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Mediadores peptdicos
Leccin 27.Mediadores peptdicos
Factores de crecimiento: eritropoyetina (glucoprotena), factores estimuladores de colonias, mediadores en angiognesis Mediadores del sistema inmunolgico: citoquinas (interleuquinas, interferones, quimioquinas)
SRAA (Netter)
(circulante)
(inactiva)
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(Netter Farmacologa ilustrada. RB Raffa, SM Rawls, EP Beyzaroz. Elseviewr Masson 2008)
Inhibidores de la renina
Inhibidores de la liberacin de renina:
beta-bloqueantes: por bloqueo del receptor 1-adrenrgico en las clulas yuxtaglomerulares -metildopa, clonidina: por reducir la actividad renina Ang-1: Inhibidores desimptica central AINE: por inhibir la produccin intrarrenal de PGs, necesaria para la
produccin de renina por clulas de la mcula densa
inhibidores de la renina inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II (ARA-II)
Sistema reninaangiotensinaaldosterona:
Segn el radical que se fija al tomo de Zinc de la ECA: Grupo sulfhidrilo: captopril (otros: fentiapril, pivalopril, zofenopril, alacepril, ) Grupo dicarboxilo: enalapril (otros: lisinopril, benazepril, ramipril, ) Grupo fosfato: fosinopril (profrmaco)
Vasos
Corazn
Renal
Suprarrenal
Reduccin de los niveles de vasopresina. Inhibicin de las acciones centrales de Angiotensina II.
IECA: reacc adversas/aplicac Inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA) Farmacocintica terapeuticas
Administracin oral, en algunos casos como profrmacos; semivida de eliminacin entre 2-24 horas; eliminacin renal o renal/heptica Reacciones adversas plazo: Tos (5-20% de los pacientes); angioedema; hipotensin (primeras dosis, pacientes con alta actividad de renina, hipovolemia o deplecin sdica); hiperpotasemia (pacientes con insuficiencia renal, o bajo tratamiento con diurticos ahorradores de potasio o AINE) Contraindicados en embarazo Aplicaciones teraputicas: Hipertensin arterial, especialmente cuando coexisten otras patologas como IC, diabetes o alto riesgo de enfermedad cardiovascular, y en general asociados a diurticos Determinados cuadros de insuficiencia cardiaca
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A. Angiotensina-A.2.
Receptores IP
3
sealizacin
efectos
+ PLC, PLD DAG [Ca2+intrac] despolarizacin apertura canales Ca2+ volt-dep (ej. miocardio,
clulas cromafines, ganglio simptico)
AT1-R
losartn
(antag.)
Gq/11, Gi
+ PLA2 eicosanoides (PGs, ...) AC AMPc PKA + MAP quinasas, expresin gnica (FOS, JUN)
AT2-R
PD123319
Gi
1 Vasoconstriccin arteriolar PA y resistencias perifricas (accin a corto plazo). Accin aterosclertica. Aumento contractilidad, frecuencia y consumo O2 miocrdico, arritmias. Vasoconstriccin coronaria. Aumento reabsorcin de H2O y Na+ volemia y PA (accin a ms largo plazo). Aumento de la eliminacin de K+. Liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal.
Corazn
Renal
Suprarrenal
Natriuresis.
