Resumo Integrado P4 Aula 1 Antidepressivos - Tipos: inibidores de monoamina oxidase, antidepressivos tricclicos, antidepressivos tetracclicos, inibidores seletivos de recaptura

ura de serotonina e inibidores de recaptura de serotonina e norepinefrina. - Most typical antidepressants have a delayed onset of action (26 weeks) and are usually administered for anywhere from months to years. - So usados para tratar ansiedade, TOC, pnico, enxaqueca, desordens alimentares, dor crnica, dismenorria, etc. Tb usados em transtornos do humor (unipolar=distimia ou bipolar=mania/depresso). - Outras drogas usadas na depresso: antipsicticos e benzodiazepnicos. - Hipteses para a depresso: - Monoaminrgica: diminuio de monoaminas causa depresso. Antidepressivos aumentam a disponibilidade de monoaminas. - Subsensibilidade de receptores beta-adrenrgicos; - Mecanismos intracelulares aps interao NT-Receptor: Tem sido demonstrado que o tratamento induz aumento da via do AMPc-PKA. O PKA fosforila o prprio receptor que leva subsensibilizao. A PKA quando ativada libera a subunidade cataltica, que migra para o ncleo, ativando o fator de transcrio CREB. O CREB leva a transcrio gnica do BDNF (fator neurotrfico, importante na manuteno da funo sinptica e plasticidade neural), que ativa seu receptor, da tirosina quinase, que por sua vez, ativa a via Ras/MAPK, que a via protena quinase ativada por mitgeno. Todas as vias de antidepressivos tm como finalidade ativar o CREB. A Rsk ativada fosforila a protena pr-apopttica BAD, inativando-a. - Tipos: - Inibidor seletivo de recaptura de serotonina (ISRS): uma possvel causa de depresso uma quantidade inadequada de serotonina (5-HT). SSRIs inhibit the reuptake of the neurotransmitter serotonin (5-hydroxytryptamine or 5-HT) into the presynaptic cell, increasing levels of 5-HT within the synaptic cleft. But there is one counteracting effect: high serotonin levels will not only activate the postsynaptic receptors, but also flood presynaptic autoreceptors, that serve as a feedback sensor for the cell. Activation of the autoreceptors (by agonists like serotonin) triggers a throttling of serotonin production. The resulting serotonin deficiency persists for some time, as the transporter inhibition occurs downstream to the cause of the deficiency, and is therefore not able to counterbalance the serotonin deficiency. The body adapts gradually to this situation by lowering (downregulating) the sensitivity of the autoreceptors. Another adaptive process provoked by SSRIs, however, has potentially harmful effects: the downregulation of postsynaptic serotonin 5-HT2A receptors. After the use of an SSRI, since there is more serotonin available, the response is to decrease the number of postsynaptic receptors over time, and in the long run, this modifies the serotonin/receptor ratio. The augmented amount of serotonin often does not match up with the rate of receptor neurogenesis, and therefore the increased amount of binding of SSRI ligands to the serotonin receptors has the potential to "wear out" those receptors if the SSRI acts as an agonist. Because of this, prolonged agonist SSRI usage followed by discontinuation can promote deeper depression for some individuals. SSRIs which function as antagonists may equally have negative consequences, as antagonists tend to bind to receptors without activating them, thereby inhibiting the generation of signaling. Because of this, these receptors may essentially become inactive out over time due to lack of use. Most of the serotonin receptors on the surface of the cell are coupled to a G-protein inside it. These proteins activate or

inhibit second messengers which in turn affect transcription factors. Transcription factors are proteins that fit to the beginning of a gene and tell the cell to start using it. These (slowly proceeding) neurophysiological adaptations of the brain tissue are the reason why usually several weeks of continuous SSRI use are necessary for the antidepressant effect to become fully manifested, and why increased anxiety is a common side effect in the first few days or weeks of use. Normalmente apresentam menos EAs do que os tricclicos ou os IMAOs. Tb tem a vantagem de que a dose txica alta e portanto, mais difcil de us-los para cometer suicdio. EAs comuns: tontura, boca seca, nusea, anorexia, tremor, fadiga, astenia, nervosismo, ansiedade, insnia, diminuio do apetite, disfuno sexual. ISRS inibem CYP (pode ser uma estratgia de potencializao). Contra-indicaes: uso concomitante com IMAO, tramadol, pimozida (anti-psictico), ADT e problemas no fgado. Ex.: - Fluoxetina (inibe CYP 2D6: aumenta ADT, BDZ, clozapina, varfarina) - Fluvoxamina (inibe CYP 1A2, 2C9, 3A4: aumenta BDZ, clozapina, teofilina, varfarina) menos efeitos colaterais. - Sertralina - Paroxetina (inibe CYP 2D6: aumenta ADT, BDZ, clozapina, varfarina) - Citalopram - Escitalopram

