antiepilePticos los medicamentos incluidos en este apartado actan reduciendo el ritmo acelerado de descarga neuronal inductor de las convulsiones,

pero no afectan a la etiologa. Tradicionalmente el grupo se ha basado ms en la experiencia clnica que en el conocimiento farmacolgico. Por ello se han dividido en antiepilpticos efectivos en ataques tnicos-clnicos (gran mal) y los efectivos en ataques de ausencia (pequeo mal). Pero en la ltima dcada se ha avanzado mucho en el conocimiento de los fenmenos electrofisiolgicos que intervienen en la transmisin del impulso neuronal y del mecanismo de accin de los anticonvulsivantes. En el mecanismo de despolarizacin/repolarizacin de la neurona intervienen principalmente los ionessodio y cloruro, que atraviesan la membrana celular por canales especficos. La despolarizacin mediada por el in calcio slo parece ser importante en las estructuras talmicas donde se originan los cuadros generalizados. La trasmisin del impulso nervioso a nivel sinptico est mediada por dos neurotrasmisores principales: elcido glutmico, que acta como excitador favoreciendo la despolarizacin de la neurona al abrir los canales inicos de Na+, y el GABA que ejerce papel inhibidor al inducir la apertura de canales de Cl-. Los anticonvulsivantes pueden actuar por tanto a dos niveles: inhibiendo la accin de cido glutmico ofavoreciendo la accin del GABA. Por otra parte el mecanismo de accin puede centrarse en la liberacin del neurotrasmisor a nivel presinptico o en la accin sobre los canales inicos a nivel potsinptico. En la Tabla I clasificamos los medicamentos comercializados de acuerdo con estos criterios. Como puede verse, el nico hueco farmacolgico es que en estos momentos no hay frmacos que inhiban directamente la liberacin presinptica de cido glutmico. Todas las dems posibilidades estn cubiertas por uno o varios medicamentos. El cido valproico es una molcula con multiplicidad de acciones y por tanto difcil de clasificar. Los criterios farmacolgicos permiten hacer una clasificacin ms racional de los medicamentos, e incluso sacar algunas conclusiones prcticas importantes, pero como norma general van a tener poca influencia en la seleccin de la terapia apropiada, que sigue teniendo mucho de emprica y donde es importante la respuesta individual y los efectos adversos los medicamentos. La Tabla III recoge

las recomendaciones generales de tratamiento para los tipos principales de epilepsia. inicio del tratamiento Una cuestin en debate es la conveniencia de iniciar el tratamiento tras el primer ataque. Un porcentaje variable (las estimaciones van del 16 al 62%) de los pacientes que sufren un episodio convulsivo no vuelve a tener otro aunque no haya sido medicado. Por consiguiente, la norma general es esperar al segundo ataque antes de iniciar el tratamiento. En adultos puede ser difcil aplicar esta regla por las repercusiones laborales, en la conduccin de automviles, etc. En cualquier caso la decisin de introducir una terapia antiepilptica crnica sobre la base de un nico episodio debe ser sopesada cuidadosamente teniendo en cuenta los factores de riesgo de recurrencia (electroencefalograma anormal, historia familiar de epilepsia, lesin neurolgica previa, etc.). Ensayos controlados han establecido que un 60% de los pacientes responden bien al primer frmaco ensayado y un 55% de los restantes terminan respondiendo a la monoterapia mediante cambio de medicacin. Slo un 10% de los pacientes obtienen mayor beneficio de una combinacin de medicamentos que de un rgimen monoterpico. Este concepto ha cambiado el enfoque del tratamiento antiepilptico, que tradicionalmente se basaba en un rgimen escalonado aditivo que desembocaba rpidamente en la politerapia. La idea prevalente en la actualidad es el cambio de medicacin hasta encontrar el adecuado. En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepilptico reside en buscar un equilibrio entre la eficacia y los efectos colaterales. La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente. Ayuda bastante un buen conocimiento de las caractersticas farmacocinticas y en muchos casos es til la determinacin de niveles plasmticos (ver tabla II). En particular es importante tener en cuenta el tiempo que tarda cada medicamento en alcanzar niveles plasmticos estables, porque un cierto nmero de fracasos de la terapia son atribuidos al abandono prematuro del frmaco por no obtener respuesta en un plazo corto. tabla i. clasificacion de ANTIEPILPTICOS
INHIBIDORES DE LA EXCITACIN Bloquean los canales de Na+. Los bloqueantes puros de sodio son efectivos en ataques

