonílica proquiral por la

vía de RMX*. Para obtener una eficiencia quiral suficiente, el ligando aniónico X* debe
tener una estructura tridimensional que permita diferenciar entre los dos estados de
transición diastereoméricos del paso de transferencia del grupo alquilo.
R1 R2
R M R
HX* O
RH
R1 R2
R M X* R O M X*
I II
R1 R2
R M R
R O M R
HX* = auxiliar quiral prótico
Esquema I
La velocidad de adición del organometálico modificado I ha de ser superior a la del

reactivo original R2M y el ligando X* debe liberarse fácilmente del aducto II por la
acción del organometálico R2M.
Estos requerimientos cinéticos son muy difíciles de conseguir con compuestos

organometálicos de los grupos principales (organolíticos y organomagnesianos), ya que
éstos reaccionan rápidamente con compuestos carbonílicos incluso a muy baja
temperatura. En efecto, en 1981 D. J. Cram obtuvo los correspondientes alcoholes con
un 7% de exceso enantiomérico (ee) en la reacción de n-butil-litio con aldehídos
aromáticos a –120ºC en presencia de una diamina quiral derivada de binaftol.45 En
1984, Hogeveen, operando a -100ºC, obtuvo excesos enantioméricos de hasta el 19% en
45
Mazaleyrat, J. P.; Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4585.
17
la misma reacción catalizada esta vez por un amiduro derivado de α-metilbencilamina

ópticamente pura.46
Los organozíncicos47 se han utilizado especialmente para la adición asimétrica

catalítica a benzaldehído. Los reactivos de dialquilzinc son nucleófilos muy útiles, ya
que se pueden preparar fácilmente organozíncicos que soporten varios grupos
funcionales,48 los cuales, tras la adición a los electrófilos, conducen a la formación de
compuestos orgánicos polifuncionalizados.
Sin embargo, los reactivos de dialquilzinc son inertes a sustancias carbonílicas

normales en hidrocarburos o disolventes etéreos y a temperatura ambiente. Oguni
realizó la siguiente observación en 1983: la reacción de adición de dietilzinc a
compuestos carbonílicos resulta acelerada por la adición de una pequeña cantidad de
(S)-leucinol.18 Por tanto, una forma de incrementar la reactividad y la
enantioselectividad puede ser la utilización de aditivos quirales.
Por otra parte, los compuestos de dialquilzinc con átomos de H en posición β con
respecto al Zn tienden a complicar la reacción de adición por formación de productos de
reducción (esquema II).49
O OH
Zn + 1) Et2O, reflujo
H 2 Ph H Ph Et + Ph OH + H2C CH2
2) H2O
Esquema II
18
Oguni, N.; Omi, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2823.
46
Eleveld, M. B.; Hogeveen, H. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5187.
47
(a) Knochel, P. En Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon Press:
Oxford, 1991; Vol. 1; Capítulo 1.7.(b) Erdik, E. Organozinc Reagents in Organic Synthesis; CRC
Press: Boca Raton, 1996.
48
(a) Rozema, M. J.; Sidduri, A.; Knochel, P. J. Org. Chem 1992, 57, 1956. (b) Ver review: Knochel, P.;
Singer, R. D. Chem. Rev. 1993, 93, 2117. (c) Vettel, S.; Vaupel, A.; Knochel, P. Tetrahedron Lett.
1995, 36, 1023. (d) Vettel, S.; Vaupel, A.; Knochel, P. J. Org. Chem 1996, 61, 7473. (e) Langer, F.;
Schwink, L.; Devasagayaraj, A.; Chavant, P.-Y.; Knochel, P. J. Org. Chem 1996, 61, 8229. (f)
Micouin, L.; Knochel, P. Synlett 1997, 327.
49
(a) Referencia 47a, pp. 215-216. (b) Referencia 47b, p. 109.
18
El rendimiento de la reacción de adición y la selectividad por el producto de adición

pueden ser incrementados por activación del aldehído con un ácido de Lewis como, por
ejemplo, MgBr2 o ZnBr2 [cuya adición (5% molar) a la mezcla de reacción de dietilzinc
y benzaldehído incrementa el porcentaje de adición 10 y 4 veces, respectivamente],
haluros de trimetilsililo, tetracloruro de titanio o tetraisopropóxido de titanio.47b
También se puede incrementar el rendimiento y la selectividad por activación de los
compuestos organozíncicos con bases de Lewis como haluros de tetrabutilamonio,
amino alcoholes, dioles y diaminas.50
I.4.1. Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por aminoalcoholes.
Noyori decidió probar el efecto de 1,2 y 1,3-aminoalcoholes y diaminas, sin observar

apenas incremento en la velocidad de la reacción.51 El argumento químico era que un
ligando bidentado podría inducir un cambio estructural en el dialquilzinc que afectaría a
su reactividad, dado que el dialquilzinc, que es lineal, se convertiría en un dialquilzinc
coordinado al ligando (R2Zn·L) o en una especie mixta ((RO)RZn·L) con una geometría
angular, en donde el átomo central de Zn poseería un exceso de carga y, además,
dispondría de los grupos R en disposición cis. Todo esto debería hacerlo más reactivo.
El grupo de Noyori observó que los 1,2-dialquilaminoalcoholes cíclicos y los acíclicos
con impedimentos estéricos importantes sí aceleraban considerablemente la reacción de
adición a un aldehído.
En el esquema III se puede ver una gran cantidad de ligandos bidentados que fueron
usados por Noyori para la activación de dietilzinc.
El ligando bidentado más eficaz resultó ser el (-)-3-exo-(dimetilamino)isoborneol

[(-)-DAIB] (III, esquema IV). En presencia de un 2% de (-)-DAIB, el dietilzinc se
adiciona de forma enantioselectiva al benzaldehído, obteniéndose el correspondiente
(S)-1-fenil-1-propanol con un 97% de rendimiento y un 98% de ee.52
47b
Erdik, E. Organozinc Reagents in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Raton, 1996.
50
Referencia 47a, p. 215 y las referencias citadas allí. (b) Referencia 47b, pp.126-134
51
Noyori, R.; Kitamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 49.
52
(a) Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071. (b) Noyori,
R.; Suga, S.; Kawai, K.; Okada, S.; Kitamura, M.; Oguni, N.; Hayashi, M.; Kaneko, T.; Matsuda, Y.
J. Org. Chem 1990, 55, 19.
19
O
OH
Ph H Ligando (2% molar) Ph H
Et2Zn
Tolueno, 0ºC, 1h
OMe NH2 NMe2
sin
ligando OH OH OH
ee = 0% 0% 5% 8%
OH OMe NMe2
NMe2
OH OMe OH OH
ee = 0% 0% 9% 59 %
NH2 NMe2 NMe2 NMe2
NH2 NMe2 OH OH
ee = 4% 10 % 6% 63 %
Esquema III
O
R2Zn 1. III (2% molar) Ph H
Ph H 2. H2O HO R
Me
Me
NMe2 N R
ZnA H
OH O O
Ar
ZnB R
III R
Esquema IV
Noyori propuso un modelo de estado de transición bimetálico (que se comentará más

extensamente en el apartado siguiente) que puede explicar la actividad catalítica y la
20
excelente enantioselectividad de la reacción (esquema IV). Un átomo de Zn se comporta

como un ácido de Lewis coordinándose al átomo de N del ligando y al átomo de O del
aldehído (activando a éste frente al ataque del nucleófilo), y un segundo átomo de Zn se
coordina al átomo de oxigeno del ligando; ambos átomos de Zn dirigen y activan la
adición. Este modelo repercutió en un significativo aumento de la investigación en el
diseño de ligandos para la adición asimétrica a compuestos carbonílicos. De esta forma,
se han descubierto una gran cantidad de ligandos eficientes para esta reacción, como
pueden ser: (1S,2R)-N,N-dibutilnorefedrina (IV) (figura I),53 (S)-difenil(1-
metilpirrolidin-2-il)metanol (V),54 (2R)-3,3-dimetil-1-(piperidin-1-il)butan-2-ol (VI),52
etc.
Ph Me
Ph
Ph
HO N(n-Bu)2 N HO N
OH
Me
DBNE (>90% ee) DPMPM (>99% ee) (>98% ee)
IV V VI
Figura I
52
(a) Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071. (b) Noyori, R.;
Suga, S.; Kawai, K.; Okada, S.; Kitamura, M.; Oguni, N.; Hayashi, M.; Kaneko, T.; Matsuda, Y. J.
Org. Chem 1990, 55, 19.
53
Soai, K.; Yokoyama, S.; Hayasaka, T. J. Org. Chem 1991, 56, 4264.
54
Soai, K.; Oakawa, A.; Kaba, T.; Ogawa, K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111.
21
I.4.1.1. Mecanismo de la reacción de la adición catalizada por aminoalcoholes.
La reacción de adición catalizada por aminoalcoholes transcurre por el mecanismo

ilustrado en el esquema V.
NR2
OH
R2Zn
RH
OZnR
Ar R F
R2 R2
N R N Alcóxido Zn
Zn Zn
O O + R2Zn R
1/2 Zn O
- R2Zn Zn
R N R R
R2
A C
R2Zn
- ArCHO + ArCHO - ArCHO + ArCHO
R2 R2 Ar R2
Ar
N N O N
O + R2Zn
Zn Zn Ar
Zn
- R2Zn O R O O
O R
Zn Zn R
B
R R R R
D E
ArCHO
Alcóxido Zn
F
Esquema V
Primero, la reacción de cantidades equimoleculares del aminoalcohol y dialquilzinc

elimina un alcano para producir un alcóxido de alquilzinc como un anillo de cinco
miembros. La medida del peso molecular indica que este complejo existe como dímero
22
A en equilibrio con una pequeña cantidad del monómero. Cuando A y una cantidad
equivalente de benzaldehído se mezclan, la estructura dimérica de A se disocia para
producir una mezcla de A y B. El segundo complejo posee como ligandos un aldehído y
un grupo alquilo y es incapaz de experimentar una reacción de transferencia
intramolecular del alquilo. Supuestamente, este intermedio lentamente produce
bencilóxido de zinc por transferencia de hidruro y finalmente se hidroliza a alcohol
bencílico. La adición a B de una cantidad equimolar de dialquilzinc da el complejo D.
Por otra parte el dímero A se puede disociar por acción de un equivalente de
dialquilzinc para producir reversiblemente C. Este nuevo complejo acepta benzaldehído
en su sitio de coordinación vacante para formar D. En realidad, las especies A-D existen
como una mezcla en equilibrio rápido. D experimenta una transferencia intramolecular
del alquilo para producir el alcóxido E. La adición de benzaldehído o dialquilzinc
supone la descomposición instantánea de E para formar el alcóxido de alquilzinc F,
regeneradose B por la acción del benzaldehído o C por la del dialquilzinc. Este
mecanismo ha sido apoyado por un experimento de aislamiento de intermedios usando
DAIB anclado a un polímero como auxiliar.55
La necesidad de emplear aminoalcoholes estericamente impedidos para lograr la alta

reactividad es debida a que los no impedidos dan lugar a especies triméricas no
reactivas VII (figura II).
NR2
R
Zn
O O
R Zn Zn
N
R2N O R R2
VII
Figura II
Cuando se usa una mezcla de dos agentes de dialquilzinc diferentes, (R1)2Zn y

(R2)2Zn, se obtienen los dos productos de alquilación posibles.55
55
Itsuno, S.; Fréchet, J. M. J. J. Org. Chem 1987, 52, 4140.
23
I.4.1.2. Modelos de estado de transición de la adición catalizada por

aminoalcoholes.
Se han propuesto varios modelos mecanísticos para intentar explicar la

enantioselectividad, que se pueden ver en el esquema VI.55,56,57
Me Me
Me Me
O N R
N ZnA H
ZnA Ar O
O O
R
R H Ar
ZnB ZnB R
R R
A B
Me
Me
N R
ZnA H
O O
Ar
ZnB R
R
Esquema VI
El estado de transición bicíclico A implica la transferencia del grupo alquilo unido al

