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Mutaes
So alteraes hereditrias do material gentico de um organismo decorrente de erros de replicao antes da diviso celular e no causadas por recombinao.

Mutaes

Sibele Borsuk
sibele@ufpel.tche.br

Taxa de mutao

Mutaes
Tipos
1-Mutaes Gnicas: alterao nos nucleotideos -Substituio de bases - sentido trocado - sem sentido - processamento do RNA

N de Mutaes/ loco/ gameta/ gerao

1/100.000/loco/gerao

-Delees e Inseres 2- Mutaes Cromossmicas: quebra ou rearranjo dos cromossomos) - Estruturais - Numricas

Fatores intrnsecos ao DNA

Mutaes

-A extenso do gene; -A extenso e o nmero de introns, -O tipo de bases desaminaao, metilao presente, depurinaao,

-A existncia de seqncias repetitivas (principalmente devido possibilidade de expanso do nmero de tripletos presentes).

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Mutaes

Mutaes

Mutaes

AGENTES MUTAGNICOS
Agentes Fsicos
a) temperatura Em determinados organismos a variao de 10C pode duplicar a taxa de mutao. b) Radiaes b1) Ionizantes So os raios X, alfa, beta e gama. (expulso) de eltrons. Rompimento da ligao fosfo-dister. Mutao estrutural

b2) Excitantes O exemplo tpico a ultra violeta que provoca dmeros de timina atravs de ligaes covalentes. Mutao pontual

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AGENTES MUTAGNICOS
Agentes Qumicos
(no disjuno meitica, alterao estrutural e pontual)

AGENTES MUTAGNICOS
Agentes Qumicos Ao Direta

Anlogos de base
5-Bromouracil timina 2-aminopurina

Adenina

corantes de acridina e proflaminas

AGENTES MUTAGNICOS
nitrosaminas e metil-nitrosoguanidina, mostardas e enxofre nitrogenados

AGENTES MUTAGNICOS

AGENTES MUTAGNICOS
Agentes Biolgicos

Mecanismos de Reparo do DNA

1 Atividade exonuclease da DNA polimerase; polimerase; 2 Reparao metiltransferase; metiltransferase; directa: directa: O6 metilguanina-DNA metilguanina-

3 Reparao por exciso de bases (BER)- mecanismo (BER)corrige a maior parte das alteraes do DNA; DNA; 4 Reparao por exciso de nucletidos (NER) Responsvel pela remoo de dmeros de timina e grandes aductos; aductos; 5 Recombinao homloga; homloga;

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Mutaes Cromossmicas
1- Numricas

Mutaes Estruturais

Euploidias - haploidia - poliploidia Aneuploidias -no-disjuno no(nulissomia, nulissomia, tetrassomia, tetrassomia, trissomia dupla)
2- Estrutural

Deficincia ou deleo quando ocorre a perda de um pedao do cromossomo, com conseqente perda de genes.
monossomia, monossomia, trissomia, trissomia,

Deleo Duplicao Cromossomo em anel Isocromossomo Translocao Inverso

H alterao no nmero de genes

H mudana na localizao dos genes

Mutaes Estruturais
Duplicao quando ocorre repetio de um segmento cromossmico, causando aumento no nmero de genes.

Mutaes Estruturais

duplicao

deleo

Duplicao Direta e Invertida

Mutaes Estruturais
Isocromossomos So cromossomos que apresentam deficincia total de um dos braos e duplicao completa do outro

Mutaes Estruturais
Cromossomos em anel As delees terminais nos dois braos de um cromossomo podem dar origem a um cromossomo em anel, se as extremidades livres se unirem.

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Mutaes Estruturais
Translocao quando ocorre a troca de pedaos entre cromossomos no homlogos. 1:600 Recproca No -recproca

Mutaes Estruturais
Leucemia Mielide Crnica (LMC)

bcr-abl ativa uma cascata de protenas que controla o ciclo celular, acelerando a diviso celular, inibe o reparo do DNA. Cromossomo Philadelphia (Ph). Translocao recproca entre os cromossomos 9 e 22; t (9;22) (q34;q11).