parciales y secundariamente generalizado, y en cuadros generalizados tnico-clnicos, pero no lo son en cuadros de ausencia: en algunos casos (carbamazepina) pueden agravarlos. Carbamezapina Fenitona Muchos clnicos la consideran de primera eleccin en epilepsias parciales o secundariamente generalizadas. Posiblemente el antiepilptico ms experimentado. La eficacia es semejante a la de carbamazepina pero el margen teraputico es muy estrecho. Es importante controlar los niveles plasmticos. El mejor estudiado de los nuevos antiepilpticos, pero aun falta algo de experiencia. La eficacia parece semejante a los dos anteriores, la tolerancia general es mejor. Puede producir erupciones cutneas que a veces obligan a suspender el tratamiento. Lamotrigina Es til en cuadros parciales o generalizados resistentes a la terapia tradicional, y se acepta ya como primer tratamiento. Hay evidencia anecdtica de que puede ser eficaz en ausencias, pero no hay ensayos concluyentes. Tiene un mecanismo de accin mltiple y como consecuencia es el antiepilptico de mayor amplitud de accin disponible, especialmente til en cuadros mixtos. Su aplicacin est limitada por los problemas de hepatoxicidad (muy raros, pero graves) que aparecen generalmente en nios menores de dos aos bajo politerapia, sobre todo si tienen otras patologas concurrentes. Acta a un triple nivel, lo que justifica en parte la amplitud de su espectro:

Acido Valproico

Modula el funcionamiento de los canales inicos del sodio (Na+) dependientes del voltaje, implicados en la produccin y propagacin del potencial de accin epileptgeno. Favorece la la accin neuroinhibitoria del GABA, al incrementar la respuesta a ste por los receptores GABAA, aumentando la frecuencia de apertura de los canales de cloruro (Cl-). Reduce la accin neuroexcitadora del cido glutmico sobre los receptores AMPA/kainato.

Topiramato

Adems de las accin citadas, el topiramato desarrolla un leve efecto inhibidor de laanhidrasa carbnica. Aunque este ltimo efecto no parece colaborar sustancialmente en la accin antiepilptica, s es responsable de la aparicin de algunos efectos colaterales (reduccin de peso y urolitiasis, fundamentalmente). No est estructuralmente relacionado con otros antiepilpticos. Tiene un

amplio espectro antiepilptico, bajo riesgo de interacciones, aceptable perfil toxicolgico (ausencia de hemato y hepatotoxicidad, especialmente) y farmacocintica favorable (que permite una dosificacin relativamente cmoda). Todo ello asociado a buenos niveles de eficacia clnica en ciertos cuadros epilpticos refractarios a tratamientos convencionales, as como en ciertas patologas epilpticas de difcil tratamiento, como el sndrome de Lennox-Gastaut. En su debe hay que anotar la relativamente alta incidencia de efectos cognitivos, aunque mayoritariamente leves y transitorios. La accin farmacolgica es compleja y no se conoce bien: inhibe las corrientes de Na+ y potencia la accin del GABA. Felbamato Aunque los datos iniciales de seguridad eran favorables, el felbamato ha demostrado en el uso clnico que es un frmaco problemtico. La tolerancia general no es buena y tiene un potencial significativo de interacciones. Pero sobre todo, se han descrito cuadros de anemia aplsica y hepatotoxicidad grave.