- Inibidores da recaptura de serotonina-norepinefrina (IRSN): tem mais ou menos os mesmos EAs dos ISRSs, mas pode ocorrer sndrome da retirada. Vantagens: poucos efeitos sedativos e muscarnicos. Exs: - Desvenlafaxina - Duloxetina - Milnacipram - Venlafaxina - Antagonista noradrenrgicos e serotoninrgicos especficos (ANES): aumentam a neurotransmisso (liberao) de serotonina e norepinefrina bloqueando (pq so antagonistas) os receptores pr-sinpticos alfa-2-adrenrgicos e alguns receptores serotoninrgicos. Agonista potente de H1. Incio mais rpido do que os ISRS. EAs: tontura, aumento do apetite, ganho de peso. REA: anel tetracclico, 2-3C, amina secundria. Exs: - Mianserina - Mirtazapina - Inibidores de recaptura de norepinefrina (IRN): parecem ter um efeito positivo na concentrao e motivao. EAs: taquicardia, impotncia, ins6Onia, reteno urinria, etc. Baixo potencial de interaes medicamentosas. REA: anel tetracclico, 2-3C, amina secundria. Exs: - Atomoxetina - Manzidol - Reboxetina - Maprotilina - Viloxazina

- Inibidores de recaptura de dopamina (IRD): inibe stios de recaptura de dopamina (ao fraca sobre a recaptura de NA ou 5-HT). Inibe receptores nicotnicos neuronais da ACH. Uso na retirada de nicotina. Vantagens: efeitos estimulantes e pouca disfuno sexual. Exs: - Bupropiona - Antidepressivos Tricclicos (ADT): bloqueiam a recaptura de certos neurotransmissores como a norepinefrina e a serotonina. So menos comuns hoje em dia pelo desenvolvimento de drogas mais seguras e seletivas. EAs: aumento da FC, tontura, boca seca, constipao, reteno urinria, viso borrada, confuso, disfuno sexual (ADT tem outras aes, bloqueando alfa-1, H1, M1, o que determina os efeitos colaterais). Overdose (10x o normal) fatal por arritmia. Ainda so usados, pois so muito efetivos, principalmente em casos de depresso grave. Neuroadaptao: subsensibilidade de receptores beta-adrenrgicos e serotoninrgicos (pr e ps). Latncia de ao: 2-3 semanas. Quimicamente semelhante aos antipsicticos fenotiaznicos. REA: anel tricclico, cadeia com 3C, amina terciaria/secundria. Exs: - Antidepressivos tricclicos de amina terciria (bloqueia recaptura de serotonina): - Amitriptilina (com N-desmetilao forma nortriptilina) - Imipramina (com N-desmetilao forma desipramina) - Clomipramina (com N-desmetilao forma desmetilclomipramina) - Doxepina - Trimipramina

- Antidepressivos tricclicos de amina secundria (bloqueia recaptura de noradrenalina): - Desipramina - Nortriptilina - Protriptilina - Inibidores de MAO (IMAO): may be used if other antidepressant medications are ineffective. Because the potentially fatal interactions with certain foods (containing Tyramine, resulta em crises hipertensivas) classic MAOIs are rarely prescribed anymore (a MAO A quebra a tiramina, a MAO B no). MAO A tem preferncia por serotonina, noradrenalina e tiramina. MAO B tem preferncia por dopamina. MAOIs work by blocking the enzyme monoamine oxidase which breaks down the neurotransmitters dopamine, serotonin, and norepinephrine (se liga irreversivelmente). MAOIs can be as effective as tricyclic antidepressants, although they can have a higher incidence of dangerous side effects (as a result of inhibition of cytochrome P450 in the liver). As one of the side effects is weight gain and could be extreme. Neuroadaptao causa diminuio de receptores beta-adrenrgicos, adrenrgicos e serotoninrgicos (5-HT1A (pr) e 5-HT (ps)). EAs: hepatite, ataque cardaco, derrame e convulses. Contraindicaes: descongestionantes nasais (efedrina), ISRS (sndrome serotoninrgica: tremor, hipertermia, colapso cardiovascular: morte). Latncia de ao: 2-3 semanas. Exs: - Isocarboxazida

- Iproniazida - Fenelzina - Moclobemida (inibidor reversvel da MAO A, age de maneira mais seletiva, no requer dieta especial) - Selegilina (inibidor seletivo reversvel de MAO B, pode ser usado transdermicamente, no requer dieta especial, usado em Parkinson) - Tranilcipromina (recuperao da atividade de MAO mais rpida)

- Drogas sinrgicas: - Buspirona - Gepirona - Nefazodona - Tandospirona - Trazodona

- Sais de ltio: impede oscilaes do humor, independente da etiologia. - Hipteses de mecanismo de ao: inibio da protena-quinase C ou formao de compostos que inibem a enzima (atividade anormal de PKC em indivduos bipolares); Inibio da inositol monofosfatase aumenta o IP3; ou atuao na neurotransmisso excitatria (Glu). - Uso para controle do nimo em TB. - Fazer dosagem de ltio: toxicidade. - Enjo, tremor: EAs mais comuns.

