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MASTER ONCO COURS 2

La cellule souche est : (a) une cellule indiffrencie, quiescente et rare, capable de : (b) Prolifration, (c) Auto-renouvellement, (d) Production dune grande varit de cellules filles diffrencies et fonctionnelles, (e) Rgnration des tissus aprs altration, (f) Flexibilit dans le choix de ces options.

Ncessit de caractriser la cellule souche cancreuse pour chaque type de cancer Elucider les voies molculaires responsables de leur capacit dauto-renouvellement Trouver de nouvelles thrapeutiques ciblant spcifiquement la cellule souche cancreuse et prservant les cellules souches normales Mcanismes molculaires impliques dans lauto-renouvellement ! Wnt : voie normale= hematopoiese epiderme tub dig mutations = carcinome colique et carcinome de lpiderme Sonic HH : voie normale = hematopoiese, tissu neural et cellules germinales mdulloblastome et baso-cellulaire Notch : voie normale = hematopoiese, tissu neural et cellules germinales leucmie et tumeurs mammaire

COURS 3
Proprits des cellules souches hmatopotiques :

A- Multipotentialit
Gnrent tous les lignages hmatopotiques

B- Autorenouvellement
Maintiennent la production des cellules sanguine pendant toute la vie de lanimal

C- Phnotype des cellules souches


1- N'expriment aucun marqueur spcifique 2- N'expriment pas de marqueurs de cellules diffrencies

Comment les identifier ? Par un test fonctionnel de l'auto-renouvellement Reconstitution long terme de tous les lignages hmatopotiques dune souris irradie
Lmo2: Lexpression transgnique de LMO2 dans des cellules-T conduit des leucmies T, aprs un temps de latence assez long. La leucmie est amplifie par la coexpression de Tal-1/SCL. Tal-1/SCL: Le croisement des souris transgniques CD2-Tal-1/SCL avec des souris transgniques Lmo2 conduit une acclration de la tumorigense chez les doubles mutants Translocation chromosomique rciproque entre 9 et 22, note t(9;22) (q34;q11). Elle gnre une protine de fusion entre le proto-oncogne c-abl et bcr (B-cell receptor). Cette protine est implique dans le dveloppement de leucmie mylode chronique (LMC). Cancer : partir de cellules souches prsentent dans les tissus A partir de cellules matures qui acquirent des proprits de cellules souches
Les core-binding factor (CBF) sont des facteurs de transcription htrodimriques contenant: - une sous-unit cbfa qui se fixe lADN : Runx 1, Runx 2 ou Runx 3 - sous-unit Cbfb qui ne se fixe pas lADN. Les protines chimriques produites au cours de ces translocations (e.g. AML1/ETO, AML1/MTG16, AML1/EVI1, TEL/AML1, CBFb/SMMHC) exerceraient un effet inhibiteur dominant sur la fonction des CBFs Patron dexpression et invalidation de Lmo2 et de Tal-1/SCL Hmatopose extra-embryonnaire (Lmo2 :Warren et al, 1994 ; Tal-1/SCL : Shidvasani et al., 1995 et Robb et al., 1995) Embryons Lmo2-/- ou Tal-1/SCL-/- : - absence quasi-complte drythropose - mylopose est extrmement rduite. - une ltalit entre 9 et 10 jdg. Lmo2 et Tal-1/SCL sont ncessaires au dveloppement des prcurseurs du Sac Vitellin. Sac Vitellin AGM Lmo2 Sac Vitellin AGM Tal-1/SCL Tal-1/SCL Hmatopose intra-embryonnaire (Lmo2 : Yamada et al, 1998 ; Tal-1/SCL : Porcher et al., 1996 et Robb et al., 1996)

Les cellules Lmo2-/- ou Tal-1/SCL-/- ne contribuent pas au dveloppement hmatopotique des chimres. Lmo2 et Tal-1/SCL sont absolument indispensable la gnration des CSH intra-embryonnaires. Conclusion : Lmo2 et Tal-1/SCL permettent la formation des prcurseurs hmatopoitiques extra- et intraembryonnaires. Chez l'adulte (KO conditionnels) : Ils ne semblent pas ncessaires au maintien des CSH. Tal-1/SCL est impliqu principalement dans le contrle de l'rythropose et de la mgakaryopose.

