Duke

U N I V E R S I T Y

Viendo el enlace qumico sin experimentos

Interacciones no covalentes

Duke

U N I V E R S I T Y

1. Interacciones dbiles a) Relevancia b) Enfoque clsico c) Enfoque topolgico 2. La densidad y el gradiente reducido a) La densidad b) El gradiente reducido c) NCI 3. Aplicaciones a) Transicin grafitodiamante b) Grandes sistemas 4. Computacin a) MALTA b) Acceso Web

INTERACCIONES DBILES
Puente de hidrgeno (pdH)

Fuerza atractiva entre un tomo electronegativo (N, O, F) y un H unido covalentemente a otro tomo electronegativo.
Fuerzas de van der Waals (vdW) Fuerzas electrostticas debidas a fluctuaciones temporales de carga. dipolo-dipolo inducido dipolo inducido-dipolo inducido Repulsiones estricas Si dos tomos se acercan demasiado, aparece una contribucin desestabilizadora a la energa del sistema debido al solapamiento de sus nubles electrnicas (principio de Pauli).
3

INTERACCIONES DBILES

Los enlaces dbiles son crticos para:

Propiedades del agua
Puede llegar a formar 4pdH/molec Fuerte cohesin:elevado punto de ebullicin, fusin y viscosidad

La solubilidad molecular

Segn la naturaleza del soluto, las interacciones sern principalmente de tipo polar (pdH) o apolares (vdW)

Estructura 3D de protenas y cidos nucleicos

Los pdH y enlaces de vdW intramoleculares dan lugar a la forma de la misma, determinando su rol fisiolgico o bioqumico. Los impedimentos estricos pueden favorecer unas conformaciones sobre otras
4

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE CLSICO

Enfoque ms comn para determinar interacciones: Van der Waals radii

Se asume que los tomos a esta distancia sufren interacciones de van der Waals. Utilizado en determinacin del volumen de protenas, etc.
5

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE CLSICO

Si los tomos se encuentran a una distancia menor que la suma de sus radios de van der Waals, se considera que existe un puente de hidrgeno o repulsiones estricas

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE CLSICO

Inconvenientes: Es necesario tomar radios de referencia para construir un set congruente de datos Se sobrestima la separacin a la que los puentes de hidrgeno son posibles El volumen molecular no puede obtenerse mediante suma de las esferas resultantes, por lo que las propiedades de dichos tomos no son aditivas Estos inconvenientes puede sortearse mediante particiones topolgicas

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE TOPOLGICO

Espacio Real (3D)

Reconciliacin de la qumica cuntica y la qumica clsica
Qumica cuntica
Sistema:Global Conceptos: rigurosos, CUANTITATIVA

Qumica clsica

Topologa

Sistema:tomos, Enlaces Conceptos: emprica, CUALITATIVA

Definicin matemtica de tomos en la molcula, enlaces,etc Propiedades cuantitativas del enlace(q,v)

8

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE TOPOLGICO

Funciones con significado qumico (densidad, ELF) Se asocia una regin (cuenca) del espacio a cada mximo. Separacin= superficie de flujo nulo f r n r 0 Las cuencas son:
No solapantes Rellenan todo el espacio

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE TOPOLGICO

Funcin=densidad Mximos = tomos Propiedades quedan divididas en contribuciones atmicas y de grupos funcionales

10

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE TOPOLGICO

ENLACES : punto de silla de primer orden entre tomos

11

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE TOPOLGICO

Funcin=ELF
t P (r ) 1 t (r ) 8 2 (r ) (r ) (r ) t P (r ) 53 cF (r ) 1 1
2

ELF

(r )

Mximos = pares de Lewis Propiedades quedan divididas en contribuciones de enlace, pares solitarios y capas atmicas

H 2O
12

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE TOPOLGICO

RECUPERAMOS UNA PARTICIN DEL ESPACIO CON SIGNIFICADO QUMICO Funcin Mximo en Particin en Densidad Ncleos tomos ELF Pares electrnicos Entidades de Lewis

13

INTERACCIONES DBILES: ENFOQUE TOPOLGICO

PERO: Cmo podemos ver sin experimentos las interacciones dbiles?
ELF densidad

ELF no las revela El gradiente de la densidad electrnica se anula, pero como podemos explotar esta informacin para ver los enlaces dbiles?

Qu efectos tienen en la densidad electrnica?

14

ANLISIS EN 3D: LA DENSIDAD

Densidad

en todo el espacio

Mxima en los ncleos

Li

15

ANLISIS EN 3D: EL GRADIENTE

Gradiente de densidad la
Ncleos:

(r )

(r )

Entre los tomos: baja

(r )

(r )

Li
16

ANLISIS EN 3D: NCI

Utilizamos la informacin de ambas funciones en el gradiente reducido:

f( ,

s (r ) 0 Ncleos Enlaces Entre tomos + A grandes densidades

(r ) c 4 (r ) 3

s (r ) valor positivo 0 para (r )

17

ANLISIS EN 3D: NCI

Representamos s ( ( r )) en todos los puntos del espacio
Colas de los OA

Enlaces covalentes C-H

nuclei

18

ANLISIS EN 3D: NCI

Enlaces covalentes C-H Enlaces covalentes C-C

19

ANLISIS EN 3D: NCI

A qu corresponde este pico?

