Hematologa I 2010

Universidad de Tarapac Arica Dpto. de Biologa y Salud Facultad de Ciencias

Anemia de las enfermedades crnicas

Patricio Valds Olivares Cristian Rivera Cerda

La denominacin anemia de las enfermedades crnicas (AEC), no es la adecuada. Es importante subrayar que la perdida de sangre crnica no se encuentra entre los cuadros que conducen a una AEC. Este cuadro lleva a una deficiencia de hierro evidente. Como alternativa se propone el trmino anemia de la inflamacin. A medida que se aclare la patogenia podra aparecer una designacin mas apropiada. Las enfermedades infecciosas, inflamatorias, traumticas o neoplsicas que persisten ms de 1 a 2 meses con frecuencia se acompaan de anemia leve a moderada. Este tipo de anemia podra ocupar el segundo lugar despus de la anemia ferropriva. Se caracteriza por alteraciones bioqumicas y cinticas que llevan a una hipoferremia a pesar de la abundancia de hierro en los depsitos macrofgicos. A continuacin se presentan los cuadros asociados a la anemia de las enfermedades crnicas. No se incluyen las anemias causadas por infiltracin medular, masiva, hemlisis, insuficiencia renal, enfermedad heptica o endocrinopata, an cuando estas enfermedades son crnicas. Infecciones crnicas: Patologas pulmonares (abscesos, enfisema, tuberculosis, neumona), Endocarditis bacteriana subaguda, Enfermedad inflamatoria pelviana, Osteomielitis, Infecciones urinarias crnicas, Micosis crnicas, Meningitis. Inflamaciones crnicas: Artritis reumatoidea, Fiebre reumtica, Lupus eritematoso sistmico, Traumatismos graves, Lesiones trmicas, Enfermedad coadyuvante murina, Abscesos estriles. Neoplasias: Carcinoma, Enfermedad de Hodgkin, Linfosarcoma, Leucemia, Mieloma mltiple

Profesora: Margarita Candia

Hematologa I 2010

Otros: Hepatopata alcohlica, Insuficiencia cardaca congestiva, Tromboflebitis, Cardiopata isqumica idioptica. Como esta anemia se vincula con tantas enfermedades, las manifestaciones clnicas son muy variables, predominando los de la patologa de base, exceptundose en ocasiones cuando los niveles de hemoglobina descienden, es el primer indicio de la existencia del cuadro primario. Anemia, desarrollo y gravedad La anemia aparece en el primero a segundo mes de evolucin y luego no progresa. El hematocrito suele mantenerse entre 0,25 y 0,40 l/l, pero podra ser mas bajo. Existe una relacin entre la gravedad de la enfermedad y la anemia, donde en infecciones acompaadas de fiebre alta, escalofros y supuracin, la anemia es mas acentuada que en aquellas sin manifestaciones sistmicas. En la actividad de la artritis reumatoidea la presencia de fiebre, tumefaccin y eritrosedimentacin conlleva anemias mas acentuadas. En neoplasias con metstasis diseminada, la anemia es mas acentuada que en neoplasias localizadas. Los reticulocitos son normales o bajos, pero podran incrementarse algo.

Caractersticas morfolgicas Los eritrocitos son normocticos y normocrmicos, pero a menudo se observa microcitosis e hipocroma. Se comprueba microcitosis en alrededor del 30% de los casos e hipocromia en el 50%. Se advierte hipocromia aun cuando el hematocrito permanece dentro de los lmites normales. La microcitosis no es tan acentuada como en la anemia ferropriva. Puede detectarse anisocitosis y poiquilocitosis leves, pero son menos prominentes que en el dficit de hierro. Metabolismo del hierro La ferremia, la capacidad total ligadora de hierro y la saturacin de la transferrina disminuyen. Cuando la infeccin es breve, la ferremia se normaliza y no se produce anemia, pero en enfermedades prolongadas activas el hierro srico permanece bajo. La magnitud de la ferremia se relaciona con la gravedad de la patologa de base. En las tinciones medulares para hierro los sideroblastos decaen al 5-20% del total de normoblastos (normal 30-50%). En contraste, la hemosiderina de los macrfagos aumenta; las excepciones podran representar casos complicados con dficit de hierro.

