FARMACOLOGIA- Facultad de Medicina- UNNE

Antibiticos: Aminoglucsidos. Azcares complejos. Espectinomicina. Rifamicinas. Polipeptdicos.

Dra. Rosana Gerometta. Farmacologa- Medicina UNNE

AMINOGLUCSIDOS

En 1943 Waksman aisl la estreptomicina (Streptomyces griseus). 1 ATB activo frente a Mycobacterium tuberculosis A partir de otras especies de Streptomyces: neomicina (1949) y kanamicina (1957). tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) A partir de distintas especies del gnero Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).
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AMINOGLUCSIDOS

Antibiticos bactericidas, muy activos especialmente frente a enterobacterias y otros grmenes gramnegativos aerobios.

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AMINOGLUCSIDOS Estructura qumica

Hexosa o aminociclitol

Aminoazcar

Aminoazcar

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AMINOGLUCSIDOS

Estreptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Dibekacina Amikacina Netilmicina Sisomicina

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AMINOGLUCSIDOS

Farmacocintica
Absorcin: cationes muy polares no GI IV- IM-Tpica drmica, tica y ocular Distribucin: por su naturaleza polar No SNC y ojo > corteza renal, endolinfa y perilinfa Placenta: Alteraciones audicin en hijos de madres consumidoras (Warkany 1979) Metabolismo: Los aminoglucsidos no se metabolizan Excrecin: FILTRACION GLOMERULAR
Un escaso porcentaje sufre reabsorcin tubular con acumulacin en la corteza renal

Vida media: 2 a 3 horas

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AMINOGLUCSIDOS Mecanismo de accin:

Unin irreversible a la protena S12 de la unidad ribosmica 30s

BACTERICIDAS RAPIDOS >Concentracin > rapidez EFECTO POSANTIBITICO Actividad Bactericida Residual
Fase I: Membrana externa Bacterias GPORINAS espacio periplasmtico Potencial de membrana interno negativo Fase II: Interfiere sntesis de proteinas Lectura errnea Protenas aberrantes
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AMINOGLUCSIDOS

Resistencia
Causas: Imposibilidad de penetracin: anaerobiosis, bajo PH, hiperosmolaridad, Ca, Mg Escasa afinidad por el ribosoma Inactivacin por enzimas microorganismo

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AMINOGLUCSIDOS

Actividad antimicrobiana
BACILOS GRAM AEROBIOS (Enterobacterias, Pseudomona) ALGUNOS COCOS GRAM + (Enterococos, S. Aureus, S. Epidermidis)

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AMINOGLUCSIDOS USOS TERAPEUTICOS

Generalmente en asociacin Infecciones por Gram (Pseudomona, Enterobacter, Klebsiella, Serratia) Por ejemplo: -Infecciones intrahospitalarias -Endocarditis enteroccica -Sepsis por Pseudomonas en pacientes granulocitopnicos -Brucelosis -Tularemia -Peste -Tpico drmico, tico u ocular

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AMINOGLUCSIDOS EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDAD: DISFUNCIN VESTIBULAR Y AUDITIVA Posibles causas: Acumulacin progresiva en OI (Huy, 1983) Lenta difusin retrgada (Dep. Concentracin) Mayor vida media REVERSIBLE tempranamente
Exposicin sostenida y ciclos repetidos: Disfuncin permanente Destruccin progresiva de neuronas sensitivas vestibulares y cocleares (Brummett y Fox, 1982)
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AMINOGLUCSIDOS EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDAD: Sensibilidad: mayor en ancianos Toxicidad preferente: Vestibulares Estreptomicina Gentamicina Tobramicina
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Cocleares Amikacina Kanamicina Neomicina

AMINOGLUCSIDOS
EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDAD: Sntomas vestibulares: Cefaleas Nuseas, vmitos, prdida equilibrio en deambulacin (2 semanas) Prdida equilibrio al cerrar prpados Sntomas cocleares: Tinnitus Prdida alta frecuencia Prdida baja frecuencia (conversacin)
La sordera puede aparecer varias semanas despus de interrumpir el tratamiento
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AMINOGLUCSIDOS EFECTOS ADVERSOS NEFROTOXICIDAD:

25% trastorno renal leve generalmente reversible (Smith, 1980)

Notable acumulacin y vida retencin en clulas tbulo proximal REVERSIBLE (clulas tbulo proximal se regeneran) Evolucin:
Excrecin enzimas en el borde en cepillo del tbulo (Patel, 1975) Alteracin capacidad concentracin, proteinuria, cilindruria Disminucin filtracin glomerular

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AMINOGLUCSIDOS EFECTOS ADVERSOS NEFROTOXICIDAD:

Una dosis al da no es txica y en algunos casos es menos txica que dosis mltiples, sin prdida de eficacia (Gilbert. 1991; Prius, 1993)

POTENCIAL NEFROTOXICO: Neomicina es fuertemente nefrotxica Estreptomicina menos nefrotxica evitar va sistmica no se concentra en corteza renal

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AMINOGLUCSIDOS

EFECTOS ADVERSOS
BLOQUEO NEUROMUSCULAR: y apnea

Se relaciona directamente con la Cmx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigacin peritoneal o administracin i.v. rpida. Se debe a la inhibicin de la liberacin presinptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores postsinpticos de la misma. Su efecto se revierte rpidamente con el uso de calcio I.V. Favorecido por: Anestsicos Bloqueantes musculares Miastenia gravis
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AMINOGLUCSIDOS EFECTOS ADVERSOS OTROS: - Estreptomicina: Neuritis ptica Neuritis perifricas (facial) - Erupciones cutneas. - Agranulocitosis y anemia aplsica. - Dolor e irritacin en el sitio de inyeccin.

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AMINOGLUCSIDOS RAM Nodo Regional*

Gentamicina:

3 aos, masculino, malformacin urolgica, pxs infeccin urinaria (durante 2 aos,

intermitente) sordera total bilateral irreversible 52 aos, femenino, infeccin urinaria, rash cutneo, oliguria, proteinuria transitoria 20 aos, masculino, infeccin respiratoria, ototoxicidad, hipoacusia 26 aos, femenino, infeccin urinaria, urticaria 11 aos, femenino, posquirrgico, urticaria Estreptomicina: 53 aos, masculino, TBC, prdida del equilibrio 84 aos, femenino, TBC, prdida del equilibrio Neomicina: 45 aos, masculino, faringoamigd. (tpico + benzocana + gramidicina) urticaria *Nodo Regional de Farmacovigilancia Ctedra de Farmacologa Facultad de Medicina UNNE
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AMINOGLUCSIDOS Disponibles en el mercado argentino

Amikacina: Ampollas de 100 y 500 mg de uso i.v. o i.m. Para uso i.v. tambin en ampollas de 250 mg. Estreptomicina: Ampollas de 1 g para uso i.m. Gentamicina: Ampollas de 20, 40 y 80 mg, para uso I.M. o I.V. Ampollas de 128 mg para uso i.v. Para uso tpico hay cremas drmicas, pomadas y soluciones oftalmolgicas Kanamicina: Solucin de uso oftalmolgico Tobramicina: slo de uso oftalmolgico: soluciones y ungento Neomicina: combinada con bacitracina o polimixina, solo para uso tpico: oftlmico en ungento o soluciones y dermatolgico (pomada, crema y polvo)

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AZUCARES COMPLEJOS o Lincosaminas

Lincomicina Clindamicina (derivado sinttico) Estructura qumica Acido aminado (metilprolina) + amida + azcar (piranosa) Clindamicina se sustituye el hidroxilo en posicin 7 por un tomo de cloro.

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AZUCARES COMPLEJOS o Lincosaminas

Mecanismo de accin: Bacteriostticas Bactericidas contra algunas cepas de Staphylococcus, Streptococcus y Bacteroides.

Actan inhibiendo la sntesis proteica bacteriana.

