PSICOBIOLOGA

Efectos del estrs en la memoria y en las funciones cognitivas

Effects of stress in memory and cognitive functions
Mara Roca
Psicloga. Instituto de Neurologa Cognitiva (INECO), Instituto de Neurociencias de la Fundacin Favaloro (INFF), Buenos Aires, Argentina. mroca@neurologiacognitiva.org

Dolores Cardona

Psicloga. Instituto de Neurologa Cognitiva (INECO), Instituto de Neurociencias de la Fundacin Favaloro (INFF), Buenos Aires, Argentina.

Marcelo Cetkovich Bakmas

Mdico Psiquiatra. Instituto de Neurologa Cognitiva (INECO), Instituto de Neurociencias de la Fundacin Favaloro (INFF), Buenos Aires, Argentina.

Resumen: los efectos del estrs en la memoria no son simples. As, la valencia de su accin sobre la capacidad de aprendizaje, la severidad de los cambios cognitivos y su frecuencia vara, dependiendo de mltiples factores (17). Ms all de esto, dichos efectos no son azarosos y se encuentran ntimamente relacionados con la neurosiologa de esta condicin y la neuropsicologa de la memoria. El presente trabajo intenta sintetizar los conocimientos actuales acerca de los efectos del estrs sobre la funcin mnsica, particularmente en su relacin con la memoria emocional y la memoria episdica, mediante la descripcin de algunos de los trabajos que se han publicado en este campo. No tenemos como objetivo la realizacin de una revisin exhaustiva de la totalidad de la bibliografa existente concerniente al tema, para lo cual referimos al lector al trabajo publicado por Lupien en el ao 2007. Palabras clave: estrs, hipocampo, memoria episdica, memoria emocional Abstract: the eects of stress in memory are not simple. So, the incidence of its action on learning capacity, the severity of the cognitive changes and its frequency vary depending on multiple factors (17). Beyond this, these eects are not a maer of chance and are closely linked with the neurophysiology of this condition and with the neurophysiology of memory. The present writing intend to summarize the current knowledge about the eects of stress over memory function, in particular what concern to emotional memory and episodic memory, through the

description of many of the published works about this topic. Its not our objective to do a thoroughly review of the totally of available bibliography concerned to this, for what we refer the reader to the work published by Lupien on 2007. Key words: stress, hippocampus, episodic memory, emotional memory INTRODUCCIN

Como bien menciona Lupien, uno de los primeros problemas en el estudio del estrs es el poco acuerdo que existe entre la denicin popular y la denicin cientca de este trmino. Popularmente se entiende al estrs como presin temporal, mientras que cientcamente las caractersticas que debe tener un evento para considerarse estresante superan ampliamente las presiones de tiempo. As, una situacin puede considerarse estresante cuando cumple las siguientes condiciones: es nueva y/o impredecible y adems el individuo tiene que tener la sensacin de que no tiene control sobre la misma (9). Las situaciones antes descriptas disparan, en humanos y animales, la activacin del eje hipotalmico-pituitario-adrenal que resulta en la liberacin de glucocorticoides y catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) con el objetivo de dar lugar a la respuesta de lucha-huda que se requiere para responder ante la situacin de estrs. Dadas las caractersticas liposolubles de los glucocorticoides, estos rpidamente cruzan la barrera hemato-ence-

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flica y acceden al cerebro para acoplarse con sus receptores, los cuales se encuentran predominantemente en tres reas cerebrales, a saber: el hipocampo, la amgdala y la corteza prefrontal. Todas estas estructuras se sabe tienen un rol en la memoria y en el aprendizaje, y es va el efecto del estrs sobre ellas que se supone se afectan las funciones cognitivas luego de situaciones de estrs agudo y crnico. LAS DOS CARAS DEL ESTRS

