Introduo: Em 19/02/2009, a revista poca publicou uma reportagem em que constava uma tabela com os 10 medicamentos mais vendidos

no Brasil no ano anterior (2008). Naquele ano, os brasileiros compraram nas farmcias 14 milhes de caixinhas do ansioltico (o campeo de vendas o anticoncepcional Microvlar, com 20 milhes de unidades). A escalada desse ansioltico na lista dos mais vendidos sugere que a populao em sofrimento psquico pode ser maior do que se imagina. Transtornos de ansiedade e depresso so comuns nas grandes cidades, castigadas pela violncia, pelo trnsito e pelo desemprego. Mas a pesquisa So Paulo Megacity, uma parceria do Hospital das Clnicas de So Paulo com a Organizao Mundial da Sade, revela que cerca de 40% dos moradores da regio metropolitana sofre de algum tipo de transtorno psiquitrico. O segundo problema que leva indicao excessiva do Rivotril a precariedade do atendimento de sade brasileiro, sobretudo de sade mental. H falta de psiquiatras no pas. Conseqentemente, as pessoas no recebem diagnstico correto e no tm tratamento adequado de seus problemas. Histrico: O primeiro benzodiazepnico foi patenteado em 1959 e introduzido como Librium em 1960. Designado genericamente como metaminodiazepxido, o nome genrico do Librium foi mudado posteriormente para clordiazepxido. A continuao de testes com compostos relacionados levou a introduo e desenvolvimento em 1963 do diazepam, uma droga ansioltica 3-10 vezes mais potente que o clordiazepxido, com espectro mais amplo de atividade e maiores propriedades de relaxantes musculares. O estudo dos derivados benzodiazepnicos continuou e j existem mais de trs dzias de benzodiazepnicos disponveis no mercado.

Mecanismo de ao: A ansiedade pode ser decomposta nos dois sintomas nucleares: medo e preocupao. Quando falamos em medo, falamos basicamente em pnico e fobia. Por outro lado, preocupao rene os sentimentos de expectativa, apreenso e sintomas obsessivos. A amgdala, centro cerebral em forma de amndoa, localizado prximo ao hipocampo, tem conexes anatmicas importantes na gnese dos sintomas de medo. A preocupao est hipoteticamente ligada ao funcionamento das alas corticoestriadas-talmicas-corticais (CSTC). Se a disfuno na amgdala e nas alas CSTC for persistente e sem remisso, porm sem gravidade, configuramos um transtorno de ansiedade generalizada. Por outro lado, essa disfuno pode ser intermitente, catastrfica e inesperada, no transtorno do pnico, ou esperada, na ansiedade social. A disfuno nos circuitos pode ter origem traumtica no caso do TEPT (e nesse caso, a ansiedade no vem de um estmulo externo, e sim de uma memria traumtica armazenada no hipocampo fenmeno chamado revivncia), ou ficar presa na ala repetitiva e redundante do TOC.

