Ansiolticos Teoras de la ansiedad Aparentemente diversas estructuras del sistema lmbico, principalmente el complejo septohipocmpico (en gran parte

de naturaleza colinrgica) constituyen un sistema de alarma que es activado por percepciones evaluadas (acertada o errneamente) como amenazantes sobre la base de condicionamientos cognitivos o por una alteracin primaria en el funcionamiento de dichas estructuras. Presuntamente su activacin originara ansiedad, mientras que los frmacos ansiolticos reduciran la actividad del sistema. Por otro lado la activacin del ncleo central de la amgdala originara alteraciones conductuales, somticas y vegetativas propias de los estados de ansiedad y miedo, dadas sus proyecciones al hipotlamo, sustancia gris central, locus coeruleus, ncleos del rafe, ncleos vagales, etc. La teora cognitiva de Aarn Beck sugiere que la ansiedad es una respuesta a la percepcin errnea de peligro, debida a una permanente distorsin en el procesamiento de la informacin La teora psicoanaltica propone que los sntomas de la ansiedad provienen de conflictos inconscientes y no resueltos entre impulsos para obtener gratificacin libidinosa o agresiva y el reconocimiento del Ego del dao externo que podra resultar de dicha gratificacin La teora gentica propone la existencia de un patrn familiar, de mayor tendencia a presentar el trastorno. Teora biolgica: Las estructuras lmbicas incluido el sistema septo-hipocmpico, son reguladas por aferencias de naturaleza noradrenrgica, serotoninrgica y dopaminrgicas procedentes de los ncleos del tronco enceflico: El sistema noradrenrgico, proveniente del locus coeruleus, proyecta ampliamente a la corteza cerebral y diversas zonas el sistema lmbico. Se presume que funciona como un sistema de alerta general y alarma cuya activacin promovera un incremento del estado de atencin y vigilia. Datos experimentales sugieren que en los estados de ansiedad y particularmente en los trastornos de pnico, existe liberacin excesiva y paroxstica de Norepinefrina a consecuencia de una disfuncin de los receptores 2 adrenrgicos inhibidores. Corroborando esta teora observamos qu 2 como Yohimbina tienen propiedades ansigenas. El sistema serotonrgico proviene de los ncleos del rafe del tronco enceflico, de donde surgen proyecciones a diversas reas neocorticales y estructuras lmbicas como el complejo septohipocmpico. As observamos que la reduccin de la transmisin serotoninrgica por maniobras farmacolgicas tales como interaccin con los receptores 5HT1A por Buspirona o inhibicin de la recaptacin de serotonina por Fluoxetina, origina acciones ansiolticas. La utilidad de la buspirona en el manejo de la ansiedad y la eficacia de los inhibidores de la recaptacin de serotonina en los trastornos obsesivos-compulsivos y en el pnico sugieren una disfuncin del sistema serotonrgico como sustrato neurobiolgico de dichas patologas. GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC y regula los sistemas adrenrgico y serotonrgico, implicados en las bases biolgicas de los trastornos de ansiedad. El sistema GABArgico parece tener un importante papel en la bbgnesis de la ansiedad dada la eficacia ansioltica de las benzodiacepinas, moduladores alostricos del receptor GABAA. Se ha propuesto que los trastornos de ansiedad podran ser consecuencia de anomalas estructurales del receptor GABAA y/o la existencia de sustancias endgenas ansigenas como el pptido inhibidor de la unin del Diazepam y la Colecistoquinina. Clasificacin de los Ansiolticos Frmaco ansioltico es aquel que alivia o suprime el sntoma ansiedad sin producir sedacin o sueo a) Benzodiacepinas.

b) Agonistas parciales de los receptores 5HT1A: Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona. c) Antidepresivos: Principalmente los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina ISRS y Venlafaxina. d) Antiepilpticos: Tiagabina y Pregabalin. e) Otros: Antihistamnicos, neurolpticos, as como bloqueadores alfa dos y beta adrenrgicos. Benzodiacepinas Sitio de accin ansioltica: Las benzodiacepinas actan primariamente a nivel del Sistema lmbico y dentro de este, el Hipocampo y la Amgdala ms especficamente. Estas drogas incrementan el efecto inhibitorio del GABA, originndose el efecto ansioltico por accin directa sobre estas estructuras lmbicas, o indirectamente inhibiendo la actividad serotonrgica de los Ncleos del Rafe que proyectan hacia la Amgdala y el Hipocampo. Efecto ansioltico Alivian la tensin subjetiva, pero ms eficazmente los sntomas objetivos tales como sudoracin, taquicardia, molestias digestivas, etc. Por el contrario los antidepresivos y azaperonas tienen ms efectos beneficiosos sobre los componentes psquicos de la ansiedad que sobre los fsicos. Son tiles en los estados de ansiedad generalizada (Preferiblemente en tratamientos de corta duracin) siendo menos eficaces en los trastornos de pnico e ineficaces en los trastornos fbicos, as como en la ansiedad de tipo no neurtico como la presente en la esquizofrenia y la depresin. Una excepcin es el Alprazolam que tiene utilidad en el tratamiento de los trastornos de pnico y otras formas depresivas de ansiedad. Accin relajante muscular Ocurre como consecuencia del incremento de la accin inhibidora GABArgica en el SNC a varios niveles: Mdula espinal (inhibicin presinptica), formacin reticular activadora descendente del tronco enceflico, ganglios basales y cerebelo. Las dosis a las cuales se observa relajacin muscular, tambin producen sedacin, lo que puede limitar su utilidad como relajantes musculares. Accin anticonvulsiva y antiepilptica Administradas por va endovenosa (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) tienen accin anticonvulsiva general, frente a convulsiones de diversa etiologa (Epilepsia, toxinas bacterianas, sndrome de abstinencia, estimulantes del SNC como Pentilenotetrazol, etc.) Algunas benzodiacepinas como Clonazepam, Nitrazepam, Lorazepam y Diazepam son eficaces en determinados tipos de epilepsia, concretamente en las ausencias (Clonazepam y Nitrazepam) y para revertir el estado epilptico (Diazepam, Lorazepam y Midazolam) donde son tan eficaces como los barbitricos, pero por tener un ndice teraputico mayor, su empleo es bastante ms seguro. Induccin del sueo Aumentan el tiempo total de sueo y su eficiencia. Con relacin a las etapas del sueo, provocan una reduccin importante de las etapas 3 y 4 (sueo de ondas lentas) con incremento significativo de la latencia para la aparicin del primer perodo MOR o REM La administracin prolongada de las benzodiacepinas conduce a tolerancia al efecto hipntico despus de 1-2 meses de iniciado el tratamiento. Otras acciones Depresin respiratoria aguda y apnea, cuando se administran rpidamente por va endovenosa. A dosis hipnticas, en pacientes sanos, los cambios en el patrn respiratorio, son comparables a los que ocurren durante el sueo fisiolgico. Hipotensin y reduccin del gasto cardaco en pacientes con problemas tales como estados hipovolmicos insuficiencia cardaca congestiva. Mecanismo de accin Las benzodiacepinas se unen a un sitio especfico (receptor benzodiacepnico) en la interfase entre las subunidades alfa y gamma2, en el complejo macromolecular, receptor GABAA. Como resultado

de esta interaccin ocurre una modulacin alostrica en el complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA al aumentar la frecuencia de apertura del canal de iones de cloruro en respuesta al GABA. Caractersticas farmacocinticas Absorcin: Todas las benzodiacepinas se absorben bien por va oral, dependiendo la rapidez de absorcin de su grado de liposolubilidad. Por va oral las que se absorben ms rpidamente son Triazolam, Diazepam y Nordiazepam. Puesto que todas las benzodiacepinas son suficientemente liposolubles, atraviesan fcilmente la barrera hemato-enceflica, por lo que el comienzo del efecto y el tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica mxima (Tmax), dependen de su velocidad de absorcin. El Clorazepato, que es una pro-droga, se descarboxila rpidamente en el jugo gstrico, por hidrlisis cida hasta N-desmetil-diazepam (Nordiazepam o Nordazepam) el cual se absorbe por completo y rpidamente siendo el responsable de las acciones farmacolgicas del Clorazepato. Diazepam y Clordiazepxido en parte se transforman tambin en dicho metabolito activo, en el estmago. Algunas benzodiacepinas como Flurazepam sufren un extenso metabolito pre-sistmico o primer paso heptico, por lo que sus acciones farmacolgicas se deben principalmente a sus metabolitos activos Existen preparados comerciales para la administracin parenteral de Clordiazepxido, Midazolam, Diazepam y Lorazepam. A partir de su administracin intramuscular, Diazepam y Clorazepato presentan una absorcin errtica y lenta. Solamente Midazolam y Lorazepam se absorben rpidamente al ser administradas por va intramuscular, porque son mucho ms hidrosolubles. Distribucin: Una vez que llegan al torrente sanguneo, se unen en elevada proporcin a las protenas plasmticas, entre un 70% para Alprazolam y un 99% para Diazepam, siendo las concentraciones en lquido cefalorraqudeo aproximadamente igual a la concentracin de droga libre en plasma. Las benzodiacepinas sufren un proceso de distribucin desde el compartimiento central hacia tejidos bien irrigados como el SNC y luego hacia compartimientos perifricos (msculo o tejido graso) siguiendo un modelo bicompartimental, o de tres compartimientos las de mayor solubilidad en lpidos, como Midazolam o Diazepam, ocurriendo una rpida captacin en el cerebro y rganos con gran perfusin despus de la administracin EV ( oral, si es un compuesto de absorcin rpida) seguida de redistribucin a los tejidos menos perfundidos, especialmente msculo y tejido adiposo, acumulndose en el tejido adiposo de donde se liberan ms lentamente. La eliminacin de las benzodiacepinas ocurre mediante metabolismo heptico que puede dividirse en dos fases: Fase I: Incluye las reacciones de oxidacin microsomal: N-desalquilacin, hidroxilacin aliftica y nitroreduccin. Muchos de los metabolitos que se originan son activos y tienen una vida media de eliminacin ms prolongada que la droga original o droga madre, lo que prolonga la duracin de sus acciones farmacolgicas. Tenemos como ejemplo el Flurazepam, utilizado comnmente como hipntico, que teniendo una vida media de 3 horas, es oxidado por enzimas hepticas a tres metabolitos activos, cuyas vidas medias de eliminacin van de 30 a 100 horas, lo que puede dar lugar a depresin residual (sedacin) durante el da y posibilidad de acumulacin con el uso continuo. Otro ejemplo es el Desmetildiazepam con una vida media de 40 horas, es un metabolito activo de Clordiazepxido, Diazepam y Clorazepato, siendo adems biotransformado a Oxazepam, el cual tambin es un metabolito activo. Sin embargo otras benzodiacepinas como Triazolam, Alprazolam y Midazolam de vida media corta -hidroxiladas, sus metabolitos activos pasan rpidamente a la fase II del metabolismo heptico, por lo que tienen una duracin de accin corta y no tienden a acumularse con el uso continuado ni a dar lugar a depresin residual.

Fase II: Comprende reacciones de conjugacin con cido glucurnico o con sulfato originando compuestos inactivos que se excretan por la orina. Se metabolizan directamente por conjugacin con cido glucurnico: Lorazepam, Oxazepam y Temazepam. Las reacciones de oxidacin (fase I) pueden ser alteradas por factores como la edad, enfermedad heptica e inhibidores metablicos tales como Cimetidina, estrgenos, Omeprazol, etc., mientras que las reacciones de conjugacin ( fase II ) son menos susceptibles de ser alteradas por dichos factores. Por lo tanto, tenemos que en pacientes con alteraciones del funcionamiento heptico, ancianos, o aquellos que reciben drogas inhibidoras del metabolismo oxidativo heptico, es preferible indicar benzodiacepinas que se eliminan por conjugacin con cido glucurnico o las que se eliminan rpidamente como Triazolam y Midazolam Clasificacin De acuerdo a la duracin de su accin se clasifican en: Benzodiacepinas de accin ultracorta y corta Menor de 6 horas Benzodiacepinas de accin intermedia Entre 6 y 24 horas Benzodiacepinas de accin prolongada Mayor de 24 horas Esta clasificacin se basa en el valor de la vida media de eliminacin de estas drogas y/o la de sus metabolitos activos. Sin embargo tambin se debe tomar en cuenta que la duracin de un efecto determinado, depende del tiempo durante el cual la concentracin del frmaco est por encima de un valor umbral y este se encuentra fuertemente condicionado por el fenmeno de redistribucin, especialmente cuando consideramos el caso de una sola dosis endovenosa de una benzodiacepina muy liposoluble. En el caso de las benzodiacepinas con elevada liposolubilidad, como Diazepam y Midazolam, especialmente al ser administradas por va endovenosa, presentan una fase inicial de distribucin muy rpida y luego de una dosis nica, las concentraciones plasmticas caen hasta 10 veces durante los primeros 30 minutos. En este caso no hay correlacin entre la semivida de eliminacin y la duracin del efecto. Por otro lado, durante los tratamientos continuados, la semivida condiciona el intervalo entre las dosis y el tiempo que debe transcurrir hasta obtener el estado estacionario. Con las benzodiacepinas de accin prolongada como el Diazepam, la actividad ansioltica ser creciente hasta que se alcance el estado estacionario luego de varios das de administracin, pero existe el peligro de acumulacin y si el incremento de los niveles plasmticos es excesivo, aparecern otros efectos como sedacin, sueo, ataxia, etc. Clasificacin qumica: Compuestos 2-ceto: En su gran mayora son oxidados a metabolitos activos y tienen vidas medias prolongadas (>20 horas). Estos incluyen a Diazepam, Clordiazepoxido, Clorazepato, Clonazepam y Prazepam. Compuestos 3-hidroxy: Oxazepam y Lorazepam, son conjugados, excretados en la orina y con medias vidas de 12 horas aproximadamente. Triazolo-benzodiacepinas: Alprazolam y Triazolam son oxidados va la enzima citocromo P4503A4, con vidas medias de 11-16 horas y 1,5-5,5 horas respectivamente. Reacciones adversas: -Depresin SNC: Sedacin, somnolencia, incoordinacin motora, incapacidad de coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reaccin y alteracin de la capacidad para conducir vehculos, son las reacciones adversas ms frecuentes. Se deben generalmente a desajustes en la dosis, en relacin con el efecto que se desea obtener, principalmente con las benzodiacepinas de accin prolongada, por acumulacin de la droga o sus metabolitos activos. -Amnesia antergrada, especialmente de lo aprendido o vivido en las primeras 3 horas luego de la ingesta, por alteracin de los procesos de consolidacin y almacenamiento. Esto ocurre especialmente con las benzodiacepinas ms potentes como Midazolam y Lorazepam. -Reacciones paradjicas: Signos y sntomas de hiper-excitabilidad, ansiedad, agitacin, confusin, amnesia antergrada, alteraciones afectivas (pnico o depresin), problemas de

conducta (agresin) y sonambulismo. Esto se presenta ms frecuentemente con las benzodiacepinas de accin corta, como Triazolam. -Posible deterioro de la capacidad de aprender nueva informacin de manera significativa, sobre todo si implica esfuerzo en el proceso cognoscitivo. -Estados de confusin en ancianos -Reacciones de desinhibicin o descontrol: Conducta agresiva u hostil, euforia, inquietud, alucinaciones, conducta hipomanaca, paranoia, depresin, ideacin suicida, etc. -Fenmenos ansiosos de rebote al cesar el efecto del frmaco, especialmente con las benzodiacepinas de accin corta como Triazolam. -Hipotensin y depresin respiratoria al ser administradas rpidamente por va endovenosa. Sin embargo su capacidad de producir depresin letal del SNC es pequea si no se asocian a otros depresores del SNC como alcohol, opiodes, etc. -Exacerbacin de los problemas respiratorios en pacientes con enfermedad pulmonar crnica o apnea y trastornos respiratorios asociados al sueo. -Accin teratgena en forma de labio leporino, por lo que es prudente evitar su administracin los primeros tres meses de embarazo. La de mayor riesgo es alprazolam con 0,7% de incidencia contra 0.06% en la poblacin general. Tolerancia y dependencia: Se desarrolla tolerancia a los efectos ansioltico, sedante, hipntico y antiepilptico, lo que parece relacionarse con una regulacin en menos de los receptores benzodiacepnicos. El desarrollo de tolerancia se traduce en la necesidad de incrementar la dosis para seguir obteniendo el mismo efecto, siendo esta tolerancia cruzada con la del etanol y otros hipnticos-sedantes. Las benzodiacepinas son frecuentemente utilizadas compulsivamente, al igual que otros hipnticossedantes, por sus efectos considerados deseables, tales como alivio de la ansiedad, euforia e induccin del sueo, lo que conducira al desarrollo de tolerancia y dependencia fsica. La dependencia fsica se traduce en la necesidad de continua administracin del frmaco para prevenir un sndrome de supresin o abstinencia a estas drogas, el cual se caracteriza por ansiedad, insomnio, excitabilidad creciente del SNC, e inclusive convulsiones, dependiendo la gravedad de los sntomas, de los frmacos especficos, la magnitud de las dosis utilizadas y de lo prolongado del uso. Aproximadamente el 35% de los pacientes tratados con benzodiacepinas durante ms de cuatro semanas, desarrollan cierto grado de dependencia fsica. Las benzodiacepinas que presentan mayor potencial de frmacodependencia son las de mayor potencia y vida media de eliminacin ms corta (Menor latencia y mayor severidad del sndrome). La prescripcin de dosis bajas en forma intermitente, minimiza el problema. Se recomienda, de todas formas, no prolongar ms all de cuatro semanas, el tratamiento en casos de insomnio. Aunque se desarrolla ms lentamente tolerancia al efecto ansioltico, parece que su eficacia como ansiolticos, desaparece tras cuatro meses de tratamiento continuo. Estudios clnicos sugieren adems que el uso prolongado de estos frmacos durante aos, puede agravar el estado ansioso. Interacciones Sinergismo con otros depresores del SNC como alcohol, barbitricos, antidepresivos, antihistamnicos, opiodes, etc. Cimetidina, Etanol, Disulfiram y anticonceptivos orales inhiben el metabolismo oxidativo de las benzodiacepinas. Fenitoina, Rifampicina y Fenobarbital inducen dicho metabolismo.

Tmax : Tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica mxima en horas T1/ Usos teraputicos -Alivio de la ansiedad. La inmediatez de la respuesta es la principal ventaja de las benzodiacepinas en comparacin con otros ansiolticos como Buspirona o los antidepresivos. Sin embargo, para algunos autores, su uso debe limitarse a cortos perodos de tiempo, por el potencial desarrollo de frmacodependencia. Con las benzodiacepinas de accin corta o intermedia hay menos riesgo de sedacin y acumulacin, pero habra que administrarlas 2 o 3 veces al da, si se quiere mantener el efecto ansioltico y evitar el rebote. Con las de accin prolongada es suficiente una sola dosis diaria, necesitndose de 6-10 das para alcanzar el estado estacionario. -Induccin del sueo o hipnosis. Generalmente a dosis algo mas elevadas que las necesarias para obtener un efecto ansioltico, se utilizan para inducir el sueo -Tratamiento de la epilepsia y estados convulsivos

En el tratamiento de las convulsiones de diversa etiologa incluyendo el estado epilptico, una de las mas utilizadas es el Diazepam por va endovenosa, ya que dada su alta liposolubilidad, alcanza rpidamente altas concentraciones en el SNC; pero por la misma razn, descienden con rapidez, siendo necesario repetir las dosis (con la consiguiente acumulacin del Diazepam y/o sus metabolitos activos) o administrar otros frmacos como Fenobarbital o Fenitona. Lorazepam administrado por va endovenosa, es en la opinin de algunos autores, ms eficaz que Diazepam y adems con una duracin de accin ms prolongada. En el tratamiento del pequeo mal se utilizan Clonazepam, Clobazam, Nitrazepam y otras, limitando el desarrollo de tolerancia al efecto antiepilptico, su utilidad clnica. -Relajacin muscular. El Diazepam es la benzodiacepina con efectiva accin relajante muscular. Es de utilidad en pacientes con espasmo muscular de casi cualquier etiologa, inclusive por traumatismo muscular local. Invariablemente ocurre sedacin como efecto colateral, en las dosis requeridas para reducir el tono muscular de manera significativa. El sitio de accin del Diazepam, en la reduccin de la espasticidad, es la mdula espinal. El Diazepam es de utilidad tambin en las distonas y discinecias tanto idiopticas como iatrognicas. -Supresin o abstinencia del Etanol y otros sedantes-hipnticos. En estos casos se prefieren benzodiacepinas de accin prolongada, en dosis progresivamente decrecientes para atenuar y suprimir el sndrome de abstinencia a dichas drogas. -Terapia coadyuvante Dado que la ansiedad es causa de alteraciones autonmicas y endocrinas (con repercusiones cardiovasculares, digestivas, endocrinas y ginecolgicas) y viceversa, hay la tendencia a recurrir en forma exagerada al uso de los ansiolticos. La adicin sistemtica de ansiolticos en el tratamiento de la hipertensin, lcera gstrica y cardiopata isqumica, no se justifica y mucho menos la asociacin de psicofrmacos en un mismo preparado comercial con el anticido, antianginoso o antihipertensivo. Antagonistas de las Benzodiazepinas Flumazenil (Ro151788) (Lanexat) Antagoniza de manera competitiva la unin y los efectos alostricos de la benzodiacepinas y otros ligandos del receptor benzodiacepnico, como Zolpidem y las Beta-carbolinas. En realidad se trata de un agonista parcial, con alta afinidad por el receptor BDZ y mnima actividad intrnseca, que conduce a efectos anticonvulsivos modestos a dosis elevadas. Farmacocintica: Aunque se absorbe bien por va oral, sufre un extenso metabolismo de primer paso, por lo que la biodisponibilidad por va oral no alcanza el 25%. Se comercializa solo para administracin parenteral en ampollas de 0,5 mg/5 ml. Administrado por va endovenosa, su latencia de accin es breve con un Tmax de 5-10 minutos y una vida media de eliminacin corta, menor de 1 hora, por su rpido metabolismo heptico, por lo que la duracin de su efecto no llega a las 4 horas, persistiendo generalmente solo durante 30-60 minutos. Indicaciones teraputicas: Sobredosis de benzodiacepinas y reversin de los efectos sedantes de dichos frmacos, cuando se administran durante la anestesia general o procedimientos diagnsticos o teraputicos. Como las benzodiacepinas tienen mayor duracin de accin, es comn que la sedacin recurra, lo cual hace necesaria la administracin repetida del Flumazenil. La falta de respuesta a la administracin de 3mg de Flumazenil, sugiere con firmeza que la causa principal de la sedacin no es una benzodiacepina. Generalmente 1mg de Flumazenil por va endovenosa, es suficiente para abolir los efectos de dosis teraputicas de las benzodiacepinas. Ha demostrado utilidad en el tratamiento de la encefalopata en pacientes con insuficiencia heptica. Efectos adversos Agitacin, confusin, mareos y nuseas. Sndrome de abstinencia intenso en pacientes que han desarrollado dependencia a las benzodiacepinas. Convulsiones y arritmias cardacas en pacientes que han ingerido benzodiacepinas con antidepresivos tricclicos.