Mutaes Estruturais
Translocao robertsoniana dois cromossomos acrocntricos que se fundem prximos regio do centrmero com perda dos braos curtos

Mutaes Estruturais
Inverso quando ocorre a quebra de um pedao do cromossomo que se solda invertido, provocando erros na leitura dos genes.

B
Observada pela primeira vez por Robertosn, 1916

Mutaes Estruturais
Paracntrica Pericntrica

Mutaes Estruturais
Paracntrica

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Mutaes Estruturais
Pericntrica

Euploidias
Alterao do conjunto de cromossomos (3n - Triploidia; 4n - Tetraploidia) Aberrao cromossmica mais freqente (20%) em abortos espontneos Retardamento severo do crescimento, letalidade precoce (max. 5 meses i.u) Geralmente causada pela dispermia (dois espermatozides - 1 vulo) ou no disjuno meitica.

Aneuploidias
Alteraes no nmero (falta ou excesso de alguns cromossomos da espcie) causadas por erros nas divises celulares: Nulissomia Monossomia Trissomia Tetrassomia Autossmicas (cromossomos no sexuais) Tetrassomia dupla

S. Down - 47, XX ou XY +21 S. Patau - 47, XX ou XY +13 S. Edwards - 47, XX ou XY +18 Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal

ALTERAES CROMOSSMICAS

Alossmicas (cromossomos sexuais) S. Turner - 45, X0 S. Klinefelter - 47, XXY S. Triplo X - 47, XXX; 48, XXXX S XYY - 47, XYY

Causas Idade Materna avanada

No-disjuno meitica

Predisposio a no- disjuno

Ao de radiao, drogas, vrus

Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou no possuem todo um cromossomo.

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No-disjuno meitica

Anormalidades cromossmicas em abortos espontneos 30 a 50% Tipo Trissomia do 13 Trissomia do 16 Trissomia do 18 Trissomia do 21 Outras Monossomia do X Triploidia Tetraploidia 2 15 3 5 25 20 15 5 10 Incidncia (%)

Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contm duas cpias de um cromossomo parental e nenhuma cpia do outro, ou no possuem um cromossomo.

Outros

Indicaes para anlise cromossmica

Anormalidades congnitas mltiplas Retardo mental sem causa conhecida Infertilidade Abortamento recorrente Ocorrncia de natimortos sem causa conhecida

Trissomia 21 (Sndrome de Down)

Trissomia 21 completa Trissomia 21/mosaicismo normal Casos de translocao 94,3% 2,4% 3,3%

Trissomia livre ou simples (95%)

Translocao (3,5%)

dois cromossomos do par 21 completos (o normal) mais um pedao mais ou menos grande de um terceiro cromossomo 21, que geralmente est colado a outro cromossomo de outro par (o 14, o 22)

trs completos correspondem ao par 21.

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Translocao (3,5%)

Translocao robertsoniana balanceada

Mosaicismo (1,5%)
vulo e o espermatozide cromossomos normais; possuem os 23

Mapa fenotpico do cromossomo 21

No entanto, no curso das primeiras divises dessa clula e de suas filhas surge, em alguma delas, o mesmo fenmeno de no-disjuno ou no-separao do par de cromossomos 21 A partir da, todos os milhes de clulas que derivem dessa clula anmala tero 47 cromossomos (sero trissmicas), enquanto que os demais milhes de clulas que se derivem das clulas normais tero 46, e sero tambm normais.

Mapa fenotpico do cromossomo 21

O cromossomo contm 225 genes e 59 pseudogenes. 127 correspondem a genes conhecidos 98 representam novos genes facultativos previstos in silico 17 so annimos ORFs caracterizando domnios modulares A maior parte (68 genes) so unidades de transcrio annimas sem nenhuma similaridade com protenas conhecidas. Dados mostram que cerca de 41% dos genes que foram identificados no cromossomo 21 no tm atributos funcionais.

QUAIS GENES ESTO ENVOLVIDOS ?