A ao ansioltica dos benzodiazepnicos principal o estmulo Gabrgico nas reas da amgdala e do crtex pr-frontal, uma vez que o GABA o principal neurotransmissor inibitrio cerebral. O GABA sintetizado a partir do aminocido glutamato, pela enzima cido glutmico descarboxilase, e transportado at as vesculas sinpticas para liberao durante a neurotransmisso. Existem 4 subtipos de receptores GABA, sendo o GABA-A o receptor sensvel aos benzodiazepnicos. Vale lembrar que o mesmo GABA-A sensvel a barbitricos, lcool, anestsicos e neuroesterides. Estes receptores possuem vrias subunidades, sendo a subunidade alfa 1 relacionada ao sono e alfa 2 relacionada a ansiedade. Podemos adiantar que no h benzodiazepnicos especficos, portanto, todos exibiro em alguma escala sintomas ansiolticos e hipnticos. Pesquisadores vm trabalhando a criao de uma medicao que seja especfica. Ao se ligar em seus locais no receptor GABA-A, o GABA aumenta a freqncia de abertura do canal de cloro. A ligao concomitante do benzodiazepnico faz com que o canal de cloro se abra com uma freqncia muito maior, gerando assim aumento no estmulo inibitrio. Farmacocintica: Os benzodiazepnicos sofrem metabolismo heptico, alguns deles com metablitos ativos. Assim, pacientes com prejuzo da funo heptica e idosos devem ter a dose diminuda. O metabolismo do lorazepam e do oxazolam diferenciado. No fgado, o lorazepam no sofre oxidao (reao de fase 1), mas principalmente conjugao (reao de fase 2). Isso importante, pois no comprometimento heptico a oxidao logo alterada, mas a conjugao permanece. Dessa forma, o lorazepam o benzodiazepnico de escolha para hepatopatas e idosos. Obesos com freqncia necessitam de maiores doses, mas correm risco maior de impregnao, uma vez que os benzodiazepnicos so lipoflicos, e tendem a acumular nos tecidos adiposos A absoro via oral boa, com rpida ao do medicamento, sobretudo quando ingerido em jejum, longe da alimentao e do uso de anticidos que retardam o esvaziamento gstrico. A absoro via intramuscular errtica, no sendo possvel correlacionar a dose aplicada com os nveis plasmticos. Contudo, midazolam e lorazepam apresentam absoro previsvel via intramuscular, podendo ser til principalmente nos casos de agitao psicomotora. O uso intravenoso deve ser criterioso, pelo risco de depresso e parada cardiorrespiratria, sendo a principal indicao a crise convulsiva prolongada. Indicaes: Ansiedade configura a principal indicao de uso desta classe medicamentosa. A sndrome depressivo-ansiosa tem os benzodiazepnicos como segunda linha de medicao, tendo sua principal indicao nas primeiras semanas do tratamento, enquanto os antidepressivos (1 linha) ainda no surtem seu efeito ansioltico. Para pnico e fobia social, deve-se preferir as medicaes de alta potncia, como o clonazepam e o alprazolam. Este ltimo foi aprovado recentemente pelo FDA para tratamento desses transtornos. Em se tratando de TOC e TEPT,

destaque para o clonazepam, por suas propriedades serotoninrgicas, e por potencializar a clomipramina e os ISRS. Os benzodiazepnicos podem ser teis ainda no tratamento da depresso. O alprazolam (benzodiazepnico de escolha) tem efeito antidepressivo semelhante aos tricclicos. Deve-se ressaltar que essa classe de medicao em monoterapia ineficaz para pacientes graves. O clonazepam est bem estabelecido no tratamento de mania aguda. Alem de aumentar o tempo de durao entre os ciclos e reduzir o nmero de episdios depressivos, o clonazepam potencializa o ltio. A acatisia induzida por neurolpticos tem como primeira escolha o uso de propranolol e anticolinrgicos, em segundo plano, benzodiazepnicos podem ser teis. Para tratamento de insnia, devemos ter em mente que a maioria dos casos secundrio, portanto, essas medicaes devem ser feitas por curto perodo de tempo, at que a causa primria seja descoberta e tratada. Cabe ressaltar que exerccios fsicos e tcnicas de meditao surtem um bom efeito em associao ao tratamento. Deve-se caracterizar a insnia em inicial, de meio e terminal, e escolher a medicao de acordo com a meia vida (inicial: meia vida curta, meio e fim: meia vida longa) Outras indicaes: Ttano, malria cerebral, nevralgia do trigmio, eclmpsia, toxicidade por cloroquina, terror noturno (reduz estgio 4 do sono) Indicaes especficas: O clonazepam acelera (no potencializa) o efeito antidepressivo da fluoxetina. O clordiazepxido e o diazepam so muito utilizados para sndrome de abstinncia ao lcool, inicia-se uma dose baixa (25 e 10mg respectivamente) aumentando-se de 2/2hs at que se atinja a sedao. A suspenso ocorre reduzindo-se a dose em 10% ao dia. O lorazepam bem estabelecido para tratamento de sndrome catatnica, e para agitao psicomotora. O cloxazolam muito usado pelos cardiologistas para pacientes cardiopatas. O clobazam o preferido pelos neurologistas para tratar diversos tipos de epilepsia. O alprazolam em associao com anti-psicticos reduz os sintomas psicticos, sobretudo nos pacientes refratrios. Escolha dos benzodiazepnicos: Apesar do grande nmero de medicaes, a escolha do medicamento adequado deve ser baseada em quatro caractersticas: potncia, meia-vida, incio de ao e efeitos ansiolticos/hipnticos. Potncia um termo geral utilizado para expressar a atividade farmacolgica do medicamento. So medicamentos de alta potncia: Alprazolam, triazolam, estazolam e clonazepam Benzodiazepnicos ansiolticos: Bromazepam, alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam. Benzodiazepnicos hipnticos: midazolam, flunitrazepam, flurazepam, estazolam, triazolam. (apenas os trs ltimos so aprovados pelo FDA para tratamento da insnia) Benzodiazepnicos de meia vida longa, em ordem crescente de meia-vida:

Clordiazepxido (5 30hs), Clonazepam (20-40hs) Clobazam (20-50hs) FRISIUM, Diazepam (2090 hs), Cloxazolam (20-90hs) OLCADIL, Flurazepam (40-100hs) DALMADOR, Clorazepato (30 200 hs) Benzodiazepnicos de meia vida intermediria (6-20hs) Alprazolam, Lorazepam, Oxazepam, Flunitrazepam (Rohypnol), Bromazepam, Estazolam. Benzodiazepnicos de meia-vida curta: midazolam e triazolam (1-3hs, BZD de menor meia-vida) Segue tabela de comparao de potncia e meia-vida de ao Medicamento Clonazepam Diazepam Alprazolam Bromazepam Lorazepam Midazolam Flurazepam Flunitrazepam Clobazam Clorazepato Clordiazepxido Estazolam Cloxazolam Zolpidem 2,5 7,5 10 0,33 1 1,25 1,7 5 Dose equivalente 0,5 5 0,25 Meia-vida Longa Longa Intermediria Intermediria Intermediria Curta Curta Intermediria Intermediria Longa Intermediria Intermediria Longa Curta

Flumazenil

0,05

Curta

Efeitos colaterais: Os benzodiazepnicos exibem uma gama de efeitos colaterais mnimos, que so muito bem tolerados, e, em geral transitrios, o que fortalece sua popularidade em meio aos psicotrpicos. Os paraefeitos em geral melhoram com a tolerncia. Sonolncia: o efeito adverso mais comum, presente em aproximadamente 10% dos casos, cuidados especiais devem ser orientados aos trabalhadores que manejam mquinas pesadas, mdicos, bombeiros plantonistas e etc. Tontura (1%) e ataxia (2%): Prescrever com cautela para pacientes idosos pelo risco de queda e fratura de quadril. Amnsia antergrada: A longo prazo uma das maiores preocupaes em termos de paraefeitos, sobretudo aqueles de uso intravenoso, e os de alta potncia (destaque para o triazolam) Dficit cognitivo: efeito pouco comum, pode dificultar atividades laborativas Aumento de agressividade: Parte desse efeito deve-se desinibio, devendo ser prescrito com precauo para pacientes impulsivos e/ou boderlines. Aqui, tambm ganha destaque o triazolam, sobretudo se usado na dose de 1g (dose mxima= 0,5g) Depresso respiratria: O uso intravenoso deve ser realizado com cautela, infuso deve ser lenta. Doenas pulmonares obstrutivas crnicas, apnia do sono e miastenia gravis podem ter seus quadros descompensados, sendo contra-indicao relativa (absoluta para miastenia pelo efeito miorrelaxante dos frmacos, que pode afetar musculatura respiratria). Cuidados especiais/precaues: Benzodiazepnicos so contra-indicados na gravidez por possvel efeito teratognico e devido associao no terceiro trimestre a sndrome de abstinncia e depresso neurolgica do neonato. O aleitamento materno tambm constitui contra-indicao, pois o medicamento passa no leite podendo causar depresso respiratria. O paciente deve ser advertido quanto possibilidade de convulses em caso de suspenso abrupta ou uso irregular da medicao, uma vez que o limiar convulsivo aumento durante o uso desses frmacos.