Azapironas: Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tiaspirona y Tandospirona. La Buspirona (Buscar, Dalpas) alivia la ansiedad o disforia de intensidad moderada, sin las propiedades hipnticas, anticonvulsivas o relajantes musculares de las benzodiacepinas y sin inducir el desarrollo de tolerancia y dependencia fsica, adems de no presentar tolerancia cruzada con las benzodiacepinas u otros hipnticos-sedantes. Produce menos deterioro psicomotor que el Diazepam, no afectando la ejecucin de destrezas como el conducir vehculos y no potencia los efectos depresores sobre el SNC de los hipnticos-sedantes, etanol o antidepresivos. Tampoco altera la memoria, ni provoca trastornos cognoscitivos. En contraste con las benzodiacepinas, los efectos de la buspirona tardan hasta 2 semanas en instaurarse, lo cual es valorado como un inconveniente por algunos pacientes, y sin embargo permite que este frmaco sea adecuado para estados de ansiedad indiferenciados. Tanto Buspirona como los antidepresivos (ISRS y Venlafaxina) permiten un mejor resultado, principalmente a largo plazo en el manejo de los pacientes con desorden de ansiedad generalizada e inclusive a corto plazo, en comparacin con las benzodiacepinas. La respuesta a la Buspirona se reduce en aquellos pacientes que han sido tratados recientemente con benzodiacepinas, debido a los efectos colaterales del retiro de las benzodiacepinas. Mecanismo de accin Creada originalmente como un neurolptico con dbil actividad antidopaminrgica, en vivo, el bloqueo dopaminrgico es muy limitado. Aunque el mecanismo de la accin ansioltica de estos frmacos no est aclarado, la hiptesis ms aceptada sugiere que la actividad farmacolgica de estos compuestos se debe a su interaccin con los receptores serotoninrgicos 5-HT1A. Funcionalmente la Buspirona y sus derivados se comportan como agonistas parciales del receptor 5-HT1A, pero su efecto final sobre la transmisin serotoninrgica no est aclarado por completo. Son agonistas de los autorreceptores 5-HT1A y su interaccin con estos receptores disminuyen la actividad de las neuronas serotoninrgicas del rafe dorsal y de la sntesis y liberacin de serotonina. Estos frmacos tambin interactan con los receptores 5-HT1A postsinpticos, tanto como agonistas, como antagonistas. El balance global entre efectos facilitadores e inhibidores sobre la transmisin de 5-HT, podra variar en las diferentes reas cerebrales. La Buspirona, por su accin presinptica, disminuye la influencia de las neuronas 5-HT del rafe sobre el sistema septo-hipocmpico y amgdala. Tambin inhibe directamente la actividad del hipocampo, debido a su interaccin con receptores 5-HT1A postsinpticos. Sin embargo como el efecto ansioltico de los agonistas parciales 5-HT1A, se desarrolla gradualmente a lo largo de semanas, parece que se requiere de una modulacin crnica de los receptores 5-HT, para que se manifieste la actividad teraputica. Se ha propuesto que el antagonismo sostenido de la accin serotoninrgica permitira la adaptacin (regulacin hacia arriba) del nmero de receptores presinpticos y regulacin hacia abajo de los receptores 5-HT2 en la corteza cerebral. Igualmente se propone que el tratamiento a largo plazo regula en menos los receptores betaadrenrgicos-1 de manera similar a lo que ocurre con los antidepresivos. Las azapironas tienen tambin interacciones moderadas con los sistemas dopaminrgico y noradrenrgico cerebrales, con tendencia a incrementar el recambio de ambas catecolaminas, tal vez por acciones en los autorreceptores. Un metabolito activo de Buspirona y Gepirona es la 1-(2pirimidil)-piperazina (1pmayores que el frmaco precursor en el SNC. Farmacocintica

La Buspirona se absorbe rpidamente cuando se administra por va oral (Tmax: 30-60 minutos) con un importante metabolismo de primer paso que reduce su biodisponibilidad (5%). Tiene una alta unin a protenas plasmticas (95%). La vida media de eliminacin es de 2-4 horas. Reacciones adversas e interacciones Mareos, vrtigo, cefalea, sudoracin, taquicardia, etc. Miosis dependiente de la dosis. Por encima de 20 mg diarios pueden aparecer sntomas disfricos que pueden llevar a abandono del tratamiento. Reacciones hipertensivas cuando se asocia a inhibidores de la MAO. Pueden agravar el sndrome de abstinencia a benzodiacepinas, probablemente por las acciones facilitadoras adrenrgicas. Incrementa los niveles plasmticos de haloperidol. Indicaciones teraputicas Ansiedad generalizada de gravedad limitada. Buspirona debe indicarse en pacientes con historia de frmacodependencia, o en quienes los antidepresivos no son efectivos o estn contraindicados. Carece de eficacia en casos de ansiedad graves con ataques de pnico. Algunos autores sostienen que a dosis menores de 30mg/da, buspirona no es ms efectiva que un placebo. Los pacientes tratados con benzodiacepinas tienen el doble de recurrencia de los sntomas de ansiedad o necesitan ms tratamiento ansioltico que los tratados con Buspirona o Venlafaxina. Aproximadamente un 50% de los pacientes tratados exitosamente con benzodiacepinas o Buspirona recaern al suspender la terapia a los 6 meses. Antidepresivos Actualmente se consideran de eleccin en el tratamiento de los trastornos de ansiedad tanto cuando el paciente presenta, depresin como comorbilidad, como cuando no la presentan, siendo las benzodiacepinas de ayuda durante la fase aguda, al inicio del tratamiento con estos frmacos. Se consideran drogas de primera lnea en el tratamiento del desorden de ansiedad generalizada, trastornos de pnico, desorden de ansiedad social o fobias sociales, trastornos obsesivoscompulsivos, trastornos de estrs post-traumtico, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa y trastornos del control de los impulsos (cleptomana, ludopata, tricotilomana) Estn aprobados por la FDA para el tratamiento del sndrome de ansiedad generalizada los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) Sertralina, Paroxetina y Escitalopram as como el inhibidor dual de captacin de serotonina y norepinefrina Venlafaxina, en vista de su eficacia establecida, la alta co-morbilidad de depresin con dicho desorden, la carencia de potencial de abuso y frmacodependencia, as como el presentar efectos colaterales ms tolerables. Ventajas de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina: Alivian los sntomas de ansiedad y tienen efectos benficos en la depresin mayor, con mnimo riesgo cardiovascular. Mayor eficacia teraputica a medio y largo plazo. Ausencia de potencial adictivo. Ausencia de efecto sedante para la mayora de ellos. Desventajas: Prolongada latencia de accin, alto costo, efectos sexuales adversos e interacciones medicamentosas. Ventajas de las benzodiacepinas: Alivian los sntomas de ansiedad, rpido comienzo de accin, bajos costos, alta aceptacin por los pacientes y pueden ser utilizadas para tratar exacerbaciones agudas de los sntomas de ansiedad. Desventajas: No son recomendables para tratamientos prolongados, no alivian los sntomas depresivos, pudiendo inclusive exacerbarlos, provocan deterioro psicomotor y cognitivo, potencial de abuso y desarrollo de tolerancia, alivio primordialmente de los sntomas somticos y finalmente se requieren mltiples dosis diariamente. Venlafaxina (Efexor ), agente de vida media corta, es eficaz en el tratamiento de los trastornos de ansiedad a largo plazo (6 meses), con mayor eficacia sobre los sntomas psquicos de la ansiedad.

Provoca nauseas, cefalea, trastornos del sueo, vrtigo, disfuncin sexual y elevacin de la presin sangunea diastlica, dosis dependiente en un 13% de los pacientes. Otros antidepresivos: Nefazodona (ISRS y antagonista de receptores 5HT2A) y Mirtazapina (Incrementa la transmisin NA y 5HT por bloqueo de receptores presinpticos 5HT2A y 2, as como importante bloqueo de receptores H1) tambin son utilizados en los desordenes de ansiedad. Los antidepresivos tricclicos (Doxapina, Imipramina) estn asociados con mltiples efectos adversos: Hipotensin ortosttica, efectos anticolinrgicos, sedacin, disminucin de la velocidad de conduccin cardaca, aumento de peso y toxicidad en sobredosis. Con los inhibidores de la MAO, se imponen mltiples restricciones de alimentos e interacciones medicamentosas. En los trastornos de pnico el antidepresivo tricclico Imipramina ha sido de eleccin hasta que recientemente han demostrado una similar eficacia los ISRS (En dosis superiores a las utilizadas en el tratamiento de la depresin) con un mejor perfil de seguridad y efectos colaterales. Aprobados por la FDA los ISRS Fluoxetina, Paroxetina y Sertralina. Pendiente para aprobacin Citalopram Tanto con los antidepresivos tricclicos como con los ISRS, dado que tienen 3-8 semanas de latencia de accin, es posible que al comienzo incrementen la ansiedad, por lo que es conveniente iniciar el tratamiento con dosis bajas de Imipramina y asociarla (Los ISRS tambin) con las benzodiacepinas Alprazolam Clonazepam o Lorazepam. Por otro lado no se ha descrito desarrollo de tolerancia al efecto ansioltico de los antidepresivos tricclicos o de los ISRS tras tratamientos prolongados; aunque si se describe un cuadro de abstinencia cuando se suspende bruscamente el tratamiento con ISRS que desaparece espontneamente en semanas. En los trastornos obsesivos-compulsivos las mejores respuestas se obtienen con Clorimipramina y con los ISRS a dosis mayores que las antidepresivas. ISRS aprobados por la FDA: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina y Fluvoxamina. Los inhibidores de la MAO estn siendo desplazados como drogas de eleccin en el tratamiento de la fobia social por los ISRS a dosis elevadas, debido a sus ventajas en cuanto a seguridad y tolerabilidad. ISRS aprobados por la FDA: Paroxetina, Sertralina y Venlafaxina. Antiepilpticos que incrementan la transmisin gabargica: Tiagabina inhibidor selectivo de la recaptacin de GABA es til como ansioltico en dosis muchos menores que las utilizadas en el tratamiento de la epilepsia. As mismo ha demostrado ser una promesa en el tratamiento del sndrome de ansiedad generalizada, desorden de estrs posttraumtico, trastorno de pnico Pregabalin estructuralmente relacionado con Gabapentin, aparentemente es un modulador presinptico de la liberacin de neurotransmisores excitatorios, uniendose selectivamente a la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio, voltaje dependientes. Bloqueadores beta y alfa dos adrenrgicos Propranolol y Atenolol, as como Clonidina, pueden modificar la expresin autonmica de las fobias situacionales, como la ansiedad por las presentaciones en pblico. No obstante no han demostrado ser eficaces para controlar trastornos severos de ansiedad. Antihistamnicos como Hidroxicina, tienen efecto ansioltico pero a dosis elevadas producen intensa sedacin. Neurolpticos: A dosis bajas tienen efecto ansioltico; pero dados sus importantes efectos secundarios (Trastornos extrapiramidales, discinesias tardas, trastornos endocrinos, etc.) deben restringirse a pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrnico, o que no respondan a otra medicacin. 3

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS En esta unidad se revisarn los efectos teraputicos y secundarios de los antidepresivos, las familias qumicas de los psicofrmacos antidepresivos y su utilidad clnica. OBJETIVOS: El estudiante al finalizar la unidad debe: 1) Elaborar un concepto de psicofrmaco antidepresivo. 2) Analizar los efectos teraputicos de los antidepresivos. 3) Interpretar los efectos secundarios de los antidepresivos. 4) Identificar los diferentes grupos de antidepresivos de acuerdo a su clasificacin qumica. 5) Esquematizar la utilidad e indicacin teraputica de los antidepresivos, marca de fbrica, modo de administracin y dosis. BREVE DESCRIPCIN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS Los trastornos afectivos estn caracterizados por cambios anormales del humor. Pueden llegar afectar alrededor del 10 % de la poblacin en el transcurso de la vida. Existen dos grandes grupos; 1) el humor bajo o DEPRESION, y 2) el humor aumentado o MANIA. La depresin es trmino que abarca mltiples entidades cada una de las cuales tienen tratamientos distintos. La depresin patolgica debe ser distinguida de la tristeza como reaccin normal a una situacin. La discusin de estos aspectos diagnsticos esta fuera de los objetivos del curso, solo mencionaremos las caractersticas de la depresin mayor: 1) Humor depresivo (o irritabilidad en nios y adolescentes), 2) marcad disminucin del inters o placer, 3) perdida o ganancia de peso, 4) insomnio o hipersomnia, 5) agitacin o retardo psicomotor, 6) fatiga o prdida de energa, 7) sentimiento de minusvala o culpa, 8) disminucin de la habilidad para pensar o concentrarse y 9) pensamientos recurrentes de muerte. La depresin puede ser secundaria a diversos trastornos orgnicos: 1)Trastornos neurolgicos como: epilepsia, demencias, enfermedad de Huntington, esclerosis mltiple, neoplasias, enfermedad de Parkinson, ACVA, traumas, migraas, infecciones, etc.. 2) Procesos Infecciosos e Inflamatorios: SIDA, mononucleosis, artritis reumatoidea, tuberculosis, etc.. 3)Trastornos endocrinos: Hipo- o hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, enfermedad de Addisson, hipopituitarismo, hipoparatiroidismo. 4) Neoplasias: Cncer de la cabeza de pncreas, cncer diseminado. 5)Drogas: AINES, opioides algunos antibiticos/antimicrobianos (ampicilina, sulfonamidas, metronidazol, tetraciclinas), antihipertensivos (alfametildopa, clonidina), antineoplsicos (vincristina, bleomicina), neurofrmacos (bromocriptina, baclofen, levodopa, neurolepticos, sedativos/hipnticos), esteroides (corticoesteroides, anticonceptivos orales) y muchas otras drogas, antagonistas betaadrenrgicos (propranolol, pindolol,etc) . En algunos casos la depresin podra ser causada por los mismos mecanismos etiopatognicos de la enfermedad primaria, por ejemplo la disminucin de la actividad dopaminrgica y noradrenrgica en la Enfermedad de Parkinson; por lo cual se requiere tratar esencialmente la enfermedad primaria. En otros casos la depresin se produce porque el individuo se deprime al saber que tiene una enfermedad crnica incurable, por ejemplo en el cncer, en este caso se requiere adicionar medicacin antidepresiva al tratamiento especifico. En muchos casos, la depresin se produce por una combinacin de ambas situaciones. Adems la depresin puede ser un sntoma presente en otras enfermedades psiquitricas esquizofrenia, adiccin a drogas, alcoholismo, anorexia nervosa, bulimia, trastornos de ansiedad. En algunas depresiones " secundarias ", el primer objetivo es tratar la enfermedad primaria o suspender la administracin del medicamento cuando esto sea posible, siendo los antidepresivos usados como complemento. Por ejemplo, si se trata de una depresin por medicamentos, pudiera cambiarse a otro medicamento de efectos teraputicos similares o reducir la dosis del frmaco en cuestin adicionando un medicamento coadyuvante. La depresin " primaria " o que no tiene causa orgnica o farmacolgica establecida se trata con drogas antidepresivas: ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO

OXIDASA. Adicionalmente se usan ansiolticos (en depresiones con altos niveles de ansiedad) y neurolpticos (en depresiones con alucinaciones y otros sntomas psicticos). MARCADORES BIOLOGICOS DE DEPRESION Adems de sntomas psiquitricos la depresin esta asociada a una serie de alteraciones bioqumicas y electrofisiolgicas cuya normalizacin por las drogas antidepresivas puede incluso preceder al mejoramiento del humor. La hiptesis mas aceptada afirma que la depresin es producida por una reduccin de la transmisin neuronal mediada por los neurotransmisores serotonina y norepinefrina, y quizs dopamina. A esta disminucin de la transmisin serotoninrgica y noradrenrgica a nivel del sistema nervioso central se asocian las siguientes alteraciones: 1.- Reduccin de la latencia del sueo movimientos oculares rpidos (MOR): el tiempo que transcurrido entre el comienzo del sueo y la primera aparicin del sueo MOR en el EEG, tiene un promedio normal de 90 min y en los deprimidos esta reducida. 2.- Altos niveles plasmticos de cortisol (mayor de 4 mg/dl) que no son suprimidos por dexametasona, en el 50 % de los deprimidos mayores; esta es la llamada prueba de dexametasona positiva. 3.- Una incremento reducido de los niveles plasmticos de TSH (menor de 5 microU/ml) a la estimulacin con TRH i.v.. 4.- Bajos niveles de cido 5-hidroxi-indol-actico (5HIIA) en lquido cefalorraqudeo, el principal metabolito de la serotonina. 5.- Disminucin del nmero de bombas de recaptacin de serotonina en las plaquetas, y como resultado, de la recaptacin de serotonina. Estudios clnicos en humanos han llegado hasta ahora a la conclusin de que durante la depresin existe un aumento de la actividad beta-adrenrgica y una disminucin de la actividad alfaadrenrgica tanto central como perifrica. Adems, se ha observado una disminucin de los receptores 5HT1 y un aumento de los receptores 5HT2. Finalmente, en muchos pacientes parece existir un descenso de la actividad dopaminrgica, especialmente aquellos el los cuales el retardo psicomotor es un sntoma predominante. El tratamiento de la depresin no solo farmacoterapia, sino psicoterapia y choque electroconvulsivo. La farmacoterapia se basa fundamentalmente en el uso de: 1) DROGAS ANTIDEPRESIVAS: Antidepresivos cclicos e inhibidores de la MAO. 2) Ansiolticos. 3) Neurolpticos. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA Historia: El primer antidepresivo cclico (ADC) sintetizada fue la IMIPRAMINA (1958), como un anlogo de la fenotiazinas, pero que en pruebas clnicas no demostr propiedades antipsicticas sino antidepresivas. El primer inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), IPRONIAZIDA, fue un sintetizado en 1951 como un anlogo de la droga antituberculosa, Isoniacida. Sorprendentemente, la iproniazida mejor el humor en pacientes tuberculosos. Estructura Qumica: Los primeros ADC tenan un ncleo de dibenzazepina, parecido a las fenotiazidas (antipsicticos) pero sin un tomo de sulfuro en el anillo central de 7 tomos. Por tener 3 anillos se les llama ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS. Los nuevos ADC no tiene tres anillos. Los IMAO son derivados de la hidrazina. Clasificacin qumica: Los ANTIDEPRESIVOS CICLICOS se clasifican en: 1) TRICICLICOS AMINAS TERCIARIAS (grupo amino unido a tres carbonos): AMITRIPTILINA (tryptanolR) CLOMIPRAMINA (anafranilR) DOXEPIN (sinequanR)

IMIPRAMINA (tofranilR) TRIMIPRAMINA (surmontilR) 2) TRICICLICOS AMINAS SECUNDARIAS (grupo amino unido a dos carbonos): AMOXAPINA (asedinR) DESIPRAMINA (norpraminR) MAPROTILINA (ludiomilR) NORTRIPTILINA (pamelorR) PROTRIPTILINA (vivactilR) 3) ANTIDEPRESIVOS NO TRICICLICOS (nueva generacin de ADC): 3.1.) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION SEROTONINA: FLUOXETINA (prozacR) FLUVOXAMINE (luvoxR) PAROXETINA (paxilR) SERTRALINA (zoloftR) 3.2.) ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS: BUPROPION (wellbutrinR) NEFAZODONE (serzoneR) TRAZODONE (tritticoR) MIANSERINA (athimilR) AMINEPTINA (provectorR) MIRTAZEPINA (remeron R) 3.3. INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACION DE 5HT Y NOREPINEFRINA VENLAFAXINA (efexorR) MILNACIPRAM DULOXETINA La importancia clnica de esta clasificacin es que, por lo general, las trciclicos animas terciarias tienen efectos secundarios o colaterales mas acentuados que las aminas secundarias y a su vez las aminas secundarias tienen mas efectos secundarios que los antidepresivos triciclicos. Ninguna de estas drogas a probado claramente tener una eficacia antidepresiva superior a la imipramina. Los INHIBIDORES DE LA MAO se clasifican en: 1) IRREVERSIBLES: 1.1.) HIDRAZINICOS: A) IPRONIAZIDA (no selectivo) B) FENELCINA (no selectivo) C) ISOCARBOXACIDA (no selectivo) 1.2.) NO HIDRAZINICOS: A) TRANILCIPROMINA (no selectivo) B) PARGILINA (no selectivo) C) CLORGILINA (selectivo para MAO-A) D) DEPRENILO (selectivo para MAO-B) 2) REVERSIBLES (selectivos para MAO-A) A) MOCLOBEMINA (aurorixR) B) BROFAROMINA EFECTOS FARMACOLGICOS: Efectos sobre el sistema nervioso central: En personas normales, dosis teraputicas de antidepresivos produce somnolencia, sensacin de " cabeza ligera ", leve cada de la presin arterial, ciertos efectos anticolinrgicos (Ej. boca seca, visin borrosa), sensacin de cansancio, dificultad de pensar y concentrarse, en fin, todos estos efectos son percibidos como desagradables. Por lo contrario en un deprimido ocurre una elevacin del

humor, pero solo despus de 2-3 semanas de tratamiento continuo por va oral. Un tratamiento agresivo, altas dosis por va parenteral (i.v., i.m.) suele acortar este efecto sobre el humor a una semana. Casi siempre ocurre una desaparicin de la sensacin de fatiga y aumento de la energa antes de que aumente el humor o desaparezcan los pensamientos de culpa, minusvala, de muerte. Por lo tanto, en este perodo de transicin (comienzo del tratamiento) el paciente debe ser vigilado por que aumenta el riesgo de suicidio. Efectos sobre el sueo: 1) Disminucin del nmero de despertares. 2) Aumento del sueo no-MOR profundo (FASE 4). 3) Aumento de la latencia de sueo MOR a mas de 90 min. Esto es un signo temprano a los 2-3 das de tratamiento que nos predice que el antidepresivo mejorar el humor del paciente. 4) Efectos sedativos, facilitando la induccin del sueo, especialmente las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina) y trazodone. Por esto se dan preferentemente de noche. Las aminas secundarias tienen menos efectos sedativos o incluso los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, como la fluoxetina, estimulan la vigilia, administrndose de maana. Efectos sobre la conducta animal: 1) Disminuye la actividad motora espontnea en roedores. 2) Aumenta la agresividad producida por lesiones hipotalmicas. 3) Aumenta el tiempo de lucha para escapar de situaciones estresantes. Efectos neuroqumicos: 1) Los triciclicos inhiben tanto la recaptacin de serotonina como de norepinefrina. Sin embargo, las aminas terciarias (Ej. Clomipramina) tienden a inhibir mas la recaptacon de serotonina, mientras que las aminas secundarias (Ej. Desipramina) tienden a inhibir mas la recaptacin de norepinefrina. 2) Algunos antidepresivos atpicos tienen mecanismos distintos. a) Nefazodone y Trazodone, que inhibiden dbilmente de la recaptacin de 5HT, y su metabolito comn activo m-cloro-fenil piperazina (mCPP), son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios pre-sinpticos de serotonina tipo 5HT1 (por lo que aumentan la liberacin de 5HT) y agonistas parciales de receptores 5HT post-sinpticos y antagonistas de los receptores 5HT2 . b) Mianserina, no es anticolinrgica, es un antagonista 5HT1c 5HT2 , 5HT3 y alfa2-adrenrgico, y dada crnicamente aumenta la transmisin serotoninrgica. c) Bupropion es un inhibidor leve de la recaptacin de dopamina. d) Los triciclicos aminas secundarias y terciarias antagonizan competitivamente los receptores de histamina H1 y H2, colinrgicos muscarnicos, y alfa1-adrenrgicos. e) Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio. f) Otros efectos bioquimicos diversos: Disminuye la actividad de la protena cinasa dependiente de AMP cclico que fosforila el citoesqueleto. Disminuyen el crecimiento y arborizacin neuronal. Aumenta el nmero de receptores a glucorticoides en las neuronas. Aumenta la transcripcin de ciertos genes que son regulados por AMP cclico (llamados genes regulados por CREB). Aumenta los niveles del Factor Neurotrfico Derivado del Cerebro (conocido como BDNF brain derived neurotropic factor), el cual esta reducido en pacientes deprimidos. Efectos electrofisiolgicos: 1) Efectos agudos: disminuye la actividad elctrica de las neuronas noradrenergicas en el locus ceruleus y serotoninergicas del ncleo del rafe magnus, y como resultado, disminuye la liberacin de noradrenalina (NE) y serotonina (5HT) en el cerebro y tallo cerebral. Esto es debido a que al bloquearse la recaptacin, aumentan los niveles sinpticos de NE y 5HT, estimulando autoreceptores presinpticos inhibitorios, alfa2-adrenrgicos y 5HT1A/1D, cuya funcin es actuar como retroalimentacin negativa para evitar el exceso de secrecin de los neurotransmisores . 2) Efecto crnico (1-3 semanas de administracin continua): La constante estimulacin de los autoreceptores presinpticos inhibitorios produce la disminucin del nmero de receptores alfa2adrenrgicos y 5HT1A/1D (regulacin hacia abajo), desinhibiendose las neuronas. Esto ocasiona el incremento de la actividad de las neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas con aumento de la

liberacin de NE y SER. Esto ocasiona a su vez una disminucin de los receptores postsinapticos beta-adrenergicos. Por lo contrario, los receptores postsinpticos alfa1-adrenrgicos aumentan cuando se administran ADC (aminas secundarias y terciarias) que son antagonistas de dichos receptores. Acciones autonmicas: Pueden producir efectos anticolinrgicos por bloqueo de los receptores muscarnicoas como: retencin urinaria, constipacin, boca seca y visin borrosa. Las aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los ms anticolinergicos, mientras que la nueva generacin de ADC tienen poco o carecen de ellos. Acciones cardiovasculares: Los antidepresivos triciclicos son antagonistas de los receptores alfa1 adrenrgicos. De esta manera, el efecto secundario cardiovascular ms comn de estas drogas, administradas a dosis teraputicas, es la hipotensin orstostatica. En casos de sobredosis e intoxicacin, los antidepresivos producen efectos cardiovasculares peligrosos que pueden poner en peligro la vida. Estos efectos son: Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarnico y aumento de la liberacin de NE de las fibras simpticas, as como, e ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre el msculo cardaco (en parte por bloqueo de canales de sodio). Se observan alteraciones en ECG: aplanamiento de la onda T y bloqueo A-V especialmente a concentraciones plasmticas de triciclicos sobre los 200 ng/ml. Las aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los ms anticolinergicos, mientras que la nueva generacin de ADC tienen poco o carecen de ellos, y por ello, estas ultimas deben usarse en individuos con problemas cardacos, especialmente ancianos.

FARMACOCINETICA A. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 1) Absorcin: oral buena, un 40 % a nivel intestinal. Vas I.M. e I.V. pueden ser usadas en casos de depresin severa, especialmente la clomipramina y amiptritilina estn disponibles en presentacin parenteral. 2) Son drogas lipoflicas y atraviesan la barrera hemato-enceflica 3) Volumen de distribucin: Muy alto, 10-50 lt/kg, 10-50 veces mayor que el agua corporal, evidenciando una alta afinidad y acumulacin en los tejidos. 4) Concentraciones plasmticas teraputicas: Triciclicos: 50-250 ng/ml. Para los otros vara segn la droga. 5) Metabolismo: Heptico. Los triciclicos aminas secundarias, primero son oxidados por enzimas microsomales formando preferentemente derivados activos (con actividad antiderpresiva) hidroxilados en posicin 2 (tambin en 7 y 10), que por lo general tienen una vida media mas larga que las drogas originales. Luego son conjugados con cido glucurnico para producir metabolitos inactivos. Los triciclicos aminas terciarias son N-desmetilados a aminas secundarias activas. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de SER son N-desmetilados a metabolitos activos con vidas medias 2-3 veces mas largas que las drogas madres, y que son eliminados lentamente. 6) Vidas medias: Varan desde 5 hrs para trazadone hasta 126 hrs para protriptilina, pero la mayora esta alrededor de las 24 hrs. B. INHIBIDORES DE LA MAO 1) Absorcin: oral buena. 2) Mxima inhibicin de la MAO: 5-10 das. En el caso de los inhibidores irreversibles, recuperar la actividad enzimatica por sntesis de novo tarda 1-2 semanas. 3) Vida media plasmtica: variable 6 - 12 horas 4) Metabolismo: acetilacin heptica, por lo tanto acetiladores lentos pueden tener una respuesta exagerada. Tolerancia y abstinencia: Alguna tolerancia a los efectos sedativos y autonmicos tiende a desarrollarse con el uso de la imipramina. No debe suspenderse abruptamente la administracin de antidepresivos, ya que puede producir un " sndrome de abstinencia " caracterizado por: escalofros, malestar, dolores musculares, coriza. Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas. Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos cclicos: 1) Conversin de depresin a mana: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva. El paciente bipolar oscila entre una depresin y una mana (especialmente, venlafaxina). 2) Disminucin de la memoria y confusin: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina mejora esta situacin. 3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina) 4) Ereccin peniana (trazodone). 5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tnicas: especialmente el bupropion, maprotilina, amoxapina. Deben darse con precaucin en los nios. 6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminucin de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente fluoxetina. 7) Retraso o ausencia orgsmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculacin en el hombre. Hacer diagnostico diferencial con disfuncin sexual previa. Intoxicacin Aguda con antidepresivos cclicos: Fase de excitacin: Agitacin, convulsiones tonico-clnicas, distonas. Con antidepresivos muy anticolinrgicos: midriasis, piel enrojecida, mucosas secas, taquicardia, retencin urinaria, ausencia de ruidos intestinales. Fase de coma: Depresin respiratoria, hipoxia, disminucin de los reflejos, hipotermia, hipotensin. Medidas: Lavado gstrico, fisostigmina (antagoniza efectos anticolinrgicos), fenitoina y diazepam (para convulsiones), lidocana (para las arritmias), etc..

