Catabolismo dos aminocidos; Rui Fontes

Catabolismo dos aminocidos1

1- No decurso do seu catabolismo os aminocidos perdem os seus tomos de azoto que, na sua maioria, so incorporados na ureia e excretados na urina. (i) A poro no azotada das molculas dos aminocidos (os esqueletos carbonados) pode, em certos casos (a maioria), gerar intermedirios do ciclo de Krebs ou da gliclise. Nestes casos, os aminocidos dizem-se glicognicos porque, administrados a um animal em jejum, podem via gliconeognese formar glicose e aumentar a glicemia. (ii) No caso da leucina os produtos do catabolismo so o acetoacetato e o acetil-CoA e no se geram intermedirios do ciclo de Krebs ou da gliclise; a leucina no um aminocido glicognico porque nenhum dos produtos formados a partir dela substrato da gliconeognese e diz-se cetognica porque o acetoacetato um corpo cetnico e o acetil-CoA o precursor dos corpos cetnicos. O outro exemplo de aminocido cetognico a lisina. (iii) Os aminocidos que, no decurso do seu catabolismo, se desdobram de tal forma que parte da molcula forma acetoacetato ou acetil-CoA e a outra parte intermedirios do ciclo de Krebs ou da gliclise costumam ser classificados como simultaneamente glicognicos e cetognicos. 2- Os intermedirios do ciclo de Krebs podem gerar piruvato e este pode, por aco da desidrognase do piruvato, gerar acetil-CoA que oxidado a CO2. O facto de os aminocidos poderem gerar piruvato, intermedirios do ciclo de Krebs, acetoacetato e/ou acetil-CoA permite compreender que, sendo oxidados a CO2, podem contribuir para a sntese de ATP sendo a par com os glicdeos e os lipdeos "compostos energticos". Nas dietas habituais na nossa cultura o valor calrico das protenas representa cerca de 15% do valor calrico total. Assim, embora a importncia energtica dos aminocidos seja menor que a dos glicdeos e lipdeos o seu valor energtico no negligencivel. Medindo o valor da ureia e amnio excretados pode estimar-se o valor energtico dos aminocidos que esto a ser oxidados. Num indivduo em balano azotado nulo o valor energtico dos aminocidos que sofrem catabolismo igual ao dos aminocidos absorvidos. de notar que, embora os esqueletos carbonados dos aminocidos sejam completamente oxidados gerando CO2, o processo pode ser indirecto: a maioria dos aminocidos sofre catabolismo no fgado onde o seu azoto origina ureia e o seu esqueleto carbonado acaba por originar glicose (a maioria dos aminocidos so glicognicos) que, vertida no plasma, pode ser oxidada por todos os rgos e tecidos. 3- A via catablica da alanina (3C,1N) muito simples e envolve apenas a aco da transamnase da alanina (alanina + -cetoglutarato piruvato + glutamato) que d origem ao -cetocido correspondente, o piruvato (3C). O piruvato substrato da gliconeognese e pode, portanto, originar glicose. 4- A asparagina (4C,2N), por aco da asparagnase, hidrolisada gerando aspartato (4C,1N) e amonaco (asparagina + H2O aspartato + NH3). O aspartato por transaminao (aspartato + cetoglutarato oxalacetato + glutamato) gera oxalacetato (4C) que um intermedirio do ciclo de Krebs. No ciclo da ureia, o aspartato tambm reage com a citrulina (arginino-succinato sinttase) originando arginino-succinato. Nesta via metablica o azoto do aspartato incorpora-se na ureia e o esqueleto carbonato sai como fumarato (4C) que tambm intermedirio do ciclo de Krebs.

Foi acordado que, ao discutir-se o catabolismo dos aminocidos, se devia dar especial ateno alanina, glutamina, glutamato, asparagina, aspartato, glicina, serina, fenilalanina, tirosina, metionina, cistena, leucina, isoleucina e valina. Os outros aminocidos s seriam discutidos num contexto genrico.

