LOS ANTIBIOTICOS

Los Antibiticos

Pereyra Yanina Elizabeth

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ndice:
ndice ....................................................................................................................................... 1 Introduccin2 Que Es Un Antibitico? ............................................................................................................. 3 Algo de Historia ........................................................................................................................ 4 Antes De Los Antibiticos..5 Descubrimiento De Los Antibiticos .......................................................................................... 6 Caractersticas De Las Bacterias................................................................................................. 7 Composicin Qumica Y Propiedades De La Pared Celular Bacteriana ......................................... 8 Representacin Grafica De Una Pared Celular De Una Gram Positiva...9 Clasificacin De Los Antibiticos...10 Sensibilidad Y Resistencia A Los Antibiticos Por Parte De Los Microorganismos..11 Resistencia A Los Antibiticos..12 Glosario...13 Conclusin.14 Bibliografa15

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Introduccin: En principio, creemos conveniente explicar por qu elegimos los antibiticos para realizar este informe. Nos sentimos desde un primer momento muy interesados en profundizar en un tema que manejamos en forma cotidiana y del que poco sabamos. Al comenzar a leer y a recabar informacin, vimos que se trataba de un campo mucho ms vasto, complejo y atrayente de lo que suponamos. Tenemos la inquietud de difundir la importancia de los antibiticos, tan usados en nuestra vida diaria, y pretendemos adems difundir lo que pudimos saber acerca del modo de accin de los antibiticos, as como tambin de sus efectos adversos. Es nuestro propsito al realizar este trabajo, abordar especialmente aquellos aspectos referidos a la estructura, funcin y modo de accin de los antibiticos. Si no centramos nuestra atencin en la estructura bacteriana - fundamental para comprender el funcionamiento de los antibiticos - y slo se realiza una breve resea de pared bacteriana, ADN y ribosomas, es porque consideramos que dichos temas han sido adecuadamente tratados en aos anteriores y en el curso de Microbiologa. Hemos divido este informe en distintas secciones, de modo de hacer ms clara y ordenada su lectura. Comenzamos por definir qu es un antibitico, definicin que ha evolucionado en los ltimos tiempos, pasando a ser ms amplia. Luego brindamos una somera evolucin histrica para llegar al siglo XX, momento en que detendremos nuestra atencin en la figura de Florey, Chain y Fleming, pioneros en la historia de los antibiticos. Luego - como adelantramos - nos referimos brevemente a la estructura de la pared bacteriana, al ADN, al ARN y a los ribosomas. Ya entrados en tema nos referimos a la estructura qumica de los antibiticos, su modo de accin, sus ventajas y desventajas y sus aplicaciones teraputicas. Ms adelante realizamos una clasificacin de los antibiticos segn el sector de la bacteria que stos atacan, y hacemos un breve comentario referido a los mecanismos de aplicacin de estos medicamentos y a los mecanismos que emplean los microorganismos para defenderse del ataque de los antibiticos. Por ltimo, anexamos un glosario que contiene aquellos trminos que consideramos fundamentales para abordar y comprender claramente nuestra exposicin.

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Qu es un antibitico? La palabra proviene del griego, anti, contra; bios, vida, y un antibitico es cualquier compuesto qumico utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos. Una propiedad comn a todos los antibiticos es la toxicidad selectiva: la toxicidad hacia los organismos invasores es superior a la toxicidad frente a los animales o seres humanos. La penicilina es el antibitico ms conocido, y ha sido empleado para tratar mltiples enfermedades infecciosas, como la sfilis, la gonorrea, el ttanos o la escarlatina. La estreptomicina es otro antibitico que se emplea en el tratamiento de la tuberculosis. En un principio, el trmino antibitico slo se empleaba para referirse a los compuestos orgnicos producidos por bacterias u hongos que resultaban txicos para otros microorganismos. En la actualidad tambin se emplea para denominar compuestos sintticos o semisintticos. La principal categora de antibiticos son los antibacterianos, pero se incluyen los frmacos antipaldicos, antivirales y antiprotozoos.

Algo de historia: El mecanismo de accin de los antibiticos no ha sido conocido de forma cientfica hasta el siglo XX; sin embargo, la utilizacin de compuestos orgnicos en el tratamiento de la infeccin se conoce desde la antigedad. Los extractos de ciertas plantas medicinales se han utilizado durante siglos, y tambin existe evidencia de la utilizacin de los hongos que crecen en ciertos quesos para el tratamiento tpico de las infecciones.

ANTES DE LOS ANTIBITICOS

Antes de comenzar con la historia vamos primero a establecer las creencias que tenan los pueblos primitivos sobre las enfermedades. Se crea para ese entonces que el mundo estaba lleno de espritus invisibles buenos y malos, por esta razn para curar a los individuos haba que expulsar estos espritus mediante la administracin de sustancias nocivas (que ocasionaran dao). La experimentacin con estas sustancias sent las bases del comienzo de las medicinas, pues algunos de los medicamentos realmente recuperaban al paciente. Utilizaban hierbas, otras plantas y productos animales para tales compuestos.

A continuacin se presentara un breve esquema de cmo fueron evolucionando las ideas sobre cmo curar y con qu hacerlo.

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Egipto

Escritos antiguos acerca de medicamentos se encuentran en los papiros egipcios. El papiro de Eberg contiene datos de recetas y frmulas que abarcan un gran nmero de estos materiales. Ejemplo: aceite de ricino, menta, opio, aloe (sbila). Utilizaban muchos minerales tales como hierro, sulfato de cobre, magnesio y piedras preciosas pulverizadas finamente. Entre los productos animales se encontraban sangre de lagartijos, dientes de cerdo, grasa y excreta de animales. Se piensa que los egipcios utilizaban el jugo de la adormidera (opio) y la marihuana para adormecer a los pacientes antes de operaciones quirrgicas.

Asia Menor

Babilonia, Asira, Palestina y Persia contribuyeron ms a la prevencin. En la Biblia se encuentran datos sobre las reglas de Moiss con relacin a cmo obtener agua y alimentos sanos, eliminacin adecuada de desperdicios, etc. En estos escritos no se encuentran muchos datos que verifiquen la utilizacin de medicamentos reales, pero si se desprenden de ellos su preocupacin por el ambiente y la sanidad pblica.

Otros Regiones.

En el nuevo mundo las diversas tribus tenan sus curanderos que se valan de encantamientos y hierbas para curar enfermedades. Al igual que en otros pueblos su medicina era una mezcla de religin, misticismo, supersticin y conocimiento de las propiedades medicinales de distintas sustancias. a. Amrica del Sur: Incas utilizaban quinina contra el paludismo (malaria) y la cocana (extrada de la coca) para aliviar fatiga y como anestsico. b. Indios del Brasil empleaban Ipecacuana contra la disentera amebiana (infeccin causada por parsito ameba) c. Indios americanos saban de la cscara sagrada como laxante (hoy an se utiliza)

Grecia y Roma

Esculapio, Dios de la medicina - Hipcrates: Padre de la medicina El paciente era tratado con oraciones y sacrificios, limpieza con baos minerales y limpieza interna con catarsis. Utilizaban masajes, fricciones, ingestin de vinos medicinales para inducir sueo. Si los tratamientos tenan xito llevaban datos de los mismos y los ponan a la disposicin de quin los deseara utilizar. En esta forma se reuni un grupo considerable de conocimientos. (NATURALISTAS)

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Hipcrates negaba el origen sobrenatural de la enfermedad. Pens que la naturaleza tena el poder de curar y que el mdico poda ayudar por medio de la luz solar, dieta, baos, masajes y frmacos. En sus escritos mencion ms de 400 frmacos, aunque slo utiliz un nmero pequeo de ellos. Entre sus preparados se encontraban emplastos, supositorios, pldoras, pomadas, gargarismos. Dioscorides mdico griego, escribi un tratado de medicina donde descrbe muchos frmacos an en uso como el opio, arsnico y el helecho macho. Algunos de las 600 substancias que enumer an se encuentran en la farmacopea de nuestros das. Galeno, mdico griego estableci un sistema de medicina y farmacia que lo convirtio en una autoridad suprema por cientos de aos. Sostena Galeno que los frmacos deban de utilizarse para antagonizar los sntomas de la enfermedad.