Efectos Txicos de los inhibidores de la MAO: 1) Excesiva estimulacin central: temblor, insomnio, hiperhidrosis, agitacin. 2) Neuropata perifrica al inducir deficit de piridoxina (vitamina B6). Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos: 1) Potenciacin de todos los efectos de los antidepresivos tricclicos mediante: - Desplazamiento de su unin a la albmina por drogas tales como: fenitoina, salicilados, fenotiazinas. - Inhibicin de su metabolismo heptico por: neurolpticos, algunos esteroides (incluyendo contraceptivos orales), fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (menos sertralina). 2) Inhibicin de todos los efectos de los antidepresivos tricclicos mediante: - Induccin de su metabolismo heptico por: barbitricos, muchos anticonvulsivantes, fumar cigarrillos. 3) Potenciacin de sus efectos sedativos de los antidepresivos mediante: - Alcohol y otros sedativos 4) Potenciacin de sus efectos anticolinrgico mediante: antiparkinsonianos (trihexifenidil -ArtaneR-, biperiden -AkinetonR-, y neurolepticos (tioridazina -MelarilR-, clozapina) con fuerte actividad anticolinrgica. 5) Sndrome Serotoninrgico. Ocurre por la combinacin de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonia, clomipramina y triptofano (precursor de la serotonina) con: inhibidores de la MAO, antidepresivos tricclicos, o analgsicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina -DemerolR-, fentanil, droperidol, pentazocina). Consiste en: acatisia, contracturas musculares y mioclonus, escalofros, temblor, sudoracin, ereccin peniana, convulsiones, coma. 6) Combinacin de antidepresivos tricclicos y inhibidores de la MAO: No mayor eficacia antidepresiva comprobada. Pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma. 7) Combinacin de inhibidores no selectivos de la MAO con alimentos que contienen Tiramina( queso, yogurt, vino, cerveza, aguacate, sardinas, hgado, pasitas, chocolate, caf, salsa de soya, entre otros): La tiramina es una amina simpaticomimetica de accin indirecta porque ella no produce hipertensin por si misma si no que entra a los terminales simpticos vasculares y desplaza la NE y produce una hipertensin. En condiciones normales, la tiramina que viene en los quesos, vinos y otros alimentos aejados, se absorbe por el intestino pero no alcanza la circulacin sistmica y produce hipertensin, porque es degradada por un metabolismo heptico de primer paso, por las grandes cantidades de MAO en el hgado. Pero en pacientes que han estado tomando inhibidores de la MAO, la MAO heptica esta inhibida y se pierde esta lnea de defensa, as que la tiramina de absorbe, pasa sin degradarse a la circulacin sistmica y produce una crisis hipertensiva. Los inhibidores selectivos de la MAO-A (moclobemida) y MAO-B (selegilina) no presenta este problema por dejar cierta cantidad de MAO heptica sin inhibir. 4) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensin arterial: estimulantes centrales (anfetaminas, cocana), simpatomimticos (medicamentos para el resfriado comn, SudafecR, ContacR, DimetappR, etc). Usos teraputicos: El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y nios, especialmente en la depresin mayor del adulto. Sin embargo, los antidepresivos parecen tener eficacia clnica en otros trastornos como (entre parntesis las drogas usadas y los posibles mecanismos): 1) Enuresis en nios (imipramina) 2) Trastornos de deficit de atencin e hiperactividad (desipramina, imipramina, nortriptilina) 3) Prevencin de ataques de pnico tipo agorofobia (especialmente, inhibidores de la MAO como fenelcina, e imipramina) 4) Trastornos obsesivos-compulsivos (clomipramina y fluoxetina) 5) Trastornos de estrs post-traumtico 6) Anorexia y bulimia nerviosa

7) Ciertos dolores crnicos de origen neuroptico (Ej. en diabetes), migraa y fibromialgia (triciclicos parecen superiores a la nueva generacin de antidepresivos) 8) Ulcera pptica y colon irritable (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores de histamina H2 y muscarnicos) 9) Dermatitis alrgicas con prurito (doxepin, trimipramina, anitriptilina y maprotilina, por ser potentes antagonistas de los receptores de histamina H1) 10) Hipersomnia idioptica y apnea del sueo (protriptilina a.m.) 11) Narcolepsia con catalepsia (imipramina) 12) Dependencia a la cocana (desipramina) Algunos frmacos con una aparente actividad antidepresiva: Algunos estudios clnicos han demostrado que algunos frmacos de uso no psiquatrico parecen tener actividad antidepresivas. Estos frmacos no estn indicados para tratar la depresin, solo se mencionan para entender porque los pacientes tratados con estos frmacos mejoran su nivel de humor. s) y agonistas (L-DOPA, Bromocriptina) de los receptores dopaminrgicos. -B. -adrenrgicos: Clonidina (muy bajas dosis, porque dosis altas tienden a producir depresin) Captopril: Un antihipertensivo inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. o, especialmente tiene efectos antidepresivos en las depresiones con altos niveles de cortisol. ketamina (anestsico). ista alfa2-adrenrgico usado con litio para trastorno bipolar. -adrenrgico usado con antidepresivos tricclicos. tacin de 5HT in vivo por aumento de la capacidad mxima de transporte (Vmax). No afecta receptores de 5HT y NE. DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA Breve descripcin del episodio maniaco: Segn el DSM-IVTR, incluye: A. Un perodo diferenciado de un estado de nimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, que dura al menos 1 semana (o cualquier duracin si es necesaria la hospitalizacin). B. Durante el perodo de alteracin del estado de nimo han persistido tres (o ms) de los siguientes sntomas (cuatro si el estado de nimo es slo irritable) y ha habido en un grado significativo: Autoestima exagerada o grandiosidad Disminucin de la necesidad de dormir (p. ej., se siente descansado tras slo 3 horas de sueo) ms hablador de lo habitual o verborreico Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento est acelerado distraibilidad (p. ej., la atencin se desva demasiado fcilmente hacia estmulos externos banales o irrelevantes) Aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente, en el trabajo o los estudios, o sexualmente) o agitacin psicomotora Implicacin excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves (p. ej., enzarzarse en compras irrefrenables, indiscreciones sexuales o inversiones econmicas alocadas) C. Los sntomas no cumplen los criterios para el episodio mixto.

D. La alteracin del estado de nimo es suficientemente grave como para provocar deterioro laboral o de las actividades sociales habituales o de las relaciones con los dems, o para necesitar hospitalizacin con el fin de prevenir los daos a uno mismo o a los dems, o hay sntomas psicticos. E. Los sntomas no son debidos a los efectos fisiolgicos directos de una sustancia (p.ej. una droga, un medicamento u otro tratamiento) ni a una enfermedadmedica (p. ej., hipertiroidismo). Las drogas comnmente usadas para el tratamiento de la mana y de la enfermedad bipolar en fase mana son: 1) Sales de Litio 2) Anticonvulsivantes: Carbamazepina Acido Valproico 3) Neurolepticos 4) Benzodiazepinas sedativas: Lorazepam Clonazepam Solo las sales de litio son discutidas en esta gua. SALES DE LITIO El litio (Li+) es un metal cuyos efectos sedativos fue encontrado accidentalmente en cobayos y que luego se demostr tambin sedaba a pacientes psiquitricos agitados y maniacos en forma especifica. Es decir, el litio no produca efectos sedantes, euforizantes o depresivos en personas normales. Mecanismo de Accin: 1) Dismininuye la despolarizacin y la liberacin de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los terminales nerviosos. 2) Aumenta la liberacin de serotonina del hipocampo. 3) Altera la recaptacin y almacenaje pre-sinptico para aumentar la inactivacin de las monoaminas. 4) Bloquea la desfoforilizacin del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como resultado disminuye la formacin fosfatidil-inositol trifosfato. Esto interfiere con los receptores que usan la activacin de la fosfolipasa C para inducir produccin inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la protena cinasa C y diacilglicerol y aumentar los niveles intracelulares de calcio. Farmacocintica: 1) Absorcin: Oral, con picos plasmaticos mximos 2-4 hrs. 2) Concentraciones plasmticas teraputicas: 0,75-1,25 mEq/Lt., medidas usualmente 10-12 horas despus de la ltima dosis. 3) Indice teraputico bajo = 2 - 3. Concentraciones txicas en tratamientos crnicos estn sobre los 1,5 mEq/Lt. Las oscilaciones diarias (distancia de los niveles ms bajos a los niveles pico) de las concentraciones plasmticas de litio son 2 o 3 veces, por lo cual aun a dosis terapeuticas, puede presentarse algunos sntomas de toxicidad. 4) Volumen de distribucin: 0,7-0,9 Lt/Kg, similar al agua corporal. 5) No se une a protenas plasmticas. Pasa lentamente barrera hematoenceflica, L.C.R. tiene 40-50 % de los niveles plasmticos. 6) Eliminacin: Por filtracin renal, pero un 80 % es reabsorbido principalmente el tbulo proximal. Deplecin de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de lquidos, induce retencin de litio y favorece su toxicidad. 6) Vida media: 20-24 hrs 7) Presentacin: Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos higroscpicas, aunque las sales de cloruro son menos irritantes al tracto G.I.. 8) Interacciones con drogas: 1) Antiinflamatorios no esteroideos: Indometacina y fenilbutazona aumentan la reabsorcin del Litio en el tbulo prximal, facilitando una intoxicacin.

2) Diurticos como las tiazidas, al aumentar la excrecin de sodio, aumentan la reabsorcin de litio, aumentando la probabilidad de intoxicacin. 3) Diurticos de asa (furosemida), osmticos (manitol), acetazolamina incrementa la excrecin de litio. Efectos Txicos Agudos: Ocurren a dosis altas (usualmente, 2 3 veces las teraputicas). Intoxicacin Severa: vmito, diarrea profusa, temblor grueso, ataxia, coma, y convulsiones. Intoxicacin Moderada: nusea, vmito, dolor abdominal, diarrea, sedacin, temblor fino. Tambin, arritmias cardacas, hipotensin y albuminuria. Efectos Secundarios: Estos ocurren a dosis teraputicas, e incluyen: 1) Nausea y vomito, 2) Diarrea, 3) Letrgia,4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis), 5) temblor fino, 6) Edema pretibial, 7) Aumento de peso, 8) Incremento de la sed (polidipsia) al inicio aunque despus usualmente desaparece (precaucin con la co-administracin de antidepresivos muy anticolinrgico que producen retencin urinaria), 9) Incremento del volumen de orina (poliuria), por interferencia con la accin de la hormona antidiurtica (HAD) sobre la adenilato ciclasa de las clulas de los tubos colectores, 10) Agrandamiento de la tiroides, por interferencia con la iodinacin de la tiroxina (T4), disminucin ligera de la tiroxina (T4) srica asociado a un incremento de la TSH plasmtica, 11) Vrtigo, confusin, coreoatetosis, 12) aumento de los polimorfo-nucleares, 13) aplanamiento de la onda T en el ECG, 14) Dermatitis y vasculititis, 15) convulsiones aun en sujetos no epilpticos. Usos teraputicos: 1) Trastornos manacos-depresivos. Su principal uso. Usado en pacientes estabilizados desde es punto de vista de conducta y metablico-hidro-electroltico. No se recomienda para crisis agudas. 2) Esquizofrenia ? 3) Hipertiroidismo 4) Sndrome de secrecin inapropiada de HAD (diabetes inspida) 5) Leucopnias inducidas por medicamentos 6) Neuropata diabtica ? Principios generales en la psicofarmacologa clnica. El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que ha mostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica de estos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso: 1. Establecer un diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puede utilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzado previamente un diagnstico adecuado del paciente. 2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o cules sntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamiento causal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se pueden controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clnico hbil debe identificar los sntomas blanco de su tratamiento farmacolgico. 3. Identificar efectos adversos y mejora en sntomas diana: El clnico competente debe tener conocimiento de los efectos adversos que producen los psicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos en que la condicin del paciente implique intolerancia significativa al perfil de efectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte, debe evaluar los cambios en los sntomas diana para asegurarse de la mejora del paciente. Drogas antiepilpticas La epilepsia es el segundo trastorno neurolgico ms frecuente despus de los eventos vasculares cerebrales. Aproximadamente 1% de la poblacin mundial padece epilepsia. El tratamiento estndar permite el control de las convulsiones en un 80% de los pacientes. De esta manera puede mejorar sustancialmente la calidad de vida en una enfermedad que hasta hace poco era difcilmente controlable. El tratamiento de la epilepsia es sintomtico, ya que las drogas disponibles inhiben las convulsiones, pero no existe cura o profilaxis totalmente efectiva. Slo se puede alcanzar una cura en aquellos casos en que la epilepsia es secundaria a una causa tratable.

La epilepsia es un trastorno crnico de la funcin cerebral, caracterizado por convulsiones recurrentes. Convulsiones son alteraciones transitorias de la conducta (Motora, sensitiva, sensorial, psquica, autonmica) debidas a descargas anormales de grupos de neuronas cerebrales. Cuando la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de la corteza cerebral, hablamos de epilepsia parcial o focalizada y cuando se inicia en forma dispersa e involucra ambos hemisferios ampliamente, desde el principio, epilepsia generalizada. Se considera que un paciente es epilptico cuando ha presentado dos o ms crisis epilpticas separadas entre s por ms de 24 horas; y que padece de epilepsia activa cuando ha presentado una o ms crisis en los ltimos cinco aos. Clasificacin de las epilepsias: Convulsiones parciales: Parcial simple, donde el paciente caractersticamente permanece consciente y las manifestaciones conductuales estn determinadas por el sitio de la corteza en donde se origina la convulsin (manifestaciones motoras, sensitivas, sensoriales, psquicas autonmicas). Duracin aproximada: 20-60 segundos. Parcial compleja, con prdida de la conciencia, asociada frecuentemente con movimientos estereotipados. Duracin aproximada: 30 segundos a 2 minutos. Parcial con convulsin secundariamente generalizada tnico-clnica, caracterizada por contracciones musculares sostenidas (tnicas) en todo el cuerpo, seguidas de perodos de contraccin alternando con perodos de relajacin (clonos). Tpicamente persisten por 1 a 2 minutos. Convulsiones generalizadas: Crisis de ausencia (Pequeo mal), con sbita alteracin de la conciencia, asociado con mirada fija y cese de las actividades que estuviese realizando. Duracin tpica de 30 segundos. Convulsin mioclnica, caracterizada por una muy breve contraccin muscular, que puede estar restringida a parte de una extremidad o puede ser generalizada. Convulsin tnico-clnica generalizada (Gran mal). Igual a la secundariamente generalizada, pero no est precedida de una crisis parcial. Clasificacin de las drogas antiepilpticas Los antiepilpticos pueden clasificarse en: Antiepilpticos clsicos o convencionales de primera generacin: Fenobarbital, Fenitona, Primidona y Etosuximida. Antiepilpticos clsicos de segunda generacin: Carbamazepina, Valproato y benzodiazepinas. Nuevos antiepilpticos: Son mejor tolerados, tienen menos efectos sobre la homeostasis y tienen menor riesgo de efectos adversos al nacimiento cuando se administran a embarazadas. Lamotrigina, Gabapentina, Fosfenitona, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato y Levetiracetam, Pregabalina y Zonisamida. Otros antiepilpticos: Acetazolamida, ACTH y corticoides. Tambin pueden agruparse de acuerdo a su utilidad teraputica (clasificacin de mayor utilidad prctica) segn el tipo de crisis epilpticas contra la cual son eficaces: Frmacos utilizados en convulsiones parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas): Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitona, Fosfenitona, Fenobarbital, Primidona, Valproato, Benzodiacepinas, Gabapentina,Tiagabina, Lamotrigina, Levetiracetam, Topiramato y Zonisamida Se recomiendan en el tratamiento, como monoterapia, de la epilepsia parcial: Oxcarbazepina, Topiramato o Lamotrigina. Frmacos utilizados en convulsiones generalizadas Ausencias, Mioclonicas, Atnicas, Tnicas y Espasmos infantiles: Etosuximida, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida.

Convulsiones tnico-clnicas generalizadas Fenobarbital Fenitona, Carbamazepina, cido Valproico, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos En general los frmacos antiepilpticos actan poco sobre el foco epilptico, sino mas bien impidiendo la propagacin de la descarga anormal a estructuras normales vecinas. Las drogas efectivas contra las formas ms frecuentes de convulsiones epilpticas, parciales y tnico-clnicas generalizadas parecen operar por uno de tres mecanismos de accin: 1) Limitar la descarga neuronal sostenida y repetitiva al prolongar el estado inactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes, luego de un potencial de accin. Este es el principal mecanismo de accin de Fenitona, Carbamazepina y Lamotrigina y contribuye en los efectos de Fenobarbital, Primidona, Valproato, Topiramato y Zonisamida. 2) Incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA por : -Potenciacin de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A (Benzodiacepinas, barbitricos y probablemente Topiramato) -Incrementando la sntesis de GABA (Valproato) -Inhibicin de la enzima que metaboliza al GABA, la GABA transaminasa o GABA-T (Vigabatrina) -Inhibicin de la recaptacin de GABA (Tiagabina y Estiripentol) -Promover la liberacin de GABA de la terminacin presinptica, probable mecanismo de accin de Gabapentina. 3) Inhibicin de la transmisin glutamatrgica: -Al reducir la liberacin de glutamato, lo que contribuye al efecto antiepilptico de las benzodiazepinas, Lamotrigina y Fenitona. -Por bloqueo del receptor AMPA, que contribuye con el efecto del Fenobarbital y Topiramato. -Por bloqueo del receptor NMDA. -Por bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) o bloqueo del sitio de Glicina en dicho receptor (Felbamato) Por otro lado, las drogas efectivas contra las crisis de ausencia limitan la activacin de los canales de calcio (Ca2+) con activacin dependiente de voltaje, inhibiendo por tanto las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talmicas, o corrientes T, principal mecanismo de accin de Etosuximida, Trimetadiona y Valproato. Frmacos Fenitona Principales usos teraputicos: Convulsiones tnico-clnicas generalizadas y epilepsias parciales. MECANISMO DE ACCIN. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+. FARMACOCINTICA Casi completa absorcin oral (>95%), aunque lenta, con una latencia para su efecto mximo de 3-12 horas. Los alimentos no solo no interfieren, sino que inclusive incrementan su absorcin. Es importante destacar que tanto la velocidad como el grado de absorcin de las diferentes presentaciones comerciales, varan de acuerdo al tamao de las partculas y los aditivos farmacuticos, por lo que no son bioequivalentes. Dada su escasa hidrosolubilidad, su absorcin a partir de la va intramuscular, es errtica, ya que precipita en el msculo, pudiendo causar necrosis tisular Por va endovenosa tambin puede precipitar, adems de provocar irritacin venosa local, debido a lo alcalino de la formulacin parenteral de la droga (PH 12) por lo que deben extremarse las precauciones.

La presentacin Parenteral viene formulada con Propilen-glicol y Etanol, ajustada a un PH 12 que no debe diluirse en soluciones glucosadas. Se une en elevada proporcin (90%) a las protenas plasmticas, principalmente albmina, correspondiendo su concentracin en LCR con la concentracin plasmtica libre (10%), por lo que pequeas variaciones en su porcentaje de unin a la albmina, afectan dramticamente la cantidad de droga libre (activa). Es evidente un incremento de la proporcin de droga libre en neonatos, pacientes urmicos o con hipoalbuminemia. Se elimina por hidroxilacin en el microsoma heptico (citocromo P450, isoforma CYP2C9/10 y en menor extensin CYP2C19) generando metabolitos inactivos. Este metabolismo es saturable a dependiente de la dosis, con una cintica de primer orden, a dosis muy bajas y de cero orden a dosis mas elevadas, por lo que en este caso tarda ms tiempo en alcanzarse el estado estacionario (De 2 a 4 semanas) y se prolonga la vida media de eliminacin de la droga que de 12-36 horas aumenta a 72 horas o mas EFECTOS ADVERSOS AGUDOS: Depende de la va de administracin, tiempo de exposicin y dosis administrada. Administradas rpidamente por va endovenosa (Fenitona y Fosfenitona) pueden provocar arritmias cardacas (En parte a causa del propilen-glicol) hipotensin y/o depresin del SNC.La extravasacin a los tejidos vecinos provoca una severa reaccin tisular (Sndrome del guante prpura) Una sobredosis aguda por va oral o endovenosa provoca signos y sntomas de disfuncin cerebelosa y vestibular (nistagmo, diplopa, ataxia, etc.) EFECTOS ADVERSOS CRNICOS: CerebelosoCambios de conducta. Incremento de la frecuencia de crisis. Hiperplasia gingival (20% de los pacientes). Rasgos faciales toscos (Alteraciones del tejido conjuntivo) Hirsutismo. Osteomalacia. Anemia megaloblstica. Incremento del metabolismo de la vitamina k. Efectos adversos serios en piel, mdula sea e hgado se consideran reacciones de hipersensibilidad, son menos frecuentes, pero mucho ms serias y ameritan el retiro del frmaco. Tenemos por ejemplo: Erupcin morbiliforme (2-5%) Sndrome de Stevens-Jhonson, Lupus Eritematoso Sistmico, Necrosis heptica, Reacciones hematolgicas que incluyen neutropenia, trombocitopenia y aplasia de clulas rojas, linfadenopatas, etc. EFECTOS CLNICOS Y NIVEL PLASMTICO Concentraciones plasmticas: Existe una buena correlacin entre la concentracin plasmtica total de Fenitona y sus efectos clnicos. El control de las convulsiones s INTERACCIONES FARMACOLGICAS. Anticidos y calcio reducen su absorcin. La fenitona puede inducir la velocidad de degradacin de otras drogas que son metabolizadas por el sistema microsomal heptico (SMH) y por lo tanto reducir sus niveles sricos, tales como otros antiepilpticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina y Topiramato) anticonceptivos orales, corticoides, anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina etc. Carbamazepina y Fenobarbital inducen el metabolismo de Fenitona, reduciendo su concentracin en plasma. Fenitona puede competir por enzimas del SMH y por lo tanto inhibir el metabolismo y en consecuencia aumentar las concentraciones de Fenobarbital o viceversa. Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico pueden desplazar a Fenitona de su sitio de unin a la albmina plasmtica, por lo que incrementa la concentracin de Fenitona libre, que es la activa. Dada su afinidad por la globulina fijadora de Tiroxina, altera las pruebas de funcin tiroidea OTROS USOS CLNICOS: Tratamiento de algunas arritmias cardacas, migraa, neuralgia del trigmino y mioclonas.