Se unen a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, impidiendo la iniciacin de la cadena peptdica. Sitio de unin ribosomal = macrlidos, cloranfenicol Efecto postantibitico contra algunas bacterias susceptibles

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AZUCARES COMPLEJOS o Lincosaminas

Farmacocintica: Absorcin: va digestiva, IV, IM Distribucin: amplia Atraviesa con facilidad la barrera placentaria, pero no la barrera hematoenceflica. Se acumula en polimorfonucleares, macrfagos alveolares y abcesos. Metabolizacin y eliminacin: heptica La circulacin enteroheptica -presencia duradera del frmaco en las heces - colitis por C. difficile. Vida media: La vida media es de 2 a 2,5 horas
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AZUCARES COMPLEJOS o Lincosaminas

Espectro de accin: Anaerobios: -Cocos grampositivos: especies de Peptostreptococcus -Bacilos grampositivos no esporulados: Actinomyces, Propionibacterium -Bacilos gramnegativos: Bacteroides,especies de Fusobacterium. Aerobios: - Cocos grampositivos: Streptococcus (b hemoltico), cepas de S. pneumoniae y S. Viridans, S. aureus MS y S. Epidermidis -Bacilos grampositivos: Corynebacterium spp., Nocardia, Actinomyces y Bacillus anthracis. Protozoarios: Toxoplasma gondii, Plasmodium y especies de Babesia. Otros : P.carinii, Leptospira spp. y Chlamydia spp.
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AZUCARES COMPLEJOS o Lincosaminas

USOS TERAPEUTICOS: Limitados por la toxicidad

-Infecciones por B. Fragilis -Infecciones por anaerobios: Abscesos intraabdominales o plvicos, peritonitis -Infecciones locales: acn vulgar, vaginosis bacteriana -Infecciones en inmunocomprometidos: (en asociacin) T. Gondii y P Carinii

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AZUCARES COMPLEJOS o Lincosaminas

EFECTOS ADVERSOS: -Colitis seudomembranosa por C. Difficile (Ritkin, 1977) Puede ser LETAL, revierte al suspender el frmaco -Erupciones cutneas en 10 % casos

Formas farmacuticas disponibles en Argentina: Clindamicina: ampollas 300-600 y 900 mg; cpsulas 300 mg; crema vaginal; locin drmica Lincomicina: ampollas 300 y 600 mg; cpsulas 300 mg.

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POLIPEPTIDICOS
1947- Bacillus polymyxa. Detergentes catinicos Polimixina B Polimixina E o Colistina Bacitracina Tirotricina Presentan extraordinaria nefrotoxicidad tpicos Actividad antibacteriana: BACTERIAS GRAM (Pseudomonas, E. Coli, Enterobacter, Klebsiela, S-S) Mecanismo de accin: interactan con los fosfolpidos de membrana, alterndola. Sensibilidad = contenido de fosfolpidos membrana-pared bacteriana No se absorben por VO, solo tpica drmica, tica u ocular En Argentina, disponibles solo en asociacin
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ESPECTINOMICINA
Steptomyces spectabilis Aminociclitol BACTERIAS GRAM N. Gonorrhoeae Uso teraputico: 2 eleccin Gonorrea (despus de lactmicos o quinolonas) Mecanismo de accin: Unida a la subunidad 30 S, inhibe selectivamente la sntesis proteica Se absorbe rpidamente despus de una dosis IM
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RIFAMICINAS
Sterptomyces mediterranei- Rifampicina Derivado semisinttico de la rifamicina B Actividad antibacteriana: -Inhibe el crecimiento de bacterias Gram + y en menor escala Gram -Bloquea proliferacin de Micobacterium tuberculosis y la mayora de las micobacterias atpicas. Aumenta actividad de otros frmacos tuberculostticos. Mecanismo de accin: se une a la subunidad de la RNA polimerasa Se absorbe por VO, colorea de naranja las secreciones, metabolizacin heptica y eliminacin por heces. Inductor enzimtico USO TERAPEUTICO: TBC en asociacin, profilaxis meningitis Reacciones adversas:aparato digestivo y sistema nervioso
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En conclusin.........

Aminoglucsidos: Gram aerobios (enterobacterias) TB Polipeptidicos: Gram Az.Complejos: Gram + y Gram- aerobios y anaerobios Espectinomicina: Gram (N. Gonorrhoeae) Rifamicinas: Gram + y Gram (Micobacterium T.)

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