Edad Media Baja

Prcticas de los mdicos griegos fueron conservadas. Eran mayormente los monjes de los monasterios benedictinos los que utilizaban las hierbas naturales cultivadas en su monasterio adems de reposo, buena alimentacin y tratamiento espiritual.

poca Medieval

Para esta poca los rabes dominaban Asia Menor, frica y llegaron hasta Espaa. Aunque absorbieron parte de la medicina de Hipcrates y Galeno, durante los 500 aos de su supremaca hicieron avanzar en muchas formas la medicina y la farmacia. Los rabes no solo contribuyeron con muchas nuevas plantas, sino tambin hicieron estudios importantsimos sobre la composicin qumica de los medicamentos. Los rabes compilaron la primera farmacopea y se considera que fueron los primeros en separar la farmacia de otras artes mdicas.

Renacimiento

(1493-1541) Paracelso mdico suizo Introdujo diversos remedios nuevos. Ej. Azufre y compuestos de mercurio para tratar sfilis. En esta poca se elaboraron varios farmacopeas en Nurenberg, Alemania (1546) y Londres (1618). La primera publicada a escala nacional (1818) se conoci como Cdice Francs. En 1820 apareci la de Estados Unidos. Algunos frmacos de esa poca incluyen tintura de opio, sales de magnesio y cido brico.

Siglo XVIII

El mdico ingls Edward Jenner (1749-1823) desarroll el mtodo de vacunacin para prevenir la viruela. En 1779 murieron en Inglaterra 15,000 personas por viruela y en el 1823, 44 aos despus de haberse elaborado eficazmente la vacuna slo murieron 37.Obviamente este es el comienzo de la erradicacin de muchas enfermedades por vacunacin.

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Siglo XIX

En esta poca la teora de que los grmenes eran causantes de enfermedades se acrecent. Tenemos por ejemplo a Pasteur y Koch quienes dedicaron su vida a estudiar esta teora y a buscar como eliminar estos organismos sin causar dao al paciente.

DESCUBRIMIENTO DE LOS ANTIBITICOS

La primera observacin de lo que hoy en da se denominara efecto antibitico fue realizada en el siglo XIX por el qumico francs Louis Pasteur, al descubrir que algunas bacterias saprofticas podan destruir grmenes del carbunco (enfermedad tambin conocida como ntrax). Hacia 1900, el bacterilogo alemn Rudolf von Emmerich aisl una sustancia, capaz de destruir los grmenes del clera y la difteria en un tubo de ensayo. Sin embargo, no eran eficaces en el tratamiento de las enfermedades.

Luis Pasteur (1822-1895), francs, cre la vacuna contra la rabia. Pasteur desarrollo la teora de las antitoxinas e hizo investigaciones en el campo de microbiologa y medicina preventiva en los animales. Von Behring (1890) descubri la antitoxina diftrica. Joseph Lard Lister (1827-1912) emple el Fenol para destruir los microorganismos en la sala de operaciones (quirfano). Antes se utilizaban otras soluciones antispticas como el perganmanato de potasio, el perxido de hidrgeno (H2O2) y el yodo.

Siglo XX

Es en este siglo en el cual se producen los ms importantes descubrimientos sobre el cmo atacar a los agentes infecciosos, ya sean estos de origen bacteriano, viral o protozoo. Es en este siglo que cientficos tan relevantes como lo fueron Alexander Fleming, Pal Ehrlich, Howard Florey, Ernst Chain, Selman Waksman y Ren Dubos presentaron sus importantes trabajos relacionados todos con los agentes infecciosos y su forma de atacarlos por medio de algn tipo de sustancia, las cuales mas tarde se le llamaran antibiticos.

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En la primera dcada del siglo XX, el fsico y qumico alemn Pal Ehrlich ensay la sntesis de compuestos orgnicos capaces de atacar de manera selectiva a los microorganismos infecciosos sin lesionar al organismo husped. Sus experiencias permitieron el desarrollo en 1909 del salvarsn, un compuesto qumico de arsnico con accin selectiva frente a las espiroquetas, las bacterias responsables de la sfilis. El salvarsn fue el nico tratamiento eficaz contra la sfilis hasta la purificacin de la penicilina en la dcada de 1940. En la dcada de 1920, el bacterilogo britnico Alexander Fleming, que ms tarde descubrira la penicilina, encontr una sustancia llamada lisozima en ciertas secreciones corporales como las lgrimas o el sudor, y en ciertas plantas y sustancias animales. La lisozima presentaba una intensa actividad antimicrobiana, principalmente frente a bacterias no patgenas.

Alexander Fleming Naci el 6 de agosto de 1881 en Lochfield Darvel (Escocia). Con 13 aos, tras la muerte de su padre, marcha a Londres junto con un hermanastro y su hermano John, ambos estudiantes de medicina. A los 20 aos, gracias a una pequea herencia que le permite dejar de trabajar, decide estudiar Medicina y, tras una prueba de admisin, logra una plaza en el St. Marys Hospital Medical School de Paddington, de Londres, centro al que estuvo vinculado profesionalmente durante toda su vida. En su poca de estudiante obtuvo diversas menciones y premios, y en 1906 supera el examen final y es admitido en el Royal College de Cirujanos de Inglaterra, aunque apenas ejerci esta profesin, ya que muy pronto entr en el laboratorio de vacunaciones del St. Marys Hospital. En 1921 pasa a ser director suplente de este laboratorio, y en 1928 gana la Ctedra de Bacteriologa de la Universidad de Londres. En 1933 asume la direccin del Institute of Pathology and Research. Durante la Primera Guerra Mundial ocup sus investigaciones en estudiar los posibles bactericidas, centrndose en el poder bactericida del pus y el de los lisosomas del suero y de la saliva. A partir de 1928, trabajando con un hongo el Penicillium notatum, Fleming descubri que en un caldo de cultivo del hongo se encontraba una sustancia, que llam penicilina, capaz de impedir la vida o el desarrollo de varios grmenes.
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En 1929 decidi abandonar sus trabajos. Las primeras investigaciones sobre la penicilina fueron desarrolladas por Vincenzo Tiberio, profesor del Instituto de Higiene de la Universidad de Roma, que en 1895 public sus investigaciones realizadas con cultivos de Penicillium. Estos trabajos fueron ms profundos que los de Fleming, pero cayeron en el olvido, y el propio Fleming los ignoraba cuando realiz sus estudios. Alexander Fleming, nombrado Sir en 1944, muri de un infarto en su casa de Chelsea(Londres) el 11 de marzo de 1955.

La penicilina, el arquetipo de los antibiticos, es un derivado del hongo Penicillium notatum. Fleming descubri de forma accidental la penicilina en 1928; esta sustancia demostr su eficacia frente a cultivos de laboratorio de algunas bacterias patgenas como las de la gonorrea, o algunas bacterias responsables de meningitis o septicemia. Este descubrimiento permiti el desarrollo de posteriores compuestos antibacterianos producidos por organismos vivos. Howard Florey y Ernst Chain, en 1940, fueron los primeros en utilizar la penicilina en seres humanos.

Howard Walter Florey Howard Walter Florey naci en 1898 en Adelaida (Australia). Realiz sus estudios en la Facultad de Medicina de la Universidad de Adelaida y se traslad a Oxford para especializarse. Siendo alumno de Sherrington, Premio Nbel de Medicina de 1933, se interes por la Fisiologa y Bioqumica de los procesos patolgicos. Fue profesor de Sheffield y posteriormente imparti clases de fisiologa en la Universidad de Oxford. Muri en 1968 en Oxford. Florey investig la actividad biolgica de diversos mohos y bacterias, y eligi la penicilina descubierta por Fleming para sus investigaciones. En 1940, gracias a la slida formacin qumica de Ernst Chain, consiguen aislar la penicilina. A partir de este ao el frmaco comenz a aplicarse en seres humanos, pero su uso no se generaliz hasta la Segunda Guerra Mundial, cuando la necesidad de curar las heridas de los soldados hizo que se aplicara en diferentes soluciones.