FENOBARBITAL QUMICA La presencia de un grupo fenilo como sustituyente a nivel del carbono 5, hace del Fenobarbital un barbitrico selectivamente antiepilptico, dentro de un cierto margen de dosis. USO TERAPUTICO: Epilepsia generalizada tnico-clnica, crisis parciales y algunas mioclonas. Por su relativa baja toxicidad y bajo costo es todava una de las drogas antiepilpticas ms utilizadas. Sin embargo dado que da lugar a dficit cognitivos y en pacientes predispuestos, a depresin, el surgimiento de drogas como Lamotrigina que mejora el estado de nimo de pacientes deprimidos y en lugar de provocar sedacin o somnolencia, incrementa el estado de alerta, ha sido en parte desplazado en su uso como droga de eleccin en el tratamiento del Gran mal y epilepsias parciales o focalizadas. Aunque ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del Estado epilptico, se considera droga de tercera lnea en su tratamiento, por su perfil de serios efectos adversos: Depresin respiratoria y del nivel de conciencia, as como hipotensin por vasodilatacin y disminucin de la contractilidad cardaca. MECANISMO DE ACCIN Es un modulador alostrico positivo de GABA que al unirse a un sitio de fijacin distinto al de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, provoca entonces incremento del tiempo de apertura de los canales de cloro (Efecto mediado por GABA) pero adems puede provocar por si mismo la apertura del ionforo de cloro, dando lugar a una inhibicin central potencialmente mayor que las benzodiacepinas. Tambin bloquea la liberacin de Glutamato y antagoniza su accin a nivel de los receptores AMPA Caractersticas cinticas de importancia: Completa pero lenta absorcin a partir de su administracin por va oral Existen preparados para administracin endovenosa, intramuscular o rectal, pero la lentitud de su absorcin, los hace inadecuados para tratamientos de emergencia. An despus de su administracin endovenosa, demora entre 20-90 minutos, alcanzar el nivel pico cerebral y actividad antiepilptica. Se une en un 40%-60% a las protenas plasmticas. Se elimina por excrecin renal (PH dependiente), sin cambios por la orina, hasta un 25% de la dosis administrada, por lo que alcalinizar la orina acelera su eliminacin. El resto es metabolizado por enzimas del Sistema Microsomal Heptico (SMH) (Isoenzimas CYP2C9, CYP2C19 y 2E1) Efectos adversos: Sedacin es el ms frecuente efecto no deseable, sobre todo al comienzo del tratamiento, porque pronto se establece tolerancia a dicho efecto. En sobredosis ocurren nistagmo, ataxia, somnolencia e incapacidad para concentrarse. En nios produce en ocasiones irritabilidad e hiperactividad, as como agitacin y confusin en ancianos. An cuando aparentemente se tolere bastante bien, crnicamente produce efectos secundarios, como alteraciones cognitivas y retraso psicomotor Erupciones escarlatiforme o morbiliforme en 1%-2% de los casos. Efectos adversos ms severos son raros: Dermatitis exfoliativa e hiproprotrombinemia. Durante el tratamiento crnico puede ocurrir anemia megaloblstica por alteracin del metabolismo de los folatos y/o osteomalacia por trastornos en el metabolismo del calcio y la vitamina K, como con Fenitona. Incrementa el riesgo de osteoporosis. Concentraciones plasmticas: Aunque no existe una precisa correlacin entre las concentraciones plasmticas y los resultados teraputicos y txicos (por las diferencias existentes entre los pacientes que han desarrollado

Interacciones medicamentosas: Fenobarbital es un inductor del SMH y por lo tanto puede provocar disminucin de las concentraciones plasmticas de drogas que son degradadas por dichas enzimas, como por ejemplo, los anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes. La administracin concurrente de Valproato puede elevar hasta en un 40% las concentraciones plasmticas de Fenobarbital, ya que compite con l por las enzimas hepticas. Algo similar ocurre con Fenitona. Primidona : Luego de su administracin oral, es convertida en dos metabolitos activos: Fenobarbital y PEMA (Fenil, etil, malonamida). La vida media (T1/2) de Primidona es de 5-15 horas, la de PEMA es de 16 horas y la T1/2 de Fenobarbital es de 4-5 das, por lo que ambos metabolitos activos tienden a acumularse durante la administracin crnica del frmaco, siendo Fenobarbital responsable de la mayor parte de las acciones farmacolgicas de Primidona. Sin embargo Primidona puede ser efectiva donde Fenobarbital no lo ha sido totalmente. Carbamazepina : Principales usos teraputicos: Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas. Neuralgia del trigmino y glosofarngeo. Dolor neuroptico. Trastorno bipolar Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ haciendo ms lenta la recuperacin de la despolarizacin y por tanto reduciendo la posibilidad de que aparezcan potenciales de accin repetitivos. Bloqueo de receptor NMDA Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Dada su limitada hidrosolubilidad, presenta una absorcin lenta y errtica despus de su administracin por va oral, alcanzndose las concentraciones plasmticas pico, solo al cabo de 4-8 horas. Es metabolizada por el sistema microsomal heptico, dando lugar a un metabolito activo el 10,11epxido de carbamazepina. Induce su propio metabolismo por lo que luego de 2-4 semanas hay que aumentar la dosis, teniendo para ese momento una T1/2 de 10-20 horas y se logra el estado estacionario en 3 das. Efectos adversos: Intoxicacin aguda: Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresin respiratoria. Efectos adversos a largo plazo: Neurotxicos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa, visin borrosa, convulsiones. Se desarrolla tolerancia a estos efectos. Gastrointestinales: Nauseas y vmitos. Trastornos pancreticos y hepticos con elevacin transitoria de las enzimas hepticas en un 5% a 10% de los pacientes. Sndrome de secrecin inapropiada de ADH con hiponatremia generalmente no sintomtica y que responde a restriccin hdrica. Toxicidad hematolgica: Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes, que usualmente se resuelve dentro de los 4 primeros meses de tratamiento continuo. Leucopenia persistente, que requiere retiro del frmaco. Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes, generalmente al comienzo del tratamiento. Agranulocitosis y anemia aplsica en uno de cada 200.000 pacientes. Reacciones de hipersensibilidad: Dermatitis, eosinofilia, linfadenopata y esplenomegalia. Interacciones medicamentosas:

Carbamazepina induce las isoformas del citocromo P450 CYP2C y CYP3A, as como la UDPglucuroniltransferasa, por lo que induce el metabolismo de las drogas degradas por estas enzimas, como por ejemplo los anticonceptivos orales, Ciclosporina, corticosteroides y Haloperidol. Disminuye los niveles sricos de Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato. Por otro lado, frmacos como Valproato, Propoxifeno, Cimetidina, macrlidos, antagonistas de los canales de calcio, Fluoxetina e Isoniazida inhiben su metabolismo, aumentando los niveles sricos de Carbamazepina. Oxcarbazepina : Antiepilptico de nueva generacin, similar a Carbamazepina, solo que menos potente y con un mejor perfil de toxicidad ya que se comunican menos reacciones de hipersensibilidad con oxcarbazepina y adems no induce las enzimas hepticas como Carbamazepina, por lo que tiene menos interacciones medicamentosas. Muy bien tolerada. Puede ser eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina. Indicaciones: Epilepsia parcial simple o posteriormente generalizada en nios y adultos, tanto en monoterapia como coadyuvante en epilepsia refractaria. La FDA aprob su uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial. Mecanismo de accin: Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje al igual que Carbamazepina, pero tambin modula los canales de calcio en el SNC. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Excelente biodisponibilidad por va oral que no se altera por la ingestin concomitante de alimentos. Cintica linear. Interacciones mnimas con otros antiepilpticos Funciona como una prodroga ya que prcticamente es inmediatamente transformada en su principal metabolito activo, el 10-monohidroxy derivado, que posteriormente es conjugado con cido glucurnido y eliminado por excrecin renal con una T1/2 de 8-10horas. Efectos colaterales: Fatiga, somnolencia, ataxia, nauseas, diplopa. Menos frecuentes pero ms serios: Hiponatremia (Na+ por debajo de 125 mE/L) en 3% de los pacientes. Convulsiones Erupciones drmicas (Sndrome de Steven Jhonson y necrosis epidrmica txica) Valproato sdico y cido valproico : Principales usos teraputicos: Antiepilptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas, ausencias y mioclonas. Es considerado droga de segunda lnea en el tratamiento del Estado epilptico, como una opcin en pacientes hemodinamicamente inestables, que no toleran bien el efecto hipotensor de otros antiepilpticos. En este caso se administra por va endovenosa, aunque la va rectal es una alternativa cuando no existe una va venosa disponible. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ y reduccin de las corrientes T. Adems estimula la actividad de la enzima que sintetiza GABA (cido glutmico-descarboxilasa) e inhibe las enzimas que lo degradan (GABA transaminasa y deshidrogenasa del semialdehdo succnico) Se desconoce si este incremento de los niveles de GABA se relaciona con su actividad antiepilptica. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Rpida y completa absorcin luego de su administracin oral. Se logran concentraciones plasmticas pico en 1-4 horas, aunque esto puede ser demorado muchas horas si se ingieren tabletas con cubierta entrica o con las comidas. Hasta un 95% de una dosis dada es metabolizada por el hgado, aunque solo minoritariamente por el sistema microsomal heptico. Cintica lineal con vida media de aproximadamente 15 horas

Efectos adversos: Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal, tales como nuseas, vmitos, dolor abdominal, pirosis. Otros: Aumento de apetito y de peso corporal as como cada del cabello. Toxicidad idiosincrsica: Hepatotoxicidad que puede conducir a la muerte dentro de los primeros cuatro meses de tratamiento. Se recomienda vigilancia cuidadosa de la funcin heptica ya que la toxicidad heptica puede ser reversible al suspender el tratamiento. Se presenta especialmente en nios con politerapia. Trombocitopenia Embarazada: Mayor incidencia de espina bfida, as como anomalas cardiovasculares, orofaciales y de los dedos en el producto de la gestacin. Interacciones medicamentosas: Inhibe el metabolismo de diversos frmacos tales como Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmticas. Desplaza e Fenitona de su unin a la albmina plasmtica, incrementando la concentracin de Fenitona libre. Etosuximida : Principales usos teraputicos: Crisis de ausencias. Valproato sin embargo se considera de eleccin porque Etosuximida puede desencadenar convulsiones tnico-clnicas en algunos pacientes. Principal mecanismo de accin propuesto: Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talmicas. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Absorcin completa a partir de su administracin por va oral, con concentraciones plasmticas pico dentro de las 3 primeras horas. Un 25% se excreta sin cambios por la orina, el resto sufre metabolismo heptico. Vida media plasmtica de 40-50 horas. Efectos adversos: Los mas frecuentes son de tipo gastrointestinal (nusea, vmito, anorexia, dispepsia, e hipo) y somnolencia. Se han reportado sntomas tipo parkinson, reacciones de hipersensibilidad en piel, as como toxicidad hematolgica. Interacciones medicamentosas: Carbamazepina, Fenitona y Fenobarbital reducen sus concentraciones plasmticas. Valproato incrementa sus niveles sricos. Etanol potencia sus efectos sedantes. Benzodiacepinas: En el tratamiento de las crisis convulsivas y tratamiento inicial del Estado epilptico se utilizan por va endovenosa Diacepam ) Lorazepam Midazolam (Doricum) La administracin temprana de Diacepam o Lorazepam es segura y generalmente efectiva. Diacepam tiene un comienzo de accin ms rpido que Lorazepam, pero a causa de su alta liposolubilidad, es redistribuido rpidamente a los depsitos grasos perifricos, lo que limita su efectividad clnica a 20-30 minutos y explica la alta frecuencia de recurrencia de las convulsiones. Por esta razn si utilizamos Diacepam en el tratamiento del Estado epilptico, su administracin debe ir seguida de un segundo agente antiepilptico como Fenitona o Fenobarbital. Lorazepam tiene una duracin de accin ms prolongada luego de su administracin endovenosa (Hasta 12 horas) y para algunos autores mayor efectividad con un mejor perfil de seguridad con el menor riesgo de hipotensin del grupo. A diferencia de Diacepam se absorbe bien a partir de su administracin intramuscular, porque es ms hidrosoluble. Se absorbe bien tambin por va sublingual y rectal.

Midazolam tiene unas caractersticas nicas. A PH 4, la imidazo-benzodiacepina tiene un anillo abierto, que la hace soluble en agua y por lo tanto apta para su administracin por va intramuscular, oral y endovenosa. Al PH fisiolgico de 7,4 el anillo se cierra, hacindola extremadamente liposoluble, lo que permite una rpida penetracin cerebral. Midazolam tiene una muy corta duracin de accin, con una consiguiente alta frecuencia de recurrencia de las convulsiones, sin embargo la posibilidad de ser administrado efectivamente por rutas alternativas a la endovenosa (Intramuscular, sublingual, nasal) la hacen un agente ideal fuera del hospital o cuando el acceso endovenoso no puede ser obtenido. Se utilizan como antiepilpticos en el tratamiento crnico de la epilepsia, las siguientes benzodiacepinas Clonazepam : Principales usos teraputicos: Crisis de ausencia, convulsiones mioclnicas y espasmos infantiles. Cloracepato di potsico Principales usos teraputicos: Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas. Nitracepam Principales usos teraputicos: Espasmos infantiles y convulsiones mioclnicas. Clobazam Su eficacia como antiepilpticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia. Principal efecto colateral, sedacin. Nuevos antiepilpticos Se caracterizan por tener una cintica lineal, lo que facilita su uso, ya que no se presentan sorpresas al incrementar la dosis de estos frmacos como si ocurre con muchos de los antiepilpticos clsicos como Fenitona, Carbamazepina y Valproato, cuya cintica no es lineal. Lamotrigina es una excepcin, con una cintica de eliminacin no lineal, aunque esto se observa solo a dosis muy elevadas, con una mayor eliminacin a dosis ms elevadas Gabapentin (Neuron : Principales usos teraputicos: Epilepsias parciales y parciales posteriormente generalizadas (Como coadyuvante y como monoterapia en adultos y nios mayores de 12 aos) migraa, dolor crnico y desorden bipolar. Principal mecanismo de accin propuesto: Desconocido. Puede promover la liberacin, no sinptica, de GABA a travs de un mecanismo mal comprendido. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Cintica lineal, no se une a las protenas plasmticas, no se metaboliza, ni induce enzimas hepticas. Se excreta sin cambios por va renal, con una vida media de 5-8 horas. Efectos adversos: Somnolencia, vrtigo, ataxia, cefalea y temblor. Interacciones medicamentosas: Ninguna. Lamotrigina Principales usos teraputicos: Epilepsia parcial y tnico-clnica generalizada en adultos. Ausencias. Sndrome de Lennox-Gastaut en nios y adultos. Antiepilptico de amplio espectro. La FDA aprob el cambio de cualquier antiepilptico, a Lamotrigina, en monoterapia en el tratamiento de epilepsia parcial Recientemente fue aprobado su uso en el tratamiento de la depresin en pacientes con enfermedad bipolar. Principal mecanismo de accin propuesto:

Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ e inhibicin de la liberacin de Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Completa absorcin a partir de la va oral Metabolismo heptico por glucuronidacin. No metabolitos activos. Cintica no lineal, con eliminacin (Depuracin) dependiente de la dosis. Vida media de aproximadamente 24-35 horas. Efectos adversos: Muy bien tolerado. No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alerta y el estado de nimo de pacientes deprimidos. Vrtigo, ataxia, visin doble o borrosa, nusea, vmito y erupciones cutneas. El riesgo de erupciones severas en nios es sustancial, mayor que en los adultos, sobre todo a elevadas dosis. El riesgo de alteraciones cutneas severas como sndrome de Stevens-Jhonson y Necrosis epidrmica txica es probablemente similar al riesgo con Fenitona o con Carbamazepina, cuando se utilizan dosis teraputicas no elevadas. El riesgo de erupciones no serias es de un 5% y la incidencia de alteraciones cutneas severas, a dosis bajas, es de 1x 3.000 hasta 1x 5.000 pacientes tratados. Parece ser seguro en el embarazo en monoterapia. Interacciones medicamentosas: Reduce las concentraciones plasmticas de valproato en un 25%, pero Valproato incrementa considerablemente su vida media de eliminacin y concentraciones plasmticas. Incrementa la generacin del 10,11 epxido de Carbamazepina, incrementando los efectos de Carbamazepina, ya que el epxido es un metabolito activo. Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina a aproximadamente 15 horas. Valproato incrementa considerablemente sus niveles sricos y vida media al inhibir su glucuronidacin. Topiramato Principales usos teraputicos: Convulsiones parciales y tnico-clnicas generalizadas en adultos. Como terapia coadyuvante en nios Tambin es de utilidad en el tratamiento del sndrome de Lennox-Gastaud, sndrome de West y hasta en las ausencias. Se ha demostrado que tambin es til en el tratamiento profilctico de la migraa. Antiepilptico de amplio espectro. Mecanismo de accin: Bloqueo de canales de Na, voltaje dependientes. Modulador positivo de receptores GABA-A, inhibicin de la recaptacin de GABA, bloqueo de receptores AMPA y KAINATO, adems de hiperpolarizar la membrana actuando sobre canales de K+ Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Rpidamente absorbido luego de su administracin oral. Cinetica lineal. Excretado principalmente por la orina sin cambios. Vida media de cerca de 1 da. Efectos adversos: En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a las dosis ms elevadas. Dificultades en el habla, trastornos cognitivos y glaucoma (doloroso, pero reversible) Somnolencia, fatiga, prdida de peso y nerviosismo. Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibicin de la anhidrasa carbnica. Interacciones medicamentosas: Reduce las concentraciones plasmticas de estradiol, pudiendo interferir con la accin de los anticonceptivos orales

Cuando es administrado en monoterapia, los efectos adversos disminuyen dramticamente al compararlos con los observados en polifarmacia. Tiagabina: Principales usos teraputicos: Crisis parciales, en adultos y nios mayores de 12 aos, como coadyuvante. Principal mecanismo de accin propuesto: Inhibicin del transportador de GABA, GAT-1. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Buena absorcin oral. Extensiva unin a las protenas plasmticas. Metabolismo heptico predominantemente por la isoenzima CYP3A. Vida media de cerca de 8 horas. Efectos adversos: Vrtigo, somnolencia y temblor. Interacciones medicamentosas: Fenitona, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vida media. Levetiracetam: Principales usos teraputicos: Como coadyuvante en el tratamiento de las epilepsias parciales refractarias en el adulto. Principal mecanismo de accin propuesto: Desconocido. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Absorcin rpida y completa por va oral. Dos tercios del frmaco se excretan sin cambios por la orina. Vida media de eliminaciones es de aproximadamente 6-8 horas, pero el efecto farmacodinmico de Levetiracetam es ms prolongado que su vida media, lo que permite su administracin dos veces al da. Efectos adversos: Somnolencia, astenia y vrtigo. Otros Antiepilpticos Zonisamida: Principales usos teraputicos: Convulsiones parciales refractarias en el adulto como coadyuvante. Antiepilptico de amplio espectro. Principal mecanismo de accin propuesto: Prolonga la inactivacin de los canales de Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+ tipo T. Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Buena absorcin oral Vida media prolongada de cerca de 63 horas. Excrecin renal del frmaco inalterado de un 30%. Interacciones medicamentosas: Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina disminuyen la proporcin concentracin plasmtica / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa. Efectos adversos: Hipertermia y oligohidrosis. Disminucin de peso corporal. Sedacin y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas. Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan clculos renales. Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atencin a la aparicin de erupciones. Pregabalina Anlogo de Gabapentin cinco veces ms potente que este ltimo en modelos de epilepsia y dolor neuroptico. Cintica: Buena absorcin oral, excretada por va renal, con una T1/2 de 6 horas Uso: epilepsia y dolor neuroptico.

Hipnticos-Sedantes Principios generales en la psicofarmacologa clnica. El campo de la neuropsicofarmacologa es uno de los campos que ha mostrado mayores avances en las ltimas dcadas. Para la aplicacin clnica de estos frmacos es necesario seguir normas racionales en su uso: 1. Establecer un diagnstico correcto: Es el primer paso fundamental. No se puede utilizar ningn frmaco de accin central sin haber alcanzado previamente un diagnstico adecuado del paciente. 2. Identificar sntomas diana: El mdico clnico debe tener claro cul o cules sntomas desea tratar. Muchas veces no se puede realizar un tratamiento causal de los trastornos psiquitricos o neurolgicos pero s se pueden controlar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. El clnico hbil debe identificar los sntomas blanco de su tratamiento farmacolgico. 3. Identificar efectos adversos y mejora en sntomas diana: El clnico competente debe tener conocimiento de los efectos adversos que producen los psicofrmacos para prevenirlos en lo posible y evitar su uso en los casos en que la condicin del paciente implique intolerancia significativa al perfil de efectos adversos de uno o varios psicofrmacos. Por otra parte, debe evaluar los cambios en los sntomas diana para asegurarse de la mejora del paciente. Los hipnticos-sedantes. El insomnio es el sntoma diana de los frmacos hipnticos. Se estima que alrededor del 10% de la poblacin tiene un problema crnico de insomnio. El mdico de atencin primaria debe comprender la farmacologa elemental de las molculas que se utilizan en su tratamiento. Esto implica conocer en forma bsica la fisiologa del sueo, los aspectos bsicos de la nosologa de los problemas de sueo y, por supuesto, la farmacocintica y farmacodinmica de los principales frmacos utilizados en estos problemas clnicos. Ciclos del sueo normal El sueo se caracteriza por ser un estado fcilmente reversible de disminucin de la conciencia, actividad motora y capacidad de respuesta al medio ambiente. Basndose en informacin obtenida mediante registros del electroencefalograma (EEG), el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de los msculos antigravitacionales, el sueo se divide en: 1. Sueo no MOR: Que representa el 70%-75% del sueo total, y se subdivide en 4 etapas de profundidad creciente: Etapa I: Se caracteriza por prdida progresiva de la conciencia, ritmo alfa en el EEG con presencia de actividad rpida todava, movimientos oculares lentos espordicos y EMG con amplitud entre intermedia y elevada. Etapa II: Se caracteriza por husos de sueo y complejos k en el EEG. No hay movimientos oculares y es reducida la actividad del EMG. Un 50% del sueo, transcurre en esta etapa. Etapas III y IV: Se caracterizan por ondas lentas tipo delta al EEG. Si un 20-50% del registro EEG est ocupado por ondas delta, estamos en presencia de la etapa III, si es ms del 50%, se clasifica como etapa IV. Durante ambas etapas los movimientos oculares estn ausentes y el EMG tiene una amplitud muy pequea. Durante el sueo de ondas lentas, la secrecin de esteroides adrenales es mnima, mientras que ocurren los mximos pulsos de hormona del crecimiento. Parece ser que el sueo de ondas lentas es de importancia particular para los procesos de restauracin fsica. Es durante esta etapa que ocurren los terrores nocturnos y el sonambulismo. 2. Sueo MOR (Por Movimientos Oculares Rpidos) REM del ingls Rapid Eye Movements: Caracterizado por la presencia de movimientos oculares rpidos y actividad onrica importante (es el periodo durante el cul se suea con imgenes visuales complejas). El EEG muestra un trazado de bajo voltaje, similar al de la etapa 1, apareciendo peridicamente ondas en diente de sierra y en oposicin de fase, asociadas a movimientos oculares rpidos. El tono muscular est abolido, presentndose peridicamente pequeas contracciones de los msculos faciales. Es durante esta etapa cuando se presentan los sueos que podemos recordar.

El sueo transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2, 3 y 4 no MOR, retornando luego a las etapas 2 y 3. A los 80-90 minutos de haber comenzado el sueo no-MOR, aparece el primer sueo MOR, alternndose unas 4-5 veces durante la noche. El sueo REM parece necesario para la consolidacin del aprendizaje. El insomnio como problema clnico. El insomnio se caracteriza por la existencia de trastornos como latencia prolongada para el comienzo del sueo, disminucin de su duracin y/o numerosos despertares, todo lo cual se refleja durante el da como fatiga, disforia, ansiedad, falta de energa y disminucin del nivel de alerta. Ms de 30% de los adultos en los pases industrializados sufren de insomnio ocasional y aproximadamente 10% de insomnio crnico, de acuerdo a la OMS. El insomnio tiene importantes implicaciones de salud pblica, como incremento de la morbilidad, deterioro del humor y del desempeo en el trabajo, as como incremento de accidentes automovilsticos e industriales. Se clasifica de acuerdo a su duracin en: Insomnio transitorio, cuando no persiste ms de tres das. Se observa en personas con sueo normal y suele ser ocasionado por un agente ambiental o situacional que genera tensin. Si se prescriben hipnticos, debern indicarse a las dosis ms bajas y solo durante 2 o 3 noches. Insomnio breve o agudo, dura de tres das a 3 semanas. Generalmente ocurre en personas con sueo normal que experimentan un factor personal de tensin ms sostenido como enfermedad, problemas de trabajo, etc. Se prescriben los hipnticos, cada noche, hasta por 1 semana (8-10 das). Insomnio de larga duracin o crnico Es aquel que dura ms de 3 semanas, pudiendo persistir durante meses y aos. Generalmente se vincula a enfermedades psiquitricas (la causa ms frecuente de insomnio), un trastorno emocional o conflictos psquicos o enfermedades que evolucionan hacia la cronicidad. Otra clasificacin ms til en la prctica clnica slo considera dos tipos principales de insomnio: Insomnio agudo: Cuando su duracin es hasta un mximo de 30 das. Que puede ser de conciliacin, mantenimiento o mixto. Insomnio crnico: Cuando su duracin es superior a 30 das de duracin. Igualmente puede ser de conciliacin, mantenimiento o mixto. En el insomnio agudo, la educacin en la higiene del sueo es primordial (regularizar el horario de ir a la cama, evitar las siestas, restringir el consumo de caf, t, bebidas con cola y alcohol, levantarse temprano a la misma hora, evitar las situaciones mentalmente estimulantes a la hora de acostarse, ejercicio fsico regularmente, etc.), pudiendo prescribirse hipnticos como auxiliares, cada noche, durante un perodo de 7-10 noches, aunque preferiblemente de manera intermitente. Es un error frecuente no tratar apropiadamente un insomnio agudo ya que se puede cronificar. Los pacientes con problemas de insomnio prolongado deben ser valorados exhaustivamente desde el punto de vista mdico y psiquitrico. Cuando su origen son enfermedades psiquitricas mayores (esquizofrenia, depresin, trastorno obsesivo-compulsivo, pnico, estrs postraumtico y ansiedad crnica generalizada) o afecciones neurolgicas (enfermedades cerebrales degenerativas, demencias, epilepsia, etc.) suele desaparecer al instaurarse el tratamiento especfico de dichas enfermedades. Los efectos indeseables de los hipnticos disponibles pueden limitar su utilidad en el tratamiento del insomnio prolongado. En caso de insomnio primario que constituye de un 15-25% de los casos, adems de otras medidas como higiene del sueo, relajacin muscular progresiva y bio-retroalimentacin, se utilizan hipnticos (preferiblemente con vida media de eliminacin breve). Lo mejor es comenzar con la mnima dosis recomendada y luego incrementarla si es necesario cada 3-4 das, hasta encontrar una dosis efectiva o alcanzar la mxima dosis recomendada, por un perodo no mayor de 3-4 semanas y entonces re-evaluar la situacin. Muchos pacientes insomnes tolerarn dosis decrecientes. Aquellos que empeoran al disminuir la dosis y que no presentan efectos adversos y continan

obteniendo beneficios de la droga, pueden cautelosamente continuar. En este ltimo caso la meta ser un uso intermitente, con un mximo de 3-4 veces a la semana, con cuidadoso monitoreo de los efectos colaterales. Si esto no es suficiente, debe referirse el paciente a clnicas especializadas. Clasificacin de los Hipnticos-sedantes: Barbitricos. No barbitricos, no benzodiacepinas. Agonistas de los receptores benzodiacepnicos. Otros Barbitricos y otros. Barbitricos: Pentobarbital, Secobarbital, Fenobarbital, etc. No barbitricos, no benzodiacepinas: Paraldehido, Metacualona, Glutetimida, Hidrato de cloral, Etilclorovinol y antihistamnicos H1. Constituyen un grupo de agentes que deprimen el SNC de una manera relativamente no selectiva, con efectos progresivos, dependientes de la dosis: Sedacin progresiva, somnolencia, sueo (hipnosis farmacolgica), prdida del conocimiento, coma, anestesia quirrgica y depresin mortal de la respiracin y la regulacin cardiovascular. Estn actualmente en desuso como hipnticos ya que comparten las siguientes caractersticas no deseables: Bajo ndice teraputico, con mayor posibilidad de intoxicacin severa en caso de sobredosis que las benzodiazepinas. Interacciones medicamentosas por interferencia con el metabolismo de otros frmacos. Rpido desarrollo de tolerancia al efecto hipntico (10-20 das en el caso de los barbitricos) y mayor potencial de inducir frmacodependencia que las benzodiacepinas. Las drogas antidepresivas sedantes, tienen potenciales efectos adversos muy graves, por lo que slo se prescriben en pacientes con depresin o angustia generalizada concomitantes, o en aquellos con historia previa o actual de abuso de drogas. Los antihistamnicos sedantes, como Difenhidramina, pueden deteriorar los procesos cognoscitivos, acarrear efectos colaterales anticolinrgicos y ocasionar resaca el da siguiente. Agonistas de los receptores benzodiacepnicos: Benzodiacepinas: Triazolam, Midazolam, Temazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, etc. Compuestos Z: Zoplicona (Inmovane ) una ciclopirrolona Zolpidem (Stilnox ) una Imidazopiridina Zaleplon (Sonata ) una pirazolopiramida. Es el ms nuevo de los compuestos Z Los hipnticos-sedantes se pueden clasificar tambin de acuerdo a la semivida de eliminacin y la potencia farmacolgica se clasifican en: a) Con semivida de eliminacin breve y potencia teraputica elevada: Midazolam, Triazolam, Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon. b) Con semivida intermedia y potencia reducida: Temazepam. c) Con semivida intermedia y potencia elevada: Flunitrazepam. d) Con semivida prolongada y potencia reducida. Flurazepam. Mecanismo de accin Las benzodiacepinas se unen a un sitio especfico (receptor benzodiacepnico) localizado en el complejo macromolecular, receptor GABAA. Como resultado de esta interaccin ocurre una modulacin alostrica en el complejo, incrementando las acciones inhibitorias de GABA, al aumentar la frecuencia de aperturas del canal de iones de cloruro, en respuesta al GABA. El complejo molecular receptor GABAA posee otros sitios de fijacin para otras molculas como barbitricos, esteroides (metabolitos de la Progesterona y Desoxicorticosterona, as como el anestsico esteroideo Alfaxalona) y anestsicos generales (Propofol, anestsicos inhalatorios halogenados) que actan como moduladores positivos de GABA. El favorable ndice teraputico de las benzodiacepinas se explica dado que no promueven una activacin del receptor superior a la que podra ser evocada por el neurotransmisor GABA.

