X V I F O R U M D E C IE N C IA Y T E C N I C A

TT U L O : DESARROLLO FARMACEUTICO DE TA B L ET A S D EL EX TRA C TO N A TU R A L A N T I O XI D A N T E Y A N T I - I N F L A M A T O R I O DE MANGIFERA INDICA L. VIMANG PARA L A P R O D U C C IO N IND U S TR I A L

LABORATORIO FARMACEUTICOORIENTE C E N T R O D E Q U IM IC A F A R M A C E U T IC A
Autor: Marta Zoe Lemus Rodrguez Co-autores: Alberto Nez Sells Mario Hung Arbelo Eddy Castellanos Gil Dunia Escandn Aspuru
XVI FORUM DE CIENCIA Y TECNICA

PONENCIA: Desarrollo farmacutico de tabletas del Extracto Natural antioxidante y antiinflamatorio de Mangifera indica L. VIMANG para la produccin industrial Grupo Estatal 01

% de participacin Autor: Marta Zoe Lemus Rodrguez............................. 30 Coautores: Alberto Nez Sells........................................... 25 Mario Hung Arbelo............................................. 20 Eddy Castellanos Gil........................................... 15 Dunia Escandn Aspuru...................................... 10

CI Autor principal: 43050206574 Centro: Empresa Laboratorio Farmacutico Oriente Organismo: MINBAS Ao de terminacin del trabajo: 2006 Ao de presentacin del trabajo por primera vez: 2006

INDICE

RESUMEN I. INTRODUCCION....................................................................................................................... .5 II. OBJETIVOS............................................................................................................................... 7 III.MATERIALES Y METODOS..................................................................................................8 IV. ANALISIS Y DISCUSION DE LOS RESULTADOS.............................................................9 V. EVALUACION TECNICO ECONOMICA............................................................................15 VI. CONCLUSIONES...................................................................................................................16 VII. BIBLIOGRAFIA....................................................................................................................17 ANEXOS

RESUMEN

Dentro de las formas de dosis farmacuticas, las tabletas ocupan un lugar de preferencia en general, de modo tal que puede afirmarse que es la forma de dosis ms ampliamente usada en la medicina actual, lo que incluye la Medicina Natural. Son diversas las ventajas que ofrecen las tabletas como forma de dosis de un Producto Natural, entre ellas una cualidad que la distingue notablemente de las cpsulas, la posibilidad de brindar al consumidor el mayor acercamiento a la planta medicinal de partida, en cuanto a olor, color y otros atributos que quedan enmascarados bajo la cubierta de una cpsula. En contraposicin con lo anterior, pudieran encontrarse con cierta frecuencia en las drogas de origen natural las desventajas de ofrecer una pobre propensin a comprimir, as como una extrema hidrofobicidad, lo que conspira contra la

desintegracin/disolucin y por ende, contra su biodisponibilidad, en la forma comprimida. Encontrar el compromiso correcto a travs del desarrollo farmacutico del extracto de Mangifera indica L. en la forma de tabletas constituy el objetivo central del presente trabajo. Las tabletas de Vimang obtenidas cumplieron con todas las especificaciones de calidad requeridas, habiendo sido registradas en calidad de Antioxidante por el Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos desde el 2003, y encontrndose en trmite de registro ante el CECMED como Medicamento de Origen Natural, habiendo sido introducidas a escala industrial por el Laboratorio 4

Farmacutico Oriente desde el 2004. La tecnologa es generalizable a las restantes Plantas de Tabletas del pas, mediante la consiguiente transferencia tecnolgica, y el producto ser utilizado en varios ensayos clnicos aprobados, en los que se demostrar la eficacia de este producto natural como antioxidante, analgsico y anti-inflamatorio.

I.INTRODUCCIN Dentro de las formas de dosis farmacuticas, los comprimidos ocupan un lugar de preferencia en general, de modo tal que puede afirmarse que es la tableta la forma de dosis ms ampliamente usada en la medicina actuali,ii, la que incluye la Medicina Natural. Entre las ventajas, generales y particulares, que ofrecen los comprimidos como forma de dosis se encuentran: 1. Ventaja de la va oral respecto a que permite la autoadministracin, no utilizada como rutina en los parenterales, lo que la convierte en el mtodo ms importante de administracin de sustancias bio-activas destinadas a lograr efectos sistmicos, de modo que se usa en el 90 % de estos productos. Esto es de suma importancia para lograr la comodidad del uso por el consumidor, y por ende, es de mxima prioridad para el productor, a causa de que el mercado de estos productos resulta favorecido. 2. Dosificacin exacta, con el mximo de precisin y la mnima variabilidad del contenido. Se plantea que, cuando el consumidor se autoadministra, por ejemplo: un lquido usando una cucharada, cucharadita o similar, la medicin de la dosis tiene un error entre el 20 y 50 %. 3. Costo ms bajo de todas las formas de dosis orales. 5

4. Mayor adecuacin para la produccin en gran escala que otras formas de dosis orales. 5. Mayor atractividad para el consumidor en cuanto a portabilidad y administracin, ya que no se requieren facilidades adicionales (frascos, goteros, agua hirviente en el caso de las infusiones, cucharas y similares para dosificar y administrar el producto) 6. Enmascaramiento aceptable de olores/sabores desagradables, en comparacin con las formas lquidas y los granulados para suspensin o solucin, por la va de las modernas tecnologas de recubrimiento de pelcula y microencapsulacin de los grnulos. 7. Facilidad para el envase, almacenaje y transportacin de grandes volmenes, lo que resulta altamente problemtico tratndose de plantas, an en forma de droga seca, por su voluminosidad. 8. Mayor estabilidad, dada por el menor riesgo de descomposicin de los principios activos y de contaminacin microbiana, en relacin con las formas farmacuticas lquidas, lo cual es especialmente significativo en los PRODUCTOS NATURALES debido a que se utiliza como materia prima el material vegetal seco o droga vegetal, preferencialmente, y la operacin de secado interrumpe los procesos de degradacin causados por enzimas o fermentos, impide el crecimiento de los microorganismos, as como las reacciones de oxidacin e hidrlisis, facilitando el almacenamiento y transporte del producto sin los riesgos del deterioro. 9. Ma yor acercamiento a la PLANTA MEDICINAL de partida (o lor, co lo r) qu e se enmascara bajo la cp sula, lo cu al resu lta u na cualidad esp ecialmente atractiva para el consumidor cuando se trata de PRODUCTOS NATURALES. En contraposicin a lo anterior, pudieran citarse, entre otras, las desventajas siguientes: Drogas que se oponen a la compresin en forma de comprimidos densos y resistentes a la abrasin a que deben ser sometidos durante su manipulacin en el envasado y transportacin, debido a su naturaleza amorfa o a su caracterstica de baja densidad o floculenta. Drogas hidrofbicas, esto es, de pobre humectacin y lenta desintegracin/disolucin, lo que conspira contra su biodisponibilidad. Drogas que requieren altas dosis, con las consiguientes dificultades organolpticas y tecnolgicas que esto ocasiona. Drogas con olor/sabor grandemente desagradable.