Como menciona Mc Ewen (11), las consecuencias del estrs tienen dos caras. Por un lado, el cuerpo responde liberando los ya mencionados mediadores qumicos del estrs frente a cualquier situacin repentina y novedosa con el n de ayudar al individuo a adaptarse a la nueva situacin, pero por el otro la elevacin crnica de tales mediadores produce efectos negativos a nivel cardiovascular y cerebral. As, la activacin del eje hipotalmico-pituitario-adrenal, que tiene una funcin inicialmente adaptativa de aumentar la cantidad de energa disponible para enfrentarse a la situacin de estrs, cuando se activa en forma prolongada y crnica se transforma en algo daino para la salud y el organismo (8). Esta situacin ha sido mencionada como efecto wear and tear (desgaste por el uso) del estrs sobre la indemnidad orgnica, poniendo el acento en que el estrs es un fenmeno adaptativo normal que tiene su costo a lo largo del tiempo. McEwen ha desarrollado el concepto de carga alosttica, brindando un modelo complejo y bien fundamentado del fenmeno del desgaste (10). La contradiccin entre la funcin inicialmente adaptativa del estrs y sus efectos nocivos, ocurre tambin en lo que respecta a la relacin entre el estrs y las funciones cognitivas. As, en el presente trabajo veremos cmo la liberacin masiva de glucocorticoides y catecolaminas puede tener un efecto positivo en la memoria mejorando las posibilidades de supervivencia del organismo, aunque tambin puede producir efectos negativos en esta funcin.
LOS EFECTOS POSITIVOS DEL ESTRS EN LA MEMORIA

Como es sabido, la amgdala es el rea cerebral de receptores adrenrgicos y tiene un rol importante en la memoria emocional, es decir, en el recuerdo de informacin emocionalmente relevante. As, se hipotetiza que el sistema catecolaminrgico

del estrs acta en esta rea aumentando la formacin de recuerdos de dichos eventos emocionalmente relevantes, preparando de ese modo al organismo para una mejor respuesta frente a nuevos eventos estresantes de caractersticas similares, lo que es fundamental para la supervivencia de las especies. Un estudio que evidencia lo antedicho es la investigacin realizada en el ao 2005 por Bauke Buwalda (2) quien presenta una revisin acerca de los efectos cognitivos a largo plazo del estrs social utilizando la ya clsica tarea del Water Maze. En esta tarea, el animal -en este caso una rata- es sumergido en un balde lleno de agua que contiene una plataforma escondida. Luego de un tiempo de exploracin del balde, la rata encuentra la plataforma que le permite descansar. Tras realizar la tarea en repetidas oportunidades, el animal aprende la localizacin de la plataforma lo que se evidencia por una disminucin del tiempo de llegada y de la distancia de nado hacia la misma. En el estudio de Buwalda, antes de someter a la rata a la tarea, se la enfrent a un roedor de mayor tamao que rpidamente la vence en pelea. Esto produce la activacin del eje hipotalmico-hiposario-adrenal (HHA) que es el sello siolgico del estrs. Los hallazgos de este estudio demuestran que aquellas ratas que haban sido sometidas al estrs social antes mencionado, cuando son expuestas a la tarea del Water Maze 24 das despus del evento estresor, aprenden con mayor rapidez la localizacin de la plataforma que aquellas que no haban sido expuestas al roedor de mayor tamao. Este estudio demuestra un efecto positivo a largo plazo en la capacidad de aprendizaje tras una situacin de estrs social. El estudio de Buwalda demuestra que una situacin de estrs social prepara al organismo para una respuesta ms rpida frente a otras situaciones estresantes. En la misma lnea de evidencia, se encuentra un trabajo realizado por Conrad (4) quien demostr que la exposicin de 6 horas cada da, durante 21 das, a sesiones de restriccin del movimiento, hace que las ratas respondan ms rpidamente frente a un paradigma de miedo condicionado. La restriccin del movimiento produce en el organismo la respuesta al estrs al igual que lo haca, en el estudio de Buwalda, la exposicin a un roedor de mayor tamao. Conrad demuestra con este paradigma que cuando una rata ha sido expuesta crnicamente a una situacin de estrs suele aprender con mayor facilidad la asociacin entre un estmulo determinado y una consecuencia negativa del mismo, generando una reaccin ms temprana.