ZnA que actúa como puente entre el ZnB y el aldehído, mientras que el estado de
transición B implica la reacción entre un grupo R del ZnB y el aldehído. La reacción
podría transcurrir mediante el estado de transición monocíclico de seis miembros C. Los
estados de transición B y C ya se habían propuesto para la reacción entre compuestos
organoalumínicos y sustratos carbonílicos.58,59 Otros estudios propusieron que el dímero
de MeLi reacciona con formaldehído a través de un estado de transición parecido a A.60
Noyori realizó cálculos teóricos sobre el mecanismo de la reacción de adición de
dimetilzinc a formaldehído catalizada por 2-aminoetanol y llegó a la conclusión de que
era el estado de transición B el más favorecido.61
55
Itsuno, S.; Fréchet, J. M. J. J. Org. Chem 1987, 52, 4140.
56
Kitamura, M.; Okada, S.; Suga, S.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028.
57
Corey, E. J.; Hannon, F. J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5233.
58
Jeffery, E. A.; Mole, T.; Saunders, J. K. Aust. J. Chem. 1968, 21, 649.
59
Pasynkiewicz, S.; Sliwa, E. J. Organomet. Chem 1965, 3, 121.
60
Schleyer, P. V. R.; Houk, K. N.; Kaufmann, E.; Wu, Y. D. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5560.
61
Yamakawa, M.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6327.
24
El catalizador real es pues un organometálico mixto R1OZnR, con una geometría

forzada por la propia del aminoalcohol, que actúa como un catalizador bifuncional. Así,
por una parte (ZnA) se coordina al aldehído y por otra (el átomo de O del aminoalcohol)
a una segunda molécula de dialquilzinc.
I.4.2. Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de

titanio(IV), cobalto(II), paladio(II) y níquel(II).
La adición enantioselectiva de dialquilzinc a aldehídos catalizada por complejos de

titanio quirales parece más ventajosa que la adición catalizada por aminoalcoholes
quirales. Las principales ventajas son: la capacidad para catalizar la adición de
dialquilzinc a aldehídos alifáticos y α,β-insaturados de igual forma que a aldehídos
aromáticos, la posibilidad del uso de disolventes etéreos en vez de tolueno o hexano y la
posibilidad de preparación de reactivos de dialquilzinc por transmetalación de reactivos
de Grignard.47b
Complejos de titanio(IV) han sido utilizados como catalizadores muy eficientes para
la adición enantioselectiva a aldehídos aromáticos y alifáticos. Los primeros ligandos
usados para esta reacción fueron las disulfonamidas VIII.22
O OH
1) VIII (2% molar), tolueno
H + Et2Zn + Ti(OPri)4
2) H2O
NHSO2R
NHSO2R
VIIIa: R= CF3
VIIIb: R= CH3
VIIIc: R= n-C8H17
VIIId: R= 4-CH3C6H4
Esquema VII
22
Yoshioka, M.; Kawakita, T.; Ohno, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1657.
47b
Erdik, E. Organozinc Reagents in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Raton, 1996.
25
Las hidroxisulfonamidas IX62 y X63 (figura III) se han mostrado como ligandos muy
eficaces para los complejos de titanio que catalizan la adición de reactivos de
dialquilzinc a aldehídos.
Ph Ph
O2S NH OH
OH
SO2NH
O2S NH OH
Ph Ph
IX (72% ee) X (90% ee)
Figura III
En este caso, las especies que intervienen en el ciclo catalítico no están claramente
definidas. Se postulan dos posibles estructuras:
a) Un agregado con dos átomos de titanio, uno de los cuales se coordina al

ligando quiral y el otro al grupo alquilo: la especie catalítica podría ser
pentacoordinada, estando un átomo de titanio cargado positivamente y el
otro negativamente, teniendo éste último una estructura octaédrica
hexacoordinada (XI, figura IV).
b) Un agregado con un átomo de titanio coordinado al ligando quiral y una

molécula de dietilzinc coordinada a dos isopropóxidos del complejo de
titanio (XII, figura IV).
62
Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry. 1997, 8, 2479.
63
Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2002, 13, 1573.
26
R R
R' R'
O O Et OPri O O O Et
* O *
Ti Ti Ti Zn
N N Et
O OPri OPri O
XI XII
Figura IV
Los complejos de titanio también permiten la adición de compuestos de dialquilzinc a

cetonas. Las hidroxisulfonamidas XIII64 (figura V) se han mostrado como ligandos muy
eficaces para la adición a cetonas aromáticas.
HN SO2
HN
O2S
OH
HO
XIII (86% ee)

Figura V
También se han utilizado complejos de paladio(II) y de cobalto(II) para la adición de

dietilzinc a aldehídos aromáticos.65 Oguni usó los complejos que se muestran en la
figura VI.
N O M
OH
N
N M
OH N O
2 2
XIVa: M = Co(II) (34-43% ee) XVa: M = Co(II) (2% ee)

XIVb: M = Pd(II) (45-57% ee) XVb: M = Pd(II) (46% ee)
Figura VI
64
Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2003, 14, 1103.
65
Oguni, N.; Omi, T.; Yamamoto, Y.; Nakamura, A. Chem. Lett. 1983, 841.
27
Los complejos de paladio(II) XIVb y XVb dan mejores resultados en cuanto a

rendimiento y enantioselectividad que los complejos de cobalto(II) XIVa y XVa, pero
los tiempos de reacción son mayores cuando se utilizan los complejos de paladio.
Recientemente se han descrito los complejos de níquel XVI (esquema VIII),

derivados de α-aminoamidas y Ni(OAc)2, como catalizadores de la adición de dietilzinc
a benzaldehído.66
O OH
H
1) Et2Zn, XVI (10% molar)
2) H2O
94% rto.
97% ee
Ph O
HN NH
Ni
L L
XVI
Esquema VIII
Se conoce muy poco acerca del mecanismo de la reacción catalizada por complejos
de níquel(II). Los autores supusieron que al adicionar Et2Zn el complejo inicial
octaédrico, paramagnético y azul-verdoso de níquel(II), que mostraba en el espectro
UV-visible bandas a 390, 650 y 1020 nm, se transforma en un complejo planocuadrado
diamagnético de níquel(II), con un máximo de absorbancia a 445 nm. La
desprotonación de la amida es necesaria para que este cambio se produzca, y esto tiene
lugar incluso con bases débiles, como se muestra en los experimentos de IR por el
desplazamiento de la banda de tensión C-O a frecuencias más bajas. Se ha descrito en
66
Burguete, M. I.; Collado, M.; Escorihuela, J.; Galindo, F.; Garcia-Verdugo, E.; Luis, S. V.; Vicent, M.
J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6891.
28
otros artículos67,68 que la desprotonación del grupo amino primario puede tener lugar en
presencia de Et2Zn.
El resultado estereoquímico de la reacción se podría explicar mediante el estado de
transición que se muestra en la figura VII, similar al generalmente aceptado para la
adición de dietilzinc a benzaldehído en presencia de β-aminoalcoholes.69 La
coordinación del aldehído al átomo de níquel debería tener lugar en la posición más
alejada del sustituyente del nitrógeno de la amida y usando el par de electrones no
compartido del oxígeno en anti con respecto al enlace carbono-fenilo. La transferencia
de un grupo etilo del zinc al carbono carbonílico conduciría al enantiómero S del
producto de adición, que es el obtenido experimentalmente como mayoritario para la
mayoría de los casos. El estado de transición XVII parece ser el más estable según los
cálculos teóricos,66 dando lugar al enantiómero S como mayoritario.
O H
N L
Ni
N O
H Zn
XVII
Figura VII
66
67
(a) Wagler, T. R.; Fang, Y.; Burrows, C. J. J. Org. Chem 1989, 54, 1584. (b) Dangel, B.; Clarke, M.;
Haley, J.; Sames, D.; Plot, R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10865. (c) Haas, K.; Ponikwar, W.; Nöth,
H.; Beck, W. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1086.
68
(a) Asami, M.; Inoue, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 1687. (b) Asami, M.; Watanabe, H.; Honda,
K.; Inoue, S. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4165.
69
(a) Soai, K.; Yakoyama, S.; Hayasaka, T.; Ebihara, K. J. Org. Chem 1988, 53, 4149. (b) Soai, K.;
Hayasaka, T.; Ugajin, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 516. (c) Corma, A.; Iglesias, M.;
Martín, V. M.; Rubio, J.; Sánchez, F. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 845.(d) Yin, Y.; Li, X.; Lee,
D. S.; Yang, T. K. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3329.
29
II. OBJETIVOS
Objetivos
Continuando nuestros estudios sobre el uso de reactivos organometálicos en síntesis

orgánica, nosotros decidimos explorar la utilidad de catalizadores de níquel para la
adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos, debido a que, según nuestros
conocimientos, solo había un estudio previo en la literatura usando complejos de níquel
derivados de α-aminoamidas y Ni(OAc)2,66 como se ha comentado en el apartado I.4.2
de los Antecedentes bibliográficos. Teniendo en cuenta los estudios realizados en
reacciones de adición conjugada,70 nosotros consideramos que Ni(acac)2 podría ser un
buen candidato para acelerar la adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos.71,72 En
esta memoria se pretende estudiar el efecto acelerador de una cantidad catalítica de
Ni(acac)2 en la reacción de adición de varios reactivos de dialquilzinc a aldehídos tanto
aromáticos como alifáticos. Además se intentará la adición enantioselectiva en
presencia de varios aziridinoalcoholes quirales y se compararán los resultados con los
descritos en la bibliografía para los mismos ligandos en ausencia del complejo de
níquel.
66
70
(a) Greene, A. E.; Lansard, J. P.; Luche, J. L.; Petrier, C. J. Org. Chem 1984, 49, 931. (b) Petrier, C.;
Luche, J. L.; Dupuy, C. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3463. (c) Petrier, C.; de Souza Barbosa, J. C.;
Dupuy, C.; Luche, J. L. J. Org. Chem 1985, 50, 5761. (d) Véase review sobre adición conjugada
asimétrica: Rossiter, B. E.; Swingle, N. M. Chem. Rev. 1992, 92, 771. (e) Véase review sobre
reacciones de adición conjugada de organozíncicos catalizadas por níquel: Houpis, I. N.; Lee, J.
Tetrahedron 2000, 56, 817.
71
El producto de adición fue encontrado como subproducto en la reacción catalizada por níquel de
homoalilación de aldehídos con dienos promovida por dietilzinc: (a) Kimura, M.; Fujimatsu, H.; Ezoe,
A.; Shibata, K.; Shimizu, M.; Matsumoto, S.; Tamura, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 397. (b)
Shibata, K.; Kimura, M.; Shimizu, M.; Tamaru, Y. Org. Lett. 2001, 3, 2181.
72
Se ha publicado una reacción de tres componentes que conecta un grupo fenilo, dienos conjugados y
aldehídos catalizada por níquel, en la que se observa un ligero aumento de la velocidad en la adición
de difenilzinc a benzaldehído: Shibata, K.; Kimura, M.; Kojima, K.; Tanaka, S.; Tamaru, Y. J.
Organomet. Chem 2001, 624, 348.
31
III. DISCUSION DE RESULTADOS
Discusión de resultados
III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS

CATALIZADA POR Ni(acac)2.
Se realizó un estudio de las condiciones óptimas de reacción (Tabla 1) para la

adición de dietilzinc a benzaldehído, obteniendose el mejor resultado cuando se empleó
un exceso de dietilzinc (proporción molar 1:2´2) en presencia de una cantidad catalítica
de Ni(acac)2 (proporción molar 1:0´05) a 0ºC durante 1h y sin disolvente (entrada 9,
tabla 1).
Tabla 1: Estudio de las condiciones óptimas de la reacción de adición de dietilzinc a

benzaldehído.
Entrada Ni(acac)2 (%) Tolueno (ml)a eq. Et2Zn Tª (ºC) Rendimiento (%)b
1 2 5 3.3 0 49
2 5 5 3.3 0 68
3 7 5 3.3 0 62
4 8 5 3.3 0 60
5 10 5 3.3 0 55
6 7 5 3.3 -78 61
7 5 5 2.2 0 60
8 5 10 2.2 0 52
9 5 -- 2.2 0 85
a
Volumen utilizado para 1 mmol de benzaldehído.
b
Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 1-fenil-1-propanol y n-hexadecano
(patrón interno) comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.
Por tanto se realizó la adición de dietilzinc a benzaldehido empleando las

condiciones de reacción citadas anteriormente lo que condujo, después de la hidrólisis,
al producto de adición esperado 2ab con un 92% de rendimiento (esquema 1 y tabla 2,
entrada 2). El alcohol bencílico, resultante de la reducción del benzaldehído, se obtuvo
como producto secundario (7%). El estudio de las condiciones óptimas mostró que la
cantidad mínima del producto de reducción se obtenía sin ningún disolvente adicional
en el medio de reacción: el único disolvente utilizado fue aquel en el que estaba
disuelto el dietilzinc comercialmente asequible. Se realizó la misma reacción en
33
ausencia del catalizador de níquel y se vio que no se completaba después de 48h a

temperatura ambiente. El producto mayoritario fue alcohol bencílico y sólo se detectó
una cantidad pequeña del producto de adición 2ab (1H-RMN; proporción
1a:2ab:PhCH2OH = 1:0´32:0´89). La reacción es mucho más rápida que el único
proceso catalizado por níquel estudiado anteriormente,66 en el cual se usa un 10% molar
del complejo de níquel y necesita 24h a temperatura ambiente para que se complete la
reacción. En nuestro caso, la reacción termina tras 1h a 0ºC usando solo un 5% molar
de Ni(acac)2.
O 1) Ni(acac)2 (5% molar), T OH

+ (R2)2Zn
R1 H 2) NH4Cl (ac.) R1 R2
1 2
Esquema 1
También se probaron otros dos complejos de níquel más como catalizadores.