Profesora: Margarita Candia

Hematologa I 2010

Otros hallazgos bioqumicos En la AEC la protoporfirina eritrocitaria libre tiende a aumentar la alteracin no es tan acentuada como en el dficit de hierro, ya que el incremento es mas lento y solo es anormal cuando la anemia es significativa. Se observa tambin un compromiso de las protenas plasmticas o respuesta de fase aguda. Las concentraciones de fibringeno, ceruloplasmina, haptoglobina, protena C reactiva, orosomucoide, C3 y protena amiloide A se elevan, mientras que las de albmina y transferrina declinan. El aumento de la ceruloplasmina explica los niveles altos de cobre en enfermedades crnicas y el aumento del fibringeno explicara la eritrosedimentacin acelerada. El mayor catabolismo proteico y el balance nitrogenado negativo asociados a la proteolisis muscular constituyen respuestas metablicas importantes. Con el tiempo puede provocar deterioro muscular, mayor excrecin de urea, prdida de peso y/o compromiso del crecimiento en nios. Sin embargo la generacin de aminocidos puede utilizarse como fuente energtica alternativa o como sustrato para los procesos de biosntesis vinculados con la respuesta del husped.

Caractersticas cinticas En la AEC se advierte un acortamiento significativo pero modesto de la sobrevida eritrocitaria. En una evaluacin de pacientes con artritis reumatoidea la sobrevida media fue de 90 das en comparacin con 114 das en los sujetos normales. A pesar de la reduccin de la sobrevida eritrocitaria, los signos de eritropoyesis compensadora son escasos. El recuento de reticulocitos es normal o se afecta poco y la hiperplasia eritroide medular es minima o nula. Los estudios ferrocinticos efectuados en pacientes con enfermedades crnicas revelan: 1) desaparicin rpida del hierro del plasma; 2) transporte de hierro plasmtico normal o elevado, 3) captacin y renovacin eritrocitarias del hierro normales o aumentadas y 4) mayor renovacin diaria de los glbulos rojos. Empleando mtodos ferrocinticos permiten dividir al reciclaje de hierro medular (RHM), medida de la eritropoyesis total, en dos componentes: eritrocitario e inefectivo (RHI). Cuando se emplean estas tcnicas el RHM y el RHI son normales, indicando que no existe eritropoyesis inefectiva. En sntesis, los datos cinticos sealan que la anemia surge porque la mdula sea no puede acrecentar la produccin de glbulos rojos necesaria para compensar el acortamiento leve de la sobrevida eritrocitaria. PATOGENEA Existen tres alteraciones principales: 1) acortamiento de la sobrevida eritrocitaria 2) deterioro de la respuesta medular 3) compromiso del metabolismo del hierro

Profesora: Margarita Candia

Hematologa I 2010

Acortamiento de la sobrevida eritrocitaria. Segn observaciones la sobrevida de eritrocitos de pacientes con alguna enfermedad crnica transfundidos a personas normales, no se afecta, pero la sobrevida de eritrocitos normales en enfermos crnicos es menor. La acelerada destruccin de glbulos rojos puede atribuirse a un mecanismo extracorpuscular, que podra vincularse con la mayor cantidad fagoctica de los macrfagos. En presencia de macrfagos activados la depuracin de eritrocitos tratados con anticuerpos o calor aumenta. Es probable que en estas circunstancias los glbulos rojos envejecidos se eliminen con mayor eficiencia. Tambin se propone que en casos de fiebre podra daar la membrana y motivar la remocin prematura de los eritrocitos circulantes. O que en presencia de ciertos tumores podran producir hemolisinas o que algunas toxinas bacterianas son hemolticas. Otra posibilidad es que el compromiso vascular permita la extravasacin de sangre en los tejidos lesionados y lleve a destruccin localizada. En el caso especfico de los procesos neoplsicos, algunos investigadores han planteado la existencia de una sustancia inductora de la anemia como responsable de la disminucin de la vida media de los eritrocitos.