Aula 2 Antipsicticos e antimanacos - Hipoteses da esquizofrenia: - Abordagem da disfuno no neurodesenvolvimento; - Abordagem neuroanatmica: aumento do tamanho ventricular cenrebral, etc. - Abordagem gentica: 40% de concordncia entre gmeos, doena em graus diferentes. - Abordagem neuroqumica: - Hiptese dopaminrgica: baseada no funcionamento dos antipsicticos. Anfetamina aumenta a liberao de DA uso prolongado induz efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia. - Sintomas negativos: DA na via mesocortical. Sintomas positivos: DA na via mesolmbica. Nveis diminudos de receptores D1 esto relacionados com a gravidade dos sintomas negativos. Pelo prejuzo da retroalimentao corticolmbica inibitria, ocorre o aumento da atividade em reas lmbicas sintomas positivos. - Receptores: - D1 ( =D5): esto acoplados protina Gs e ativam a adenilato ciclase, gerando um aumento de AMPc e fosforilao de vrias protenas, incluindo a Tir hidroxilase, induzindo aumento na sntese de DA. - D2 ( =D3 e D4): So acoplados protena Gi e inibem a Ach e a fosforilao de vrios substratos. A desregulao da fosforilao contribuiria para a patognese. - 1/3 dos pacientes no respondem bem mesmo quando o bloqueio de receptores D2 excede 90%. Por outro lado, quanto maior a afinidade por receptores D2, menor a dose necessria para controlar os sintomas da esquizofrenia. - Hiptese serotoninrgica: surgiu do LSD. Antipsicticos atpicos bloqueiam 5HT2A e D2 (agem mais de 5-HT2A enquanto os tpicos agem mais em DA). A serotonina modula vias dopaminrgicas. - Hiptese glutamatrgica: estudos mostram que antagonistas de NMDA aumentam a liberao de DA em certas estruturas. - A maconha pode disparar uma sintomatologia esquizofrnica irreversvel em indivduos propensos, sugerindo a participao de receptores canabinides nessa doena. - Agonistas DA (anfetamina), agonistas serotonrgicos (LSD) e antagonistas glutamatrgicos (PCP) so psicotomimticos e pioram a sintomatologia em esquizofrnicos. - Tpicos e atpicos: Both classes of medication tend to block receptors in the brain's dopamine pathways, but antipsychotic drugs encompass a wide range of receptor targets. - First generation antipsychotics - Butyrophenones - Haloperidol - Droperidol - Phenothiazines - Clorprimazina (aliftico) - Thorazine - Fluphenazine (piperaznico) - Perphenazine - Prochlorperazine - Thioridazine (piperidnico)

- Trifluoperazine (piperaznico) - Mesoridazine - Periciazine - Promazine - Triflupromazine - Levomepromazine (piperaznico) - Promethazine - Pimozide (piperidnico)

- Thioxanthenes - Chlorprothixene - Flupenthixol - Thiothixene - Zuclopenthixol - Second generation antipsychotics: menores efeitos extra-piramidais, diferente padro farmacolgico. - Clozapine - Requires weekly to biweekly complete blood count due to risk of agranulocytosis. - Olanzapine - Used to treat psychotic disorders including schizophrenia, acute manic episodes, and maintenance of bipolar disorder. - Risperidone - Quetiapine - Used primarily to treat bipolar disorder and schizophrenia, and "offlabel" to treat chronic insomnia and restless legs syndrome; it is a powerful sedative. - Ziprasidone - bipolar disorder. Side-effects: prolonged QT interval in the heart. - Amisulpride - Selective dopamine antagonist. Higher doses (greater than 400 mg) act upon post-synaptic dopamine receptors resulting in a reduction in the positive symptoms of schizophrenia, such as psychosis. Lower doses, however, act upon dopamine autoreceptors, resulting in increased dopamine transmission, improving the negative symptoms of schizophrenia. - Sulpirida - Sertindole - Third generation antipsychotics - Aripiprazole - reduce susceptibility to metabolic symptoms seen in some other atypical antipsychotics. - Partial agonists of dopamine - Other options - Tetrabenazine - Cannabidiol - One of the main psychoactive components of cannabis. It may be as effective as atypical antipsychotics in treating schizophrenia, although its use for this purpose has not yet been widely accepted. - Mecanismo de Ao: All antipsychotic drugs tend to block D2 receptors in the dopamine pathways of the brain. This means that dopamine released in these pathways has less effect. Excess release of dopamine in the mesolimbic pathway has been linked to psychotic