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5- De forma semelhante ao caso da asparagina, a glutamina (5C,2N), por aco da glutamnase, d origem a glutamato (glutamina + H2O glutamato + NH3) e o glutamato (5C,1N), por transaminao, gera o intermedirio do ciclo de Krebs -cetoglutarato (glutamato + -cetocido -cetoglutarato + -aminocido). No caso do glutamato a formao do -cetoglutarato (5C) tambm pode ser o resultado da aco da desidrognase do glutamato (glutamato + NAD+ + H2O -cetoglutarato + NADH + NH3). No catabolismo da glutamina (quer a que se forma a partir das protenas da dieta quer a que se forma endogenamente) tm particular importncia os entercitos. Nestas clulas uma grande parte da glutamina converte-se (via glutamato) em cetoglutarato e depois em piruvato que, por transaminao, gera alanina que passa para a veia porta e posteriormente transformada em glicose (e ureia) no fgado. 6- Numa reaco fisiologicamente reversvel a hidroxi-metil-transfrase da serina pode catalisar a interconverso da serina (3C,1N) e da glicina (2C,1N); na reaco tambm ocorre a interconverso do H4folato e do N5,N10-metileno H4folato (serina + H4folato glicina + N5,N10-metileno H4folato + H2O). A glicina pode ser oxidada pela aco cataltica do complexo de clivagem de glicina; este complexo usa como aceitador de metilo o H4folato e na reaco forma-se CO2, NH3 e tambm N5,N10-metileno H4folato (glicina + NAD+ + H4folato CO2 + NH3 + NADH + N5,N10-metileno H4folato). Assim, por aco sequenciada da hidroxi-metiltransfrase da serina e do complexo de clivagem de glicina a serina pode ser completamente oxidada formando CO2 e dois equivalentes de N5,N10-metileno H4folato. A equao soma relativa clivagem de uma molcula de glicina (formando N5,N10-metileno H4folato) e subsequente metilao de outra molcula de glicina (consumindo N5,N10-metileno H4folato e formando serina) permite compreender que 2 molculas de glicina podem converter-se em serina (2 glicina + NAD+ serina + NADH + CO2 + NH3). A serina pode, por aco de outras enzimas, formar piruvato. Uma das vias metablicas em que a serina pode originar piruvato envolve, como primeiro passo, a aco de uma transamnase onde a serina perde o grupo amina. Um outro processo, mais simples, envolveria a aco da desidrtase da serina (serina piruvato + NH3). Por aco sequenciada da hidroxi-metil-transfrase da serina e das enzimas que podem converter a serina em piruvato, a glicina pode tambm dar origem a piruvato. 7- A cistena (3C,1N,1S) contm um grupo tiol. O grupo tiol oxidado gerando, em ltima anlise, sulfato que excretado na urina. De notar que o sulfato se forma juntamente com os respectivos protes e que, portanto, o catabolismo da cistena (e da metionina) tende a acidificar o meio interno. O grupo amina tambm se pode perder em reaces de transaminao; neste caso, o piruvato tambm um dos produtos gerados no catabolismo da cistena. Num outro processo alternativo (quantitativamente menos relevante) forma-se taurina (C2,1N,1S) que, fazendo parte dos cidos biliares, em ltima anlise, excretada na urina. Neste processo o grupo tiol oxidado a sulfato mas, tal como o grupo amina, mantm-se ligado ao esqueleto carbonado. 8- No processo catablico da metionina (5C,1N,1S) esta comea por reagir com o ATP gerando Sadenosil-metionina (ATP + metionina S-adenosil-metionina + Pi + PPi). Um dos carbonos da metionina (o do metilo ligado ao enxofre) acaba transferido para vrios possveis aceitadores (metil-transfrases: S-adenosil-metionina + aceitador S-adenosil-homocistena + aceitador metilado) formando-se um intermedirio contendo adenosina e homocistena: a S-adenosilhomocistena. O tomo de enxofre da homocistena (4C,1N,1S) acaba transferido para a serina (3C,1N) que se converte em cistena (3C,1N,1S) enquanto o grupo azotado e os carbonos que pertenciam homocistena se libertam como NH3 e -cetobutirato. Neste processo intervm sequencialmente duas enzimas: a sntase da cistationina (homocistena + serina cistationina) e a lase da cistationina (cistationina cistena + NH3+ -cetobutirato). O -cetobutirato formado pode gerar propionil-CoA que, via metilmalonil-CoA, leva formao de succinil-CoA que um intermedirio do ciclo de Krebs. Embora a metionina seja um aminocido nutricionalmente Pgina 2 de 7