Bloquean los canales de Ca++. Los bloqueantes puros de calcio tienen eficacia restringida, centrada especialmente en los ataques de ausencia. Etosuximida Acido Valproico Considerado uno de los frmacos de eleccin en ataques de ausencia, tiene pocas indicaciones adicionales. Los efectos adversos son frecuentes pero raramente graves. Ver comentario en la seccin anterior. POTENCIADORES DE LA INHIBICION Accin directa (GABA-rgica) sobre canales de Cl-. Los medicamentos de este grupo tienen el inconveniente general de producir sedacin, por lo que no se consideran de primera eleccin. Los barbitricos tienen una accin equivalente a los antagonistas de sodio. Las benzodiazepinas tienen espectro anticonvulsivo ms amplio. El fenobarbital fue el primer antiepilptico eficaz y sigue conservando su utilidad teraputica. Tiene menos efectos secundarios no Barbitricos relacionados con el SNC que la mayora de las alternativas, pero los Fenobarbital efectos centrales (somnolencia e hiperkinesia en nios) lo han relegado Metilfenobarbital a tratamiento de segunda lnea. El metilfenobarbital se transforma en Primidona fenobarbital en el organismo, la primidona lo hace tambin parcialmente. Benzodiazepinas Clobazam Clonazepam Diazepam Lorazepam Tericamente las benzodiazepinas tienen un espectro de accin anticonvulsivante muy amplio, pero en la prctica el diazepam y el lorazepam son activos nicamente por va IV. El lorazepam tiene mayor duracin de accin que el diazepam. El clonazepam mantiene la accin por va oral, pero a la dosis necesaria para controlar ataques parciales y generalizados produce una incidencia

alta de depresin central. El clobazam tiene menos tendencia a producir sedacin. Se usa slo en casos refractarios al tratamiento convencional. Inconvenientes generales de las benzodiazepinas son la prdida de eficacia en tratamientos prolongados y que la suspensin induce la reactivacin de los ataques. Estimulan la liberacin presinptica del GABA. Son medicamentos nuevos y por tanto comparten las caractersticas de estar poco experimentados (se han ensayado como terapia adicional en cuadros refractarios) y de tener en principio menos efectos adversos que los antiepilpticos clsicos. Producen acumulacin de GABA por inhibicin irreversible del enzima GABA-transaminasa. Vigabatrina Eficaz en cuadros parciales y tnico-clnicos generalizados primaria o secundariamente. La incidencia de efectos adversos es baja, pero ocasionalmente puede causar trastornos psiquitricos reversibles. Desarrollado como agonista en receptores postsinpticos de GABA, pero ese no parece ser su mecanismo de accin, que permanece desconocido. Su adscripcin a este grupo es provisional. Gabapentina Se usa por el momento en cuadros parciales o secundariamente generalizados resistentes al tratamiento convencional. La tolerancia parece bastante buena. La semivida plasmtica es corta, necesitando tres administraciones diarias. Inhibe de la captacin del GABA por las neuronas y las clula de la gla, incrementando as la concentracin del GABA en el espacio sinptico y con ello la capacidad neuroinhibitoria de este neurotransmisor. Presenta un perfil toxicolgico relativamente benigno. Ver comentario en la primera seccin.

Tiagabina Topiramato

Acido Valproico Ver comentario en la primera seccin.

tabla ii. caracteristicas farmacocineticas de los antiepilepticos

Dosis Tiempo teraputicas hasta niveles MEDICAMENTO usuales*. constantes. Intervalo de Niveles administracin teraputicos Primidona 250-1500 mg 8-12 h

Necesidad de controlar niveles plasmticos

Poco importante. Se metaboliza 2-3 das parcialmente a fenobarbital pero el 6-15 mcg/ml frmaco y otro metabolito son tambin

activos. Carbamazepina Clobazam Clonazepam 400-2000 mg 8h 10-40 mg 8-12 h 2-8 mg 8-12 h 500-2000 mg 12-24 h 3-6 das Bastante til para establecer la dosis 5-12 mcg/ml ptima. 5-7 das 4-6 das 0,05-0,07 mcg/ml 5-11 das 40-100 mcg/ml Como clonazepam. Utilidad desconocida. No parece que se haya establecido el rango teraputico. Puede ayudar, pero es mejor basar la dosis en la respuesta clnica. Utilidad desconocida.