experiences. It is the blockade of dopamine receptors in this pathway that is thought to control psychotic experiences. Typical antipsychotics are not particularly selective and also block Dopamine receptors in other pathways. Blocking D2 receptors in these other pathways is thought to produce some of the unwanted side effects that the typical antipsychotics can produce. High-potency antipsychotics (high ability to block dopamine receptors) such as haloperidol, in general, have doses of a few milligrams and cause less sleepiness and calming effects than low-potency antipsychotics (low ability to block dopamine receptors) such as chlorpromazine and thioridazine, which have dosages of several hundred milligrams. Atypical antipsychotic drugs have a similar blocking effect on D2 receptors. Some also block or partially block serotonin receptors (particularly 5HT2A, C and 5HT1A receptors):ranging from risperidone, which acts overwhelmingly on serotonin receptors, to amisulpride, which has no serotonergic activity. The additional effects on serotonin receptors may be why some of them can benefit the 'negative symptoms' of schizophrenia. - Side effects: Extrapyramidal reactions include acute dystonias (movimentos bruscos em meio a uma ao), akathisia (sensao de aflio e desconforto, necessidade de ficar em movimento), parkinsonism (rigidity and tremor), tardive dyskinesia (pode ser irreversvel; movimentos coreiformes (no repetitivas, rpidas, espasmdicas e quase intencionais) ou atetides (contnuas, lentas, sinuosas, anrquicas)), tachycardia, hypotension, impotence, lethargy, seizures, intense dreams or nightmares, and hyperprolactinaemia (efeito sobre a via tbero-infundibular). Os distrbios decorrentes de bloqueio de receptores DA melhoram com drogas anticolinrgicas (biperideno). From a subjective perspective, antipsychotics heavily influence one's perceptions of pleasurable sensations, causing a severe reduction in feelings of desire, motivation, pensive thought, and awe. This does not coincide with the apathy and lack of motivation experienced by the negative symptoms of schizophrenia. Detrimental effects on short term memory, which affect the way one figures and calculates (although this also may be purely subjective), may also be observed on high enough dosages. These are all the reasons why they are thought to affect "creativity". Also, for some individuals with schizophrenia, too much stress may cause "relapse". Outros efeitos colaterais dos antipsicticos ocorre por bloqueio de outros receptores: H1 (ganho de peso, sono), M1 (constipao, viso turva, boca seca, sono), alfa-1 (tontura, hipotenso). - Antipsychotics, particularly atypicals, appear to cause diabetes mellitus and fatal diabetic ketoacidosis. - may cause pancreatitis. - The atypical antipsychotics seem to cause weight gain more than the typical antipsychotics. - Clozapine also has a risk of inducing agranulocytosis, a reduction in the number of white blood cells in the body. - One of the more serious of these side effects is tardive dyskinesia, in which the sufferer may show repetitive, involuntary, purposeless movements often of the lips, face, legs, or torso. - A potentially serious side effect of many antipsychotics is that they tend to lower an individual's seizure threshold (mainly chlorpromazine and clozapine). - Deterioration of teeth due to a lack of saliva. - Neuroleptic malignant syndrome, in which the drugs appear to cause the temperature regulation centers to fail (it suddenly increases to dangerous levels). - Dysphoria. - Following controversy over possible increased mortality (death) related to antipsychotics in indivdiuals with dementia. - Farmacocintica: biotransformao por CYP (cada frmaco biotranformado por uma delas). - Excreo: renal e biliar.

Aula 3 Opiides e Anestsicos gerais - Opiides:

- Biotransformados por CYP: glicuronidao ou oxidao. - Mecanismo de ao: Opioids bind to specific opioid receptors in the CNS and in other tissues. There are three principal classes of opioid receptors, , , (mu, kappa, and delta). In addition, there are three subtypes of receptor: 1, 2 and 3. Another receptor of clinical importance is the opioid-receptor-like receptor 1 (ORL1), which is involved in pain responses as well as having a major role in the development of tolerance to -opioid agonists used as analgesics. These are all G-protein coupled receptors acting on GABAnergic neurotransmission. The pharmacodynamic response to an opioid depends on which receptor it binds, its affinity for that receptor, and whether the opioid is an agonist or an antagonist. - Uses: Opioids have long been used to treat acute pain (such as post-operative pain). They have also been found to be invaluable in palliative care to alleviate the severe, chronic, disabling pain of terminal conditions such as cancer. Opioids have some of the greatest potential for tolerance of any category of drugs. It can cause addiction. - Adverse events: nausea and vomiting, drowsiness, itching, dry mouth, miosis, and constipation. Infrequent adverse reactions: dose-related respiratory depression (especially with more potent opioids), confusion, hallucinations, delirium, urticaria, hypothermia, bradycardia/tachycardia, orthostatic hypotension, dizziness, headache, urinary retention, ureteric or biliary spasm, muscle rigidity, myoclonus (with high doses), and flushing (due to histamine release, except fentanyl and remifentanil). Opioid-induced hyperalgesia has been observed in some patients, whereby individuals using opioids to relieve pain may paradoxically experience more pain as a result of their medication. Both therapeutic and chronic use of opioids can compromise the function of the immune system. Opioids decrease the proliferation of macrophage progenitor cells and lymphocytes, and affect cell differentiation. - Interaes: de modo geral, a associao com antidepressivos potencializa a analgesia opicea. Tomar cuidado com sndrome serotoninrgica. - Morfina: morphine acts directly on the CNS to relieve pain. Morphine has a high potential for addiction; tolerance and both physical and psychological dependence develop rapidly. EAs: constipation. Contraindicacao: respiratory depression, renal failure. - Anestsicos gerais: depressores no seletivos, mas reversveis do SNC. - EAs: - Anestsicos gerais por inalao: arritmias, depresso ventilatria, dano heptico, teratogenicidade em animais, parada circulatria.

- Anestsicos intravenosos: depresso ventilatria acentuada e apnia (na injeo rpida ou superdosagem); cetamina causa distrbios no SNC como alucinaes na recuperao; barbitricos aumenta sntese do heme. - Anestsicos volteis: MAC: concentrao alveolar que produz imobilizao de 50% dos pacientes. Efeito dos anestsicos aditivo: combinao de anestsicos volteis: menor dose e menos EAs. - REA: R1-O-R2, sendo que R1 substitudo por grupo etlico com halognios e o R2 um grupo metlico com halognios. Os halognios contribuem para a potncia. Cl = hepatotoxicidade. No pode substituir todos os H por halognios. So administrados com O2 e N2O. - Hipertermia maligna dantroleno bloqueia liberao do clcio pelo retculo endoplasmtico diminui calor e rigidez. - Anestsicos injetveis: cetamina: ao por interao com receptor opiide e ligao no receptor NMDA. - Propofol: REA: grupos volumosos em posio orto. Atua aumentando a neurotransmissao gabaergica no SNC. Efeito rpido e curto. Em veiculo oleoso. - Fospropofol: pro-farmaco insolvel, para endoscopia. - Barbitricos: tiopental: ao curta. A lipossolubilidade e a durao da ao so causadas pelo S; os efeitos adversos so causados pelo H (dos Ns); quando a posio entre os Os esta com alquilas ramificadas: lipossolubilidade e durao de ao. - Etomidato: ao curta, induo de anestesia, sem analgesia. Inicio rpido. Baixo risco cardiovascular, dor no local da injeo, propriedades anticonvulsivantes. - Cetamina: muito potente, efeito rapido e curto; na recuperacao causa alucinacoes. Potencial de abuso. S(+) e mais ativo, mas e mais caro. R(-) tem pouca acao anestesica, mas e um psicotropico. - Esteroides anestesicos: potencia baixa, insoluvel em agua, irritacao do endotelio. - Analgesicos narcoticos: inducao da anestesia, alivio da dor.

- Mecanismo de ao: distoro da membrana prximo a canais de Na. Profundidade da anestesia depende da concentrao de anestsico no crebro. O tempo de induorecuperao depende da solubilidade do agente no sangue. Hiptese para o oxido nitroso: liberao de opiides endgenos OU N2O como agonista opiide. Hiptese mais recente: interao de anestsicos com receptores que modulam a atividade de canais inicos ou tem ao nos prprios canais. BDZ, barbitricos, esterides, etomidato, halotano, isoflurano, enflurano: potencializam a inibio mediada pelo GABA no crebro, em stios diferentes (prolongamento da abertura do canal, que causa hiperpolarizao da membrana celular). Cetamina age por receptores NMDA.