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indispensvel existe um mecanismo que permite "salvar" metionina em processo catablico: a homocistena aceitadora do grupo metilo do N5-metil-H4folato regenerando-se metionina (sntase da metionina: N5-metil-H4folato + homocistena H4folato + metionina). O N5-metilH4folato forma-se por reduo (dependente do NADPH) do N5,N10-metileno-H4folato (maioritariamente gerado no catabolismo da serina e glicina). de notar que durante o catabolismo da metionina o seu tomo de enxofre se converte em enxofre da cistena e que, portanto, este se perde maioritariamente como sulfato na urina. 9- No catabolismo da tirosina (9C,1N) a primeira reaco uma transaminao onde o grupo amina transferido para o -cetoglutarato formando-se para-hidroxifenilpiruvato e glutamato. Numa sequncia complexa de reaces o para-hidroxifenilpiruvato d origem a um intermedirio (fumaril-acetoacetato) que hidrolisado cindindo-se em fumarato (que um intermedirio do ciclo de Krebs) e acetoacetato (que um corpo cetnico que no seu catabolismo gera acetil-CoA). Os mesmos produtos tambm se formam no catabolismo da fenilalanina (9C,1N) porque este aminocido se converte em tirosina. A alcaptnria causada por uma deficincia de uma enzima envolvida no catabolismo da tirosina, a oxignase do cido homogentsico. Nesta doena, que no pe em risco a vida, a acumulao de cido homogentsico causa, como sinal mais relevante, uma urina que escurece em contacto com o ar. 10- A fenilalanina (9C,1N) converte-se em tirosina por aco de uma enzima heptica, a hidroxlase da fenilalanina (fenilalanina + tetrahidrobiopterina + O2 tirosina + dihidrobiopterina + H2O). Nesta reaco a fenilalanina e a tetrahidrobiopterina so oxidadas pelo oxignio molecular originando, respectivamente, tirosina e dihidrobiopterina; a regenerao da tetrahidrobiopterina ocorre por aco de uma redtase dependente do NADPH (redtase da dihidrobiopterina: dihidrobiopterina + NADPH tetrahidrobiopterina + NADP+). Quando uma destas enzimas est deficiente ocorre a acumulao de fenilalanina que pode, por transaminao, gerar fenilpiruvato. Um dos produtos a que o fenilpiruvato pode dar origem o fenilacetato que surge na urina em quantidades elevadas nesta situao patolgica (designada de fenilcetonria). Embora se desconhea a razo, a fenilcetonria provoca leses no crebro em desenvolvimento e, consequentemente, atraso mental grave. A situao pode ser prevenida com uma dieta pobre em fenilalanina durante, pelo menos, os primeiros 6-8 anos de vida. Em Portugal colhe-se sangue a todos os bbs com o objectivo de detectar (e tratar) precocemente esta doena. A doena autossmica recessiva e tem uma incidncia relativamente elevada (1/13000 nascimentos). Desconhece-se o motivo da alta incidncia do gene sendo legtimo especular que poder estar relacionado com seleco positiva dos heterozigotos em situaes em que a fenilalanina escasseia(va) na dieta. 11- O catabolismo dos aminocidos ramificados valina (5C,1N), isoleucina (6C,1N), e leucina (6C,1N) inicia-se com a perda dos grupos -amina em reaces de transaminao. Os esqueletos carbonados correspondentes formados so -cetocidos ramificados que, pela aco cataltica de uma desidrognase com actividade semelhante que catalisa a oxidao descarboxilativa do piruvato, -cetoglutarato e -cetobutirato, originam acil-CoA ramificados distintos (-cetocidos ramificado + CoA + NAD+ acil-CoA ramificado + CO2 + NADH). Subsequentemente as vias metablicas divergem. No catabolismo da valina o produto final o succinil-CoA. Um dos intermedirios da via catablica da isoleucina sofre ciso (neste caso tioltica) originando acetilCoA e propionil-CoA; num processo j referido a propsito do catabolismo da metionina o propionil-CoA gera succinil-CoA. Tal como no caso da isoleucina tambm um dos intermedirios da via catablica da leucina (o hidroxi-metil-glutaril-CoA) sofre ciso (por aco da lase do hidroxi-metil-glutaril-CoA) e, neste caso, os compostos gerados so o acetoacetato e a acetilCoA. Ao contrrio do que acontece com a maioria dos outros aminocidos que sofrem o seu catabolismo no fgado, no intestino ou no rim, uma grande parte dos aminocidos ramificados Pgina 3 de 7