El receptor GABArgico es ionotrpico, una glucoprotena hetero-oligomrica transmembrana que funciona como canal de iones cloruro, activado por el neurotransmisor inhibitorio GABA. Tiene una estructura pentamrica constituida por cinco subunidades homlogas. de cada clase de subunidad, habindose clonado 18 tipos de subunidades, lo cual explica la extraordinaria diversidad estructural de los receptores GABAA. La forma ms importante de receptor GABA-A tiene por lo menos tres tipos de subunidades diferentes, estando constituido el receptor gabargico tipo A ms frecuente por 2 subunidades alfa, 2 betas y una gamma

combinacin de cuando menos tres tipos de subunidades (alfa, beta y gamma) para el normal funcionamiento del receptor, dando lugar las diversas combinaciones posibles de subunidades, a distintos subtipos de receptores, que originan distintas acciones farmacolgicas de sus ligandos. Receptor benzodiacepnico: Las benzodiacepinas se fijan en la interfase entre las subunidades alfa y gamma2, siendo la subunidad gamma2 componente esencial del receptor benzodiacepnico (BZD) dentro del complejo GABAA. La subunidad alfa, por otro lado, parece controlar la farmacologa del receptor BZD Existen dos poblaciones de receptores BZD, con diferente distribucin en el SNC, denominados tipo BZD1, que conti 1, 2 y 2 y los tipo II, 5 2. Ha sido identificado un tercer receptor BZD, tanto perifricamente como en el SNC, de localizacin mitocondrial, relacionado con la conversin de colesterol en pregnenolona, que constituye el paso inicial en la va de sntesis de los esteroides. Estudios en animales transgnicos sugieren que los receptores BZD1 estn localizados en receptores GABAte media los efectos sedantes pero no los ansiolticos). Los receptores BZD2 estn localizados en receptores GABA-A que o amnsico). La mayora de las benzodiazepinas interactan con ambos tipos de receptores, mientras que otras drogas como el Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por el receptor BZD1, lo cual podra explicar diferencias existentes en sus acciones farmacolgicas, como poco desarrollo de tolerancia y dependencia fsica con su uso continuado. El espectro de acciones farmacolgicas inducidas por los frmacos que modulan las acciones de GABA, es influido por la composicin de las subunidades ensambladas en la formacin del receptor GABArgico por el que demuestran mayor afinidad, lo que lleva a la posibilidad de disear frmacos de mayor selectividad en un futuro. El Diazepam y las benzodiacepinas en general son agonistas completos del receptor BDZ. Los agonistas inversos, como las beta-carbolinas Abecarnilo y el denominado pptido inhibidor de la fijacin del Diazepam, tienen afinidad y actividad intrnseca sobre el receptor, provocando efectos opuestos a los de las benzodiacepinas: Disminucin de la frecuencia de apertura del canal de cloruros. Los antagonistas como el Flumazenil bloquean las acciones tanto de los agonistas (benzodiacepinas y compuestos Z) como las de los agonistas inversos, con afinidad por el receptor BDZ, pero con mnima o sin actividad intrnseca. Existen adems agonistas parciales como el Imidazenilo que tiene una elevada afinidad por el receptor BZD pero con menor actividad intrnseca que los agonistas completos. Los estudios realizados en animales de experimentacin, muestran una accin ansioltica y antiepilptica similar al Diazepam, sin prcticamente provocar sedacin, relajacin muscular, ataxia, tolerancia o potenciar efectos depresores del etanol o barbitricos.

Bretazenilo es otro agonista parcial que provoca sedacin debido probablemente a su rpida conversin en un metabolito con elevada actividad intrnseca. Manifiesta actividad contra el pnico, incluso cuando se toma de manera intermitente. Alpidem es un agonista parcial 1 y 3 con actividad ansioltica en el ser humano, pero su toxicidad heptica hizo que fuese retirado del mercado. Mecanismo de accin de las benzodiacepinas y compuestos Z: Tanto las benzodiacepinas como Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon son agonistas del receptor benzodiacepnico. Las benzodiacepinas y Zoplicona se fijan simultneamente a los receptores BZD I lo que aparentemente podra redundar en mayor selectividad teraputica, con menos efectos colaterales. Caractersticas farmacocinticas y consecuencias teraputicas: El comienzo y la duracin de su accin son las consideraciones ms importantes al seleccionar un agonista del receptor benzodiacepnico para tratar el insomnio agudo. Dichas caractersticas se relacionan con la velocidad de absorcin, paso al SNC y unin al receptor, hechos estos que dependen de su liposolubilidad. An los frmacos de semivida de eliminacin prolongada como Diazepam, tienen un comienzo de accin rpido, ya que dicha droga se absorbe rpidamente y cruza fcilmente la barrera hematoenceflica y la duracin de accin es corta (cuando se administran en dosis nica) porque sufre fenmenos de redistribucin, que lo sacan del SNC, terminando sus efectos hipnticos-sedantes. Un enfoque racional para prescribir estos agentes es adecuar el tratamiento segn las quejas del paciente: Los agentes de accin corta como Triazolam, Zolpiden, Zoplicona y Zaleplon son particularmente tiles para los problemas de conciliar el sueo, pero frecuentemente tienen poco efecto en prolongar el tiempo total de sueo o prevenir los repetidos despertares durante la noche. Una ventaja de estas drogas es que tienen menos efectos depresores residuales que sus contrapartidas de larga duracin de accin. Si el principal requerimiento del paciente es mantener el sueo o problemas de despertar muy temprano en la maana, es preferible utilizar un agente de duracin intermedia como nitrazepam o flurazepam que tienen algn efecto para conciliar el sueo, pero con una accin mayor en hacerlo perdurar. En personas con ansiedad, un efecto ms prolongado puede ser beneficioso ya que tambin tendr un efecto tranquilizante (Ansioltico) durante el da. La vida media de eliminacin de estas drogas adquiere importancia clnica cuando se administran en forma continua, durante semanas o meses, observndose que los hipnticos de vida media prolongada, requieren de ms tiempo (4-5 vidas medias) para alcanzar el estado estacionario y para eliminarse del organismo por lo que tienden a acumularse y provocar depresin residual que se manifiesta como sedacin diurna, somnolencia, incapacidad para concentrarse, reactividad lenta, etc. Eliminacin: Tanto la mayora de las benzodiacepinas, como los compuestos Z, son metabolizados por enzimas oxidativas de la fase I, del metabolismo heptico, por lo tanto su velocidad de inactivacin disminuye con la edad y enfermedades hepticas, prolongando su vida media de eliminacin. Efectos sobre las etapas del sueo: Disminucin de la latencia para el comienzo del sueo, del tiempo en vigilia, y del nmero de despertares, lo que conduce a un aumento del tiempo total de sueo y de la eficiencia del mismo. Las benzodiacepinas provocan una disminucin de la etapa 1, abolicin de las etapas 3 y 4 (sueo de ondas lentas) con un incremento significativo de la etapa 2 del sueo no-REM. Zopiclona y Zolpidem aunque tambin incrementan la duracin de la etapa 2, no disminuyen la duracin del sueo de ondas lentas, al menos en la misma magnitud que las benzodiacepinas.

Zaleplon acta disminuyendo especficamente la latencia para el inicio del sueo. El sueo REM sufre pocas alteraciones con dosis teraputicas de los diferentes hipnticos. Sin embargo la latencia para la aparicin del primer perodo REM aumenta en forma significativa con los derivados benzodiacepnicos. Tambin disminuyen el nmero de episodios de sueos REM, aunque se establece tolerancia, rpidamente, a este ltimo efecto. Igualmente ocurre con Zopiclona, pero Zolpidem no afecta el sueo REM. La supresin del sueo de ondas lentas por las benzodiacepinas explica su utilidad en el tratamiento de los terrores nocturnos, ya que constituyen un trastorno del despertar del sueo profundo. Aspectos negativos relacionados con su administracin prolongada: Tolerancia: Con las benzodiacepinas, la tolerancia al efecto hipntico, aparece despus de 1-2 meses de tratamiento. No se ha descrito el desarrollo de tolerancia al efecto hipntico de Zoplicona, Zolpidem Zaleplon, por lo menos durante perodos no mayores de 4 semanas y de acuerdo a los ms recientes estudios, inclusive durante perodos de 1 ao. Depresin residual: Sedacin, somnolencia, incoordinacin motora, incapacidad de coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reaccin y alteracin de la capacidad para conducir vehculos. Se observa generalmente con benzodiacepinas de vida media prolongada, por acumulacin de la droga madre y/o sus metabolitos activos. Rebote del insomnio: Con las benzodiacepinas, especialmente las de vida media corta y alta potencia como Midazolam y Triazolam, se observa la reaparicin brusca y exacerbada de los sntomas por los cuales consult el paciente (rebote). El retiro abrupto del Zolpidem no provoca un rebote brusco del insomnio, sino una reaparicin gradual de los sntomas. Ocasionalmente se han reportado fenmenos de rebote con Zoplicona, aunque en forma significativamente, menos frecuente, que con las benzodiacepinas con equivalente vida media, las de accin corta, como Triazolam. Sndrome de abstinencia: Es la expresin clnica de que se ha desarrollado dependencia fsica a un frmaco. Se caracteriza por la aparicin de sntomas nuevos, de intensidad variable, al retirar bruscamente un hipntico benzodiacepnico, que se ha estado administrando durante varias semanas, meses o aos (tiempo mnimo de 6 semanas a 6 meses) La magnitud de los sntomas depende de las dosis utilizadas, de la potencia y vida media del hipntico en cuestin y de lo prolongado del uso de estos frmacos. A mayores dosis, de hipnticos potentes y de vida media corta y mayor cronicidad en el abuso, ms grave ser el sndrome de supresin. Aparece dicho sndrome al da siguiente de suspender una benzodiacepina de semivida breve o intermedia y despus de una latencia de 3-8 das, cuando se han empleado derivados benzodiacepnicos de semivida prolongada. Los sntomas persisten 2-3 das en el primer caso y alrededor de 10 das en el caso de los hipnticos de accin prolongada. Los sntomas pueden ser: a) Frecuentes e inespecficos: Trastornos del sueo, ansiedad, disforia, irritabilidad dolores musculares, temblor, nuseas, prdida del apetito, sudoracin, visin borrosa y prdida de peso. b) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cuantitativa: Hipersensibilidad a los ruidos, luz, olores y estmulos tctiles. c) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cualitativa de tipo cenestsico, ptico, gustativo, acstico y olfatorio. d) Sntomas heterogneos: Despersonalizacin, psicosis y convulsiones.

Se puede lograr disminuir la intensidad de los sntomas, reduciendo progresivamente la dosis e incrementando el intervalo entre una dosis y la siguiente o cambiar primero a un hipntico con semivida prolongada y luego comenzar la retirada. Como existe tolerancia cruzada entre Zoplicona, Zolpidem y las benzodiacepinas, existe potencial utilidad de dichos compuestos en la supresin de pacientes dependientes a las benzodiacepinas, de larga data. El sndrome de abstinencia puede ser precipitado por: a) Sbita supresin o retirada de un hipntico que se vena administrando crnicamente. b) Sustitucin de un hipntico de vida media prolongada por otro de vida media breve. c) Administracin de un antagonista (Flumazenil), en caso de pacientes dependientes a las benzodiacepinas. Contraindicaciones y precauciones a) Apneas del sueo de tipo central, obstructivo o mixto. b) Alcohlicos c) Embarazadas, especialmente durante el primer trimestre. d) Ancianos, an cuando el insomnio es 50% ms frecuente entre los ancianos, que entre los ms jvenes e) Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Pacientes que roncan intensamente. d) Antecedentes de depresin o tendencia a la auto administracin de frmacos. e) Conductores de automviles, pilotos, controladores del trfico areo y operadores de maquinaria potencialmente peligrosa, debido a la somnolencia y disminucin de la capacidad de concentracin. Compuestos Z en particular Estos agonistas del receptor benzodiacepnico se caracterizan por inducir en menor grado que las benzodiacepinas desarrollo de tolerancia o dependencia, por lo tanto tienen un menor potencial de abuso que las benzodiacepinas. A pesar de sus cortas vidas medias, prcticamente no dan lugar a fenmeno de rebote. No alteran el patrn normal del sueo. A diferencia de las benzodiacepinas no suprimen el sueo de ondas lentas. No tienen utilidad clnica como anticonvulsivos, ansiolticos o relajantes musculares. Potencian los efectos depresores del alcohol y empeoran los trastornos respiratorios asociados al sueo al igual que las benzodiacepinas.Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por el receptor benzodiacepnico 1. Zopiclona (Inmovane, zopinil): Es un hipntico tan efectivo como las benzodiacepinas con significativas ventajas sobre ellas en cuanto a potencial riesgo de abuso (uso adictivo, no mdico) y frmacodependencia. Cuando se utiliza Zopiclona como hipntico por un perodo no mayor de 4 semanas (Uso aprobado por la FDA) no se observa desarrollo de tolerancia o dependencia. En su uso a largo plazo, el riesgo aunque existente, es menor que con las benzodiacepinas y el abuso o dependencia se presentan slo ocasionalmente. Arquitectura del sueo: Disminuye el total de sueo REM, pero no suprime sueo de ondas lentas Como cabe esperar para un hipntico de una vida media de eliminacin de 5 horas, ocasionalmente se han reportado fenmenos de rebote, aunque significativamente menos frecuentemente que con las benzodiazepinas con equivalente vida media. Presenta tambin muy escasa tendencia a provocar efectos residuales. Farmacocintica: Buena y rpida absorcin por va oral con un Tmax de 1,5-2 horas Metabolismo heptico mediante reacciones oxidativas (oxidacin e hidroxilacin) generando un metabolito activo (derivado N-xido de Zopiclona) Solo un 5% de la droga se excreta sin cambios por la orina. Vida media de eliminacin de 3,5-6,5 horas Efectos adversos:

Sabor amargo en la boca (3,6%). Somnolencia (1,2%). Cefalea (0,8%). Gastralgias (0,8%). Agitacin (0,8%). Nuseas (0,5%). Pesadillas (0.5%) Toxicidad: Depresin mortal a dosis iguales o por encima de 90mg, siendo la Dosis habitual de 7,5mg antes de acostarse. Interacciones: Altera el metabolismo heptico de Eritromicina, Trimipramina y Carbamazepina. Potencia los efectos depresores del etanol y otros depresores del SNC. Zolpidem (Stilnox, zolpidex, atrimn): Es un sedante-hipntico no benzodiacepnico, que se diferencia de las benzodiacepinas por ser ms selectivo por el receptor BZD tipo I y no tener utilidad clnica como anticonvulsivo, ansioltico o relajante muscular. Sus acciones son antagonizadas por el Flumazenil. Prcticamente no provoca desarrollo de tolerancia y dependencia fsicas, sin aparicin de rebote o abstinencia, luego de 6 meses de tratamiento continuo. Produce con muy poca frecuencia sedacin residual diurna, amnesia y otros efectos adversos de las benzodiacepinas. Potencia los efectos depresores del alcohol y agrava los trastornos respiratorios asociados al sueo. Farmacocintica: Buena absorcin por va oral, pero con metabolismo pre-sistmico o de primer paso que da como resultado una biodisponibilidad oral de un 70%. Eliminacin por metabolismo heptico (reacciones oxidativas) sin generar metabolitos activos, con una depuracin disminuida en ancianos, por lo que se recomienda disminuir la dosis en estos pacientes, en quienes estn tomando Cimetidina o en pacientes con trastornos hepticos. Vida media de eliminacin de cerca de 2 horas (2,4-3,2 horas) Efectos adversos e interacciones: Depresin respiratoria dependiente de la dosis y sinergismo en ese sentido con otros depresores del SNC. Amnesia, confusin, pesadillas depresin, diplopa, boca seca, vrtigo, ataxia y cefalea, son posibles efectos colaterales muy poco frecuentes. Se describen pocas interacciones medicamentosas; sin embargo afecta el Tmax y eliminacin de Clorpromazina y disminuye el metabolismo del agente antiviral Ritonavin, ya que estas drogas su metabolismo heptico. Zaleplon (Sonata): Un agente hipntico-sedante, estructuralmente no relacionado con las benzodiacepinas. Es similar a Zolpidem farmacolgica y cinticamente. Ambos son drogas de vida media corta y ambos interactan selectivamente con el receptor BZ1 o 1. Su indicacin precisa es el manejo del insomnio de corto plazo, aunque parece ser seguro y eficaz para uso a largo plazo, ya que se no reporta tolerancia ni sntomas de retiro en pacientes con tratamiento continuo por ms de 12 meses. Aunque disminuye la latencia para iniciar el sueo, la droga no ha demostrado incrementar sustancialmente el tiempo total de sueo o disminuir el nmero de despertares y por lo tanto parece ser ms til en el tratamiento de los desordenes del inicio del sueo. A causa de su rpido comienzo de accin, el frmaco debe administrarse inmediatamente antes de retirarse a dormir, o cuando ya acostado el paciente, experimenta dificultad en conciliar el sueo, ya que la administracin de Zaleplon a pacientes todava en pi y/o deambulando, podra resultar en efectos adversos del SNC como: deterioro de la memoria reciente, alucinaciones, vrtigo, ataxia, etc. Por otro lado, puede administrarse en el medio de la noche y la maana siguiente no presentar efectos residuales, dada su corta vida media por lo que se reportan menos efectos residuales e insomnio de rebote que otros hipnticos.

Sin embargo, debe administrarse solamente cuando se tienen disponibles al menos 4 horas para el sueo, puesto que un sueo menos prolongado podra resultar en episodios amnsicos y los efectos adversos ya mencionados. En conclusin, lo rpido del inicio y culminacin de su accin, permite una administracin de este frmaco sintomtica, en lugar de profilctica, presentando adems comparable eficacia con menor riesgo de efectos adversos, en comparacin con agentes de vida media ms prolongada. Farmacocintica: Se administra por va oral. Parece ser absorbido y eliminado ms rpidamente que Zolpiden. La ingestin concomitante de una comida rica en grasas, potencialmente disminuye la tasa de absorcin de la droga. Dicho retardo en la absorcin podra resultar en una disminucin en su eficacia para disminuir la latencia para conciliar el sueo. Zaleplon es metabolizado principalmente por la aldehdoEfectos adversos: Se presentan con una frecuencia de apenas 1% a las dosis habituales de 5-10mg. A dosis de 20mg, se presentan ms frecuentemente. Los efectos colaterales ms frecuentes son: Somnolencia y cefalea. Menos frecuentemente Zaleplon puede dar lugar a ansiedad, despersonalizacin, amnesia de corto plazo (Pueden ocurrir trastornos de la memoria del da siguiente en una forma dosisdependiente), dificultad para concentrarse, boca seca, constipacin, etc. Toxicidad: A dosis elevadas de 20mg o ms pueden presentarse trastornos del pensamiento y de la conducta similares a las manifestaciones de la intoxicacin alcohlica. Interacciones Efectos aditivos con depresores del SNC. D Carbamazepina, Fenobarbital, etc. pueden provocar disminucin de la eficacia de Zaleplon. Debe reducirse la dosis de Zaleplon a 5mg, en pacientes que simultneamente reciben inhibidores de dicha isoenzima, como Cimetidina. Precauciones Riesgo de abuso potencial similar a benzodiacepinas, en pacientes con historia de abuso o dependencia al alcohol u otras drogas. Como con otros hipnticos-sedantes, debe utilizarse cautelosamente en pacientes con depresin, porque podran presentarse tendencias suicidas. En pacientes con bajo peso y/o mayores de 65 aos, deben administrarse dosis de 5mg. Al igual que con los otros hipnticos mencionados debe tenerse precaucin con pacientes con enfermedad bronco-pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia respiratoria y apnea del sueo. Contraindicaciones: Insuficiencia heptica. Otros frmacos Antidepresivos: Tricclicos de estructura terciaria, Trazodona, Nefazodona y Mirtazapina, que al margen de su accin antidepresiva, tienen efecto sedante por ser antagonistas de 5HT2, Histamina H1 y receptores alfa1 adrenrgicos. Estn especialmente indicados en caso de depresin como comorbilidad. Nuevos hipnticos: Melatonina Es una hormona secretada por la glndula pineal, cuyas concentraciones sricas son muy bajas durante el da, observndose un incremento de un rango de 0-200 entre las dos y cuatro de la madrugada para volver a caer a los niveles diurnos a las nueve de la maana. Su rol fisiolgico no es muy claro, aunque parece implicada en los mamferos en la regulacin de los ritmos circadianos, control de la presin arterial, oncognesis, reproduccin y diferenciacin de los osteoblastos. Por otro lado melatonina ha demostrado modificar la inmunidad, respuesta al estrs y ciertos aspectos del proceso de envejecimiento, as como efecto antioxidante de uso potencial en aquellos procesos fisiopatolgicos donde el estrs oxidativo esta involucrado.