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Ernst B. Chain Ernst B. Chain naci en 1906 en Berln, ciudad en la que realiz todos sus estudios hasta su graduacin en Qumica. Desde un principio mostr una clara inclinacin hacia los aspectos biolgicos de las Ciencias Qumicas, por lo que pronto entr a trabajar en el Instituto de Patologa de Berln. Chain era descendiente de emigrantes rusos y un poco antes de la subida de Hitler al poder, tal vez intuyendo las medidas represoras de los nazis, se traslad a Inglaterra. All comenz a desarrollar su trabajo en la Escuela de Bioqumica de Cambridge, en donde permaneci durante dos aos junto a Frederik Hopkins, Premio Nbel de Medicina de 1922. Despus se traslad a Oxford y, por sus profundos conocimientos en Qumica, consigui trabajar en el equipo de Howard Florey, que diriga un grupo que estudiaba las propiedades qumicas y biolgicas de mohos antibacterianos. Descubri la accin quimioteraputica de la penicilina y de otros antibiticos. Muri en Dubln en 1979. La Tirotricina fue aislada de ciertas bacterias del suelo por el bacterilogo americano Ren Dubos en 1939; fue el primer antibitico utilizado en enfermedades humanas. Se emplea para el tratamiento de ciertas infecciones externas, ya que es demasiado txico para su utilizacin general. Los antibiticos producidos por un grupo diferente de bacterias del suelo denominadas actinomicetos han resultado mas eficaces. La estreptomicina pertenece a este grupo; fue descubierta en 1944 por el bilogo americano Selman Waksman y colaboradores; es efectiva en el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas, incluidas algunas contra las que la penicilina no es eficaz, como la tuberculosis. Desde la generalizacin del empleo de los antibiticos en la dcada de 1950, ha cambiado de forma radical el panorama de las enfermedades. Enfermedades infecciosas que haban sido la primera causa de muerte, como la tuberculosis, la neumona o la septicemia, son mucho menos graves en la actualidad. Tambin han supuesto un avance espectacular en el campo de la ciruga, permitiendo la realizacin de operaciones complejas y prolongadas sin un riesgo excesivo de infeccin. Se emplean igualmente en el tratamiento y prevencin de infecciones por protozoos u hongos, especialmente la malaria (una de las principales causas de muerte en los pases en desarrollo). Sin embargo, los avances han sido pocos en el campo del tratamiento de las infecciones virales.
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En la actualidad hay una gran variedad de antibiticos para atacar una enorme diversidad de infecciones bacterianas, y a cada momento se esta trabajando para encontrar y descubrir nuevas sustancias antibiticas mas potentes y generales. Desde que se descubrieron no se ha dejado de estudiar sus caractersticas, ni de llevarlo lo mas pronto posible a la practica para poder ver sus resultados en los humanos. Desde aquella Penicilina de Fleming hasta los antibiticos de hoy se a pasado por muchas horas de estudio y experimentacin. En la continuidad de este trabajo se ver cules son las caractersticas de algunos antibiticos y sus modos de accin.

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Caractersticas de las bacterias:

La Pared Celular

La pared celular de los organismos procariotas es una estructura rgida que mantiene la forma caracterstica de cada clula bacteriana. Dependiendo de las especies y de las condiciones de cultivo, la pared celular puede suponer desde el 10% al 40% del peso seco de la clula. Composicin qumica y propiedades de la pared celular bacteriana Las paredes celulares no son estructuras homogneas sino que poseen distintas capas que varan segn el tipo de bacteria, existiendo diferencias tanto en su grosor como composicin. Estas diferencias se utilizan para identificar y clasificar las bacterias, as como diferenciarlas mediante la tincin de Gram. La pared celular de las bacterias Gram negativas es ms delgada (10 - 15 nm) que la de las Gram positivas (20 - 25 nm). Tanto las bacterias Gram positivas como las Gram negativas poseen un heteropolmero conocido como peptidoglucano o murena, responsable de la rigidez y fuerza mecnica de la pared celular, de la forma bacteriana y de la resistencia a la lisis osmtica. Es una red bidimensional que rodea a la clula a modo de saco. Existe prcticamente en todas las bacterias y es exclusivo de procariotas. Si bien existen ms de 100 peptidoglucanos distintos, su estructura bsica est compuesta por tres tipos de sustancias bsicas: 1. N acetilglucosamina (NAG) 2. cido N- acetilmurmico (NAM) 3. Pptido de cuatro aminocidos o tetrapptido, algunos de los cuales son D aminocidos. Para formar una estructura rgida alrededor de la clula, el tetrapptido de una cadena se une al de otra a travs de un enlace peptdico entre la D alanina y el cido mesodiaminopimlico. Algunas zonas del peptidoglucano son abiertas por enzimas bacterianas llamadas auto lisinas para que as se puedan aadir mas polmeros y la clula puede crecer y dividirse. A parte de dar forma a la clula bacteriana, la pared celular sirve como barrera para algunas sustancias impidiendo que penetren dentro de la clula y permitiendo el paso a otras. La importancia de la pared celular se comprende en parte gracias a experimentos usando enzimas que la degradan. La pared celular de una bacteria Gram positivas se destruye completamente con el uso de estos enzimas obtenindose unas clulas esfricas llamadas protoplastos. La pared celular de las Gram negativas es ms resistente a este tratamiento, manteniendo restos de su pared celular originando esferoplastos. Tanto los protoplastos como los esferoplastos s lisan si los colocamos en una solucin que sea hipotnica.

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Composicin en la Bacterias Gram Positivas:

Las bacterias Gram positivas son clulas que contienen una membrana citoplasmtica con fosfolpidos y protenas. Por fuera de la membrana citoplasmtica se encuentra la pared celular que est compuesta por una ancha capa de peptidoglucano. Este peptidoglucano es una macromolcula gigante formada por cadenas de un dmero compuesto por Nacetilglucosamina y N-acetilmurmico. A su vez, estas cadenas se encuentran unidas entre s mediante pptidos, que son pequeas cadenas de aminocidos que se entrecruzan. Estos puentes peptdico son caractersticos de las distintas bacterias y presentan mayor rigidez cuanto ms completo sea el entrecruzamiento La pared celular Gram positiva tambin contienen cidos teicoicos y cidos lipoteicoicos. Los cidos teicoicos son cadenas de ribitol o glicerol unidas por fosfodisteres, y estn unidos covalentemente al peptidoglucano por medio de grupos fosfodister en el oxihidrilo del C6 del N-acetilmurmico. Los cidos lipoteicoicos son polmeros de glicerofosfato, se encuentran anclados en la membrana citoplasmtica y no estn unidos al peptidoglicano. La funcin de estos compuestos sera estructural, pero existen evidencias que indican que tambin participaran en la regulacin de las enzimas hidrolticas que renuevan la pared celular (autolisinas) y que seran sitios de fijacin de fagos.

REPRESENTACIN GRAFICA DE UNA PARED CELULAR DE UNA GRAM POSITIVA.

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ESQUEMA DE LA COMPOSICIN DE UNA PARED CELULAR DE UNA GRAM POSITIVA.

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Composicin en la Bacterias Gram Negativas: Contiene dos capas, una membrana externa y una capa de peptidoglucano. El espacio que existe entre la membrana citoplasmtica y la membrana externa se denomina espacio periplsmico. La capa caracterstica de las Gram negativas es la membrana externa que acta como barrera selectiva al paso de algunas sustancias. Su estructura bsica es una bicapa lipdica que contiene fosfolpidos (capa interna), lipopolisacridos y protenas (capa externa). Esta bicapa est unida al peptidoglucano a travs de lipoprotenas. De todos estos componentes, los lipopolisacridos son caractersticos de las bacterias Gram negativas y slo se encuentran en la membrana externa. Los lipopolisacridos estn compuestos de tres partes unidas covalentemente:

1. - Lpido A, localizado en la parte interna; compuesto por un disacrido de glucosamina fosforilado con cidos grasos de cadena larga. 2. - Ncleo polisacardico, localizado en la superficie de la membrana; compuesto por azcares y ketodeoxioctnico. 3. - Antgeno O, localizado fuera de la membrana; compuesto por polisacridos que contienen azcares comunes como galactosa y otros exclusivos de bacterias como la abecuosa.

REPRESENTACIN GRAFICA DE UNA PARED CELULAR DE UNA GRAM NEGATIVA

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ESQUEMA DE LA COMPOSICIN DE UNA PARED CELULAR DE UNA GRAM NEGATIVA.

