Tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro asociada con enfermedades del tracto gastrointestinal

Ulas D Bayraktar y Bayraktar Soley Ulas D Bayraktar, Soley Bayraktar de la Divisin de Hematologa y Oncologa, Centro Integral de Cncer Sylvester de la Universidad de Miami, Miami, FL 33136, Estados Unidos Contribuciones Autor: Bayraktar UD y S Bayraktar realiz la bsqueda en la literatura y escribi el documento. Correspondencia a: Ulas D Bayraktar, MD, de la Divisin de Hematologa y Oncologa, Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Miami, 1475 NW 12th Ave., Santa 3300, Miami, FL 33136, Estados Unidos ubayraktar@med.miami.edu Telfono: +1-305-4580998 Fax: +1-305-5850037 Recibido 06 de enero 2010; revisado febrero 2, 2010; febrero aceptadas 9, 2010

que el hierro oral puede no ser suficiente para superar la crnica de sangre prdidas y efectos secundarios gastrointestinales de hierro oral, que puede simular la EII exacerbacin. Por ltimo, creemos que la eleccin de la terapia con hierro oral versus parenteral en los pacientes con EII sobre todo debe depender de la agudeza y la gravedad de "signos y sntomas de los pacientes. Palabras clave: Anemia, enfermedad intestinal inflamatoria, el hierro por va intravenosa, la deficiencia de hierro, el hierro oral

Resumen El tracto gastrointestinal (GI) es un sitio comn de sangrado que puede conducir a anemia por deficiencia de hierro (ADF). El tratamiento de la ADF depende de la severidad y la agudeza de los signos de los pacientes y sntomas. Mientras transfusiones de glbulos rojos puede ser necesaria en pacientes hemodinmicamente inestables, las transfusiones se debe evitar en los pacientes padece de anemia crnica debido a sus efectos secundarios potenciales y el costo. Estudios de hierro se deben realizar despus de los episodios de sangrado gastrointestinal y los almacenes deben ser reemplazados antes de la anemia se desarrolla. Las preparaciones orales de hierro son eficaces, pero mal tolerado debido a la no absorcin de hierro mediada por los efectos secundarios en el IG. Sin embargo, la dosis de hierro por va oral puede reducirse sin afectar a su eficacia, mientras que disminuye los efectos secundarios y las tasas de abandono del paciente. La terapia de hierro parenteral repone las reservas de hierro ms rpido y es mejor tolerado que la terapia oral. Graves reacciones de hipersensibilidad son muy raras con los nuevos preparados por va intravenosa. Aunque los datos sobre el empeoramiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la actividad de la terapia con hierro oral no son concluyentes, la terapia con hierro parenteral todava parece ser ventajoso en el tratamiento de la ADF en los pacientes con EII, ya

INTRODUCCIN
La anemia por deficiencia de hierro (ADF) es una consecuencia del agotamiento de las reservas de hierro del cuerpo debido a la absorcin de hierro disminucin o prdida de hierro aument / uso. Contenido corporal de hierro se impone mediante el control de su entrada en el cuerpo a travs del tracto gastrointestinal (GI) en lugar de mediante el control de su excrecin. Las enfermedades gastrointestinales se encuentran entre las causas ms comunes de la ADF debido a que el tracto gastrointestinal es un sitio comn de la prdida de sangre y las enfermedades gastrointestinales pueden provocar una mala absorcin de hierro. El tratamiento de la ADF puede ser especialmente complicado en pacientes con enfermedades gastrointestinales debido a la tolerancia relativamente pobre de los preparados de hierro oral y disminucin de la absorcin gastrointestinal de hierro. El objetivo de esta revisin es aumentar el conocimiento de las terapias de hierro parenteral en el tratamiento de la ADF asociados con enfermedades gastrointestinales, las enfermedades inflamatorias del intestino en particular (EII).