- S uma pequena poro do cromossomo 21 precisa triplicada para causar as alteraes vistas na sndrome de Down ; esta chamada REGIO CRTICA - Contudo ela no uma poro possivelmente vrias reas que necessariamente lado a lado . isolada, mas no esto

- Estima-se que 20 a 50 genes dos 200 a 250 presentes no cromossomo faam parte da regio crtica (no se sabe ao certo quais) .

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Genes em que sua superexpresso podem estar relacionados a Sndrome de Down:

Superxido Dismutase (SOD1) superexpresso pode causar envelhecimento precoce e decrscimo da funo do sistema imune, que podem estar relacionados com Alzheimer. COL6A1 superexpresso pode causar defeitos cardacos ETS2 superexpresso pode causar anormalidades esquelticas e/ou leucemia CAF1A superexpresso pode prejudicar a sntese de DNA Cistatione Beta Sintase (CBS) superexpresso pode romper o metabolismo e reparo ao DNA DYRK superexpresso pode causar retardo mental CRYA1 superexpresso pode causar catarata GART superexpresso pode romper a sntese e reparo do DNA IFNAR gene da expresso do Interferon, sua superexpresso pode interferir no sistema imune e em outros sistemas orgnicos. Protena Beta Amilide maior componente das placas de neurofilamentos, pode estar relacionado patognese do Alzheimer.

Trissomia do 21
Podem ter algumas ou todas as seguintes caractersticas fsicas: fissuras palpebrais oblquas, hipotonia muscular, ponte nasal achatada, prega palmar transversal nica (prega simiesca), lngua protrusa (devido pequena cavidade oral), pescoo curto, pontos brancos nas ris conhecidos como manchas de Brushfield flexibilidade excessiva nas articulaes, defeitos cardacos congnitos,

Trissomia do 21- Sndrome de 21Down

1866 - John Langdon Haydon Down

Trissomia do 21

Aspectos Clnicos no Adulto

Semelhantes aos da infncia, mas com alteraes associadas ao crescimento e puberdade. Aspectos mais prevalentes:
expresso dos defeitos cardacos distrbios gastrointestinais alteraes de ordem cognitiva e comportamental no coerentes com idade cronolgica Tendncia ao sobrepeso j na primeira infncia. Atraso no desenvolvimento cognitivo, lingustico e motor

Trata-se de um representante da grande raa monglica. Quando se colocam lado a lado difcil crer que no se trata de filhos dos mesmos pais [...] Os olhos esto situados obliquamente e as comissuras internas dos mesmos distam entre si mais que o normal. A fenda palpebral muito estreita [...] Os lbios so grandes, grossos e com pregas transversais. (DOWN, 1866).
JLH Down (1866). "Observations on an ethnic classification of idiots". Clinical Lecture Reports, London Hospital 3: 259262.

Trissomia 13 (Sndrome de Patau)

Incidncia
20-24 anos 1-2/1000 35 anos 1/400 40 anos de 1/106 49 de 1/11

47, XX (ou XY) + 13 Deficincia mental; Surdez; Polidactilia Lbio e/ou Palato Fendido Anomalias Cardacas Ocorrncia 1/10.000 88% morre no 1 ms , 5% sobrevive at o 6 ms

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Trissomia 18 (Sndrome de Edwards)

geneticista britnico John H. Edwards.

ANEUPLOIDIAS ALOSSMICAS
SNDROME DE TURNER

45, X0

Mdico Americano Henry Turner, 1930 47,XX +18 ou 47, XY +18 Deficincia mental e crescimento Hipertonicidade, lbio leporino Implantao baixa das orelhas Mandbula Recuada, crnio alongado Rim duplo Ocorrncia 1/6.000 nascimentos 5% a 10% sobrevive o 1 ano Desenvolvimento sexual retardado Geralmente estreis ou subfrteis Baixa estatura; Tendncia a obesidade Pescoo Alado Defeitos Cardacos Ocorrncia 1/2.500 - 1/5.000 nascimentos do sexo feminino erro na formao do gameta costuma ser paterno, em at 80%

SNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY)