El ADN, ARN, Traduccin, Transcripcin y Ribosomas

A diferencia de los organismos eucariotas, los procariotas carecen de un verdadero ncleo. La zona donde se encuentra el material gentico recibe el nombre de REGIN NUCLEAR. Este material gentico consiste en delgadas fibras de ADN. Cada molcula de ADN es una doble hlice formada por dos cadenas complementarias y antiparalelas. Dichas cadenas estn compuestas por cuatro nucletidos diferentes en una secuencia determinada. Un nucletido consta de un grupo fosfato, un azcar ( desoxirribosa) y una de las cuatro bases: adenina y guanina ( purinas) y citosina y timina ( pirimidinas). Cada hebra de ADN mantiene su estructura gracias a los enlaces fosfodister, en que el grupo fosfto forma un puente entre grupos OH de dos residuos de azcar adyacentes. Las bases, que se encuentran orientadas hacia el interior de la molcula, se aparean de modo invariable: adenina con timina y citosina con guanina, a travs de puentes de H. En los eucariotas en ADN est empaquetado con protenas llamadas histonas, pero en los procariotas la molcula de ADN ( que es nica) est desnuda y se halla dispuesta de modo circular. La informacin necesaria para formar una protena (la secuencia de a.a.) est especificada por una regin determinada de la molcula de ADN llamada gen. Para que esta informacin pueda originar una protena funcional, son necesarios una serie de mecanismos que, de una forma muy somera, se detallan a continuacin.
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La ARN polimeraza es un complejo gigante de enzimas que catalizan la formacin de una hebra de ARN mensajero (ARNm) a partir de un molde de ADN, en un proceso llamado transcripcin. La ARN polimeraza se une a secuencias especificas de ADN llamadas promotores, que contienen el lugar de iniciacin para la transcripcin. En primer lugar la doble hlice de ADN se abre, dejando as expuesta la informacin contenida en cada una de sus dos hebras. Una de estas hebras acta como molde o patrn para la formacin de una cadena de ARNm. La ARN polimeraza une ribonucletidos trifosfato entre si, formando de esta manera la cadena de ARNm. Para ello se mantiene la complementariedad de bases, es decir, a cada guanina le corresponder una citosina y viceversa, pero la timina ser sustituida por el uracilo, quien se aparear con la adenina. La cadena de ARNm va creciendo en sentido 5a 3 hasta que la ARN polimeraza se une a una secuencia de terminacin, lo que determina que la ARN polimeraza se desligue de la hebra de ADN y deje libre la cadena de ARN. Estas seales de terminacin estn dadas por la disposicin secuencial de tres nucletidos (codones), cada vez que aparezcan la secuencia UAG, UGA o UAA se interrumpir la transcripcin. Ahora el ARNm servir de molde para la sntesis de una protena de la siguiente manera. Cada secuencia de tres nucletidos se llama codn, como ya dijimos, y cada codn especifica qu aminocido formara parte de la protena que ser sintetizada (cdigo gentico). Por ejemplo, la secuencia GCU determina la aparicin de una alanina, el codn AAG se une a una lisina, la secuencia ACU se asociara a una triptofano, y as para cada aminocido. Como un codn supone la combinacin de tres de los cuatro nucletidos, es posible obtener 64 codones diferentes. Si restamos a estos 64 los 3 codones que sirven como seales de terminacin, veremos que existen 61 codones para solo 20 aminocidos. Por esto se dice que el cdigo gentico es degenerado. Otro tipo de ARN es el ARN de transferencia (ARNt), que posee una estructura llamada "en hoja de trbol". Presenta un dominio que se une a un aminocido especifico y otro dominio llamado anticodn, que se une al ARNm. Existe un ARNt para cada aminocido. Para que los aminocidos se unan entre si para formar una protena, es necesario la presencia de una unidad catalizadora llamada ribosoma. El ribosoma es un gigantesco complejo formado por un tipo especial de ARN, denominado ARN ribosomal (ARNr) y protenas. Consta de dos subunidades: una mayor llamada 50S (por su velocidad de sedimentacin en una centrfuga) y otra pequea que recibe el nombre de 30S. El ribosoma presenta dos lugares de unin, uno para el peptidil ARNt o lugar P que se une al extremo de la protena en crecimiento, y otro lugar para la unin con el aminoacil ARNt (unin del aminocido con su respectivo ARNt) o lugar A. Una enzima denominada peptidil transferasa es la encargada de ir desplazando el peptidil ARNt de lugar a otro a medida que los aminocidos se van uniendo entre s por la formacin de un enlace peptdico, para lo cual se hidroliza una molcula de GTP. A este proceso de sintetizar una protena a partir de un molde de ARNm se lo conoce como traduccin. Una vez finalizada la traduccin, las subunidades del ribosoma se liberan, al igual que el ARNm y las molculas de ARNt.

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Clasificacin de los antibiticos:

Tipo de droga Ao de introduccin 1935 1941 1945 1944 1949 1950 1952 1956 1957 1959 1962 1968 2000 2003

sulfonamidas penicilinas cefalosporinas aminoglicsidos cloramfenicol tetraciclinas Macrlidos / lincosmidos estreptograminas glicopptidos rifamicinas nitroimidazoles quinolonas trimpetoprim oxazolidinonas lipopptidos

Antibiticos descubiertos entre 1935 y 2003

Nuevos agentes bactericidas en el periodo 1983 y 2004

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Cmo y cundo actan Blanco de accin
Los AB se agrupan de acuerdo a su blanco de accin aunque no compartan una estructura qumica similar. Algunos actan sobre la sntesis de las envolturas bacterianas, membrana o pared (beta-lactmicos, glicopptidos, polimixinas) otros sobre el proceso de replicacin del ADN (quinolonas), de transcripcin (rifampicina..), el aparato de biosntesis de protenas (tetraciclinas, eritromicina, lincomicina, estreptomicina, cloranfenicol) o sobre el metabolismo (sulfamidas). A su vez, para su actividad requieren que las bacterias se encuentren en divisin activa y que el antibitico encuentre su blanco.

Tipos de AB y su blanco. (Brock 1999)

Pero las bacterias no se quedan quietas frente al AB y pueden desarrollan todo una serie de procesos (ver resistencias a AB) que le permiten inhibir su ingreso o excretarlo, modificar al AB para que pierda eficiencia o alterar el blanco. Durante mucho tiempo una alternativa desarrollada por la Industria farmacutica ha sido la de ir modificando al AB cada vez que apareca alguna de estos efectos adversos. Ese ha sido el caso de la penicilina y sus derivados -lactmicos.

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Las estructuras que impiden su camino al blanco

El acceso del AB a su sitio de accin no es un problema menor, pues como cualquier compuesto orgnico o inico, excepto el agua, su acceso al blanco requiere sortear la barrera de las envolturas bacterianas. De ah que muchos de los antibiticos ms eficientes tienen su blanco en las envolturas. Este es el caso de las penicilinas (primer AB), vancomicina (AB de ltimo recurso), y en la actualidad sigue siendo un polo importante de investigacin. Pero adems de las estructuras clsicas de envoltura descriptas, muchos microorganismos desarrollan envolturas adicionales (Slayers, cpsulas, biopelculas o matrices de exopolisacridos, de cidos muclicos etc...) que impiden el ingreso de los AB. Estas estructuras a su vez no se desarrollan siempre en condiciones de laboratorio, pero si en los procesos infecciosos (Pseudomonas aeruginosa y fibrosis qustica, Bacillus anthracis y ntrax etc) y explican la ineficiencia de los AB en algunas situaciones. Otro aspecto importante de los AB es que no todos terminan matando y lisando a las bacterias (accin bactericida y bacterioltico como la penicilina), algunos slo impiden su crecimiento (accin bacteriosttica).

Esto permiti clasificar a los AB en dos grandes grupos:

Bactericidas Beta-lactmicos (Penicilinas y cefalosporinas) Glicopptidos (Vancomicina..) Aminoglucsidos (Estreptomicina) Quinolonas (norfloxacino, cido nalidixico...) Polimixinas

Bacteriostticos Macrlidos (Grupo eritromicina) Tetraciclinas Cloranfenicol Clindamicina, Lincomicina Sulfamidas

Por su eficiencia, muchos de los AB bacteriostticos son paulatinamente eliminados, como en el caso del cloranfenicol.