NiCl2(PPh3)2 promovió eficientemente la adición de dietilzinc a benzaldehído, dando el
producto de adición en 1h a 0ºC, aunque con un rendimiento más bajo que con
Ni(acac)2 (tabla 2, entrada 3). Sin embargo, el complejo de níquel(0) Ni(COD)2 no
mostró ninguna actividad catalítica. Después de 24h a temperatura ambiente, sólo se
obtuvo un 8% del producto de adición 2ab (tabla 2, entrada 4), que se formó
probablemente vía la reacción no catalizada. De estos resultados se puede decir que
ninguna especie de níquel(0) participa en el ciclo catalítico, siendo el níquel(II) el
catalizador activo.
66
34
Tabla 2. Adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos 1 catalizada por Ni(acac)2.

Preparación de los compuestos 2.
Aldehído Producto
Entr. No. R1 (R2)2Zn T (ºC) t (h) No. R2 Rto. (%)a,b
1 1a Ph Me2Zn 0 1 2aa Me 82 (75)
2 1a Ph Et2Zn 0 1 2ab Et 92c (71)
3 1a Ph Et2Zn 0 1 2ab Et 75c,d
4 1a Ph Et2Zn 0 a 20 24 2ab Et 8c,e
5 1a Ph Pri2Zn 0 1 2ac Pri 48 (44)
6 1a Ph Bun2Zn 0 1 2ad Bun 85 (70)
7 1b 4-ClC6H4 Et2Zn 0 1 2b Et 96 (80)
8 1c 4-BrC6H4 Et2Zn 0 1 2c Et 98 (81)
9 1d 4-Me2NC6H4 Et2Zn 0 a 20 24 2d Et ---f
10 1e 2,5-Me2C6H3 Et2Zn 0 1 2e Et 74 (64)
11 1f 2,4-(MeO)2C6H3 Et2Zn 0 a 20 24 2f Et 46 (40)
12 1g 3,5-(MeO)2C6H3 Et2Zn 0 1 2g Et 94 (83)
13 1h n-C6H13 Et2Zn 0 a 20 24 2h Et 68 (52)
14 1i PhCH2CH2 Et2Zn 0 a 20 24 2i Et 83 (70)
15 1j c-C6H11 Et2Zn 0 a 20 24 2j Et 66 (42)

a
Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno.
b
Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo) referidos a los aldehídos de partida 1. La pureza de todos los compuestos 2
fue ≥ 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).
c
Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 2ab y n-hexadecano (patrón interno)
comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.
d
Se usó NiCl2(PPh3)2 en lugar de Ni(acac)2.
e
Se usó Ni(COD)2 en lugar de Ni(acac)2.
f
No se observó ningún cambio tras 24h a temperatura ambiente. El aldehído 1d se recuperó
inalterado.
Después, el proceso se extendió a varios reactivos de dialquilzinc y a un conjunto de
aldehídos representativos (tabla 2). La reacción de benzaldehído 1a con dimetil-,
diisopropil- y dibutilzinc fue también bastante rápida, dando los productos de adición
35
2aa, 2ac, y 2ad, respectivamente, con rendimientos de moderados a muy buenos

después de 1h a 0ºC (tabla 2, entradas 1, 5 y 6). Los aldehídos aromáticos activados 1b,
1c y 1g proporcionaron en 1h los productos de adición esperados 2b, 2c y 2g,
respectivamente, con rendimientos excelentes (tabla 2, entradas 7, 8 y 12). La presencia
de grupos electrón-dadores en el anillo aromático del aldehído causó una disminución
en el rendimiento de la reacción. Cuanto mayor es la capacidad electrón-dadora del
sustituyente, más lenta es la reacción (compárense las entradas 9-11 en la tabla 2). La
reacción no se observó tras 24h a temperatura ambiente con el aldehído 1d que posee
un grupo dimetilamino en la posición para del anillo aromático (Tabla 2, entrada 9). La
adición de dietilzinc a aldehídos alifáticos 1h-1j también se llevó a cabo con éxito,
aunque la reacción fue más lenta, siendo necesario que la mezcla de reacción se agitara
durante 24h a temperatura ambiente para obtener una conversión casi completa de los
reactivos de partida (tabla 2, entradas 13-15). Un aumento en la cantidad del catalizador
de níquel hasta el 10% molar no aumentó la velocidad. Por lo que respecta a los
productos de reducción R1CH2OH, se obtuvieron en cantidades muy pequeñas (<10%)
a menos que hubiera impedimentos estéricos en el reactivo de dialquilzinc (tabla 2,
entrada 5, 34% del producto de reducción) o el aldehído (tabla 2, entradas 10, 11 y 15,
12%, 30% y 31% de productos de reducción, respectivamente). Estos productos
secundarios se pudieran separar fácilmente de los productos de adición deseados por
cromatografía en columna.
Se probaron también aldehídos α,β-insaturados como sustratos, obteniéndose

resultados decepcionantes. El (E)-cinamaldehído dio una mezcla intratable de
productos cuando se trató con dietil- o dimetilzinc. Por otro lado, (E)-2-octenal
reaccionó lentamente con dietilzinc a temperatura ambiente, detectándose el material de
partida (29%) y una mezcla de los productos de adición 1,2- y 1,4- (7 y 36%,
respectivamente) (GC-MS y 1H RMN).
36
III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A BENZALDEHÍDO

CATALIZADA POR Ni(acac)2.
Una vez comprobado el efecto acelerador del uso de una cantidad catalítica de
Ni(acac)2, se investigó la adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehído
utilizando los aziridinoalcoholes 3 como ligandos quirales (esquema 2). Las reacciones
se realizaron a temperaturas diferentes utilizando un 5% molar de Ni(acac)2 y un 10%
molar del ligando 3. Los resultados se reúnen en la tabla 2. Para los ligandos 3a y 3b, el
ee aumentó al cambiar de 0 a -23ºC y se observó una reducción leve cuando la
temperatura se bajó a -30ºC (tabla 3, entradas 1-3 y 4-6). Sin embargo, con el ligando
3c el mejor ee se obtuvo a -30ºC (tabla 3, entradas 7-9). Cuando estos resultados se
compararon con los obtenidos para las mismas reacciones de adición en ausencia del
catalizador de níquel [tiempo de reacción: 24h a temperatura ambiente; ligando (ee,
configuración absoluta del enantiómero mayoritario): 3a (38%, S), 3b (30%, S), 3c
(17%, S)]73 se observó que las reacciones catalizadas por níquel eran mucho más
rápidas, siendo 3h el tiempo más largo necesario para que la reacción se completara, en
comparación con 24h en ausencia del complejo de níquel. Mientras que se obtuvo la
misma configuración S para los tres ligandos en ausencia del catalizador de níquel, los
aziridinoalcoholes 3a y 3c dieron la configuración R en la reacción catalizada por
níquel.
1) Ni(acac)2 (5% molar),
ligando 3 (10% molar),
O tolueno, T OH
+ Et2Zn
Ph H 2) NH4Cl (ac.) Ph *
1a 2ab
R R
3a: R = H
OH
3b: R = Me
N
3c: R = Ph
Ph
Esquema 2
73
Tanner, D.; Korno, H. T.; Guijarro, D.; Andersson, P. G. Tetrahedron 1998, 54, 14213.
37
Es interesante remarcar que, con estos dos ligandos, el sentido de la inducción

asimétrica se puede cambiar, para el mismo ligando, realizando la reacción en presencia
(enantiómero mayoritario: R) o ausencia (enantiómero mayoritario: S) del catalizador
de níquel. El ee obtenido con el ligando 3b a -23ºC con nuestro procedimiento (tabla 3,
entrada 5) fue ligeramente mayor que el descrito en la bibliografía para la reacción en
ausencia de níquel, siendo el tiempo de la reacción mucho más corto en nuestro caso
(1.5h en vez de 24h). De todos estos resultados se puede deducir que en el proceso
promovido por níquel y en el proceso libre de níquel están involucradas distintas
especies catalíticamente activas, y que no hay una tendencia general en la
estereoquímica resultante de la reacción en relación con los sustituyentes en el átomo
de carbono que contiene al grupo hidroxilo del ligando.
Tabla 3. Adición de dietilzinc a benzaldehído catalizada por Ni(acac)2 en presencia de

los aziridinoalcoholes 3.
Entrada Ligando T (ºC) Tiempo (h) Rto. (%)a ee (%)b Config.c
1 3a 0 1 60 6 R
2 3a -23 1.5 73 16 R
3 3a -30 3 50 13 R
4 3b 0 1 59 24 S
5 3b -23 1.5 73 33 S
6 3b -30 3 73 31 S
7 3c 0 1 63 10 R
8 3c -23 1.5 64 12 R
9 3c -30 3 47 20 R
a
Rendimiento de producto aislado tras cromatografía en columna (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo) referido al aldehído de partida 1a.
b
Determinado por HPLC usando una columna quiral (ChiralCel OD-H) y 5% PriOH en
hexano como eluyente.
c
Configuración absoluta del enantiómero mayoritario, determinada por comparación de la
rotación óptica con los datos publicados en la bibliografía.
38
III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN PRESENCIA DE

Ni(acac)2.
También se intentó aplicar esta metodología a las cetonas como sustratos. Sin
embargo, cuando la acetofenona se hizo reaccionar con dietilzinc en presencia de
Ni(acac)2 (10% molar), solamente se detectaron trazas del producto de adición esperado
4a (Figura 1) después de 24h a temperatura ambiente, siendo el producto principal el
compuesto 5, tal y como había sido descrito previamente en la bibliografía.74 Cuando la
reacción se repitió en presencia de clorotrimetilsilano (1 equivalente) se obtuvo un 11%
del producto de adición sililado 4b junto con los pinacoles sililados 6. El compuesto 5
no se formó bajo estas últimas condiciones de reacción.
Me3SiO
OR O
Ph
Ph
Ph Ph Ph
OSiMe3
4a: R = H 5 6
4b: R = SiMe3
Figura 1
La formación del compuesto 5 se podría explicar mediante una condensación aldólica

entre dos moléculas de cetona y posterior reducción del doble enlace.
La formación de los compuestos 6 se podría explicar mediante una transferencia
electrónica a la acetofenona para generar el anión-radical correspondiente, el cual
acoplaría con otra unidad del mismo anión-radical para dar los pinacoles protegidos 6
tras sililación de los alcóxidos inicialmente formados.
74
Chaloner, P. A.; Hitchcock, P. B.; Langadianou, E.; Readey, M. J. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6037.
39
IV. PARTE EXPERIMENTAL
IV.1. GENERAL
Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera de argon. En las reacciones se
usaron los disolventes anhídros THF (99´9%, contenido en agua ≤0´006%, Acros) y
tolueno (≥99´7%, contenido en agua ≤0´005%, Fluka), ambos comercialmente
asequibles. Todos los aldehídos de partida 1 fueron comercialmente asequibles y los
aldehídos líquidos fueron destilados antes de su uso. Los aldehídos sólidos y Ni(acac)2
(comercialmente asequible) se usaron sin purificación previa. Los reactivos de
dialquilzinc usados se encontraban en disolución de tolueno o heptano y fueron
comercialmente asequibles (Aldrich, Fluka). Los aziridinoalcoholes 3 se prepararon
como estaba descrito en la bibliografía.75 Todo el material de vidrio utilizado fue
previamente secado a 100ºC y enfriado a temperatura ambiente bajo argon antes de su
uso. Las columnas cromatográficas se realizaron con gel de sílice 60 Merck (0´040-
0´063 µm, 240-400 mesh). La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en placas de
gel de sílice soportada sobre plástico (Merck 60, F254, 0´25 mm). La espectroscopia de
resonancia magnética nuclear (RMN) se llevó a cabo en un espectrómetro Bruker AC-
300 usando CDCl3 como disolvente; las referencias internas fueron tetrametilsilano
(TMS) para 1H-RMN y CDCl3 para 13C-RMN. La espectrometría de masas se realizó
por la técnica de impacto electrónico a 70 eV en un instrumento Hewlett Packard HP-
5890 GC/MS equipado con un detector de masas selectivo HP-5972. La espectroscopía
de infrarrojo (FT-IR) se llevó a cabo en un espectrofotómetro Nicolet 510 P-FT. Las
rotaciones ópticas se midieron con un polarímetro Perkin-Elmer 341. Los análisis por
HPLC se llevaron a cabo a 25ºC en un aparato Shimadzu LC-10 AD.
75
Andersson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner, D. J. Org. Chem 1997, 62, 7364.
40
IV.2. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
IV.2.1. Adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos 1 catalizada por níquel.