Aula 4 Anestsicos locais - Definio: frmaco que bloqueia reversivelmente a gerao e conduo do impulso ao longo da fibra nervosa, abolindo a sensibilidade e at a atividade motora. Consegue deprimir os impulsos nervosos aferentes. - Cocana: - Procana:

- Outros: Dibucana, Tetracana, Lidocana, Cloroprocana, Mepivacana, Prilocana, Bupivacana, Etidocana e Ropivacana. - REA: Ar: resduo aromtico (propriedades lipolficas); cadeia R Ar O C CH2 CH2 N intermediria: separao espacial entre as duas extremidades e defina a R O classificao ster ou amida; extremidade amino terminal 2ria ou 3ria (hidrossolubilidade). O C=O e o N so essenciais para a interao com o receptor. - Substituintes: no posio orto do anel aromtico: impedimento estrico. Se for na posio meta: O-CH2-CH3 aumenta a lipossolubilidade e NH2 diminui a lipossolubilidade. Na cadeia intermediria: grupo alquila com 1 a 3C, sendo ster ou amida: modifica a durao de ao. Na poro hidroflica: amina terciria com grupo alquil ou anel heterocclico: modifica lipossolubilidade, prolonga ao (pode aumentar toxicidade). - Caracterstica fsico-qumicas: so pouco solveis em gua e muito solveis em lipdios. Usados na forma de cloridrato, que melhora a solubilidade e aumenta a estabilidade em meio aquoso. Propriedade que afetam a atividade anestsica: pKa, pH, coeficiente de partio. Somente a forma no ionizada pode se difundir rapidamente para os nervos (ocorre quando o pH > pKa). Quanto mais lipoflico, melhor penetrao, mais potncia e menor tempo de latncia. O processo inflamatrio diminui a pH tecidual, causando o aprisionamento do anestsico local no espao extracelular, diminuindo a eficcia. - Potncia dos anestsicos locais: relacionada a ligao s protenas (quanto maior, menor a potncia e maior a toxicidade) e a lipofilia do composto (coeficiente de partio). - Biotransformao: - steres: hidrlise no plasma sanguneo (e um pouco no fgado) e catalisada pela colinesterase plasmtica. - Amida: biotransformao primariamente no fgado por enzimas microssomiais. - Durao de ao: depende da metabolizao e da excreo, e um pouco do clearance. - Eliminao: se os metablitos foram cidos fracos: mais facilmente eliminados pela urina. - Toxicidade: devido absoro sistmica: excitao inicial, tardia ou depresso generalizada do SNC (efeito estimulatrio resultado indireto da depresso dos centros inibitrios cerebrais). Podem ocorrer vasodilatao, hipotenso, colapso cardiovascular, morte; converso de hemoglobina em metahemoglobina. - Derivados de ster: ao relativamente curta, menor toxicidade.

- Derivados de amidas: maior estabilidade e resistncia hidrlise, mais potentes, maior durao de ao, menor incidncia de EAs e menor irritao no local.

- Associaes: bicarbonato: aumenta a concentrao de anestsico local na forma no ionizvel, acelera a passagem do anestsico local pela bainha nervosa (depois disso o composto reequilibra para a forma no catinica). Epinefrina: ao vasoconstritora (anestsicos locais so vasodilatadores), inibe disperso do anestsico e diminui a absoro sistema, prolongando o efeito anestsico. Sulfonamida: derivados de steres (como procana) antagonizam estes antibacterianos (lembrar do PABA).

Aula 5 Doenas neurodegenerativas - Neurodegenerao: morte celular. Mecanismos diversos. Irreversvel. - Doenas: - Doena de Alzheimer: placas senis e emaranhados neurofibrilares hipocampo e crtex - Doena de Parkinson: corpos de Lewy substncia nigra - Doena de Huntington: agregados nucleares - neoestriato - Esclerose Lateral Amiotrfica: mutao na SOD neurnios-motores corticais - Ataxia de Friedreich: deficincia de frataxina - Doena de Wilson: deficincia na excreo heptica de cobre - Doena Prinica: acmulo da protena prion - Mecanismos de morte celular: inflamao, apoptose, diminuio da energia metablica, excitotoxicidade (leso neuronal causada por excesso de glutamato), dano por radicais livres (pode ser por deficincia de antioxidantes: superxido desmutase, glutationa peroxidade, catalase, vitaminas C e E; crebro tem alta vunerabilidade por alto consumo de O2) ou isquemia. Aumento de clcio causa necrose. - A apoptose desencadeada por sinais de superfcie celular; ativao das caspases (proteases): inativao de vrias protenas: alteraes nucleares (fragmentao do DNA) e retrao celular. - Alteraes funcionais: - Lipdeos: peroxidao lipdica: processo auto-cataltico com perda da fluidez da membrana. - Protenas: nitrotirosina: nitrao de resduos de tirosina rompimento de neurofilamentos. - DNA: formao de adutos. Dano em DNA dispara a apoptose (ou reparo). - Processos neuroinflamatrios podem causar neurodegenerao. - Com a idade, h aumento dos produtos gnicos txicos, citocinas pr-inflamatrias e ROS. - ALZHEIMER: demncia por perda lenta e progressiva de funes cognitivas. Risco: idade avanada. - Evoluo da doena: - Incio: discretas alteraes de memria, perda de interesse e apatia; alteraes de linguagem: anomia. - Piora gradual do dficit de memria surgindo outras incapacidades como problemas de julgamento, clculo, raciocnio abstrato e funes visuoespaciais. - Terminal: grande alterao do ciclo sono/viglia, episdios de agitao e irritabilidade; perda da capacidade de vestir-se, alimentar-se e realizar o autocuidado; incapacidade de andar, falar ou atender a qualquer necessidade pessoal. - Diagnstico: Miniexame do Estado Mental (MEEM): sofre influncia da escolaridade, cultural (orientao temporal, espacial, memria de fixao, ateno e clculo, linguagem, comando verbal, leitura, escrever, desenhar); Fluncia verbal: nomear animais em 1 minuto. - Anatomo-patologico: atrofia cerebral decorrente de perda neuronal, placas senis ou neurticas - depsito do peptdeo beta-amilide, emaranhados neurofibrilares (tangles)- hiperfosforilao da protena tau. - Classificao: incio precoce (antes 65a, familiar) ou tardio (aps 65a, espordico). - DA afeta quase a totalidade dos indivduos com Sndrome de Down com mais de 40 anos. Genes APP, PS1 e PS2, APOE. - Evidncias de estresse oxidativo na DA.