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AB y reacciones adversas
En principio los AB no interfieren con el normal desarrollo de las clulas u rganos animales. Sin embargo todos presentan cierta toxicidad. Se utilizan solo aquellos cuyo beneficio es superior a los inconvenientes que puedan ocasionar. Esta decisin se toma evaluando el ndice de toxicidad selectiva. Los antibiticos pueden provocar efectos adversos en el organismo, algunos de estos efectos son: Alergia. Muchos antibiticos producen erupciones en la piel y otras manifestaciones de alergia (fiebre, artritis, etc), en un pequeo nmero de personas predispuestas. El choque anafilctico es una reaccin extrema que se observa tanto por el uso del AB por si mismo (penicilinas), como por el excipiente que lo acompaan. Disbacteriosis. Al eliminar tambin bacterias "buenas" (de presencia deseable en el tubo digestivo) pueden producir dolor y picor en la boca y la lengua, diarrea, etc. Sobrecrecimientos. Los antibiticos eliminan unas bacterias pero permiten que crezcan otras bacterias (se seleccionan las resistentes y/o se vara la composicin normal de la flora) o predisponen el terreno para el crecimiento de hongos (caso de candidiasis). Resistencias. Las bacterias intentan hacerse resistentes rpidamente a los antibiticos, y la administracin continua o repetida de antibiticos para enfermedades menores favorece la aparicin de estas resistencias. Toxicidad. Los antibiticos pueden daar los riones, el hgado y el sistema nervioso, y producir alteraciones en los glbulos de la sangre.

Qu son las resistencias y cmo se generan?

Las bacterias tienen una capacidad de divisin muy eficiente: dependiendo de las condiciones y del medio pueden dividirse en 20 min o hasta cada 100 das y ms. En los procesos infecciosos, las 9 bacterias se encuentran en activa divisin y se pueden contar hasta 10 /ml. Estas dos condiciones hacen que se encuentren en el mejor escenario para que los mecanismos de variacin gentica operen eficientemente. Mutaciones en el genoma del husped o en algn elemento asociado (plsmido, profago, etc.) eliminan la capacidad de transportar al AB, destruyen u modifican al AB, lo expulsan de la clula, o bien modifican al blanco (Fig 9). En cuanto a la posibilidad de transferir esta nueva capacidad, disponen de varios mecanismos (Fig. 10) entre los cuales los ms conocidos son: - la conjugacin entre microorganismos emparentados o no, donde la presencia de plsmidos conjugativos promiscuos portadores de resistencias es un buen aliado - la transducccin mediada por bacterifagos - la transformacin donde la simple lisis libera el ADN que ser captado por una bacteria receptora sin demasiadas Figura 10 restriccione s, al menos a este nivel. Figura 9. Mecanismos de resistencia a los AB (Levy S. 1998)

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Mecanismos de Resistencias a los AB

Mecanismo de Transferencia de Resistencia a AB

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SU ESTRUCTURA QUMICA:

SULFAMIDAS

Las sulfamidas son antibiticos bacteriostticos sintticos de amplio espectro. Son eficaces contra la mayora de las bacterias gram positivas y contra muchas gram negativas. A lo largo de las ltimas dcadas las bacterias han desarrollado amplios mecanismos de defensa contra las sulfamidas, lo cual ha llevado a que sean usadas en casos concretos, como ser infecciones en la va urinaria, cepas de meningococos, neumococos, estreptococos y toxoplasmosis. Las sulfamidas son una gran familia, y se las obtiene por la adicin de un radical en sustitucin de un hidrgeno de la sulfanilamida, por ejemplo: Adicin de piridina - SULFAPIRIDINA Adicin de tiazol - SULFATIAZOL Adicin de pirimidina - SULFADIAZINA Adicin de guanidina - SULFAGUANIDINA Adems, la sustitucin de un grupo amino de la sulfanilamida proporciona ventajas tales como:

Disminucin de la toxicidad hacia el organismo hospedador. Aumento de la solubilidad en agua. Aumento de la solubilidad intestinal del frmaco, lo que permite su administracin por va oral. Mayor persistencia en el organismo al hacerse ms lenta la taza de excrecin. Esto permite la aplicacin de dosis menores. Modo de accin

La sulfamida es un anlogo del cido para-amino benzoico (PABA) y acta como un inhibidor competitivo por el acceso a la enzima Dihidropteroil sintetasa. Esta enzima cataliza la reaccin en la que se condensan el PABA y el 2-Amino 4-Hidroxi 6-Hidroximetil dihidropteroil pirofosfato para formar cido dihidropteroico, un producto intermedio de la sntesis del cido tetraflico (HTF), que a la postre origina el cido flico.

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Reacciones adversas En la va urinaria puede provocar cristaluria. En el sistema hemocitopoytico puede ocasionar anemia hemoltica aguda, anemia aplstica y agranulocitosis. Hipersensibilidad.

PENICILINAS

Son los primeros antibiticos naturales descubiertos. Son una gran familia que presenta como rasgo comn la presencia de una anillo de cido 6-Amino penicilnico, logrado por la condensacin de la L-Cistena y la L-Valina. La primera penicilina descubierta (penicilina G o benzil-penicilina) tena muchas limitaciones:

Espectro de accin reducido. Slo era efectiva contra estreptococos del grupo A y cocos gram positivos, pero era ineficaz con bacterias gram negativas. Demasiado sensible a los cidos, y se destrua en su pasaje por el estmago, por lo que se haca imposible su administracin por va oral. Era susceptible de ser destruida por las penicilinasas producidas por ciertos grupos de bacterias. Se eliminaba demasiado rpido a travs de la orina. Provocaba hipersensibilidad.

Posteriormente esta penicilina primitiva pudo ser modificada por la sustitucin de diferentes elementos de la molcula de penicilina, obtenindose como resultado:

Mayor resistencia al pH cido, lo cual hizo posible su administracin por va oral. Mayor espectro de accin. Aumento de la resistencia a la penicilinasa. Mayor persistencia en el suero sanguneo y dems fluidos corporales.

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Modo de accin

Los antibiticos Beta-lactmicos (dentro de los cuales se incluye la familia de las penicilinas) destruyen bacterias sensibles. Actan sobre la pared de la bacteria. Dicha pared es esencial para la proliferacin y el desarrollo del microorganismo. Los peptidoglucanos son componentes heteropolimricos de la pared, y le confieren estabilidad mecnica y rigidez, gracias a su entramado con innumerables entrecruzamientos (puentes intercatenarios). Las bacterias gram positivas tienen entre 50 y 100 capas de peptidoglucanos en su pared, en tanto que las gram negativas poseen una pared de tan slo 2 peptidoglucanos de espesor. La sntesis de los peptidoglucanos puede dividirse en tres etapas:

Formacin de precursores de peptidoglucanos en el citoplasma bacteriano. Unin de grupos con Uridina Tri Fosfato (UDP), liberacin de los nucletidos de Uridina y formacin de polmeros largos, por ensamblaje de los precursores entre s. Finalizacin de los puentes intercatenarios.

En este ltimo punto es que acta la penicilina. Funciona como un inhibidor competitivo de la D-Alanil D-Alanina, uno de los ltimos compuestos en sufrir transpeptidacin en la sntesis de los peptidoglucanos. La penicilina se une a la enzima transpeptidasa y le provoca un cambio de conformacin: la enzima pierde su forma cclica y deja de ser funcional. De este modo la penicilina inhibe la formacin de peptidoglucanos. Es por esto que la penicilina es ms efectiva en momentos en que la bacteria est en crecimiento o en divisin. Otro modo de accin depende de las protenas ligadoras de penicilina (PBP) presentes en muchas bacterias. Estas protenas poseen diferente afinidad por la penicilina, con la que terminan formando enlaces covalentes. Las PBP se encargan de la transpeptidacin necesaria para la sntesis de peptidogluicanos, para conservar la forma bacilar y para formar tabiques en las fases de divisin bacteriana. La penicilina inhibe la actividad de estas protenas y provoca lisis bacteriana, la cual puede sobrevenir con cierto retardo. La lisis bacteriana puede no ocurrir, en cuyo caso se producen formas filamentosas del microorganismo. Tambin se ha propuesto que la penicilina acta inhibiendo las autolisinas de la pared bacteriana. Estas protenas con actividad enzimtica se activan en los procesos de divisin celular. Permanecen inactivas la mayor parte del tiempo, hasta que reciben una seal qumica en un momento previo a la divisin. Se piensa que la penicilina activa estas
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enzimas provocando el desensamblaje de los componentes de la pared en un momento cualquiera, lo que en definitiva lleva a la lisis bacteriana.