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Siguiendo un paradigma similar al de Conrad, Cordero (5) estudi los efectos del estrs agudo en la memoria y demostr que no hace falta que el animal sea expuesto a diferentes sesiones de estrs para aumentar la asociacin entre estmulos neutros y estmulos aversivos: una nica situacin de estrs como la mencionada es suciente para lograr tal consecuencia. El estudio del estrs y su relacin con la memoria en humanos es an ms difcil de estudiar. Las limitaciones ticas que supone el generar articialmente a alguien una situacin de estrs con el propsito de investigar, hace que las conclusiones de estos estudios sean ms limitadas. Principalmente la relacin entre estrs y funciones cognitivas en humanos se ha estudiado con dos paradigmas principales: investigando los efectos de situaciones estresantes experimentalmente inducidas e investigando los efectos de las situaciones estresantes que ocurren naturalmente. Mientras que en el primer paradigma las situaciones presentadas no son tan estresantes -incluyendo paradigmas de habla en pblico y clculo-, en el segundo se incluyen poblaciones muchas veces difciles de hallar o comparar como excombatientes o vctimas de abuso. Un ejemplo del primer tipo de paradigma es el trabajo de Cahill (3), en el cual un grupo de controles normales fueron expuestos a fotos emocionalmente activantes -tanto emociones positivas como negativas y a fotos neutrales. Tras la exposicin a dichas fotografas se les solicit a los sujetos que introduzcan su mano en un balde de agua helada, lo que se sabe provoca la liberacin de los mediadores qumicos del estrs. Luego se les pidi que evoquen las fotografas a las que haban sido expuestas previamente y lo mismo se hizo con un grupo de controles que se encontraban en una situacin similar pero que no haban introducido su mano en el balde de agua helada. Al igual que los trabajos hasta ahora expuestos en animales, este estudio demuestra el efecto positivo del estrs en la memoria. Aquellos sujetos que fueron sometidos a la situacin de estrs recordaron ms fotos que aquellos que no haban sido expuestos a la situacin de estrs, y particularmente ms fotos emocionalmente activantes que neutrales. Lo expuesto hasta el momento indica que la liberacin masiva de los mediadores qumicos del estrs posee efectos positivos en la memoria emocional. As, la exposicin a una situacin de estrs aumenta la capacidad de asociar nuevos estmulos inicialmente neutros a estmulos aversivos, aumentando la rapidez en que el individuo aprende

dichas asociaciones protegindolo frente a nuevos peligros. Lupien (8) hipotetiza que dicha facilitacin se produce va la actuacin de la amgdala, estructura fundamental en la memoria emocional y en la que actan los mediadores qumicos que se producen bajo una situacin estresante. Ms all de esto, es importante destacar que la liberacin de dichos mediadores tiene efectos diferentes y muchas veces se vuelven nocivos para otras estructuras, como por ejemplo para el hipocampo. As, como se explorar en el siguiente apartado, los efectos del estrs en la memoria pueden ser tambin negativos. LOS EFECTOS NEGATIVOS DEL ESTRS EN LA MEMORIA

Ms all de lo mencionado acerca de los efectos del estrs crnico y del estrs agudo en la memoria emocional, es de destacar que tambin existen estudios que demuestran que una exposicin ms prolongada a los marcadores neurosiolgicos del estrs tiene un efecto nocivo en el hipocampo y en la memoria. Como ya mencionamos, en 1999 Conrad demostr que tras una situacin de estrs prolongado existe una ms rpida asociacin entre el estmulo neutro y el estmulo aversivo. Otro hallazgo interesante de este estudio es que evidenci que, a pesar de ese efecto positivo, aquellas ratas que haban sido estresadas presentaban una mayor atroa dendrtica en el rea CA 3 del hipocampo indicando un posible efecto nocivo del estrs crnico o prolongado en esta estructura cerebral. El rol del hipocampo en la memoria antergrada es ampliamente aceptado por la comunidad cientca desde la descripcin del famoso caso HM, quien sufra de epilepsia y, dada la falta de respuesta a las medicaciones antiepilpticas, se decidi resecar quirrgicamente ambos hipocampos. Tras la ciruga HM no pudo generar nuevos recuerdos asocindose desde ese momento la memoria antergrada y el hipocampo. Como ya hemos mencionado, la mayora de los receptores glucocorticoideos que se activan frente al estrs se encuentran en el hipocampo, convirtiendo a esta estructura neuroanatmica y a las funciones para las que es crtica en un campo de estudio interesante cuando se quiere buscar la relacin entre estrs y funciones cognitivas. En el mismo ao en que Buwalda (2005) (2) demuestra un mejor rendimiento en la tarea del Water Maze tras la exposicin a un estresor, Kim (7) demuestra que si la rata aprende la localizacin de la plata-