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oxidado nos msculos esquelticos e cardaco. O azoto do grupo amina destes aminocidos sai dos msculos incorporado na alanina e na glutamina. 12- De acordo com o critrio referido no ponto 1 seriam classificados como aminocidos cetognicos a leucina e a lisina. A tirosina e a fenilalanina (que originam fumarato e acetil-CoA), o triptofano (que origina alanina e acetil-CoA) e a isoleucina (que origina succinil-CoA e acetil-CoA) seriam classificados como simultaneamente cetognicos e glicognicos2. Seriam aminocidos glicognicos: a asparagina e o aspartato (que originam oxalacetato ou fumarato), a glutamina, o glutamato, a arginina, a ornitina, a prolina e a histidina (que originam -cetoglutarato), a alanina, a serina, a glicina e a cistena (que originam piruvato) e a metionina e a valina (que originam succinil-CoA). De facto, mesmo durante o perodo absortivo, uma parte dos hepatcitos (os hepatcitos peri-portais) continua a formar glicose-6-P a partir dos aminocidos glicognicos e simultaneamente glicognicos e cetognicos absorvidos, armazenando os carbonos correspondentes a estes aminocidos na forma de glicognio [1]. 13- Com excepo da glicina e da serina (via glicina) que podem ser completamente oxidados a CO2 pela aco do complexo de clivagem da glicina, a oxidao completa dos aminocidos implica, mesmo no caso dos aminocidos glicognicos e dos simultaneamente glicognicos e cetognicos, a formao de acetil-CoA e o envolvimento das enzimas do ciclo de Krebs. 14- No metabolismo da serina, da glicina, da histidina e da metionina intervm derivados do folato. (a) No catabolismo da serina e da glicina o H4folato aceitador de unidades monocarbonadas formando-se o N5,N10-metileno-H4folato que dador de unidades monocarbonadas 2'-desoxiuridina monofosfato (2'd-UMP) sintetizando-se timidina monofosfato (TMP). (b) O carbono do grupo metileno (N5 - CH2 N10) do N5,N10-metileno-H4folato tem nmero de oxidao zero. Numa reaco de reduo catalisada pela redtase do N5,N10-metileno-H4folato este composto d origem ao N5-metil-H4folato (N5,N10-metileno-H4folato + NADPH N5-metil-H4folato + NADP+) que capaz de transferir o grupo metilo (N5-CH3; o carbono tem nmero de oxidao 2) para a homocistena e formar metionina (sntase da metionina: homocistena + N5-metil-H4folato metionina + H4folato; esta sntase tem como cofactor a vitamina B12). Assim, via metilao do H4folato pela glicina ou pela serina e subsequente reduo do metileno-H4-folato a metil-H4folato forma-se o dador de metilo para a regenerao da metionina. A metionina activada (Sadenosil-metionina) dador de metilos aquando da sntese de variados compostos como, por exemplo, a fosfatidil-colina a partir de fosfatidil-etanolamina. Nas reaces em que intervm como dador de metilo a S-adenosil-metionina forma-se a S-adenosil-homocistena (S-adenosil-metionina + aceitador S-adenosil-homocistena + aceitador-metilado) que ao ser hidrolisada gera homocistena. Como j referido, a homocistena, sendo substrato da sntase da metionina, metilada pelo N5-metil-H4folato regenerando a metionina. (c) O N5,N10-metileno-H4folato pode ser oxidado por desidrognases do N5,N10-metileno-H4folato e gerar N5,N10-metenilo-H4folato (N5,N10-metileno-H4folato + NADP+ ou NAD+ N5,N10-metenilo-H4folato + NADPH ou NADH). O N5,N10-metenilo-H4folato (assim como a sua forma hidratada N10-formil-H4folato) dador de unidades monocarbonadas durante o processo de sntese dos nucleotdeos pricos. O carbono do grupo metenilo do N5,N10-metenilo-H4folato (N5 CH = N10) tem nmero de oxidao +2. O carbono do grupo formimino do N5-formimino-H4folato (N5 CH = NH) e o do grupo formilo do N10-formil-H4folato (O = CH - N10) tambm tm nmero de oxidao +2. O N5-formimino-H4folato pode (por desaminao) dar origem ao N5,N10-metenilo-H4folato e este (por hidratao) pode originar o N10-formil-H4folato. O N5-formimino-H4folato forma-se durante o catabolismo da histidina aquando da transferncia do grupo formimino do formiminoglutamato para o H4-folato.