Una vez ingerida la penicilina se absorbe y se distribuye por todo el cuerpo. Se localizan rpido en tejidos y secreciones como el lquido sinovial, pleural, pericrdico y la bilis. Se detectan pequeas cantidades en secreciones prostticas, tejidos enceflicos y lquido intraocular. En el Lquido Cfalo-raqudeo la concentracin no sobrepasa el 1%, pudiendo alcanzar valores de hasta un 5% en casos de inflamacin. La penicilina es eliminada rpidamente por filtracin glomerular y secrecin tubular, y permanece en el cuerpo entre 30 minutos y una hora. Por lo tanto es factible encontrar grandes concentraciones del frmaco en la orina.

Se puede clasificar a las penicilinas de acuerdo a su espectro de accin:

Penicilina G y V

La penicilina G es eficaz contra estreptococos y contra cocos gram positivos y gram negativos, pero no contra los que han desarrollado resistencia a la penicilina G en los ltimos aos.

RESISTENCIA A LA PENICILINA TIPO DE MICROORGANISMO GyV - Coccus gram positivos - Coccus gram negativos - Estreptococos - Streptococcus pneumoniae - Neumcoccus - Staphilococcus aureus - Staphilococcus epidermidis - Gonococos - Enterococcus
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Baja resistencia

Ha desarrollado resistencia Resistente especialmente en poblaciones peditricas. Resistente en un 90% Resistente Sensibles, aunque en las ltimas dcadas han aumentado las cepas productores de penicilinasas. Gran resistencia
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- Meningococos Muy sensibles - Treponema pallidum - Microorganismos anaerobios (incluyen Clostridium) - Actinomyces israelii. - Listeria monocytogenes - Pasteurella multocida - Borrelia burgdorferi (causante de la enfermedad de Lyme) - Amebas - Rickettsias - Hongos - Plasmodios - Virus Aplicacin teraputica:

Sensibles

Inmunes

meningitis neumoccica neumona por neumococcus faringitis estreptoccica (incluye escarlatina) artritis, meningitis y endocarditis estreptoccicas infecciones por microorganismos anaerobios infecciones por Staphilococcus, Meningococcus y Gonococcus Sfilis Difteria Actinomicosis Carbunco Infecciones por clostridio Infecciones por fusospiroquetas Infecciones por mordedura de rata Erisipeloide Enfermedad de Lyme Profilaxis de:

- Infecciones por Streptococcus

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- Fiebre reumtica - Gonorrea - Sfilis - Infecciones quirrgicas en pacientes con valvulopatas cardacas

Penicilinas resistentes a penicilinasas

Son penicilinas resistentes a hidrlisis por penicilinasas producidas por estafilococos. Staphilococcus aureus y epidermidis han desarrollado altos grados de tolerancia en estos ltimos tiempos. La familia de las Isozaxolil penicilinas (incluye ozacilina, cloxacilina y dicloxacilina) son semisintticas y son equivalentes a las penicilinas G y V en cuanto a su accin farmacolgica. Son estables en medio cido y se las absorbe fcilmente. Son especialmente eficaces en el control de la proliferacin de estafilococos productores de penicilinasa. No son tiles en el combate de bacterias Gram negativas. La nafcilina es muy utilizada contra Staphilococcus aureus.

Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y congneres

Bactericidas eficaces contra gram positivas y gram negativas. TIPO DE MICROORGANISMO - Meningococos - Listeria monocytogenes s - Neumococos - Haemophilus influenzae - Streptococcus viridans - Enterococos Neumococcus gonorrhoeae E. coli Pseudomonas mirabilis Salmonella Poco resistentes Han aumentado notablemente su resistencia en los ltimos treinta aos Resistentes Son inhibidos por bajas concentraciones RESISTENCIA A AMINOPENICILINAS Muy sensibles

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Shigella Enterobacter Pseudomonas Klebsiella Serratia Acinetobacter Ameba proteus La ampicilina es estable en medio cido y se absorbe rpidamente despus de ingerida. La amoxicilina tambin es estable en medio cido y ha sido especialmente formulada para su consumo oral; se absorbe ms rpido que la ampicilina. Aplicacin teraputica:

Muy resistentes

Infecciones en las vas respiratorias superiores causadas por Streptococcus pyogenes y pneumoniae y Haemophilus influenzae, como por ejemplo: sinusitis, otitis media, bronquitis crnica, epiglotitis. Infecciones en las vas urinarias causadas por E. coli Meningitis causada por Streptococcus pneumoniae, Neumococcus meningitidis, Haemophilus influenzae y Listeria monocytogenes. Salmonella. Penicilinas antiseudomonas: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas

Las carboxipenicilinas ms usadas son la carbenicilina y la ticarcilina, en tanto que las ureidopenicilinas ms conocidas son la mezlocilina y la piperacilina. TIPO DE MICROORGANISMO Pseudomonas aeruginosa Proteus indol-positivas resistentes a ampicilinas Klebsiella Bacillus fragilis Pseudomonas mirabilis Sensible a ureidopenicilinas Sensible a elevadas concentraciones de carboxipenicilinas Sensible a carbenicilina RESISTENCIA A LAS PENICILINAS ANTISEUDOMONAS Sensibles a carboxipenicilinas

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Enterococcus faecalis Staphilococcus aureus Sensible a la mezlocilina Inmunes

Aplicacin teraputica: Las penicilinas antiseudomonas estn indicadas especialmente para combatir infecciones causadas por bacterias gram negativas. Se las emplea en casos de bacteriemias, neumonas, infecciones por quemaduras e infecciones de vas urinarias por microorganismos resistentes a la penicilina G y ampicilina.

Reacciones adversas Reacciones de hipersensibilidad:

- erupcin maculopapular - erupcin urticariana - fiebre - broncospasmo - vasculitis - enfermedad del suero - dermatitis exfoliativa - sndrome de Stevens Johnson - Anafilaxia

Toxicidad directa mnima:

- depresin de la mdula sea - granulocitopenia - hepatitis - deficiencia en la agregacin plaquetaria

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Otras:

- flebitis - tromboflebitis - nausea con o sin vmito - diarrea - aracnoiditis - encefalopata - letargia - confusin - espasmos - mioclona - convulsiones epileptiformes - cambios en la composicin de la microflora - colitis seudomembranosa

CEFALOSPORINAS

Son una amplia familia que contiene una cadena lateral derivada del cido D-Alfa aminoadpico condensada a un anillo Beta-lactmico. Todos los compuestos que presentan esta estructura son estables en medio cido y resisten a las penicilinasas. Se las administra por va oral, intravenosa o intramuscular.

Modo de accin

Inhiben la sntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hacen las penicilinas. De acuerdo a las modificaciones que presentan los compuestos en comparacin con la cefalosporina primitiva, se ha establecido una clasificacin basada en "generaciones", es
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decir, qu tan alejado del compuesto base est el frmaco. Se distinguen as cuatro generaciones:

GENERACIN Primera

EJEMPLOS Cefalotina Cefazolina Cefalexina

ACCIN ANTIBACTERIANA - Activas contra gram positivas (a excepcin de Staphilococcus aureus y epidermidis), anaerobios de la cavidad oral, Moraxella catarrhalis, E,coli, K.pneumoniae y Pseudomonas mirabilis. - Moderadamente eficaces contra gram negativas. - Ineficaces contra enterococos y Listeria.

Segunda

Cefoxitina Cefotetn Cefmetazol Cefaclor Cefuroxima

- Altamente eficaces contra gram negativos, E.coli, Klebsiella, Haemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis y Bacterioides fragilis.