Acciones antiproliferativas, Efectos a largo plazo: hipertrofia y fibrosis Acciones antihipertrficas y cardaca; hipertrofia e hiperplasia proliferativas antifibrticas. vascular; remodelado cardiovascular. Aumento del tono simptico central y perifrico. Liberacin de vasopresina y ACTH. Aumento de la sed y de la ingesta de sal. Acc. proinflamatoria (eicosanoides, citocinas)
Otras
ARA-II: concepto
Mecanismo de accin Antagonistas no peptdicos selectivos del receptor AT1 de Angiotensina II (antagonistas de angiotensina II)
Los frmacos del grupo difieren entre s en su afinidad y selectividad por el receptor AT1, en su facilidad de disociacin del receptor entre los frmacos del grupo, as como en sus caractersticas farmacocinticas determinan su perfil farmacolgico y su duracin de accin
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ARA-II: Angiotensina II (ARA-II) acciones Antagonistas del receptor AT de Antagonismo del receptor AT de Ang II Acciones farmacolgicas farmacolgicas niveles de renina, Ang I y Ang II
1
1
receptores AT1
Ang II
receptores AT2
Reduccin de la PA y las resistencias perifricas (de forma ms gradual que los IECA menor incidencia de hipotensin postural) Menor incidencia de hiperpotasemia que los IECA Acciones antiproliferativas, antihipertrficas y antifibrticas Vasodilatacin Cardioproteccin Nefroproteccin (interesante en diabetes mellitus tipo II) Natriuresis Reacciones adversas Frmacos muy bien tolerados: hiperpotasemia. No producen tos ni angioedema. Contraindicados en embarazo.
**Resumen: consideraciones Las consecuencias del bloqueo selectivo AT (ARA-II) no son idnticas a las finales: inhibidores SRAA producidas por los lECA:
Inhibidores del SRAA: consideraciones finales
1
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Los IECA aumentan la concentracin de otros sustratos de la ECA (bradicinina, sustancia P, ) mientras que los ARA-II no lo hacen esto parece relacionarse con la menor produccin de tos y angioedema por los ARA-II Los lECA pueden elevar las concentraciones de angiotensina (1-7), con acciones opuestas a la Ang II, ms que los ARA-II Los ARA-II permiten la activacin de receptores AT2 por Ang II acciones antiproliferativas, vasodilatadoras, cardioprotectoras y nefroprotectoras Los ARA-II consiguen una mayor inhibicin de las acciones de Ang II sobre receptores AT1 que los lECA, porque stos inhiben la conversin de Ang I en Ang II por la ECA pero no inhiben otras vas alternativas de sntesis de angiotensina II
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(des-Argcininas)
(cininasas)
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B.-Cininas: Farmacologa
Mecanismo de accin: pptido inhibidor competitivo de diversas proteasas (calicrena, tripsina, plasmina, algunos factores de coagulacin), obtenido de origen animal Administracin parenteral (inactivo por va oral) Indicaciones teraputicas: antifibrinoltico y antihemorrgico Evita prdidas de sangre en ciruga cardaca
Estmulos fsicos (desgarro o tensin) o qumicos (hipoxia, endotoxinas, trombina, adrenalina, Angiotensina II, quimiocinas) promueven la sntesis de endotelinas (21 aa) a partir de su precursor, en clulas del endotelio vascular y otros tejidos
ETA
ETB
+ PLA2
Efectos fisiopatolgicos
ET-1 ( ET-2)
fisiofarmacolgicos y vasoconstriccin local, control del tono vascular proliferacin de clulas del msculo liso vascular papel en aterognesis manipulacin farmacolgica
modulacin de la transmisin adrenrgica y colinrgica posibles funciones en inflamacin niveles elevados en patologa cardiovascular (hipertensin arterial o pulmonar, insuficiencia cardiaca, aterosclerosis), asma, algunos tipos de cncer
ET-3
dbil actividad vasoconstrictora y antiagregante plaquetaria
endotelinas: bosentn (antagonista ETA>>ETB); ambrisentn (antagonista selectivo ETA): antihipertensivos indicados en hipertensin arterial pulmonar El perfil ETA selectivo de ambrisentn permite la produccin de agentes vasodilatadores (NO, PGs) mediada por endotelina a travs de receptor ETB.
Reacciones adversas: hipotensin, edema, nauseas, dispepsia, cefalea, alteracin de 18 la funcin heptica, sntomas gripales, anemia
Mecanismo de accin:
Las citocinas interaccionan con sus receptores de membrana especficos, activndolos y desencadenando transmisin de seales al interior celular va activacin de quinasas y fosforilacin de quinasas y protenas adaptadoras. Esto conduce a la modificacin de factores de transcripcin y la regulacin de la expresin gnica en el ncleo.
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