Su administracin a seres humanos puede dar lugar a efectos secundarios incluyendo aumento de la temperatura corporal, disminucin de los niveles cerebrales de monoaminas e incremento de la liberacin de prolactina. Adems hay seria preocupacin sobre la pureza de las preparaciones comerciales que se venden como suplementos dietticos. Se ha reportado que melatonina provoca mejora de trastornos del sueo y del ritmo circadiano relacionados con horario nocturno de trabajo, Jetlag, ceguera, vejez, insomnio primario y otros desordenes como trastornos del sueo en nios hiperactivos con dficit de atencin, sin embargo se ha cuestionado la metodologa de muchos de estas investigaciones, as como el no precisar los efectos colaterales adversos. Existen 3 tipos de receptores de melatonina en los mamferos MT1 y MT2 (acoplados a protenas G) y MT3 una quinona reductasa. Lo heterogneo de su distribucin parece estar relacionado con la rica variedad de efectos fisiolgicos de melatonina. Los MT1 se ubican en hipotlamo (ncleos supraquiasmticos) y vasos sanguneos. Los MT2 estn involucrados en la fisiologa de la retina, regulacin de ritmos circadianos, respuesta inflamatoria y dilatacin de vasos cardacos. Los MT3 se encuentran distribuidos ampliamente y participan en la regulacin de la presin intraocular en conejos y en la mediacin de la respuesta inflamatoria. En base a la distribucin de los receptores de melatonina se han desarrollando agonistas selectivos que afecten el sueo y los ritmos circadianos. Ramelteon (TAK-375) agonista de los receptores MT1 y MT2 reduce la latencia de sueo e incrementa la duracin del sueo en monos. Estudios cinticos y de seguridad del frmaco han revelado que es rpidamente absorbido, con un efecto mximo a las 3 horas y rpidamente eliminado con una vida media de 1,2 horas. Da lugar a metabolitos activos con una vida media de 13 horas. No es inductor o inhibidor del sistema microsomal heptico por lo que no debe mostrar importantes interacciones medicamentosas. No provoca depresin residual. Eszopiclone (Ismero-S-de Zopiclona), un nuevo hipntico, aprobado por la FDA en febrero del 2004, para tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad en conciliar el sueo y/o mantenerse dormido durante la noche y temprano en la maana. La indicacin dual es de importancia en el tratamiento del insomnio crnico, dado que el carcter del insomnio cambia a lo largo del tiempo. Acta en el receptor GABArgico, en un sitio de unin diferente al de las benzodiacepinas. Tiene una vida media de 5-7 horas

NEUROLPTICOS O ANTIPSICTICOS Se denominan as las drogas que se utilizan para tratar los trastornos psiquitricos o mdicos que incluyen la mana y las psicosis como manifestacin clnica. Si bien son capaces de inducir mejora de los trastornos afectivos, del pensamiento y de la conducta, por otro lado pueden provocar efectos colaterales extrapiramidales por lo que se denominan neurolpticos. En el tratamiento sintomtico de los trastornos psiquitricos se utilizan para tratar la esquizofrenia, la fase manaca del trastorno bipolar y otras enfermedades psicticas agudas Mecanismo de accin general: Bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2, -adrenrgicos, H1 y 5HT2

Propiedades farmacolgicas: Efecto sedante y ansioltico: Muchos de estos frmacos, principalmente las fenotiazinas de baja potencia, tienen un importante efecto sedante, al que se desarrolla tolerancia. Aunque tienen efecto ansioltico, no se utilizan con dicha finalidad por el riesgo asociado de efectos adversos neurolgicos y autonmicos. Sndrome neurolptico: Reducen la iniciativa y el inters por el medio ambiente, lo mismo que las manifestaciones de las emociones o el afecto A dosis elevadas: Supresin de los movimientos espontneos y de las conductas complejas, conservndose los reflejos raqudeos y las conductas de evitacin nociceptivas no condicionadas. Este efecto est propiamente descrito para animales de experimentacin. Efectos psicofisiolgicos y conductuales: En animales de experimentacin reducen la actividad motora espontnea, disminuyen la conducta exploratoria, e inhiben selectivamente las conductas condicionadas de evitacin. Efectos en el sueo: Tienden a normalizar los trastornos del sueo caractersticos de muchas psicosis. Umbral convulsivo: Tienden a disminuir el umbral convulsivo, especialmente las fenotiazinas alifticas (Clorpromazina). Las fenotiazinas del grupo piperazina como Flufenazina y los tioxantenos como Tiotixeno, tienden menos a producir este efecto. La Clozapina tiene un riesgo claro de inducir, de acuerdo a la dosis, convulsiones an en pacientes no epilpticos. Efecto antipsictico: Gradualmente, al cabo de semanas de tratamiento, se observa mejora de los sntomas, probablemente como consecuencia del bloqueo de los receptores dopaminrgicos de la familia D2 (D2 D3 y D4) en los sistemas mesolmbico y mesocortical.

En general se obtiene mayor efecto sobre los denominados sntomas positivos (pensamiento psictico, delirios, alucinaciones) que sobre los negativos (apata, aislamiento emocional, falta de interaccin social). La mayora de los antipsicticos tienen gran afinidad por los receptores D2. Butirofenonas y benzamidas experimentales como racloprida y remoxiprida tienen mayor selectividad por D2 y D3 Los llamados antipsicticos atpicos tienen baja afinidad por los receptores D2 (por lo que son menos proclives a producir efectos extrapiramidales adversos) Sin embargo muchos como Clozapina son antagonistas alfa uno, lo que puede contribuir a los efectos sedantes e hipotensivos y/o contribuir al efecto psicotrpico. Muchos antipsicticos son antagonistas de Serotonina en los receptores 5HT2, como los atpicos Clozapina, Risperidona, Ziprasidona y otros antagonistas D2/5HT2 en investigacin. Efecto antiemtico: Por antagonismo de los receptores D2 de la zona quimiorreceptora de gatillo (Centro del vomito). Se produce an a dosis bajas. No provocan frmaco dependencia y tienen un elevado ndice teraputico Efectos extrapiramidales: El bloqueo de los receptores D2 en la va nigroestriatal se correlaciona con los efectos colaterales extrapiramidales inducidos por los neurolpticos. Son seis los sndromes neurolgicos caractersticos de los frmacos antipsicticos: Cuatro de ellos (Distona aguda, acatisia, parkinsonismo y sndrome neurolptico maligno) se presentan durante el tratamiento y en general responden a la administracin de drogas antiparkinsonianas; mientras que la discinesia tarda y el temblor peribucal se presentan meses o inclusive aos despus de iniciado el tratamiento, siendo su tratamiento totalmente insatisfactorio Distonas agudas: Movimientos incoordinados por espasmos musculares y posturas anormales de las extremidades; Se presentan principalmente en hombres jvenes. Los sitios ms comunes de presentacin son en la boca (trismos, apertura involuntaria, protrusin y torsin lingual), ojos o nuca (tortcolis, crisis oculogiras) y tronco. Tambin pueden presentarse espasmo larngofarngeo con disfagia, disfona y disnea. Estos sntomas aparecen en los primeros 4-7 das o con dosis iniciales elevadas o aumentos sbitos de la medicacin o por una reduccin de la medicacin usada para tratar prevenir los sntomas agudos extrapiramidales (Agentes anticolinrgicos) Acatisia: Agitacin e inquietud motora de miembros inferiores con dificultad para permanecer sentado. Aparece entre 5 a 60 das del inicio del tratamiento. Parkinsonismo: Se presenta despus de la segunda a cuarta semana de tratamiento y se caracteriza por rigidez muscular (en rueda dentada o continua), fascies en mscara, salivacin, micrografa, habla montona, fatiga y temblor de reposo (A un ritmo de 3 a 6 ciclos / seg.) Sndrome Neurolptico Maligno: Trastorno de aparicin rpida (horas a das) por la administracin de altas dosis de antipsicticos de alta potencia, por ascensos rpidos en la dosificacin en pacientes jvenes (< 40 aos) o por la administracin concomitante de Litio o Antidepresivos tricclicos en pacientes con diagnstico de trastornos afectivos. Se manifiesta con hipertermia, disfuncin autonmica, hipertona muscular y delirio (sntomas cardinales); adicionalmente, disfagia, temblor, incontinencia, taquicardia, hipertensin arterial, mutismo, disartria, convulsiones, estupor y coma. Se debe a un bloqueo de receptores dopaminrgicos en el cuerpo estriado, hipotlamo y mdula espinal que resulta en alteraciones en la termognesis regulada por la contraccin muscular, en la disipacin del calor y en la disautonoma, respectivamente. Discinesias tardas: Consiste en movimientos coreiformes, atetsicos o rtmicos (estereotipados), de carcter involuntario y Tics orales (sndrome buco-linguo-masticador), de inicio insidioso y que llevan a trastornos en la deglucin y el habla, problemas respiratorios, anomalas en la marcha, posturas anormales, disminucin de peso (por hiperactividad), fracturas, ansiedad, depresin y hasta suicidio. Se presenta principalmente en mujeres de edad avanzada (mayores de 50 aos) o en pacientes con trastornos vasculocerebrales o de los ncleos basales, o en pacientes con trastornos afectivos que se tratan con antipsicticos, o en aquellos con historia de extrapiramidalismo temprano

y en tratamientos prolongados. Aparentemente se deben a una regulacin en ms de los receptores D2 Tenemos entonces que los llamados antipsicticos o neurolpticos, reciben esta ltima denominacin, porque entraan el riesgo de inducir efectos colaterales extrapiramidales. Dentro de las fenotiacinas, las que poseen un radical aliftico como sustituyente, son menos potentes en su accin antipsictica y capacidad de inducir sndromes extrapiramidales (Menor potencia en bloqueo dopaminrgico) que las fenotiacinas piperidino o piperazino sustituidas, pero con mayor efecto sedante. Las butirofenonas como el Haloperidol se caracterizan por su gran potencia antipsictica (10 veces ms potentes que Clorpromazina), lo que se correlaciona con potente bloqueo dopaminrgico y riesgo elevado de inducir reacciones extrapiramidales adversas, aunque menos efectos colaterales autonmicos por menor accin bloqueante muscarnica y alfa adrenrgica. Trastornos endocrinos: El bloqueo de los receptores D2 hipofisarios, da lugar a hiperprolactinemia, que ocurre inclusive con dosis ms bajas que las necesarias para generar los efectos antipsicticos y adems sin que prcticamente se desarrolle tolerancia a dicho efecto. La hiperprolactinemia provoca inhibicin de la secrecin de gonadotropinas hipofisarias y por ende de la normal sntesis y liberacin de las hormonas gonadales respectivas, por lo que ocasionan galactorrea y trastornos menstruales en las mujeres y disfuncin sexual, esterilidad, ginecomastia y atrofia testicular en los hombres as como osteoporosis en ambos sexos. Otros trastornos endocrinos: Disminucin de la secrecin de hormona del crecimiento y ACTH. Aumento del apetito y de peso, aparentemente relacionado con bloqueo de los receptores 5HT2C. Cardiotoxicidad: Clorpromazina y otras fenotiacinas de baja potencia, pueden tener efecto inotrpico negativo y efecto tipo Quinidina. Tioridacina produce una alta incidencia de cambios en las ondas Q-T y T pudiendo ocasionalmente provocar arritmias ventriculares y muerte sbita. De los antipsicticos atpicos Sertindol es el que ms se ha relacionado con prolongacin del intervalo Q-T y posibles arritmias ventriculares. Efectos autonmicos: Bloqueo adrenrgico que puede dar lugar a hipotensin ortosttica, disfuncin sexual en los varones, congestin nasal, etc. Bloqueo muscarnico que puede dar lugar a midriasis, cicloplejia, boca seca, taquicardia, retencin urinaria, etc. Efecto poiquilotrmico de Clorpromazina: Variacin de la temperatura corporal interna de acuerdo a la temperatura ambiente. Interacciones con otros frmacos: Clorpromazina potencia los depresores del S.N.C. como sedantes, anestsicos, alcohol, analgsicos opiodes. Tioridazina puede anular parcialmente el efecto inotrpico de los digitlicos. Fenitoina, Carbamazepina y Fenobarbital inducen las enzimas microsomales metabolizadoras de algunos de estos frmacos, o a la inversa, drogas como Fluoxetina compiten por las oxidasas hepticas, pudiendo aumentar las concentraciones circulantes de estos agentes.

CUADRO COMPARATIVO DE NEUROLEPTICOS

NEUROLEPTICOS ATPICOS: La Loxapina fue el primer neurolptico con el que se logr separar efectivamente el efecto antipsictico del riesgo de inducir efectos extrapiramidales. Aunque desafortunadamente su uso acarrea la posibilidad de inducir toxicidad de mdula sea, seal el camino en la bsqueda de frmacos eficaces en el tratamiento de las psicosis, con mnimo o nulo riesgo de inducir los efectos neurolgicos adversos, los denominados antipsicticos atpicos. La separacin de eficacia clnica de la neurotoxicidad es lo que distingue a los antipsicticos atpicos de los convencionales como Haloperidol y Clorpromazina, pero adems estos frmacos parecen poseer mayor efectividad en el tratamiento de los llamados sntomas negativos de la esquizofrenia y de otras manifestaciones como violencia, conducta descontrolada, depresin y perturbaciones neurocognocitivas. Una ventaja adicional de los nuevos agentes como Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Sertindol y Ziprasidona es que no elevan los niveles de prolactina en la misma magnitud que los neurolpticos de primera generacin, siendo la excepcin Risperidona en altas dosis. Se caracterizan pues los antisicticos atpicos por su escasa propensin a provocar reacciones extrapiramidales, incluida la Discinesia tarda, nulos o leves incrementos de los niveles de prolactina y mayor eficacia, sobre todo en el control de los sntomas negativos de la esquizofrenia. Actualmente se considera que un antisictico atpico debe exhibir las siguientes propiedades: 1) disminuir los sntomas psicticos, 2) disminuir los sntomas negativos, 3) disminuir los dficit neurocognitivos, 4) ser eficaz en pacientes refractarios, 5) pocos efectos extrapiramidales, 6) poca incidencia de Discinesia Tarda, 7) sin efectos en los niveles de prolactina. Perfiles riesgo/beneficio: Aunque muchos de los agentes atpicos se han asociado con incremento de peso, Clozapina y Olanzapina inducen la mayor ganancia de peso, un 10% del peso corporal. Estas mismas drogas son las que tienen el mayor riesgo de inducir desarrollo del denominado Sndrome Metablico. Por otro lado tenemos que los antisicticos en general se asocian con alta frecuencia de diabetes, quizs por interferir con las protenas trasportadoras de glucosa, pudiendo ocurrir hiperglicemia an sin aumento de peso. Nuevamente Clozapina y Olanzapina se consideran las de mayor riesgo. En cuanto a la hiperprolactinemia, Risperidona es el antisictico atpico ms cercanamente relacionado con incrementos de prolactina en sangre, lo cual puede resultar en una variedad de efectos colaterales como: Disminucin de la libido, hirsutismo, galactorrea, ginecomastia, alteracin del ciclo ovrico e infertilidad. Los hombres pueden experimentar una variedad de problemas sexuales tales como disfuncin erctil, problemas eyaculatorios y espermatognesis disminuida.

Osteoporosis es tambin consecuencia de hiperprolactinemia de larga data Clozapina y Olanzapina tambin son las ms relacionadas con alteraciones del perfil lipdico, tales como incremento de los triglicridos y colesterol sricos. Zisapridona se relaciona con segmento QT prolongado en el ECG, sobre todo en uso concomitante con el antidepresivo Bupropion. Finalmente en cuanto a efectos extrapiramidales, los antisicticos atpicos tienen mucha menor tendencia a inducir este tipo de fenmenos. Quetiapina y principalmente Risperidona tienen dentro de este grupo son las de mayor riesgo. Aripiprazol es un nuevo frmaco, que no induce parkinsonismo, aunque se asocia con acatisia en el corto plazo. Clozapina (Leponex): Es el prototipo de los antipsicticos atpicos. Claramente se separan su eficacia antipsictica de su neurotoxicidad. Aunque es el antisictico ms eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria, su uso general se ve limitado por el riesgo de agranulocitosis. Tambin es de utilidad como antimanaco en el desorden bipolar y los trastornos esquizoafectivos. As mismo es eficaz en el control de la psicosis en la Enfermedad de Parkinson Tiene dbil accin antagonista a nivel de los receptores D1 y D2 de dopamina, presentando mayor afinidad por los receptores D4, los receptores de serotonina (5-HT2A, 5HT2C y 5HT3), noradrenalina (alfa1 y alfa2), histamina (H1) y acetilcolina (M1). Dado que la densidad de receptores D4 es alta en la corteza pre frontal y la amgdala y baja el los ganglios basales, se explica la mayor selectividad por bloqueo dopaminrgico del sistema mesolmbico que por el nigroestriado, lo que explica su escasa o nula tendencia a provocar reacciones extrapiramidales Su afinidad por los receptores D2 es poca en comparacin con los neurolpticos convencionales, por lo que eleva poco o nada los niveles plasmticos de prolactina. Es ms efectiva que los neurolpticos tpicos sobre los denominados sntomas negativos y es eficaz an en psicosis refractarias a la terapia convencional (Mejoran hasta el 60% de los pacientes que no responden a los neurolpticos tpicos) Cintica: Buena y rpida absorcin oral. Extenso metabolismo pre-sistmico (50-75% de la dosis) Se elimina por metabolismo heptico, prolongndose su vida media en los ancianos. Los niveles plasmticos en equilibrio son 40-50% mayores en mujeres que en hombres, por lo que requieren menores dosis en las pacientes. Efectos adversos: Sedacin es el efecto colateral ms frecuente (Bloqueo H1 y alfa adrenrgico). Otros efectos adversos frecuentes son: Sialorrea, taquicardia por bloqueo vagal, hipotensin ortosttica, aumento de peso, dislipidemia, resistencia a la insulina constipacin y a veces incontinencia vesical o enuresis. De mayor cuidado es la agranulocitosis, reversible al suspender el tratamiento, en menos del 1% de los pacientes tratados, por lo que se recomienda monitoreo semanal de la cuenta blanca, durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento. En el 80% de los casos ocurre en los tres primeros meses. Convulsiones se presentan en 5% -10% de los pacientes tratados con dosis superiores a 500 mg (Dosis usual 400-700mg), lo que no impide que se contine el uso del frmaco, disminuyendo la dosis y aadiendo un anticonvulsivante como cido valproico. Contraindicaciones: Pacientes con trastornos mieloproliferativos, historia de agranulocitosis txica o idiosincrsica, enfermedad o insuficiencia heptica, epilepsia no controlada, depresin del SNC y alergia a la Clozapina Dosis: Hasta 400-700mg por da. Se comienza con una dosis de 12,5mg dos veces al da (BID), incrementando 50mg cada 2 das, para evitar excesiva sedacin y/o hipotensin ortosttica

Olanzapina (Zyprexa): Es un anlogo de Clozapina, pero ms potente, con elevada afinidad por los receptores serotonrgicos (5HT2a 5HT2C y 5HT3) y con menor potencia en su bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 y D4, as como alfa adrenrgicos y muscarnicos. Tiene una vida media de 31 horas y es metabolizada principalmente por glucuronidacin, con un menor metabolismo por el sistema enzimtico de la citocromo P450, por lo que interacciones medicamentosas son poco probables. De administracin oral, la dosis usual va de 5 a 20mgs diarios. Los efectos colaterales ms frecuentes son: Aumento de peso, resistencia a la insulina, dislipidemias, sedacin leve y mareos. Solo produce leve y transitoria elevacin de los niveles sricos de prolactina. Con dosis que exceden los 25mgs son ms frecuentes efectos colaterales como mayor sedacin, acatisia, hepatotxicidad y notorio incremento de peso. Quetiapina (Seroquel): Es un anlogo estructural de Clozapina, de baja potencia, que esencialmente carece de efectos extrapiramidales, con un perfil de afinidad a los receptores diferente a los otros antipsicticos atpicos y con menor impacto sobre los sntomas negativos. 1 2, D1 y D2. Muestra mayor afinidad por los receptores cerebrales de serotonina, que por los dopaminrgicos y ninguna afinidad por los colinrgicos muscarnicos, por lo que provoca pocas reacciones extrapiramidales y carece de efectos anticolinrgicos. Se administra por va oral, tiene una vida media de 7 horas y es metabolizada por el sistema de isoenzimas CYP3A/4 a sulfxido de quetiapina, lo que sugiere posibles interacciones medicamentosas con benzodiacepinas, antidepresivos y otros antipsicticos. Efectos adversos: Sedacin, mareos, agitacin, cefalea, insomnio, boca seca, aumento de peso e hipotensin ortosttica. No provoca hiperprolactinemia. Dosis usual 300-600mgs diarios Risperidona (Risperdal): Es el ms potente antagonista de receptores de serotonina/dopamina disponible actualmente. Tambin exhibe alta afinidad por los receptores alfa1 y H1, con poca afinidad por receptores beta adrenrgicos o muscarnicos. Es efectiva en el tratamiento de los sntomas psicticos negativos. Se administra por va oral siendo las dosis usuales de 2, 6, 10 y 16 mgs. De 10 mgs. en adelante tiene un perfil de efectos colaterales similar al de haloperidol. Es metabolizada por el sistema enzimtico CYP2D6, por lo que son probables interacciones con medicamentos como fluoxetina y otros antidepresivos. Su semivida de eliminacin es de 3,6 horas, pero la de su metabolito activo, 9-hidroxirisperidona, alcanza las 20 horas. Dicho metabolito se elimina por aclaramiento renal, por lo que conviene disminuir la dosis en pacientes ancianos y/o con insuficiencia renal. Efectos adversos: Extrapiramidales relacionados con la dosis (Mnimos o nulos con dosis de 2 a 6 mgs.) Hipotensin ortosttica y taquicardia refleja por su bloqueo alfa adrenrgico. Sedacin, aumento de peso, disfuncin erctil en el hombre y disminucin de la libido. Da lugar a hiperprolactinemia que conduce a galactorrea y trastornos menstruales en algunas mujeres y disfuncin sexual, ginecomastia y atrofia testicular en hombres. Se ha reportado tambin, prolongacin del intervalo Q-Tc Ziprasidona (Geodon): Antisictico atpico con potente antagonismo 5HT2A y moderado antagonismo D2. (Antagonista dopaminrgico-serotonrgico) El bloqueo del receptor 5HT2A parece moderar la inhibicin de la transmisin dopaminrgica, causada por el bloqueo D2 lo que ayuda a crear un balance que promueve el efecto antisictico y limita los efectos extrapiramidales

Adems de bloquear el receptor 5HT2A antagoniza los receptores 5-HT1D y 5-HT2C y tiene accin agonista 5HT1A, adems de moderada inhibicin de la recaptacin de serotonina y norepinefrina lo que explica su eficacia en la mejora de sntomas depresivos y los denominados sntomas negativos de la esquizofrenia Tiene moderada afinidad alfa1 y H1 lo que se asocia a hipotensin y sedacin por bloqueo de dichos receptores. El efecto adverso ms frecuente es somnolencia. Puede presentarse acatisia en 9% de los pacientes tratados con dosis elevadas (80 mgs. B.I.D.) Solo incrementa levemente los niveles sricos de prolactina. Puede prolongar el intervalo QTc del electrocardiograma, lo cual si es muy acentuado puede conducir a sincope, la arritmia ventricular Torsades de pointes y muerte sbita. Por lo tanto se recomienda no administrar este frmaco si concurren varios factores de riesgo como son: Administracin concomitante de drogas que prolongan el intervalo QTc como bloqueadores de canales de calcio, hipokalemia (terapia con diurticos), hipomagnesemia (alcoholismo), bradicardia (terapia con digoxina o beta bloqueadores) Cintica: La administracin con los alimentos maximiza su biodisponibilidad oral. Metabolismo heptico es su principal ruta de eliminacin. El rango de dosis usual es de 20-80mgs BID.

Aripiprazol (Abilify): Nuevo antisictico (Aprobado por la FDA, con alta afinidad por los receptores dopaminrgicos D2, D3 y autoreceptores dopaminrgicos, sobre los que se comporta como agonista parcial. Adems es agonista parcial de los receptores 5HT1A y antagonista 5HT2A. De utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos, con pocos efectos extrapiramidales y sin provocar hiperprolactinemia, lo que se atribuye justamente al hecho de comportarse como un agonista parcial de los receptores dopaminrgicos D2. Se postula que Aripiprazol exhibe entonces una accin reguladora de la actividad dopaminrgica, incrementndola si existe hipoactividad, ya que tiene acciones agonistas (aunque menores que las del agonista completo Dopamina) y reduciendo la sobreactividad, al comportarse como antagonista ya que nunca alcanza el efecto mximo de Dopamina por ser un agonista parcial. Tiene propiedades ansiolticas que se explican por ser agonista parcial de los receptores 5HT1A, como Buspirona y su efecto favorable sobre los sntomas negativos se atribuye al bloqueo de los receptores 5HT2A. Aripiprazol tiende a disminuir ms que incrementar las concentraciones de prolactina por sus acciones agonistas sobre el receptor dopaminrgico D2. Por otro su menor tendencia a provocar

discinesia tarda se atribuye a no inducir regulacin en ms de los receptores D2 ya que no provoca un bloqueo completo y constante de los receptores dopaminrgicos. Presenta moderada afinidad por los receptores adrenrgicos y H1 y ninguna por los muscarnicos, por lo que no presenta efectos colaterales anticolinrgicos. A diferencia de Olanzapina, no produce incremento de peso, habiendose observado incluso disminucin de peso al cambiar de otros antisicticos atpicos a Aripiprazol. Tampoco se relaciona con trastornos lipdicos o del metabolismo de la glucosa. Cintica: Buena biodisponibilidad por va oral (87%) que no es alterada por los alimentos. Metabolizado por las enzimas microsomales hepticas CYP3A4 y CYP2D6, da lugar en un 40% al metabolito activo dehidro-aripiprazol que tiene una vida media de 94 horas, mayor que la droga madre que es de 75 horas. La dosis inicial es de 10-15mg con ajustes a intervalos no menores de dos semanas, hasta llegar a un mximo de 30mg diarios. Efectos adversos: Bastante bien tolerado. Puede provocar hipotensin ortosttica por bloqueo alfa adrenrgico. Somnolencia. Hipertensin. Taquicardia. Anorexia. Hostilidad. Ideacin suicida. Reaccin manaca. Sndrome neurolptico maligno (Dos casos reportados) Interacciones: Potencia el efecto de las drogas antihipertensivas. Valproato incrementa su disponibilidad UNIDAD DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ANALGESICOS OPIOIDES Los opioides son todos los agonistas y antagonistas naturales (pptidos endgenos) o sintticos que tienen propiedades farmacolgicas parecidas a la morfina, un alcaloide derivado del opio, el jugo lechoso desecado de la amapola, (Papaver somniferum). La palabra opiaceos se refiere solo a los derivados de opio: morfina y codena y su derivados semisintticos, como por ejemplo, la diacetilmorfina (herona). OBJETIVOS: Al finalizar este captulo de la Unidad, el alumno estar en capacidad de: 1. Identificar por lo menos un par de opioides de cada uno de los grupo segn su clasificacin qumica y farmacodinmica. 2. Describir los subtipos de receptores que median los efectos farmacolgico de los opioides. 3. Conocer las caractersticas farmacolgicas particulares de cada opioide. 4. Conocer los aspectos mas relevantes para el uso de clnico de la forma de absorcin, distribucin, metabolismo de los opioides. 5. Describir los efectos secundarios indeseables de los opioides y sus mecanismos. 6. Mencionar algunas de las interacciones mas importantes de los opioides con otros frmacos. 7. Conocer los diversos usos terapeuticos de los opioides. ALCALOIDES DEL OPIO: Pueden ser divididos en dos grandes grupos: 1) Fenantrenos: Morfina (10 % del opio), codena (0,5 %), y tebana (0,2 %). 2) Benzilisoquinolenas: Papaverna (1 %) (un relajante de la musculatura lisa) y noscapna (6 %). Solo la morfina y la codena son usadas como analgsicos. La morfina, codena y otros alcaloides relacionados parecen ser sintetizados endgenamente en los tejidos de los mamferos. PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS: Hay familias de pptidos opioides sintetizados por el tejido nervioso, que se forman a partir de 3 grandes precursores. 1) Proopimelanocortina -MSH, y la lipotropina, la c -endorfina y -MSH. 2) Proencefalina (o Proencefalina A) que da origen a las encefalinas; y 3) Prodinorfina (o Proencefalina A) que da origen a las dinorfinas. Estructura Qumica: Los pptidos opioides, aunque estn formados por diferente nmero de residuos de amino cidos, todos tienen en comn la secuencia Tyr-Gly-Gly-Phe-X ( X = uno o mas aminocidos) en un extremo de la cadena. El residuo de tirosina (Tyr) es vital para la actividad

biolgica opioide de estos pptidos, ya que los pptidos destirosinados no son activos. -endorfina) son producidos en pocas reas: el ncleo arcuato del hipotlamo (que proyecta a las zonas lmbicas, tallo cerebral y mdula espinal), la pituitaria anterior y los islotes pancreticos. Los pptidos de la proencefalina y prodinorfina estn mas extensamente distribuidos en el sistema nerviosa central, frecuentemente coexisiten en la misma regin aunque en diferentes neuronas. Los pptidos de la proencefalna estan distribudos en reas del sistema nervioso que estn relacionadas con la percepcin del dolor (asta posterior de la mdula espinal, ncleo sensorial del nervio trigmino, y substancia gris periacueductal), la modulacin de la conducta afectiva (amgdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) y funciones neuroendocrinas (eminencia media). Las encefalnas tambin se encuentran en la mdula adrenal, en los plexos nerviosos y las glndulas exocrinas del estmago y el intestino. Receptores: Hay tres formadas por varios subtipos de receptores. La