Tercera

Ceftazidimina Cefoperazona Ceftriaxona Cefotaxima

- Poco activos contra gram positivos. - Muy eficaces contra Enterobacteriaceae, Serratia, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pyogenes y Pseudomonas aeruginosa. Utilizados contra bacilos gram negativos aerobios

Cuarta

Cefepima

Ninguna cefalosporina tiene accin confiable ante Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus epidermidis y aureus, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila y micdadei, C.difficile, Pseudomonas maltophilia y putida, Campylobacter jejuni, Acinetobacter y Candida albicans.
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Mecanismos de resistencia bacteriana a las cefalosporinas

Depende de la produccin de la enzima Beta-lactamasa que hidroliza el anillo principal de las cefalosporinas, de la incapacidad del frmaco de alcanzar el sitio de accin y de alteraciones en la estructura de las PBP. Reacciones adversas: - Hipersensibilidad - Broncospasmo - Urticaria - Anafilaxia - Fiebre - Eosinofilia - Erupciones maculopapulares Aplicacin teraputica: - Infecciones por Klebsiella - Providencia, Serratia y Haemophilus - Gonorrea - Meningitis - Infecciones estafiloccicas y estreptoccicas

AMINOGLUCOSIDOS

Todos los antibiticos del grupo de los aminoglucsidos contienen aminoazcares ligados a un anillo de aminociclitol a travs de enlaces glucosdicos. Son todos policationes y su polaridad en parte es la que explica sus propiedades farmacocinticas. Por ejemplo, ninguno se absorbe despus de una ingestin adecuada, no se encuentran grandes concentraciones en el lquido cfalo-raqudeo y son excretados bastante rpido. Se usan para combatir bacterias gram negativas aerobias e interfieren en la sntesis protica. A pesar de que casi todos los inhibidores de sntesis protenica son bacteriostticos, los aminoglucsidos son bactericidas. Las mutaciones afectan protenas de los ribosomas
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bacterianos. Son utilizados ampliamente pero poseen la gran desventaja de ser altamente txicos. Provocan nefrotoxicidad y toxicidad que afectan las porciones auditiva y vestibular del par VIII (ototoxicidad).

Modo de accin

Son bactericidas rpidos. Bloquea la sntesis de protenas y disminuye la fidelidad en la traduccin de ARNm en el ribosoma. Los aminoglucsidos se ligan a polisomas e interfieren en la sntesis proteica al causar una lectura errnea y terminacin prematura de la traduccin de ARNm. Estas protenas defectuosas pueden ser insertadas en la membrana de la bacteria, lo cual facilita el ingreso de los aminoglucsidos. Tambin se produce una fuga de iones que finalmente produce la lisis bacteriana.

Modos de resistencia microbiana a los aminoglucsidos:

Depende del no ingreso del frmaco a la bacteria (esto supone una modificacin en las porinas de la membrana externa), de la escasa afinidad del antibitico por el ribosoma bacteriano o porque el medicamento es inactivado por enzimas de la bacteria. TIPO DE MICROORGANISMO Bacterias anaerobias facultativas o anaerobias obligatorias Pseudomonas aeruginosa Serratia Bacilos gram negativos aerobios Bacterias gram positivas Streptococcus pneumoniae y pyogenes Staphylococcus epidermidis y aureus Proteus Muy sensibles Muy resistentes Altamente resistentes Variable resistencia Sensibles Inmunes RESISTENCIA A LOS AMINOGLUCOSIDOS

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Ejemplos de aminoglucsidos: Kanamicina, Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina; Amikacina, Neomicina. Aplicacin teraputica:- Endocarditis bacteriana - Tularemia -Peste -Tuberculosis -Infecciones de vas urinarias -Neumona -Meningitis -Peritonitis -Infecciones por microorganismos gram positivos -Sepsis Reacciones adversas: - Ototoxicidad (toxicidad coclear y vestibular - Nefrotoxicidad (hipopotasemia, hipocalcemia e hipofosfatemia) - Bloqueo neuromuscular - Disfuncin del nervio ptico. -Alergia -Anafilaxia -Erupciones cutneas -Eosinofilia -Fiebre -Discracias sanguneas
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-Angioedema -Dermatitis exfoliativa -Estomatitis

TETRACICLINAS

Bacteriostticos policclicos, de poca utilizacin puesto que presentan un espectro de accin muy especfico, son txicos y los microorganismos han aumentado notablemente sus defensas contra estos frmacos.

Modo de accin

Inhiben la sntesis bacteriana porque se ligan a una subunidad ribosomal e impiden la llegada del aminoacil ARNt al sitio aceptor. Aplicacin teraputica: - Rickettsiasis - Infecciones por Mycoplasma - Chlanydia - Enfermedades de transmisin sexual como C. trachomatis y N. gonorrhoeae. - Infecciones bacilares (Tularemia, Clera, Shigella, Salmonella y E. coli) - Infecciones por cocos - Infecciones de la va urinaria - Acn - Actinomicosis - Nocardiosis - Leptospirosis

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Reacciones adversas: - Toxicidad (en la va digestiva, fotosensibilidad, hepatotoxicidad, texocidad renal, manchas en los dientes) - Hipersensibilidad - Infecciones en boca y vagina - Colitis seudomembranosa Ejemplos de tetraciclinas: Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Demeclociclina, Metaciclina, Doxiciclina y Minociclina.

CLORAFENICOL

Modo de accin Inhibe la sntesis proteica mediante inhibicin competitiva. Se fija a la subunidad menor ribosomal, impidiendo la unin del aminoacil ARNt. Aplicacin teraputica: - Fiebre tifoidea - Meningitis - Rickettsiasis - Infecciones por microorganismos anaerobios - Brucelosis Reacciones adversas: - Hipersensibilidad - Toxicidad hematolgica - Irritacin perineal - Nauseas
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- Visin borrosa - Parestesias digitales - Acidosis metablica

MACROLIDOS (ERITROMICINA, CLARITROMICINA Y AZITROMICINA)

Modo de accin Son bacteriostticos que inhiben la sntesis de protenas al fijarse a la subunidad 50S de los ribosomas y bloquean la fase de translocacin. Mecanismos de resistencia bacteriana. Disminucin de la penetracin del frmaco, produccin de una enzima que impide la unin del medicamento al ribosoma y elaboracin de enzimas hidrolticas. Aplicacin teraputica: - Infecciones por Mycoplasma neumoniae - Infecciones por Chlamydia pneumoniae - Difteria - Tos ferina - Infecciones por estreptococos - Infecciones por estafilococos - Infecciones por Clampylobacter - Sfilis - Gonorrea - Ttanos - Infecciones por micobacterias atpicas

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Reacciones adversas: - Erupciones cutneas -Fiebre -Eosinofilia -Colestasis -Hepatitis -Molestias epigstricas -Deficiencia auditiva transitoria -Arritmias

SEGN SU MODO DE ACCIN:

1. Compuestos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana, por ejemplo las penicilinas, las cefalosporinas, las cicloserinas, la vancomicinas, la bacitracina y el imidazol. 2. Compuestos que actan de modo indirecto en la membrana celular de los microorganismos y que afectan su permeabilidad y permite la fuga de compuestos intracelulares. Comprenden la poloximina, la colistimetato y los antibiticos polinicos ( nistatina y anfotericina B). 3. Medicamentos que afectan la funcin de las subunidades ribosmicas 30S y 50S y que causan inhibicin reversible de la sntesis proteica. Estos bacteriostticos abarcan: Clorafenicol, tetraciclinas, eritromicinas y clindamicina. 4. Compuestos que se unen a la subunidad 30S del ribosoma y alteran la sntesis de protenas, lo cual acaba con la muerte del microorganismo. Los aminoglucsidos actan de esta manera. 5. Medicamentos que afectan el metabolismo de los cidos nucleicos, como las rifamicinas (rifampicinas) que bloquean a los ARN polimeraza dependiente de ADN, y las quinolonas que inhiben la girasa. 6. Antimetabolitos como el trimetoprina y las sulfonamidas, que bloquean fases metablicas especificas que son esenciales para los microorganismos. 7. Anlogos de cidos nucleicos como zidovudina, ganciclovir, vidarabina y aciclovir, que impiden la replicacin viral.