20

ANLISIS EN 3D:I NCI N T E

N O N - C O V A L E N T

R A C T I O N S

O este?

21

ANLISIS EN 3D:I NCI N T E

N O N - C O V A L E N T

R A C T I O N S

Caractersticas de los picos:

Baja densidad Bajo gradiente reducido Qu significado qumico tienen?

Representamos los puntos de los puntos en el espacio real correspondientes a los picos
22

ANLISIS EN 3D: NCI

Los puntos de los picos corresponden a las zonas de repulsin estrica

23

ANLISIS EN 3D: NCI

Y este pico?

Repulsiones estricas C-C

24

ANLISIS EN 3D: NCI

Van der Waals

Dmero de metano

Dmero de benceno
25

ANLISIS EN 3D: NCI

Repulsiones estricas C-C

Nuevas interacciones

26

ANLISIS EN 3D: NCI

Puentes de hidrgeno

Dmero de cido frmico Dmero de agua

27

ANLISIS EN 3D: NCI

Hemos sido capaces de ver distintos tipos de INTERACCIONES DBILES:

Enlazantes: puentes de hidrgeno No enlazantes: van der Waals Anti-enlazantes: repulsiones estricas GRADIENTE REDUCIDO A BAJA DENSIDAD= INDICE DE INTERACCIONES NO COVALENTES (NCI)

PERO PODEMOS DIFERENCIAR UNAS DE OTRAS en acuerdo con la intuicin qumica?

28

ANLISIS EN 3D: NCI

LA DENSIDAD est relacionada con la fortaleza de la interaccin

Interacciones muy dbiles ~0 Interacciones dbiles low

29

ANLISIS EN 3D: NCI

Las interacciones enlazantes dan lugar a un mximo entre los tomos a lo largo de la separatriz (acumulacin de carga: H Interacciones desestabilizadoras dan lugar a deplecin de carga ( H ) Acumulacin de la densidad
H

Fuga de densidad
30

ANLISIS EN 3D: NCI

Puente de hidrgeno Van der Waals

Repulsin estrica

31

ANLISIS EN 3D: NCI

Representamos isosuperficies del gradiente en el espacio real y las coloreamos en trminos del signo( H) x creciente
H

creciente
H

Interacciones fuertes y atractivas:

Puentes de hidrgeno

Interacciones dbiles:
van der Waals

Interacciones fuertes y repulsivas:

Repulsin estrica

32

ANLISIS EN 3D: NCI

Fuerte y atrativa
dbil Fuerte y repulsiva
33

ANLISIS EN 3D: NCI

Funcin Densidad Mximo en Ncleos Particin en tomos ELF -NCI Pares electrnicos Regiones interatmicas Pares de Lewis Interacciones dbiles

Ejemplo: Dmero de bencenos

ELF

34

APLICACIONES

APLICACIONES:

1.Transicin grafitodiamante 2.Grandes sistemas

35

APLICACIONES: TRANSICIN GRAFITODIAMANTE

Transicin bajo presin grafito-diamante Compresin a lo largo del eje c Cambio de coordinacin 3 a 4 (hibridacin de sp2 a sp3)

20GPa

36

APLICACIONES: TRANSICIN GRAFITODIAMANTE

Compresin + Prdida de planaridad

Reajuste sp3

Grafito

Diamante

Anlisis energtico: transicin en un paso

37

APLICACIONES: TRANSICIN GRAFITODIAMANTE

Geometra de la celda:Tres regiones de transicin

c Compresin Reajuste sp3

Prdida de planaridad
a ngulo diedro
Grafito Diamante

38

APLICACIONES: TRANSICIN GRAFITODIAMANTE

Cmo se relacionan los cambios energticos y geomtricos con el enlace qumico? Diamante Grafito

Hay cambios en: Enlaces covalentes: ELF Enlaces dbiles: NCI

39

APLICACIONES: TRANSICIN GRAFITODIAMANTE

Ruptura de C=C

Reajuste sp3

Diamante Grafito
?

Formacin de C-C
Grafito Diamante

40

APLICACIONES: TRANSICIN GRAFITODIAMANTE

NCI

Debilitacin de vdW

Grafito

Diamante

41

APLICACIONES: TRANSICIN GRAFITODIAMANTE

ELF y NCI nos permiten comprender los cambios energticos a lo largo de la transicin La alta barrera de la transicin grafito diamante se debe a la asincrona entre la ruptura del enlace y los enlaces de vdW con la formacin del nuevo enlace La bsqueda de condiciones de transicin que rebajen la barrera deben ir enfocados a sincronizar ambos procesos
Debilitamiento C=C Reajuste sp3 Debilitamien to vdW Fortalecimiento de C-C

42

APLICACIONES

APLICACIONES:

1.Transicin grafitodiamante 2.Grandes sistemas

43

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

Una de las reas de mayor inters en el estudio de interacciones dbiles es el anlisis de grandes sistemas PERO los clculos SCF son extremadamente lentos CMO SIMPLIFICARLO? Las caractersticas topolgicas ms relevantes de la densidad electrnica estn contenidas en la suma de densidades atmicas (densidad promolecular) Se conserva la imagen de NCI bajo la aproximacin promolecular?
44

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

Los ciclos SCF relajan la estructura: Aumenta la densidad de los picos estables Disminuye la densidad de los picos inestables El nmero de picos se mantiene Adaptamos el cdigo a las densidades promoleculares (input=geometra)
45

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

Polipptido: hlice de 15 residuos de alanina

Puentes de hidrgeno entre residuos contiguos a lo largo de la hlice Gran regin de interacciones de van der Waals dentro de la hlice y entre los grupos metilos de las cadenas laterales
46

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

polypeptide: anti-parallel -sheet consisting of 17 glycine residues

Puentes de hidrgeno entre los grupos C=O y N-H de cadenas paralelas Interacciones de van der Waals principalmente entre los grupos CH2 de las glicinas
47

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

G-C

A-T

Puentes de hidrgeno entre N-H y O-H Van der Waals entre C-H Tensiones estricas en los ciclos, mayores en el ciclopentano

48

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

Doble hlice de DNA formada por seis pares TGTGTG

Puentes de hidrgeno ms fuertes que entre aminocidos (en acuerdo con la literatura)

Stacking entre escalones de bases

49

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

Protena reguladora en bacterias de la familia tetR con su inhibidor, pdb le 2UXO

50

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

Protena reguladora en bacterias de la familia tetR con su inhibidor, pdb le 2UXO

El complejo resulta de una complicada red de interacciones entre el ligando y el centro activo

51

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

Puentes de hidrgeno entre los metilos del ligando y las cadenas laterales Repulsin estrica con la cadena lateral (posible mejora en diseo de ligandos!)

Interacciones de van der Waals con la parte helicoidal de la protena PROTEIN-LIGAND

52

APLICACIONES: PROTENAS Y DNA

Generalmente se asume que las interacciones protenaligando se deben al contacto especfico entre dos tomos Esta afirmacin es correcta en el caso de los puentes de hidrgeno, que son direccionales y especficos Las interacciones de van der Waals y las repulsiones estricas involucran mayor nmero de tomos, extendindose por mayores regiones del espacio El ligando encaja en la geometra del centro activo, y su estabilizacin resulta de la suma de muchas contribuciones dbiles, que deberan tenerse en cuenta a la hora de disear un ligando para un centro activo dado.

53

COMPUTACIN
La visualizacin de interacciones dbiles puede llevarse a travs de El clster de MALTA Acceso Web Las siguientes versiones estn disponibles: Molculas Slidos Grandes sistemas

54

COMPUTACIN: MALTA
A travs de MALTA: INPUT
MOLCULAS: Fichero wfn (gaussian, gamess) Fichero grid SLIDOS: Fichero fort.9 (crystal98) Fichero grid GRANDES SISTEMAS: Geometra (formato xyz) Fichero grid

OUTPUT
Fichero .CUBE del gradiente de la densidad dentro del gridsuperficies 3D Fichero .CUBE de escala de interaccin dentro del grid color de las superficies 3D Fichero de datos s ( ( r )) para toda la molcula identificacin de picos

55

COMPUTACIN: MALTA

IndoleBenzene-stack.wfn IndoleBenzene-stack-gradient.cube IndoleBenzene-stack-density.cube IndoleBenzene-stack.dat -5. -5. -3. 101 0.1 101 0.1 71 0.1

(-5,-5,3) u.a.

101 puntos Intervalos de 0.1 u.a.

56

COMPUTACIN: ACCESO WEB

A travs de la Web:

http://152.3.6.117:8081/index

57

COMPUTACIN: ACCESO WEB

A travs de la Web:

http://152.3.6.117:8081/index

58

COMPUTACIN: ACCESO WEB

A travs de la Web:

http://152.3.6.117:8081/index

59

Duke

U N I V E R S I T Y

Resumen
Podemos visualizar las interacciones no covalentes como isosuperficies de bajo gradiente reducido y baja densidad electrnica. NCI nos permite identificar los puentes de hidrgeno, las repulsiones estricas y las interacciones de van der Waals. Podemos diferenciar los distintos tipos de interacciones a partir de la densidad y sus valores propios.

Duke

U N I V E R S I T Y

Resumen
NCI y ELF nos han ayudado a racionalizar y visualizar las etapas de la transicin grafitodiamante Nos han permitido comprender la naturaleza de la alta barrera de transicin Esta informacin ilumina el camino que debe seguir el diseo de nuevas rutas para la sntesis de diamantes bajo presin

Duke

U N I V E R S I T Y

Resumen
Podemos obtener el NCI a partir de densidades promoleculares, de manera que su clculo es muy eficiente y aplicable a grandes sistemas. Muchas de estas interacciones no tienen lugar entre parejas de tomos sino a lo largo de una gran regin del espacio Esta ruta ofrece numerosas posibilidades en el diseo de ligandos, ej. Identificacin de repulsiones estricas.

Duke

U N I V E R S I T Y