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forma previamente a ser expuesta a la situacin de estrs, aquello que se haba aprendido previamente, no puede ser evocado con igual facilidad. Otro ejemplo de este tipo de evidencia es el proporcionado por Bodno en 1995 (1), quien demuestra que la administracin de glucocorticoides a ratas -aumentando el nivel cerebral de las mismas- por un mes no afecta el rendimiento en tareas como la del water maze, mientras que la administracin por tres meses de glucocorticoides hace que comience a observarse una peor performance en la tarea, particularmente en aquellas ratas adultas o envejecidas y no as en las ms jvenes. Esto coloca a la edad como un factor fundamental en la relacin entre estrs crnico y el efecto que tiene sobre el hipocampo y la memoria. Los estudios presentados demuestran que la relacin entre estrs y memoria no es simple y que la valencia de los efectos del estrs en la capacidad de aprendizaje depende de variados factores, entre ellos la localizacin temporal del estresor y de la situacin de aprendizaje: si el animal es estresado previamente al aprendizaje se observa una mejor disposicin al mismo, mientras que si el estrs es presentado luego del aprendizaje se afecta la evocacin de aquella informacin aprendida previamente al evento estresor. La edad del animal al momento de sufrir el evento estresor es tambin de suma importancia para determinar los efectos del estrs en las funciones cognitivas. Dadas las dicultades ticas que se plantean en el estudio del estrs, para investigar los efectos del estrs crnico en humanos se buscan pacientes que reproduzcan una condicin siolgica similar a la que produce el estrs crnico. Esto se da particularmente pacientes con sndrome de Cushing, afeccin que resulta del exceso de la hormona cortisol. En este tipo de pacientes se conrma lo observado en estudios animales: existen efectos negativos en la memoria, puntualmente en la memoria episdica, que se sabe ampliamente dependiente de un buen funcionamiento hipocampal (6, 15, 16). Asimismo, las alteraciones en corteza hipocampal observadas previamente en ratas (16) se conrman en estos pacientes indicando efectos negativos en el hipocampo tras la exposicin crnica a los mediadores qumicos del estrs. Como es sabido, la hiperactivacin del eje hipotalmico-hiposario-adrenal, que es el marcador neurosiolgico del estrs, es tambin caracterstica de la depresin. Esto convierte a la depresin en un paradigma adecuado para el estudio de la relacin entre estrs crnico y funciones cognitivas en humanos, de la misma manera que la exposicin

a situaciones de estrs en ratas se utiliza como un modelo de depresin. A este respecto, los estudios parecen ser coincidentes con lo mencionado hasta ahora: en pacientes que sufren depresin aparecen trastornos de memoria e inclusive se ha sido descripto cierta atroa hipocampal (13) que parece poder revertirse o bloquearse con el uso de antidepresivos (14). Warner-Schmidt y Duman (18) resean en forma exhaustiva los mecanismos moleculares y celulares determinantes de los efectos opuestos del estrs y los antidepresivos sobre la neurognesis del hipocampo. El estrs, al aumentar los niveles de cortisol, down regula tanto el ritmo de la neurognesis en el giro dentado, como la sinaptognesis en la dendrita apical de la neurona piramidal de la capa CA3. Este efecto parece estar mediado por excitotoxicidad glutamato-calcio dependiente. Adems el estrs reduce la produccin de factor neurotrco derivado del cerebro (BDNF) y del factor de crecimiento endotelial (VEGF), mediadiores crticos en la neurognesis. Diversos tratamientos antidepresivos, incluyendo los inhibidores de la recaptacin de serotonina e incluso la terapia electroconvulsivante, han demostrado revertir este efecto, restableciendo la neuro y dendrognesis hipocmpica. Sapolsky (12) intenta brindar un modelo que explique el complejo fenmeno de la relacin entre el estrs, los sntomas afectivos de la depresin y los sntomas cognitivos acompaantes. Este autor, basndose en datos empricos, trata de responder la pregunta sobre si los sntomas afectivos y congitivos obedecen a una causa comn o si existe una cadena de eventos en los cuales los sntomas afectivos resultan un epifenmeno del estrs, contribuyendo al deterioro de la neurognesis del hipocamo, lo que determinara las manifestaciones cognitivas. CONCLUSIONES

En resumen, los efectos del estrs en la memoria son variados. Si bien los estudios en humanos y en animales sugieren que existe un efecto positivo del estrs en el recuerdo de informacin emocionalmente relevante, tambin se ha comprobado un efecto negativo del mismo para informacin episdica no particularmente relevante en lo emocional. Esta discrepancia en los efectos del estrs es ya reconocida y se explica, generalmente, por los efectos diferenciales en el cerebro de los mediadores qumicos del estrs: los glucocorticoides y las catecolaminas. As, los efectos positivos del estrs en la memoria de eventos emocionalmente relevantes se explican por la accin del sistema catecolaminr-