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS ANALGESICOS OPIOIDES Sistema Nervioso Central: Analgesia: Los opioides son ms efectivos sobre dolores continuos sostenidos que sobre dolores cortantes e intermitentes. El dolor de tipo neuroptico (donde hay lesin del nervio sensorial) responden pobremente a los opioides, altas dosis son requeridas. Tambin reducen la respuesta afectiva al dolor. Producen la analgesia inhibiendo la transmisin a varios niveles de la va del dolor y sus sistemas modulatorios: 1) Inhiben presinpticamente la liberacin de la substancia P y otros neurotransmisores de fibras aferentes de las neuronas sensoriales de primer orden que terminan en el asta posterior de la mdula espinal; 2) Inhiben postsinpticamente la neuronas de segundo orden del tracto espinotalmico; 3) Inhiben la neuronas de tercer orden de la va del dolor a nivel del tlamo; 4) Inhiben neuronas GABArgicas inhibitorias (desihibicin) varias estructuras del tallo cerebral como la substancia gris periacueductal, la cual a travs del ncleo del rafe magnus serotoninrgico, aumenta la inhibicin supraespinal descendente de la transmisin del dolor a nivel del asta posterior de la mdula espinal. Euforia y Disforia: Los opioides que tienen una accin preferencial sobre los receptores opioides codena, meperidina, etc.) producen euforia y placer, posiblemente aumentando la liberacon de dopamina de neuronas que se originan el rea tegmental ventral y terminan en el ncleo accunbems y otras reas lmbicas. Los opioides que tienen una accin preferencial sobre disminuyendo la liberacin de dopamina de neuronas que se originan el rea tegmental ventral y terminan en el ncleo accunbems y otras reas lmbicas. Sedacin: Los opioides reducen el sentimiento de alarma, pnico, miedo, y ansiedad mediante la inhibicin directa de las neuronas noradrenrgicas del locus ceruleus. Alteracin de la temperatura corporal: Los opioides desciende ligeramente la temperatura, pero

el uso crnico la incrementa. Efectos Neuroendocrinos: Los opioides inhiben la liberacin de las hormonas sexuales: GnRH. LH, FSH, testosterona causando amenorrea en mujeres adictas al opioide herona. Inhiben la secrecin de prolactina, probablemente reduciendo la inhibicin dopaminrgica local. Algunos opioides tambin aumentan la secrecin de hormona del crecimiento. Algunos opioides aumentan la diuresis inhibiendo la secrecin de HAD (hormona antidiurtica o vasopresina) a travs de los travs de los receptores opio Miosis: Patognomnico de intoxicacin con opioides. Rigidez muscular: Ocurre especialmente con altas dosis de fentanil, sufentanil y alfentanil. Esta rigidez puede comprometer la pared torcica y por lo tanto la respiracin. Se cree que se produce por inhibicin de la transmisin dopaminrgica central a nivel del estriado. Mioclonos: Todos los agonistas opioides pueden producirlos, pero especialmente la meperidina . Pueden ser controlados con benzodiazepinas. Convulsiones: Altas dosis pueden inducir o predisponer a convulsiones ya que los opioides inhiben las interneuronas GABArgicas inhibitorias del hipocampo (desinhibicin). Respiracin: Los opioides , an a dosis bajas, deprimen directamente los centros respiratorios en producen depresin respiratoria. Disminuyen todas las fases de la respiracin hasta una frecuencia respiratoria de 3-4 por minuto y la ritmicidad, debido a una reduccin de la respuesta de los centros respiratorio al CO2 y a depresin de los centros respiratorios encargados de regular la ritmicidad. La depresin es rara vez un problema clnico a no ser de que exista una disfuncin respiratoria previa ya que el dolor, ansiedad y el estado conciente del sujeto son estimulantes respiratorios compensatorios. La combinacin con opioides con depresores generales del sistema nervioso, tales como, anestsicos generales, tranquilizantes, alcohol, y sedativos-hipnticos aumentan el riesgo de una depresin respiratoria severa. Edema Pulmonar no cardiogenico: Es un edema pulmonar que no esta relacionado con insuficiencia del corazn. Puede ocurrir a dosis muy altas. Tos: Los opioides disminuyen el reflejo de la tos por una accin directa central a nivel del bulbo raqudeo, y tienden a reducir las secreciones bronquiales. Nuseas y Vmitos: Son producidos por la estimulacin de receptores opioides en la zona gatillo quimioreceptora para el vmito en el rea postrema del bulbo. La nusea no ocurre en sujetos en reposo en posicin supina, pero si observa cuando estn deambulando, lo que sugiere un componente vestibular. Ocurre tolerancia a este efecto en unas semanas con el uso crnico. Sistema Cardiovascular: Los opioides, a dosis usuales, no tienen mayores efectos cardiovasculares. Sin embargo, como ellos producen vasodilatacin perifrica, reduccin de la resistencia perifrica e inhibicin de los reflejos baroreceptores, occurre hipotensin ortosttica. La vasodilatacin parece estar en parte relacionada con la liberacin perifrica de histamina por los opioides. Tracto Gastrointestinal: Los anlgsicos opioides a nivel del: Estomago: Decrecen la movilidad y vaciado gstrico e indirectamente la secrecin de cido. Intestino Delgado y Grueso: Disminuyen la secrecin biliar, pancretica e intestinal. El tono muscular y las contracciones no propulsivas aumentan, observndose espasmos peridicos. La contracciones propulsivas disminuyen (propiedades antidiarrecas). Aumentan tono del esfnter anal. Estos efectos gastrointestinales de los opioides son ejercidos tanto perifricamente, a travs ervioso central. Aunque se desarrolla cierto grado de tolerancia a estos efectos, los pacientes con tratamiento prolongado permanecen crnicamente constipados. Tracto Biliar: Contrae el esfnter de Oddi y aumenta la presin en el conducto biliar comn, por lo cual los pacientes con clicos biliares podran presentar exacerbacin mas que alvio del dolor con

los analgsicos opioides. Este problema puede ser parcialmente solucionado con el usando de atropina o nitroglicerina (relajantes de la musculatura lisa) o usando algunos opioides como la \antagonista que inducen incrementos menores de la presin intrabiliar. Tracto Genito-Urinario: Los analgsicos opioides a dosis teraputicas incrementan el tono y la amplitud de las contracciones del urter. Adems, inhiben el reflejo de vaciado urinario e incrementan el tono del esfnter externo, aumentando as el volumen de la vejiga, requirindose algunas veces vaciamiento mediante una sonda (retencin urinaria). Todos estos efectos ocurren gracias a la estimulacin de los receptores opioides a nivel local como a nivel del sistema nervioso central y la mdula espinal. Afortunadamente, se desarrolla tolerancia a estos efectos con el tratamiento prolongado. Utero: Los opioides pueden prolongar el trabajo de parto por relajacin de la musculatura uterina y reduccin de la cooperacin de la parturienta. La mortalidad neonatal podra incrementarse debido a la alta sensibilidad del neonato a los efectos depresores de los opioides sobre la respiracin. Piel: Los opioides producen dilatacin de los vasos cutneos en cara, cuello, y parte superior del trax, as como, sudoracin y prurito, posiblemente, en parte a travs de la liberacin local de histamina y efectos sobre las fibras nerviosas cutneas. Sistema Inmune: Los opioides exgenos como la morfina, tanto directamente como indirectamente por acciones a nivel central, inhiben la formacin de rosetas por linfocitos humanos y en animales suprime la actividad citotxica de las clulas naturales asesinas, lo cual mejora el crecimiento de -endorfina mejora la actividad citotxica de monocitos humanos, el reclutamiento de clulas precursores dentro de la poblacin de clulas asesinas, y adems ejerce un potente efecto quimiotctico sobre estas clulas. TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FISICA El uso prolongado de opioides puede traer como consecuencia un fenmeno de tolerancia, es decir, dosis mayores o intervalos de dosis mas cortos son requeridos para lograr el mismo efecto analgsico. Este fenmeno parece no ser importante cuando el opioide se administra a pacientes con dolores crnicos. En cambio se observa tolerancia en individuos adictos a los opioides que buscan sus efectos euforizantes. El uso crnico de opioides tambin esta asociado a un fenmeno llamado abstinencia, el cual, se produce al suspenderse abruptamente una administracin de analgsicos opioides en una forma brusca o administrar antagonistas opioides como naloxona a individuos bajo tratamiento con opioides. Este sndrome de abstinencia consiste en: Sntomas: deseo intenso de consumir la droga, inquietud e irritabilidad, sensibilidad incrementada al dolor, nausea, clicos abdominales, dolores musculares, humor disfrico, insomnio, y ansiedad; Signos: dilatacin pupilar, sudoracin, piloereccin, taquicrdia, vmito y diarrea, incremento en la presin arterial, bostezos, fiebre. El tratamiento es: 1) reemplazar un opioide de accin corta como herona por uno de accin larga como la metadona (dosis cada 6-8 hrs vs 3-4 hrs para morfina) y luego reducir la dosis paulatinamente, la metadona es tambien un antagonista de los receptores de glutamato tipo NMDA, los cuales son en parte responsables de la tolerancia a y del sndrome de abstinencia; 2) administrar un agonista de los receptores alfa-2 adrenrgicos como la clonidina o lofexidina (esta ltima cual tiene mayor afinidad por los receptores alfa-2 adrenrgico que la clonidina); 3) activar opioides endgenos sin medicacin mediante acupuntura o estimulacin elctrica transcutnea; 4) abstinencia mnimo. 5) Tratamiento con antagonista opioides, como naloxona o naltrexona. FARMACOCINETICA Absorcin: En general los opioides tienen una buena absorcin oral a nivel gastrointestinal. Tambin tienen una buena absorcin adecuada a nivel rectal por lo cual algunos opioides (ej. morfina) estn disponibles en supositorios. Los opioides mas lipoflicos como buprenorfina

ambin pueden ser administrados va subcutnea e intramuscular. Sin embargo es bueno sealar que aunque los opioides son fcilmente absorbidos a nivel gastrointestinal, algunos como la morfina, estn sometidos a un metabolismo heptico de primer paso, que trae como resultado que solo el 25 % de la dosis oral llegue a la circulacin sistmica. La duracin de la accin de los opioides es algo mas larga cuando son dados por va oral. Distribucin y Metabolismo: Un tercio del opioide en plasma se une a protenas plasmticas. Los opioides menos lipoflicos solo escasamente penetran la barrera hematoenceflica, sin embargo, a pesar de esto sus principales efectos son centrales. Otros opioides mas lipoflicos como la codena, la herona, y el fentanil cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica. Injecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de la mdula espinal, producen una profunda analgesia de 12-24 horas de duracin, esta larga duracin del efecto analgsico oudiera estar asociada a una retencin de la morfina en el espacio epidural debido a este opioide atraviesa muy lentamente la barrera hemato-enceflica. Los opioides se metabolizan a nivel heptico. Por ejemplo, la morfina se conjuga con cido glucurnico para formar morfina-6-glucurnido, el cual tienen una actividad opioide dos veces ms potente que la morfina. En adultos jvenes, la vida media de la morfina es de 2-3 horas y la de morfina-6-glucurnido es algo mas larga. Excrecin: El metabolito de la morfina, morfina-6-glucurnido, es excretado por va renal mediante filtracin glomerular. La morfina y sus metabolitos tienen circulacin entero-heptica. TOXICIDAD AGUDA CON OPIOIDES: Una trada de coma, pupilas puntiformes (miosis intensa) y depresin respiratoria sugiere una intoxicacin con opioides. El antdoto son antagonistas opioides como la naloxona o la naltrexona. USOS TERAPEUTICOS ANALGESIA Dolor en enfermedades terminales y cncer: Se usan opioides a intervalos suficientemente cortos para mantener al paciente permanentemente fuera de dolor, lo que requiere un ajuste individual de la dosis. No se debe esperar la aparicin del dolor para administrar, ya por efectos psicolgicos negativos (ansiedad y depresin) que pueden producirse que reducen an mas la calidad de vida del paciente. La morfina de liberacin lenta por va oral dada cada 8-12 horas es usada muy frecuentemente. Ningn paciente con este tipo de dolor, debe sufrirlo innecesariamente por el hecho de que el mdico no use o use dosis inadecuadas de opioides por temor a los problemas de adiccin. Dolor post-operatorio: Para dolores moderados se usa codena combinada con AINES. Para dolores severos se pueden usar opioides de mayor eficacia. Sin embargo, en estos casos hay que tomar en cuenta, que el uso excesivo podra evitar el reconocimiento temprano de complicaciones, disminucin de la efectividad de la tos y de la ventilacin respiratoria, predisponer a la pneumonitis, y producir constipacin y retencin urinaria. Cefaleas: Los opioides son poco usados para este tipo de dolor ya que se prefiere usar analgsicos y otro tipo de medicamento ms especficos de acuerdo a las caractersticas de la cefalea. Analgesia Obsttrica: En esta rea, el uso de los opioides esta limitado por el peligro de producir una depresin respiratoria en el feto. TOS: Se necesitan dosis menores de las usadas para lograr analgesia, tienden a reducir la secrecin bronquial. DISNEA: Se usa para aliviar la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y edema pulmonar, mediante la reduccin de miedo y disminucin de la resistencia perifrica e incremento de la capacidad de los compartimentos vasculares perifricos y esplcnicos, lo que finalmente disminuye el retorno venoso al corazn. Los opioides estn contraindicados en el asma y edema

pulmonar debido a irritantes.. DIARREA: Se usan diarreas severas crnicas y disenteras. ANALGSICOS ADYUVANTES DE LOS OPIOIDES: En el caso de que un paciente presente una pobre respuesta analgsica a un opioide, se puede rotar (cambiar) a otro opioide. Para ello se usan tablas de conversin de dosis (ver al final de la gua). Aunque uno debera esperar que un paciente que responde a un agonista opioide de el mismo tipo. Curiosamente, hay un gran polimorfismo afinidad para cada opioide. Como alternativa a la rotacin de los opioides, se puede combinar con otros frmacos para potenciar el efecto del opioide, a los que se les denomina analgsicos adyuvantes. Combinaciones sinergsticas de los opioides con los AINES: Los efectos analgsicos de los opioides se incrementan (sinergismo) cuando se co-administran con AINES. Este sinergsmo ocurre a nivel central, en el rea periacueductal gris del tallo cerebral, donde los opioides ejercen sus efectos inhibitorios celulares aumentando la producin de cido araquidnico mediante la activacin de la fosfolipasa A2. Este cido araquidnico es luego convertido por la 12-lipooxigensa en 12-HPETE y 12-HETE. Los AINES, como la aspirina, inhiben la conversin del cido araquidnico por la ciclooxigenasa a prostaglandinas, lo que resulta en una mayor cantidad de cido araquidnico disponible para la va de la 12-lipo-oxigensa activada por los opioides. 12HPETE estimula la apertura de canales de potasio (K+) lo que hiperpolariza la neurona sensorial, y por ende, inhibe la transmisin del dolor.

Combinaciones sinergsticas de los opioides con otras drogas: La combinacin con anfetaminas tambin potencian los efectos analgsicos de los opioides y reducen sus efectos sedativos. Ciertos antidepresivos como amitriptilina y desipramina tambin mejoran la eficacia analgsica de los opioides especialmente en el dolor neuroptico (por desaferenciacin). Otras drogas adyuvantes son: los antihistamnicos (hidroxizina (carbamazepina y fenitona) y glucocorticoides.

CARACTERISTICAS INDIVIDUALES DE ALGUNOS ANALGESICOS OPIOIDES MORFINA: Es el opioide prototipo y ms ampliamente usado. Se administra por va parenteral en

caso de dolores agudos. Su efecto analgsico aparece entre 20 30 min por va IM o IV y a la hora por va oral. Para dolores crnicos como el producido por el cncer se usa por via oral a pesar de que el 75 % de la dosis oral es degradada por el hgado. La duracin de la analgesia es de 3 4 horas. Solo un 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo cual parte de sus efectos analgsicos son ejercidos directamente en la periferia sobre los terminales nerviosos de los tejidos daados. Hay preparados de liberacin prolongada cuyo efectos analgsicos duran 12 24 horas. OXICODONA: Buena absorcin por va oral. Se usa para dolores moderados en combinacin con AINES. Su efecto analgsico aparece entre 10 15 min por va oral. La duracin de la analgesia es de 2 4 horas. CODEINA: Se da por va oral (60 % de absorcin) como un analgsico moderado en combinacin con AINES (aspirina, acetaminofen, diclofenac) y cafena, los cuales aumenta su eficacia clnica. Su dbil accin analgsica parece es debida a su conversin metablica a morfina. Se usa mucho como antitusgeno en combinacin con otros antitusgenos, antihistminicos y mucolticosexpectorantes. Su accin antitusgena parece ser mediada por receptores no-opioides que unen codena. La duracin de su accin es 2-4 horas y su vida media plasmtica es 2-3 horas. HEROINA: No se usa como analgsico por su gran capacidad adictiva. DEXTROMETORFANO: Es un dextro-ismero del opioide Levorfanol, que carece de actividad otros antitusgenos, con antihistamnicos, mucolticos-expectorantes. Recientemente se ha encontrado que es un antagonista dbil de los receptores de glutamato tipo NMDA, y que pudiera ser til como adyuvante en el tratamiento de dolores crnicos tipo inflamatorio y neuroptico. MEPERIDINA Y SUS CONGENERES: La meperidina es preferencialmente un agonista de los produce una analgesia equivalente a 10 mg de morfina. Tiene buena absorcin oral (40-60 % de la dosis), pero el 50 % de lo absorbido es degradado por en el hgado por metabolismo de primer paso. No causa tanta constipacin como otros opioides. Solo debe usarse para dolor agudo. La meperidina no debe darse para tratamientos prologados de dolores crnicos porque ella es degradada a metabolitos txicos (normeperidina) que se acumulan en el organismo y producen un sndrome excitatorio de agitacin motora que puede llegar a convulsiones. Los congneres de la meperidina son: el difenoxilato y la loperamida; ambos son usados como antidiarreicos. Aunque a dosis teraputicas no producen efectos opioides centrales, pero altas dosis difenoxilato pueden producir euforia y dependencia. La razn de su poco efecto central es que son pobremente absorbidos por va oral y no penetran la barrera hemato-enceflica, especialmente la loperamina. Son compuestos poco solubles por lo cual es raro que pueden ser usados por va parenteral. Los efectos antidiarreicos son debidos a una reduccin del peristaltismo intestinal, en el caso de la loperamida, tambin a una reduccin de la secrecin gastrointestinal. Hay poca tolerancia a sus efectos constipadores. FENTANIL: ms corta duracin que la meperidina. Altas dosis produce rigidez, posiblemente por inhibicin de la transmisin de la dopanrgica a nivel del estriado; este efecto es antagonizado por naloxona. Puede aplicarse en parches transdermales los cuales producen efectos analgsicos de 24-72 horas. METADONA Y CONGENERES: La metadona eficaz como analgsico dado por va oral, se puede absorber por va bucal, y produce una supresin de larga duracin del sndrome de abstinencia en individuos adictos a otros opioides como morfina y herona. Esta larga duracin de accin parece relacionarse con su acumulacin en tejidos despus de administraciones repetidas; de estos depsitos tisulares es liberada lentamente despus de la suspensin de la dosis. Uno de los congneres de la metadona es el propoxifeno, el cual es tambin un agonista de los - 1/3 menos potente que la codena oral; as el efecto analgsico de 90-120 mg de propoxifeno es equivalente al efecto de 60 mg de codena y 600 mg de

aspirina. Propoxifeno produce 1/3 del efecto depresor respiratorio de la codena oral. OPIOIDES CON ACCIONES MIXTAS: AGONISTAS/ANTAGONISTAS MIXTO Y AGONISTAS PARCIALES. PENTAZOCINA: (mayores de 60 mg va parentelar) producen disforia y efectos psicomimticos tales como pensamientos extraos, ansiedad, pesadillas, y alucinaciones. Como es un antagonista dbil o ag in arterial, la frecuencia cardaca, la presin pulmonar y el gasto cardaco. Estos efectos cardiovasculares parecen ser mediados en parte por incrementos en las catecolaminas plasmticas. NALBUFINA: y produce menos disforia y efecto psicomimticos que la pentazocina. Su accin analgsica es mediada por una accin mixta efecto techo ya que no aumenta a dosis mayores de 30 mg, quizas debido a su antagonismo de frecuencia cardaca, la presin pulmonar y el gasto cardaco. El uso prolongado por 7 das produce cefalea, irritabilidad, depresin, dificultad de concentracin, y pensamientos y sueos extraos. BUTORFANOL: Al igual que la pentazocina, aumenta la presin arterial pulmonar y el gasto cardaco, pero por lo contrario, reduce ligeramente la presin arterial sistmica. BUPRENORFINA: Es agonista parcial (dbil) de los receptores opioides bajas dosis es agonista, pero a altas dosis puede bloquear el efecto de opioides endgenos (encefalnas, beta-endorfinas) y opioides exgenos (admistrados). De hecho, buprenorfina puede antagonizar la depresin respiratoria produ como el antagonista opioide puro, naloxona, con la ventaja que se mantiene la analgesia opioide. La buprenorfina el absorbido bien por todas las vas, va sublingual puede ser usada para producir analgesia post-operatoria.