ANEMIA FERROPNICA
Hallazgos clnicos
La deficiencia de hierro provoca anemia a travs de la sntesis del heme alteracin en la maduracin de los precursores de los eritrocitos. Adems de los sntomas tpicos de la anemia, los pacientes pueden presentarse con

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pica (apetito por alimentos extraos), atrofia de la mucosa gastrointestinal superior (glositis, estomatitis, aclorhidria), y la cuchara de las uas (coiloniquia). La aclorhidria puede agravar la anemia al disminuir la absorcin de hierro a travs del tracto gastrointestinal. La ADF tambin se asocia con cuello uterino membranas esofgicas (sndrome de Plummer-Vinson), especialmente en mujeres de edad [ 1 ]. Por otra parte, una alta prevalencia de deficiencia de hierro con o sin anemia ha sido reportado en pacientes con sndrome de piernas inquietas [ 2 ].

TRATAMIENTO
Mantener la diversa etiologa de la ADF en mente, los mdicos no deben considerarlo como una enfermedad o deficiencia simple sino un signo de una enfermedad potencialmente mortal. Por lo tanto, el pilar de la gestin de la ADF debe ser la identificacin y correccin de la patologa subyacente. La bsqueda de la etiologa debe comenzar con la historia, principalmente dirigido a evaluar la prdida de sangre del tracto gastrointestinal y por causas obsttricas. Neoplasias GI curables potencialmente se pueden encontrar con mayor frecuencia el uso de la colonoscopia endoscopia [ 10 ]. Sin embargo, la prevalencia global de lesiones GI superior es mayor que la de menor lesiones gastrointestinales en pacientes con la ADF [ 11 , 12 ]. La prueba de diagnstico inicial (frente a la colonoscopia endoscopia superior) pueden ser elegidos con base en los hallazgos de la historia. Transfusiones de glbulos rojos se requieren en pacientes hemodinmicamente inestables debido principalmente a la hemorragia aguda de tubo digestivo. Por otra parte, las transfusiones se debe evitar en padece de anemia crnica, pacientes hemodinmicamente estables sin comorbilidades cardacas o pulmonares a menos que el nivel de hemoglobina es <7 g / dL [ 13 ] debido a los efectos secundarios, potencialmente peligrosas para la vida de las transfusiones, as como su costo . En caso de urgencia, la anemia puede corregirse rpidamente con la terapia con hierro parenteral en pacientes con complicaciones de la ADF. Adems, los estudios de hierro deben realizarse despus de una hemorragia GI resuelve incluso en pacientes no anmicos desde sangrado frecuente puede agotar las reservas corporales de hierro sin anemia que causa explcita. El hierro es esencial para todas las clulas en el cuerpo, y reemplazo de hierro en la anemia con deficiencia de hierro, pero los pacientes-no puede mejorar la calidad de vida [ 14 ] y la funcin cognitiva [ 15 ], tambin puede retrasar o prevenir el desarrollo de la AIF en los pacientes con episodios frecuentes de hemorragia gastrointestinal, tales como aquellos con EII y angiodisplasias. Los mdicos deben tener los efectos secundarios de la terapia de hierro por va oral y la frecuencia de los pacientes los episodios de sangrado en cuenta al decidir sobre la suplementacin de hierro en pacientes de hierro sin anemia deficiente.

Etiologa

La etiologa de la ADF pueden clasificarse en dos: la prdida de hierro aument / absorcin de uso (aguda, prdida crnica de sangre, la menstruacin, la donacin de sangre, el rpido crecimiento durante la infancia, el embarazo) y la disminucin de hierro (dieta inadecuada, mala absorcin debido a una enfermedad gastrointestinal o ciruga). Etiologas comunes de la ADF se derivan de las enfermedades gastrointestinales se muestran en la tabla Tabla1. 1 . Cualquier lesin hemorrgica en el tracto gastrointestinal puede resultar en la prdida de sangre y deficiencia de hierro. La AIF es a menudo el primer signo de un soldado neoplasia oculta, la enfermedad celaca, y la gastritis [ 3 , 4 ].