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gico va la amgdala estructura fundamental para la formacin de memorias emocionales- mientras que los efectos negativos del estrs en la memoria episdica se explican por la accin de los glucocorticoides va el hipocampo -estructura fundamental para la formacin de nuevas memoria episdicas-. Asimismo, la edad en que un individuo es expuesto a una situacin de estrs y la duracin y localizacin temporal del evento estresor harn variar el efecto que pueda tener el mismo sobre la memoria. La relacin entre estrs y memoria no es simple y se debe continuar su estudio. BIBLIOGRAFA
1. Bodnoff SR, Humphreys AG, Lehman JC, Diamond DM, Rose GM, Meaney MJ. Enduring effects of chronic corticosterone treatment on spatial learning, synaptic plasticity, and hippocampal neuropathology in young and mid-aged rats. J Neurosci. 1995 Jan;15(1 Pt 1):61-9. 2. Buwalda B, Kole MH, Veenema AH, Huininga M, de Boer SF, Korte SM, Koolhaas JM. Long-term effects of social stress on brain and behavior: a focus on hippocampal functioning. Neurosci Biobehav Rev. 2005 Feb;29(1):83-97. 3. Cahill L, Gorski L, Le K. Enhanced human memory consolidation with post-learning stress: interaction with the degree of arousal at encoding. Learn Mem. 2003 Jul-Aug;10(4):270-4. 4. Conrad CD, LeDoux JE, Magarios AM, McEwen BS. Repeated restraint stress facilitates fear conditioning independently of causing hippocampal CA3 dendritic atrophy. Behav Neurosci. 1999 Oct;113(5):902-13. 5. Cordero MI, Venero C, Kruyt ND, Sandi C. Prior exposure to a single stress session facilitates subsequent contextual fear conditioning in rats. Evidence for a role of corticosterone. Horm Behav. 2003 Nov;44(4):338-45. 6. Forget H, Lacroix A, Cohen H.Persistent cognitive impairment following surgical treatment of Cushings syndrome. Psychoneu roendocrinology. 2002 Apr;27(3):367-83. 7. Kim JJ, Koo JW, Lee HJ, Han JS. Amygdalar inactivation blocks stress-induced impairments in hippocampal long-term potentiation and spatial memory. J Neurosci. 2005 Feb 9;25(6):1532-9. 8. Lupien SJ, McEwen BS, Gunnar MR, Heim C. Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nat Rev Neurosci. 2009 Jun;10(6):434-45. 9. Mason JW. A review of psychoendocrine research on the sympathetic-adrenal medullary system. Psychosom Med. 1968 Sep-Oct;30(5):Suppl:631-53. 10. McEwen B. Allostasis and Allostatic Load: Implications for Neuropsychopharmacology.Neuropsychopharmacology.1999;22:108124. 11. McEwen BS. Central effects of stress hormones in health and disease: understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators. Eur J Pharmacol. 2008 April 7; 583(23): 174185. 12. Sapolsky RM. Depression, antidepressants, and the shrinking hippocampus. PNAS. 2001;98:12320-12322. 13. Sheline YI. Hippocampal atrophy in major depression: a result of depression-induced neurotoxicity? Mol Psychiatry. 1996 Sep;1(4):298-9.

14. Sheline YI, Gado MH, Kraemer HC. Untreated depression and hippocampal volume loss. Am J Psychiatry. 2003 Aug;160(8):15168. 15. Starkman MN, Giordani B, Berent S, Schork MA, Schteingart DE. Elevated cortisol levels in Cushings disease are associated with cognitive decrements. Psychosom Med. 2001 Nov-Dec;63(6):98593. 16. Starkman MN, Gebarski SS, Berent S, Schteingart DE. Hippocampal formation volume, memory dysfunction, and cortisol levels in patients with Cushings syndrome. Biol Psychiatry. 1992 Nov 1;32(9):756-65. 17. Shors Tracey J. Stressful Experience and Learning Across the Lifespan. Annu. Rev. Psychol. 2006. 57:5585. 18. Warner-Schmidt JL, Duman RS. Hippocampal Neurogenesis: Opposing Effects of Stress and Antidepressant Treatment. Hippocampus. 2006;16:239249.

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