NOMBRE: MELANIE CASTRO MOLLO CURSO: FISIOLOGA HUMANA (SEMINARIO) TEMA: NEUROTRANSMISORES Y NEUROPPTIDOS SECCIN: 45 S 2012- I

1. Qu se entiende por neurotransmisor? Un neurotransmisor es una molcula liberada por las neuronas al espacio sinptico donde ejerce su funcin sobre otras neuronas u otras clulas (clulas musculares o glandulares). Son elementos clave en las sinapsis qumicas. 2. A qu nivel se produce la neurotransmisin? En las hendiduras sinpticas de (200300 A) entre las terminaciones sinpticas (botones terminales) y la dendritas o soma de la neurona post sinptica La 1 neurona secreta una sustancia qumica (neurotransmisor) que acta sobre la protena del receptor de la 2 neurona para excitarla, inhibirla o modificar su sensibilidad Las terminales sinpticas son pequeos abultamientos redondos u ovales que contienen Vesculas: 40-50 nm. Empacan, transportan, liberan a nts. Mitocondrias: 0,2 a 0,5 u, proveen energa (ATP) El neurotransmisor liberado cambia de permeabilidad en la membrana postsinaptica La sinapsis qumica puede darse entre: i. Neurona y neurona 1. Axn-dendrita 2. Axn- soma 3. Axn- axn ii. Neuro-muscular: unidad motora Neuro-muscular Neurona- neurona

3. Cmo se sintetiza un neurotransmisor? Dependiendo de la naturaleza del neurotransmisor, algunos son peptidicos, origen del RER, otros son derivados de aminocidos, tambin existen hormonas y nucletidos ATP, GTP
ACETILCOLINA
Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinrgicos especficos y su interaccin finaliza rpidamente por hidrlisis local a colina y acetato mediante la accin de la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina estn regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de captacin de colina.

NOREPINEFRINA
El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, sta es hidroxilada por la dopamina bhidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, sta interacta con los receptores adrenrgicos, proceso que finaliza con su recaptacin por las neuronas presinpticas, y su degradacin por la MAO y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.

DOPAMINA
El aminocido tirosina es captado por las neuronas dopaminrgicas y convertido en 3,4dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosinahidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la accin de la descarboxilasa de l-aminocidos aromticos. Tras ser liberada, la dopamina interacta con los receptores dopaminrgicos y el complejo NTreceptor es captado de forma activa por las neuronas presinpticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminacin nerviosa.

SEROTONINA (5-HT) se origina en el ncleo del rafe y las neuronas de

la lnea media de la protuberancia y el mesencfalo. Deriva de la hidroxilacin del triptfano mediante la accin de la triptfano-hidroxilasa que produce 5hidroxitriptfano; ste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5-HT estn regulados por la captacin de triptfano y por la accin de la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.

4. Cmo se realiza la liberacin de un neurotransmisor?

Se requiere que se eleven los niveles de calcio en el terminal sinptico. Esta elevacin se produce cuando llega a esta zona el potencial de accin, que hace que se abran canales de calcio dependientes de voltaje. Los procesos posteriores que llevan al anclaje de la vescula a la membrana y su fusin con sta con la consecuente liberacin del neurotransmisor en la hendidura, son muy complejos, interviniendo muchas protenas diferentes. El proceso requiere el aporte de energa en forma de ATP 5. Cmo se metabolizan los neurotransmisores? Receptores - enzimas Con efectos catalticos: Tirosinokinasas Tirosinofosfatasas, serina/treonino-kinasas Guanililciclasa) Ionforos dependientes de ligando : apertura de canales Sistemas acoplados a protenas G Adenilciclasa, fosfolipasas A2, C y D; canales para Ca, K o Na; y protenas transportadoras) Receptores citoslicos Factores de transcripcin. Regulan transcripcin de genes especficos) Segundos mensajeros (AMP-cclico, Ca, Inositol-Tri-Fosfato, Diacilglicerol) 6. Cul es el papel de la adrenalina y acetilcolina en las sinapsis? Generar un potencial excitatorio postsinptico (PEPS) es un incremento temporal en el potencial de membrana postsinptico causado por el flujo de iones cargados positivamente hacia dentro de la clula postsinptica. Existen

los potenciales inhibitorios postsinpticos (PIPS), que normalmente se originan con el flujo de iones negativos hacia el lmen celular. Los PEPS pueden tambin originarse por un descenso en el flujo de salida de cargas positivas, mientras que los PIPS pueden ser causa de un incremento en la salida de cargas positivas. El flujo inico que produce un PEPS es un flujo excitatorio postsinptico (FEPS). Al igual que los PIPS, los PEPS son aditivos. Cuando se producen mltiples PEPS en un mismo trozo de membrana postsinptica, sus efectos combinados son la suma de los PEPS individuales. Los PEPS mayores implican mayor despolarizacin de la membrana y as se aumenta la probabilidad de que en la clula postsinptica se alcance el umbral para genera un potencial de accin.

7. Qu diferencia hay entre neurotransmisor y neuropeptido? Los neuropptidos son pequeas molculas parecidas a protenas de un enlace peptdico de dos o ms aminocidos. Se diferencian deprotenas por su longitud, y que se originan por transduccin sinptica cerebral. Tienen funcin cerebral tanto estimulante como inhibidora, produciendo bien sea analgesia, apetito, sueo, etctera. Los neuropptidos (neuromoduladores o cotransmisores) se dividen en cuatro grupos: o Factores de liberacin hipotalmicos (TRH, CRF, somatostatina) o Pptidos hipofisiarios (ACTH, oxitocina, prolactina,...) o Pptidos del aparato digestivo (sustancia P) o Grupo eclptico (endorfinas, encefalinas, angiotesina II) Se diferencian de los neurotrasmisores, por su accin ms prolongada y la forma de sntesis. Los NTs son molculas pequeas de accin rpida. 8. Cual son los neurotransmisores ms representativos y cules son sus funciones? ACETILCOLINA: fue el primer neurotransmisor en ser descubierto. Fue aislado en 1921 por un bilogo alemn llamado Otto Loewi, quien ms tarde ganara el Premio Nobel por su trabajo. La acetilcolina tiene muchas funciones: Es responsable de gran parte de la estimulacin de los msculos, incluyendo los msculos del sistema gastro-intestinal. Tambin se encuentra en las neuronas sensoriales y en el sistema nervioso autnomo, y tiene una parte en la programacin de REM (sueo) del sueo. La planta de venenos curare y la cicuta causar parlisis mediante el bloqueo de los receptores de acetilcolina de las clulas musculares. La toxina botulnica veneno muy conocido obras de prevencin de las vesculas en el axn de poner fin a la liberacin de

acetilcolina, causando parlisis. El derivado de la toxina botulnica Botox es utilizado por muchas personas para eliminar temporalmente las arrugas - un triste comentario sobre nuestro tiempo, dira yo. En una nota ms seria, hay un vnculo entre la acetilcolina y la enfermedad de Alzheimer: Hay algo del orden de una prdida del 90% de la acetilcolina en los cerebros de personas que sufren de Alzheimer, que es la principal causa de la senilidad. NOREPINEFRINA: en 1946, un bilogo sueco por el nombre de Ulf von Euler descubri la norepinefrina (antes llamada noradrenalina). Tambin gan un Premio Nobel. La norepinefrina se asocia fuertemente a traer a nuestros sistemas nerviosos en "alerta mxima". Es frecuente en el sistema nervioso simptico, y aumenta nuestra frecuencia cardiaca y la presin arterial. Nuestras glndulas adrenales la liberan en el torrente sanguneo, junto con su pariente cercano la epinefrina (tambin conocida como adrenalina). Tambin es importante para la formacin de memorias. El estrs tiende a agotar nuestro almacn de adrenalina, mientras que el ejercicio tiende a aumentar. Las anfetaminas ("speed") funcionan al causar la liberacin de noradrenalina, as como otros neurotransmisores dopamina y serotonina llamada .. DOPAMINA: Otro pariente de la norepinefrina y la epinefrina es la dopamina, descubri que es un neurotransmisor en 1950 por otro sueco, Arvid Carlsson. Se trata de un inhibidor de neurotransmisores, lo que significa que cuando encuentra su camino a sus sitios receptores, bloquea la tendencia de esa neurona a disparar. La dopamina est fuertemente asociada con los mecanismos de recompensa en el cerebro. Las drogas como la cocana, el opio, la herona y el alcohol aumentan los niveles de dopamina, como lo hace la nicotina. Si se siente bien, las neuronas de dopamina probablemente estn involucrados! La esquizofrenia grave enfermedad mental se ha demostrado que la participacin de cantidades excesivas de dopamina en los lbulos frontales, y los frmacos que bloquean la dopamina se utilizan para ayudar a los esquizofrnicos. Por otro lado, la dopamina muy poco en las reas motoras del cerebro son responsables de la enfermedad de Parkinson, lo que implica temblores musculares incontrolables. Recientemente, se ha observado que la dopamina baja puede relacionadas no slo con la insociabilidad de esquizofrnicos, sino tambin para la ansiedad social. Por otro lado, la dopamina se ha encontrado que tienen relativamente poco que ver con los placeres de comer. Esto parece implicar los productos qumicos tales como las endorfinas (vase ms adelante). GABA: En 1950, Eugene Roberts y J. Awapara descubierto GABA (cido gamma aminobutrico), que es tambin generalmente un neurotransmisor inhibidor. El GABA acta como un freno para los neurotransmisores excitatorios que conducen a la ansiedad. Las personas con muy poco GABA tiende a sufrir de trastornos de ansiedad, y las drogas como Valium trabajo mediante la mejora de los efectos del GABA. Muchas otras drogas influyen en los receptores GABA, incluyendo el alcohol y barbitricos. Si el GABA est ausente en algunas partes de los resultados del cerebro, la epilepsia. GLUTAMATO: El glutamato es un pariente excitatorio del GABA. Es el neurotransmisor ms comn en el sistema nervioso central - tanto como medio de todas las neuronas en el cerebro - y es especialmente importante en lo que respecta a la memoria. Curiosamente, el glutamato es realmente txico para las neuronas, y un exceso de matarlos. A veces el dao cerebral o un