Diagnstico

Aunque los pacientes con la ADF por lo general se presentan con anemia microctica, hipocrmica, a principios de la ADF ha ndices normoctica, normocrmica. El recuento de reticulocitos (que corresponde a la produccin de glbulos rojos) y el nivel de ferritina (que corresponde a la cantidad de hierro almacenado) son tpicamente bajas en complicaciones de la ADF. Los niveles sricos de hierro no son tiles por s mismos, ya que varan con el tiempo del da [ 5 ] y debido a diversos insultos sistmica. La concentracin de ferritina srica es un excelente indicador de las reservas de hierro del cuerpo, sin embargo, la ferritina es un reactante de fase aguda y su nivel puede estar elevada en los estados inflamatorios crnicos. Prcticamente todos los pacientes con concentraciones de ferritina srica inferior a 15 ng / ml tengan deficiencia de hierro, con una sensibilidad y especificidad de 59% y 99%, respectivamente [ 6 ]. Un lmite de corte de 30 ng / ml puede aumentar su sensibilidad al 92% [ 7 ]. La capacidad de fijacin de hierro de la transferrina (relacin de la transferrina con hierro no unido a la transferrina total) es un marcador til en el diagnstico de la AIF y es generalmente inferior a 16% en pacientes con anemia ferropnica. Varias condiciones pueden complicar el diagnstico de la AIF, tales como infecciones, tumores malignos, insuficiencia renal crnica y enfermedades inflamatorias mediante la falsa elevar los niveles de ferritina. ensayos ms recientes, como la transferrina nivel del receptor soluble de reticulocitos y hemoglobina (Hb), el contenido puede ser til, aunque la falta de normas confiables impedido que estos ensayos se convierta en un ensayo disponibles habitualmente en la prctica clnica [ 8 ]. Aunque el examen de la mdula sea se considera el mejor mtodo para la evaluacin del estado de hierro, que es invasiva, costosa y operador dependiente. Adems, estudios recientes pusieron en duda su exactitud [ 9 ].

Suplementos de hierro oral

Las reservas de hierro pueden ser repuestas a travs de la terapia oral y parenteral. En los pacientes asintomticos y con escasa sintomatologa con la ADF, la terapia oral de suplementos de hierro ha sido la terapia principal. Varias sales de hierro se han utilizado, sulfato ferroso es la ms comn. El uso del hierro por va oral es limitada principalmente por sus efectos secundarios gastrointestinales que estn mediadas por los no-hierro que se absorbe. A pesar de nuevas preparaciones, segn se aleg tener menos efectos secundarios, sulfato ferroso sigue siendo la preparacin ms comnmente utilizados hierro por va oral. En consecuencia, no hay diferencia en la eficacia y perfil de efectos secundarios se encuentran entre el sulfato ferroso, gluconato ferroso y fumarato ferroso en una, doble ciego aleatorizado [ 16 ]. Sin embargo, la liberacin de hierro

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preparados de hierro y complejos-polisacrido se encontr que tienen menos efectos secundarios gastrointestinales que el sulfato ferroso en un ensayo aleatorizado pocos ensayos [ 17 , 18 ]. El sulfato ferroso es de 20% de hierro elemental para que una tableta de 325 mg contenga 65 mg de hierro. Aunque la sabidura popular dicta la administracin de 200 mg de hierro elemental diario para la correccin de la ADF, no hay justificacin para el uso de una dosis alta de hierro por va oral. La absorcin del hierro en el tracto gastrointestinal es muy eficiente, pero saturable [ 19 ]. En consecuencia, Rimon et al [ 20 ] demostraron que el hierro preparaciones orales a dosis tan bajas como 15 mg / da podra ser usado para corregir la deficiencia de hierro. Para evitar los efectos secundarios gastrointestinales y el consiguiente incumplimiento, hierro por va oral debe iniciarse con una dosis baja una vez al da despus de las comidas a continuacin, la dosis puede aumentarse a criterio del clnico. Si se tolera bien, los pacientes deben tratar de tomar los preparados de hierro con el estmago vaco para aumentar la absorcin de hierro. El plazo de 7-14 das de tratamiento, un aumento en el recuento de reticulocitos se espera y dentro de 2 meses el nivel de Hb debe volver a la normalidad. Reemplazo de hierro por va oral se debe continuar para reponer las reservas de hierro, generalmente por un adicional de 4 a 6 meses despus de la normalizacin de Hb.