Preparación de los alcoholes 2. Procedimiento general.
El reactivo de dialquilzinc comercialmente asequible en disolución en tolueno (para

dimetil-, dietil- y diisopropilzinc) o en heptano (para dibutilzinc) [4´4 mmol de
(R2)2Zn] se añadió gota a gota a 0ºC durante aproximadamente 5 min a una mezcla en
agitación del aldehído 1 (2´0 mmol) y Ni(acac)2 (26 mg, 0´1 mmol) bajo argon. Tras
agitar a 0ºC durante 1h (para los aldehídos 1a-1c, 1e y 1g) o durante 24 h subiendo la
temperatura hasta alcanzar temperatura ambiente (para los aldehídos 1d, 1f y 1h-1j), la
reacción se hidrolizó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL). La mezcla
se acidificó con HCl 2M hasta obtener una disolución clara y se extrajo con acetato de
etilo (3 × 20 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron sucesivamente con una
disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y con una disolución acuosa saturada de
NaCl (5 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, se añadió difenilmetano
(84 mg, 0´5 mmol, patrón interno), se evaporó el disolvente (15 Torr) y el rendimiento
se determinó a partir del crudo de reacción por 1H-RMN por comparación de la integral
de la señal del protón unido al carbono que soporta al grupo hidroxilo del alcohol
secundario 2 con la integral de la señal de los protones del grupo metileno del
difenilmetano. Para el producto 2ab, los rendimientos se determinaron por
cromatografía de gases cuantitativa, usando el producto 2ab comercialmente asequible
y n-hexadecano (patrón interno) en la determinación del factor de respuesta. Cuando
sea aplicable (tabla 1, entradas 1, 2, 5-8 y 10-15), el crudo se purificó por columna
cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), dando los productos 2 con los
rendimientos indicados entre paréntesis en la Tabla 1. Los datos físicos y
espectroscópicos de los productos 2 se dan a continuación.
41
OH
2aa
1-Fenil-1-etanol (2aa):76 aceite incoloro; Rf 0´48 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película)

3372 (OH), 3088, 3060, 3028, 1602, 1498 (HC=C), 1077 cm-1 (CO); δH 1´43 (3H, d, J =
6´4 Hz, Me), 2´50 (1H, s, OH), 4´81 (1H, c, J = 6´5Hz, CHO), 7´17-7´38 (5H, m, ArH);
δC 25´0 (Me), 70´2 (CO), 125´3 (2C), 127´3, 128´3 (2C), 145´8 (ArC); m/z 123 (M++1,
3%), 122 (M+, 35), 107 (100), 79 (84), 78 (18), 77 (48).
OH
2ab
1-Fenil-1-propanol (2ab):77 aceite amarillo; Rf 0´44 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película)

3383 (OH), 3088, 3066, 3028, 1602, 1487 (HC=C), 1017 cm-1 (CO); δH 0´84 (3H, t, J =
7´4 Hz, Me), 1´56-1´83 (2H, m, CH2), 2´76 (1H, s, OH), 4´46 (1H, t, J = 6´7 Hz, CHO),
7´15-7´37 (5H, m, ArH); δC 10´1 (Me), 31´8 (CH2), 75´9 (CO), 126´0 (2C), 127´4 (2C),
128´3, 144´6 (ArC); m/z 137 (M++1, 2%), 136 (M+, 14), 107 (100), 79 (62), 77 (32).
76
Este producto es comercialmente asequible: ALDRICH; Nº Referencia: P1,380-0.
77
Este producto es comercialmente asequible: ALDRICH; Nº Referencia: 11,130-9.
42
OH
2ac
1-Fenil-2-metil-1-propanol (2ac):78 aceite amarillo; Rf 0´53 (hexano/AcOEt: 1/1); ν

(película) 3388 (OH), 3088, 3060, 3028, 1602, 1498 (HC=C), 1028 cm-1 (CO); δH 0´78,
0´99 (3H cada uno, 2d, J = 6´7 Hz cada uno, 2 × Me), 1´82-2´15 (2H, m, CHMe y OH),
4´33 (1H, d, J = 6´9 Hz, CHO), 7´13-7´45 (5H, m, ArH); δC 18´3, 19´1 (2 × Me), 35´3
(CHMe), 80´1 (CO), 126´7 (2C), 127´5, 128´3 (2C), 143´7 (ArC); m/z 151 (M++1,
<1%), 150 (M+, 8), 107 (100), 79 (46), 77 (24).
OH
2ad
1-Fenil-1-pentanol (2ad):79 aceite incoloro; Rf 0´49 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película)

3355 (OH), 3093, 3066, 3033, 1607, 1498 (HC=C), 1034 cm-1 (CO); δH 0´87 (3H, t , J =
7´1 Hz, Me), 1´12-1´45, 1´57-1´85 (4H y 2H, respectivamente, 2m, 3 × CH2), 2´27 (1H,
s, OH), 4´59 (1H, dd, J = 7´0, 6´3 Hz, CHO), 7´17-7´41 (5H, m, ArH); δC 13´9 (Me),
22´5, 27´9, 38´7 (3 × CH2), 74´5 (CO), 125´8 (2C), 127´3, 128´3 (2C), 144´9 (ArC); m/z
165 (M++1, <1%), 164 (M+, 8), 107 (100), 79 (38), 77 (18).
78
Chen, J. X.; Daeuble, J. F.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. Tetrahedron 2000, 56, 2153.
79
Aggarwal, V. K.; Fang, G. Y.; Schmidt, A. T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1642.
43
OH
Cl
2b
1-(4-Clorofenil)-1-propanol (2b):80 aceite amarillo; Rf 0´40 (hexano/AcOEt: 1/1); ν

(película) 3361 (OH), 3082, 3055, 3028, 1602, 1493 (HC=C), 1094 cm-1 (CO); δH 0´67
(3H, t , J = 7´4 Hz, Me), 1´55-1´83 (2H, m, CH2), 2´43 (1H, s, OH), 4´51 (1H, t, J = 6´0
Hz, CHO), 7´08-7´38 (4H, m, ArH); δC 10´0 (Me), 31´8 (CH2), 75´2 (CO), 127´4 (2C),
128´4 (2C), 132´9, 143´0 (ArC); m/z 172 (M++2, 4%), 171 (M++1, 1), 170 (M+, 11), 143
(32), 141 (100), 113 (19), 77 (49).
OH
Br
2c
1-(4-Bromofenil)-1-propanol (2c):81 aceite amarillo; Rf 0´43 (hexano/AcOEt: 1/1); ν

(película) 3366 (OH), 3088, 3060, 3011, 1596, 1493 (HC=C), 1072 cm-1 (CO); δH 0´82
(3H, t , J = 7´2 Hz, Me), 1´92-2´24 (2H, m, CH2), 3´19 (1H, s, OH), 4´41 (1H, t, J = 6´1
Hz, CHO), 7´10, 7´40 (2H cada uno, 2d, J = 8´2 Hz cada uno, ArH); δC 9´9 (Me), 31´7
(CH2), 75´1 (CO), 121´0, 127´7 (2C), 131.3 (2C), 143´5 (ArC); m/z 216 (M++2, 13%),
215 (M++1, 1), 214 (M+, 13), 187 (91), 185 (100), 159 (16), 157 (19), 78 (25), 77 (49).
80
Yang, X.; Su, W.; Liu, D.; Wang, H.; Shen, J.; Da, C.; Wang, R.; Chan, A. S. C. Tetrahedron 2000,
56, 3511.
81
Inoue, A.; Kitagawa, K.; Shinokubo, H.; Oshima, K. J. Org. Chem 2001, 66, 4333.
44
OH
2e
1-(2,5-Dimetilfenil)-1-propanol (2e):82 aceite incoloro; Rf 0´58 (hexano/AcOEt: 1/1);

ν (película) 3366 (OH), 3055, 3022, 1613, 1460 (HC=C), 1094 cm-1 (CO); δH 0´95 (3H,
t, J = 7´3 Hz, MeCH2), 1´59-1´80 (2H, m, CH2), 2´26, 2´31 (3H cada uno, 2s, 2 ×
MeAr), 4´79 (1H, t, J = 6´6 Hz, CHO), 6’95, 7’00 (1H cada uno, 2d, J = 7´9 Hz cada
uno, 2 × ArH), 7´25 (1H, s, 1 × ArH); δC 10´3, 18´6, 21´0 (3 × Me), 30´9 (CH2), 71´9
(CO), 125´8, 127´7, 130´1, 131´3, 135´5, 142´5 (ArC); m/z 165 (M++1, 3%), 164 (M+,
21), 136 (10), 135 (100), 107 (92), 105 (23), 91(47), 77(11).
OMe OH
MeO
2f
1-(2,4-Dimetoxifenil)-1-propanol (2f):83 aceite amarillo; Rf 0´49 (hexano/AcOEt: 1/1);

ν (película) 3443 (OH), 3071, 3006, 1618, 1509 (HC=C), 1208, 1045 cm-1 (CO); δH
0´93 (3H, t, J = 7´3 Hz, MeCH2), 1´62-1´91 (2H, m, CH2), 2´47 (1H, s, OH), 3´79, 3´81
(3H cada uno, 2s, 2 × MeO), 4´72 (1H, t, J = 6´8 Hz, CHO), 6´39-6´53 (2H, m, 2 ×
ArH), 7´19 (1H, d, J = 8´9 Hz, 1 × ArH); δC 10´5 (MeCH2), 30´1 (CH2), 55´2, 55´3 (2 ×
MeO), 71´9 (CHO), 98´6, 103´9, 124´9, 127´6, 157´7, 159´9 (ArC); m/z 197 (M++1,
<1%), 196 (M+, 5), 167 (100), 151 (12), 137 (17).
82
Lester, C. T.; Suratt, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2262.
83
Shi, M.; Sui, W.-S. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3319.
45
OH
MeO
OMe
2g
1-(3,5-Dimetoxifenil)-1-propanol (2g):84 aceite amarillo; Rf 0´29 (hexano/AcOEt:

1/1); ν (película) 3421 (OH), 3088, 3060, 1607, 1471 (HC=C), 1208, 1055 cm-1 (CO);
δH 0´90 (3H, t, J = 7´4 Hz, MeCH2), 1´57-1´86 (2H, m, CH2), 2´48 (1H, s, OH), 3´76
(6H, 2s, 2 × MeO), 4´47 (1H, t, J = 6´6 Hz, CHO), 6´34 (1H, t, J = 2´3 Hz, 1 × ArH),
6´48 (2H, d, J = 2´3 Hz, 2 × ArH); δC 10´1 (MeCH2), 31´7 (CH2), 55´2 (2C, 2 × MeO),
75´9 (CHO), 99´2, 103´9 (2C), 147´3, 160´7 (2C) (ArC); m/z 197 (M++1, 6%), 196 (M+,
48), 168 (15), 167 (71), 139 (100), 124 (25), 77 (10).
OH
2h
3-Nonanol (2h):85 aceite amarillo; Rf 0´60 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película) 3344

(OH), 1121 cm-1 (CO); δH 0´89 (3H, t, J = 6´8 Hz, 1 × Me), 0´94 (3H, t, J = 7´4 Hz, 1 ×
Me), 1´16-1´69 (12H, m, 6 × CH2), 3´40-3´60 (1H, m, CH); δC 9´9, 10´1 (2 × Me),
22´6, 25´6, 29´4, 30´1, 31´8, 36´9 (6 × CH2), 73´3 (CO); m/z 144 (M+, <1%), 115 (39),
97 (91), 69 (18), 59 (100), 58 (10), 57 (13), 55 (69).
84
Bringmann, G.; Pfeifer, R.-M.; Rummey, C.; Hartner, K.; Breuning, M. J. Org. Chem 2003, 68, 6859.
85
Huang, W. S.; Hu, Q. S.; Pu, L. J. Org. Chem. 1999, 64, 7940.
46
OH
2i
1-Fenil-3-pentanol (2i):86 aceite amarillo; Rf 0´53 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película)