derrame cerebral dar lugar a un exceso y terminar con las clulas del cerebro mueren muchos ms que por el trauma original. ALS, ms comnmente conocida como enfermedad de Lou Gehrig, los resultados de la produccin excesiva de glutamato. Muchos creen que tambin puede ser responsable de una gran variedad de enfermedades del sistema nervioso, y estn buscando maneras de minimizar sus efectos El glutamato fue descubierto por Kikunae Ikeda de Tokay Imperial Universidad. en 1907, mientras se busca el sabor comn a las cosas como el queso, la carne y los championes. l fue capaz de extraer un cido de algas marinas - glutamato. Luego pas a inventar el MSG conocido condimentos glutamato monosdico. Tuvieron que pasar dcadas para Peter Usherwood para identificar el glutamato como neurotransmisor (la langosta) en 1994. LA SEROTONINA: La serotonina es un neurotransmisor inhibidor que se ha encontrado a estar ntimamente relacionada con las emociones y el humor. Demasiado poca serotonina se ha demostrado que conducir a la depresin, problemas con el control del enojo, el trastorno obsesivocompulsivo, y el suicidio.Demasiado poco, tambin conduce a un aumento del apetito por los carbohidratos (alimentos ricos en almidn) y problemas para dormir, que tambin estn asociados con la depresin y otros trastornos emocionales. Tambin se ha vinculado a las migraas, sndrome de intestino irritable y la fibromialgia. Vittorio Erspamer descubri por primera vez lo que ahora llamamos serotonina en la dcada de 1930. Se encontr en el suero sanguneo en 1948 por Irvine Page, quien lo nombr la serotonina (a partir de "suero-tonic"). Otro investigador en el laboratorio de pgina - Maurice Rapport - ha demostrado que es una amina (un grupo de qumicos que incluyen a los neurotransmisores). Juan de Gales descubri que se trataba de un neurotransmisor en los moluscos en 1954, y Betty Twarog (tambin en el laboratorio de pgina) se encuentra en los vertebrados en 1952. Todo esto le da un sentido de la naturaleza cooperativa de la mayora de los descubrimientos cientficos! Prozac y otras drogas los ltimos ayudar a las personas que sufren de depresin mediante la prevencin de las neuronas de "aspirar" a exceso de serotonina, por lo que hay ms a la izquierda flotando en las sinapsis. Es interesante que un poco de leche tibia antes de acostarse tambin incrementa los niveles de serotonina. Como madre le haya dicho, que le ayuda a conciliar el sueo. La serotonina es un derivado del triptfano, que se encuentra en la leche. El "caliente" es slo una parte de la comodidad! Por otro lado, la serotonina tambin juega un papel en la percepcin. Los alucingenos como el LSD, la mescalina, la psilocibina y el xtasis de trabajo al unirse a los receptores de serotonina y por lo tanto el bloqueo de las transmisiones en las vas perceptivas. ENDORFINA: en 1973, Solomon Snyder y Candace Pert, de la Johns Hopkins descubrieron la endorfina. La endorfina es la abreviatura de "morfina endgena". Es estructuralmente muy similares a los opiceos (opio, morfina, herona, etc) y tiene funciones similares: inhibitoria, que est implicado en la reduccin del dolor y el placer, y los opiceos funcionan unindose a los receptores de endorfinas de. Tambin es el neurotransmisor que permite a los osos y otros animales a hibernar. Considere lo siguiente: La herona disminuye la frecuencia cardaca, la respiracin y el metabolismo en general exactamente lo que usted necesita para hibernar. 9. Cmo acta la acetilcolina y cules son sus receptores?

FUNCIONES MOTORAS: La inyeccin intraarterial cercana de Acetilcolina, produce contraccin muscular similar a la causada por estimulacin del nervio motor. Disminucin del potencial de reposo en msculo intestinal aislado y aumento en la frecuencia de produccin de espigas, acompaado de incremento en la tensin. En el sistema de conduccin cardaca, nodos S-A y AV, produce inhibicin e hiperpolarizacin de la membrana de la fibra; y disminucin pronunciada en la velocidad de despolarizacin. Regulacin central de la funcin motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios basales que contrarresta la accin inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la inervacin colinrgica de los vasos sanguneos es limitada, los receptores muscarnicos colinrgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores simpticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguneos aislados requiere la presencia de un endotelio intacto. La activacin de los receptores muscarnicos produce liberacin de una substancia vasodilatadora Factor relajante derivado del endotelio que difunde hasta el msculo liso produciendo relajacin. FUNCIONES NEUROENDOCRINAS: Aumenta la secrecin de vasopresina por estimulacin del lbulo posterior de la hipfisis. Disminuye la secrecin de prolactina de la hipfisis posterior. FUNCIONES PARASIMPATICAS: Interviene en la ingestin de alimentos y en la digestin, en los procesos anablicos y el reposo fsico. Aumenta el flujo sanguneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia cardaca. FUNCIONES SENSORIALES: Las neuronas colinrgicas cerebrales forman un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias reas de la corteza cerebral y es probablemente idntico al sistema activador reticular, adems de mantener la consciencia parecen intervenir en la transmisin de informacin visual, tanto en el colculo superior como en la corteza occipital. La acetilcolina tambin interviene en la percepcin del dolor y la memoria.

La subtipificacin de los receptores en este sistema se bas inicialmente en la actividad farmacolgica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificacin se dio mucho antes de la determinacin de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural

Receptores Nicotinicos i. Son protenas pentamricas compuestas de subunidades heterlogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central existen tambin como pentmeros, pero compuestos por subunidades a, b, g y d; y cada sub-unidad parece estar codificada por genes diferentes. El receptor nicotnico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetra. Las subunidades muestran secuencias de aminocidos homlogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminocidos. Una de las subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras tres b, g y d, se presentan como copias nicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotnicos: Los N1 presentes en los ganglios del Sistema Nervioso Autnomo, y los N2 en la placa terminal muscular. Se caracterizan por una respuesta rpida, acta mediante despolarizacin directa de al membrana postsinptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinrgicas actan en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotnico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisin mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente, como abungarotoxina, inactivan irreversiblemente la funcin de receptor en el msculo esqueltico intacto, y este descubrimiento llev directamente a la identificacin y consecuente aislamiento del receptor nicotnico de la ACh en el pez torpedo. ii. La cavidad central, se cree que es el canal inico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activacin, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.

iii. La exposicin continuada de receptores nicotnicos a agonistas lleva a una disminucin de la respuesta, incluso aunque la concentracin de agonistas disponible al receptor no vare. La prdida de respuesta por una exposicin previa al agonista se llama desensibilizacin. Receptores Muscarinicos i. Constituyen el tipo predominante de receptor colinrgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores estn involucrados en los trastornos afectivos, como depresin y mana. Estos receptores son glucoprotenas pertenecientes a una superfamilia de glucoprotenas receptoras cuyas funciones estn mediadas por interaccin con Protenas G. Gracias a la clonacin molecular se han detectado 5 subtipos de receptores muscarnicos, de estos los ms conocidos son el M1 y el M2. ii. Son ms lentos en su respuesta y parecen actuar a travs de GMP cclico como segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrpico. Las sinpsis muscarinicas se hallan en el msculo liso, msculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en nmero, en un factor de 10 a 100. iii. En cuanto a los receptores muscarnicos, hay que decir que el receptor nicotnico es ms semejante a otros canales inicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarnico. El receptor muscarnico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la clula (ej. los receptores adrenrgicos), el cual transduce su seal a travs de las membranas por interaccin con protenas adheridas a GTP. iv. Las respuestas celulares a la estimulacin del receptor muscarnico incluyen inhibicin de la adenil ciclasa, estimulacin de la fosfolipasa C y regulacin de canales inicos. La inhibicin muscarnica de la formacin de AMPc es ms aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activacin de receptores adrenrgicos con catecolaminas. La adicin simultnea de agonistas colinrgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminucin de la activacin de la protena quinasa dependiente de AMPc y una disminucin de la fosforilacin del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarnico inhibe la adenil ciclasa es a travs de la activacin de una protena inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molcula compite con la protena G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulacin de la adenil ciclasa.

10. Cmo acta la adrenalina y la noradrenalina y cules son sus receptores? AUTORRECEPTORES O PRERREPTORES . Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las molculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal nervioso, responden a las molculas transmisoras liberadas en la hendidura sinptica; sobre el cuerpo celular responderan a las molculas transmisoras