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Sensibilidad y resistencia a los antibiticos por parte de los microorganismos. Hay factores que rigen la sensibilidad y resistencia de los microorganismos a los antibiticos

Es necesario alcanzar una concentracin de antibiticos en el sitio de infeccin que baste para inhibir la proliferacin bacteriana. Si las defensas del husped estn en su nivel de mxima eficacia, se necesita un efecto inhibidor mnimo como el que se logra con los compuestos bacteriostticos que hacen mas lenta la sntesis proteica o evitan la divisin de los microorganismos. Cuando disminuyen las defensas se precisa la destruccin completa mediada por antibiticos bactericidas. La concentracin de antibiticos debe ser suficiente para provocar el efecto necesario en los microorganismos. Sin embargo, las concentraciones del frmaco deben ser siempre menores de aquellas que resultan toxicas para las clulas del ser humano. Si se logra el efecto deseado, se considera que el microorganismo es sensible al antibitico. Si la concentracin del medicamento necesaria para destruir al agente infeccioso es mayor que la concentracin que puede lograrse de manera inocua, se dice que el microorganismo es resistente al antibitico.

RESISTENCIA A LOS ANTIBITICOS. Para que un frmaco sea eficaz debe llegar a un sitio determinado del microorganismo y fijarse a l. Las bacterias pueden ser resistentes por los siguientes motivos: i. ii. iii. El antibitico no alcanza su objetivo. El antibitico es inactivado. Se altera la conformacin tridimensional del objetivo.

Algunas bacterias producen enzimas que estn en la superficie celular o dentro del microorganismo y que inactivan la sustancia. Otras tienen membranas impermeables que impiden el pasaje de los antibiticos al interior celular. Los antibiticos hidrfilos atraviesan la membrana celular a travs de canales acuosos compuestos por porinas. Las bacterias con deficiencia de dichos canales pueden ser resistentes. Otras no poseen los mecanismos de transporte necesarios para la penetracin del frmaco en la bacteria. Muchos antibiticos son cidos orgnicos y por ello su penetracin depende del pH. Adems, la osmolalidad y la presencia de cationes pueden alterar el ingreso de los medicamentos.
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El transporte de algunos antibiticos requiere energa y por ello no son activos en medios anaerbicos. Una vez que alcanzan su sitio de accin, el antibitico debe ejercer un efecto nocivo sobre el microorganismo. Las modificaciones en estos sitios determinan una fuente importante de resistencia. Esta resistencia se adquiere por mutacin y se transmite verticalmente por seleccin a las clulas hijas. Con mayor frecuencia se produce una transmisin horizontal de los determinantes de la resistencia de una clula donante, a menudo de otra especie bacteriana, por transformacin, transduccin o conjugacin. ( por diseminacin clonal de una cepa con resistencia propia o por intercambios genticos entre cepas resistentes y cepas sensibles)

Transduccin : ocurre por la intervencin de un bacterifago ( virus que infecta bacterias) que contiene ADN bacteriano dentro de una cubierta proteica. Si una bacteria adquiere el material gentico que proporciona la resistencia, puede transmitirlo a sus descendientes. Transformacin: es la incorporacin de ADN libre en el entorno. Conjugacin: es el intercambio de material gentico por contacto interbacteriano a travs de un pelo sexual.

La actividad del antibitico depende adems de:

La va de administracin ( oral, parentral, intramuscular, subepidrmica, etc.) Mecanismos de defensa del cuerpo humano. Factores locales ( presencia de pus, cmulos de hemoglobina en las hematomas, presencia de cuerpos extraos en el sitio de infeccin, etc.) Edad del paciente. Factores genticos. Embarazo. Alergia al frmaco. Trastornos del sistema nervioso ( pueden ocurrir convulsiones)

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Glosario:

Alexander Fleming

Bacterilogo Ingles, descubridor de la Penicilinas y realizo otros importantes trabajos en su campo.

Anestsico

Sustancia Qumica que

Antibitico

Compuesto orgnico inhibidor o toxico para otras especies.

Antitoxinas

Anticuerpo que destruye toxinas.

Autolisinas

Enzimas presentes en bacterias que desorganizan la pared celular en momentos previos a la divisin celular.

Bactericidas

Grupo de sustancias que atacan a las bacterias, de forma tal que las eliminan.

Bacteriostticos

Grupo de sustancias que atacan a las bacterias, de horma tal que detienen su crecimiento e inducen a la muerte de la misma.

Carbunco

Enfermedad virulenta y contagiosa producida por una bacteria especfica, que padecen los animales, y que puede transmitirse al hombre, dando origen al ntrax.

Clera

Enfermedad contagiosa, epidmica, aguda y muy grave, originaria de la India, y caracterizada por vmitos y evacuaciones parecidas al agua de arroz, calambres, concentracin de fuerzas y fro en las extremidades.

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Cristaluria

Formacin de cristales en la va urinaria.

Difteria

Enfermedad infecciosa aguda, caracterizada por la formacin de falsas membranas en las mucosas, esp. en las de la faringe, nariz, laringe y trquea.

Enfermedad

Alteracin ms o menos grave de la salud.

Ernst Chain

Medico y qumico Alemn descubridor de los mtodos de accin de las penicilinas y de otros antibiticos.

Escarlatina

Enfermedad aguda contagiosa caracterizada por una inflamacin de la garganta y una erupcin cutnea de color escarlata.

Estreptomicina

Antibitico elaborado a partir de cultivos de la bacteria actinomicetcea Streptomyces griseus, que es muy activo contra ciertos bacilos.

Gonorrea

Enfermedad comn transmitida por contacto sexual caracterizada por excrecin purulenta y causada por la bacteria Neisseria gonorrhoeae.

Howard Florey

Medico Australiano que aisl a la penicilina y la llevo al uso en humanos.

Meningitis

Inflamacin de las meninges.

Paludismo

Enfermedad infecciosa endmica en las regiones pantanosas, debida a un protozoo especfico transmitido al hombre por la picadura de la hembra de un mosquito del gnero Anopheles.
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LOS ANTIBIOTICOS

Pal Ehrlich

Medico Alemn que realizo importantes descubrimientos trabajando con antgenos naturales y realizo importantes aportes sobre el tema de inmunidad.

Penicilina

Sustancia medicinal, de gran poder microbicida, extrada de un moho (Penicillium notatum). Se emplea para el tratamiento de ciertas enfermedades infecciosas.

Penicilinazas

Enzimas que hidrolizan las penicilinas, producidas por determinado tipo de bacterias.

Selman Waksman

Bioqumica Ucraniano que pudo aislar varios antibiticos como la estreptomicina.

Sfilis

Enfermedad venrea infecciosa.

Ttanos

Enfermedad infecciosa caracterizada por la contraccin convulsiva de los msculos voluntarios.

Toxoplasmosis

Enfermedad infecciosa y contagiosa producida por los toxoplasmas.

Tuberculosis

Enfermedad originada por el bacilo de Koch, que puede afectar a todos los tejidos determinando la formacin de tubrculos.

Viruela

Enfermedad contagiosa, febril, caracterizada por una erupcin de pstulas con costras que, al caer, acostumbran dejar un hoyo en la piel.

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LOS ANTIBIOTICOS
Conclusin. Creemos haber cumplido con los objetivos que nos fijamos al comenzar este informe. La informacin est presentada con claridad y en una forma que posibilita su fcil abordaje. Si bien nos cost mucho esfuerzo adecuar el nivel de la informacin recogida, sentimos que se logr un adecuado grado de profundizacin en el tema, al tiempo que los conocimientos fueron menjados con cuidado. Nos sentimos muy a gusto en la elaboracin de este informe puesto que nos permiti ampliar, ordenar y corregir nuestros conocimientos sobre el tema. Adems, nos sirvi para integrar numerosos conceptos adquiridos durante nuestro pasaje por el I.P.A y estamos seguros que servir para difundir la informacin que pudimos obtener sobre los antibiticos. Nos parece fundamental para ello que el trabajo sea susceptible de ser ledo por personas "no idneas" en el tema, y es por ello que al final anexamos un pequeo glosario.

Bibliografa.

Alberts, Bruce y Colaboradores. " Bioqumica Molecular de la Clula" Editorial OMEGA Tercera Edicin Barcelona,1996 Goodman y Gilman " Las Bases Farmacolgicas de la teraputica" Volumen II Novena Edicin Mc. Graw-Hill Interamericana 1996, Mxico D.F. Brock, Thomas D. " Biologa de los Microorganismos" Editorial Omega Primera Edicin Barcelona 1973 Suzuki, David T. Y colaboradores "Gentica" Quinta Edicin Editorial Interamericana Mc. Graw-Hill Madrid, 1995 Lminas y esquemas extrados de distintos sitios web.

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