mdicos se han mostrado reacios a utilizar las formulaciones parenterales de hierro debido a las reacciones poco frecuentes, al azar, pero raramente letales hipersensibles a la alta dextrano de hierro de peso molecular (HMWID) infusiones. Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves es menor con dextrano de bajo peso molecular de hierro (LMWID) y los nuevos complejos de hierro parenteral. Los ndices de amenaza para la vida de drogas se informaron eventos adversos como 0.6, 0.9, 3.3, y 11.3 por cada milln de dosis de hierro sacarosa, gluconato de hierro, LMWID y HMWID, respectivamente [ 21 ]. Los pros y los contras de parenteral sobre el reemplazo de hierro oral se enumeran en la Tabla 2 Todos los complejos de hierro parenteral consisten en un ncleo de hierro frrico y una concha estabilizacin de los hidratos de carbono. La Tabla 3 muestra las caractersticas seleccionadas, las pautas de administracin, y el efecto perfiles laterales de cuatro complejos de hierro parenteral [ 22 , 23 ]. Tras la administracin parenteral, el complejo de hierro en hidratos de carbono es separado por el sistema retculo endotelial y el hierro se libera gradualmente en la circulacin con la combinacin de la transferrina para su transporte al hgado, bazo y mdula sea. El hierro parenteral se administra en una dosis para restaurar el dficit total de hierro (TID) en el cuerpo. El TID es tradicionalmente calculado por la frmula de Ganzoni [ 24 ]: (2,4 x peso corporal (kg) x [de Hb (g / dl) - observ Hb (g / dl)] + 500 mg (depsito de hierro) la frmula. Sin embargo, este puede subestimar el depsito de hierro en los hombres que se estima en 700 a 900 mg [ 25 ]. El gluconato de hierro y hierro sacarosa son ms dbiles que los complejos de hierro dextrano y carboximaltosa frrico

Reemplazo de hierro parenteral

La va parenteral se debe utilizar para el reemplazo de hierro en pacientes que no pueden ser tratadas adecuadamente con los suplementos de hierro por va oral debido a graves efectos secundarios gastrointestinales, absorcin inadecuada, y la anemia que requiere correccin urgente. Muchos

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(FeCarb). Por lo tanto, el hierro se libera en la circulacin ms rpido y se convierte en disponible para la eritropoyesis [ 26 ]. Si bien la libertad anticipada de hierro puede provocar una respuesta ms rpida en los niveles de Hb, aumenta el riesgo de graves efectos adversos, ya consolidado lbil de hierro no puede causar el sndrome de fuga capilar transitoria que conduce a nuseas, hipotensin, taquicardia, disnea, edema e imitando la anafilaxia [ 27 ]. Por lo tanto, gluconato de hierro y hierro sacarosa tienen una menor dosis nica mxima recomendada. Debido a la mayor incidencia de reacciones anafilcticas asociadas con dextrano de hierro, una dosis de prueba de 25 mg intravenosa lenta (IV) es necesario impulsar antes de la administracin LMWID. Por otra parte, LMWID se puede administrar a dosis ms altas que permite a los mdicos a administrar la dosis total de hierro en una infusin. Por otra parte, LMWID es menos costoso en comparacin con los complejos de hierro parenteral otros. Dextrano de hierro tambin se puede administrar por va intramuscular, sin embargo, esto no es recomendable debido a la absorcin

incompleta desde el punto de inyeccin y dolor a la inyeccin. FeCarb es un complejo de hierro parenteral novela con un perfil favorable de efectos adversos que pueden ser aplicados en dosis nicas de hasta 1000 mg por semana a una velocidad de infusin de alta (1000 mg IV durante 15 min) [ 28 ]. Sin embargo, la informacin de seguridad sobre FeCarb no est madura y varios ensayos clnicos de fase III estn en curso la evaluacin de su eficacia y seguridad. A partir de diciembre de 2009, FeCarb no ha sido aprobado por la Administracin de drogas de EE.UU.

DEFICIENCIA DE HIERRO EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

La ADF en la EII requiere mayor atencin debido a su etiologa compleja y el debate actual sobre su tratamiento. La anemia se cree que es la manifestacin extraintestinal ms frecuente de la EII con una prevalencia del 6% -74% en diferentes poblaciones de estudio (mayor en los pacientes hospitalizados) [ 29 ]. La anemia en la EII es de origen multifactorial y se debe con frecuencia a la combinacin de