Pacientes com histria de abuso de substncias, sobretudo lcool, so mais propensos a serem abusadores de benzodiazepnicos, constituindo uma populao de risco para o uso desses frmacos. Deve-se alertar ainda sobre a periculosidade da associao com outros depressores do sistema nervoso central, tais como o lcool, opiides, barbitricos e etc. Intoxicao: Como j descrito, benzodiazepnicos uma classe de drogas muito bem tolerada, e sua hiperdosagem isolada dificilmente leva a bito. Os principais sinais e sintomas da ingesto excessiva so: sonolncia, ataxia, fala arrastada, hiporreflexia e dispnia. O tratamento beseiase na lavagem gstrica e suporte respiratrio, devendo-se considerar o uso de flumazenil nos casos mais graves. Interaes medicamentosas: A mais comum, e potencialmente fatal a associao com depressores do SNC: lcool, barbitricos, tricclicos, opiides... A associao do ltio ou de antipsicticos com clonazepam aumenta a chance de disartria e ataxia, ao passo que a associao de qualquer benzodiazepnico com clozapina deve ser evitada pelo risco de delirium e morte sbita. O fitoterpico kava potencializa a ao dos benzodiazepnicos por hiperestimulao gabargica. Cimetidina, dissulfiram, isoniazida e anticoncepcionais orais aumentam a concentrao de frmacos como o diazepam, flurazepam, clordiazepxido e clorazepato, alem de tornar seu metabolismo mais lento. A nefazodona aumenta muito a concentrao do alprazolam (50%) e do triazolam (75%), a ponto do fabricante orientar na bula que as doses dessas medicaes sejam reduzidas com a associao. Benzodiazepnicos em geral aumentam a concentrao de fenitona e digoxina por mecanismos desconhecidos, (cuidado com intoxicao digitlica). Carbamazepina reduz a concentrao plasmtica do alprazolam. O tabaco inibe a ao benzodiazepnica por inibio enzimtica.

Rebote X recorrncia X Abstinncia: So os trs fatores limitantes na tentativa de suspenso do benzodiazepnico. A sndrome de descontinuao (abstinncia) tem relao direta com alguns fatores; por exemplo, pacientes que necessitam de doses maiores e que vem usando a droga por mais tempo so mais susceptveis. Benzodiazepnicos de meia vida curta e de alta potncia tm maior chance de provocar abstinncia. O perfil do paciente tambm influi na possibilidade de desenvolvimento da sndrome, portanto, pacientes abusadores de lcool/drogas so mais propensos a desenvolverem sndrome de descontinuao

Dentre os sinais e sintomas desenvolvidos na sndrome incluem-se: Depresso, insnia, tenso muscular, cabea oca, parestesia, delirium, alucinaes, tremor, nuseas e vmitos, despersonalizao, taquicardia. A sndrome de descontinuao pode ocorrer em at 50% dos pacientes que fazem uso desses frmacos, e pacientes que usam drogas de meia-vida longa podem demorar at 10 dias para abrir o quadro sindrmico. Em estudo citado pelo schatzberg, quando orientados os pacientes dos possveis sinais e sintomas, sua incidncia cai. O rebote caracterizado pelo aparecimento de sintomas semelhantes, no entanto, mais intensos do que os originais. Tende a ser transitrio, e em geral ocorre horas a dias da suspenso da medicao. A recada uma recidiva da doena original, com os mesmos sintomas exibidos antes da terapia medicamentosa, tende a ser persistente, e aparece mais tardiamente do que no rebote (semanas a meses aps a retirada) Suspenso: Via de regra a suspenso deve ser feita de maneira gradual, retirando-se 25% por semana. Em casos de usurios de medicamentos de meia-vida curta, pode-se trocar pelos de meia-vida longa antes da descontinuao, para facilitar a retirada. Carbamazepina400mg/dia pode ser associado, para pacientes que no conseguem efetuar a descontinuao.