- Diminuio de colina-acetil transferase correlaciona com formao de placas senis e gravidade das manifestaes cognitivas. Anticolinesterase aprovada para DA leve e moderada. - Tratamento: tratamento compensatrio: visa os sistemas de neurotransmissores envolvidos: inibidores da acetilcolinesterase, agonistas colinrgicos, antinflamatrios e imunomoduladores. - Anticolinesterase: tacrina, doneprezil, rivastigmina, galantamina. Geralmente eles tm seletividade cerebral, geralmente a inibio da colinesterase reversvel, e geralmente no ha modulao do receptor nicotnico. Geralmente tem metabolizao heptica, e t1/2 curta ou intermediria. Contra-indicaes: insuficincia renal e heptica grave e qualquer outra condio que piore com a estimulao colinrgica. EAs: depende de onde est atuando: crtex e hipocampo: eficcia e eventos GI; periferia: cimbras, fraqueza, incontinncia urinaria; medula: eventos cardiorrespiratrios; tronco enceflico: distrbios do sono; ncleo caudado: sintomas extrapiramidais.

- Memantina: antagonista de NMDA: no interfere no CYP450, poucos Eas, benefcio na DA moderada e grave.

- TRANSTORNO DE COMPORTAMENTO/PSICOLOGICOS (no cognitivos): BPSSD: sinais e sintomas de distrbios da percepo, contedo de pensamento, humor ou comportamento ocorrem com freqncia em pacientes com demncia. Atinge 75% dos casos de demncia. Causa perda de qualidade de vida para o paciente e para a famlia. Sintomas psiquitricos, comportamento locomotor, comportamento alimentar, distrbios do sono, comportamento agressivo, comportamento sexual, comportamento bizarro. - Tratamento: psicofarmacos. Inicio com doses baixas (paciente com distrbio cerebral so sensveis a psicofarmacos). H possibilidade de tratar cada um dos sintomas experienciados com um medicamento especifico (antipsicoticos, antidepressivos, ansiolticos, BDZ, etc). - PARKINSON: desequilbrio entre acetilcolina e dopamina no gnglio basal devido a degenerao de clulas na substnica nigra. Bradicinesia (lentificacao da movimentao voluntaria), rigidez muscular (expresso mscara), tremor no repouso, distrbio de equilbrio e quedas. Media de sobrevida aps o inicio e de 15 anos. Causas de morte mais comuns: infeces, embolia pulmonar, quedas. Demncia em 30-80% dos pacientes (quanto mais tardio o desenvolvimento da DP, maior a chance de demncia). - Parkinsonismo secundrio: resulta de uma encefalite viral ou outras doenas, ou ate induzido por frmacos. - Patognese da DP: fatores genticos, fatores ambientais, envelhecimento, radicais livres, respirao mitocondrial defeituosa: papel na instalao e manuteno da degenerao neuronal na DP. - Mecanismo da doena: perda de neurnios dopaminrgicos (neurnios que produzem dopamina) na substancia nigra e aparecimento dos corpsculos de Lewy (que aumentam a susceptibilidade ao estresse oxidativo). Sintomas aparecem com

perda de 80-90% dos neurnios. Substancia chamada MPTP (preparaes usadas na produo de herona) faz o mesmo efeito que a doena. - Pacientes com DP: deficincias no metabolismo energtico reduo da funo do Complexo I cadeia de transporte de eltrons da mitocndria. - Tratamento: bem no incio pode dar anticolinrgicos centrais para restaurar o equilbrio entre dopamina e acetilcolina: adm IM, rpido alvio dos sistemas motores.