Todas estas dificultades, o la combinacin de algunas de ellas, pueden dar al traste con la

obtencin de un comprimido adecuado. Justamente, los polvos de las plantas medicinales, es decir, las drogas vegetales, pueden ofrecer estos retos y algunos msiii al farmacutico formulador a la hora de disear y fabricar un producto natural comprimido con ese origen; mxime, que para conseguir vencer algunos, puede favorecerse el deterioro de propiedades cuya obtencin es representada por otros, como por ejemplo sucede con la cohesin vs la desintegracin de un comprimido. Encontrar el compromiso correcto durante el desarrollo de una formulacin en tabletas de un producto herbario no es por regla general un trayecto directo y fcil de seguir, lo cual ha dado lugar al presente trabajo.

II. OBJETIVOS 1. Desarrollo farmacu tico d e TABLETAS VIMANG para la prod ucci n in dustrial. 2. Registro del producto ante el Instituto de Nutrici n e Higiene de los Alimentos (INHA). 3. Escalado ind ustrial e introd ucci n a la pro duccin masiva, como ANT IOXIDANTE (catego ra nu tricio nal). 4. Elaboraci n y presentacin d el Expediente de Registro ante el Centro p ara el Contro l Estatal de los Med icamen to s (CECMED) co mo MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL.

III. MATERIALES Y METODOS La Metodologa General seguida, basada en la Ruta Crtica para la Investigacin en Plantas Medicinales y en lo establecido por la Autoridad Regulatoria de Medicamentosiv,v fue: Desarrollo farmacutico de la forma terminada, consistente en: Estudio de Pre-formulacin Estudio de Formulacin y escalado piloto de la frmula prototipo Estudios de Estabilidad

Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos (INHA) como ANTIOXIDANTE Escalado industrial Estudio farmacocintico de la tableta (Perfil de Disolucin) Estudios preclnicos

Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Centro para el Control Estatal de los Medicamentos (CECMED) como MEDICAMENTO HERBARIO 8

IV. ANALISIS Y DISCUSION DE LOS RESULTADOS IV.1 Desarrollo farmacutico de los comprimidos VIMANG IV.1.1 Estudio de Pre- formulacin Evaluacin de la materia prima polvo QF-808 (VIMANG) Proveedor: Laboratorio Farmacutico Mario Muoz Cdigo de Muestreo: F-590209059 Entrada: Diciembre/02 Cantidad: 8 kg Fecha de fabricacin: 4/9/02 Lote: 0204 Calificacin: APROBADO Vigencia del anlisis: 9/04 9

Los ensayos realizados al polvo QF-808 arrojaron los siguientes resultados: Descripcin: responde (Lmite: Polvo de color carmelita oscuro y olor caracterstico) Humedad residual: 2,4 % (Lmite: < 10 %) Densidad de vertido o a granel: 0,266 g/mL Densidad de asentamiento: 0,400 g/mL Indice de Compresibilidad : 33,5 % (USP) Relacin de Hausner : 1,5 (USP) Conteo microbiolgico : responde (BP) Resultados La materia prima Polvo QF-808 presenta pobre fluidez y compresibilidad (propensin a

comprimir) por lo que se define utilizar el mtodo de fabricacin de Granulacin Hmeda para la elaboracin de los comprimidos. IV.1.2 Estudio de Formulacin y Escalado piloto de la frmula prototipo El estudio de formulacin se realiz en dos etapas: - Experimentacin preliminar de orientacin - Diseo experimental factorial Experimentacin preliminar de orientacin Se realiza por el mtodo de prueba y error Frmula I Granulacin hmeda con sol. Hidroalcohlica 70% de Polivinilpirrolidona al 10 % en cantidad suficiente. Se utilizan revisadavi. Comportamiento El granulado fluye y comprime bien Los parmetros obtenidos en las tabletas fueron: Dureza: 5,25 kgf Uniformidad de peso: cumple, masa promedio: 603,8 mg; rango: (600-609) mg Friabilidad: 0,28 % Desintegracin: >30 min en agua (tabletas enteras y secas por dentro) Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf tampoco desintegra, aumentando la friabilidad a > 1 %. Resultados: Negativos 10 excipientes de relleno en las proporciones reportadas en la literatura

Frmula II Igual a la I con un 5% de desintegrante, usndose: - en la II A: Corscarmelosa sdica (Explocel, BLANVER, Brasil) - en la II B: Sodio almidn glicolato (Explosol, BLANVER, Brasil) Comportamiento: En ningn caso la tableta desintegr, alcanzndose el tiempo lmite de 30 minutos con las unidades enteras y secas por dentro. Observaciones: Se probaron diversas variantes de adicin: todo en fase interna (masa), todo en fase externa (lubricante) y compartido 3% / 2%. Resultados: Negativos Frmula III Adicin de un agente surfactante, Sodio lauril sulfato al 1 %, adems del desintegrante, Croscarmelosa sdica compartida, lo que se reporta por la literatura del fabricante como lo ms efectivo. Comportamiento: Las tabletas no desintegran, presentndose despus de los 30 minutos enteras y secas por dentro. Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf, tampoco cumpli con la desintegracin. Resultados: Negativos Frmula IV Se formula una tableta masticable, con adicin de un edulcorante. Comportamiento: El sabor es muy desagradable (amargo) Resultados: Negativos Pruebas adicionales con otro fluido de inmersin: Jugo gstrico simulado USP, en el ensayo de desintegracin. Se ensayan todas las frmulas preparadas hasta el momento. Comportamiento: Todas las frmulas cumplieron con la desintegracin, arrojando tiempos entre 20 y 30 minutos Observaciones: 11