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la deficiencia de hierro (principal causa) y la anemia de enfermedad crnica (ACD). En algunos casos, la anemia puede ser inducida por frmacos (mesalazina, sulfasalazina, azatioprina, mercaptopurina) o debido al cido flico y vitamina B12. La deficiencia de hierro en la EII es causada principalmente por la prdida crnica de sangre por el tracto gastrointestinal, sin embargo, la disminucin de la absorcin de hierro tambin pueden desempear un papel en los pacientes con enfermedad de Crohn que afecta el intestino delgado proximal. La prevalencia de deficiencia de hierro en los rangos de la EII% a 90% 36 dependiendo de la definicin de la deficiencia de hierro y la seleccin de cohortes [ 30 - 32 ]. La mezcla frecuente de la ADF y el ACD en pacientes con EII crea un dilema diagnstico. La inflamacin crnica aumenta la ferritina srica y disminuye el nivel srico de transferrina. Como resultado, la sensibilidad de la ferritina y saturacin de hierro de la AIF disminuy en los pacientes con EII. Adems de los niveles sricos de ferritina y saturacin de hierro, los mdicos pueden utilizar pruebas de la novela como el nivel de transferrina soluble o un ensayo teraputico de la terapia de reemplazo de hierro en la anemia pacientes con EII. El debate actual sobre el tratamiento de ADF en pacientes con EII en los centros de la eleccin de la ruta de reemplazo de hierro. Las ventajas de la va parenteral sobre el reemplazo de hierro oral se cree que son: La terapia parenteral puede ser ms eficaz que la suplementacin oral debido a la absorcin de hierro de baja en el tracto gastrointestinal en pacientes con EII y menor cumplimiento de la terapia oral. Sin embargo, los datos actualmente disponibles no son suficientes para llegar a tal conclusin. Algunos estudios que comparan la eficacia de la terapia de hierro parenteral y oral han sido publicados con resultados contradictorios [ 28 , 33 - 36 ] (Tabla (Table4) 4. ). Aunque Lindgren et al [ 36 ] concluy recientemente que la terapia de hierro IV fue ms eficaz en el tratamiento de la ADF en la EII despus de un intento de tratar el anlisis, este estudio ha sido confundido por una elevada tasa de abandono en el grupo de terapia oral (11 de 46 pacientes). La prdida de sangre persistente puede exceder la capacidad de absorcin intestinal de hierro en algunos pacientes [ 37 ]. La mxima absorcin de hierro de los intestinos depende principalmente del nivel de almacn de hierro corporal y la ingesta de hierro. Pacientes con deficiencia de hierro recibieron 100 mg de hierro elemental / da puede absorber un mximo de 25 a 37,5 mg de hierro / d [ 38 , 39 ]. Dado que la sangre entera contiene 0,5 mg de hierro elemental / mL [ 40 ], la terapia con hierro oral puede reemplazar el hierro perdido en 50-75 ml de sangre en las mejores circunstancias. Por lo tanto, los mdicos no deben esperar que la terapia de hierro por va oral para corregir la AIF y reponer las reservas corporales de hierro en pacientes que perdieron ms de 20 a 30 mL de sangre al da. En consecuencia, la terapia parenteral puede ser ms til en pacientes con EII activa moderada a severa. La terapia parenteral provoca un aumento en los niveles de Hb antes [ 28 , 34 ]. Por esa razn, es ms valioso en situaciones donde se requiere una rpida correccin de la anemia por ejemplo, en pacientes hemodinmicamente estables con sntomas moderadamente severos de anemia o