Depresin de la respuesta medular. La mdula sea normal es capaz de poder incrementar 6 a 8 veces la produccin de glbulos rojos para compensar con facilidad la reduccin modesta de la sobrevida eritrocitaria. El deterioro de su actividad en la anemia de las enfermedades crnicas es fundamental en la patogenia. Los posibles defectos de la eritropoyesis se dividen en tres categoras: 1) Secrecin insuficiente de eritropoyetina 2) Menor respuesta medular a la eritropoyetina 3) Eritropoyesis limitada por el hierro. Esta inadecuada secrecin de eritropoyetina podra entenderse porque la anemia es adaptativa, es decir, refleja la menor utilizacin tisular de oxigeno, de manera que la oxigenacin se mantiene a pesar del descenso de hemoglobina. En ciertos cuadros clnicos crnicos la conversin perifrica de tiroxina (T4) en triyodotironina (T3) disminuye. Estos hallazgos indican que el consumo tisular de oxigeno es menor. Por otra parte el aumento del 2,3-DPG aumenta y la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno se reduce, cambios que implican adaptacin de los glbulos rojos a la hipoxia tisular. La mdula sea aminora el termostato hematolgico, principalmente para derivar los sustratos empleados en condiciones habituales a la produccin de hemoglobina a otras vas mas crticas. Algunos pacientes presentan eritropoyetina normal, debido a esto se investigaron otras alteraciones de la eritropoyesis. La mayora de los resultados, pero no todos sealan que en los cuadros inflamatorios la sensibilidad de la mdula a la eritropoyetina no se afecta.

Profesora: Margarita Candia

Hematologa I 2010 Algunos investigadores sugieren que en la inflamacin la demanda de leucocitos y eritrocitos podra superar la capacidad de abastecimiento de las clulas madres pluripotenciales. Se postula a que en las anemias de neoplasias la secrecin de eritropoyetina es normal, pero presentan deterioro de la respuesta medular a la hormona. En pacientes oncolgicos la terapia con eritropoyetina recombinante fue inefectiva.

Alteraciones del metabolismo del hierro. La eritropoyesis inadecuada podra deberse tambin a la disponibilidad limitada de hierro medular. Esto ocurre cuando la saturacin de la transferrina es inferior al 16%, como ocurre a menudo en la patologa crnica. La microcitosis e hipocroma de los glbulos rojos, el incremento del PEL y la disminucin de los sideroblastos medulares indican carencia de hierro medular. La administracin parenteral de hierro alivia ocasionalmente la restriccin de la eritropoyesis secundaria a la falta de hierro. La hipoferremia parece ser el resultado del menor flujo de hierro desde las clulas hacia el plasma. Podra afectarse todas las clulas que participan en el suministro de hierro plasmtico. La absorcin de hierro disminuye porque las clulas mucosas intestinales lo aceptan, pero lo retienen. Los hepatocitos tambin podran secuestrarlo con avidez inusual. Pero las clulas mas comprometidas son los macrfagos, principal fuente de hierro plasmtico. En condiciones normales los macrfagos adquieren hierro por fagocitosis de los glbulos rojos desgastados, y extraccin y catabolismo de la hemoglobina. El hierro es devuelto al plasma mediante dos vas: una rpida, por pasaje casi inmediato del hierro proveniente de la hemoglobina y otra ms lenta, que podra consistir en el hierro incorporado a los depsitos celulares. En la anemia de las enfermedades crnicas la va rpida estara bloqueada, por lo tanto el hierro debe ser devuelto por la va ms lenta y el monto almacenado se acrecienta. Este fenmeno podra explicar la reutilizacin defectuosa del hierro eritrocitario en los cuadros inflamatorios. La menor descarga de hierro de los macrfagos se demuestra in Vitro. Se ignora la naturaleza del fenmeno a nivel celular, pero se plantean dos hiptesis: una implica la liberacin de lactoferrina de los granulocitos y la otra el aumento de la sntesis de apoferritina. La lactoferrina, es un componente de los grnulos especficos de los neutrfilos. Pasa al medio durante la fagocitosis o la estimulacin con IL-1. Liga el hierro con ms avidez que la transferrina, sobretodo a pH bajo. No lo transporta a las clulas eritropoyticas, sino que se fija a los receptores de los macrfagos y se ingiere, en particular en el hgado y bazo, donde se incorpora a la ferritina. Luego la molcula de lactoferrina se modifica lo suficiente para impedir la nueva unin a los receptores. Por lo tanto la lactoferrina no puede operar en forma cclica. La lactoferrina compite con la transferrina por el hierro. Este cortocircuito no se detectara en los estudios ferrocinticos o de reutilizacin sino que simulara un defecto en la descarga de hierro de los macrfagos.