Aunque cumplieron, los tiempos se encontraban entre 20 y 30 minutos, lo que puede resultar peligroso en el tiempo. Resultados: Se selecciona la de menor tiempo de desintegracin (20 minutos) para tomarla como base del diseo experimental. En esta formulacin se utiliz la Croscarmelosa sdica como desintegrante y el Sodio lauril sulfato como surfactante. Diseo experimental factorial: Se disea un plan factorial 31 x 21, donde se estudiaron los factores: desintegrante a 3 niveles (masa, masa/lubricante y lubricante) y relleno a 2 niveles (Aerosil y Celulosa microcristalina). Se mantiene el 1 % del surfactante. Como respuesta se define: tiempo de desintegracin. Comportamiento: La forma de adicin del desintegrante no arroja significacin El factor relleno result significativo

Observaciones: Todas las frmulas fluyen y comprimen bien Las que utilizan Celulosa microcristalina como relleno tienen desintegracin entre 20 y 30 minutos Las que utilizan Aerosil como relleno tienen desintegracin entre 1 y 3 minutos Resultados: Se selecciona como prototipo la frmula con Aerosil (relleno) y Croscarmelosa sdica en fase externa (como lubricante) atendiendo a la menor complejidad tecnolgica de esta forma de adicionar el desintegrante. Se mantiene el surfactante. Escalado piloto de la frmula prototipo Se fabricaron 3 lotes- piloto denominados 3001-P, 3002-P y 3003-P, con fecha Febrero/03. Las tabletas se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad, de 60 mL, boca 29, con liner y tapa inviolable. IV.1.3 Estudios de estabilidad. Estos lotes fueron evaluados inicialmente y estudiada su estabilidad con tratamiento acelerado y en estante en cuanto a las especificaciones consideradas como crticas, es decir, susceptibles de sufrir variacin en el tiempo. La evaluacin inicial arroj los resultados expresados en la Tabla 1.

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TABLA 1. EVALUACION INICIAL DE TABLETAS VIMANG Indices de Calidad Forma Caractersti cas Color organolpti cas Dimetro Masa promedio Prdida de partes Desintegracin Identificacin Lmites 3001 - P Tabletas redondas y biconvexas Carmelita oscuro no uniforme (12.70 0.5) mm () 600 mg 2.5 % Menor que 1 % Menor o igual a 30 min Color azul-verdoso con sol. de Cl3Fe Responde Responde 12.70 mm 603.1 mg 0.79 % 5 min. Responde 105.69 100.98 (96.90 105.03) Cv = 2.43 % Cumple Lote 3002 - P Responde Responde 12.70 mm 599.5 mg 0.74 % 6 min. Responde 111.24 107.39 (103.31 114.72) Cv = 3.43 % Cumple 3003 - P Responde Responde 12.70 mm 596.5 mg 0.74 % 6 min. Responde 104.51 104.51 (100.18 106.11) Cv = 1.65 % Cumple

Contenido de Polifenoles (86.25-143.75) totales (mg/tab.) Uniformidad de Segn criterio de unidades de dosis por la USPvii variacin de peso (mg/tab.) Segn criterio de Control microbiolgico la BPviii

La estabilidad acelerada de los comprimidos VIMANG, en condiciones drsticas de Temperatura (45 2) 0 C y Humedad Relativa (75 5) %, acorde a lo establecido por el CECMEDix se muestra en la Tabla 2. TABLA 2. ESTABILIDAD ACELERADA DE TABLETAS VIMANG Fecha Contenido de Tiempo de Aspecto Conteo de Tiempo polifenoles totales desintegracin organolpti Lote Microbiolgico fabrica (meses) (mg/tab.) (minutos) co cin Responde 105.69 Responde 0 5 Responde 2 3001-P Feb./03 107.22 Responde 1 2 0 3002-P Feb./03 1 2 0 3003-P Feb./03 1 2 103.34 111.24 89.93 103.18 96.58 88.82 102.20 13 2 6 2 2 6 2 5 Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde

La estabilidad en estante por 1 ao de los tabletas VIMANG, en condiciones ambientales de temperatura (30 2) 0 C y humedad relativa (80 5) % se muestra en la Tabla 3. TABLA 3. ESTABILIDAD EN ESTANTE DE TABLETAS VIMANG Fecha Contenido de Tiempo de de Conteo Tiempo polifenoles Aspecto Lote desintegracin fabrica (meses) Microbiolgico organolptico totales (minutos) (mg/tab.) cin 0 102.69 5 Responde Responde 3001-P Feb./03 7 12 100.03 Responde Responde 3002-P Feb./03 3003-P Feb./03 0 12 0 12 101.24 99.96 98.58 100.21 6 8 6 6 Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde

Los resultados obtenidos mostraron el cumplimiento de todos los parmetros crticos analizados, lo que corrobora el comportamiento obtenido en los estudios de estabilidad llevados a cabo. Tiempo de vencimiento propuesto para el producto terminado.

Sobre la base de lo anterior se solicit a la autoridad regulatoria un tiempo de vencimiento para el producto envasado en los contenedores (envase primario) utilizados en el estudio, de un ao a partir de su fecha de fabricacin. IV.2 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria INHA. Se present el Expediente de Registro con la Categora de ANTIOXIDANTE al Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos (INHA) resultando APROBADO su registro, con una vigencia de tres aos (hasta Sept. 2006). IV.3 Evaluacin de la calidad farmacocintica de la tableta Esta evaluacin fue realizada a travs del Perfil de Disolucin elaborado aplicando el Ensayo de Disolucin desarrollado por el Centro de Qumica Farmacutica (CQF)x para la tableta VIMANG. A continuacin se muestra el mismo:

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100

% polifenoles disueltos

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10

pH 6.8 pH 8.0 pH 1.2

Paleta 75 r.p.m

20

30

40

50

60

70

80

90

100

tiempo (minutos)
FIGURA 1. PERFIL DE DISOLUCION DE LA TABLETA VIMANG Como se aprecia, a pH estomacal, la tableta presenta un perfil de liberacin inmediata de la droga, respondiendo al requerimiento del diseo efectuado para la misma.