las que requieren un procedimiento electivo en unas pocas semanas. La terapia oral de hierro tiene una alta incidencia de efectos secundarios gastrointestinales tales como dolor epigstrico y diarrea que llevan a la interrupcin del tratamiento hasta en un 21% de los pacientes [ 29 ]. Adems, es extremadamente difcil diferenciar estos efectos secundarios de la exacerbacin de la EII. Las heces ennegrecidas por el nohierro que se absorbe tambin pueden simular melenas y dar lugar a pruebas innecesarias. Por otro lado, dosis ms bajas de hierro puede ser mejor tolerada y tan eficaz como las dosis ms altas. Gisbert et al [ 35 ] reportaron una tasa de abandono del 5% y la normalizacin de la concentracin de Hb en el 89% de los pacientes con EII tratados con 106 mg de hierro elemental oral diaria. Adems de sus efectos secundarios gastrointestinales, hierro por va oral pueden empeorar la EII como consecuencia de la no absorcin de hierro mediada por especies reactivas de oxgeno txicas. En consecuencia, la terapia de hierro por va oral se demostr a empeorar actividad de la enfermedad en varios modelos de roedores a dosis de 100 - 1000 veces ms alta que la dosis teraputica de hierro [ 41 - 44 ]. En el estudio animal nico en el que la dosis teraputica en humanos se utiliz la clnica, hierro por va oral fue encontrado para aumentar la colitis resultados histolgicos en la colitis inducida por DSS en ratas [ 45 ]. Adems, la terapia de hierro por va oral se encontr a empeorar los ndices de actividad de la EII en un estudio clnico [ 34 ] mientras que la mejora o no tuvo ningn efecto en otros estudios [ 35 , 36 , 46 ]. Independientemente, los cuestionarios actividad de la enfermedad en pacientes con EII en tratamiento con hierro por va oral pueden no reflejar la verdadera actividad de la enfermedad, pero pueden confundirse con los efectos secundarios gastrointestinales de hierro. Por otro lado, la terapia de hierro por va oral es menos costosa, no requiere personal adicional y la infusin de las instalaciones de la infusin, no tiene efectos secundarios que amenazan la vida, y puede ser ms conveniente para algunos pacientes debido a la logstica. Creemos que la terapia con hierro parenteral sigue siendo ventajosa respecto a la terapia oral en pacientes con debido a una respuesta ms rpida, la eficacia en los casos graves, y los efectos secundarios gastrointestinales de la terapia oral de la EII. Otro problema acuciante en reemplazo de hierro es la duracin de la terapia. Kulnigg et al [ 47 ] inform recientemente de que la anemia se repiti en los 10 meses de terapia de cesacin en el 50% de los pacientes con EII anemia cuyos niveles de Hb se haban normalizado despus de sacarosa de hierro IV y tratamiento con eritropoyetina, lo que indica una necesidad de hierro terapia de mantenimiento continuo. Adems, los pacientes con un nivel de ferritina> 400 mg / dl al final de la terapia de reemplazo de un plazo ms largo hasta que se convierten deficiencia de hierro. Por lo tanto, despus de la reposicin de tres veces al da, los mdicos pueden optar por continuar con la terapia de hierro a una dosis de mantenimiento menos frecuente o cambiar a bajas dosis de terapia oral. Hoy en da, las indicaciones ampliamente recomendado para el uso de hierro IV en pacientes con EII con la AIF son: anemia severa (definida como el nivel de Hb <10 g / dl), la necesidad de una rpida recuperacin, la intolerancia al hierro oral, y la falta de hierro por va oral. Estamos de

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acuerdo con todas estas indicaciones, con la excepcin de fijar un determinado umbral de Hb. Teniendo en cuenta la etiologa multifactorial de la anemia en la EII y las tolerancias muy diferentes de las personas con anemia, creemos que la eleccin de la va de administracin de hierro sobre todo debe depender de la severidad y la agudeza de los signos de los pacientes y sntomas. Concentrarse slo en el nivel de Hb y con vistas a los factores que pueden afectar a la tolerancia del paciente a la anemia como la edad, comorbilidades cardacas y pulmonares puede nublar el panorama general y conducir a excesiva o insuficiente del tratamiento. Creemos que los sntomas tales como disnea de esfuerzo leve, taquicardia, fatiga severa, y la prdida continua de sangre graves en el tracto gastrointestinal debe instar a los mdicos a recomendar en primera lnea de tratamiento con hierro parenteral a los pacientes con EII y la AIF.

CONCLUSIN Las enfermedades gastrointestinales son una de las etiologas ms comunes de la AIF. El reemplazo de hierro debe iniciarse en pacientes con la AIF y los pacientes con deficiencia de hierro sin anemia con episodios recurrentes de sangrado gastrointestinal. Las preparaciones novela parenteral de hierro son ms seguros que los de alta dextrano de hierro de peso molecular y son ms tiles en pacientes con principalmente debido a los efectos secundarios gastrointestinales de la terapia con hierro por va oral EII. Por ltimo, independientemente de la va, la terapia con hierro debe continuar hasta que las reservas de hierro son completamente repuestas. La necesidad de terapia de mantenimiento debe ser evaluada en ensayos clnicos.

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