Runx 1 et Cbfb sont indispensables la gnration des CSH intra-embryonnaires


Les CSH pr-hpatiques (AGM), celles du foie foetal et celles de ladulte ne sont pas soumises au mme contrle gnique. Elles diffrent par :

1- Leur capacit de colonisation, 2- Leur efficacit de reconstitution long terme 3- Leur phnotype, fonction gale, 4- Leur statut dans le cycle cellulaire,
Lexpression force de Sox17 dans les CSH adultes rtabli des caractristiques de type embryonnaire : - Expression de marqueurs de CSH embryonnaires (AA4.1, Mac1, VE-Cadh) - Expression de gnes de CSH embryonnaires (GATA-2) - Reconstitution rythro-mylode plus efficace - Taux de souris reconstitues plus lev A long terme, elle conduit galement au dveloppement de leucmies

La rversion des CSH adultes vers un phnotype embryonnaire est leucmogne


COURS 4 Dfinition oncogne Dfinition gne suppresseur de tumeur CDK/ cycline Rb et P53 COURS 5 Drosophile : Gene effet maternel Gne GAP/ PAIR RULE/ POLARITE SEGMENTAIRE/ GENES HOMEOTIQUES

La hirarchisation de la rgulation gnique contrle le dveloppement Le premier niveau de gnes dfinit les patrons de position large (GD,AP), le suivant rgule sections et segments embryonnaires. Finalement, le dernier groupe spcifie les structures du corps, comme les organes et les tissus - fondamentale pour la dfinition des axes de symtrie de lembryon, - indispensables pour spcifier la position des futurs tissus, les uns par rapport aux autres La cascade gnique sorganise travers lexistence de morphognes Seules ces protines sont capables de permettre lintgration par des cellules rceptrices de signaux mis par distance par des cellules isoles ou des groupes cellulaires donns - fondamental pour tablir les informations de position - les gradients de morphognes interagissent pour crer une grille tridimensionnellle - la destine des cellules est dtermine par la position sur cette grille Rle diffrent selon le stade de diffrenciation et, au sein dun mme stade, selon un timing particulier PLUSIEURS MORPHOGENES CONNUS NOTION DE COMBINATOIRE (wg, hh, dpp),

Hedgehog et cancer
Lautorenouvellement des cellules souches dun tissu est extrmement rgul par un canevas de facteur dont certains sont des morphognes impliqus dans les premires tapes de lembryognse

La drgulation de ces morphognes induit la multiplication des cellules souches dont le renouvellement nest plus encadr correctement. La cellule souche prolifre et induit la formation dune tumeur Le programme gntique intrinsque de la cellule souche est ici drgul. Le mme programme harmonieusement rgul conduit lobtention dun embryon

CANCER = PATHOLOGIE DE LA CELLULE SOUCHE ? Cours 6 : LMC


Epidmiologie de la LMC Age moyen au diagnostic: 45 55 ans Lincidence augmente avec lge Homme / Femme = 1,3 : 1 Incidence : 2 / 100 000

LMC= anomalie des cellules souches totipotentes. expansion granulocytaire puis mylocytaire ou lymphocytaire Ch phlladelphie ch9-22 BCR(22) ABL (9) ABL= tyrosine kinase regulation du cycle cellullaire Voies de signalisation impliques= RAS JAK-STAT PI3k

La drugulation de loncogne ABL qui se voit dans BCR-ABL entrane une activit oncognqiue avec une indpendance des progniteurs vis--vis des facteurs de croissance, tumeurs in vivo et transformation in vitro oncogne. TTT= STI571 = imatinib