IV.4 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria CECMED. Al comprobarse la calidad farmacocintica de la tableta, as como su inocuidad y sus acciones analgsica y anti-inflamatoria en los estudios preclnicos realizados por el Centro de Qumica Farmacutica (CQF) se present el Expediente de Registro del producto en el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos como MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL, con dos aos de vencimiento, en base al estudio de vida til seguido a lotes industriales fabricados en el 2004.

15

V. EVALUACION TECNICO ECONOMICA Puede resumirse en los siguientes IMPACTOS obtenidos: IMPACTO TECNICO PRODUCTIVO SE INTRODUCE EL PRODUCTO A LA PRACTICA SOCIAL EN CALIDAD DE MEDICAMENTO A TRAVES DEL LABORATORIO ORIENTE, LO CUAL ES GENERALIZABLE AL RESTO DE LAS PLANTAS DE TABLETAS DEL PAIS MEDIANTE LA CONSIGUIENTE TRANSFERENCIA TECNOLOGICA, LO QUE SERA REALIZADO DE INMEDIATO YA QUE SE TRATA DE UN PRODUCTO NATURAL QUE FIGURA EN EL CUADRO BASICO DE MEDICAMENTOS. IMPACTO ECONOMICO

Ao

PRODUCCION REALIZADA (Fco.x 50 tab.)

VALOR DE PRODUCCION Mercantil (MN)

GANANCIA TOTAL (MN)

2004

18,0 millares

52 560

11 468

2006

6,4 millares

18 688

TOTA L

24,4 millares

71 248

IMPACTO SOCIAL SE INCORPORA AL ARSENAL TERAPEUTICO DE NUESTRO PAIS UN PRODUCTO NATURAL, QUE ADEMAS DE SU PODER ANTIOXIDANTE, POSEE ACTIVIDAD ANALGESICA Y ANTI-INFLAMATORIA , CON EL CONSIGUIENTE BENEFICIO PARA NUESTRA POBLACION. CON EL MISMO SERAN REALIZADOS DIVERSOS ENSAYOS CLINICOS QUE YA HAN SIDO APROBADOS POR EL CECMED, EN 16

ENFERMEDADES TALES COMO DIABETES, ATAXIA, INFARTO CEREBRAL , ASI COMO EN PACIENTES DE LA 3 . EDAD. VI. CONCLUSIONES Se desarroll la forma terminada del producto, Tabletas VIMANG, con la calidad requerida. Se registr el producto como ANTIOXIDANTE en el Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos, con un ao de vencimiento. Se inici el trmite de inscripcin del producto en el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos como MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL, en la categora de analgsico y antinflamatorio, con dos aos de vencimiento.

17

VII. BIBLIOGRAFIA
i

Lieberman H, Lachman L, Schwartz J. (Eds). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 2 ed. New York:

Marcel Dekker, INC; 1989; vol. 1.

ii

Consultora BIOMUNDI. Bsqueda sobre Mercado de Productos Naturales y sus Formas Terminadas

(1998-2002). La Habana:IDICT; 2002. Disponible en Laboratorio Farmacutico Oriente. Santiago de Cuba.

iii

Sharapin N. Fundamentos de Tecnologa de Productos Fitoteraputicos. Colombia: Convenio Andrs

Bello; 2000.
iv

Ministerio de Salud Pblica. Direccin de Ciencia y tcnica. Guas Metodolgicas para la Investigacin

en Plantas Medicinales. La Habana: MINSAP; 1997

v

Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Ministerio de Salud Pblica.

Requisitos para las solicitudes de inscripcin, renovacin y modificacin en el registro de medicamentos de origen natural de uso humano. Regulacin No. 28/02. La Habana: CECMED; 2002: 15-6.
vi

Wade A, Weller P (Eds). Hanbook of Pharmaceutical Excipients. 2 ed. USA: American Pharmaceutical

Association and the Pharmaceutical Press; 1994.

vii

USP Convention. The United States Pharmacopeia. Ed. 27. USA: Versin electrnica. 2005.

viii

Her Majestys Stationary Office. British Pharmacopeia. Londres. Versin electrnica. 2003.

ix

Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Ministerio de Salud Pblica.

Requisitos para estudios de estabilidad. En: Requisitos para las solicitudes de inscripcin, renovacin y modificacin en el registro de medicamentos de uso humano. La Habana: CECMED; 2000. p.6-10.

18

Castellanos E., Escandn D., Nez A. Estudio Comparativo de Perfiles de Disolucin de dos

formulaciones de comprimidos de VIMANG. Trabajo presentado en Mangifera 2006, CQF.

Nombre de los campos de la base y su explicacin

Nombre del campo Nmero de ponencia: 1361323 Forum: XVI Ao: 2006

Explicacin del campo y elementos que lo componen Cdigo numrico con que se recibe la ponencia Nmero de ponencia:

A qu Forum se refiere y cuando se celebr Forum: Nmero romano de edicin espacio ao

ej Forum: XIV Ao: 2003

Ttulo: Desarrollo farmacutico de tabletas Ttulo de la ponencia:

del

extracto

natural

antioxidante

antinflamatorio VIMANG para la produccin industrial

Grupo de Cooperacin Tecnolgica: 01 Nombre del Grupo de Cooperacin Tecnolgica a que pertenece la ponencia Grupo de Cooperacin Tecnolgica: Nmero Nombre del GCT

Biotecnologa e Industria Farmacutica

19

Resumen:

Resumen de la ponencia. Prever 400 caracteres

Dentro de las formas de dosis farmacuticas, las Resumen: tabletas ocupan un lugar de preferencia en general, de modo tal que puede afirmarse que es la forma de dosis ms ampliamente usada en la medicina actual, lo que incluye la Medicina Natural. Son diversas las ventajas que ofrecen las tabletas como forma de dosis de un Producto Natural, entre ellas una cualidad que la distingue notablemente de las cpsulas, la posibilidad de brindar al consumidor el mayor acercamiento a la planta medicinal de partida, en cuanto a olor, color y otros atributos que quedan enmascarados bajo la cubierta con de lo una cpsula. En

contraposicin

anterior,

pudieran

encontrarse con cierta frecuencia en las drogas de origen natural las desventajas de ofrecer una pobre propensin a comprimir, as como una extrema hidrofobicidad, lo que conspira contra la desintegracin/disolucin y por ende, contra su biodisponibilidad, en la forma comprimida. Encontrar el compromiso correcto a travs del desarrollo farmacutico del extracto de

Mangifera indica L. en la forma de tabletas constituy el objetivo central del presente

trabajo. Las tabletas de VIMANG obtenidas cumplieron con todas las especificaciones de calidad requeridas, habiendo sido registradas en calidad de Antioxidante por el Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos desde el 2003, y encontrndose en trmite de registro ante el CECMED como Medicamento de 20 Origen Natural, habiendo sido introducidas a escala industrial por el Laboratorio

Farmacutico Oriente desde el 2004. La

Ao de realizacin: 2003- 2006

Ao en que se realiz el trabajo que se presenta en la ponencia

Ao de realizacin: Ao Grado de Aplicacin:

Aporte nuevo X Aplicacin que ya tiene el trabajo presentado Grado de Aplicacin: Aporte nuevo Farmacia pacientes Generalizacin Diabetes, cerebral, __ __

Produccin industrial vendida en y para realizar Ensayo Clnico en con afecciones tales como: Alzheimer, Accidente vascularAtaxia, Cncer de pulmn. Autor principal:

Marta Zoe Lemus Rodrguez

Edad: 63 Sexo: F Correo electrnico: zoe@medired.scu.sld.cu

Autor principal: Apellidos, nombre (Prever este campo en una pantalla, junto a los 9 campos que le siguen)

Edad: Nmero aos Sexo: F___ M___

Direccin de correo electrnico

Correo electrnico: Direccin de correo electrnico

Categora ocupacional: Categora ocupacional: Tcnico medio __

Investigador

Tcnico superior __
Obrero Investigador Nombre del centro de trabajo: __ __

Laboratorio Farmacutico Oriente

Direccin: Prol. Calle 5. S/N, Rpto. 30 de Noviembre, Santiago de Cuba Telfonos: 64- 1784 64-2000 Ministerio: MINBAS

Nombre del centro de trabajo: Nombre oficial del centro de trabajo

Direccin del centro / particular en su defecto: Telfono del centro de trabajo/ particular en su defecto
(Prever dos nmeros) Ministerio del centro de trabajo:

21

Entidad superior del centro de trabajo:

Grupo Empresarial QUIMEFA

Coautores:

Entidad superior del centro de trabajo: Nombre de la entidad superior Otros autores del trabajo: Apellidos, nombre (Prever generar este campo cuantas veces sea necesario para cada ponencia en una pantalla con los 6 campos que le siguen)

1.Alberto Nez Sells

2.Mario Hung Arbelo 3.Eddy Castellanos Gil 4. Dunia Escandn Aspuru Edad: 1. 57 2. 39 3. 36 4. 26 Sexo: 1. M 2. M 3. M 4. F Correo electrnico: 1. alberto.nuez@cqf.sld.cu 2. mario@lfo.co.cu 3. eddy@cqf.sld.cu 4. dunia@cqf.sld.cu Nombre del centro de trabajo: 1. Centro de Qumica Farmacutica 2. Laboratorio Farmacutico Oriente 3. Centro de Qumica Farmacutica 4. Centro de Qumica Farmacutica

Edad: Nmero aos

(Prever este campo para cada coautor)

Sexo: : F___

M___

(Prever este campo para cada coautor)

Direccin de correo electrnico

Correo electrnico: Direccin de correo electrnico

(Prever este campo para cada coautor)

Nombre del centro de trabajo: Nombre oficial del centro de trabajo (Prever este campo para cada coautor)

22

Direccin: 1. 2. 3. 4.

Direccin del centro / particular en su defecto:

Ave. 21 y 200, Rpto. Atabey, Playa, (Prever este campo para cada coautor) Ciudad de la Habana Prol. Calle 5. S/N, Rpto. Noviembre, Santiago de Cuba 30 de

Ave. 21 y 200, Rpto. Atabey, Playa, Ciudad de la Habana Ave. 21 y 200, Rpto. Atabey, Playa, Ciudad de la Habana Categora ocupacional: (Prever este campo para cada coautor) Tcnico medio __

Categora ocupacional: 1. Investigador 2. Investigador 3. Tcnico superior 4. Tcnico superior

Tcnico superior __
Obrero Investigador __ __

Centro donde se aplica:

Institucin del pas que aplica la innovacin

- Farmacia y Optica, Calle D esq. Ave. de Centro donde se aplica: Cspedes, Rpto.Sueo Nombre - Hosp. Gral. S. Lora y otros hospitales Direccin de la Habana Alcance: Tipo de innovacin realizada Alcance de la innovacin: Fabricacin __ Recuperacin __ Sustitucin __

Fabricacin

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Premio recibido: Premio municipal: DR__, R_X_, M__, ME__ Premio provincial:

Premios recibidos por la ponencia en diferentes niveles. Premios recibidos: Premio municipal: DR__, R__, M__, ME__ Premio provincial:

DR__, R_X_, M__, ME__

Premio Nacional: DR__, R__, M__, ME__

DR__, R__, M__, ME__

Premio Nacional: DR__, R__, M__, ME__

Palabras claves:

MANGIFERA ANTIOXIDANTE,

INDICA

L.,

Listado de palabras claves separadas por comas y en maysculas. Palabras claves:

ANTINFLAMATORIO, TABLETA
Propuestas de palabras claves: Notas: Registro intelectual: Palabras claves que se proponen para incluir en el lenguaje controlado. Propuestas de nuevas palabras claves: Incluir aclaraciones de la ponencia, si se consideran necesarias. Notas:

Notificacin de si la ponencia ha sido registrada

OCPI: Registro de marca comercial del intelectualmente. producto como VIMANG Registro intelectual: OCPI_________________________ Derecho de autor_______________

24

Localizacin : Biblioteca Oriente Laboratorio

Cdigo numrico de localizacin que tendr la Farmacutico ponencia en la Biblioteca o localizacin que tendr en otra institucin o provincia donde fue generado. Este ltimo para las ponencias que no se atesoran en nuestro centro BNCT-Cdigo numrico de localizacin: ej. BNCT-P-7-01 Localizacin de la ponencia: ej. Ciget Cienfuegos

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Incluye el texto completo de la ponencia

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I.INTRODUCCIN Dentro de las formas de dosis farmacuticas, los comprimidos ocupan un lugar de preferencia en general, de modo tal que puede afirmarse que es la tableta la forma de dosis ms ampliamente usada en la medicina actualx,x, la que incluye la Medicina Natural. Entre las ventajas, generales y particulares, que ofrecen los comprimidos como forma de dosis se encuentran: 1. Ventaja de la va oral respecto a que permite la autoadministracin, no utilizada como rutina en los parenterales, lo que la convierte en el mtodo ms importante de administracin de sustancias bio-activas destinadas a lograr efectos sistmicos, de modo que se usa en el 90 % de estos productos. Esto es de suma importancia para lograr la comodidad del uso por el consumidor, y por ende, es de mxima prioridad para el productor, a causa de que el mercado de estos productos resulta favorecido. 2. Dosificacin exacta, con el mximo de precisin y la mnima variabilidad del contenido. Se plantea que, cuando el consumidor se autoadministra, por ejemplo: un lquido usando una cucharada, cucharadita o similar, la medicin de la dosis tiene un error entre el 20 y 50 %. 3. Costo ms bajo de todas las formas de dosis orales. 4. Mayor adecuacin para la produccin en gran escala que otras formas de dosis orales. 5. Mayor atractividad para el consumidor en cuanto a portabilidad y administracin, ya que no se requieren facilidades adicionales (frascos, goteros, agua hirviente en el caso de las infusiones, cucharas y similares para dosificar y administrar el producto) 6. Enmascaramiento aceptable de olores/sabores desagradables, en comparacin con las formas lquidas y los granulados para suspensin o solucin, por la va de las modernas tecnologas de recubrimiento de pelcula y microencapsulacin de los grnulos. 7. Facilidad para el envase, almacenaje y transportacin de grandes volmenes, lo que resulta altamente problemtico tratndose de plantas, an en forma de droga seca, por su voluminosidad. 25

8. Mayor estabilidad, dada por el menor riesgo de descomposicin de los principios activos y de contaminacin microbiana, en relacin con las formas farmacuticas lquidas, lo cual es especialmente significativo en los PRODUCTOS NATURALES debido a que se utiliza como materia prima el material vegetal seco o droga vegetal, preferencialmente, y la operacin de secado interrumpe los procesos de degradacin causados por enzimas o fermentos, impide el crecimiento de los microorganismos, as como las reacciones de oxidacin e hidrlisis, facilitando el almacenamiento y transporte del producto sin los riesgos del deterioro. 9. Ma yor acercamiento a la PLANTA MEDICINAL de partida (o lor, co lo r) qu e se enmascara bajo la cp sula, lo cu al resu lta u na cualidad esp ecialmente atractiva para el consumidor cuando se trata de PRODUCTOS NATURALES. En contraposicin a lo anterior, pudieran citarse, entre otras, las desventajas siguientes: Drogas que se oponen a la compresin en forma de comprimidos densos y resistentes a la abrasin a que deben ser sometidos durante su manipulacin en el envasado y transportacin, debido a su naturaleza amorfa o a su caracterstica de baja densidad o floculenta. Drogas hidrofbicas, esto es, de pobre humectacin y lenta desintegracin/disolucin, lo que conspira contra su biodisponibilidad. Drogas que requieren altas dosis, con las consiguientes dificultades organolpticas y tecnolgicas que esto ocasiona. Drogas con olor/sabor grandemente desagradable. Todas estas dificultades, o la combinacin de algunas de ellas, pueden dar al traste con la obtencin de un comprimido adecuado. Justamente, los polvos de las plantas medicinales, es decir, las drogas vegetales, pueden ofrecer estos retos y algunos msx al farmacutico formulador a la hora de disear y fabricar un producto natural comprimido con ese origen; mxime, que para conseguir vencer algunos, puede favorecerse el deterioro de propiedades cuya obtencin es representada por otros, como por ejemplo sucede con la cohesin vs la desintegracin de un comprimido. Encontrar el compromiso correcto durante el desarrollo de una formulacin en tabletas de un producto herbario no es por regla general un trayecto directo y fcil de seguir, lo cual ha dado lugar al presente trabajo. II. OBJETIVOS 1. Desarrollo farmacu tico d e TABLETAS VIMANG para la prod ucci n in dustrial. 2. Registro del producto ante el Instituto de Nutrici n e Higiene de los Alimentos (INHA). 3. Escalado in dustrial e intro duccin a la p rod ucci n masiva, como ANT IOXIDANTE (catego ra nu tricio nal).

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4. Elaboraci n y presentacin d el Expediente de Registro ante el Centro p ara el Contro l Estatal de los Med icamen to s (CECMED) co mo MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL.