3394 (OH), 3093, 3066, 3033, 1602, 1498 (HC=C), 1121 cm-1 (CO); δH 0´94 (3H, t, J =
7´4 Hz, Me), 1´38-1´62 (2H, m, 1 × CH2CO), 1´63-1´88 (3H, m, 1 × CH2CO y OH),
2´55-2´88 (2H, m, CH2Ph), 3´42-3´62 (1H, m, CHO), 7´05-7´40 (5H, m, ArH); δC 9´9
(Me), 30´3, 32´1, 38´6 (3 × CH2), 72´7 (CO), 125´9 (2C), 128´5 (3C), 142´3 (ArC); m/z
165 (M++1, <1%), 164 (M+, 5), 146 (51), 117 (79), 105 (11), 104 (34), 92 (35), 91
(100), 78 (14), 65 (11).
OH
2j
1-Ciclohexil-1-propanol (2j):87 aceite incoloro; Rf 0´28 (hexano/AcOEt: 4/1); ν

(película) 3366 (OH), 1121 cm-1 (CO); δH 0´95 (3H, t, J = 7´5 Hz, Me), 1´00-1´90 (14H,
m, 6 × CH2, CHCO y OH), 3´16-3´37 (1H, m, CHO); δC 10´2 (Me), 26´2, 26´4, 26´5,
26´8, 27´7, 29´3 (6 × CH2), 43´1 (CHCO), 77´6 (CO); m/z 142 (M++1, <1%), 113 (48),
95 (100), 82 (17), 67 (23), 59 (59), 58 (21), 55 (22).
86
Castellnou, D.; Sola, L.; Jimeno, C.; Fraile, J. M.; Mayoral, J. A.; Riera, A.; Pericas, M. A. J. Org.
Chem 2005, 70, 433.
87
Soai, K.; Watanabe, M. Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 97.
47
IV.2.2. Adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehído catalizada por níquel
en presencia de los aziridinoalcoholes 3. Procedimiento general.
El ligando 3 (0´2 mmol) se introdujo en un tubo de Schlenk y la posible humedad se

eliminó por destilación azeotrópica disolviendo el ligando en benceno (1 mL) y
evaporando el disolvente a presión reducida (el proceso se repitió cuatro veces). A
continuación se añadió el Ni(acac)2 (26 mg, 0´1 mmol) y se realizó atmósfera de argon
en todo el sistema. Se añadió tolueno anhidro (1 mL) y la suspensión resultante se agitó
durante 15 min bajo argon a temperatura ambiente. Se añadió entonces benzaldehído
(0´2 mL, 2´0 mmol), el matraz de reacción fue enfriado a la temperatura indicada en la
Tabla 2 y se añadió dietilzinc (4´0 mL de una disolución 1´1 M en tolueno, 4´4 mmol)
gota a gota durante aproximadamente 5 min. Tras agitar durante el tiempo indicado en
la Tabla 2, la reacción se hidrolizó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5
mL), se acidificó con HCl 2M hasta obtener una disolución clara, y se extrajo con
acetato de etilo (3 × 20 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron
sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y con una
disolución acuosa saturada de NaCl (5 mL) y se secaron con Na2SO4 anhidro. Tras
filtrar, se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó por columna
cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), obteniéndose el producto de
adición 2ab con los rendimientos y excesos enantioméricos que aparecen en la Tabla 2.
El ee se determinó por análisis por HPLC usando una columna quiral (ChiralCel OD-
H), un detector UV a 254 nm, 5% de isopropanol en hexano como fase móvil y un flujo
de 0´5 mL/min. Los tiempos de retención fueron 16´4 (R) y 17´8 min (S). La
configuración absoluta del enantiómero mayoritario se determinó por comparación de
la rotación óptica con los datos publicados en la bibliografía.87
87
Soai, K.; Watanabe, M. Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 97.
48
VI. CONCLUSIONES
Conclusiones
Se ha conseguido un procedimiento muy eficaz para la adición de reactivos de

dialquilzinc a aldehídos bajo unas condiciones de reacción suaves y tiempos de reacción
cortos. El uso de un 5% molar de Ni(acac)2 como catalizador acelera en gran medida la
reacción, obteniéndose los productos de adición esperados con muy buenos
rendimientos. El proceso es aplicable tanto a aldehídos aromáticos como alifáticos, con
tiempos de reacción de 1h para los primeros y 24h para los últimos. Este procedimiento
representa un gran avance en comparación con la reacción en ausencia de níquel, siendo
además el tiempo de reacción mucho menor que en la única reacción catalizada con
níquel previamente publicada.66 Los resultados parecen indicar que ninguna especie de
níquel(0) participa en el ciclo catalítico, siendo el níquel(II) el catalizador activo.
Este método es aplicable a la adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehido

usando como ligandos aziridinoalcoholes quirales (10% molar). Cuando el proceso
catalizado con níquel y el libre de níquel son comparados, se observa que con uno de los
ligandos se obtienen enantioselectividades similares. Con los otros dos ligandos se
observa un interesante cambio de la configuración absoluta del enantiómero
mayoritario, lo que parece indicar que están involucradas distintas especies
catalíticamente activas. Además, no hay una tendencia general en la estereoquímica del
producto de adición en relación con los sustituyentes del ligando.
El acetilacetonato de níquel no es útil como catalizador de la adición de dietilzinc a

cetonas aromáticas.
66
50
C
CURRÍCULUM VITAE
Currículum Vitae
Apellidos: ALMANSA PELEGRÍN

Nombre: RAQUEL
D.N.I.: 48461588-J Fecha de Nacimiento: 02-12-1981 Sexo: M
Dirección Particular: C/ IDIOMA ESPERANTO, Nº 1, 1ºD
c.e. Raquel.almansa@ua.es
Localidad: CALLOSA DE SEGURA (ALICANTE) D.P.: 03360
Teléfono: 605335808
Especialización (Código UNESCO): 230605, 230611, 230616
Cargo: BECARIO PREDOCTORAL
Departamento: QUÍMICA ORGÁNICA (UNIVERSIDAD DE ALICANTE)
Teléfono: 965903400 Extensión 2580
FECHA DE CUMPLIMENTACIÓN: Septiembre de 2006
52
Currículum Vitae
FORMACIÓN ACADÉMICA
Licenciatura: Licenciado en Química

Centro: Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante
Fecha: Junio de 2004
IDIOMAS DE INTERÉS CIENTÍFICO (R = regular, B = bien, C = correctamente)
Inglés (Habla: B; Lee: B; Escribe: B)
IDIOMA HABLA LEE ESCRIBE

CATALÁN R B R
INGLÉS R R R
VALENCIANO R B R
PARTICIPACIÓN EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

FINANCIADOS EN LOS ULTIMOS DIEZ AÑOS
Título del proyecto: Nuevas metodologías en síntesis orgánica

(VIGROB091)
Entidad financiadora: Universidad de Alicante

Entidades Universidad de Alicante
participantes
Duración, desde: 01/07/2006 Hasta: 30/06/2008
Investigador responsable: YUS ASTIZ, MIGUEL ANGEL
Número de investigadores Cuantía subvención: 10.503,65 €
participantes: 13
Título del proyecto: Nuevas metodologías en síntesis orgánica

(VIGROB2005124)
Entidad financiadora: Universidad de Alicante

Entidades Universidad de Alicante
participantes
Duración, desde: 01/10/2005 Hasta: 30/09/2007
Investigador responsable: YUS ASTIZ, MIGUEL ANGEL
Número de investigadores Cuantía subvención: 9.405,25 €
participantes: 13
53
Currículum Vitae
CONGRESOS
Congreso: VIII Jornadas de investigación Departamental “San Alberto Magno”

Tipo de Participación: Comunicación y póster
Lugar de Celebración: Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante
Fecha: 2004
Congreso: IX Jornadas de investigación Departamental “San Alberto Magno”
Tipo de Participación: Comunicación y póster
Lugar de Celebración: Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante
Año: 2005
PUBLICACIONES
CLAVE: L= Libro completo, CL= Capítulo del libro, A= Artículo, R= Reseña (Review),
E= Editor
NACIONAL
INTERNACIONAL X
LOCAL
AUTORES (p.o. de firma) Raquel Almansa, David Guijarro, y Miguel Yus*
TÍTULO Nickel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to aldehydes.

Application to enantioselective synthesis
REFERENCIA REVISTA o LIBRO ARKIVOC 2006 (iv), 18-28
CLAVE A
GRANDES EQUIPOS QUE UTILIZA O HA UTILIZADO
CLAVE: R = responsable, UA = usuario asiduo, UO = usuario ocasional.
Equipo: Espectroscopia ultravioleta FECHA: 2004-... CLAVE: UO
Equipo: Espectroscopia infrarroja FECHA: 2004-... CLAVE: UA
Equipo: Resonancia magnética nuclear FECHA: 2004-...

CLAVE: UA
Equipo: Espectrometría de masas FECHA: 2004-... CLAVE: UA
Equipo: Cromatografía de gases FECHA: 2004-...

CLAVE: UA
54
Currículum Vitae
Equipo: HPLC FECHA: 2004-...

CLAVE: UA
Equipo: Polarímetro FECHA: 2004-... CLAVE: R
OTROS MERITOS O ACLARACIONES QUE SE DESEE HACER CONSTAR

1. LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN O DESARROLLO QUE HA TRABAJADO.
Línea: Adición enantioselectiva de reactivos organozíncicos a compuestos carbonílicos

Palabras clave: organozíncicos, síntesis enantioselectiva
Centro: Dpto. Química Orgánica. Universidad de Alicante
2. BECAS RECIBIDAS.
Tipo de beca: Beca predoctoral

Organismo: Ministerio de Educación y Ciencia
Duración: Desde 01/04/2005 hasta 01/04/2009
Lugar: Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante
3. TÉCNICAS O ESPECIALIDADES QUE DOMINA
Técnica: Espectroscopia en general (RMN, IR, Masas)

Palabras clave: Técnicas espectroscópicas
Técnica: Intermedios organometálicos en síntesis enantioselectiva

Palabras clave: Organometálicos, metodología, síntesis enantioselectiva
Técnica: Cromatografía (CG, HPLC)

Palabras clave: Técnicas cromatográficas
4. SEMINARIOS IMPARTIDOS
Título: “Activación dual del electrófilo y del nucleófilo: Catálisis Asimétrica”

Curso: Seminario de Estrategias Sintéticas en Química Orgánica
Lugar: Universidad de Alicante
Fecha: 2006
55
Currículum Vitae
5. CURSOS DE DOCTORADO RECIBIDOS
Asignatura: Compuestos organometálicos en síntesis(30 h)

Calificación: Sobresaliente
Asignatura: Seminario en Química Orgánica Avanzada (30 h)

Asignatura: Química Orgánica Industrial (30 h)

Calificación: Notable
Asignatura: Seminario de estrategias sintéticas en química orgánica (60 h)

Asignatura: Síntesis Asimétrica (40 h)

Calificación: Notable
Asignatura: Tópicos actuales en química farmacéutica (30 h)

6.-DOCENCIA IMPARTIDA
Docencia: Clases prácticas. Colaborador

Asignatura: Química (1.º Licenciado en Biologia, 30 h)
Curso: 2004-2005, 2005-2006

Asignatura: Materiales Opticos (2.º Optica, 30 h).
Curso: 2004-2005, 2005-2006

Asignatura: Química Orgánica (3.º Licenciado en Química, 20 h)
Curso: 2005-2006
7.-OTROS CURSOS
2003 “Sistema de Gestión de Calidad según la Norma ISO 9001 : 2000” por la
Universidad de Alicante (30 horas)
2004 “Auditorias dde Sistema de Gestión” por la Universidad de Alicante (30 horas)
2004 “Gestion de Residuos Industriales” por la Universidad de Alicante (30
horas)
8.-ASISTENCIA A CONGRESOS
2005 Septimo Simposio Científico Fundación Lilly: “Nuevas Fronteras en
Síntesis Orgánica”. Euroforum Infantes de El Escorial, Madrid, 15 y 16 Abril.
56
Currículum Vitae
9.- ASISTENCIA A CONFERENCIAS EN EL CURSO 2004-2005