ANTAGONISTAS OPIOIDES NALOXONA y NALTREXONA: -0.8 mg) subcutnea reversa, por 1-4 horas, la depresin respiratoria, la disforia y euforia y los efectos psicomticos de los opioides. Un fenmeno de rebote con incremento de la frecuencia respiratoria y probabilidades de arritmias, debido a liberacin de catecolaminas. La naloxona se da por va parenteral, ya que a pesar de que se absorbe bin, sufre metabolismo de primer paso a nivel heptico con produccin de una metabolito glucoronidado inactivo. Naloxona tiene una duracin de accin corta de 1-4 horas. Naltrexona se puede dar por va oral, y la duracin de su efecto puede llegar a 24 horas. Son usados para: 1) antagonizar la depresin respiratoria de los opioides, 2) diagnostico de dependencia a opioides, y 3) tratamiento de los adicto a los opioides. El bloqueo de los receptores de los pptidos opioides endgenos (encefalinas, dinorfinas, beta-encefalinas) no produce un efecto perceptible, lo que indica el bajo tono opioide en reposo. Hay una excepcin, es sistema endocrino que esta bajo un tono opioides inhibitorio, y donde el bloqueo de los opioides endgenos produce incremento en la secrecin de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) y del factor liberador de corticotropina (CRF), y como resultado, aumentan los niveles plasmticos de LH, FSH y ACTH, as como las hormonas de los rganos blanco. Paradjicamente, la naloxona aumenta los niveles de prolactina en mujeres pero no en los hombres. Tambin, la naloxona potencia el efecto estimulador del ejercicio y el estrs sobre los niveles de cortisol y catecolaminas plasmticas. Quizs esto ltimo este relacionado con el efecto anti-hipotensor de la naloxona en shock vascular por anafilxis, endotxemia, hipovolemia, y trauma de la mdula espinal. Los antagonistas de los receptores opioides kappa reducen en dao neuronal durante el trauma de la mdula espinal. Preguntas de Autoevaluacin: Marque con un crculo solo la pregunta correcta 1) En relacin a los analgsicos opioides: a) los agonistas selectivos del receptor mu producen disforia b) los agonistas selectivos del receptor kappa producen euforia c) la disforia y la euforia esta relacionada con la dopamina d) todas son correctas e) ninguna es correcta 2) Dosis terapeticas de analgsicos opioides como la morfina: a) Aumenta el peristaltismo gastrointestinal b) Alivia el clico biliar por contraccin del esfnter de Oddi c) Aumenta la secrecin la hormona liberadora de GnRH, FSH y LH d) Estimulan los centros respiratorios e) La meperidina produce menos contraccin del esfinter de Oddi. 3) Loperamida es un opioide usado como antidiarreico porque: a) Se absorbe bien a nivel intestinal 12 b) Pasa la barrera hemato-enceflica c) No se absorbe bien por via oral y no penetra en el cerebro d) Estimula los receptores opioides tipo mu 1 e) Ninguna de las anteriores 4) En relacin a los agonistas opioides que producen analgsia: a) Usualmente, los agonistas selectivos a receptores mu producen euforia b) Los Agonistas/antagonistas opioides producen disforia por activacin de receptores mu c) la disforia y la euforia producida por los agonistas opioides parece, al menos en parte, mediada por la disminucin y aumento, respectivamente, de la liberacin de GABA d) Los agonistas opioides y agonistas/antagonistas opioides producen efectos C.V. similares

e) los agonistas opioides producen un incremento del peristaltismo gastrointestinal y de alli se uso como antidiarreicos 5) Dosis terapeticas de analgsicos opioides como la morfina: a) Producen hipotensin ortosttica por vasodilatacin perifrica b) Disminuyen la secrecin de prolactina y hormona del crecimiento c) Disminuyen la secrecin la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), FSH y LH d) Estimulan los centros respiratorios, aumentando la frecuencia respiratoria e) a y c son correctas 6) Los analgsicos opioides actan a travs de receptores de membrana: a) La morfina estimula receptores mu1 para producir analgesia b) Los agonistas/antagonistas estimulan los receptores mu y kappa para producir analgesia c) La Pentazocina y Nalbufina son potente antagonistas de los receptores mu y agonistas de los receptores kappa d) Se piensa que los receptores delta y kappa son responsables de los efectos de la morfina sobre los centros respiratorios e) a y c son correctas Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs Las acciones antiinflamatoria, analgsica y antipirtica de la aspirina se hicieron bien conocidas durantes los aos siguientes a su introduccin en 1899. Mas recientemente han sido reconocidos los benficos efectos de las acciones antitrombticas del frmaco, en la enfermedad de la ateroesclerosis. Ms an en la actualidad hay una fuerte evidencia epidemiolgica a favor de la aspirina como agente preventivo para el cncer de colon, as como que su ingestin disminuye la progresin de la enfermedad de Alzheimer. Los AINEs, un grupo de compuestos qumicamente diversos, que comparten los principales efectos teraputicos y colaterales de la aspirina, tambin tienen en comn, tal como fue descrito por Sir John Vane en 1971, la inhibicin de la actividad enzimtica de la ciclooxigenasa (COX) la cual es la enzima limitante de la sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos, a partir del cido araquidnico. Mecanismo de accin: La COX es inhibida en forma irreversible por la aspirina, que acetila un residuo de serina (Ser 530) en la COX-1 y en posicin 516 en la COX-2, impidiendo el acceso del cido araquidnico al sitio cataltico de las isoenzimas. Los restantes AINEs inhiben la enzima en una forma estreo-especfica, competitiva y reversible. Solo unos pocos AINEs (Diclofenac e Indometacina) producen una inhibicin significativa de la lipooxigenasa (LOX) en adicin a la inhibicin de la COX. Algunos AINEs adems de inhibir la COX, pueden bloquear los efectos de bradicinina y estabilizar las membranas lisosomales (Ketoprofeno) o inhibir la motilidad de los polimorfonucleares (Indometacina). A nivel central, los AINEs pueden adems aumentar la liberacin de encefalinas (opiodes endgenos), as como los niveles de serotonina y cido kinurnico (antagonista endgeno de los receptores NMDA) Acciones farmacolgicas con inters teraputico de los AINEs: Actividad analgsica de intensidad moderada o media, con un techo inferior

al de los opiodes, pero sin alterar el sensorio o la percepcin. Son tiles en dolores articulares, musculares, dentarios, cefaleas de diversa etiologa, dolores postoperatorios y post-traumticos, dolores asociados a neoplasias, etc, siendo de especial utilidad en dolores donde las prostaglandinas tienen una destacada participacin (Dismenorrea o situaciones que cursan con actividad osteoclstica, como metstasis seas) La accin analgsica de los AINEs se debe mayoritariamente a inhibicin de la sntesis de PGs a nivel perifrico (Impidiendo la sensibilizacin de las terminaciones nerviosas nociceptivas) y tambin a nivel central, sobre todo en la mdula espinal (donde dichas PGs son producidas a consecuencia de la actividad neuronal en respuesta a la estimulacin de las aferencias nociceptivas) Accin antipirtica: Por inhibicin de la sntesis de prostaglandinas inducida por pirgenos endgenos (Citocinas como IL-1B, ILtxicos (Endotxinas o lipopolisacridos bacterianos) en reas del SNC relacionadas con el control de la temperatura corporal, como el rea preptica del hipotlamo anterior. AINEs como Diflunisal y Glafenina, que no atraviesan barrera hematoenceflica, carecen por tanto de efectividad como antipirticos. Accin antiinflamatoria: Mediante inhibicin de la sntesis de prostaglandinas y tromboxanos, los AINEs reducen su actividad vasodilatadora y quimiotctica. Pueden adems interferir en diversas funciones de los neutrfilos como su adhesividad, agregacin, quimiotxis, fagocitosis, desgranulacin y formacin de radicales libres. Accin antiagregante plaquetaria: Es consecuencia de su efecto inhibidor de la COX-1 y por lo tanto descenso de los niveles de TXA2 en las plaquetas. Es una accin que no comparten en la misma medida todos los AINEs. La accin de inhibicin de la agregacin de las plaquetas, es utilizada teraputicamente en la prevencin a largo plazo de accidentes tromboemblicos coronarios y cerebrales. Accin uricosrica: Es consecuencia de la inhibicin del transporte del cido rico desde la luz del tbulo renal hacia el espacio intersticial, por un proceso de competencia en el transporte de cidos orgnicos, que solo es apreciable con algunos AINEs, como Salicilatos a dosis elevadas, Fenilbutazona y Sulfinpirazona. Reacciones adversas comunes de los AINEs: Efectos colaterales gastrointestinales: Es sabido que la exposicin a los antiinflamatorios no esteroideos, incrementa sustancialmente el riesgo de sangrado y/o ulceracin de vas digestivas superiores por lesin tpica y efectos sistmicos, siendo el sitio ms frecuente y severamente afectado, el antro gstrico. El dao de la mucosa es iniciada tpicamente por las propiedades cidas de la aspirina y muchos otros AINEs. A causa de su baja constante de disociacin, que vara con cada agente, estos cidos dbiles permanecen en su forma lipoflica no ionizada en el lumen gstrico altamente cido, lo que favorece su migracin a travs de la membrana plasmtica de la mucosa gstrica, hacia las clulas epiteliales, donde los AINEs se disocian a su forma ionizada, resultando atrapados en una trampa inica. Adems causan dao tpico por disminucin de la hidrofobicidad del moco

gstrico, lo que permite que el cido gstrico y pepsina endgenos lesionen el epitelio superficial. Sin embargo, los efectos sistmicos de los AINEs son de mayor importancia en el desarrollo de la lesin de la mucosa gastroduodenal y son la consecuencia de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, por lo que el uso de presentaciones con cubierta entrica, parenterales o rectales, han fallado en la prevencin de dicho efecto colateral. No obstante existe una gran variabilidad individual entre los diferentes AINEs, en su riesgo de inducir complicaciones gastrointestinales. Algunas de estas aparentes diferencias en toxicidad, estn relacionadas con la dosis, por lo que se concluye que debe prescribirse la menor dosis efectiva, lo que se asociara con un bajo riesgo comparativo. Otros importantes factores de riesgo de sangrado de vas digestivas superiores son: Edad (Particularmente pacientes mayores de 75 aos de edad) uso de anticoagulantes, altas dosis de AINEs, uso de dos o ms AINEs simultneamente, historia de ulcera pptica o sangrado GI, uso concomitante de corticoesteroides o serias enfermedades coexistentes. Misoprostol (Al menos tres veces al da) y los Inhibidores de la bomba de protones, son las drogas ms efectivas en la profilaxis de ulceras GI inducidas por AINEs, ms no de los sntomas asociados de dispepsia. Los sntomas de dispepsia son tratados con Antagonistas H2 o Inhibidores de la bomba de protones (PPIs) En caso de ulcera gastroduodenal por terapia con AINEs se recomienda descontinuar el uso de los AINEs y administrar antagonistas H2 o mejor an PPIs que son ms efectivos. En caso de ulcera gastroduodenal y necesidad imperiosa de terapia con AINEs, solamente se recomiendan los PPIs. Efectos colaterales renales: Reduccin de la funcin renal En estados de hipotensin o hipovolemia, cuando la perfusin renal est comprometida, las prostaglandinas vasodilatadoras son esenciales para asegurar un flujo sanguneo renal y una velocidad de filtracin adecuadas, por lo que la administracin de AINEs en dichas circunstancias, conduce a una disminucin de la perfusin renal y de la velocidad de filtracin glomerular. En pacientes con glomerulonefritis crnica o en tratamiento con diurticos, pueden desencadenar nefropatas de carcter agudo, reversibles al suspender la administracin del AINE, como nefritis intersticial aguda, con o sin sndrome nefrtico, vasculitis o estados de hipoperfusin renal. Retencin de agua, sodio y potasio. Contrarrestan los efectos antagonistas de las prostaglandinas sobre la hormona antidiurtica y de su inhibicin del transporte activo de Cl en la rama ascendente del asa de Henle, lo que conduce a retencin de agua y sodio. Al inhibir la secrecin de renina prostaglandina-dependiente, tienden a provocar hiperkalemia.

Adems reducen la eficacia de los diurticos y drogas antihipertensivas. Toxicidad renal crnica: El consumo constante y prolongado puede conducir a Nefritis intersticial crnica, Necrosis papilar renal e Insuficiencia renal crnica. Fenmenos de hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad variadas (rinitis alrgica, edema angioneurtico, erupciones maculo-papulares, urticaria, asma bronquial, hipotensin, shock anafilctico) aparecen en el 1-2% de los pacientes bajo tratamiento con AINEs. Estas reacciones son de carcter alrgico (raras, por mecanismos inmunolgicos) o seudoalrgico, ms frecuentes, indistinguibles de las anteriores y posiblemente relacionadas con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas en conexin con una sensibilidad especial. En las reacciones seudoalrgicas predominan la rinorrea, vasodilatacin facial y el asma, generalmente en pacientes con historia de rinitis vasomotora, congestin nasal crnica, plipos nasales y/o asma. Estas reacciones seudoalrgicas pueden ser producidas por cualquier AINE y son cruzadas entre ellos. En estos casos es preferible utilizar Benzidamida y Nimesulide, como antiinflamatorios y Dextropropoxifeno o Acetaminofen como analgesicos. En la etiologa de las reacciones seudoalrgicas se ha implicado un desvo del metabolismo del cido araquidnico hacia la sntesis de leucotrienos por inhibicin de la ciclooxigenasa mientras que la lipooxigenasa no es inhibida. Reacciones hematolgicas: Agranulocitosis, anemia aplsica, trombocitopenia y anemia hemoltica. La incidencia en su conjunto es baja, de unos pocos casos por milln. Se destacan la agranulocitosis por Aminopirina y Fenilbutazona; la agranulocitosis por Metamizol o Dipirona que parece menos frecuente de lo que inicialmente se pens. La anemia aplsica puede estar relacionada con Pirazolona, Indometacina y Diclofenac. Tambin se describen casos de anemia hemoltica en individuos con dficit de G-6-PD. Isoformas de la ciclooxigenasa: Se han identificado dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa: La COX-1 que se expresa constitutivamente en la mayora de los tejidos y parece estar involucrada en la produccin basal de prostaglandinas que participan en el control de funciones fisiolgicas y la COX-2 que es mayoritariamente inducible por citocinas y mediadores de la inflamacin (citocinas, toxinas bacterianas y factores de crecimiento) y expresada en determinadas clulas (macrfagos, linfocitos, clulas endoteliales y sinoviales, condrocitos, osteoblastos, etc) en el curso de un proceso inflamatorio. La COX-1 se expresa en un nivel prcticamente constante en la mayora de las clulas, incluyendo mucosa GI y plaquetas. La COX-2 se expresa constitutivamente en la regin de la mcula densa renal, vasos deferentes, as como en neuronas de la corteza cerebral y del sistema lmbico del cerebro. En la mayora de las clulas la COX-2 se expresa a muy bajos niveles, pudiendo ser dramticamente regulada en ms por muchos estmulos tales como citocinas

inflamatorias, mitgenos, hormonas y lipopolisacridos bacterianos o endotxinas. La expresin de la COX2 es inhibida por los glucocorticoides en todas las clulas y tejidos estudiados. Isoformas de la COX como mediadores de procesos fisiolgicos: La expresin de la COX-1 que es constitutiva en la mayora de los tejidos, desempea un papel homeosttico en la proteccin de la mucosa gstrica, activacin plaquetaria, funciones renales y diferenciacin de los macrfagos. La expresin de la COX-2 est restringida en condiciones basales, pero puede ser inducida marcadamente en respuesta a citocinas, factores mitgenos y de crecimiento, hormonas y muchos otros estmulos fisiolgicos y patolgicos. La expresin de la COX-2 es inducida en procesos patolgicos (inflamacin, dolor, fiebre y proliferacin irregular), de reparacin tisular, procesos fisiolgicos (reproduccin, funciones renales, etc.) y de desarrollo (rin). Clasificacin de los inhibidores de la COX Este esquema est basado en datos bioqumicos o enzimticos, biolgicos y farmacolgicos, as como clnicos. Inhibidores especficos de la COX-1: Aspirina en bajas dosis, que es utilizada clnicamente por su propiedad de inhibir la agregacin plaquetaria, en la profilaxis de eventos cardiovasculares. Es el nico agente, de uso en clnica que (en esas dosis) puede clasificarse as. I nhibidores no especficos de la COX: Comprenden la mayora de los AINEs que aunque comparten las tres acciones que los definen, (Analgsica, antiinflamatoria y antipirtica), su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser diferente. Inhiben de manera no selectiva la actividad enzimtica de ambas isoformas, o en todo caso, en mayor medida la de la COX-1. Inhibidores preferenciales de la COX-2: Manifiestan actividad antiinflamatoria y analgsica a dosis a las que no causan inhibicin significativa de la COX-1. A dosis ms altas, pueden inhibir la COX-1 y comportarse como un inhibidor inespecfico cualquiera. Inhibidores especficos de la COX-2: No muestran significativa inhibicin clnica de la COX-1 en el mximo de sus dosis teraputicas. Bioqumicamente muestran ms de 100 veces preferencia en inhibir COX-2 que COX-1. Son ejemplos Celecoxib y Rofecoxib, recientemente retirados del mercado, por efectos adversos cardiovasculares. Inhibidores no especficos de la COX o AINEs inespecficos: Salicilatos: cido acetilsaliclico (AAS) o aspirina Prototipo de los AINEs, viene en tabletas de 0,5g y 100mg sola, o en combinacin Tambin se comercializa como: Formulaciones tamponadas efervescentes

finalidad de aumentar la solubilidad y por lo tanto la velocidad de absorcin, al tiempo de tratar de minimizar la irritacin local de la mucosa gstrica, teniendo adems una excrecin renal ms rpida. Formulaciones con an Formulaciones de liberacin controlada, diseadas con la finalidad de retrasar la disolucin y liberacin de AAS hasta llegar al duodeno, donde se absorbe en forma ms lenta, gradual y sostenida. Acetilsalicilato de lisina Para uso parenteral. Derivados del cido saliclico: Salicilato sdico, trisalicilato de colina y magnesio, sulfasalazina, salicilamida y Diflunisal antiinflamatoria y poca o nula accin antipirtica. Para mayor efectividad antitrombtica se requieren dosis pequeas de AAS (Entre 50 y 200mg/da) ya que en esas dosis inhibe en mayor grado la COX-1 y por tanto sntesis de TBA2 que la COX-2 y consiguiente sntesis de prostaciclina (PGI2) Dado que la inhibicin enzimtica es irreversible con AAS y la plaqueta no tiene capacidad de sintetizar nuevas enzimas, la inhibicin de la adhesividad plaquetaria por AAS es prolongada, pudindose administrar la aspirina una sola vez al da, o inclusive alternativamente, para tal finalidad. Efectos adversos propios: Sndrome de Reye: En nios y adolescentes con fiebre por infecciones virales (gripe o varicela) el uso da AAS se ha relacionado epidemiolgicamente con dicho sndrome, que consiste en una Encefafalopata aguda que cursa con degeneracin grasa del hgado y disfuncin mitocondrial. La elevada mortalidad del sndrome (20-40%) contraindica el uso de AAS en dichos pacientes. Salicilismo: A dosis elevadas los pacientes experimentan tinnitus, hipoacusia, vrtigo, hipertermia y estimulacin respiratoria con hiperventilacin y alcalosis respiratoria a dosis txicas. La alcalosis es seguida de acidosis mixta (metablica y respiratoria) por depresin respiratoria y acumulacin de los derivados metablicos del cido saliclico. Los salicilatos dan lugar a mltiples interacciones medicamentosas: Por desplazamiento de otras drogas de su unin a las protenas plasmticas (Warfarina, hipoglicemiantes orales, Metotrexate, Fenitona). Potencia la ototoxicidad de Vancomicina Disminuye el efecto uricosurico de Sulfipirazona y Probenecid. Disminuye el efecto antihipertensivo de Bloqueadores de canales de calcio e Inhibidores de la ECA y se opone al efecto diurtico de las Tiazidas, Furosemida y otras drogas utilizadas con tal finalidad. Derivados de la pirazolona: Metamizol o Dipirona Tiene, adems de las acciones comunes a los otros AINEs, accin relajante de musculatura lisa, de utilidad en el dolor tipo clico, solo o asociado con espasmolticos o anticolinrgicos. El riesgo relativo de agranulocitosis o anemia aplsica por Metamizol es ms elevado que con otros AINEs. Es superior en las mujeres y aumenta con la edad. Puede producir adems leucopenia, trombocitopenia y reacciones cutneas. Viene en presentaciones para uso oral y parenteral. Fenilbutazona El AINE con ms alto riesgo de producir discrasias sanguneas.

Presenta adems mltiples interacciones medicamentosas. Excelente actividad antiinflamatoria, analgsica, antipirtica y uricosrica. Oxifenbutazona es su metabolito activo. Solo se recomienda por breves perodos de tiempo: Mximo 2 semanas de tratamiento, en pacientes que no responden a otros AINEs menos txicos Derivados del cido propinico: Ibuprofeno prototipo del grupo Naproxeno , Fenoprofeno, Ketoprofeno , Flurbiprofeno , cido Tiaprofenico , etc. El primero de la serie fue el Ibuprofeno cuyo xito comercial, promovi el desarrollo de numerosos otros derivados, ya que son antiinflamatorios y analgsicos de moderada eficacia (comparables a 2-3g diarios de AAS) con menos efectos colaterales adversos, sobre todo GI, que aspirina. No presentan los problemas hematolgicos de las Pirazolonas y menos alteraciones neurolgicas que la Indometacina. Difunden bien hacia el lquido sinovial (su objetivo, cuando tratamos patologas articulares) donde alcanzan concentraciones entre el 50 y 70% de las plasmticas, siendo importante el hecho de que estas concentraciones son ms estables que las plasmticas y a ellas se atribuyen gran parte de los efectos beneficiosos de estos compuestos. Son un grupo bastante homogneo en cuanto a sus caractersticas farmacolgicas siendo sus principales diferencias fundamentalmente cinticas, como en el caso de Naproxeno cuya vida media prolongada (13-14 horas) en lugar de las 2-3 horas de Ibuprofeno, permite un rgimen de administracin ms cmodo (dos veces al da) en lugar de cada 6-8 horas. Derivados del cido indolactico: Indometacina ms potentes inhibidores de la ciclooxigenasa, aunque con una elevada incidencia de efectos secundarios intolerables, a veces irreversibles y potencialmente fatales. Uno de sus efectos colaterales ms frecuentes es cefalea frontal en 25-50% de los pacientes que reciben tratamiento prolongado. Otros efectos adversos son vrtigo, mareos y desorientacin. Puede agravar la epilepsia, depresin o parkinsonismo. Tambin puede producir agranulocitosis (riesgo inferior a Metamizol y superior a Fenilbutazona) o anemia aplsica (riesgo superior a otros AINEs) Es fetotxica y teratognica (demostrado en animales) durante el primer trimestre pudiendo inducir cierre prematuro del conducto arterioso. Otros usos: Procesos febriles rebeldes a otros tratamientos, como por ejemplo enfermedad de Hodgkin. Cierre del ducto arterioso del recin nacido. Derivados del cido pirrolactico: Sulindac , Ketorolac y Tolmetina Sulindac: Es un profrmaco, que debe ser transformado a su metabolito sulfuro. Se caracteriza por prcticamente no alterar la secrecin de PGs renales y funcin renal. Ketorolac: Bastante efectivo como analgsico, con moderada eficacia antiinflamatoria. Derivados del cido fenilactico:

Diclofenac y Aceclofenac Potentes analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos. Se acumulan en el lquido sinovial, lo que explica la duracin ms prolongada de sus efectos de lo que se esperara de sus vidas medias. El Diclofenac adems de inhibir la sntesis de PGs, disminuye la concentracin de cido araquidnico en los leucocitos. Hasta un 15% de los pacientes presentan incremento temporal de las transaminasas (hepatitis), lo que suele ser reversible, pero en ocasiones obliga a la suspensin del tratamiento. Oxicamas: Piroxicam Tenoxicam Potentes drogas antiinflamatorias (20mg de Piroxicam se comparan a 2gramos de AAS) Adems de inhibir la ciclooxigenasa, inhiben la quimiotaxis, liberacin de enzimas lisosmicas y agregacin de los neutrfilos, as como la proteoglucanasa y colagenaza del cartlago. Tienen vidas medias de eliminacin prolongada, por lo que es adecuado administrarlos una sola vez al da. Tenoxicam no es eficaz como antipirtico. Derivados del cido antranlico: cido mefenmico Amplia aceptacin clnica Reaccin adversa especfica: Diarrea (esteatorrea). No debe utilizarse por ms de una semana y no debe administrarse en nios. Inhibidores preferenciales de la COX-2: Meloxicam : Es una enolcarboxamida relacionada con Piroxicam. Se estima que es de 3 77 veces ms selectivo por la COX-2 que por la COX-1. Es estructuralmente diferente de los denominados inhibidores especficos. Tiene un Tmax de 5-6 horas, luego de una lenta, pero ms o menos completa absorcin por va oral, con una vida media de eliminacin de cerca de 20 horas, lo que permite su administracin una sola vez al da. Viene tambin en presentacin para administracin parenteral. Es altamente selectivo a dosis de 7,5mg, con efectos colaterales GI comparables al placebo. Sin embargo a dosis mayores de 15mg, causa niveles de lesin de la mucosa intermedios entre placebo y 20mg de Piroxicam. Esto nos habla de una reduccin de la selectividad, a las dosis ms elevadas de Meloxicam. Nimesulide : Es de 5-16 veces ms selectivo por la COX-2, con una estructura qumica (Sulfonamida) potencialmente capaz de acceder al bolsillo lateral de dicha isoforma. Se absorbe casi completamente luego de ser administrado por va oral, con una Tmax de1, 2 - 3,2 horas y una T1/2 de eliminacin de 1,6 - 5,0 horas. Generalmente no se le atribuye mayor tolerabilidad GI que otros AINEs no selectivos, porque las dosis utilizadas en la prctica, resultan en concentraciones plasmticas donde la selectividad por la COX-2 se pierde. Sin embargo algunos autores le atribuyen baja toxicidad GI y renal, as como pocas o poco importantes interacciones con otras drogas. Es importante resaltar el hecho de que en pacientes con reacciones seudo

alrgicas con aspirina y/o otros AINEs, Nimesulide, Acetaminofen y Glafenina son alternativas posibles. Son acciones farmacolgicas de este frmaco: Inhibicin preferencial de la sntesis de PGs, va COX-2, reduccin en la liberacin y acciones de citocinas, disminucin de la liberacin de histamina, de enzimas que degradan el cartlago, as como de la liberacin de aniones sper xidos y otras substancias txicas de los neutrfilos. En cuanto a su potencial toxicidad heptica, al igual que los otros AINEs, ha sido asociado con hepatotxicidad heptica en pacientes susceptibles. Nimesulide se ha asociado con efectos adversos hepticos, poco frecuentes, pero impredecibles, como incremento de la actividad de las aminotransferasas sricas, necrosis hepatocelular y/o colestasis intraheptica. La droga durante su metabolismo heptico, genera intermediarios reactivos que han sido implicados en estrs oxidativo, unin covalente e injuria mitocondrial. Sin embargo, solo en un pequeo nmero de pacientes, factores genticos o no, harn que esta toxicidad potencial, se haga clnicamente manifiesta. La incidencia de dao heptico es de 0,1 x 100.000 pacientes tratados. Otros AINEs bien tolerados desde el punto de vista GI, como Etodolac y Nabumetone demuestre. Etodolac tiene otras propiedades que contribuyen a su mayor seguridad como bajo nivel de circulacin entero-heptica y vida media corta, mientras que Nabumetone es una pro-droga, no cida, sin circulacin entero-heptica. Inhibidores especficos de la COX-2: Celecoxib Rofecoxib Parecoxib (Dynastat) Valdecoxib (Bextra) Etoricoxib (Arcoxia) Cox-189. Retirados del mercado por efectos adversos cardiovasculares. Otros analgsicos: Derivados del Para-aminofenol: Acetaminofen o Paracetamol An cuando es equivalente a aspirina como analgsico y antipirtico no tiene efecto antiinflamatorio, ni inhibe la adhesividad plaquetaria. Se atribuye esta caracterstica a su dbil inhibicin de la ciclooxigenasa, o a prdida de su capacidad de inhibicin enzimtica en presencia de altos niveles de perxidos, como los que se encuentran en tejidos inflamados. En sobredosis, puede producir necrosis heptica, por formacin de un metabolito (N-acetil-benzo-quinoneimina) el cual reacciona con los grupos sulfidrilos del glutatin heptico, dando lugar a deplecin heptica del mismo. Esto conduce a su vez a incremento del calcio intracelular, con consecuente activacin de una endonucleasa y fragmentacin del ADN del hepatocito. El antdoto es la N-acetilcistena, que restaura los depsitos de glutatin si es administrado tempranamente (primeras 10 36 horas).