III. MATERIALES Y METODOS La Metodologa General seguida, basada en la Ruta Crtica para la Investigacin en Plantas Medicinales y en lo establecido por la Autoridad Regulatoria de Medicamentosx,x fue: Desarrollo farmacutico de la forma terminada, consistente en: - Estudio de Pre-formulacin Estudio de Formulacin y escalado piloto de la frmula prototipo

- Estudios de Estabilidad Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos (INHA) como ANTIOXIDANTE Escalado industrial - Estudio farmacocintico de la tableta (Perfil de Disolucin) - Estudios preclnicos Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Centro para el Control Estatal de los Medicamentos (CECMED) como MEDICAMENTO HERBARIO IV. ANALISIS Y DISCUSION DE LOS RESULTADOS IV.1 Desarrollo farmacutico de los comprimidos VIMANG IV.1.1 Estudio de Pre- formulacin Evaluacin de la materia prima polvo QF-808 (VIMANG) - Proveedor: Laboratorio Farmacutico Mario Muoz - Cdigo de Muestreo: F-590209059 - Entrada: Diciembre/02 - Cantidad: 8 kg - Fecha de fabricacin: 4/9/02 - Lote: 0204 - Calificacin: APROBADO - Vigencia del anlisis: 9/04 Los ensayos realizados al polvo QF-808 arrojaron los siguientes resultados:

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 Descripcin: responde (Lmite: Polvo de color carmelita oscuro y olor caracterstico) Humedad residual: 2,4 % (Lmite: < 10 %) Densidad de vertido o a granel: 0,266 g/mL Densidad de asentamiento: 0,400 g/mL Indice de Compresibilidad : 33,5 % (USP) Relacin de Hausner : 1,5 (USP) Conteo microbiolgico : responde (BP) Resultados La materia prima Polvo QF-808 presenta pobre fluidez y compresibilidad (propensin a

comprimir) por lo que se define utilizar el mtodo de fabricacin de Granulacin Hmeda para la elaboracin de los comprimidos. IV.1.2 Estudio de Formulacin y Escalado piloto de la frmula prototipo El estudio de formulacin se realiz en dos etapas: - Experimentacin preliminar de orientacin - Diseo experimental factorial Experimentacin preliminar de orientacin Se realiza por el mtodo de prueba y error Frmula I Granulacin hmeda con sol. Hidroalcohlica 70% de Polivinilpirrolidona al 10 % en cantidad suficiente. Se utilizan revisadax. Comportamiento - El granulado fluye y comprime bien - Los parmetros obtenidos en las tabletas fueron: Dureza: 5,25 kgf Uniformidad de peso: cumple, masa promedio: 603,8 mg; rango: (600-609) mg Friabilidad: 0,28 % Desintegracin: >30 min en agua (tabletas enteras y secas por dentro) Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf tampoco desintegra, aumentando la friabilidad a > 1 %. 28 excipientes de relleno en las proporciones reportadas en la literatura

 Resultados: Negativos Frmula II Igual a la I con un 5% de desintegrante, usndose: - en la II A: Corscarmelosa sdica (Explocel, BLANVER, Brasil) - en la II B: Sodio almidn glicolato (Explosol, BLANVER, Brasil) Comportamiento: En ningn caso la tableta desintegr, alcanzndose el tiempo lmite de 30 minutos con las unidades enteras y secas por dentro. Observaciones: Se probaron diversas variantes de adicin: todo en fase interna (masa), todo en fase externa (lubricante) y compartido 3% / 2%. Resultados: Negativos Frmula III Adicin de un agente surfactante, Sodio lauril sulfato al 1 %, adems del desintegrante, Croscarmelosa sdica compartida, lo que se reporta por la literatura del fabricante como lo ms efectivo. Comportamiento: Las tabletas no desintegran, presentndose despus de los 30 minutos enteras y secas por dentro. Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf, tampoco cumpli con la desintegracin. Resultados: Negativos Frmula IV Se formula una tableta masticable, con adicin de un edulcorante. Comportamiento: El sabor es muy desagradable (amargo) Resultados: Negativos Pruebas adicionales con otro fluido de inmersin: Jugo gstrico simulado USP, en el ensayo de desintegracin. Se ensayan todas las frmulas preparadas hasta el momento. Comportamiento: Todas las frmulas cumplieron con la desintegracin, arrojando tiempos entre 20 y 30 minutos Observaciones: Aunque cumplieron, los tiempos se encontraban entre 20 y 30 minutos, lo que puede resultar peligroso en el tiempo. Resultados: Se seleccio na la de meno r tiempo de desintegra cin (20 minuto s) para toma rla como base del diseo experimental. En esta formulaci n se utiliz la Cro scarmelo sa s dica como desintegrante y el Sodio lauril sulfato como surfacta nte. 29

Diseo experimental factorial: Se disea un plan factorial 31 x 21, donde se estudiaron los factores: desintegrante a 3 niveles (masa, masa/lubricante y lubricante) y relleno a 2 niveles (Aerosil y Celulosa microcristalina). Se mantiene el 1 % del surfactante. Como respuesta se define: tiempo de desintegracin. Comportamiento: - La forma de adicin del desintegrante no arroja significacin - El factor relleno result significativo Observaciones: - Todas las frmulas fluyen y comprimen bien - Las que utilizan Celulosa microcristalina como relleno tienen desintegracin entre 20 y 30 minutos - Las que utilizan Aerosil como relleno tienen desintegracin entre 1 y 3 minutos Resultados: Se selecciona como prototipo la frmula con Aerosil (relleno) y Croscarmelosa sdica en fase externa (como lubricante) atendiendo a la menor complejidad tecnolgica de esta forma de adicionar el desintegrante. Se mantiene el surfactante. Escalado piloto de la frmula prototipo Se fabricaron 3 lotes- piloto denominados 3001-P, 3002-P y 3003-P, con fecha Febrero/03. Las tabletas se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad, de 60 mL, boca 29, con liner y tapa inviolable. IV.1.3 Estudios de estabilidad. Estos lotes fueron evaluados inicialmente y estudiada su estabilidad con tratamiento acelerado y en estante en cuanto a las especificaciones consideradas como crticas, es decir, susceptibles de sufrir variacin en el tiempo. La evaluacin inicial arroj los resultados expresados en la Tabla 1. TABLA 1. EVALUACION INICIAL DE TABLETAS VIMANG Lmites Lote Indices de Calidad 3001 - P 3002 - P Tabletas redondas Responde Responde Forma y biconvexas Caractersti cas Carmelita oscuro Responde Responde Color organolpti no uniforme cas (12.70 0.5) mm 12.70 mm 12.70 mm Dimetro () 600 mg 2.5 % 603.1 mg 599.5 mg Masa promedio Menor que 1 % 0.79 % 0.74 % Prdida de partes Menor o igual a 30 5 min. 6 min. Desintegracin min Color azul-verdoso Responde Responde Identificacin con sol. de Cl3Fe 30