• “Transition metal catalyzed reaction of carbon-carbon and carbon-
heteroatom”, I. P. Beletskaya, Moscow State University.
• “Synthesis of carbocycles and heterocycles via iodine and Palladium-
promoted cyclization and annulation”, Richard C. Larock, University of
Iowa.
• “Biosynthesis of Taxanes”, Baldwin.
• “Polycyclization Reactions Cascade”, Max Malacria, Universite Pierre y
Marie Curie.
• “Multicomponent, Sequential, Ring-Forming and Ring-Enlarging
Reactions”, Gary H. Posner, Johns Hopkins University.
• “Ring Forming and Ring Cleaving Reactions; Methods and Applications”,
Mark Lautens, University of Toronto.
• “Ylides: from 3 membered Ring to Organometallics. A cornucopia of Chiral
Chemistry”, Varinger K. Aggarwal, University of Bristol.
• “Reactions of Nucleophiles with Nitroarenes-a Rich Field of Organic
Synthesis and Challenging Mechanistic Question”, Mieczyslaw Makorza.
• New Reactions of γ-Halocarbanion Underestimated Active Intermediates
in Organic Synthesis”, Mieczyslaw Makorza.
• "Synthesis of allylsilanes by reductive lithiation and smooth elimination of
thioethers"; Laurent Désaubry, Strasbourg Faculty of Pharmacy, CNRS/
Louis Pasteur University.
10.-EXPERIENCIA PROFESIONAL
2003 Prácticas en empresa en el Laboratorio del Dpto. Calidad-Técnica de

Química 21 S.L. “Productos Químicos Extintores”, realizando durante 190 horas el
control de calidad de los productos químicos extintores allí producidos y el estudio de
posibles nuevas materias primas.
57
D
ANEXO
Lista de abreviaturas utilizadas en esta memoria.
BINAP 2,2´-bis(difenilfosfino)-1,1´-binaftilo
CG Cromatografía de gases
Config. Configuración absoluta
DAIB 3-exo(dimetilamino)isoborneol
DBNE N,N´-dibutilnorefedrina
DIOP 2,3-O-isopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano
DPMPM difenil(1-metilpirrolidin-2-il)metanol
ee Exceso enantiomérico
Entr. Entrada
FT-IR Espectroscopía de infrarrojo de transformada de Fourier
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
MS Espectrometría de masas
No. Número
1
H-RMN Resonancia magnética nuclear de protón
13
C-RMN Resonancia magnética nuclear de carbono
Rto. Rendimiento
t Tiempo
T Temperatura
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
TMS Tetrametilsilano
δH Desplazamiento químico en resonancia magnética nuclear de protón
δC Desplazamiento químico en resonancia magnética nuclear de carbono
s singlete
d doblete
t triplete
c cuartete
m/z relación masa/carga
59
E
PUBLICACIONES
Issue in Honor of Prof. Armand Lattes ARKIVOC 2006 (iv) 18-28
Nickel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to aldehydes.

Application to enantioselective synthesis
Raquel Almansa, David Guijarro, and Miguel Yus*
Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias and Instituto de Síntesis Orgánica

(ISO), Universidad de Alicante, Apdo. 99, 03080 Alicante (Spain)
E-mail: yus@ua.es
Dedicated to Professor Armand Lattes on his 50th years of teaching and research
Abstract
The reaction of several dialkylzinc reagents with aromatic aldehydes 1 in the presence of a
catalytic amount of nickel(II) acetylacetonate (5 mol%) at 0 ºC gave the expected addition
products 2 in 1 h in very good yields. Aliphatic aldehydes 1 required stirring at room temperature
for 24 h to afford the addition products in good yields. In comparison with non-catalyzed
reactions this process represents a great improvement in reaction rate and selectivity for the
formation of addition products. The enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde 1a
in the presence of the nickel catalyst and chiral aziridino alcohols 3 results in an interesting
switch of the sense of the asymmetric induction in comparison with the nickel-free process.
Keywords: Dialkylzinc reagents, nickel-accelerated addition, enantioselective synthesis,

aldehydes
Introduction
The formation of carbon-carbon bonds is one of the fundamental operations in organic synthesis.
The addition of organometallic reagents to carbonyl compounds is among the most common
reactions to achieve this goal.1 Among organometallic reagents, dialkylzinc reagents are very
useful nucleophiles because organozinc reagents2 bearing several functional groups can be easily
prepared,3 which upon addition reaction to electrophiles afford polyfunctionalized organic
compounds. However, the addition reaction of dialkylzinc compounds to aldehydes is very slow,
and ketones have been shown to be unreactive.4 Moreover, dialkylzinc compounds with β-
hydrogen atoms tend to complicate the addition reactions by forming reduction products.5 The
rate of the addition reaction and the selectivity of the addition product can be improved by
©
ISSN 1424-6376 Page 18 ARKAT
activation of the aldehyde by Lewis acids (such as magnesium or zinc bromides, trimethylsilyl
halides, titanium tetrachloride or tetraisopropoxide)6 or by activation of the organozinc
compound with Lewis bases (such as tetrabutylammonium halides, amino alcohols, diols and
diamines).6a,7 The use of a catalytic amount of a chiral β-amino alcohol as an additive has
rendered the addition reaction into an enantioselective process, and addition products with
excellent optical purities can easily be obtained nowadays.3b,8 Titanium(IV) complexes have
been shown to be very efficient catalysts for the enantioselective addition to both aromatic and
aliphatic aldehydes.8d,9,10 Cobalt(II) and palladium(II) complexes are also able to catalyze the
addition of diethylzinc to aromatic aldehydes with moderate enantioselectivities.11 Continuing
our studies on the use of organometallic reagents in organic synthesis, we decided to explore the
utility of nickel catalysts for the addition of dialkylzinc reagents to aldehydes, because, to the
best of our knowledge, there was only one previous report in the literature using nickel
complexes derived from α-amino amides and Ni(OAc)2.12 According to the success reported on
conjugate addition reactions,13 we considered that Ni(acac)2 would be a good candidate to
promote the addition of dialkylzinc reagents to aldehydes.14,15 In this paper we show that a
catalytic amount of Ni(acac)2 greatly accelerates the addition reaction to both aromatic and
aliphatic aldehydes. We also report our results on the enantioselective addition of diethylzinc to
benzaldehyde in the presence of chiral aziridino alcohols.
Results and Discussion
The reaction of benzaldehyde 1a with an excess of diethylzinc (1:2.2 molar ratio) in the presence
of a catalytic amount of Ni(acac)2 (1:0.05 molar ratio) at 0 ºC for 1h led, after hydrolysis, to the
expected addition product 2ab (92%; Scheme 1 and Table 1, entry 2). Benzyl alcohol, resulting
from the reduction of benzaldehyde, was obtained as a minor by-product (7%). In the absence of
the nickel catalyst, the reaction was found to be very slow: it was not complete after 48 h at room
temperature and yielded benzyl alcohol as major product with a small amount of addition
product 2ab (1H NMR: ratio 1a:2ab:PhCH2OH = 1:0.32:0.89). The reaction with our method is
also much faster than the only nickel-catalyzed process previously reported,12 which uses 10
mol% of the nickel complex and needs 24 h at room temperature to reach completion. In our
case, the reaction was finished after 1 h at 0 ºC using only 5 mol% of Ni(acac)2.
1. Ni(acac)2 (5 mol%), T, t
O 2. NH4Cl (aq.) OH
+ (R2)2Zn
R1 H R1 R2 Reaction temperature (T)
1 2 and time (t): see Table 1.
Scheme 1
©
Two more nickel complexes were also tested as catalysts. NiCl2(PPh3)2 efficiently
promoted the addition of diethylzinc to benzaldehyde giving the addition product at 0 ºC in 1 h,
although in lower yield than with Ni(acac)2 (Table 1, entry 3). However, the nickel(0) complex
Ni(COD)2 did not show any catalytic activity. After 24 h at room temperature, only 4% of the
addition product 2ab was obtained (Table 1, entry 4), which was probably formed via the non-
catalyzed reaction. From these results it becomes clear that a nickel(0) species is not involved in
the catalytic cycle, nickel(II) being the active catalyst.
Table 1. Ni(acac)2-catalyzed addition of dialkylzinc reagents to aldehydes 1. Preparation of

alcohols 2
Aldehyde Product
Entry No. R1 (R2)2Zn T [ºC] Time [h] No. R2 Yield [%]a,b
1 1a Ph Me2Zn 0 1 2aa Me 82 (75)
2 1a Ph Et2Zn 0 1 2ab Et 92c (71)
3 1a Ph Et2Zn 0 1 2ab Et 75c,d
4 1a Ph Et2Zn 0–20 24 2ab Et 8c,e
5 1a Ph i-Pr2Zn 0 1 2ac i-Pr 48 (44)
6 1a Ph n-Bu2Zn 0 1 2ad n-Bu 85 (70)
7 1b 4-ClC6H4 Et2Zn 0 1 2b Et 96 (80)
8 1c 4-BrC6H4 Et2Zn 0 1 2c Et 98 (81)
9 1d 4-Me2NC6H4 Et2Zn 0–20 24 2d Et ---f
10 1e 2,5-Me2C6H3 Et2Zn 0 1 2e Et 74 (64)
11 1f 2,4-(MeO)2C6H3 Et2Zn 0–20 24 2f Et 46 (40)
12 1g 3,5-(MeO)2C6H3 Et2Zn 0 1 2g Et 94 (83)
13 1h n-C6H13 Et2Zn 0–20 24 2h Et 68 (52)
14 1i PhCH2CH2 Et2Zn 0–20 24 2i Et 83 (70)
15 1j c-C6H11 Et2Zn 0–20 24 2j Et 66 (42)
a
Yield determined by 1H NMR using commercially available diphenylmethane as internal
standard.
b
In parentheses: isolated yield after column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate)
based on starting material 1. All isolated compounds 2 were ≥ 95% pure (GC and/or 300 MHz
1
H NMR).
c
Yield determined by quantitative GC, using commercially available 2ab and n-hexadecane
(internal standard) in the determination of response factors.
d
NiCl2(PPh3)2 was used instead of Ni(acac)2.
e
Ni(COD)2 was used instead of Ni(acac)2.
f
No reaction was observed after 24 h at room temperature. Aldehyde 1d was recovered
unchanged.
©
The process was extended to a few representative dialkylzinc reagents and aldehydes
(Table 1). The reaction of benzaldehyde 1a with dimethyl-, diisopropyl- and dibutylzinc was also
quite fast giving the addition products 2aa, 2ac and 2ad, respectively, in moderate to very good
yields after 1 h at 0 ºC (Table 1, entries 1, 5 and 6). Activated aromatic aldehydes 1b, 1c and 1g
afforded within 1 h the expected addition products 2b, 2c and 2g, respectively, in excellent yields
(Table 1 entries 7, 8 and 12). Electron-releasing groups at the aromatic ring of the aldehyde
caused a decrease of the reaction rate (entries 9–11 in Table 1). No reaction was observed with
aldehyde 1d bearing a dimethylamino group at the para position of the aromatic ring even after
24 h at room temperature (Table 1, entry 9). The addition of diethylzinc to aliphatic aldehydes
1h–1j was also successful, although the reaction was slower: the reaction mixture had to be
stirred for 24h at room temperature in order to get almost complete conversion of the starting
materials (Table 1, entries 13–15). Increasing the amount of the nickel catalyst up to 10 mol%
did not improve the reaction rate. Reduction by-products of type R1CH2OH were obtained in
very small amounts (≤ 10%), unless there was steric hindrance in either the dialkylzinc reagent
(Table 1, entry 5, 34% of reduction product) or the aldehyde (Table 1, entries 10, 11, and 15:
12%, 30% and 31%, respectively, of reduction products). These by-products were easily
removed from the desired addition products by column chromatography.
α,β-Unsaturated aldehydes were tested with disappointing results. (E)-Cinnamaldehyde
gave an intractable mixture of products when reacted with diethyl- or dimethylzinc. On the other
hand, (E)-2-octenal reacted slowly with diethylzinc at room temperature: after 24 h the starting
material (29%) and a mixture of 1,2- and 1,4-addition products (7 and 36%, respectively) were
detected (GC-MS and 1H NMR).
1. Ni(acac)2 (5 mol%),
3 (10 mol%),
toluene; T, t R3 R3
2. NH4Cl (aq.)
O OH OH
+ Et2Zn N 3a: R3 = H
Ph H Ph * 3b: R3 = Me
1a 2ab Ph 3c: R3 = Ph
Scheme 2
The enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde was investigated using