liberadas por las dendritas. Funcionalmente, la mayoria de los autorreceptores parecen regular la liberacin de transmisores. Se han identificado los autorreceptores para las neuronas que contienen noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA. Los principales tipos de autorreceptores inhibidores, descritos tanto en el sistema nervioso simptico perifrico como en el cerebro, tienen propiedades farmacolgicas similares a aquellas de los receptores ?aadrenrgicos. Los autorreceptores del tipo b-adrenrgico tambin han sido descritos. Esto difiere de la mayora de los otros autorreceptores conocidos, en los que la noradrenalina que acta sobre estos receptores facilita la liberacin de transmisores, y de esta forma amplifica los efectos del bombardeo neuronal. Este efecto contrasta con la accin inhibidora de los autorreceptores aadrenrgicos y de la dopamina, los cuales ejercen un control de retroalimentacin negativa sobre la liberacin de transmisores. RECEPTORES A-ADRENRGICOS Algunos tejidos poseen nicamente receptores postsinpticos a1, otros poseen receptores postsinpticos a2 y algunos rganos tienen una mezcla de los dos. Las consecuencias fisiolgicas de los dos tipos de receptores a en el cerebro no estn claras actualmente. Es llamativo que la especificidad a los frmacos de los receptores a2 se parezca muchsimo a la de los autorreceptores adrenrgicos, lo cual tambin hace referencia a los receptores a2. Es importante conocer los receptores adrenrgicos por el gran significado funcional que depende de la accin de los mismos tanto a nivel central como perifrico. Hay dos grandes grupos de receptores adrenrgicos: a y b, que se subdividen a su vez en a1 ya2, y en b1 y b2, respectivamente. Los receptores a1 son postsinpticos y los a2 son presinpticos, de tal manera que es fcil entender el efecto autorregulador de la actividad a2-adrenrgica y el efecto excitatorio de la actividad a1-adrenrgica. Sin embargo, los receptores b1 y b2 son postsinpticos, pero con unos efectos claramente diferenciales; mientras que los b1 actan sobre la musculatura cardiaca, los b2 actan sobre la musculatura lisa bronquial y vascular. Podemos inmediatamente platearnos la dificultad de definir un efecto adrenrgico de una manera general, ya que, por ejemplo, un uso teraputico adrenrgico que puede estar perfectamente indicado en un caso de broncodilatacin, puede ser tremendamente perjudicial para un sujeto por sus efectos cardiacos. Existen efectos a-adrenrgicos tpicos como en el caso de la adrenalina y la noradrenalina, que presentan una afinidad particular por los receptores a1 y a2, de manera que la respuesta fisiolgica depende de la regulacin de la actividad a1 y a2. Un agonista a1-adrenrgico, como la fenilefrina, potencia el efecto fisiolgico y, por ejemplo, tiene una clara indicacin en la hipotensin. Sin embargo, la clonidina, que es un agonista a2-adrenrgico, inhibe con su excitabilidad la liberacin de noradrenalina, originando una disminucin de la actividad adrenrgica postsinptica, lo que le da un uso teraputico como claro antihipertensor. Como podemos deducir, estamos ante un mismo mecanismo de manera que, utilizando agonistas adrenrgicos podemos obtener consecuencias totalmente opuestas de acuerdo con la especificidad del receptor sobre el que tienen afinidad. Esta misma situacin debemos plantearnosla con los antagonista aadrenrgicos. Un antagonista a1 inhibira o bloqueara el efecto postsinptico

de la noradrenalina y, sin embargo, un antagonista a2 aumentara los efectos postsinapticos al no regular la liberacin de noradrenalina por bloqueo de sus autorreceptores. RECEPTORES B-ADRENRGICOS Hemos de significar tambin los efectos b-adrenrgicos. La isoprenalina o isoproterenol, agonistas b-adrenrgicos, presenta una mxima actividad adrenrgica tanto sobre receptores b1 como b2. Su efecto es el doble que el de la adrenalina, cuatro veces ms potente que el de la noradrenalina sobre los b1, y cincuenta veces ms potente que el de esta misma sobre los b2, lo que muestra el escassimo efecto de la noradrenalina sobre los receptores b2adrenrgicos. Es dficil encontrar un agonista puro para alguno de los receptores b y, por tanto, lo que se observa como parmetro de valoracin teraputica es la relacin entre los efectosb2-b1. En este sentido, aquellos agonistas con un mayor efecto b2, como por ejemplo el salbutamol, que es sesenta veces ms potente en los receptores b2 que en los b1, est indicado ante la presencia de problemas asmticos y broncopulmonares, precisamente por su bajsimo efecto cardiovascular. Los antagonistas b-adrenrgicos o b-bloqueantes constituyen un grupo enormemente representativo por su enorme aplicacin antihipertensora, antiarrtmica y tambin ansioltica. Entre otros, son antagonistas badrenrgicos el propanolol, el pronetalol, el oxprenolol y otros, aunque debemos tener en cuenta que su uso es perjudicial en individuos con problemas asmticos.

BIBLIOGRAFA Bradford, H. 1988. Fundamentos de neuroqumica. Editorial Labor S.A. Barcelona Espaa. Mcgeer, P., Eccles, J.C. and McGeer, E.G. 1978, Molecular Neurobiology of the Mammalian Brain. Plenum press. New York and London. Daz Hernndez M, Gualix J, Gmez Villafuertes R, Castro R, Pintor J, Miras Portugal MT. Receptores nicotnicos neurales: interaccin con receptores purinrgicos. Anal Real Acad Farm 2000; 66: 1-21. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular biology of the cell. Garland, New York, London; 1994. Richmond JE, Jorgensen EM. One GABA and two acetylcholine receptors function at the C elegans neuromuscular junction. Nat Neurosci 1999; 2: 791-7 GUYTON, C.G. and HALL, J.E. Tratado de Fisiologa Mdica. 11 Edicin. Elsevier, 2006. DESPOPOULOS, A. and SILBERNAGL, S. Atlas de Fisiologa. 5 Edicin. Harcourt, Madrid, 2001. Silverthorn, Dee Unglaub, "Fisiologa humana un enfoque integrado", Buenos Aires [etc.] Mdica Panamericana imp. 2008 Fox, Stuart Ira, "Fisiologa humana", Madrid [etc.] McGraw-Hill Interamericana cop. 2008 http://www.ana.assn.org/neuro.htm

5.5. Sistemas peptidrgicos

Neurotransmisores de alto peso molecular. En este grupo se incluyen a las siguientes familias: BOMBESINAS: Alitensina, Bombesina, Neuromedina B, Neuromedina C. CALCITONINAS: Calcitonina, Katascalcina, Pptido relacionado con el gen de la calcitonina. FACTORES LIBERADORES: Factor liberador de corticotropina (CRF), Factor liberador de hormona del crecimiento (GHRF), Factor Liberador de Hormona Luteinizante (LHRF); Somatostatina, Hormona Liberadora de Tirotropina (TRF). NEUROTENSINAS: Neurotensina, Neuromedina N. PEPTIDOS ATRIALES: Atripeptina I, Atripeptina II, Atripeptina III, polipptido natriurtico atrial. PEPTIDOS GASTROINTESTINALES: Caeralina, Colecistocinina, Factor de Crecimiento Insulnico (IGF), Galanina, Gastrina, Glucagn, Insulina, Insulina B, Pptido YY, Pptido intestinal vasoactivo (VIP), PHM-27, Polipptido gstrico inhibidor, Polipptido gstrico liberador, Secretina, Substancia P. PEPTIDOS MISCELNEOS: Beta-csomorfina, Citorfina, Demorfina, FMRF, GAWK, Neuropptido Y, Pptido activador de la cabeza, Pptido de la tolerancia morfnica, Pptido receptor de proctocolina, Urotensina II. PEPTIDOS PRO OPIO MELANOCORTINICOS: Alfa-hormona estimulante de melanocito (MSH), Beta endorfina, Beta-hormona estimulante del melanocito, Beta-lipotropina, Gamma hormona estimulante del melanocito, Hormona adrenocorticotrpica (ACTH) PEPTIDOS PITUITARIOS: Hormona del crecimiento (GH), Hormona estimulante del tiroides (TSH), Hormona folculoestimulante (FSH), Hormona luteinizante (LH), Oxitocina, Prolactina, Vasopresina. PRECURSORES NEUROENDORFINICOS Y DINORFINICOS: Alfa-neoendorfina, Beta-neoendorfina, Dinorfina A, Dinorfina B (rinomorfina), Dinorfina 32, Leumorfina PROENCEFALINAS: Adinorfina, Adrenorfina, BAM-12P, Leucoencefalina, Metilencefalina, Metorfinamida, Pptido B, Pptido E, Pptido F. TAQUICININAS: Eledoisina, Espantida, Filomedusina, Fisalaemianina, Kasinina, Neurocinina A, Neurocinina B, Substancia P, Uperolena. OTROS: ATP, Oxido ntrico, Substancia desplazadora de la clonidina.

Los pptidos se sintetizan en los ribosomas neuronales a nivel somtico y dendrtico. El estudio de los neuropptidos es bastante complejo debido a las mltiples interacciones que se dan entre ellos; sin embargo, gracias a la clonacin de receptores para los neuropptidos se ha hecho posible identificar a las neuronas que utilizan este tipo de receptores. La secuencia como estn ordenados los aminocidos que constituyen un pptido deben ser codificados por un gen que conduce este cdigo gentico al ribosoma, donde el pptido es sintetizado. La hibridacin in situ permite identificar las transcriptazas que cidifican a los receptores y consecuentemente identificar las clulas responsables de su expresin, mientras la inmunocitoqumica nos permite determinar la regin de la membrana plasmtica donde se localiza el receptor. El proceso de sntesis de los pptidos es muy similar entre todos ellos, e incluye el acortamiento del pptido elaborado por medio de la accin enzimtica; luego, la forma activa es transportada hasta la sinpsis. El RNAm se sintetiza en el soma y despus se traduce en los ribosomas de las dendritas, dando lugar a pptidos que se secretan como neurotransmisores. Hay pptidos neurohipofisarios (producidos por el lbulos posterior de la neurohipfisis), pptidos hipotalmicos(producidos por el hipotlamo, que controlan en gran manera al sistema endocrino), tambin hay pptidos gastrointestinales y opiceos endgenos. Hay diferentes formas de comunicacin intercelular mediante pptidos: Nerviosa: hay 2 neuronas (1 presinptica y otra postsinptica) unidas mediante un neurotransmisor. Autocrina: una clula secreta 1 producto que acta sobre la propia clula.