SNDROME DO XYY

Homens subfrteis Harry Klinefelter em 1942 Desenvolvimento de seios Timbre de voz feminino Membros alongados Problemas comportamentais Ocorrncia 1/1000 nascimentos do sexo masculino 10% so mosaicos (46,XY/47,XXY)

A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais Crescimento ligeiramente acelerado na Infncia Homens com estatura muito elevada comportamentais como distrao, hiperatividade e crises de fria na infncia e incio da adolescncia, Ocorrncia 1/1.000 nascimentos do sexo masculino. 1961 por Sandberg, nos EUA

Delees, duplicaes
Sndrome do Miado do Gato (5p-) - Choro caracterstico logo ao nascer parecendo um miado de gato. - Peso baixo ao nascimento, apesar de estarem no perodo certo gestacional. - Hipotonia (tnus muscular deficiente). - Atraso nos desenvolvimentos cognitivo e motor. - Microcefalia (cabea pequena) - Cara redonda em forma de lua - Alguns nascem com problemas cardacos e/ou renais. - Prega nica na palma da mo. - Orelhas mais baixas que a linha do nariz. - Dedos longos

Delees, duplicaes

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Deleo e duplicao do cromossomo 3

Duplicao do cromossomo 4

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D e s e q u i l b r i o
M o n o s s o m ia D e f ic i n c i a s eg m e n tar " m o n o s so m ia p a rcia l

C r om osso m o s a f eta d os
X X

C a r i t ip os
4 5, X 4 6 , X X , p -;4 6 , X X , q -; 46, X , r(X ); 4 6, X , i so ( X p ) ; 4 6 , X , i so ( X q ) ; 4 6 X Y , p-; 46, X Y , q -; 46, X , r(Y ); 4 6 , X , is o ( Y p ) ; 4 6 , X , is o (Y q ) ;

A sp e c t o s c l n ic o s
S n d r o m e d e T u r n e r S n d r o m e d e T u r n e r o u a lg u m a s d e s u a s c a r a c t e r s t ic a s

4 5 8 11 13 15 17 18 18 21

4 6, X Y , 4p 4 6, X Y , 5p 4 6, 4 6, 4 6, 4 6, 4 6, 4 6, X X X X X X Y Y Y Y Y Y , , , , , , 8q11 p13 q15q 17 p18 p-

4 6, X Y , 18 q4 6 , X Y , r( 2 1 )

S n d r o m e d e T u r n e r o u a lg u m a s d e s u a s c a r a c t e r s t ic a s , a lg u m a s v e z e s c o m " d is g e n e s i a g o n o d a l m i st a "q u a n d o c o e x i s t e u m a l in h a g e m c e lu l a r 4 5 , X G r , C f, M i, E y , S k , G e , H t , C o ,M e S n d r o m e d o c r i- d u - c h a t :C r , M i, C f, M e S n d r o m e d e L a n g e r - G i ld io n W T, G e, M e R B , C f, M e S n d r o m e d e P ra d e r -W i l li S n d r o m e d e M i l le r- D ie k e r G r , C f, E a , T e , P o , S k , H t , M e C f, H y , S k , E y C f, H p , E a , M e

Caractersticas na maioria das cromossopatias autossmicas

Trissomia X X Y 8 13 47, XXX 47, XXY 47, XYY Se, Me (leve),Ps Sndrome de Klinefelter Ta, Ac, Su, B; mas frequentemente normal 46,XY/47, XY, +8 Cf, Sk, Me (moderada) 47, XY, +13 Sndrome da trissomia do 13: Op, Ey, Pd, Po, Ht, D, V, Sc, F, Ar, Me 47, XY, +18 Sndrome da trissomia do 18:Cf, Ea, V, F, Gr, D, He, Me 47, XY, +21 Sndrome da trissomia do 21 (sndrome de Down) 46, X, t(X;Y) Homem XX 9p+ Cf

Baixo peso ao nascer Deficincia no desenvolvimento fsico e neuropsicomotor Baixa estatura Microcefalia Micrognatia Orelhas e olhos mal posicionados Anomalias esquelticas Anomalias de ps e mos Cardiopatias congnitas Malformaes cerebrais Malformao do sistema geniturinrio

18

21 Y 9

12