Profesora: Margarita Candia

Hematologa I 2010 La apoferritina se sintetiza cuando la concentracin intracelular de hierro se eleva. Es factible que en enfermedades inflamatorias o malignas, la produccin de apoferritina sea excesiva y el excedente fije mayor cantidad de hierro en las clulas. Este mecanismo derivara el hierro de la va de liberacin rpida a la lenta. Las dos hiptesis justifican el efecto de las citocinas y son compatibles con las observaciones clnicas, hematolgicas y ferrocinticos, pero ninguna de las dos explica las alteraciones de las clulas mucosas y los hepatocitos. Es posible que los trastornos del metabolismo del hierro representen mecanismos destinados a defender al husped contra la invasin bacteriana. La hipoferremia inhibe el desarrollo bacteriano. Adems, el mayor contenido de hierro de los macrfagos podra ser til para destoxificar el material virulento. Estos fenmenos se denominan inmunidad nutricional.

Fisiopatologa de la anemia en los procesos crnicos

El incremento de citocinas inflamatorias como el interfern gamma (INF ), la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (FNT), tienen un impacto negativo en la diferenciacin de los precursores eritroides, en la produccin de eritropoyetina (Epo) y contribuyen al defecto en la utilizacin del hierro. El INF estimula a los macrfagos a producir IL-1 y FNT

Profesora: Margarita Candia

Hematologa I 2010 DIAGNOSTICO En la mayora de los pacientes la anemia no es la nica manifestacin. Generalmente se observa fiebre, escalofros, dolores articulares, prdida de peso y otros sntomas de la patologa de base. Slo surgen dificultades diagnsticas cuando no se advierten hallazgos especficos, debiendo evaluar detalladamente el metabolismo del hierro que sugiere el cuadro y lo distingue de la anemia ferropriva. El segundo paso consiste en definir la enfermedad causal.

TRATAMIENTO El tratamiento debe centrarse en la patologa de base. La anemia en s casi nunca es problemtica y podra reflejar un resultado de los mecanismos de adaptacin. Por lo tanto, casi nunca se justifica corregirla. Slo en casos de anemia sintomtica seria se podra recurrir a transfusiones o administracin de eritropoyetina recombinante, pero requiere de estudios adicionales.

Bibliografa: 1. Lee Richard. 1995. , HEMATOLOGA CLNICA DE WINTROBE. 9 . Ed.

Intermdica, Buenos Aires 2. Rodak Bernadette. 2005. Hematologa : fundamentos y aplicaciones clnicas. 2 Ed. Edit Buenos Aires: Panamericana 3. Sans-Sabrafen, Besses Raebel C, Vives Corrons J.L. 2006.HEMATOLOGA CLNICA. 5ed. Edit Madrid: Elsevier

4. http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol18_3_02/hih01302.htm 5. http://anemiaenfermedadescronicas.blogspot.com/

Profesora: Margarita Candia