Paracrina: una clula secretora que secreta al exterior y acta sobre las clulas de alrededor de la clula secretora. Endocrina: una clula produce secreciones al torrente circulatorio. El producto secretado es una hormona. Feromonal: una clula secretora de un individuo se secreta al exterior hasta la clula de otro individuo. El producto secretado se llama feromona. Neurocrina: una neurona sintetiza y libera 1 pptido que va a la circulacin y, a travs de la sangre, llega a la clula diana. Entre el sistema neurocrino y endocrino slo cambia el tipo de clula que secreta (glndula o neurona). Este pptido puede funcionar como neurotransmisor o intervenir en la comunicacin neurocrina. Nerviosa o sinptica: se da entre 2 neuronas. 5.5.1. Sustancia P La sustancia P es la primera sustancia neuroactiva que se propone como neurotransmisor. En cuanto a las propiedades farmacolgicas de la sustancia P, se demostraron al comprobar que presentaban propiedades hipotensoras potentes que no eran bloqueadas por la atropina. Posteriormente, fue identificada como el primer neuropptido activo y se propuso como neurotransmisor. En los aos 70 se determin su estructura que hoy se sabe que contiene once aminocidos, de los cuales los seis correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su actividad biolgica. Accin y sntesis La sustancia P (SP) es un neuropptido de once aminocidos, se encuentran en cantidades mucho ms pequeas que otros neurotransmisores, se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta a lo largo del axn hasta los terminales, es sintetizada como parte de un prepropptido (precursores o preprotenas) de mayor peso molecular el cual despus se desplaza a las cisternas del retculo endoplsmico, en donde es desintegrada para producir una proprotena. Las proprotenas se transportan al aparato de golgi, donde pueden sufrir su primera escisin. Finalmente es sometida a una escisin proteoltica limitada a fin de que se produzcan pptidos ms cortos y reunida en grnulos neurosecretores. No es recaptada ni reciclada por los terminales nerviosos. Estimula la contraccin de los msculos lisos vasculares y extravasculares, provoca un intenso refuerzo de la salivacin. Estructura Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 Distribucin Se ha demostrado la presencia de Sustancia P en el cerebro y otras regiones del el SNP (iris, piel, va nigroestrialtal, glndulas salivales) y en la mayor parte de las reas del SNC, con concentraciones elevadas en el hipotlamo y en el asta dorsal de la mdula espinal, su concentracin en la sustancia negra es la ms alta hasta ahora reportada. SP como neurotransmisor Se ha establecido la liberacin de sustancia P relacionada con el estmulo y dependiente de calcio, al parecer es empleado como neurotransmisor por los ganglios para sinapsis sensitivas. Se cree que la Sustancia P ejerce una funcin de neurotransmisor excitador sensorial primario en la mdula espinal y en los ganglios simpticos. Las endorfinas, morfinas inhiben la liberacin de Sustancia P de cortes del ncleo trigeminal. Las funciones de la sustancia P son estimular la contraccin de los msculos lisos vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivacin y otras acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glndulas salivares y en la mayor parte de las reas del SNC, sobre todo en hipotlamo y sustancia negra, y en el asta dorsal de la mdula espinal. Cuando se seccionan las races dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la mdula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberacin de la sustancia P est relacionada con el estmulo y es dependiente de calcio en diversos preparados in vitro de mdula espinal. Cuando se aplica a motoneuronas de la mdula espinal, la sustancia P tiene una importante accin despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P endgena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de la mdula espinal. Parece que los ganglios simpticos tambin utilizan la sustancia P como neurotransmisor en sinapsis

correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la seccin de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la prdida de gran contenido de sustancia P ganglionar, que est localizada en los terminales nerviosos. El pptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido. Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las clulas ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinpticos excitadores lentos no colinrgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las races ventrales que ocurren en la mdula espinal tienen una evolucin similar a los anteriores, y ambos son bloqueados selectivamente, junto con la accin de la misma sustancia P, por un antagonista de esta sustancia. Probablemente la inactivacin de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una accin selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribucin subcelular paralela a la de la sustancia P y de sus receptores. Por tanto, la sustancia P parece ejercer una funcin de neurotransmisor excitador sensorial primario en la mdula espinal y en los ganglios simpticos. Parece que tambin acta la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso perifrico (SNP): en el iris, la piel y la va nigroestriatal, donde se ha detectado la concentracin ms alta y se libera a partir de estmulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberacin desaparece por la accin sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presinptico por medio de los receptores GABArgicos. Antagonistas y Agonistas Se han planteado antagonistas como [ D-Arg. 1 D-Pro,2 D-Trip, 7,9 Leu11]. La capsaicina, que se encuentra en el aji (las guindillas), es una neurotoxina especfica que destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los impulsos dolorosos, pero en este caso, la accin no va slo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que se da una depleccin de la sustancia P de los ganglios simpticos y de la mdula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinpticos lentos de estos dos sistemas. La capsaicina provoca una deplecin de la sustancia P de los ganglios simpticos y de la mdula espinal y al mismo tiempo bloquea los potenciales postsinpticos lentos de estos dos sistemas, existen pruebas de la evidente interaccin de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminrgicos, se ha demostrado la coexistencia de esta con la TRH. Puesto que no se han demostrado transportes de membrana efectivos para estos compuestos, su forma de inactivacin (cuando se libera como neurotransmisor) parece tener lugar a travs de la accin poco habitual de las peptidasas activas, posiblemente por la accin de una Metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, la oferta de pptidos para su liberacin como neurotransmisores, depende de los almacenamientos adecuados de sus protenas precursoras. Sustancia P en mecanismos del dolor Al lesionarse los tejidos, se descargan enzimas proteolticas, que actan a nivel local sobre las protenas tisulares para librar sustancias que excitan a nociceptores perifricos, la estimulacin directa de los nociceptores hace que se descarguen sustancias que incrementan la percepcin del dolor, la sustancia P es el mejor estudiado de estos nociceptores, se descarga desde las terminales nerviosas de las fibras C en la piel durante la estimulacin nerviosa perifrica. Produce eritema al dilatar los vasos cutneos, y edema por descarga de histamina. En animales la sustancia P excita a neuronas nociceptivas del ganglio de la raz dorsal y del asta dorsal, si las fibras que funcionan por medio de la sustancia P son destruidas produce analgesia. Antes se pensaba, por su similar distribucin, que la sustancia P y la dopamina coexistan en los terminales dopaminrgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio de estudios se ha demostrado que esto no es as, la prdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la interaccin de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminrgicos. Tambin coexiste la serotonina con la sustancia P en los ncleos del rafe del tronco enceflico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de tirotropina (TRH). La depleccin de estas tres sustancias tienen lugar cuando se destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7dihidroxitriptamina. Por medio de estudios de ligandos y de bioanlisis se han detectado receptores especficos para la

sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P son relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por concentraciones muy bajas del pptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor de alta afinidad. La interaccin del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones del recambio del fosfatidil inositol y movilizacin del calcio celular, pero parece que no est mediada por nucletidos cclicos. Por medio de estudio de unin con radioligandos se ha comprobado que la sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales nerviosos para su liberacin en forma granular. La sustancia P est relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que est presente en las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisin del dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la mdula espinal sobreviene una accin analgsica, adems sta tambin reduce el tiempo de accin frente a los estmulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento. Por lo tanto, la sustancia P media la recepcin del dolor. Por otro lado, los analgsicos opiceos morfina y las endorfinas inhiben la liberacin de la sustancia P en el ncleo trigeminal, que transmite la informacin dolorosa, por lo tanto parece que hay alguna relacin entre la sustancia P y los neurotransmisores opioides endgenos implicados en los procesos de analgesia del SNC 7.2.2.1. Sntesis de GABA Es claro que los aminocidos estn entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema Nervioso Central, y que la mayora de las neuronas utilizan cido g-amino butrico (GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto estn implicados en importantes procesos fisiolgicos as como en eventos patofisiolgicos. Los frmacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por Glutamato. Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de clulas excitadas. Las clulas nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino tambin las inhiben. La inhibicin est mediada por el GABA, que fue identificado como constituyente qumico nico del encfalo y considerado como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la gnesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquitricas. El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentracin est en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABArgicas estn localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras lmbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones estn contenidos dentro de cada una de las estructuras. La accin de las neuronas GABArgicas es importante en neuropsiquiatra porque un buen nmero de ansiolticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su accin farmacolgica al actuar sobre sus receptores. Los haces GABArgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran en el estriado y envan sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de las clulas de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones al ncleo dorsal de Dieters, as como a los ncleos intercerebelares, interpsito y fastigial. Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABArgicas en la gla, hipfisis anterior, hipotlamo y clulas beta de los islotes del pncreas. Se han demostrado presuntas sinapsis GABArgicas inhibitorias con mayor claridad entre las neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el ncleo de Deiters, entre las pequeas neuronas intercalares y las principales clulas eferentes de la corteza cerebral, bulbo olfatorio, ncleo cuneiforme, hipocampo y ncleo septal lateral y entre el ncleo vestibular y las neuronas trocleares. Sntesis y degradacin de GABA El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilacin del Glutamato, mediada por la

enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesculas y est listo para salir de la neurona presinptica. Cuando se produce el estmulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presinptica y llega hasta la neurona postsinptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la clula presinptica o por las clulas gliales. Una vez all, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehdo succnico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, rin, hgado, pncreas, ganglios autnomos, epfisis e hipfisis posterior; mientras la distribucin de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo, clulas gliales y clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo. Neurotransmisin El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S8S y del sistema estrio palidal. De all parten fibras gabargicas inhibidoras destinadas al locus niger y al ncleo interpeduncular. Desde el ncleo arcuato hipotalmico parte el haz tbero infundibular gabargico que por el frnix integra el circuito mnmico. A nivel del tlamo ptico existen dos subncleos GABArgicos, el ncleo neurorreticular central y el ncleo geniculado lateral. Del ncleo del rafe caudal parten fibras gabargicas que ascienden por el haz procenceflico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje son GABArgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa. GABArgica

Sinapsis GABArgica En la gla la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orgen al shuntGABArgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA acta sobre los receptores postsinpticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los canales ionforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulacin postsinptica.

Receptores para GABA Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrpicos (GABA-A) y los metabotrpicos (GABAB y GABA-C). El receptor GABA-A situado en la membrana plasmtica del terminal post sinptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmtica de los terminales pre y post sinpticos no tienen relacin con los receptores benzodiazepnicos.

Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conduccin del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la seal por medio de segundos mensajeros. Estn asociados a protenas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsinptica se incrementa, y as la clula se vuelve menos propensa a "disparar". Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que slo reconocen uno de los dos. Este hecho permiti diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofn (Beta-p-Cloro fenil GABA), un anlogo del GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los receptores GABA-B. Los receptores GABA-A forman canales de cloro que estn formados de varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonacin molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen mltiples subunidades de receptores 5. Asimismo, se ha sugerido que los mltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrpicas en el cerebro para la transmisin inhibitoria gracias a su acoplamiento con protenas de unin GTP. Estructura del receptor GABA-A Es un complejo oligomrico que tiene:

Sitio para el canal inico que es un canal de cloro. Sitios alostricos adicionales de unin de otras drogas: benzodiazepinas, barbitricos, esteroides, zinc y etanol. Sitio del agonista endgeno GABA: donde se une el ligando endgeno GABA y el cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios alostricos adicionales. Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las benzodiazepinas. Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del receptor. Sitio del agonista exgeno: sera el sitio de las BZD, las cuales aumentaran la unin del GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a. Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son las beta carbolinas. Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el agonista total y son las ciclopirrolonas. Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina. Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531. Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula, no influyendo sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los agonistas. Es el flumazenil.

El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y epsilon. La subunidad alfa presenta seis isoformas. La subunidad beta presenta cuatro isoformas. La subunidad gamma presenta tres isoformas. La subunidad delta presenta una isoforma. La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La composicin de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofbicas que permiten su inclusin en la bicapa lipdica. Estructura del receptor GABA-B

Se encuentra en la membrana plasmtica tanto del terminal presinptico como del terminal postsinptico. No est emparentado con canales de cloro como el receptor GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interaccin con la proteina G y la adenil ciclasa. La unin de un agonista al receptor GABA-B presinptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberacin de glutamato y de monoaminas. La unin de un agonista al receptor GABA-B postsinptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento. Adems del canal inico presenta: Sitio para el agonista no selectivo GABA. Sitio para el agonista selectivo 3APPA. Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN. Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

Frmacos relacionados La ausencia de inhibicin neuronal mediada por GABA puede desencadenar en numerosos procesos patolgicos como los estados epilpticos. Existen numerosos frmacos que potencian la accin de GABA desde diferentes frentes: Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestsicos. El valproato sdico, es un inhibidor de la semialdehido succnico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa, su mecanismo de accin consiste en inhibir enzimas que estn relacionadas con la degradacin de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA necesarios. Otra estrategia consiste en bloquear la recaptacin de GABA por las neuronas presinpticas; jugando este papel se encuentra el cido diaminobutrico, el cido nipoctico y la guvacina. As mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente produciran estados convulsivos: la Picrotoxina.Si bien el GABA es el mayor aminocido neurotransmisor inhibitorio del cerebro, muchas clulas GABArgicas se hallan inhibidas por otras similares; frmacos como las benzodiacepinas o cido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la inhibicin (retroalimentacin negativa) y disminuir la inhibicin de otras interneuronas con la consiguiente activacin paradojal. En tal sentido se han identificado tres categoras de ligandos con efectos radicalmente diferentes: agonistas (como el Diazepam y otros ansiolticos), antagonistas (como el Flumazenil) y agonistas inversos que son ansiognicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta (como las Betacarbolinas); por analoga con el sistema opioide se ha propuesto la existencia de un posible ligando endgeno, el cual de existir realmente podra ser un importante apoyo biolgico para la regulacin de la ansiedad; con este propsito se han sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y el inhibidor de la unin al Diazepam; de los cuales, el ltimo es un candidato importante que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el organismo humano, aunque su rol como modulador de la transmisin GABArgica es cuestionado. Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la Bicuculina, un antagonista competitivo y la unin al GABA se puede aumentar con benzodiacepinas, barbitricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente baja que no es afectada por las benzodiacepinas. Los tejidos cerebrales y lquidos corporales de animales deprivados y no deprivados de sueo contienen factores activos inductores del sueo, como la substancia promotora del sueo que posee dos componentes (Uridina y Glutatin oxidado) que parecen regular el sueo fisiolgico. La Uridina puede facilitar la neurotransmisin inhibitoria a nivel sinptico del complejo receptor GABA-A-Uridina. En contraste, el Glutatin oxidado puede inhibir la neurotransmisin excitatoria a nivel sinptico del receptor de Glutamato. De tal manera, los dos componentes de la substancia promotora del sueo, promueven el sueo ejerciendo una accin complementaria en los dos sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro, que tienen funciones mutuamente recprocas. As, a travs de las funciones multidimensionales del sueo, la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas, mientras el Glutatin puede contrarrestar los eventos excitotxicos. En otras palabras, el sueo, a nivel conductual, es un proceso de restriccin neuronal y de destoxificacin a nivel celular Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatologa de la Esquizofrenia. Estudios recientes

obtenidos de autopsias indican que la funcin del GABA se halla disminuida en reas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos que se han observado en Tomografa axial computarizada y resonancia magntica en la esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con sntomas negativos, pobre funcionamiento premrbido y con disminucin del turnover de la Dopamina y la Serotonina En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisin cerebral, varios neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y Noradrenalina) han sido implicados en la fisiopatologa del trastorno de pnico. Estudios en humanos han mostrado que la expresin del transportador para el GABA se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilpticos. Hecho que podra deberse al funcionamiento del transportador en forma retrgrada, debido a que la membrana est despolarizada. Todo ello disminuira el riesgo de hiperactividad glutaminrgica neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral, causara convulsiones. Por este motivo existe gran inters en encontrar frmacos que inhiban el transportador de GABA. En la mdula y tallo cerebral, el aminocido Glicina, adems de otras funciones metablicas, parece ser transmisor inhibidor post-sinptico, y es liberado por axones cortos de clulas regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al GABA. Se conoce an menos la identidad de los transmisores excitadores; sin embargo, los cidos asprtico y glutmico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas de las caractersticas exigidas a los neurotransmisores excitadores y estn involucrados en la transmisin de seales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los receptores musculares y las neuronas del Sistema nervioso central. Por aparte, las acciones qumicas del Glutamato han despertado en aos recientes gran inters clnico. Es considerado un estimulador en las clulas piramidales en la corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las clulas granulares y en los tractos sensorios aferentes primarios, slo o en combinacin con neuropptidos como la Substancia P o la Bradicinina. A nivel clnico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomimticos de la Fenciclidina se deben a su interferencia con la accin del Glutamato en las neuronas piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiolgicos del alcoholismo, como intoxicacin, convulsiones, delirium tremens, sndrome de Wernicke-Korsakoff y sndrome alcohlico-fetal, pueden comprenderse como un espectro de las consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatrgico. El consumo agudo de etanol facilita la transmisin GABArgica (por incremento de la conductancia del cloro a travs del receptor GABA) e inhibe la funcin glutamatrgica (por disminucin de la conductancia catnica a travs del receptor NMDA); inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crnico de etanol, lleva a una reduccin de la funcin GABArgica y a un incremento de la glutamatrgica. La inhibicin prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinpticas como en el sistema noradrenrgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.

Taurina La taurina (cido 2-aminoetanosulfonico) se halla muy concentrada en el tejido nervioso , posee efectos inhibitorios. La enzima clave en la sntesis de al taurina es la cisteina sulfinato descarboxilasa, produce la hipotaurina y despus la taurina. La taurina es un aminocido neutro en cuya composicin entra a formar parte el azufre. Su nombre se deriva de Bos Taurus (bilis de buey) de la cual fue por primera vez aislada hace ms de 150 aos. La Taurina difiere de la mayora de los otros aminocidos, en que no se incorpora a las protenas. Existe como un aminocido libre en la mayora de los tejidos animales y es uno de los aminocidos ms abundantes en el msculo, las plaquetas, y en el sistema nervioso en desarrollo. Se sintetiza a partir de la cistena, que es otro aminocido azufrado, por accin de una descarboxilasa similar a la GAD. Parece que su papel inhibitorio se reduce a una actuacin en la mdula espinal, como la glicina. En comparacin con la intensa actividad inhibitoria del GABA en el cerebro, la taurina solo tiene una dbil accin depresora. Adems de cmo neurotransmisor, acta como un regulador de la sal y del equilibrio del agua dentro de las clulas y como un estabilizador de las membranas celulares. La taurina participa en la desintoxicacin de qumicos extraos y tambin est involucrada en la produccin y la accin de bilis.

Una parte significativa de al taurina se halla en el cerebro y en otros rganos es probablemente de origen diettico y otra parte se forma del pool de aminocidos sulfurados como la cisteina y la metionina. Las concentraciones de taurina son elevadas en la mdula espinal, cuerpo estriado, msculo, pulmn, hgado, rin, vescula seminal y en otros rganos. Los niveles elevados de taurina indican que lleva a cabo alguna funcin distinta a al de neurotransmisor. La liberacin es inducida por despolarizacin con dependencia parcial de calcio.