3003 - P Responde Responde 12.70 mm 596.5 mg 0.74 % 6 min. Responde

Contenido de Polifenoles (86.25-143.75) totales (mg/tab.) Uniformidad de Segn criterio de unidades de dosis por la USPx variacin de peso (mg/tab.) Segn criterio de Control microbiolgico la BPx

105.69 100.98 (96.90 105.03) Cv = 2.43 % Cumple

111.24 107.39 (103.31 114.72) Cv = 3.43 % Cumple

104.51 104.51 (100.18 106.11) Cv = 1.65 % Cumple

La estabilidad acelerada de los comprimidos VIMANG, en condiciones drsticas de Temperatura (45 2) 0 C y Humedad Relativa (75 5) %, acorde a lo establecido por el CECMEDx se muestra en la Tabla 2. TABLA 2. ESTABILIDAD ACELERADA DE TABLETAS VIMANG Fecha Tiempo de Contenido de Aspecto de Tiempo Conteo Lote polifenoles totales desintegracin organolpti fabrica (meses) Microbiolgico (mg/tab.) (minutos) co cin Responde 105.69 Responde 0 5 Responde 2 3001-P Feb./03 107.22 Responde 1 2 3002-P Feb./03 0 1 2 0 1 2 103.34 111.24 89.93 103.18 96.58 88.82 102.20 2 6 2 2 6 2 5 Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde

3003-P Feb./03

La estabilidad en estante por 1 ao de los tabletas VIMANG, en condiciones ambientales de temperatura (30 2) 0 C y humedad relativa (80 5) % se muestra en la Tabla 3. TABLA 3. ESTABILIDAD EN ESTANTE DE TABLETAS VIMANG Fecha Contenido de Tiempo de de Tiempo polifenoles Conteo Aspecto desintegracin Lote totales Microbiolgico organolptico fabrica (meses) (minutos) cin (mg/tab.) 0 102.69 5 Responde Responde 3001-P Feb./03 7 12 100.03 Responde Responde 3002-P Feb./03 3003-P Feb./03 0 12 0 12 101.24 99.96 98.58 100.21 6 8 6 6 Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde Responde

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Los resultados obtenidos mostraro n el cumplimiento de to dos los parmetro s crticos analizados, lo que corrobo ra el compo rtamiento o btenido en los estudio s de estabilidad llev ados a cabo. Tiempo de vencimiento propuesto para el producto terminado.

Sobre la base de lo anterior se solicit a la autoridad regulatoria un tiempo de vencimiento para el producto envasado en los contenedores (envase primario) utilizados en el estudio, de un ao a partir de su fecha de fabricacin. IV.2 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria INHA. Se present el Expediente de Registro con la Categora de ANTIOXIDANTE al Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos (INHA) resultando APROBADO su registro, con una vigencia de tres aos (hasta Sept. 2006). IV.3 Evaluacin de la calidad farmacocintica de la tableta Esta evaluacin fue realizada a travs del Perfil de Disolucin elaborado aplicando el Ensayo de Disolucin desarrollado por el Centro de Qumica Farmacutica (CQF)x para la tableta VIMANG. A continuaci n se muestra el mismo:

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% pol ife nol es dis uel tos

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10

pH 6.8 pH 8.0 pH 1.2

Paleta 75 r.p.m

20

30

40

50

60

70

80

90

100

tiempo (minutos)

FIGURA 1. PERFIL DE DISOLUCION DE LA TABLETA VIMANG Como se aprecia, a pH estomacal, la tableta presenta un perfil de liberacin inmediata de la droga, respondiendo al requerimiento del diseo efectuado para la misma.

IV.4 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria CECMED. Al comprobarse la calidad farmacocintica de la tableta, as como su inocuidad y sus acciones analgsica y anti-inflamatoria en los estudios preclnicos realizados por el Centro de Qumica Farmacutica (CQF) se present el Expediente de Registro del producto en el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos como MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL, con dos aos de vencimiento, en base al estudio de vida til seguido a lotes industriales fabricados en el 2004. V. EVALUACION TECNICO ECONOMICA Puede resumirse en los siguientes IMPACTOS obtenidos: IMPACTO TECNICO PRODUCTIVO SE INTRODUCE EL PRODUCTO A LA PRACTICA SOCIAL EN CALIDAD DE MEDICAMENTO A TRAVES DEL LABORATORIO ORIENTE, LO CUAL ES GENERALIZABLE AL RESTO DE LAS PLANTAS DE TABLETAS DEL PAIS 33

MEDIANTE LA CONSIGUIENTE TRANSFERENCIA TECNOLOGICA, LO QUE SERA REALIZADO DE INMEDIATO YA QUE SE TRATA DE UN PRODUCTO NATURAL QUE FIGURA EN EL CUADRO BASICO DE MEDICAMENTOS. IMPACTO ECONOMICO VALOR DE PRODUCCION Mercantil (MN) 52 560 18 688 71 248

PRODUCCION Ao REALIZADA (Fco.x 50 tab.) 18,0 millares 6,4 millares 24,4 millares

GANANCIA TOTAL (MN) 11 468

2004 2006 TOTA L

IMPACTO SOCIAL SE INCORPORA AL ARSENAL TERAPEUTICO DE NUESTRO PAIS UN PRODUCTO NATURAL, QUE ADEMAS DE SU PODER ANTIOXIDANTE, POSEE ACTIVIDAD ANALGESICA Y ANTI-INFLAMATORIA , CON EL CONSIGUIENTE BENEFICIO PARA NUESTRA POBLACION. CON EL MISMO SERAN REALIZADOS DIVERSOS ENSAYOS CLINICOS QUE YA HAN SIDO APROBADOS POR EL CECMED, EN ENFERMEDADES TALES COMO DIABETES, ATAXIA, INFARTO CEREBRAL , ASI COMO EN PACIENTES DE LA 3. EDAD. VI. CONCLUSIONES Se desarroll la forma terminada del producto, Tabletas VIMANG, con la calidad requerida. Se registr el producto como ANTIOXIDANTE en el Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos, con un ao de vencimiento. Se inici el trmite de inscripcin del producto en el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos como MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL, en la categora de analgsico y antinflamatorio, con dos aos de vencimiento.

VII. BIBLIOGRAFIA 34

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