Etosuximida Felbamato Fenitona

1800-4800 mg 1 da 8-12 h 200-500 mg 12 h 60-240 mg 12-14 h 900-1800 mg 8h 200-400 mg 12 h 16 mg

7-8 das Muy importante 5-20 mcg/ml 14-21 das 10-30 mcg/ml 1 da > 2 mcg/ml Relativamente importante. Existe un fenmeno de acostumbramiento en administracin continuada que puede desvirtuar la utilidad de la medida. Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango teraputico.

Fenobarbital

Gabapentina Lamotrigina

Utilidad desconocida. No se ha 2-3 das establecido el rango teraputico de la 1-10 mcg/ml lamotrigina. 1 da Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango teraputico. Utilidad desconocida. No se han observado diferencias notables entre utilizar directamente la dosis sugerida o realizar una titulacin de la dosis a lo largo de tres das. No es muy til. No hay relacin satisfactoria entre niveles y actividad teraputica. No es til. El efecto no depende de la concentracin plasmtica de vigabatrina sino de la acumulacin de GABA en las sinapsis.

Tiagabina 12 h 400 mg Topiramato 12 h 600-2500 mg 12-24 h 500-2000 mg 12 h

3 das

Valproico, cido

12-15 das 50-150 mcg/ml 1 da 5,4-102 Mmol/L

Vigabatrina

*Dosis diarias usuales de mantenimiento para adultos.

tabla iii. tratamiento farmacologico de la epilepsia

ATAQUES GENERALIZADOS Teniendo en cuenta que la mayora de los pacientes son jvenes, se prefiere usar frmacos que produzcan poca sedacin, para no interferir en el rendimiento escolar. Este criterio ha relegado a segunda lnea los barbitricos y las benzodiazepinas. Los medicamentos ms usados son la carbamazepina y el valproato sdico. La eficacia de los dos es parecida, pero el valproato sdico despierta ciertas prevenciones por el riesgo de hepatotoxicidad. Es el medicamento de eleccin en cuadros que llevan asociados ataques de ausencia o mioclnicos. La fenitona es tambin eficaz pero el margen teraputico es estrecho y tiene efectos secundarios que afectan a la esttica (hirsutismo, hiperplasia gingival) y la hacen poco apropiado para adolescentes. La lamotrigina es una alternativa con buena tolerancia en adultos, pero falta experiencia como monoterapia en nios. La combinacin valproato sdico + lamotrigina pueden ser una eleccin de buen resultado en los cuadros que no respondan a monoterapia. La etosuximida y el valproato sdico tienen eficacia parecida (quedan libres de ataques entre la mitad y dos tercios de los pacientes). Se suele preferir la etosuximida por no producir hepatotoxicidad, pero en cuadros complejos donde la ausencia sea uno de los componentes se usa el valproato. Las benzodiazepinas son vlidas tambin, particularmente cuando la ausencia est asociada a ataques mioclnicos, pero la accin se pierde. Los cuadros refractarios a monoterapia se tratan con la asociacin etosuximida+valproato. El valproato sdico es muy efectivo. En caso de fracaso usar Ataques mioclnicos clonazepam. El resto de los medicamentos son mucho menos eficaces. Se usan los mismos frmacos que en los ataques generalizados tnico-clnicos, y con los mismos criterios de seleccin. En general los ataques parciales responden peor que los generalizados, por lo que hay que ensayar ms medicamentos, incluyendo los ms recientes. En caso de no responder a monoterapia, se recurre a combinaciones como son carbamezapina o fenitona con dosis bajas de fenobarbital, o bien valproato sdico con carbamazepina, fenitona, gabapentina o vigabatrina.