aziridino alcohols 3 as chiral ligands (Scheme 2). Compounds 3 were chosen in order to compare
the results with those reported on the same addition reaction in the absence of the nickel
catalyst.16 The reactions were performed at different temperatures using 5 mol% of Ni(acac)2 and
10 mol% of ligand 3 (Table 2). For ligands 3a,b ee increased when changing from 0 to –23ºC
and a slight decrease was observed when the temperature was further lowered to –30ºC (cf.
entries 1–3 and 4–6 in Table 2). However, the best ee with ligand 3c was obtained at –30ºC (cf.
entries 7–9 in Table 2). When these results are compared with those reported for the same
addition reactions in the absence of the nickel catalyst [reaction time: 24 h at room temperature;
©
ligand (ee, absolute configuration of the major enantiomer): 3a (38%, S), 3b (30%, S), 3c (17%,
S)],16 some aspects are worthy of comment. The nickel-catalyzed reactions are much faster: the
reactions are completed within 3 h. In the nickel-catalyzed process, a switch in the
enantioselectivity is observed when passing from ligand 3a (R3 = H) to 3b (R3 = Me) and again
from 3b to 3c (R3 = Ph), whereas the same S configuration has been reported for all three ligands
in the absence of the nickel catalyst.16 Aziridino alcohols 3a and 3c gave a different
configuration of the major enantiomer in the nickel-catalyzed and the nickel-free processes
(compare entries 1–3 and 7–9 in Table 2 with the aforementioned data for the reaction without
nickel). It is interesting to note that with ligands 3a and 3c the sense of the asymmetric induction
can be changed by performing the reaction in the presence (major enantiomer: R) or the absence
(major enantiomer: S) of the nickel catalyst. The ee obtained with ligand 3b at –23 ºC in our
procedure (Table 2, entry 5) was slightly higher than the one previously reported,12 with a much
shorter reaction time in our case (1.5 h instead of 24 h). From all these results, it can be deduced
that different catalytically active species are involved in the nickel-catalyzed and the nickel-free
processes and there is no general trend for the stereochemical outcome of the reaction in relation
with the substituents on the hydroxyl group bearing carbon atom of the ligand.
Table 2. Formation of 1-phenyl-1-propanol 2ab by Ni(acac)2−catalyzed enantioselective

addition of diethylzinc to benzaldehyde in the presence of aziridino alcohols 3
Entry Ligand T [ºC] Time [h] Yield [%]a ee [%]b Config.c
1 3a 0 1 60 6 R
2 3a –23 1.5 73 16 R
3 3a –30 3 50 13 R
4 3b 0 1 59 24 S
5 3b –23 1.5 73 33 S
6 3b –30 3 73 31 S
7 3c 0 1 63 10 R
8 3c –23 1.5 64 12 R
9 3c –30 3 47 20 R
a
Isolated yields after column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate), based on 1a.
b
Determined by HPLC analysis using a chiral column (ChiralCel OD-H) and 5% i-PrOH in
hexane as eluent.
c
Absolute configuration of the major enantiomer determined by comparison of the optical
rotation with the data given in the literature (see experimental part).
We also tried to apply this method to ketones. When acetophenone reacted with diethylzinc
in the presence of 10 mol% of Ni(acac)2 at room temperature, only traces of the expected
addition product, 2-phenylbutan-2-ol (4a) were detected (GC-MS) after 24 h. The major product
was 1,3-diphenylbutan-1-one (5), in accordance with previously described results.17 When the
©
reaction was repeated in the presence of trimethylsilyl chloride (1 equiv.), the silylated addition
product trimethyl(1-methyl-1-phenylpropoxy)silane (4b) was obtained (11%) together with the
silylated pinacols 6. Compound 5 was not formed under the latter reaction conditions. We are
currently studying the effect of different additives on the course of the reaction.
Me3SiO
OR O
Ph
Ph
Ph Ph Ph
OSiMe3
4a: R = H 5 6
4b: R = SiMe3
Conclusions
In conclusion, we report a very efficient procedure to effect the addition of dialkylzinc reagents
to aldehydes under mild reaction conditions and shorter reaction times. The use of 5 mol% of
Ni(acac)2 as a catalyst greatly accelerates the reaction affording the expected addition products in
very good yields. The process is applicable to both aromatic and aliphatic aldehydes at room
temperature with reaction times of 1 h for the former and 24 h for the latter. This procedure
represents a great improvement in comparison with the non-catalyzed reaction and is much faster
than the only nickel-catalyzed reaction previously reported.12 This method is applicable to the
enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde 1a when chiral aziridino alcohols 3 (10
mol%) are used as ligands. When the nickel-catalyzed and the nickel-free processes are
compared, similar levels of enantioselectivity are obtained with one of the ligands and an
interesting switch in the absolute configuration of the major enantiomer is observed with other
two ligands. The nickel-catalyzed reactions are always much faster.
Experimental Section
General Procedures. All moisture sensitive reactions were carried out under an argon
atmosphere. Commercially available anhydrous THF (99.9%, water content ≤0.006%, Acros)
and toluene (≥99.7%, water content ≤0.005%, Fluka) were used as solvents in the reactions. All
starting aldehydes 1 were commercially available and the liquid aldehydes were distilled before
use. Solid aldehydes and commercially available Ni(acac)2 were used without further
purification. Toluene or heptane solutions of dialkylzinc reagents were used as commercially
available (Aldrich, Fluka). Aziridino alcohols 3 were prepared as described in the literature.18 All
glassware was dried in an oven at 100 ºC and cooled to room temperature under argon before
use. Column chromatography was performed with Merck silica gel 60 (0.040–0.063 µm, 240–
400 mesh). Thin layer chromatography (TLC) was performed on precoated silica gel plates
©
(Merck 60, F254, 0.25 mm). Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded on a
Bruker AC-300 spectrophotometer using CDCl3 as solvent; internal references were
tetramethylsilane (TMS) for 1H NMR and CDCl3 for 13C NMR. Mass spectra (EI) were obtained
at 70 eV on a Hewlett Packard HP-5890 GC/MS instrument equipped with a HP-5972 selective
mass detector. Infrared (FT-IR) spectra were obtained on a Nicolet 510 P-FT spectrophotometer.
Optical rotations were measured on a Perkin-Elmer 341 polarimeter. HPLC analyses were
performed at 25ºC on a Shimadzu LC-10 AD apparatus.
Nickel-catalyzed addition of dialkylzinc reagents to aldehydes 1. Preparation of products
alcohols 2. General procedure. The commercially available solution of the dialkylzinc reagent
in toluene (for dimethyl-, diethyl- and diisopropylzinc) or heptane (for dibutylzinc) [4.4 mmol of
(R2)2Zn] was added dropwise at 0 ºC during approximately 5 min to a stirred mixture of
aldehyde 1 (2.0 mmol) and Ni(acac)2 (26 mg, 0.1 mmol) under argon. After stirring at 0 ºC for 1
h (for aldehydes 1a–1c, 1e and 1g) or for 24 h allowing the temperature to rise to room
temperature (for aldehydes 1d, 1f and 1h–1j), the reaction was hydrolyzed with aqueous
saturated NH4Cl solution (5 mL). The mixture was acidified with 2M HCl until a clear solution
was obtained, which was then extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL). The organic layers were
combined, successively washed with a saturated solution of NaHCO3 (5 mL), water (5 mL) and
brine (5 mL), and dried (Na2SO4). After filtration, diphenylmethane (84 mg, 0.5 mmol, internal
standard) was added, solvents were evaporated and yield from the resulting residue was
determined by 1H NMR by comparing the integrals of the methine proton signal of the
secondary alcohol 2 with that of the methylene protons of diphenylmethane. For product 2ab,
yields were determined by quantitative GC, using commercially available 2ab and n-hexadecane
(internal standard) in the determination of response factors. When applicable (Table 1, entries 1,
2, 5–8 and 10–15), the crude residue was purified by column chromatography (silica gel,
hexane/ethyl acetate), giving products 2 in the yields indicated in parentheses in Table 1.
Compounds 2aa and 2ab (commercially available, Aldrich) were characterized by comparison of
their physical and spectroscopic data with authentic samples. For products 2ac–2j the
corresponding physical and spectroscopic data follow.
2-Methyl-1-phenyl-1-propanol (2ac).19 Yellow oil; Rf 0.53 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR
(film): ν
˜ 3388 (OH), 3088, 3060, 3028, 1602, 1498 (HC=C), 1028 cm-1 (CO). δH 0.78, 0.99 (3H
each, 2d, J = 6.7 Hz each, 2×Me), 1.82–2.15 (1H, m, CHMe), 4.33 (1H, d, J = 6.9 Hz, CHO),
7.13–7.45 (5H, m, ArH). δC 18.3, 19.1 (2×Me), 35.3 (CHMe), 80.1 (CO), 126.7 (2C), 127.5,
128.3 (2C), 143.7 (ArC). EI-MS: m/z (%) 150 (8) [M+], 107 (100), 79 (46), 77 (24).
1-Phenyl-1-pentanol (2ad).20 Colorless oil; Rf 0.49 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ν ˜
3355 (OH), 3093, 3066, 3033, 1607, 1498 (HC=C), 1034 cm (CO). δH 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz,
-1
Me), 1.12–1.45, 1.57–1.85 (4H and 2H, respectively, 2m, 3×CH2), 2.27 (1H, s, OH), 4.59 (1H,
dd, J = 7.0, 6.3Hz, CHO), 7.17–7.41 (5H, m, ArH). δC 13.9 (Me), 22.5, 27.9, 38.7 (3×CH2), 74.5
(CO), 125.8 (2C), 127.3, 128.3 (2C), 144.9 (ArC). EI-MS: m/z (%) 165 (<1) [M++1], 164 (8)
[M+], 107 (100), 79 (38), 77 (18).
©
1-(4-Chlorophenyl)-1-propanol (2b).21 Yellow oil; Rf 0.40 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR

(film): ν˜ 3361 (OH), 3082, 3055, 3028, 1602, 1493 (HC=C), 1094 cm-1 (CO). δH 0.86 (3H, t, J =
7.4 Hz, Me), 1.55–1.83 (2H, m, CH2), 2.43 (1H, br s, OH), 4.51 (1H, t, J = 6.0 Hz, CHO), 7.08–
7.38 (4H, m, ArH). δC 10.0 (Me), 31.8 (CH2), 75.2 (CO), 127.4 (2C), 128.4 (2C), 132.9, 143.0
(ArC). EI-MS: m/z (%) 172 (4) [M++2], 171 (1) [M++1], 170 (11) [M+], 143 (32), 141 (100), 113
(19), 77 (49).
1-(4-Bromophenyl)-1-propanol (2c).22 Yellow oil; Rf 0.43 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film):
ν˜ 3366 (OH), 3088, 3060, 3011, 1596, 1493 (HC=C), 1072 cm-1 (CO). δH 0.82 (3H, t, J = 7.2
Hz, Me), 1.92–2.24 (2H, m, CH2), 3.19 (1H, br s, OH), 4.41 (1H, t, J = 6.1 Hz, CHO), 7.10, 7.40
(2H each, 2d, J = 8.2 Hz each, ArH). δC 9.9 (Me), 31.7 (CH2), 75.1 (CO), 121.0, 127.7 (2C),
131.3 (2C), 143.5 (ArC). EI-MS: m/z (%) 216 (13) [M++2], 215 (1) [M++1], 214 (13) [M+], 187
(91), 185 (100), 159 (16), 157 (19), 78 (25), 77 (49).
1-(2,5-Dimethylphenyl)-1-propanol (2e).23 Colorless oil; Rf 0.58 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR
(film): ν˜ 3366 (OH), 3055, 3022, 1613, 1460 (HC=C), 1094 cm-1 (CO). δH 0.95 (3H, t, J = 7.3
Hz, MeCH2), 1.59–1.80 (2H, m, CH2), 2.26, 2.31 (3H each, 2s, 2×MeAr), 4.79 (1H, t, J = 6.5 Hz,
CHO), 6.95, 7.00 (1H each, 2d, J = 7.9 Hz each, 2×ArH), 7.25 (1H, s, 1×ArH). δC 10.3, 18.5,
21.0 (3×Me), 30.9 (CH2), 71.9 (CO), 125.8, 127.7, 130.2, 131.3, 135.5, 142.5 (ArC). EI-MS: m/z
(%) 165 (3) [M++1], 164 (21) [M+], 136 (10), 135 (100), 107 (92), 105 (23), 91 (47), 77 (11).
1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanol (2f).24 Yellow oil; Rf 0.49 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR
(film): ν˜ 3443 (OH), 3071, 3006, 1618, 1509 (HC=C), 1208, 1045 cm-1 (CO). δH 0.93 (3H, t, J =
7.3 Hz, MeCH2), 1.62–1.91 (2H, m, CH2), 2.47 (1H, br s, OH), 3.79, 3.81 (3H each, 2s, 2×MeO),
4.72 (1H, t, J = 6.8 Hz, CHO), 6.39–6.53 (2H, m, 2×ArH), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz, 1×ArH). δC
10.5 (MeCH2), 30.1 (CH2), 55.2, 55.3 (2×MeO), 71.9 (CHO), 98.6, 103.9, 124.9, 127.6, 157.7,
159.9 (ArC). EI-MS: m/z (%) 196 (5) [M+], 167 (100), 151 (12), 137 (17).
1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-propanol (2g).25 Yellow oil; Rf 0.29 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR
(film): ν˜ 3421 (OH), 3088, 3060, 1607, 1471 (HC=C), 1208, 1055 cm-1 (CO). δH 0.90 (3H, t, J =
7.4 Hz, MeCH2), 1.57–1.86 (2H, m, CH2), 2.48 (1H, s, OH), 3.76 (6H, s, 2×Me), 4.47 (1H, t, J =
6.6 Hz, CHO), 6.34 (1H, t, J = 2.3 Hz, 1×ArH), 6.48 (2H, d, J = 2.3 Hz, 2×ArH). δC 10.1
(MeCH2), 31.7 (CH2), 55.2 (2C, 2×MeO), 75.9 (CHO), 99.2, 103.9 (2C), 147.3, 160.7 (2C)
(ArC). EI-MS: m/z (%) 197 (6) [M++1], 196 (48) [M+], 168 (15), 167 (71), 139 (100), 124 (25),
77 (10).
3-Nonanol (2h).26 Yellow oil; Rf 0.60 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ν
˜ 3344 (OH), 1121
cm (CO). δH 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz, 1×Me), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz, 1×Me), 1.16–1.69 (12H,
-1
m, 6×CH2), 3.40–3.60 (1H, m, CH). δC 9.9, 14.1 (2×Me), 22.6, 25.6, 29.4, 30.1, 31.8, 36.9
(6×CH2), 73.3 (CO). EI-MS: m/z (%) 144 (<1) [M+], 115 (39), 97 (91), 69 (18), 59 (100), 58
(10), 57 (13), 55 (69).
1-Phenyl-3-pentanol (2i).27 Yellow oil; Rf 0.53 (hexane/ethyl acetate 1/:1). IR (film): ν ˜ 3394
(OH), 3093, 3066, 3033, 1602, 1498 (HC=C), 1121 cm (CO); δH 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz, Me),
-1
1.38–1.62 (2H, m, 1×CH2CO), 1.63–1.88 (3H, m, 1×CH2CO and OH), 2.55–2.88 (2H, m,
CH2Ph), 3.42–3.62 (1H, m, CHO), 7.05–7.40 (5H, m, ArH). δC 9.9 (Me), 30.4, 32.2, 38.7
©
(3×CH2), 72.7 (CO), 125.9, 128.45 (2C), 128.5 (2C), 142.3 (ArC); EI-MS: m/z (%) 164 (5) [M+],
146 (51), 117 (79), 105 (11), 104 (34), 92 (35), 91 (100), 78 (14), 65 (11).
1-Cyclohexyl-1-propanol (2j).26 Colorless oil; Rf 0.28 (hexane/ethyl acetate 4:1). IR (film): ν˜
3366 (OH), 1121 cm (CO); δH 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz, Me), 1.00–1.90 (14H, m, 6×CH2, CHCO
-1
and OH), 3.16–3.37 (1H, m, CHO). δC 10.2 (Me), 26.2, 26.4, 26.5, 26.8, 27.7, 29.3 (6×CH2),
43.1 (CH), 77.6 (CO). EI-MS: m/z (%) 142 (<1) [M+], 113 (48), 95 (100), 82 (17), 67 (23), 59
(59), 58 (21), 55 (22).
Nickel-catalysed enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde 1a in the presence
of aziridino alcohols 3. General procedure. Ligand 3 (0.2 mmol) was weighed into a Schlenk
tube and any moisture was azeotropically removed by dissolving the ligand in benzene (1 mL)
and evaporating the solvent at reduced pressure; the process was repeated four times. Ni(acac)2
(26 mg, 0.1 mmol) was then added under an argon atmosphere inside the flask. Anhydrous
toluene (1 mL) was added and the resulting suspension was stirred for 15 min under argon at
room temperature. Benzaldehyde (1a; 0.2 mL, 2.0 mmol) was added, the reaction flask was
cooled to the temperature indicated in Table 2, and diethylzinc (4.0 mL of a 1.1 M solution in
toluene, 4.4 mmol) was added dropwise during ca. 5 min. After stirring for the time indicated in
Table 2, the reaction was hydrolyzed with aqueous saturated NH4Cl solution (5 mL). The
mixture was acidified with 2M HCl until a clear solution was obtained, which was then extracted
with ethyl acetate (3 × 20 mL). The organic layers were combined, successively washed with a
saturated solution of NaHCO3 (5 mL), water (5 mL) and brine (5 mL), and dried (Na2SO4). After
evaporation of the solvents the resulting residue was purified by column chromatography (silica
gel, hexane/ethyl acetate), affording the addition product 2ab (for yields and ee’s see Table 2).
The enantiomeric excess was determined by HPLC analysis using a chiral column (ChiralCel
OD-H), a 254 nm UV detector, 5% isopropyl alcohol in hexane as mobile phase and a flow rate
of 0.5 mL/min. The retention times were 16.4 (R) and 17.8 min (S). The absolute configuration
of the major enantiomer was determined by comparing the optical rotation with the data given in
the literature.28
Acknowledgements
This work was financially supported by the DGI of the Spanish Ministerio de Educación y
Ciencia (project no. CTQ2004-01261) and the Generalitat Valenciana (project no.
GRUPOS03/135). R. A. thanks the Spanish Ministerio de Educación y Ciencia for a fellowship.
©
References
1. (a) Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon Press:
Oxford, 1991; Vol. 1 and 2. (b) Sweeney, J. B. In Comprehensive Organic Functional
Group Transformations; Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C. W., Eds.; Pergamon:
Cambridge, 1995; Vol. 2; pp. 67–80. (c) Larock, R. C. In Comprehensive Organic
Transformations; John Wiley & Sons: New York, 1999; pp 1125–1175.
2. (a) Knochel, P. In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.;
Pergamon Press: Oxford, 1991; Vol. 1; Chapter 1.7. (b) Erdik, E. In Organozinc Reagents in
Organic Synthesis; CRC Press: Boca Raton, 1996.
3. (a) Rozema, M. J.; Sidduri, A.; Knochel, P. J. Org. Chem. 1992, 57, 1956. (b) For a review,
see: Knochel, P.; Singer, R. D. Chem. Rev. 1993, 93, 2117. (c) Vettel, S.; Vaupel, A.;
Knochel, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1023. (d) Vettel, S.; Vaupel, A.; Knochel, P. J. Org.
Chem. 1996, 61, 7473. (e) Langer, F.; Schwink, L.; Devasagayaraj, A.; Chavant, P.-Y.;
Knochel, P. J. Org. Chem. 1996, 61, 8229. (f) Micouin, L.; Knochel, P. Synlett 1997, 327.
4. (a) Reference 2a, pp 215–225. (b) Reference 2b, p 108.
5. (a) Reference 2a, pp 215–216. (b) Reference 2b, p 109.
6. (a) Reference 2a, p 215 and references cited therein. (b) Reference 2b, pp 112–126.
7. Reference 2b, pp 126–134.
8. For reviews, see: (a) Noyori, R.; Kitamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. 1991, 30, 49. (b) Soai,
K.; Niwa, S. Chem. Rev. 1992, 92, 833. (c) Pu, L.; Yu, H.-B. Chem. Rev. 2001, 101, 757. (d)
Yus, M.; Ramón, D. J. Recent Res. Devel. Org. Chem. 2002, 6, 297.
9. For a review on enantioselective reactions promoted by titanium (IV) reagents including the
addition of dialkylzincs to aldehydes, see: Ramón, D. J.; Yus, M. Recent Res. Dev. Org.
Chem. 1998, 2, 489.
10. For recent results from our laboratory, see: (a) Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O.
Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1573. (b) Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron:
Asymmetry 2003, 14, 1103.
11. Oguni, N.; Omi, T.; Yamamoto, Y.; Nakamura, A. Chem. Lett. 1983, 841.
12. Burguete, M. I.; Collado, M.; Escorihuela, J.; Galindo, F.; Garcia-Verdugo, E.; Luis, S. V.;
Vicent, M. J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6891.
13. (a) Greene, A. E.; Lansard, J.-P.; Luche, J.-L.; Petrier, C. J. Org. Chem. 1984, 49, 931. (b)
Petrier, C.; Luche, J. L.; Dupuy, C. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3463. (c) Petrier, C.; de
Souza Barbosa, J. C.; Dupuy, C.; Luche, J.-L. J. Org. Chem. 1985, 50, 5761. (d) For a
review on the asymmetric conjugate addition, see: Rossiter, B. E.; Swingle, N. M. Chem.
Rev. 1992, 92, 771. (e) For a review on nickel-catalyzed reactions including conjugate
addition of organozincs, see: Houpis, I. N.; Lee, J. Tetrahedron 2000, 56, 817.
14. The ethylation product was found as a by-product in nickel-catalyzed homoallylation
reactions of aldehydes with dienes promoted by diethylzinc. See, for instance: (a) Kimura,
M.; Fujimatsu, H.; Ezoe, A.; Shibata, K.; Shimizu, M.; Matsumoto, S.; Tamaru, Y. Angew.
©
Chem. Int. Ed. 1999, 38, 397. (b) Shibata, K.; Kimura, M.; Shimizu, M.; Tamaru, Y. Org.
Lett. 2001, 3, 2181.
15. In a report on nickel-catalyzed three component connection reactions of a phenyl group,
conjugated dienes and aldehydes, a slight rate improvement in the addition of diphenylzinc
to benzaldehyde has been observed: Shibata, K.; Kimura, M.; Kojima, K.; Tanaka, S.;
Tamaru, Y. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 348.
16. Tanner, D.; Korno, H. T.; Guijarro, D.; Andersson, P. G. Tetrahedron 1998, 54, 14213.
17. Chaloner, P. A.; Hitchcock, P. B.; Langadianou, E.; Readey, M. J. Tetrahedron Lett. 1991,
32, 6037.
18. Andersson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner, D. J. Org. Chem. 1997, 62, 7364.
19. Chen, J.-X.; Daeuble, J. F.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. Tetrahedron 2000, 56, 2153.
20. Aggarwal, V. K.; Fang, G. Y.; Schmidt, A. T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1642.
21. Yang, X.; Su, W.; Liu, D.; Wang, H.; Shen, J.; Da, C.; Wang, R.; Chan, A. S. C.
Tetrahedron 2000, 56, 3511.
22. Inoue, A.; Kitagawa, K.; Shinokubo, H.; Oshima, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 4333.
23. Lester, C. T.; Suratt, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2262.
24. Shi, M.; Sui, W.-S. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3319.
25. Bringmann, G.; Pfeifer, R.-M.; Rummey, C.; Hartner, K.; Breuning, M. J. Org. Chem. 2003,
68, 6859.
26. Huang, W.-S.; Hu, Q.-S.; Pu, L. J. Org. Chem. 1999, 64, 7940.
27. Castellnou, D.; Sola, L.; Jimeno, C.; Fraile, J. M.; Mayoral, J. A.; Riera, A.; Pericas, M. A. J.
Org. Chem. 2005, 70, 433.
28. Soai, K.; Watanabe, M. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 97.
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Instituto de Síntesis Orgánica

RAQUEL ALMANSA PELEGRÍN

ALICANTE, SEPTIEMBRE 2006

A. PERIODO DE DOCENCIA ........................................................................................ 1

C. CURRÍCULUM VITAE ............................................................................................ 51

Período de Docencia: 2004-2005

Asignatura: Química Orgánica Industrial

• GMP en la Producción Farmacéutica

Asignatura: Síntesis y Catálisis Asimétrica

• Obtención de Compuestos Enantioméricamente Puros: Resoluciones y Síntesis

Asignatura: Tópicos Actuales en Química Farmacéutica

Asignatura: Seminario Avanzado en Química Orgánica

• Directed Evolution of Enantioselective Enzymes

Asignatura: Seminarios de Estrategias Sintéticas en Química Orgánica

• “Síntesis total de la Brevetoxina A”; Licenciada Rosario Torregrosa,

• “Dopaje en el deporte”; Licenciado Benjamín Moreno, Universidad

Período de Investigación: 2005-2006

Asignatura: Trabajo Experimental en Química Orgánica

Durante el período de investigación se llevó a cabo la realización de la Tesis de

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