La taurina es neurotransmisor dudoso, a favor de que sea un neurotransmisor se encuentra lo siguiente: 1. Deprime la actividad nerviosa, en muchas regiones del sistema nerviosos central. 2. Se halla en los terminales nerviosos y en vesculas sinpticas. 3. Su principal enzima de sntesis se halla concentrada en terminales nerviosos. 4. Se libera a partir de terminales nerviosos que dependen en parte del calcio. 5. Existe un sistema de captacin de alta afinidad que indica que podra inactivar al compuesto liberado. En contra de que la taurina sea un neurotransmisor se dice que no se han sintetizado agonistas sobre antagonistas especficos que posibilitaran una deteccin de los receptores de taurina. Se ha demostrado que la taurina posee una gran significacin en el tratamiento de varias enfermedades comunes. En relacin a las enfermedades cardacas, podemos decir que la taurina comprende ms de 50% de los aminocidos libres en el corazn. La taurina mejor la fuerza del msculo del corazn, previno el desarrollo de una cardiomiopata en animales. En las enfermedades oculares, se sabe que existen altas concentraciones de taurina en la retina del ojo, donde parece que funciona como un buffer celular protegiendo a las clulas retinales de los efectos dainos de la luz ultravioleta y las sustancias txicas. Este aminocido resulta eficaz tambin en el tratamiento de la diabetes y en los clculos biliares, donde la taurina es un componente normal de la bilis (no hay que olvidar que la glicina y la metionina son los otros aminocidos esenciales para funcionamiento adecuado de la vescula biliar). Se sabe que la taurina se enlaza a ciertas sales biliares, y por ello mejora su habilidad para digerir la grasa. Los estudios animales han demostrado que la complementacin con taurina puede inhibir la formacin de clculos biliares, aunque an no ha sido probado en humanos. Otro ejemplo de la importancia de la taurina lo encontramos en la fibrosis qusticaesta enfermedad frecuentemente conduce a una deficiencia de cidos grasos esenciales y otros nutrientes solubles en grasa. Estas deficiencias pueden a veces ser corregidas mediante la administracin de enzimas pancreticas. Sin embargo, algunos pacientes con fibrosis qustica tambin tienen una anormalidad de la funcin biliar que resulta en una mala absorcin de las grasas. Esta anormalidad parece ser debida en parte a una deficiencia de taurina, la cual juega un papel clave en la accin digestiva de la bilis. Otra enfermedad en la que puede emplearse la taurina como terapia nutricional, es en la epilepsia donde se ha demostrado que la taurina disminuye la frecuencia de las crisis convulsivas de la epilepsia en varios modelos animales. La taurina ha demostrado tambin una actividad anti-epilptica definitiva potente y de larga duracin en un grupo de epilpticos que no respondieron a los medicamentos convencionales. Este efecto antiepilptico fue visto en la taurina a dosis entre 200 y 1500 mg. al da. La

taurina se encuentra principalmente en las reas de alta actividad elctrica, tales como el ojo, el cerebro y el corazn. La funcin ms importante de la taurina, es estabilizar las membranas de las clulas nerviosas. Si la membrana de la clula est elctricamente inestable, la clula nerviosa puede disparar demasiado rpido y errticamente, lo cual puede causar algunas formas de epilepsia. Otra teora de la epilepsia sostiene que es causada por cantidades anormales de cido glutmico en el cerebro. De acuerdo con esta teora, la taurina trabajara normalizando los niveles de cido glutmico. Algunos estudios han demostrado que la falta de taurina durante las 2 primeras semanas de vida afecta permanentemente el nivel de algunos aminocidos en el cerebro. El nivel aumentado de cido glutmico puede hacer a un organismo ms propenso a las crisis convulsivas durante ciertas situaciones de estrs, tales como una fiebre alta, estimulacin excesiva, trauma, cambios dietticos o cualquiera de estas circunstancias en combinacin con factores genticos o dao cerebral. Sin embargo, existe controversia a este respecto, puesto que hay trabajos que han encontrado que la taurina no produce beneficio ninguno en algunos casos de epilepsia. Se requiere de investigacin adicional para determinar cules de los muchos tipos de epilepsia que existen, pueden responder a la taurina y cuales son las dosis ptimas. Tambin se han hecho estudios en relacin con el uso de la taurina en el sndrome de abstinencia del alcohol con resultados muy positivos en lo tocante al desarrollo de algunos de los sntomas ms graves de este tipo de trastorno, tales como el delirio y las alucinaciones. La taurina tambin disminuye las molestias en el sndrome de abstinencia por adiccin a la morfina. En lo referente a su toxicidad, la taurina es generalmente bien tolerada. No se conocen serios efectos colaterales a las dosis teraputicas usuales de 1-3 gramos al da. Los pacientes con enfermedad heptica han sido tratados con taurina con hasta 18 gramos durante 6 meses (para aliviar los calambres musculares, dolorosos), sin problemas aparentes. A pesar de los muchos estudios clnicos, la verdad es que la dosis ptima de taurina no se conoce. Los mdicos orientados en la nutricin generalmente prescriben de 500 a 1000 mg, 2 a 3 veces al da, para adultos. En palabras sencillas se puede afirmar que se ha demostrado que la taurina es segura y tambin es un tratamiento efectivo para la insuficiencia cardaca congestiva. La investigacin adicional sugiere que puede ayudar a prevenir la degeneracin macular, los clculos biliares, y las complicaciones de la diabetes. La taurina mejora la absorcin de grasas en algunos individuos con fibrosis qustica. La taurina puede prevenir las crisis epilpticas en algunos casos, pero la investigacin es conflictiva. Los vegetarianos, los ancianos y la gente con sndromes de mala absorcin pueden necesitar taurina adicional. 5.1.4. Histamina. La historia de la b-aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina (ACh). Los dos compuestos fueron sintetizados como curiosidades qumicas antes de identificarse su importancia biolgica; se detectaron por primera vez como sustancias que estimulaban al tero, en los extractos del cornezuelo de centeno, de los cuales fueron ms tarde aislados; ambos resultaron ser contaminantes del cornezuelo por accin bacteriana. Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacolgicos intensivos con la histamina y descubrieron que sta estimulaba muy diversos msculos lisos y tena intensa accin vasodepresora. En 1927, Best y colaboradores aislaron la histamina de muestras frescas de hgado y pulmn, y as advirtieron que dicha amina era un constitutivo natural del organismo. Lewis y colaboradores haban acumulado pruebas de que las clulas de la piel despus de estmulos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina (sustancia H), incluida la reaccin de antgeno y anticuerpo. Ante las pruebas qumicas de la presencia de la histamina en el organismo, la sustancia H de Lewis era la propia histamina. Se sabe ahora que dicha sustancia producida por el organismo (endgena) interviene en la respuesta alrgica inmediata y es una reguladora importante de la secrecin cida por el estmago; tambin se ha definido su participacin corno neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC).

Se han identificado cuatro clases de receptores diferentes llamados H1, H2, H3 y H4 . Los receptores H1 son bloqueados de modo selectivo los clsicos antihistamnicos (como la pirilamina) obtenidos hacia 1940. Los antagonistas de receptores H2 fueron introducidos en clnica en los comienzos del decenio de 1970. El descubrimiento de dichos antagonistas contribuy en gran medida a renovar el inters por la histamina en biologa y medicina clnica. En el decenio de 1980, se descubrieron los receptores H3 y su inhibicin retroalimentaria por acciones mediadas por receptores H1. La expresin del H4 parece estar restringida a la mdula sea y a los eosinfilos. Los actuales medicamentos especficos de los 3 receptores de histamina previamente conocidos no bloquean la unin de la histamina al H4. Dado el importante papel que tiene la histamina en las reacciones alrgicas, el receptor H4 puede aportar nueva informacin a las enfermedades alrgicas. La histamina es una molcula hidrfila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Est distribuida en forma amplia (aunque quiz desigual) en todo el reino animal y forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Las concentraciones en plasma y otros lquidos corporales por lo comn son pequesimas, pero en lquido cefalorraqudeo humano se halla en cantidades importantes. La clula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos; la concentracin de esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contienen gran nmero de dichas clulas, como piel y mucosa del rbol bronquial y de las vas intestinales. Sntesis, almacenamiento y degradacin La histamina ingerida o formada por bacterias de vas gastrointestinales es metabolizada rpidamente y eliminada por la orina. Todos los tejidos de mamferos que la contienen son capaces de sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su contenido de L-histidina descarboxilasa. El sitio principal de depsito de la histamina en casi todos los tejidos es la clula cebada, y en la sangre, el basfilo. Una y otra sintetizan histamina y la depositan en sus grnulos secretores. La rapidez de recambio de la histamina en los grnulos secretores es pequea, y cuando los tejidos en que abundan las clulas cebadas agotan sus reservas de dicho compuesto, se necesitan semanas para que se normalicen las concentraciones del autacoide en cuestin. Los sitios de formacin o almacenamiento de histamina fuera de las clulas cebadas incluyen clulas de epidermis, mucosa gstrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y clulas de tejidos en regeneracin o con proliferacin rpida. El recambio es acelerado en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en vez de ser almacenada. Los sitios de produccin de la sustancia fuera de las clulas cebadas contribuyen en grado significativo a la excrecin diaria de histamina y a sus metabolitos por la orina. Dado que la L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible, la capacidad histamingena de los sitios fuera de las clulas cebadas est sometido a regulacin por factores fisiolgicos y de otra ndole. Se conocen dos vas importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos; la ms notoria de ellas incluye la metilacin del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-Metiltransferasa, que ha sido clonada recientemente y que tiene amplia distribucin. Gran parte del producto, Nmetilhistamina, es transformado por la monoaninooxidasa (MAO) a cido N- metilimidazol actico; dicha reaccin puede ser bloqueada por los inhibidores de la MAO. En la otra va, la histamina es sometida a desaminacin oxidativa, que es catalizada ms bien por la diaminooxidasa (DAO), enzima inespecfico; los productos son el cido imidazol actico y, al final, su ribsido. Los metabolitos poseen poca o nula actividad y son excretados por la orina. Funciones de la histamina endgena La histamina es liberada en la piel como resultado de una lesin y que posee adems poder estimulante de la secrecin gstrica e hipotensor entre otros. La histamina desempea actividades fisiolgicas importantes. Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en la clula cebada, su liberacin como consecuencia de la interaccin del antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgicas. Las acciones de la histamina en msculo liso de bronquios y de vasos sanguneos explican en parte los sntomas de la reaccin alrgica. Adems, algunos frmacos de utilidad clnica actan directamente en las clulas cebadas para liberar histamina, y as se explican algunos de sus efectos adversos. La histamina interviene de manera importante en la regulacin de la secrecin de cido gstrico y en fecha reciente se ha identificado su funcin como neurotransmisor en el sistema nervioso central. La descarga de histamina explica, slo en parte, los diversos efectos que surgen por las reacciones de