Ataques tnicoclnicos

Ataques de ausencia

Ataques parciales

suspension del tratamiento El tiempo que debe mantenerse un tratamiento antiepilptico es una cuestin delicada. Algunos pacientes necesitarn seguir la terapia de por vida, pero es un hecho comprobado que un porcentaje elevado no recaen una vez suspendida la medicacin. Es muy difcil predecir qu pacientes van a mantener la normalidad sin tratamiento. Se han hecho intentos, hasta ahora sin demasiado xito, de identificar factores de pronstico. Parece que son factores desfavorables presentar anormalidades neurolgicas, ataques de ms de un tipo, necesitar ms de un medicamento o la epilepsia iniciada en la edad adulta. Pero la nica forma de dilucidar definitivamente cada caso es hacer la prueba. En nios que han pasado dos aos sin ataques, el ndice de remisin es algo superior al 75%. En adultos es del orden del 60%. Muchos autores recomiendan una retirada muy gradual de la medicacin una vez transcurridos dos aos sin ataques. Otros aconsejan esperar cuatro aos. En cualquier caso conviene discutir el tema de la retirada con los pacientes adultos, porque la recurrencia de las convulsiones puede crear dificultades en el trabajo o en la obtencin del permiso de conducir.
Cualquiera que sea la causa, la retirada de un antiepilptico debe hacerse siempre lentamente. Si fuese precisa una retirada sbita, sustituir rpidamente por otro. La suspensin brusca de la medicacin anticonvulsivante comporta el riesgo de precipitar un cuadro de status epilpticus.

tratamiento del ESTADO DE MAL EPILPTICO (status epilepticus) La definicin del estado de mal epilptico o status epilepticus ha variado notablemente en los ltimos aos. Actualmente, se aplica el trmino a cualquier ataque epilptico continuo que dure al menos cinco minutos, o bien a la sucesin de dos o ms ataques entre los cuales no se produzca una recuperacin completa de la consciencia. Entre un 15% y un 30% de los pacientes adultos que son diagnosticados de epilepsia, tienen como primera manifestacin de la enfermedad un cuadro de estado de mal epilptico. De hecho, se trata de una emergencia clnica cuya mortalidad global en adultos alcanza el 20%.

El fundamento fisiopatolgico de esta condicin implica un fracaso de los mecanismos de abortan normalmente los ataques epilpticos aislados. El tratamiento inicial de un paciente con estado de mal epilptico incluye un conjunto de medidas estndar, aplicables a cualquier situacin de emergencia clnica. Bsicamente, consisten en las siguientes: Despejar las vas respiratorias y controlar el flujo areo. Monitorizar los principales signos vitales (inclyendo la temperatura corporal). Realizar pruebas gasomtricas sanguneas y monitorizar la funcin cardaca. Realizar una determinacin rpida de la glucemia. Administrar por va IV tiamina (100 mg) y glucosa (50 ml de dextrosa al 50%). El objetivo teraputico esencial del estado de mal epilptico es acabar lo ms rpidamente posible con la actividad epilptica. Para ello, lo ideal sera contar con frmacos fciles de administrar, de accin rpida y prolongada y carentes de efectos adversos serios especialmente sobre la funcin cardiorrespiratoria. La realidad, sin embargo, difiere notablemente de esas premisas teraputicas, ya que tales frmacos sencillamante no existen. En cualquier caso, en la prctica clnica debe iniciarse sin ningn retraso el tratamiento farmacolgico del estado de mal epilptico, ya que cuanto ms tarde se instaure tanto ms dificil ser el control del proceso. En este sentido, hay datos contrastados que indican niveles de respuesta por encima del 80% de los pacientes que inician el tratamiento hasta media horas tras el inicio del ataque; por el contrario, cuando se instaura el tratamieno dos horas ms tarde desde el inicio del cuadro, el porcentaje de pacientes que responden es inferior al 40%. En el cuadro I se recoge uno de los esquemas teraputicos ms utilizados, que utiliza frmacos cuya seleccin se basa en la rapidez y duracin del efecto antiepilptico. Los primeros frmacos en ser utilizados son las benzodiazepinas, debido a su elevada potencia y rapidez de accin, en especial diazepam y lorazepam. Aunque ambos frmacos son considerados como equivalentes desde el punto de vista farmacolgico, se prefiere el lorazepam debido a su mayor duracin de efectos (12-24 h) en relacin al diazepam (15-30 min).