Drogas que substituem a dopamina (L-dopa + carbidopa ou benserazida): efeito ligadesliga entre as doses: os dois ltimos frmacos so inibidores de dopadecarboxilase; Associaes de outros medicamentos com Levodopa pode trazer EAs: com amantadina: reaes psicticas; com anti-hipertensivos: potenciao de efeitos centrais.

Estratgia atual: agonistas DA + L-dopa/carbidopa: modifica a latncia e o curso das flutuaes motoras relacionadas a L-dopa. No inicio o sistema dopamnico nigroestrial consegue armazenar e liberar dopamina. A eficcia diminui com a evoluo da doena. Se aumentar a dose, d discinesia (movimentos involuntrios de contoro aps 2 anos com levodopa). EAs agudos: nusea, anorexia, delrios, alucinaes, confuso, desorientao, insnia ou pesadelos. Outras drogas: pergolida e bromocriptina: menos eficaz, menos EAs de longo prazo;

amantadina: aumenta liberao de dopamina ou bloqueia da recaptura: efeito moderado, menos EAs e menor discinesia: antagonista de NMDA;

tolcapona e ectopona: inibidores COMT (uma das enzimas que biotransforma a dopamina);

selegina: inibidor da MAO-B (uma das enzimas que biotransforma a dopamina);

benzotropina, difenidramina: restabelecem o equilbrio dopamina-acetilcolina: melhora o tremor mais do que bradicinesia, efeitos colinrgicos. ELA (ESCLEROSE LATERAL AMINIOTROFICA): Perda de neurnios motores no crtex e medula espinal: declnio progressivo das funes motoras - paralisia, dificuldade para engolir e falar, levando a falncia respiratria e morte. 10% hereditria. - Possveis mecanismos: se gentica: nitrao de neurofilamentos: atividade normal da enzima SOD, mas gera radicais de oxignio txicos. Se espordica: autoimune, excitotoxicidade, radicais livres, infeco viral. - Tratamento: riluzol (reduce damage to motor neurons by decreasing the release of glutamate via activation of glutamate transporters, antagonista de NMDA).
F3CO S NH2 N

Espasmos tratados com Baclofen (agonista de GABA-B). Outros paliativos: BDZ, antidepressivos (amitriptilina). - DOENA DE HUNTINGTON: progressiva degenerao do SNC, hereditria: em geral >40 anos. Degenerao principal: seletiva de clulas do corpo estriato (caudato-putamen): neurnios gabargicos. - Sintomas: distrbios dos movimentos (corias face, tronco e pescoo) e/ou alteraes da personalidade; os movimentos involuntrios so mais graves com o avano da doena disartria, disfagia. Durao da doena: 15 a 30 anos. - Base: quanto maior a repetio de CAG no cromossomo 4, maior a probabilidade de ter a doena (> 40). - Tratamento: trata alguns sintomas, como depresso, irritabilidade, parania, ansiedade e psicose fluoxetina, carbamazepina, neurolpticos. Para os distrbios de movimentos: s tratar nos casos mais graves: agentes que depletam dopamina: tetrabenazina e reserpina (monitorar depresso e hipotenso). Ansiedade e estresse pioram os movimentos involuntrios: BDZ. - ATAXIA DE FRIEDREICH: Perda gradual da coordenao e progressiva degenerao do SN gnglio sensitivo - fibras que interligam o SNC (cerebelo e medula espinal). Deficincia de frataxina (que regula a [Fe2+] da matrizmitocondrial). Tratamento: ubidinona. - DOENA DE WILSON: disfuno heptica, podendo levar hepatite fulminante; anormalidades motores semelhantes DP; depresso; compulso; agressividade. Mutao no gene envolvendo o transporte de cobre dos hepatcitos reduo da excreo heptica. Envolvimento do estresse oxidativo. Tratamento com queladores de cobre: penicilamina. - DOENAS PRINICAS: presena no SN de um tipo de protena estruturalmente anormal, parcialmente resistente a proteases e temperatura (pron: dobramento errneo, enovelamento incorreto, consegue alterar outras protenas). Transmissveis. Podem ser hereditrias. Tratamento com antioxidantes. - Espordicas: doena de Creutzfeldt-Jakob: insnia familial fatal: insnia progressiva e intratvel, alucinaes complexas, sonhos vvidos, estupor e coma. - Adquiridas: Kuru, doena de Creutzfeldt-Jakob (por transplante de crnea, por exemplo).