Devido existncia de dvidas no metabolismo da treonina esta , s vezes, classificada como glicognica e, outras, como simultaneamente glicognica e cetognica.
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15- No seu processo catablico, a perda dos tomos de azoto dos aminocidos pode ocorrer em diferentes tipos de reaces. (1) Nos casos da glutamina e da asparagina o azoto do grupo amida sai como amonaco por hidrlise e o processo chama-se desamidao. (2) O grupo -amina do glutamato e da glicina pode perder-se por desaminao oxidativa formando-se amonaco. No primeiro caso est envolvida a desidrognase do glutamato e no segundo a enzima de clivagem da glicina. (3) No caso do glutamato um processo alternativo para a perda do grupo -amina o envolvimento de reaces de transaminao em que diversos -cetocidos podem funcionar como aceitadores do grupo amina do glutamato. As reaces de transaminao so catalisadas por transamnases e a maioria dos aminocidos pode perder o grupo -amina em reaces catalisadas por transamnases em que os aminocidos funcionam como dadores do grupo amina ao cetoglutarato. Para alm do caso do glutamato so especialmente relevantes para a perda do seu grupo amina os processos de transaminao da alanina, do aspartato, da tirosina, da serina e dos aminocidos ramificados (valina, isoleucina e leucina). A transferncia directa do grupo -amina do aminocido no transformado em reaces catalisadas por transamnases no ocorre normalmente (ou no parece ter importncia fisiolgica) no catabolismo da glicina, da treonina, da metionina, da lisina, da arginina, da histidina, da prolina, da hidroxiprolina, do triptofano e da fenilalanina. Contudo, de salientar, que a anlise das vias metablicas permite compreender a importncia deste tipo de reaces na perda dos grupos -amina de muitos dos aminocidos acima referidos: nos casos da lisina, da arginina, da prolina, da hidroxiprolina, do triptofano, da fenilalanina e cistena so catabolitos -aminados destes aminocidos que perdem o grupo amina em reaces de transaminao clssicas. Os grupos amina terminais da ornitina (formada a partir da arginina) e da lisina tambm se perdem em reaces que se podem designar de "transaminao": no caso da ornitina a transamnase envolvida na perda do grupo 5-amina semelhante s outras transamnases, no caso da lisina a reaco de transferncia do grupo 6-amina para o -cetoglutarato envolve uma oxiredtase. (4) Nos casos da serina, da treonina e da histidina a perda do grupo amina pode ser catalisado por lases (a desidrtase da serina uma lase). Uma dos intermedirios no catabolismo da metionina, a cistationina, tambm perde o grupo -amina por aco de uma lase. (5) A histidina contm, no anel imidazol, dois azotos sendo que um deles gera o grupo -amina do glutamato; o outro sai ligado a uma unidade monocarbonada gerando formimino-H4-folato que por desaminao no hidroltica (uma lase) d origem a amonaco. (6) A maior parte do azoto do anel indole do triptofano perde-se como amonaco por desaminao oxidativa de um intermedirio do processo catablico. (7) A arginina contm quatro azotos; dois dos azotos perdem-se na forma de ureia por aco hidroltica da argnase. 1. Stipanuk, M. H. (2006) Biochemical, Physiological, Molecular Aspects of Human Nutrition, 2nd edn, Sunders, Elsevier., St. Louis.

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