hipersensibilidad inmediata. Con la activacin de las clulas cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la inflamacin. La estimulacin de los receptores IgE adems de activar la fosfolipasa C y la hidrlisis de los fosfolpidos de inositol, tambin activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del cido araquidnico. El leucotrieno D4, generado por esta va, es un constrictor potente del msculo liso del rbol bronquial. Las cininas tambin son generadas durante algunas respuestas alrgicas; de este modo, las clulas cebadas secretan muy diversos compuestos inflamatorios adems de la histamina, y cada une contribuye en medida diversa a los sntomas principales de la respuesta alrgica: constriccin bronquial, hipotensin arterial, mayor permeabilidad capilar y formacin de edema. La gran variedad de mediadores liberados durante la reaccin alrgica explica la ineficacia de frmacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran importancia a la regulacin de la descarga de mediadores desde las clulas cebadas y los basfilos, y ellas contienen receptores vinculados con sistemas de envos de seales que intensifican o bloquean la liberacin de mediadores inducida por IgE. Los compuestos que actan en los receptores muscarnicos y a-adrenrgicos intensifican la liberacin de mediadores, si bien dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos. Puede lograrse inhibicin notable de la respuesta secretora con adrenalina y frmacos afines que actan en receptores badrenrgicos. El efecto es el resultado de la acumulacin de AMPc. Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas b-adrenrgicos en estados alrgicos como el asma dependen ms bien de su efecto relajante en el msculo liso de bronquios. Sinapsis histaminrgica Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC). En dicho sistema estn distribuidos de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan la degradacin de histamina, y stas se hallan concentradas en las fracciones sinaptosmicas de homogeneizados cerebrales. Los receptores de H1 estn distribuidos en todo el SNC y se concentran densamente en el hipotlamo. La histamina intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamnicos clsicos. La histamina acta en los receptores H1 e inhibe el apetito. Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal y secrecin de hormona antidiurtica, as como en el control de la presin arterial y percepcin del dolor. En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los receptores H1 y H2 . La secreccin cida del estmago es producida porque las clulas que hacen HCl reciben histamina. Estas secreciones ayudan a digerir. La histamina tiene 2 receptores postsinpticos (H1 y H2). El fenergn es un antagonista de H1. Las secreciones cidas del estmago son inhibidoras o bloqueadoras de H2. La histamina es responsable de las reacciones inflamatorias y las picaduras. La histamina sale de la histidina mediante una histidindescarboxilasa, que forma la histamina. La histamina se degrada por la histaminasa, que oxida la cadena lateral para convertirse en cido imidazolactico. Un tercer receptor cerebral de histamina (H3) afecta a la sntesis y liberacin presinpticas de histamina, as como a la de otros neurotransmisores. sistemas de neurotransmisin catecolaminrgica. La ruta de las catecolaminas es una de las rutas de mayor inters por el significado tan trascendental que supone la utilizacin de los neurotransmisores como la dopamina, la noradrenalina (norepinefrina)y la adrenalina (epinefrina). Tambin es importante significar la importante biosntesis de melanina, que va a ser la responsable de nuestra pigmentacin. Esta ruta se estructura desde la tirosina y esto hace que sea ese aminocido el punto de encuentro con la ruta que hemos denominado de los "aminocidos aromticos". Conviene asimismo sealar la importancia funcional de los metabolitos intermediarios como la normetanefrina y la metoxitiramina. Son, finalmente importantes los productos finales de su metabolismo como el cido homovanlico, y el 3-metoxi-4-hidroxi-mandlico, cuya concentracin es un parmetro de utilizacin ante la ejecucin de alguna conducta bajo la influencia de los efectos de la ingesta de agonistas de las catecolaminas. La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las clulas que sintetizan catecolaminas y es el enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintticas. La TH es una oxidasa de accin combinada que usa el oxgeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopteridina como cofactor. Cataliza la adicin de un grupo hidroxilo a la meta posicin de la tirosina, formando de esta manera 3,4-hidroxi-L-fenilalanina (Ldopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no limita ordinariamente la proporcin de sntesis de

aminas, el cofactor biopterina podra estar en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de esta manera podra jugar un importante papel en la regulacin de la biosntesis de la adrenalina (epinefrina). 5.3.1. Dopamina. En 1958, Carlsson y cols., consideraron a la Dopamina como el prototipo de las catecolaminas como neurotransmisor del sistema nervioso central. La Dopamina es un neurorregulador, que desempea un papel fundamental en la comunicacin entre clulas nerviosas adyacentes. Es uno de los neurotransmisores ms importantes. Del contenido total de catecolaminas del cerebro, la Dopamina representa ms del 50%. Sin embargo, la distribucin de las neuronas dopaminrgicas en el sistema nervioso central se halla limitada a bsicamente cuatro sistemas neuronales dopaminrgicos: nigroestriado, mesolimbico, mesocortica y tuberoinfundibular. Se puede decir que la dopamina es la catecolamina ms importante precisamente porque presenta una localizacin enceflica ms elevada que la noradrenalina y, por tanto, su repercusin comportamental es ms comprometida. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen dopamina se localizan principalmente en el cerebro medio. Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales: nigroestriadas, mesocorticales y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminrgico en el cerebro se origina en la zona compacta de la sustancia negra, y proyecta axones que proporcionan una densa inervacin al ncleo caudado y al putamen del cuerpo estriado; aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla en el cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson, el tracto nigroestriado degenera. Esto da explicacin a la profunda disminucin de dopamina en el estriado y a los sntomas de esta enfermedad. La neurotoxina MPTP puede ser formada como un producto secundario en la sntesis de un anlogo del opiceo snttico meperidina. La ingestin o la administracin de pequeas cantidades de MPTP causa cambios bioqumicos y clnicos como los vistos en la enfermedad de Parkinson. Los cuerpos celulares que contienen dopamina que estn situados de forma medial a la sustancia negra proporcionan una inervacin difusa, aunque modesta, al cerebro anterior, incluyendo el cortex frontal y el cingulado, el sptum, el nucleus accumbens y el tubrculo olfatorio. Se ha hipotetizado que los frmacos neurolpticos antipsicticos ejercen su accin teraputica a travs del bloqueo de los efectos de la dopamina liberada por este sistema. Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los ncleos arcuato y periventricular del hipotlamo envian axones que inervan el lbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Estas neuronas desempean un importante papel en la regulacin de la liberacin de las hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente a estas vias principales, se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina neural. Los ncleos cuneiformes, el ncleo rojo, la sustancia negra y las reas tegmentales son estructuras claramente dopaminrgicas. Lo ms significativo de estas estructuras, es que sus fibras constituyen tres fascculos altamente caractersticos del encfalo: el fascculo nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los ncleos grises basales; el fascculo mesolmbico, que se proyecta sobre el sistema lmbico; y el fascculo mesocortical, que alcanza, adems de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De ah que la accin de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y regulacin del movimiento, en la expresin de los estados afectivos y en la capacidad de proposicin y juicio, como anteriormente hemos referido. Hay, asimismo, presencia dopaminrgica a nivel talmico e hipotalmico, de una manera menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecficas que se proyectan sobre las estructuras hipotlamo-hipofisarias y tienen una clara repercusin en la regulacin de la economa y el metabolismo orgnico a travs de la secrecin de factores de liberacin de las hormonas hipofisarias. Aunque en algunas patologas, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene clara la etiologa dopaminrgica, s que al menos, la mayor parte de la prescripcin psicofarmacolgica es antidopaminrgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneracin de las neuronas de la sustancia negra y consecuentemente de la afectacin de la va de proyeccin dopaminrgica, o fascculo nigroestriado. Por ello se utiliza teraputicamente la L-dopa, que es precursor de la dopamina, para paliar los efectos de la disminucin de la actividad dopaminrgica como consecuencia de la degradacin de sus neuronas. Metabolismo y distribucin

La Dopamina es el precursor metablico inmediato de la Noradrenalina y Adrenalina, sintetizada a partir de Tirosina que, por accin de la enzima Tirosinhidroxilasa es hidroxilada para convertirse en DOPA, que posteriormente es descaboxilada por la DOPA-descarboxilasa para dar Dopamina. Debido a su posicin central en el metabolismo de las catecolaminas puede encontrarse Dopamina en cualquier lugar que se produzca Adrenalina o Noradrenalina. No obstante, su concentracin a nivel del ncleo nigroestriado es mucho mayor que la de Noradrenalina. Tambin hay neuronas dopaminrgicas en la retina, pero su funcin hasta la fecha es desconocida. La biosntesis de la dopamina est intrnsecamente relacionada con la NA, aunque su degradacin est sujeta a los mismos sistemas enzimticos, difiere en funcin de cual sea el primer sistema enzimtico que acte. Si acta la monoaminooxidasa (MAO) se produce el cido 3,4 dihidroxifenilacetico (DOPAC), que es un metabolito final de la dopamina; si acta la COMT, hay un metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina, momento en el cual interviene la MAO produciendo el producto final de la degradacin, el cido homovanlico (AHV). La liberacin es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores. Son inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es tambin un depleccionante de la DA al igual que ocurra con la NA. Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los antidepresivos tricclicos no la afectan y sin embargo, s la anfetamina y la benzotropina. Sinapsis dopaminrgica. Durante la actividad neuronal, la Dopamina es liberada de sus vesculas de almacenamiento. La cantidad almacenada y liberada depende de la capacidad disponible almacenada, de la proporcin en que las vesculas son descargadas y recargadas y de la proporcin en que nuevas vesculas son formadas. La biodegradacin de la Dopamina se efectua por dos vas diferentes: a nivel neurocitoplasmtico, experimenta desaminacin oxidativa y es convertida en cido dihidroxifenilactico por la MAO localizada en la membrana externa mitocondrial. Y a nivel extracelular, la Dopamina que no se encuentra unida a los receptores es metilada y convertida en O-metil-dopamina por la Catecol-Ometiltransferasa. Los 2 productos de la degradacin sufren transformacin enzimtica antes de dar origen al metabolito inactivo ms importante de la Dopamina, el cido homovanlico Recientemente se ha documentado un patrn de variaciones diurnas en las concentraciones plasmticas de cido homovanlico, cambios que se cree se hallan relacionados con cambios en el metabolismo celular de la Dopamina. Parte de la Dopamina liberada al espacio sinptico regresa a la neurona presinptica gracias a un mecanismo de recaptura de la membrana neuronal, en el que intervienen transportadores dependientes de Na+/Cl-; y otra parte es recapturada por autoreceptores de esta membrana, a los que se debe la interrupcin ulterior de la liberacin de neurotransmisor. Se ha identificado al menos 7 tipos de receptores de Dopamina: D1, D2, D3, D4, D5, D6 y D7.