La fenitona es til para el mantenimiento de un efecto antiepilptico prolongado, despus de haber conseguido finalizar el ataque mediante una benzodiazepina o bien cuando sta no produce el efecto esperado. Por su parte, el fenobarbital produce una eficacia similar a la combinacin diazepam/fenitona en status epilepticus. Sin embargo, el efecto depresor del barbitrico sobre la funcin respiratoria, el nivel de consciencia y la presin sangunea pueden complicar notablemente el tratamiento, en especial si el fenobarbital se administra a continuacin de la benzodiazepina. De ah, que el fenobarbital sea considerado slo como una alternativa cuando otras opciones teraputicas han fracaso. En el caso de que un estado de mal epilptico no responda a ninguno de los tratamientos antes indicados se recurre a la infusin IV continua de dosis anestsicas de midazolam, propofol o tiopental. Como es evidente, la aparicin de una crisis de status epilepticus no es previsible y, por lo tanto, es poco probable que tal condicin se produzca en un entorno hospitalario que permita un pronto tratamiento. Por ello, existen alternativas que permiten un tratamiento precoz. As, por ejemplo, la administracinintramuscular de midazolam (0,15-0,3 mg/kg) permite controlar el ataque en menos de 10 minutos en la mayora de los pacientes, tanto peditricos como adultos. Tambien la administracin rectal de diazepam(enema de 0,5 mg/kg, hasta un mximo de 20 mg) permite obtener un control en nios, en apenas 15 minutos. CUADRO I. ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DEL ESTADO DE MAL EPILPTICO

(STATUS EPILEPTICUS) tratamiento de convulsiones febriles infantiles Tratamiento de urgencia El medicamento de eleccin es el diazepam por va rectal. Con las formas lquidas en enema se obtienen niveles sanguneos eficaces en 3-4 minutos. Los supositorios tardan de 15 a 20 minutos en proporcionar concentraciones eficaces y deben reservarse para regmenes profilcticos. El cuadro II es un esquema para el tratamiento de urgencia. Se refiere exclusivamente a tratamiento farmacolgico y no incluye otras medidas como mantener despejadas las vas areas e intentar bajar la temperatura del paciente. Profilaxis Las convulsiones febriles infantiles, incluso las complicadas, tienen un riesgo muy bajo de epilepsia o secuelas neurolgicas permanentes. La profilaxis continuada con fenobarbital o cido valproico slo est justificada en casos muy especiales.

La administracin de diazepam rectal en caso de fiebre alta (ms de 38C) reduce de forma muy significativa el riesgo de convulsin o las posibles complicaciones caso de producirse. En nios menores de tres aos se administran dosis de 5 mg cada 12 horas (en enemas) o cada 8 horas (en supositorios), comenzando lo antes posible y continuando un mximo de 48 horas. Si es necesario repetir el tratamiento, dejar transcurrir 24-48 horas para evitar la acumulacin del diazepam. CUADRO II. ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE CONVULSIONES FEBRILES INFANTILES

Loweinstein DH, Alldredge BK. Status epilepticus. N Engl J Med 1998; 338: 970-6. En caso de urgencia y si no se dispone de una forma en enema puede intentarse la administracin rectal usando la presentacin de diazepam para uso intravenoso en una jeringuilla de 2 ml acoplada a un tubo de plstico blando de 4 a 5 cm de longitud.

Diazepam rectal: 0,5 mg/kg Nios menores de 1 ao: 2-4 mg. De 1 a 2 aos: 5 mg. Ms de 2 aos: 7,5 mg Repetir dosis a los 5 minutos Ingreso en hospital Diazepam IV: 0,2-0,5 mg/kg a 1 mg/min. Seguir diazepam IV hasta dosis total (IV + rectal) de 2-3 mg/kg en 30 minutos. Fenitona IV 15-20 mg/kg a 0,5 mg/kg/min. O bien: Fenobarbital IV 10 mg/kg a 1 mg/kg/min.