Receptores dopaminrgicos Inicialmente se identificaron dos subtipos de receptores de dopamina. Los receptores D1 se acoplaban a la estimulacin de la actividad de la adenilciclasa, mientras que los receptores D2 inhiban la actividad del enzima. Actualmente se han identificado mltiples receptores del tipo D1 y D2. Los subtipos conocidos de receptores de dopamina forman parte de la familia de receptores ligados a la proteina G con un terminal amino N extracelular y un terminal carboxilo C intracelular. Los receptores del tipo D1 incluyen los receptores D1 y D5. Tipo D1 tienen una alta afinidad por las benzodiacepinas, y una baja afinidad por las benzamidas. Estudios genticos moleculares han demostrado la presencia de dos formas de ARNm codificando los receptores D2, desiguales D2L y D2S. Implicaciones funcionales y patologa relacionadas Los receptores D2L y D2S se acoplan para la inhibicin de la actividad de la adenilciclasa. El receptor D3, otro miembro de la familia se ha encontrado en areas lmbicas del cerebro, as como en el nucleus accumbens. Una comparacin entre las propiedades de los receptores D2 y D3 muestra que los receptores D3 presentan una relativamente alta afinidad por los neurolpticos atpicos y por los inhibidores de los autorreceptores de dopamina. De inters particular es la alta afinidad de los receptores D4 por el neurolptico atpico clozapina. Receptor D4 se ha detectado en el cortex frontal, cerebro medio, amgdala y mdula, y en ms bajos niveles en los ganglios basales. La densidad de los receptores D2 en el estriado de las ratas se incrementa produciendo lesiones con 6-hidroxidopamina o la administracin de antagonistas. El incremento en la densidad de los receptores D2 siguiendo la administracin crnica de antagonistas podra ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado discinesia tarda. Los agonistas a los receptores de dopamina, incluyendo las anfetaminas, bromocriptinas. Existe una fuerte correlacin entre las dosis clnicas de los neurolpticos y su afinidad por los receptores D2 en el

cerebro. Esto ha conducido a la hiptesis de que los desrdenes psicticos son el resultado de una hiperestimulacin de los receptores D2. La adminstracin prolongada de neurolpticos a humanos o a animales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la densidad de los receptores D2 del estriado y en la aparicin de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendo desrdenes del movimiento parkinsonianos y discinesia tarda. Las afinidades relativas de los receptores D2, D3 y D4 para los neurolpticos tpicos y atpicos, conjuntamente con la expresin selectiva del ARNm para el receptor D3 en reas lmbicas del cerebro, ha conducido a la hiptesis de que la utilidad clnica de los neurolpticos en el tratamiento de enfermedades psiquitricas puede ser debido, por lo menos en parte, a su capacidad para antagonizar la estimulacin de los receptores D3 o D4, mientra que la disfuncin motora observada al seguir un tratamiento crnico con neurolpticos tpicos, podra ser debida a alteraciones en la densidad de los receptores D2 en el estriado. Actualmente se aceptan dos receptores dopaminrgicos centrales: D1 y D2, y otros dos receptores dopaminrgicos perifricos: DA1 y DA2. Los receptores D1 son postsinpticos y los D2 postsinpticos y presinpticos. Los receptores D1 utilizan el segundo mensajero (AMPc) para su actuacin y su consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. Sin embargo, los receptores D2 inhiben la actividad de la adenilatociclasa. Es, por tanto, indudable que las consecuencias de su alteracin funcional, as como de la actividad de agonistas y antagonistas depender de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras enceflicas y del umbral de sensibilidad que presentan en respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores D1 son mayoritarios en las proyecciones nigroestriadas y mesolmbicas y que las D2 lo son en las proyecciones mesocorticales. Los receptores D1 modifican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la esquizofrenia y no en el Parkinson; luego sus antagonistas podran tener un buen efecto antipsictico sin alterar la regulacion motora. La densidad de los receptores D2 es mayor en la esquizofrenia y en el Parkinson, por lo que sus antagonistas podran presentar fuertes efectos antipsicticos, pero tambin extrapiramidales. A nivel perifrico, el receptor DA1 es postsinptico y el receptor DA2 es presinptico o autorreceptor. Los agonistas dopaminrgico s presinpticos podran ser definidos como antipsicticos al controlar la liberacin de dopamina, mientras que los agonistas dopaminrgico s postsinpticos, como la apomorfina, que es un agonista D1 y D2 ofrecera una clara consecuencia psictica y extrapiramidal. Un antagonista D1 selectivo tendra un valor potencial antipsictico muy importante al no producir efectos extrapiramidales. En la enfermedad de Parkinson hay, como hemos referido, una degeneracin de la sustancia negra y consecuentemente una deficiente proyeccin dopaminrgica sobre el ncleo caudado y putamen; stos, a travs del plido, regulan la actividad motora. Parece ser que las neuronas del estriado estn reguladas por la acetilcolina, cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una accin inhibidora al estar regulada por el GABA; al faltar esta ltima se producen muchos efectos motores extrapiramidales que resultan de una hiperactividad colinrgica. En teraputica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoenceflica, se ha recurrido a la L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra con carbidopa que la protege de la accin enzimtica degradante de la MAO, lo que permite que las dosis de L-dopa sean mucho ms reducidas, garantizando as una menor presencia de los efectos perifricos indeseables. Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplsima gama de actividades psicotrpicas. Son antagonistas a-adrenrgicos y agonistas dopaminrgicos. Derivan de una estructura tetracclica, la ergolina, y entre ellos se encuentra, por ejemplo, la dietilamida del cido lisrgico (LSD). Entre otros derivados de la ergolina, se encuentran la bromocriptina, empleada para inhibir la secrecin de prolactina y por tanto en la interrupcin de la lactancia natural, la limida, y otros, que en general

coinciden en su accin agonistas de los receptores dopaminrgicos D2. Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolpticos o antipsicticos, presentan dos grandes grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La caracterstica ms esencial de las fenotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminrgicos postsinpticos D2, aunque el representante ms caracterstico de este grupo, la clorpromacina, es tambin un potente antagonista dopaminrgico D1, y tambin presenta efectos anticolinrgicos y antiadrenrgicos. El representante ms caracterstico de las butirofenonas es el haloperidol. El problema de estos antipsicticos ha sido y sigue siendo, la tremenda repercusin sobre la regulacion motora provocada por sus efecto antidopaminrgicos, y sobre todo, la cronicidad de su tratamiento. De ah que actualmente se incida en la utilizacin de antidopaminrgicos selectivos, de manera que antagonizando o bloqueando los receptores dopaminrgicos D2 el efecto no sea generalizado, sino que la actuacin se circunscriba a reas cerebrales concretas, con lo que podramos perfectamente situar una accin de bloqueo D2 en el sistema lmbico que no afecte a los receptores D2 de los ncleos grises basales, evitando por tanto cualquier efecto de tipo motor al no alterar la funcionalidad de las vias extrapiramidales. En los aos 50 se saba que el aminocido fenilalanina era el inicio de una va metablica que lo transformaba sucesivamente hasta tirosina (p-hidroxifenilalanina), L-dopa (dihidroxifenilalanina) y dopamina, para finalizar en los neurotransmisores noradrenalina y adrenalina. El profesor Arvid Carlsson, del Departamento de Farmacologa de la Universidad de Gothenburg demostr que uno de los intermedios, la dopamina era por s misma un importante neurotransmisor, en zonas cerebrales diferentes a las de la noradrenalina, fundamentalmente en la parte del cerebro conocida como los ganglios basales, que son unas reas neuronales especficas situadas en la base del cerebro, encargadas de la coordinacin de los diferentes grupos musculares y otras funciones. Carlsson tambin demostr que la sustancia natural reserpina, administrada a animales de experimentacin, reduca los niveles de dopamina, provocando que los animales perdiesen la capacidad de realizar movimientos espontneos, parecindose su comportamiento al de los enfermos de Parkinson. Los sntomas desaparecan y los animales recobraban la normalidad cuando se les suministraba L-dopa, el precursor metablico de la dopamina. Los datos anteriores llevaron a descubrir que los enfermos de Parkinson presentaban una deficiencia de dopamina en los ganglios basales, provocando un exceso de salivacin, mala coordinacin muscular, balance corporal defectuoso, temblores y rigidez muscular, as como el acortamiento de los msculos prevertebrales del cuello lo que inclina la cabeza y el tronco hacia delante. Consecuentemente, desde la dcada de los 60, se us L-dopa para aliviar los sntomas de estos pacientes ya que la L-dopa se transforma en dopamina en los ganglios basales y sustituye al neurotransmisor deficitario, aunque tras varios aos de tratamiento, la L-dopa pierde efectividad y debe ser sustituida por amantadina o bromocriptina. Por otra parte, las investigaciones del grupo de Carlsson tambin permitieron entender el mecanismo de otros frmacos que podan bloquear los receptores de la dopamina y, por tanto, afectar a transmisin sinptica, o que anulaban selectivamente la captacin de otro neurotransmisor, la serotonina. Todo ello condujo al desarrollo y uso de varios medicamentos para el tratamiento de alteraciones psicticas tan importantes como ciertas depresiones y esquizofrenias.